Участие медиального мозжечка в механизмах памяти и обучения при формировании различных видов оборонительного поведения

Сторожева, Зинаида Ивановна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Участие медиального мозжечка в механизмах памяти и обучения при формировании различных видов оборонительного поведения
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Участие медиального мозжечка в механизмах памяти и обучения при формировании различных видов оборонительного поведения"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НИИ НОРМАЛЬНОЙ ФИЗИОЛОГИИ

им. П. К. АНОХИНА -

На правах рукописи

СТОРОЖЕВА Зинаида Ивановна

УЧАСТИЕ МЕДИАЛЬНОГО МОЗЖЕЧКА В МЕХАНИЗМАХ ПАМЯТИ И ОБУЧЕНИЯ ПРИ ФОРМИРОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ОБОРОНИТЕЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ

03.03.01 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва - 2010

004693497

004603497

Работа выполнена в Учреждении Российской Академии медицинских наук НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина

Научный консультант:

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор Владимир Вячеславович Шерстнев

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Валерий Ви)сгорович Шульговский кафедра высшей нервной деятельности биологического факультета МГУ им.М.В.Ломоносова

доктор биологических наук, Ольга Николаевна Серова

институт нормальной физиологии им.П.К.Анохина РАМН

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор

Рита Ушеровна Островская

институт фармакологии им. В.В.Закусова РАМН

Ведущая организация:

Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН

Защита состоится 17 июня 2010 года в /О ОО на заседании Диссертационного Ученого Совета Д 001.008.01 при Учреждении Российской Академии медицинских наук НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН. Адрес: 125009, Москва, ул. Моховая, д.11, стр.4.

С диссертацией можно ознакомиться в Библиотеке НИИ НФ РАМН. Автореферат разослан ¿р ^^д 2 в /О ■>.

Ученый секретарь Кандидат медици В.А. Гуменюк

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Актуальность проблемы.

Изучение функциональной роли и особенностей участия различных отделов мозга в интегративной деятельности ЦНС является одной из наиболее актуальных проблем нейробиологии. Наряду с важным теоретическим значением, разработка этой проблемы имеет неоспоримую ценность для выяснения механизмов патогенеза нервно-психических заболеваний, разработки методов их диагностики и терапии. В последнее время все возрастающее внимание в этом плане привлекает мозжечок. Накопленные в лабораторных и клинических исследованиях данные убедительно свидетельствуют, что наряду с регуляцией моторных функций этот отдел мозга вовлечен в обеспечение механизмов памяти и эмоциональных процессов (Schmahmann et al., 2007, Ito, 2005, Калашникова и др., 2000). Однако симптомы, наблюдаемые в клинике при поражениях мозжечка: нарушения абстрактного мышления, внимания, рабочей и зрительно-пространственной памяти, расторможенность и неадекватное поведение (Heath et al., 1978, 1980, Malm, 1998, Зуева, 2003), достаточно полиморфны, а их систематизация находится на начальном этапе.

В экспериментальных исследованиях участие мозжечка в когнитивных процессах было показано в моделях оборонительного поведения, в то время как в экспериментах с использованием положительного подкрепления были получены отрицательные результаты. Наиболее подробно изучена роль данного отдела мозга в формировании, консолидации и хранении условного мигательного рефлекса (Krupa and Thompson, 1997, Medina et al., 2001). Обнаружено, что с функциями полушарий мозжечка связана инициация мигательной реакции на условный сигнал на стадии генерализации рефлекса, а также структурирование условного ответа во времени на этапе его специализации.

связано формирование долговременного угашения акустической стартл-реакции (АСР) (Leaton & Supple, 1986, Maschke. et al., 2000), а также консолидация условного обстановочного замирания (Saccetti et al., 2002, 2005) - генерализованных реакций организма, включающих оборонительную и ориентировочную составляющие, обеспечивающих формирование и выполнение более сложных и специфичных оборонительных форм поведения (Н.А. Бернштейн, 1966, Davis, 1984, Richardson and al., 1996).

Высказана гипотеза, что роль мозжечка в процессах обучения и памяти обусловлена существованием в этой структуре собственных внутренних моделей организма и окружающей среды, (Kawato М, Gomi Н. 1992, Ito М., 2005). Показано, что механизмы формирования таких моделей связаны со специфичным изменением активности отдельных нейромедиаторных систем. Поступление информации через основные афферентные проекции в мозжечок - лиановидные и мшистые волокна, опосредуется возбуждающими аминокислотами. Кроме того, все большее количество данных указывает, что в формировании и функционировании внутренней модели важную роль играют т.н. «модуляторные», в частности, моноаминергические проекции (Schweighofer N., et al., 2001, 2004). С активностью ГАМК- и глицинэргических интернейронов связывают фильтрацию информации, поступающей по основным афферентным входам, а также изменение свойств внутренней модели под влиянием «модуляторных» проекций (Cavelier P. et al., 2005)

В ряде работ показано, что существенное значение в молекулярно-клеточных механизмах пластичности в мозжечке принадлежит факторам, регулирующим пролиферацию, дифференцировку и выживаемость клеток, (Stansberg С., 2007, Bao et al., 1998, Willson ML et al., 2008). Нейродегенеративные изменения в различных отделах мозжечка выявлены при многих нервно-психических расстройствах (Steinlin М., 2008).

Таким образом, изучение роли мозжечка в процессах обучения и памяти вызывает активный исследовательский интерес. Вместе с тем, механизмы его участия в когнитивных процессах нуждаются в дальнейших исследованиях, а имеющиеся данные зачастую противоречивы. В частности, некоторые авторы (Supple et al., 1988, Fanselow, Poulous, 2005) ставят под сомнение значение медиального мозжечка для

консолидации условного замирания, а изменения его активности при формировании угашения АСР, зарегистрированные в различных работах, носят противоположную направленность (Frings М., et al., 2006, Pissiota et al. 2002). Зависимость характера участия мозжечка в формировании следа памяти от интенсивности отрицательного подкрепления и уровня оборонительной мотивации была показана в модели условного замирания (Sacchetti et al., 2007).

В связи с этим, необходимым представляется одновременное изучение динамики АСР и поведения замирания при воздействии на активность червя мозжечка. Такое исследование позволяет оценить участие медиального мозжечка в механизмах пластичности и динамической интеграции ориентировочно-исследовательской, активно-оборонительной и пассивно-оборонительной реакций, а также привыкания и сенситизации, соотношение которых в значительной степени определяет характер и динамику более сложных когнитивных процессов. Однако работы, направленные на анализ формирования нескольких видов поведения при воздействии на функции медиального мозжечка в одних и тех же экспериментальных условиях, единичны, а одновременное изучение поведения замирания и АСР ранее не проводилось. Следует также отметить, что исследование нейрохимических механизмов пластичности в мозжечке в большинстве своем были выполнены in vitro. Оценка роли отдельных нейромедиаторных систем этого отдела мозга в механизмах обучения in vivo осуществлена лишь в немногочисленных экспериментах с использованием модели мигательного рефлекса (Jiménez-Díaz L et al., 2007, Paredes DA et al., 2008). Данные относительно влияния факторов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку и выживаемость клеток мозжечка, на процессы обучения, в литературе отсутствуют. Цель исследования

Целью работы явилось изучение нейрофизиологических и нейрохимических механизмов участия медиального мозжечка в регуляции процессов обучения и памяти при формировании различных видов оборонительного поведения Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ участия медиального мозжечка и гиппокампа в

реализации безусловного (врожденного) поведения замирания, а также

формировании кратковременного и долговременного привыкания АСР в условиях различного уровня обстановочного страха и тревоги.

2. Изучить функциональную роль медиального мозжечка в механизмах сенситизации и десенситизации АСР.

3. Исследовать временную динамику вовлечения медиального мозжечка в процессы консолидации долговременного угашения АСР и условного страха, вызванного воздействием обстановочных стимулов (обстановочного страха).

4. Исследовать изменения уровня нейромедиаторных аминокислот и моноаминов в медиальном мозжечке при кратковременном и долговременном угашении АСР, а также формировании условного обстановочного страха.

5. Изучить влияние экспериментально вызванных изменений активности отдельных нейромедиаторных систем червя мозжечка и модуляции процессов роста, развития и гибели клеток мозжечка на кратковременное и долговременное угашение АСР, а также формирование условного обстановочного страха.

6. Исследовать специфичность вовлечения отдельных нейромедиаторных систем червя мозжечка в механизмы консолидации долговременного угашения АСР и условного страха.

Положения, выносимые на защиту:

1. С активностью медиального отдела мозжечка (червя) связаны механизмы реализации врожденного поведения замирания при изменении обстановочной афферентации.

2. На различных этапах формирования приспособительного поведения в условиях оборонительной мотивации медиальный мозжечок принимает участие в процессах кратковременной и долговременной памяти, обеспечивающих выбор адекватной стратегии поведения на основе интеграции генерализованных пассивно-оборонительных, активно-оборонительных и ориентировочных реакций.

3. При отсутствии подкрепления медиальный мозжечок вовлечен в механизмы долговременной десенситизации, обеспечивающие достижение оптимального уровня активно-оборонительного поведения.

4. Специфичное вовлечение червя мозжечка в обеспечение отдельных форм оборонительного поведения обусловлено избирательными и разновременными

изменениями активности нейромедиаторных систем различной эргичности в этом отделе мозга:

с активностью глутаматэргических синаптических процессов, опосредующих сенсорную информацию, приходящую по мшистым волокнам, связано формирование долговременного угашения ориентировочно-исследовательской составляющей АСР;

серотонинергические проекции в кору медиального мозжечка и ГАМК-глицинергические тормозные интернейроны участвуют в формировании долговременного угашения оборонительной составляющей АСР, а также в формировании обстановочного пассивно-оборонительного поведения замирания;

механизмы консолидации долговременного привыкания оборонительной составляющей стартл-реакции связаны со снижением активности

серотонинергической системы;

активность тауринэргической системы сопряжена с механизмами кратковременной сенситизации и кратковременного привыкания, а также долговременной десенситизации и долговременного растормаживания стартл-реакции.

5. Участие медиального мозжечка в системных механизмах приспособительного поведения в условиях оборонительной мотивации связано с обеспечением процессов предпусковой интеграции возбуждений на стадии афферентного синтеза, а также с формированием и функционированием акцептора результата действия. Научная новизна работы: Впервые получены доказательства участия медиального мозжечка в реализации врожденного пассивно-оборонительного поведения замирания при изменении обстановочной афферентации, а также в обеспечении кратковременного привыкания и кратковременной сенситизации генерализованной активно-оборонительной реакции - АСР. Получены ранее неизвестные результаты об особенностях участия червя мозжечка в механизмах сенситизации АСР обстановочными стимулами. Установлено, что вовлечение медиального мозжечка в обеспечение сенситизации АСР реализуется при более низком уровне обстановочного страха и более высокой активно-оборонительной мотивации в сравнении с участием гиппокампа в этом процессе.

Продемонстрировано участие медиального мозжечка в обеспечении процессов долговременной памяти при десенситизации и растормаживании ориентировочной составляющей генерализованной активно-оборонительной реакции -АСР.

Показано, что с функциями медиального мозжечка связаны процессы консолидации долговременного привыкания АСР. Документирована специфичность и временная динамика вовлечения мозжечка в консолидацию привыкания ориентировочной и оборонительной составляющих АСР: через 5 минут после обучения мозжечок участвует в консолидации долговременного угашения оборонительной составляющей АСР, обусловленного процессами десенситизации; спустя 2 часа - в консолидации долговременного привыкания ориентировочно-исследовательской составляющей АСР и условного обстановочного замирания.

Характеризованы особенности участия червя мозжечка в регуляции периодических колебаний амплитуды АСР.

Впервые изучена динамика содержания нейромедиаторов в коре медиального мозжечка на различных стадиях формирования долговременного привыкания АСР и поведения замирания, а также влияние на эти процессы апплицируемых на червь мозжечка агонистов и антагонистов, отдельных нейромедиаторов. Выявлено избирательное вовлечение серотонин- и ГАМК-эргических систем червя мозжечка в формирование условного обстановочного замирания и долговременного привыкания оборонительной составляющей АСР, а также участие глутамат- и таурин-эргических систем в механизмах долговременного угашения ориентировочной составляющей АСР.

Обнаружено нейропротекторное влияние пептида НЬйРб в условиях клеточной гипоксии червя мозжечка.

результата действия. Специфичное вовлечение червя мозжечка в обеспечение отдельных форм оборонительного поведения обусловлено избирательными и разновременными изменениями активности его нейромедиаторных систем.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют и углубляют имеющиеся теоретические представления об участии мозжечка в процессах памяти и обучения. Сформулированные и обоснованные в работе положения о функциональном значении, нейрофизиологических и нейрохимических механизмах вовлечения медиального мозжечка в системную организацию различных видов оборонительного поведения вносят вклад в дальнейшее развитие исследований закономерностей участия этой структуры в интегративной деятельности ЦНС в норме и при развитии психопатологических состояний. Результаты, полученные при изучении динамики АСР и поведения замирания, уточняют современные взгляды на структуру и механизмы кратковременной и долговременной памяти при формировании оборонительного поведения

Полученные научные факты могут быть использованы в лекционных курсах по физиологии, нейробиологии и нейрохимии в вузах биологического, медицинского и психологического профиля.

Данные о нейропротекторных эффектах пептида HLDF6 в условиях клеточной гипоксии явились основой для разработки нового лекарственного препарата, обладающего комбинированным нейропротекторным и ноотропным действием, находящегося на данный момент в стадии доклинических испытаний. Апробация диссертации.

Материалы диссертации были представлены на 1 Европейском форуме по нейронаукам (lst Forum of European Neuroscience) (Берлин, 1998 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения И.П. Павлова, (Москва, 1999 г.), научных конференциях «Интеграция: НИИ - ВУЗ - клиника» ( Москва, 2000, 2001 гг.), Российском симпозиуме по химии и

биологии пептидов. (Москва 2003 г.), 6-ом конгрессе IBRO (Прага, 2003 г.) Всероссийской конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005), Международном симпозиуме «Гиппокамп и память» (Пущино, 2006), Всероссийском съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Москва, 2007), Конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» (С.-Петербург-Колтуши, 2008 г.) итоговых сессиях НИИ НФ им. П. К. Анохина (Москва, 2004, 2005, 2006). Диссертационная работа была апробирована на совместном заседании лаборатории функциональной нейрохимии и лаборатории мотивации НИИ НФ им. П.К. Анохина РАМН 03 июля 2009 г.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 40 печатных работ, из них 19 - статьи в рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации: Работа изложена на 263 страницах, включает разделы: введение, обзор литературы, характеристика методов исследования, результаты и их обсуждение, заключение, выводы и список цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 42 рисунками и 27 таблицами. Список цитируемой литературы включает 540 источников, 521 из них на иностранных языках.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проведены на крысах-самцах Вистар весом 250-300 г., содержавшихся по три в клетке при температуре 24 0 С и световом цикле 12/12 в условиях свободного доступа к корму и воде. Время проведения опытов с 11.00 до 15.00 часов

Изучение кратковременного и долговременного привыкания АСР с одновременной регистрацией поведения замирания проводили в камере из плексигласа размером 15x10x17 см., которую устанавливали на платформу, оснащенную тензодатчиком, соединенным с компьютером для фиксации амплитуды АСР. Подача звуковых стимулов осуществлялась усилителем мощности 100Y-101 (Россия) через динамик. Параметры звукового сигнала (широкополосный шум длительностью 500 мс и громкостью 110ДБ) контролировались персональным компьютером. Регистрацию времени замирания - полного отсутствия движения животного, включая движение вибрисс, - осуществляли визуально. За 24 часа до

начала обучения крыс адаптировали к экспериментальной камере в течение 5 мин. В ходе сеанса обучения животных помещали в камеру и в течение 5 мин регистрировали реакцию замирания, затем предъявляли 10 звуковых стимулов с интервалом 20 с. Через 24 часа для оценки долговременного угашения АСР и условного замирания проводили сеанс тестирования по той же схеме. В некоторых экспериментах был использован протокол, не включавший процедуры предварительной адаптации животных к экспериментальной камере.

Блокатор натриевых каналов тетродотоксин (ТТХ) в дозе 3 нг вводили за 1 час, через 5 минут и 2 часа после обучения. Азид натрия - блокатор митохондриального комплекса IV, вызывающий клеточную гипоксию, инъецировали в дозе 2 мкг за 5 суток до обучения. Пептид HLDF6 в дозе 5 мкг вводили через 5 минут после введения азида натрия. Белок SlOOb в дозе 500 нг вводили за 4 часа до начала обучения. Ингибитор синтеза белка циклогексимид инъецировали в дозе 50 мкг через 5 минут, а также через 2 часа после обучения. Ингибитор синтеза РНК актиномицин D вводили в дозе 50 мкг через 5 минут после обучения. Антитела к белку A3G7 в дозе 5 мкг вводили через 2 часа после обучения. Антагонист NMDA рецепторов глутамата APV (2-амино-5-фосфовалериановую кислоту) вводили дозе 5 мкг за 1 час до обучения. Антагонист AMP А рецепторов глутамата CNQX (6-циано-7~нитрохиноксалин-2,3-дион) вводили в дозе 5 мкг за 1 час до обучения. Антагонист ГАМКа/ глициновых рецепторов бикукуллин вводили в дозе 0,5 мкг за 1 час до обучения. Антагонист ГАМКб рецепторов факлофен вводили в дозе 5 мкг за 1 час до обучения. Антагонист 5НТ2 серотониновых рецепторов ритансерин инъецировали в дозе 5 мкг за 1 час обучения или за 1 час до тестирования. Все использованные в работе вещества, кроме пептида HLDF6, синтезированного в Институте биоорганической химии РАН, и антител к белку A3G7, полученных из Института медицинской и биологической кибернетики СО РАН, были приобретены в фирме «Sigma» США.

Вещества вводили через канюли, предварительно вживленные под нембуталовым наркозом по стереотаксическим координатам АР - 11,8; L 0; Н -3,5, при помощи инъекционной иглы с ограничителем, соединенной виниловым шлангом с микрошприцем. Объем вводимого раствора составлял 3 мкл. Контрольным животным вводили физиологический раствор. Актиномицин D и CNQX в растворяли в 0.1%

диметилсульфоксиде; контрольным крысам этих серий вводили 3 мкл 0,1% диметилсульфоксида в физиологическом растворе.

При изучении эффектов подавления активности мозжечка и гиппокампа использовали ТТХ в дозе 3 нг, который инъецировали в объеме Змкл в дорзальный гиппокамп за 1 час до обучения через предварительно вживленные канюли (по стереотаксическим координатам АР-3,5 DL±2, Н-3). Контрольным животным этих серий вводили 3 мкл физиологического раствора.

Определение внеклеточного содержания нейромедиаторных аминокислот

проводили методом внутримозгового диализа на свободноподвижных крысах через микродиализный U-образный зонд (мембрана типа AN-69, проницаемость до 15000 Да, "Hospal", Италия), стереотаксически имплантированный в мозжечок по координатам АР - 11,8; DL 0; Н -3,5.под нембуталовым наркозом за 6 часов до начала адаптации крыс к камере. Сбор образцов диализата проводили в течение 10 минут до, во время и после сеанса обучения, а также до, во время и после сеанса тестирования. После обучения собирали 3 пробы от каждого животного, а после тестирования - 1-2 пробы. Определение содержания нейромедиаторных аминокислот проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентной детекцией. Для деривации аминокислот к 25 мкл диализата добавляли 10 мкл о-фтальальдегид-сульфитного реактива в 0,1М боратном буфере (рН 9,5). ГАМК, аспартат, глутамат, глицин и таурин в концентрации 0,001 мг/мл в 0,1 Н НСЮ4 использовали в качестве стандартной смеси для калибровки прибора. Через 15 мин после инкубации при комнатной температуре 20 мкл раствора наносили на колонку Agilent (США) размером 4,6x250 мм с сорбентом Hypersil ODS 5 mkM (США). Регистрацию продуктов разделения проводили на флуоресцентном детекторе Agilent 1100 (США) при волне возбуждения 230 нм и волне эмиссии 392 нм/ Мобильная фаза состояла из 0,05 М фосфатного буфера (рН 5,6) с 0,025 мМ ЭДТА и 5% метанола.

При исследовании содержания биогенных аминов в гомогенате червя мозжечка животных декапитировали через 5 минут, а также через 2, 4 и 24 часа после обучения, и извлекали червь мозжечка. Определение моноаминов и их метаболитов проводили в надосадочной жидкости после центрифугирования гомогената ткани

(1:20 в 0,1Н НС104 добавлением 0,2 мМ метабисульфита натрия) при 10000g, в течение 10 мин методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией на хроматографе LC - 304Т (BAS, WEST LAFAYETTE, США), снабженным инжектором RHEODYNE-7125 (США) с петлей на 20 мкл для нанесения образцов. Изучаемые вещества разделяли на обращеннофазной колонке (3x150 мм) с сорбентом С18, 5 мкм, (МНПП «Элсико», Москва) и определяли электрохимически, используя амперометрический детектор LC-4B с ячейкой TL-5. Маточные стандарты готовили в 0,1Н HCI04 в концентрации 100 мкг/мл с добавлением 0,2 мМ метабисульфита натрия в качестве консерванта. Рабочие стандарты приготовляли из маточных растворов ежедневно. Подвижную фазу (рН=3,9) приготовляли следующим образом: на 1 л деионизированной воды -5,76 лимонной кислоты, 4,72г КН2Р04, 100мг ЭДТА, 425мг ионопарного реагента октилсульфита натрия и 9% ацетонитрила.

Для определения количества клеток Пуркинье с признаками темноклеточной гипоксической дегенерации при воздействии азида натрия после окончания процедуры тестирования животных декапитировали под тиопенталовым наркозом (50 мг/кг). Мозжечок фиксировали в 4% параформальдегиде и заливали парафином. Срезы толщиной 6 микрон депарафинизировали, окрашивали гематоксилин-эозином и оценивали количество нормальных и гиперхромных клеток Пуркинье визуально под световым микроскопом. От каждого животного исследовали не менее 15 срезов. В каждом срезе анализировали 100 и более клеток Пуркинье.

Регистрацию частоты сердечных сокращений (ЧСС) при формировании долговременного угашения АСР и условного замирания осуществляли при помощи полиграфа П84-01 (Россия). Во время сеанса адаптации и 5-минутного периода перед подачей звукового стимула ЧСС регистрировали в течение 5 с через каждые 20 с, отмечая при этом состояние подвижности или замирания животного. На фоне звуковой стимуляции регистрацию проводили в течение 5 с до ив течение 5 с после подачи сигнала.

Статистическая обработка данных.

При анализе долговременного привыкания АСР оценивали индекс спонтанного восстановления реакции (1св) - разность амплитуд последнего ответа в день

обучения и первого ответа в день тестирования (Petrinovich, 1984). Достоверное отрицательное значение индекса в группе указывает на нарушение долговременного привыкания. Для характеристики динамики АСР в течение сеансов угашения и тестирования для экспериментальных групп и индивидуальных животных проводили вычисление коэффициентов регрессии амплитуды реакции Ап от номера стимула N в уравнении An=A0-bxN при обучении (Ы) и тестировании (Ь2). Кроме того, различия в динамике АСР между группами оценивали при помощи дисперсионного анализа с повторными измерениями (repeated measures ANOVA). Был использован также t-критерий Стьюдента, непараметрические критерии Вилкоксона и Манна-Уитни и непараметрический корреляционный анализ Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Влияние тетродотоксина на динамику АСР и поведение замирания при введении в червь мозжечка животных с различным уровнем оборонительной мотивации. Сравнение с эффектами введения ТТХ в гиппокамп.

Для выбора адекватной модели обучения оценивали динамику АСР и поведения замирания у животных, которых при обучении помещали в экспериментальную обстановку впервые (неадаптированные крысы), а также у крыс, которых за 24 часа до обучения адаптировали к экспериментальной камере в течение 5 минут (адаптированные крысы).

Согласно литературным данным, брадикардическая реакция отражает ориентировочно-исследовательскую составляющую АСР, а тахикардия является показателем оборонительной компоненты реакции (Taylor, Printz, 1996, Gautier, Cook, 1997, Richardson et al., 1996, Lang & Davis, 2006). Поэтому у животных указанных групп проводили измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) с целью определения соотношения ориентировочно-исследовательской и оборонительной составляющих поведения замирания и АСР.

Обнаружено, что в день обучения ЧСС на фоне замирания перед началом звуковой стимуляции у адаптированных крыс была на 12 % ниже, чем у неадаптированных и на 8% меньше соответствующего показателя во время сеанса адаптации (р<0,05). Таким образом, предварительная адаптация животного к

экспериментальному контексту снижает уровень оборонительной мотивации, вызванной изменением обстановочной афферентации.

Таблица 1. Основные показатели динамики АСР и поведения замирания у адаптированных и неадаптированных к обстановке крыс.

Группы животных Амплитуда первой АСР Индекс восстановления АСР (1св) Коэффициент регрессии Ы исходно Коэффициент регрессии Ь2 через 24 часа Время замирания исходно (с) Время замирания через 24 часа

Неадаптированные (суммарно) п=36 17,9±2,1 -3,54±2,8 0,70±0,13 0,56±0,15 61,6±7,8 118,6±7,8*

Неадаптированные (Ь>0) п=13 18,2 ±3,4 -7,9 ±2,9 1,15 ±0,30 0,63 ±0,19 66,0± 9,6 108,2± 9,6*

Неадаптированные (Ь=0) п=23 17,4 ±3,0 2,5± 2,64 0,37± 0,19 0,49± 0,19 57,6± 9,4 129,6±12,2

Адаптированные (суммарно) п=35 13,1±1,2# 0,028±0,10 0,19±0,12# 0,20±0,08# 53,8±10,4 96,8±8,2#*

Адаптированные (Ь>0)п=11 11,9±1,8# -2,82±1,9 0,79±0,14 0,69±0,16 52,8±7,4 130,2±9,8"

Адаптированные Ь=0 п=11 12,1±2,7# 0,83±0,49 -0,05±0,21 0,06±0,19 31,8±10,4 73,2±13,6#*

Адаптированные (Ы<0) п=13 14,0±2,4 1,60±0,9 -0,51±0,18 -0,06±0,09 42,6±7,8 70,2±10,8*

* - р<0.05 по сравнению с исходным уровнем, # р<0.05 по сравнению с неадаптированными крысами.

Оценка средне-групповых значений коэффициентов регрессии Ы и Ь2 показала

(табл.1), что неадаптированные крысы в сравнении с адаптированными

демонстрируют более выраженное снижение величины АСР во время обучения и

при тестировании. Дальнейший анализ обнаруженных различий с оценкой

индивидуальных величин коэффициента Ы позволил выявить в группе

адаптированных животных три подгруппы, представленные практически в равной

пропорции: 1 - крысы с доминированием процесса угашения (Ы>0), 2 - крысы без

выраженной тенденции в динамике АСР (Ы не демонстрирует достоверных отличий

от нуля, поэтому принимаем Ь1=0), 3 - крысы с доминированием сенситизации

(Ь1<0). В группе неадаптированных животных подгруппа с доминированием сенситизации отсутствовала, при этом около 2/3 от общего числа (23 из 36) составляли животные с Ь1=0 (табл.1.). Таким образом, предварительная адаптация к обстановке приводит к возникновению у части животных кратковременной сенситизации АСР.

А Б

В Г

Рис.1. Изменения ЧСС после подачи звукового стимула: А - вовремя обучения у адаптированных крыс, Б - во время обучения у неадаптированных крыс, В - во время тестирования у адаптированных крыс, Г - во время тестирования у неадаптированных крыс. По оси абсцисс - время от начала стимула (с), По оси ординат - изменения ЧСС (1/с).

'О— 1-й стимул, 5-й стимул, 7-й стимул, 10-й стимул

Существенные межгрупповые отличия обнаружены и в динамике реакций ЧСС

на звуковые стимулы. У адаптированных крыс в день обучения в ответ на первый звуковой сигнал наблюдается снижение ЧСС.

Ко второму стимулу брадикардическая реакция угасает, а с 4 по 10 стимул имеет место возрастание ЧСС. В день тестирования снижение ЧСС происходит в ответ на 1-й стимул, на 4-6-й - наблюдается тахикардический ответ; который угасает при дальнейшей стимуляции (рис.1). У неадаптированных животных в день обучения снижение ЧСС наблюдается в ответ на 1-й и 2-й стимулы, затем брадикардическая реакция угасает, но в отличие от адаптированной группы, не сменяется тахикардической: уровень ЧСС после предъявления 3-10 звуковых стимулов не отличается от фоновых величин. В день тестирования у животных этой группы брадикардический ответ наблюдается только на 1-й стимул, а к 7-му стимулу развивается тахикардическая реакция (рис 1).

Таким образом, предварительная адаптация к экспериментальной обстановке повышает выраженность оборонительной составляющей в структуре АСР и вызывает у части животных (около 30%) кратковременную сенситизацию реакции.

Аппликация ТТХ на червь мозжечка неадаптированных крыс за 1 час до обучения вызывала достоверное возрастание времени замирания при первом помещении в экспериментальную камеру (109,0±15,8 с по сравнению с 66,б±6,8 с в контроле, р<0,05). Повышения данного показателя в день тестирования по сравнению с днем обучения в экспериментальной группе не наблюдалось (115,6 ±11,2 с) в то время как в контрольной группе его значение возрастало почти вдвое (до 114,2±8,6). Влияния ТТХ на исходный уровень и динамику АСР в этих условиях обнаружено не было.

Аппликация ТТХ на червь мозжечка адаптированных крыс не влияла на исходный уровень АСР и замирания (табл.2), однако приводила к достоверному уменьшению числа животных, демонстрирующих кратковременную сенситизацию АСР и возрастанию численности подгруппы животных без выраженной динамики реакции. При этом в подгруппе с Ь1=0 индекс спонтанного восстановления реакции был достоверно отрицательным, т.е. имела место долговременная сенситизация АСР. Во всех подгруппах экспериментальных крыс наблюдалось также нарушение формирования условного обстановочного замирания. При оценке долговременного привыкания АСР по величине коэффициента Ь2 достоверных различий между группами не обнаружено.

Таблица 2. Влияние тетродотоксина на угашение АСР и поведение замирания при аппликации на червь мозжечка адаптированных к обстановке крыс.

Группы животных Амплитуда первой АСР Индекс восстановления АСР Коэффициент регрессии Ы исходно Коэффициент регрессии Ь2 через 24 часа Время замирания исходно Время замирания через 24 часа

Контроль (суммарно) п=32 12,3±1,1 0,031±0,9 0,17±0,13 0,29±0,09 54,4±5,3 88,6±11,8*

Контроль (Ы>0) п=10 11,5±1,7 -2,51±1,8 0,62±0,14 0,58±0,14 50,6±6,1 70,4±6,3*

Контроль (Ы<0) п=12 13,5±2,1 1,51±0,9 -0,57±0,12 -0,04±0,08 37,0±8,6 65,4±12,2*

Контроль (Ь1=0) п=10 11,8±2,4 0,96±0,51 -0,04±0,13 0,21±0,14 20,6±4,9 64,4±16,2*

ТТХ (суммарно) п=32 12,8± 1,6 -2,9± 1,1Л 0,3 8± 0,1 б# 0,45± 0,12 58,8±10,0 77,2± 9,4

ТТХ (Ы>0) п=14 14Д±2,6 -2,52±1,9 0,86±0,28 0,41±0,18 51,6±16,8 75,6±14,2

ТТХ (Ы<0) п=3 12,5±1,9 1,51±0,8 -0,93±0,31 0,34±0,44 53,0±14,6 55,0±12,4

ТТХ (Ы=0) п=15 13,3±2,3 -4,2±1,6Л# -0,05±0,24 0,52±0,24 53,4±13,8 79,2±18,8

* - р<0.05 по сравнению с исходным уровнем, # р<0.05 по сравнению с контролем,. Л -р<0.05 - достоверное отличие от нулевого значения

У адаптированных крыс с введением ТТХ в червь мозжечка обнаружена отрицательная корреляционная зависимость между временем замирания в день обучения до начала звуковой стимуляции и амплитудой первой АСР (г=Ч),59, р=0,0017 по сравнению с г^-0,12 р>0,1 в контроле) и положительная

корреляционная зависимость (г=0,36, р<0,05) между индексом восстановления реакции и изменением времени замирания в день тестирования по сравнению с днем обучения, (в контрольной группе г=0,19, р>0,1).

Таблица 3. Влияние ТТХ на динамику АСР и поведение замирания при введении в

Контроль (суммарно) п=24 19,5*2,3 -5,4*2,1 0,67*0,16 0,70*0,13 66,8*6,8 114,2*8,6*

Контроль (Ь>0) п=8 23,7 ±2,7 -8,2*3,8 1,11*0,10 0,94 ±0,37 74,2* 13,2 116,0± 16,2*

Контроль (Ь=0) п=16 17,4*2,3 -3,6* 2,6 0,07* 0,10 0,43* 0,28 58,8*11,6 105,2*18,2*

ТТХ (суммарно) п=18 27,1* 2,5# -13,2* 4,7# 1,51*0,34 0,15* 0,33 # 53,4*11,2 67,4* 16,2

ТТХ (Ь>0 п=16 26,0* 2,62 -16,5* 2,7# 1,74* 0,13# 0,06* 0,31# 59,8* 22,8 70,4* 15,7

ТТХ ь=о п=4 31,0* 4,89# - 8,0*5,9 0,59*0,41 0,54*0,39 51,6*7,8 48,0* 8,2

* - р<0.05 по сравнению с исходным уровнем, # р<0.05 по сравнению с контролем

У неадаптированных крыс введение ТТХ в гиппокамп приводило к возрастанию исходного уровня АСР, стимуляции кратковременного угашения и возникновению долговременной сенситизации реакции, (оцениваемой по показателю спонтанного восстановления и величине коэффициента Ь2), а также нарушало формирование условного замирания (табл.3).

При введении ТТХ в гиппокамп адаптированных крыс (табл.4) достоверно возрастала численность подгруппы без выраженной динамики АСР (р=0,037) за счет уменьшения количества крыс с кратковременным угашением реакции. В

экспериментальной группе этой серии наблюдалось повышение исходного времени замирания в день обучения (табл.4), однако не было обнаружено дальнейшего возрастания времени замирания в день тестирования.

Таким образом, независимо от адаптации к обстановке, введение ТТХ как в гиппокамп, так и в мозжечок, нарушает формирование условной реакции замирания. Эффекты «инактивации» мозжечка и гиппокампа на другие показатели оборонительного поведения зависят от адаптации к экспериментальной обстановке и, в ряде случаев, имеют противоположную направленность: изменения, наблюдаемые при депрессии активности мозжечка у адаптированных животных,

сходны с эффектами, наблюдаемыми при депрессии гиппокампа у неадаптированных крыс, и наоборот (табл.5).

Таблица 4. Влияние ТТХ на динамику АСР и поведение замирания при введении в

гиппокамп адаптированных к экспериментальной обстановке крыс

Контроль (суммарно) п=24 13,5±3,5 0,21±0,6 0,25±0,14 0,24±0,11 53,2±8,7 99,2±12,8*

Контроль (Ь>0) п=9 14,9±3,7 1,58±1,4 0,71 ±0,16 0,61±0,23 98,5±10,7 136,3±18,1*

Контроль (Ь=0) п=8 12,8±2,9 0,83±0,42 -0,11±0,19 -0,09±0,10 25,9±б,2 59,2±15,8*

Контроль (Ь<0) п=7 13,7±4,2 -1,47±0,5 -0,43±0,14 -0,10±0,08 38,2±7,2 70,9±8,4*

ТТХ (суммарно) п=24 10,1 ±3,4 0,23± 0,7 0,18± 0,19 0,31 ±0,09 112,6±22,8 88,0 ±18,4

ТТХ (Ь>0) п=3 11,8± 4,9 -1,64±1,1 0,94± 0,37 0,52± 0,18 40± 9,9 58,8± 12,2

ТТХ ь=о п=15 9,9 ±3,0 0,4 8± 0,29 0,07± 0,08 0,08± 0,09 158,2 ±8,4 88,0 ±22,4

ТТХ (Ь<0) п=7 10,6± 2,7 1,02±0,85 -0,81± 0,39 -0,32± 0,19 82,0 ±26,2 107,5 ±39,9

*- р<0.05 по сравнению с исходным уровнем,

Учитывая данные о соотношении ориентировочно-исследовательской и оборонительной составляющих поведения замирания и АСР у адаптированных и

Таблица 5. Эффекты нарушений функций мозжечка и гиппокампа на поведение замирания и угашение АСР у адаптированных и неадаптированных животных._

Структура, в которую вводили ТТХ/опыт адаптации к контексту Кратковременное угашение АСР Спонтанное Восстановление АСР Замирание исходно Возрастание замирания в день тестирования

Мозжечок, неадаптированные 0 0 + -

Гиппокамп, недатированные + + 0 -

Мозжечок, адаптированные + + 0 -

Гиппокамп, адаптированные - 0 + -

неадаптированных крыс, можно сделать вывод, что подавление активности мозжечка оказывает влияние на эти формы поведения в условиях более высокого уровня оборонительной составляющей, а при доминировании ориентировочной компоненты более выраженные эффекты наблюдаются при подавлении активности гиппокампа..

Исходя из полученных результатов, дальнейшие эксперименты проводили на адаптированных к обстановке животных

Эффекты вызванные азидом натрия. Исследование протекторного влияния пептида Н1Л)Е6. Введение Ыа№ приводило к т.н. темноклеточной дегенерации Таблица 6. Влияние азида натрия и пептида НЬБРб на динамику АСР и поведение

замирания при аппликации на червь мозжечка за 5 дней до обучения.

Физ. р-р (суммарно) п=21 14,9± 2,5 0,5± 0,47 0,43± 0,25 0,3 5± 0,17# 62,6± 15,6 100,8± 10,2*

Физ. р-р (Ь>0) п=7 17,0±3,5 -4,0 ±2,2 1,77± 0,46 0,44± 0,11 95,2± 8,4 123,5± 9,8*

Физ. р-р (Ь=0) п=7 14,3 ±5,9 -0,7± 2,6 0,38± 0,16 0,39 ± 0,23 34,6 ±10,1 77,4± 11,0*

Физ. р-р (Ь<0) п=7 12,4± 3,4 5,0 ±2,8 -1,6± 0,44 -1,03± 0,48 54,0 ±10,4 85,6± 9,2

№N3 (суммарно) п=22 14,6± 2,2 -5,3 ±2,3# Л 0,07 ±0,24 0,41± 0,21 49,0± 10,4 65,8± 11,6

(Ь>0) п=3 27,3± 2,3 -5,3 ±3,7 2,4± 0,37 0,3 6± 0,34 86,2± 12,4 73,5± 19,6

ЫаЫЗ (Ь=0) п=11 11,7± 1,8 -9,7 ±3,9#л 0,3 6± 0,34 0,55 ±0,26 42,9± 8,6 64,2± 11,2

N¡¿N3 (Ь<0) п=8 11,2± 3,2 1,0 ±1,8 -1,2± 0,23 0,28± 0,35 62,2± 9,9 64,0± 9,0

ЫаЮ+НЬОРб (суммарно) п=24 15,1± 3,7 3,05 ±3,22 0,13±0,34 0,6± 0,29 59,9± 8,0 92,0± 9,7 *

НаЫЗ+НЫЭРб (Ь>0) п=4 24,0 ±4,9 2,0 ±3,1 2,48± 1,0 1,25± 0,34 58,0 ±6,2 79,0± 7,2*

КаЮ+Н1Л)Р6 (Ь=0) п=12 11,4± 3,6 -1,5 ±3,3 0,45± 3,1 0,64± 0,37 72,6± 6,6 93,2± 8,2*

ЫаШ+Н1Х)Р6 (Ь<0) п=8 11,0 ±2,5 6,8±1,5# -2,3 6± 1,0 0,42± 0,25 62,5 ±6,1 94,0 ±10,2*

*- р<0,05 - отличия от исходного уровня. л р<0,05 - отличия от контроля, # р<0,05

отличия от нулевого значения

клеток Пуркинье, характерной для гипоксических поражений. В контроле число таких клеток составило 21 ±6%, что соответствует литературным данным и, возможно, связано с глутаматной токсичностью (Рае ЕК, е1 а1., 2005). После введения ЫаЫЗ количество поврежденных клеток Пуркинье возрастало до 63±3%, тогда как аппликация НЬЭРб через 5 мин после азида натрия достоверно снижала его до 42±4% (р<0,05).

Обнаружено, что время замирания в сеансе адаптации в группе, получавшей №N3, было достоверно выше, чем в контроле (98,4±10,2 с по сравнению с 65,2±8,1с р<0,05) и снижалось до 61,4±9,6 с при воздействии НЦЭРб. Введение Ыа№ вызывало нарушение кратковременного угашения АСР (табл.6), ассоциированное с уменьшением количества крыс, демонстрирующих привыкание (Ы>0) и увеличением числа животных без выраженной динамики реакции (Ы=0), , а также подавление долговременного угашения АСР по показателю спонтанного восстановления (преимущественно в подгруппе с Ь1=0) и нарушение формирования условного замирания.

Введение пептида Н1Л5Р6 не влияло на показатели динамики АСР в день обучения, однако восстанавливало долговременное угашение АСР и формирование поведения замирания, нарушенные азидом натрия (табл.6).

Эффекты белка вЮОЬ в дозе, вызывающей апоптоз. Глиальный белок Э ЮОЬ, секретируемый астроцитами в межклеточное пространство, в зависимости от концентрации, оказывает протекторное или проапоптотическое действие на нервные клетки (ЯоЛегтипЛ а1., 2003). Аппликация Э100Ь на червь мозжечка крыс за 4 часа до начала обучения в дозе, которая, согласно литературным данным, вызывает апоптоз (500 нг/Змкл), приводила к подавлению кратковременного привыкания (табл.7). На индекс спонтанного восстановления существенного влияния введение Б ЮОЬ не оказывало, однако у всех крыс было нарушено долговременное привыкание, оцениваемое по коэффициенту Ь2, а также формирование условного обстановочного замирания.

Полученные результаты свидетельствуют, что с функциями мозжечка связан контроль безусловной реакции замирания при высоком уровне оборонительной мотивации, направленный на предотвращение избыточного проявления пассивно-

оборонительного поведения, и обеспечивающий адекватный уровень ориентировочно-исследовательской активности. Так, аппликация ТТХ и №N3 на червь мозжечка приводила к возрастанию времени замирания животных при первом помещении в экспериментальную камеру. Кроме того, обнаружено, что подавление активности червя мозжечка нарушает формирование условного обстановочного замирания. Документированные нами факты также указывают на участие червя мозжечка в обеспечении кратковременного привыкания и кратковременной сенситизации АСР. Таблица 7. Влияние белка БЮОЬ в дозе 500 нг на динамику АСР и поведение

замирания при аппликации на червь мозжечка крыс за 4 часа до обучения.

Контроль (суммарно) п=2 16,4 ±2,9 2,1± 1,9 0,29± 0,17 0,56 ± 0,22 52,8± 4,4 78,4± 6,6*

Контроль (Ь>0) п=7 18,4±2,9 -2,0 ±2,3 1,03± 0,47 0,52± 0,23 77,0± 10,4 102,8± 9,2*

Контроль (Ь=0) п=8 16,0 ±3,6 3,3 8± 2,7 0,31± 0,51 0,57± 0,37 35,8± 8,2 64,8± 5,9*

Контроль (Ь<0) п=5 13,2 ±3,9 5,1 ±3,2 -1,58± 0,62 -0,57± 0,29 43,6± 7,4 91,2 ±6,0*

БЮОЬ (суммарно) п=2 11,2 ±2,7 2,2 ± 1,4 -0,39± 0,35Л 0,23± 0,16Л 64,0± 7,8 63,8± 5,6

5100Ь (Ь>0) п=0 - - - - - -

БЮОЬ п=15 (Ь=0) 10,1± 3,02 2,3 ±2,0 -0,18 ±0,49 0,2 ±0,34 69,4±9,6 64,2± 8,6

БЮОЬ п=6 (Ь<0) 12,0± 3,14 2,0 ±1,8 -2,00± 0,44 0,26± 0,27 87,6± 5,5 72,2± 9,8

* р<0,05 - отличия от исходного уровня,Л р<0,05 - отличия от контроля

# р<0,05 отличия от нулевого значения

При анализе данных о влиянии нарушения функций червя мозжечка на долговременное привыкание АСР, следует учитывать, что привыкание и сенситизация как формы неассоциативного обучения являются системным результатом согласованной работы различных отделов ЦНС, функционирующих в качестве интегрирующих и дифференцирующих элементов (Г.В.Гершуни, 1968, Thompson and Spenser, 1972, Poon and Young, 2006). На начальном этапе стимуляции в условиях постоянно изменяющейся активности ЦНС работа системы недостаточно скоординирована, вследствие чего возможна избыточность привыкания или сенситизации. В процессе обучения уровень взаимосодействия элементов системы

повышается, что находит отражение в изменении параметров динамики реакции (в

частности, значений коэффициентов линейной регрессии), а также в сохранении

достигнутого при обучении уровня реакции, либо в ее спонтанном восстановлении,

компенсирующем избыточную кратковременную сенситизацию или привыкание.

Анализ динамики АСР у совокупной выборки адаптированных контрольных

животных в описанных экспериментах (табл. 2, 4, 6-8) показывает, что у крыс с

доминированием кратковременной сенситизации спонтанное восстановление

проявляется как снижение амплитуды первой АСР в сеансе тестирования по

сравнению с амплитудой последней АСР сеанса обучения, т.е. имеет место

долговременная десенситизация. Напротив, у крыс с доминированием

кратковременного угашения имеет место долговременное растормаживание, т.е.

повышение амплитуды первой реакции (рис.2). При изменении активности

медиального мозжечка может наблюдаться подавление как кратковременной

сенситизации, так и кратковременного угашения с одновременным нарушением

спонтанного восстановления амплитуды АСР в первой пробе сеанса тестирования.

Нарушение спонтанного восстановления имеет место в подгруппах без выраженной

динамики, т.е. именно тех, численность которых увеличивается при уменьшении

количества крыс, демонстрирующих привыкание или сенситизацию.

Рис. 2. Динамика АСР у адаптированных к контексту контрольных крыс,

принадлежащих к различным подгруппам в зависимости от индивидуального значения

коэффициента Ы. * - р<0,05 по сравнению с амплитудой первой реакции в день тестирования у крыс соответствующей подгруппы.

1 3 Б 7 9 15679

Номер стимула

Обучение Тестирование

Ь1«к

Учитывая, что в структуре первой АСР сеанса тестирования доминирует ориентировочно-исследовательская составляющая, можно заключить, что при формировании приспособительного поведения в условиях интенсивной акустической стимуляции с функциями медиального мозжечка связаны механизмы

долговременного растормаживания и долговременной десенситизации АСР, обеспечивающие оптимальный уровень ориентировочно-исследовательской составляющей активно-оборонительного поведения при повторном помещении животного в экспериментальную обстановку. Кроме того, возникновение

положительной корреляции между показателями условного страха и спонтанного восстановления АСР при подавлении активности червя мозжечка свидетельствует об участии этого отдела мозга в обеспечении интеграции пассивно- и активно-оборонительных реакций.

Участие червя мозжечка в консолидации долговременного привыкания АСР и условного обстановочного страха.

При изучении вовлечения медиального мозжечка в механизмы консолидации различных видов оборонительного поведения в качестве одного из инструментов исследования использовали ингибитор синтеза белка циклогексимид (ЦГ). Аппликация ЦГ на червь мозжечка через 5 минут после обучения не оказывала влияния на спонтанное восстановление АСР (рис.3), но вызывала достоверное снижение коэффициента регрессии Ь2 (0,07±0,23 по сравнению с 1,03±0,36 в контроле, р<0,05 ). Дисперсионный анализ выявил различия в динамике АСР между контрольной и экспериментальной группами во второй половине сеансе тестирования (с 6 по 10 стимулы, р=0,0038); но не в первой его половине (р=0,58), (рис. 3.). Сходные данные получены при аппликации на червь мозжечка ингибитора синтеза мРНК актиномицина В: достоверные различия с контролем наблюдались во второй половине тестирования (р=0,0014), а коэффициент Ь2 у экспериментальных животных составил 0,28±0,21 по сравнению с 1,1±0,29 в контроле р<0,05). Ни ЦГ , ни актиномицин В при аппликации на червь мозжечка через 5 минут после обучения не оказывали существенного влияния на поведение замирания в день тестирования (рис.3).

Согласно полученным нами данным (рис.1), во второй половине сеанса тестирования у контрольных животных происходит угашение оборонительной составляющей АСР. Таким образом, ингибиторы синтеза белка и РНК при ведении в червь мозжечка избирательно подавляют привыкание оборонительной компоненты стартл-реакции.

При аппликации ЦГ на червь мозжечка через 2 часа после сеанса угашения, наблюдалось достоверное спонтанное восстановление реакции (1св=-5,3 ±2,1), а значения коэффициента Ь2 не отличались от контрольного (рис.4). Время замирания в сеансе тестирования у экспериментальных крыс было достоверно ниже, чем у контрольных (62,6 ±15,5 по сравнению с 109,9±13,5, р<0,05), при этом наблюдалась отрицательная корреляционная зависимость между возрастанием времени замирания и индексом спонтанного восстановления реакции (г=-0,53, р=0,024), которой не было выявлено у животных, получавших физиологический раствор.

21 26 Й»

о. "

З16

™ к

1 •

2 6 < 4

Обучение Тестирование

жу т

-о- контроль

циклогексимид

8 10 1 3 5

Номер стимула

а ю 1 з Номер стимула

Рис. 3 Влияние циклогексимида и актиномицина О на динамику АСР при аппликации на червь мозжечка крыс через 5 минут после обучения

Аналогичное влияние оказывали моноклональные антитела к белку АЗС7, обладающему нейроростовыми и нейротрофическими эффектами (Ельникова и др., 1992, 1995). У животных, которым через 2 часа после обучения апплицировали на червь мозжечка антитела к АЗС7 в дозе 5 мкг (рис.4), наблюдалось достоверное спонтанное восстановление АСР (1св=-6,25± 2,4) и подавление

консолидации/хранения поведения условного замирания (возрастание времени замирания в день тестирования по сравнению с днем обучения составило 21,2± 8,3 с, по сравнению с 54,2± 10,4 с в контроле). Сходные данные относительно избирательного влияния на угашение оборонительной составляющей АСР и на консолидацию обстановочного страха были получены нами ранее при введении в мозжечок антител к белку БЮОЬ и мозгоспецифичным лектинам через 2 часа после сеанса обучения (ЗИе^пеу е1 а1., 2000,2003).

Рис. 4. Влияние циклогексимида и антител к белку АЗС7 на динамику АСР при аппликации на червь мозжечка крыс через 2 часа после обучения * -р<0,05 по сравнению с амплитудой последней АСР в день тестирования

Таким образом, обнаружено, что через 5 минут после обучения с функциями червя мозжечка связаны механизмы консолидации долговременного привыкания оборонительной составляющей АСР, а через 2 часа - консолидация привыкания ориентировочно-исследовательской составляющей стартл-реакции и обстановочного условного замирания. Нарушение функций мозжечка на стадии консолидации приводит к разнонаправленным долговременным изменениям пассивно- и активно-оборонительных форм поведения (привыкания АСР и условного замирания), в то время как на этапе формирования эти изменения носят однонаправленный характер.

В немногочисленных исследованиях, посвященных данному вопросу, получены противоречивые сведения о временных параметрах участия мозжечка в процессах консолидации долговременной памяти при формировании различных видов поведения (Cooke et al. 2004, ТакеЬага et al., 2003). Высказываются мнения, что при формировании моторных навыков процессы консолидации кинематической внутренней модели, обеспечивающей быстрое движение к цели и основанной на сенсорной информации, и динамической внутренней модели, основанной на проприоцептивной информации (или копиях моторных команд) имеют разные временные параметры. (Krakauer et al., 1999, 2006). Полученные нами данные согласуются с этим предположением и указывают, что подобная разновременность характерна также для консолидации различных форм оборонительного поведения и,

по крайней мере, отчасти связана с особенностями вовлечения мозжечка в э. процессы.

Участие нейромедиаторных систем мозжечка в процессах угашения АСР формирования условного обстановочного страха.

На различных этапах формирования долговременного угашения АСР и условног обстановочного страха в черве мозжечка были выявлены изменения активност отдельных нейромедиаторных систем. Достоверных изменений содержания внеклеточного аспартата (базовый уровень в микродиализной пробе 6,3±0,58 &по1), во время обучения и тестирования обнаружено не было (рис.5). Достоверных изменений внеклеточного уровня глутамата (базовый уровень 35,3 ±7,0 6по1) в ден обучения не выявлено. Через 24 часа после обучения содержание глутамата повышалось на 40% по сравнению с показателем, наблюдавшимся во время обучения, однако на фоне тестирования его значения не демонстрировали достоверных отличий от имевших место в день обучения (рис 5). Была обнаружена отрицательная корреляция между индивидуальными показателями динамики глутамата через 30 минут после обучения и амплитудой первой АСР в день обучения (г= -0,90, р<0,05 ), а также с амплитудами первых трех АСР день тестирования (г= -0,73, -0,92 и -0,87 р<0,05). Обнаружена положительная корреляция между абсолютными значениями уровня внеклеточного глутамата во время тестирования и индексом восстановления АСР (г= 0,88, р<0,01).

Исходное содержание глицина составляло 17,1± 7,9 йпо1, и на фоне тенденции к его снижению во время обучения на 25 % по сравнению с базовым уровнем (р=0,083 по критерию Вилкоксона) наблюдалась положительная корреляция изменения содержания глицина в этой временной точке с возрастанием времени замирания в день тестирования по сравнению с днем обучения (г=0,92, р<0,01). Содержание глицина через 20 и 30 минут после обучения не отличалось от исходного уровня (рис.5). Перед началом тестирования содержание глицина достоверно повышалось по сравнению с сеансом обучения, однако во время тестирования, как это наблюдалось для глутамата, снижалось практически до исходного уровня и достоверных отличий от показателей, наблюдаемых в день обучения, обнаружено не было.

о •

Ш с

аспартат глутамат * т -о- глицин ii\

Trq

Рис. 5. Динамика изменений уровня аспаратата, глутамата и глицина в черве мозжечка на различных этапах

формирования угашения АСР и условного замирания. * - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

Время относительно сеанса обучения/тестирования (мин)

Внеклеточное содержание ГАМК (базовый уровень 2,1± 0,94 йпо1 в пробе) достоверно повышалось в течение 10-30 минут после обучения (р<0,05 по критерию Вилкоксона) (рис.бА). Отмечена высокая индивидуальная вариабельность исходного уровня и изменений ГАМК. Через 24 часа после обучения и во время тестирования содержание ГАМК не отличалось от исходного, однако его повышение наблюдалось сразу после сеанса тестирования

А Б

700 600 ü S 500 400

X £

1 I 300

CL U О) S

ч о о

200 100 0

Обучение Тестарование^

-о- таурин Т

ГАМК * * * тд

г= ,96547

-10 0 10 20 30 -10 0 10 20 Время относительно сеанса обучения/тестирования (мин)

20 60 100 1 40 1S0 220 260 300 40 80 120 160 200 240 280 Уровень ГАМК в сеансе обучения (в % от исходного)

Рис. 6. А - динамика изменений уровня ГАМК и таурина в черве мозжечка на различных этапах формирования угашения АСР и условного замирания, Б -корреляционные зависимости между возрастанием времени замирания в сеансе тестирования по сравнению с сеансом обучения и изменением содержания ГАМК. * -р<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

Как и для глицина, выявлена достоверная положительная корреляция меж^ индивидуальными изменениями уровня ГАМК во время обучения и возрастание времени замирания в день тестирования (рис.бБ).

Достоверное повышение содержания таурина (базовый уровень 1,9 йпо!) бы; отмечено только во время тестирования. В остальных временных точк; наблюдались чрезвычайно высокие индивидуальные различия в динамш содержания этого медиатора (рис.бА). Выявлена положительная корреляцг абсолютных значений исходного уровня таурина с коэффициентами Ы (г=0,9| р<0,05) и Ь2(г=0,84, р<0,05), а также отрицательная корреляция между изменениям его содержания во время тестирования и индексом спонтанного восстановления АС (г=0,88, р<0,05).

Аппликация на червь мозжечка антагониста КК-ЮА глутаматных рецепторов АРУ за 1 час до обучения не оказывая влияния на кратковременное угашение АСР вызывала подавление долговременного привыкания ее ориентировочно исследовательской составляющей (рис.7). Влияния АРУ на привыкани оборонительной компоненты АСР и поведение замирания не обнаружено.

Номер стимула H оме р сти мула

Рис. 7. Влияние антагонистов рецепторов глутамата на динамику АСР при введении за 1 час до начала обучения.

Антагонист АМРА-рецепторов глутамата CNQX вызывал кратковременную сенситизацию АСР F(l, 9,190)=4,44, р<0,01 с возрастанием числа животных, демонстрирующих сенситизацию (9 из 18) и снижением численности подгруппы с угашением (3 из 18). При этом CNQX стимулировал долговременное угашение

ориентировочной составляющей АСР: индекс спонтанного восстановления в экспериментальной группе был достоверно выше, чем в контроле (р<0,05 по критерию Манна-Уитни), и повышение его происходило за счет подгруппы, которая в сеансе обучения демонстрировала сенситизацию. В день тестирования у экспериментальных животных наблюдалась стимуляция угашения АСР по показателю Ь2, за счет более быстрого снижения амплитуды 1-3 ответов, т.е. на стадии доминирования ориентировочно-исследовательской составляющей реакции (рис.7). Влияния СЫ<ЗХ на поведение замирания обнаружено не было.

Антагонист ГАМКа рецепторов бикукуллин при введении за 1 час до обучения вызывал повышение амплитуды АСР, не оказывая влияния на кратковременное угашение и спонтанное восстановление реакции, и нарушал привыкание АСР во второй половине сеанса, т.е., на стадии угашения оборонительной составляющей реакции (рис.8).

Факлофен, антагонист ГАМКБ рецепторов, в аналогичных условиях не оказывал влияния на исходную амплитуду АСР, но, как и бикукуллин, вызывал нарушение долговременного привыкания оборонительной составляющей реакции (рис.8).

Рис. 8. Влияние антагониста ГАМКа рецепторов бикукуллина и антагониста ГАМКб -рецепторов факлофена на динамику АСР при аппликации на червь мозжечка крыс за 1 час до начала обучения.

Введение таурина за 1 час до обучения приводило к нарушению кратковременного угашения (рис. 9) за счет уменьшения количества животных с Ь1>0 (1 из 19 по сравнению с 7 из 19 в контроле) и повышения количества крыс без выраженной тенденции в динамике АСР.

Обучение Тестирование

-о-контроль -»- таурин

Рис. 9. Влияние таурина на динамику АСР при аппликации на червь мозжечка крыс за 1 час до начала обучения

13579 13579 Номер стимула

В то же время, таурин стимулировал долговременное привыкание ориентировочнс компоненты АСР и по амплитуде первого ответа в день тестирования различи между группами не наблюдалось. В сеансе тестирования у животных, получавши инъекции таурина, было нарушено привыкание оборонительной составляющей АСР Полученные результаты согласуются с данными о положительной корреляци коэффициентов Ы и Ь2 с исходным уровнем таурина и отрицательной корреляци между уровнем таурина при тестировании и индексом спонтанного восстановлени АСР. Влияния таурина на поведение замирания выявлено не было.

При изучении уровня биогенных аминов и их метаболитов в гомогенате черв мозжечка обнаружено возрастание уровня норадреналина через 4 часа поел обучения и тенденция к его снижению через 24 часа, не достигающая уровн достоверности. Уровень серотонина повышался через 5 минут и 4 часа поел обучения, а через 24 часа его содержание снижалось на 60% по сравнению контролем (рис.ЮА). Уровень 5-ОИУК достоверно снижался через 4 и 24 часа поел обучения. В условиях введения циклогексимида в червь мозжечка через 5 минут, н не через 2 часа после обучения снижения показателей активност] серотонинергической системы не наблюдалось (рис. 10Б), таким образом, это процесс зависит от синтеза белка в медиальном мозжечке.

серотонин 1 5-ОИУК

I" 60

га

* 50

х 30

га | 20

Я ю

контроль 2 часа 24 часа 5 мин 4 часа Время после обучения

I контроль I Обучение | ЦГ 5 мин ]ЦГ 2 ч

НА Серотонин

5-ОИУК

Определяемое вещество

Рис. 10. А - показатели активности серотонинергической системы мозжечка в различные сроки после обучения. Б - влияние циклогексимида на содержание моноаминов через 24 часа после обучения. ЦГ 5 мин - введение циклогексимида через 5 минут после обучения, ЦГ 2 ч - введение циклогексимида через 2 часа после обучения.. * - р<0,05 по сравнению с контрольным уровнем

Ритансерин - антагонист 5-НТ2 серотониновых рецепторов при введении до обучения не оказывал влияния на кратковременное угашение и спонтанное восстановление АСР, однако вызывал нарушение угашения оборонительной составляющей реакции (рис11А).

¿18

¡Г14

< 12 Л

|ю

2 <

т Обучение Тестирование

1цГи7 т! 1

у * л

-о- контроль Шщ

ритансерин

3 5

7 9 13 5 Номер стимула

7 9

Тестирование

контроль ритансерин

8 10 1 3 5 Номер стимула

Рис. 11. Влияние ритансерина на динамику АСР. А - при аппликации на червь мозжечка крыс за 1 час до начала обучения, Б - за 1 час до начала тестирования.

У экспериментальных животных этой серии не наблюдалось так; достоверного возрастания времени замирания в день тестирования по сравнению днем обучения (показатель возрастания времени замирания составил 41,3±21,1с п контрольном уровне 77,4 ±9,6с, р<0,05). Введение ритансерина за 1 час , тестирования (рис.11Б) избирательно стимулировало угашение оборонительш компоненты АСР по данным дисперсионного анализа (для второй половины сеан тестирования: F (1, 5, 175)=2,36, р<0,05) и по величине коэффициента 1 (0,63±0,15 по сравнению с 0,28±0,09, р<0,05). Влияния ритансерина на поведен] замирания при введении перед тестированием обнаружено не было.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что глутаматэргичесю синаптические процессы, опосредующие сенсорную информацию от мшисть волокон, избирательно вовлечены в обеспечение долговременного угашеш ориентировочной составляющей АСР. В то же время, с изменениями активное! серотонинергических афферентов и находящихся под их модуляторны воздействием тормозных ГАМК/глицинэргических интернейронов (Калиниченк Мотавкин, 2005), связано формирование и реализация долговременного угашеш оборонительной составляющей АСР, а также формирование обстановочног пассивно-оборонительного поведения замирания. Выявленные нами факты так» указывают на участие тауринергических механизмов как в обеспечени кратковременного привыкания/сенситизации, так и долговременног растормаживания/десенситизации АСР.

Исследование механизмов участия медиального мозжечка в обеспечени сенситизации и десенситизации АСР.

Анализ динамики АСР (рис. 2-4, 7-9, 11) показывает, что изменения амплитуд] реакции носят неравномерный характер. Поэтому, наряду с коэффициентами Ы Ь2, для характеристики процессов привыкания/сенситизации при обучении тестировании оценивали закономерности колебательных процессов методо] последовательных разностей, т.е. вычитанием последующего значения и предыдущего с дальнейшим анализом полученной последовательности (Бокс Дженкинс, 1974). Было обнаружено, что изменение амплитуды АСР на стимул п ■ SDn, у контрольных крыс демонстрирует положительную корреляцию с амплитудст

предыдущей реакции Ап (рис. 12). В результате такой зависимости, отрицательные (сенситизация) и положительные (угашение) значения БОп чередуются с периодом в 1-2 стимула. В значительной степени от соотношения значений изменений амплитуды в сторону сенситизации или угашения, частоты и чередования таких изменений зависит динамика реакции в целом. Обнаружено, что нарушение соотношения привыкания и сенситизации в день обучения или долговременного угашения оборонительной составляющей АСР при воздействиях на червь мозжечка сопровождаются изменениями параметров, характеризующих колебательные изменения амплитуды АСР.

Рис. 12 Корреляционные зависимости между амплитудой АСР и ее последующим изменением, в сеансе обучения. Приведены данные по двум случайно выбранным контрольным животным. По оси абсцисс - амплитуда АСР (Ап), по оси ординат -последующее изменение амплитуды АСР (80п)

Так, у адаптированных к контексту крыс аппликация ТТХ на червь мозжечка, наряду с нарушением кратковременной сенситизации, вызывает снижение коэффициента корреляции между БОп и Ап (0,61± 0,021 по сравнению с 0,72± 0,035 в контроле, р<0,01). Напротив, введение СИС^Х вызывает кратковременную сенситизацию АСР, а также повышение коэффициента корреляции между БОп и Ап (0,91±0,036 по сравнению с 0,76± 0,029, р<0,01). Таким образом, червь мозжечка вовлечен в процесс регуляции колебательных изменений АСР, осуществляемой на основе информации об амплитуде текущей реакции.

Обнаружено также, что у контрольных крыс во время обучения средняя амплитуда АСР, после которых наблюдаются с отрицательным значением

(А-), ниже, чем средняя амплитуда АСР, после которых следует БО положительным значением (А+) (рис. 12). В сеансе тестирования у контрольш животных наблюдается снижение средней амплитуды АСР по сравнению обучением, при этом средние значения А+ и А- также снижаются (табл.8). П] аппликации циклогексимида или актиномицина О через 5 минут после обучен] снижение значений А- в сеансе тестирования по сравнению с сеансом обучения происходило, в то время как динамика значений А+ не отличалась от контрольно Аналогичный эффект наблюдался при аппликации на червь мозжечка бикукуллик факлофена и ритансерина до начала обучения, т.е., в тех случаях, когда имело мес подавление угашения оборонительной составляющей АСР. Напротив, у животны получавших ритансерин перед тестированием, наряду со стимуляцш долговременного привыкания оборонительной составляющей АСР, наблюдало! также снижение А- по сравнению с контролем (табл.8).

Таблица 8. Влияние ингибиторов синтеза белка и антагонистов нейромедиаторных рецепторов на показатели сенситизации/десенситизации и

Группа животных А (% от уровня в день обучения) А+ (% от уровня в день обучения) А- (% от уровня в день обучения)

Контроль к введению циклогексимида (физ. раствор) 61,3± 7,9* 69,2± 7,7* 58,7± 6,2*

Циклогексимид 83,0 ±19,9 75,4 8,7* 100,5 27,9

Контроль к введению актиномицина О (физ. раствор) 53,4± 4,2* 57,4 ±6,2* 42,1 ±10,3*

Актиномицин О 72,2± 9,6 58,3± 8,2* 81,3 ±22,7

Контроль к ведению бикукуллина и факлофена (физ. раствор) 45,1± 5,0* 49,2 ±7,4* 39,0± 8,4*

Бикукуллин 72 ±14 69 8, ±7* 96,0± 7,6

Факлофен 54 ±11* 50,4± 7/1* 70± 14,8

Контроль к введению ритансерина до обучения (физ. раствор) 50,0± 10,1* 57,6 ±11,0* 45,4 ±8,2*

Ритансерин до обучения 86,2± 8,0 79,8± 4,4* 89,8 ±7,8

Контроль к введению ритансерина перед тестированием (физ. раствор) 67,1± 13,1* 59,2± 6,4* 68± 15,4*

Ритансерин перед тестированием 51,2 ±10,0* 67,8 ±7,5* 35,0 ±8,2*л

* - р<0,05 контролем

по сравнению с днем обучения (100%), л - р<0,05 по сравнению

Таким образом, можно предположить, что долговременное угашение оборонительной компоненты АСР отчасти обеспечивается процессами десенситизации, которые нарушаются при подавлении функций червя мозжечка.

Полученные данные свидетельствуют, что на ранних этапах консолидации долговременного угашения АСР пластические перестройки в коре медиального отдела мозжечка связаны с изменениями параметров работы механизмов, обеспечивающих соотношение сенситизации и привыкания при обработке информации поступающей от моторного аппарата. По сути дела, речь идет о том, что называют метапластичностью (Schweighofer N., Arbib М.А. 1998), - изменении алгоритма обработки информации, поступающей в систему. Нейрональными механизмами метапластичности могут являться дезингибиция и депотенциация (Калиниченко, Мотавкин, 2005), которые на поведенческом уровне проявляются в растормаживании и десенситизации. Результаты представленного исследования указывают, на вовлечение, серотонин- и ГАМК-глицинергической систем мозжечка в механизмы долговременной десенситизации, обеспечивающей привыкание оборонительной составляющей АСР.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В выполненной нами работе при исследовании нескольких видов оборонительного поведения выявлены различные механизмы участия медиального мозжечка в процессах памяти и обучения. Эти результаты согласуются с данными о многообразии когнитивных и эмоциональных нарушений, наблюдаемых в клинике при поражениях мозжечка (Heath et al., 1980, Калашникова и др.. 2000).

двигательного аппарата на когнитивные функции, не пытаясь на более высок теоретическом уровне осмыслить общие принципы ментальных и моторн] процессов, при этом, по их собственному признанию, из теоретических построен выпадают эмоции. Игнорируется роль сенсорных сигналов, и информащ поступающей в мозжечок по «модуляторным» (холин- и моноаминэргически входам (Molinari et al., 2005). Наконец, данная гипотеза базируется на сведениях наличии избирательных связей различных областей полушарий мозжечка отдельными областями коры больших полушарий мозга. Не представляет возможным рассматривать с ее позиций функции медиального мозжечка, имеюще диффузные связи практически со всеми областями коры, а также с лимбическ! системой.

Более плодотворным, на наш взгляд, является анализ полученнь экспериментальных данных с позиций теории функциональных систем (П.К.Анохи 1974, К.В.Судаков, 1984, 1997), согласно которой скоординированная динамическ: активность различных отделов мозга определяется доминирующей мотивацией обеспечивает достижение организмом полезного результата на ochoi саморегуляции. В нашей работе было изучено поведение животных на фо! интенсивной звуковой стимуляции, вызывающей безусловные оборонительнь реакции, не сопровождающейся, однако, отрицательным подкреплением. Даннг экспериментальная ситуация моделирует условия неопределенности, достаточг часто встречающиеся в повседневной действительности и создающие высоки уровень эмоционального напряжения, что может приводить к развита] невротических реакций (Willner, Р, 1993). Активность формирующихся в ситуаци неопределенности функциональных систем направлена на выработку адекватно стратегии поведения, которая обеспечивается достижением оптимального дл индивидуума соотношения ориентировочно-исследовательских, активно- и пассивнс оборонительных реакций на основе реализации врожденных и формировани новых видов поведения (Толокнов A.B. и др., 1999).

Полученные в работе данные позволяют утверждать, что с функциям медиального отдела мозжечка связаны механизмы реализации врожденног пассивно-оборонительного поведения замирания в условиях изменени

обстановочной афферентации. Обнаружено, что на фоне высокого уровня страха и ревоги, возникающего у неадаптированных животных при первом помещении в закрытую камеру небольших размеров, активность мозжечка направлена на предотвращение избыточного проявления пассивно-оборонительного поведения и обеспечение оптимального уровня исследовательской активности. В этих условиях у животных наблюдается высокий исходный уровень активно-оборонительной акустической стартл-реакции (АСР), а нарушение функций червя мозжечка не оказывает влияния на ее параметры.

При повторном помещении крыс в экспериментальную камеру (адаптированные животные), когда уровень страха и тревоги достоверно ниже, чем при первом ознакомлении с обстановкой, подавление активности мозжечка не оказывает влияния на длительность замирания, однако приводит к изменению соотношения времени замирания и амплитуды первой АСР. В условиях продолжающейся при обучении акустической стимуляции от функций червя мозжечка у адаптированных животных зависит соотношение кратковременного привыкания и кратковременной сенситизации АСР. Согласно литературным данным, изменения активности клеток Пуркинье в ответ на звуковую стимуляцию происходят слишком поздно для непосредственной инициации стартл-реакции (Mortimer, 1973, 1975, Welsh et al., 2002). В то же время, имеются многочисленные экспериментальные свидетельства модулирующего влияния обстановочных стимулов на амплитуду и динамику АСР (File а. Davis, 1994, Braff et al., 2006). Следовательно, выявленные при нарушениях функций мозжечка изменения параметров АСР отражают его роль в обеспечении влияния обстановочной афферентации и доминирующей мотивации на начальный уровень стартл-реакции и ее динамику в условиях продолжающейся стимуляции. С точки зрения теории функциональных систем, акустический сигнал в наших экспериментах является пусковым стимулом, реализующим ранее сформированную предпусковую интеграцию возбуждений в поведенческий акт. Таким образом, полученные результаты указывают, что вовлечение медиального отдела мозжечка в механизмы кратковременного привыкания/сенситизации АСР связано с его участием в процессах предпусковой интеграции возбуждений на стадии афферентного синтеза (П.К.Анохин, 1974, К.В.Судаков, 1997).

Вместе с тем, нами обнаружено, что динамика амплитуды АСР как при обучен! так и при тестировании включает периодическую компоненту, а разнонаправленн изменения величины реакции чередуются с периодом, в 1-2 стимула. Выявле достоверная зависимость изменений амплитуды стартл-реакции от ее предыдуш значений. Обнаружено также, что нарушения активности медиального мозжеч приводят к существенным изменениям значений параметров, характеризующ зависимость динамики амплитуды АСР от ее предшествующих значений. Таю образом, червь мозжечка вовлечен в механизмы, опосредующие влиян поступающей в ЦНС информации о величине текущей стартл-реакции на последующие изменения. При этом информация об амплитуде АСР, поступающая мозжечок, может быть представлена как проприоцептивными сигналами, так копиями моторных команд (Ito, 2005). Согласно теории функциональных систе взаимодействие коллатеральных возбуждений выходных нейронов, копирующ: структуру выходного командного потока, с возбуждениями афферентной природ отражающими содержание полученных результатов, составляют осно; формирования акцептора результата действия как аппарата прогнозирования оценки свойств приспособительного поведенческого результата. Таким образо результаты анализа полученных нами экспериментальных фактов указывают, ч' медиальный мозжечок вовлечен не только в механизмы предпусковой интеграции, i также является элементом акцептора результата действия.

В представленном исследовании было показано, что при формирован! различных видов оборонительного поведения медиальный мозжечок вовлечен процессы долговременной памяти. Обнаружено, что с функциями червя мозжеч] связаны процессы выработки и консолидации пассивно-оборонительной реакци условного замирания при воздействии обстановочных стимулов, ассоциированных предъявлением интенсивных звуковых стимулов (обстановочное замирание). Кро\ того, показано участие медиального мозжечка в обеспечении долговременно! привыкания АСР. В условиях, когда стартл-стимулы предъявляются в отсутствг подкрепления, формирование приспособительного поведения направлено г достижение стабильной оптимальной для конкретного животного величины АСР обеспечивающей адекватный ситуации уровень готовности к оборонительном

поведению, однако без проявлений гиперреактивности. У адаптированных к обстановке крыс приближение к такому уровню наблюдается во второй половине сеанса тестирования, о чем, в частности, свидетельствует угашение тахикардической реакции, наблюдаемое в этот период. Достижение оптимальных значений АСР обеспечивается в результате кратковременного привыкания или сенситизации при обучении, а также формирования и консолидации долговременной памяти, которую можно оценить по двум параметрам: величине первой реакции в сеансе тестирования и изменению динамики реакции в сеансе тестирования по сравнению с обучением. Нами продемонстрировано, что в структуре первой АСР в сеансе тестирования доминирует ориентировочная составляющая. При этом регистрируемые изменения амплитуды первой реакции относительно уровня, достигнутого при обучении, свидетельствуют, что у животных, демонстрировавших кратковременную сенситизацию, наблюдается долговременная десенситизация, а у крыс, демонстрировавших кратковременное привыкание, имеет место долговременное растормаживание. Таким образом, достижение оптимального уровня

ориентировочно-исследовательской составляющей АСР в начале сеанса тестирования обеспечивается механизмами спонтанного восстановления, компенсирующими недостаточную согласованность процессов кратковременной сенситизации и привыкания (Рооп a.Young, 2006). В работе обнаружено, что червь мозжечка вовлечен в формирование и консолидацию долговременной памяти, обеспечивая долговременную десенситизацию и подавление долговременного растормаживания при достижении оптимального уровня ориентировочно-исследовательской составляющей АСР. Временной профиль вовлечения этого отдела мозга в формирование и консолидацию долговременного привыкания ориентировочной компоненты АСР совпадает с таковым для формирования и консолидации условного обстановочного пассивно-оборонительного поведения - реакции замирания. Согласно полученным данным, на стадии обучения активность мозжечка обеспечивает разнонаправленные долговременные изменения амплитуды АСР и времени замирания, тогда как на этапе консолидации влияние мозжечка на амплитуду АСР и поведение замирания носит однонаправленный характер. Эти результаты, по нашему мнению, свидетельствуют, что участие червя мозжечка как в привыкании

ориентировочно-исследовательской составляющей АСР, так и в модуляц динамики реакции во время обучения, связано с процессами предпусков интеграции, которые активируются под контролем акцептора результата действия п помещении животного в экспериментальную обстановку. Как указыва! документированные нами факты, долговременное угашение ориентировочн составляющей АСР связано с активностью глутаматэргических проекций в кору чер мозжечка и тауринергическими механизмами, а формирование обстановочно условного замирания зависит от активности серотонинергического входа ГАМК/глицинэргических интернейронов. Исходя из строения структурн функциональной единицы коры мозжечка - микромодуля, включающе разветвленную сеть интернейронов, секретирующих «объемные» нейротрансмиттер в частности, оксид азота (Калиниченко, Мотавкин, 2003), а также из налич: множественных связей между отдельными микромодулями, можно полага существование нейрофизиологических и молекулярных механизмов интеграции взаимодействия нейромедиаторных процессов, обеспечивающих оптимально соотношение пассивно- и активно-оборонительных форм поведения на разных этап: их формирования.

Выявлено, что с функциями мозжечка связано также изменение динамики АСР сеансе тестирования по сравнению с сеансом обучения, характеризуют долговременное привыкание оборонительной составляющей АСР. При этс временной профиль консолидации и нейрохимические механизмы обеспечен! угашения оборонительной составляющей реакции в мозжечке отличаются ( таковых для привыкания ориентировочной компоненты АСР. Так, угашен! оборонительной составляющей АСР обусловлено десенситизацией , которая связана изменением параметров, характеризующих зависимость изменений амплитуд реакции от ее текущих значений. Обнаружено, что одним из нейромедиаторнь механизмов десенситизации является снижение активности серотонинергичесм терминален в коре мозжечка. Выявленное подавление серотонинергическс нейротрансмиссии не является исключительно следствием снижения активное! мозговых структур - источников соответствующих проекций в кору мозжечка. Нам показано, что снижение уровня серотонина и его метаболита при формировани

гашения АСР зависит от синтеза белка в коре червя мозжечка и, следовательно, роисходит в результате пластических перестроек в этом отделе мозга. Кроме того, обнаружено, что важную роль в угашении оборонительной составляющей АСР играет истема ГАМК/глицин-эргических интернейронов червя мозжечка, получающих информацию от серотонинергических афферентов.

Таким образом, можно предположить, что участие медиального мозжечка в системных механизмах приспособительного поведения в условиях оборонительной мотивации связано с обеспечением предпусковой интеграции возбуждений, а также с формированием и функционированием акцептора результата действия. Полученные данные также свидетельствуют об избирательном и разновременном вовлечении в эти процессы отдельных нейромедиаторных систем червя мозжечка.

Обнаруженные закономерности можно выявить и при анализе литературных данных об участии мозжечка в формировании других видов поведения. Так, при выработке условного мигательного рефлекса, зависимая от функций мозжечка сенситизация на стадии афферентного синтеза приводит к возникновению мигательного акта в ответ на предъявление подпорогового для инициации этой реакции звукового условного сигнала. В дальнейшем наблюдается связанное с участием мозжечка в механизмах акцептора результата действия угашение генерализованной коротколатентной составляющей мигательной реакции и нарастание длиннолатентного адаптивного компонента мигательного акта, приуроченного по времени к моменту подачи подкрепления (Medina et al., 2001). При исследовании моторного обучения в ряде работ выявлено участие мозжечка как в формировании быстрых кинематических актов, так и обеспечении точности динамических движений, основанных на механизмах обратной связи (Krakauer, et al., 1999, 2006, Устинова К. и др., 2004).

Результаты клинических исследований, также свидетельствуют, что при поражениях мозжечка страдают процессы планирования и рабочая память, основанная на динамическом взаимодействии внутренней модели с информацией от сенсомоторного аппарата (Зуева, 2003). С нарушениями выбора стратегии поведения при поражениях мозжечка могут быть связаны симптомы, наблюдаемые при аутизме и синдроме де ля Туретта, а дефицит рабочей памяти может

сказываться на речевой функции и приводить к развитию некоторых симптом шизофрении (Ко, 2005).

Таким образом, гипотеза о вовлечении медиального мозжечка в механиз1 афферентного синтеза, а также формирование и функционирование акцепте результата действия, высказанная на основании полученных в настоящ исследовании результатов, позволяет интерпретировать многообразные изменен когнитивных и эмоциональных процессов, наблюдаемые при нарушениях функц мозжечка в экспериментальных и клинических условиях

ВЫВОДЫ

1. Исследованы механизмы участия медиального отдела мозжечка (червя) процессах кратковременной и долговременной памяти, обеспечивающ формирование и реализацию различных видов оборонительного поведения.

2. Подавление активности медиального отдела мозжечка стимулирует проявлен врожденного пассивно-оборонительного поведения замирания, и угнета кратковременную сенситизацию акустической стартл-реакции. В сравнении гиппокампом, указанные эффекты инактивации червя мозжечка проявляются п] более высоком уровне оборонительной мотивации.

3. Нарушение активности медиального мозжечка подавляет формирован условного обстановочного страха, вызванного интенсивной звуковой стимуляцие при этом наблюдаются однонаправленные долговременные изменения поведен! замирания и угашения ориентировочно-исследовательской составляющ! акустической стартл-реакции.

4. При формировании долговременного привыкания акустической стартл-реакции условиях нарушения активности червя мозжечка наблюдается изменен! соотношения долговременной десенситизации и долговременно] растормаживания - процессов, обеспечивающих оптимальный урове! ориентировочно-исследовательской составляющей генерализованного актив» оборонительного поведения.

5. Нарушение функциональной активности червя мозжечка в условиях клеточне гипоксии, вызванной азидом натрия, и при действии белка БООЬ в доз вызывающей апоптоз, подавляет кратковременное и долговременное привыкаш

акустической стартл-реакции, а также формирование условного страха. Снижение уровня гипоксических поражений клеток Пуркинье под влиянием пептида НЬБРб уменьшает выраженность нарушений формирования условного замирания и долговременного привыкания ориентировочно-исследовательской составляющей акустической стартл-реакции.

. Обнаружено, что подавление синтеза белка в медиальном мозжечке в различные сроки после обучения оказывает избирательное влияние на формирование различных видов оборонительного поведения. Ингибиторы синтеза белка, апплицируемые на червь мозжечка непосредственно после обучения, подавляют консолидацию долговременной десенситизации оборонительной составляющей акустической стартл-реакции, тогда как их введение через 2 часа после обучения избирательно нарушает консолидацию долговременного угашения

ориентировочно-исследовательской компоненты акустической стартл-реакции и консолидацию условного обстановочного страха; при этом наблюдаются разнонаправленные изменения поведения замирания и долговременного угашения стартл-реакции.

7. Обнаружено, что участие медиального мозжечка в механизмах десенситизации оборонительной компоненты стартл-реакции обусловлено поступлением в эту структуру информации от моторного аппарата.

8. На различных этапах формирования долговременного угашения акустической стартл-реакции и условного обстановочного страха в черве мозжечка наблюдаются избирательные изменения активности отдельных нейромедиаторных систем. Непосредственно после обучения повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты и серотонина, в то время как через 24 часа возрастает содержание глутамата и глицина, а также снижается уровень серотонина и 5-оксииндолил-уксусной кислоты; при повторной звуковой стимуляции в сеансе тестирования наблюдается возрастание уровня таурина.

акустической стартл-реакции, а показатели динамики таурина - положитель коррелируют с индексом кратковременного угашения стартл-реакции отрицательно - с долговременным привыканием ее ориентировочн составляющей.

10.Экспериментальные воздействия на активность определенных нейромедиаторн: систем червя мозжечка до начала обучения оказывают избирательное влиян на формирование различных видов оборонительного поведения: таурин антагонисты глутаматных рецепторов вызывают изменения кратковременно привыкания акустической стартл-реакции и формирования долговременно угашения ее ориентировочной составляющей; антагонисты рецепторов ГАК бикукуллин и факлофен, а также антагонист 5-НТ2-рецепторов серотони ритансерин нарушают долговременную десенситизацию оборонительн составляющей стартл-реакции и формирование условного замирания.

11. Экспериментальные воздействия на активность червя мозжечка в различи] временные периоды после обучения указывают на вовлечен серотонинергической системы медиального мозжечка в обеспечение консолидац: и воспроизведения долговременной десенситизации оборонительн! составляющей стартл-реакции. Обнаружено, что введение перед сеансс тестирования антагониста 5-НТ2-рецепторов серотонина стимулиру десенситизацию стартл-реакции; в то же время аппликация ингибитора синте белка на червь мозжечка через 5 минут после обучения подавля долговременную десенситизацию и повышает активность серотонинергичесю системы, регистрируемую через 24 часа после обучения.

12.Полученные результаты позволяют обосновать положение о том, что участ1 медиального мозжечка в механизмах приспособительного поведения в у слови; оборонительной мотивации связано с обеспечением процессов предпусковс интеграции на стадии афферентного синтеза, а также с формированием функционированием акцептора результата действия. Участие червя мозжечка указанных процессах осуществляется на основе избирательного разновременного изменения активности определенных нейромедиаторных систе в этом отделе мозга

Основные публикации, в которых отражено содержание диссертации:

Storozeva ZI, Pletnicov MV. Habituation of acoustic startle in rats: a functional ablation study.// Neuroreport, 1994, v. 27, N 16, p. 2065-8.

Pletnikov MV, Storozheva ZI Developvental analysis of habituation of the acoustic startle response in the preweanling and adult rat.// Behavioral processes, 1994, v.34, p.269-78.

Pletnikov MV, Storozheva ZI, Sherstnev VV. Relationship between memory and fear: developmental and pharmacological studies.// Pharmacol Biochem Behav., 1996, v.54, N1, p.93-8.

, B.B. Шерстнев, М.В.Плетников, З.И.Сторожева, А.Т.Прошин Избирательное влияние моноклональных антител к нейроростовому белку A3G7 на центральные механизмы различных видов оборонительного поведения у взрослых крыс.// Жур. высш. нервн. деят., 1997, т. 47, № 6, с.965-71.

. Шерстнев В.В., М.В.Плетников, З.И.Сторожева, Г.Ельникова, Т.М.Панкова, М.В.Старостина, М.Б.Штарк. Моноклональные антитела к ассоциированному с ростом нервной ткани белку A3G7 нарушают процессы обучения и памяти у взрослых крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1998, № 8, с.23-30.

. Сторожева 3. И., Афанасьев И. И., Кудрин В. С., Прошин А. Т. Динамика содержания и скорости метаболизма внеклеточного дофамина в стриатуме мозга крыс при формировании угашения акустической стартл-реакции // Нейрохимия, 1999, т. 16, № 1, с. 50-53.

. Сторожева 3. И., Прошин А. Т. Махмутов Р.Я. Изучение латентного ситуационного торможения сердечного компонента реакции вздрагивания на звуковой стимул у крыс // Жур. высш. нервн. деят., 1999, т. 49, № 6, с. 999-1007.

8. Sherstnev VV, Pletnikov MV, Storozheva ZI, Proshin AT. The selective effects of a monoclonal antibody against neural growth-related protein A3G7 on central mechanisms of several types of defensive behavior in adult rats.// Neurosci Behav Physiol., 1999, v. 29 N1, p.91-5

Шерстнев В. В., Грудень М. А., Сторожева 3. И., Прошин А. Т. Участие нейротрофических факторов в центральных механизмах поведения у взрослых животных // Российский физиологический журнал, 1999, т. 85, № 1, с. 21-28.

10.Sherstnev VV, Storozheva ZI. Gruden MA, Proshin AT. The involvement of neurotrophic factors in the central mechanisms of behavior in adult animals.// Neurosci Behav Physiol., 2000, v.30, N 3, p.255-60.

11.Шерстнев B.B., Грудень M.A., Сторожева З.И.. Прошин А.Т. Гетерохрония участия нейротрофических факторов в нейрохимической организации процессов обучения и памяти в зрелом организме.// Российский физиологический журнал, 2001, т.87, № 6, с.752-61.

12.Сторожева З.И.. Афанасьев И.И., Прошин А.Т., Кудрин B.C. Динамика содержания внеклеточного дофамина в мозге крыс при формировании условного обстановочного страха и угашения акустической реакции вздрагивания. // Журн. высш. нервн. деят., 2002, т. 52, № 2, с. 189-194.

13.Storozheva ZI. Afanas'ev II, Proshin AT, Kudrin VS Dynamics of dopamine contents the rat brain during the formation of conditioned contextual fear and extinction of acoustic startle reaction // Neurosci Behav Physiol., 2003 , v.33, N 4, p. 307-12.

14.Жохов C.C., Костанян И.А., Гибанова H.B., Сурина Е.А., Сторожева 3, Бабиченко И.И., Липкин В.М. Сходство и различие действия пептидов TGENH] TQVEHR на промиелоциты линии HL-60 и клетки Пуркинье червя мозже крыс.// Доклады академии наук. 2004, т. 394, № 5, с. 696-706.

15.Жохов С.С„ Костанян И.А., Гибанова Н.В., Сурина Е.А., Сторожева 3. Бабиченко И.И., Липкин В.М. Различные механизмы протективной дифференцировочной активности гомологичных пептидов TGENHR и TQVEH1 Биохимия. 2004, т. 69, № 8, с. 861-9.

16.Сторожева З.И. Киренская А.В. Предстимульная модификация стартл-реакции i перспективный метод психофизиологических исследований в биологичес! психиатрии.//Российский психиатрический журнал, 2007, №.1, с.71-79.

17. Сторожева З.И. Участие мозжечка в системных механизмах различных ви; оборонительного поведения // Бюллетень экспериментальной биологии медицины, 2007, т. 143, №3, с. 247-251.

18.Сторожева З.И. Участие червя мозжечка в консолидации долговременной пам5 различных видов оборонительного поведения.// Бюллетень экспериментальи биологии и медицины, 2009, т. 147, №11, с. 495-8.

19.Прошин А. Т., Сторожева 3. И. Сравнительный анализ участия гиппокампа мозжечка в процессах привыкания реакции вздрагивания на звуковой раздражит« у взрослых крыс // Экспериментальная и прикладная физиология, Москва, 1998, 7, с. 334-335.

20. Sherstnev V.V., Gruden М.А., Storozheva Z.I., Proshin A.T. Neurotrophic factors molecular markers of behavioural functional system formation // Basic and clini aspects of the theory of functional sysmems, Novi Sad, 1998, p. 91-96.

21.Прошин A.T., Сторожева З.И., Махмутов Р.Я.,.Шерстнев В.В. Избирательн влияния белка S-ЮОЬ в про- и антиапоптотических дозах на отдельные эта: формирования оборонительного поведения у взрослых крыс. // Экспериментальи и прикладная физиология, Москва, 2001, т. 10, стр. 332.

22.Прошин А.Т., Сторожева З.И., Грудень М.А., Юрасов В.В., Огарева Н.В., Костан И.А., Бабиченко И.И., Шерстнев В.В. Биологическая активность пептида HLDF6 фактора клеточной дифференцировки. // Экспериментальная и прикладн физиология, Москва, 2000, т. 9, с. 251-252.

23.Сторожева З.И. Участие мозжечка в системных механизмах различных вид оборонительного поведения.//. Экспериментальная и прикладная физиолоп Москва, 2006, т. 13, с 60-79.

24.Сторожева З.И. Нейрохимические механизмы в мозжечке и процес< консолидации оборонительного поведения. // Функциональные системы организ] в норме и патологии. Минск. РИВШ.2008, с. 336-341.

25.Sherstnev V., Gruden М, Storozheva Z. Shumova E., Proshin A. Heterochror involvement of nervous growth factor - protein SlOO-b in learning and memo mechanisms in adult brain. European Journal of Neuroscience. Volume 10 Suppleme 10 1998. Abstr. Forum of European Neuroscince. p.154, N.056.82.

.Proshin A.T., Storozheva Z.I.. Makhmutov R.J. Participation of cerebelum and hippocampus in conditional contextual fear and acoustic startle habituation : functional ablation study. In: "Conceptual advances in the studies of associative learning and memory" Abstr. Of International Meeting , Devoted to 150-year Anniversary of I.P.Pavlov. Moscow, September 23-26,1999, p.81.

'.Шерстнев В. В., Грудень М. А., Сторожева 3. И., Прошин А. Т., Махмутов Р. Я. Участие нейротрофического фактора - белка SlOOb в процессах обучения и памяти у взрослых животных. XXX Всероссийское совещание по проблемам высшей деятельности, Санкт-Петербург, 2000, т. 1, с. 192-193.

i.Sherstnev V.V., Gruden М., Storogeva Z.. Yurasov V., Proshin A. Synaptic and biosynthetic processes at cerebellum and hypocampus in adult animals during learning and amnesia caused by antibodies to neurotrophic factors. // Behav. Pharm. Abstr. EBBS-EBPS-2001 meeting, Vol. 12, Suppl. 1, Aug. 2001, S95.

Шерстнев B.B., Сторожева З.И., Юрасов B.B., Яковлева Н.Е., Грудень М.А., Костанян И.А., Пузырев А.В. Участие пептидных фрагментов фактора дифференциации клеток HLDF в процессах обучения и апоптоза в зрелом мозге. Материалы Российского симпозиума по химии и биологии пептидов. Москва, 1719 ноября 2003 г. с.94.

3.Storozheva Z.I.. Kostanyan I.A., Bogachuk А.Р., Proshin A.T, Surina E.A., Yurovsky V.V. New protective peptide for neurodegeneration correction: effect on beta-amyloid toxicity. Abstracts of SIXTH IBRO World Congress of neuroscience. Prague July 13-18 2003. N 1317.

I.Sherstnev V.V., Storozheva Z.I.. Pletnikov M.V., Gruden M.A., Proshin A.T. Antibodies to neurotrophic factors modulate different kinds of defensive behaviour in adult rats, Abstracts of the PsychoNeuroimmunology Research Society Meeting in J. Neuroimmunomodulation, 1998, v.5, P.47

2.Sherstnev V.V., Gruden M.A., Storogeva Z.L, Shumova E.A., Proshin A.T. Molecular heterochronia of memoiy trace. Abstract of IV Eurupean Research Conference : Neural Mechanisms of learning and memory " Dynamics of the trace", 1998, Italy,P. A35.

3.Sherstnev V.V., Gruden M.A., Storozheva Z.I.. Proshin A.T., Kuzilina V.B. Molecular mechanisms of neurotrophic factor - S100B participation in leaning and memory processes // Abstracts, Society for neuroscience, New Orleans, 2000, p. 2240.

4.Kostanyan I.A., Storozheva Z.I.. Bogachuk A.P., Proshin A.T., Surina E.A., Makchmutov R.Y., Yurovsky V.V. New protective peptide for neurodegeneration correction. // Neurobiology of aging, The 3rd conference of neurobiological society, Orlando, USA, SEPTEMBER 25-29,2002 P.345 35.Sherstnev V.V., Gruden M.A., Storogeva Z.L, Kostanyan I.A., Proshin A.T, Yurasov V.V Gubskaya O.B., Jakovleva N.K., Skvortcova V.I. Participation of endogenous regulators of apoptosis in mechanisms of specific brain functions at normal and pathological conditions. Xth World Congress on Psychiatric Genetics, 2002. p. 264 Зб.Шерстнев B.B., Сторожева З.И.. Прошин A.T., Грудень М.А., Костанян И.А Влияние пептидных фрагментов фактора HLDF, обладающих про- и антиапоптотической активностью, на процессы обучения и памяти. Материалы сб. Международной Конференции: Новые информационные технологии в медицине и экологии 1Т+МЕ'2003, Гурзуф, Крым, Украина, стр.343-344

37.Sherstnev V.V., Gruden M.A., Storogeva Z.I.. Yurasov V.V., Jakovleva N.K Effect protein SI00b on caspase- 3 activation and specific fragmentation DNA in nervous с of various brain structures at doses which modulate learning and mem (2003)Abstracts ofBNA, Harrogate, UK p. 172.

38.Storozheva Z.I. Comparative study of cerebellum and hippocampus participation different types of defensive behaviour. International Symposium "Hippocampus memory" Abstracts. Pushchino, Russia, p. 108.2006.

39.Сторожева З.И. Механизмы оборонительного поведения и нейрохимичес процессы в мозжечке. Тезисы докладов XX Съезда Физиологического общее им. И.П.Павлова. Москва, 2008. с. 92.

40.Сторожева З.И.. Прошин А.Т. Избирательное вовлечение нейромедиаторь систем мозжечка в механизмы формирования различных видов оборонительно поведения. // Жур. высш. нервн. деят., 2010, т. 60, № 3, с.307-318 (принята печать).

Подписано в печать: 23.03.10

Объем: 1,5 усл.печ.л. Тираж:100 экз. Заказ № 256 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Сторожева, Зинаида Ивановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

I. ВВЕДЕНИЕ.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.Морфология и клеточное строение мозжечка.

2.Афферентные и эфферентные системы мозжечка.

3. Нейромедиаторные системы мозжечка.

4. Современные представления об участии мозжечка в интегративной деятельности ЦНС.

4.1. Нарушения двигательной активности при подавлении функций мозжечка.

4.2. Мозжечок и вегетативные функции.

4.3. Понятие о церебеллярном когнитивно-аффективном синдроме.

4.4. Концепция когнитивной дисметрии.

4.5. Развитие теоретических представлений о механизмах вовлечения мозжечка в регуляцию моторных функций.

4.5.1. Концепция моторного контроля Альбуса-Марра.

4.5.2. Мозжечок и вестибуло-окуломоторный рефлекс.

Концепция М.Ито.

4.5.3. Противоречия концепции Марра-Альбуса-Ито.

4.5.4. Гипотеза «декорреляционного контроля».

4.5.5. Представления о «внутренней модели» в мозжечке.

4.6.Структурные и функциональные особенности медиального отдела мозжечка (червя).

4.7.Мозжечок и формирование условных рефлексов. Данные лабораторных исследований.

4.7.1. Условный мигательный рефлекс.

4.7.2.Вегетативные условные рефлексы.

4.7.3.Условное замирание.

4.7.4. Анализ литературных данных о вовлечении мозжечка в формирование условных рефлексов.

4.8. Модульная организация коры и нейрохимические механизмы формирования внутренней модели в мозжечке.

4.9. Медиальный мозжечок и долговременное угашение акустической стартл-реакции.

4.9.1. Акустическая стартл-реакция. Основные понятия.

4.9.2. Вовлечение медиального отдела мозжечка в механизмы пластичности акустической стартл-реакции.

III. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1 .Экспериментальные животные.

2. Экспериментальная модель угашения АСР и формирования условного замирания.

3. Протокол использования веществ.

4. Определение внеклеточного содержания нейромедиаторных аминокислот.

4.1 .Получение образцов для прижизненного исследование содержания нейромедиаторных аминокислот методом микродиализа.

4.2. Получение образцов для исследования содержания нейромедиаторных аминокислот и биогенных аминов в гомогенате червя мозжечка.

4.3. Определение содержания нейромедиаторов методом ВЭЖХ.

5. Определение количества клеток Пуркинье с признаками темноклеточной гипоксической дегенерации при воздействии азида натрия.

6. Регистрация частоты сердечных сокращений при формировании долговременного угашения АСР и условного замирания.

7. Статистическая обработка результатов.

IV. Результаты и обсуждение.

1 .Изучение участия мозжечка в механизмах формирования привыкания АСР и условного замирания.

1.1. Исследование соотношения ориентировочной и оборонительной составляющих АСР и поведения замирания у животных с различным опытом адаптации к экспериментальной обстановке.

1.2. Влияние подавления активности коры червя мозжечка тетродотоксином на привыкание АСР и поведение замирания у адаптированных и неадаптированных к экспериментальной к обстановке животных. Сравнение с влиянием инактивации гиппокампа.

1.2.1.Влияние подавления функциональной активности мозжечка тетродотоксином на поведение крыс, неадаптированных к экспериментальной обстановке.

1.2.2.Влияние подавления активности червя мозжечка тетродотоксином на поведение крыс, адаптированных к экспериментальной обстановке.

1.2.3. Влияние подавления активности гиппокампа тетродотоксином на привыкание АСР и поведение замирания у крыс, неадаптированных к экспериментальной обстановке.

1.2.4. Влияние подавления активности гиппокампа тетродотоксином на привыкание АСР и поведение замирания у крыс, адаптированных к экспериментальной обстановке.

1.2.5. Сравнение эффектов нарушения функций мозжечка и гиппокампа у животных с разным опытом адаптации к контексту.

1.3. Эффекты клеточной гипоксии червя мозжечка, вызванной азидом натрия.

Исследование протекторного эффекта пептида HLDF6.

1.4.Эффекты белка8100Ьв дозе, вызывающей апоптоз.

1.5. Обсуждение результатов, описанных в разделах 1.1.-1.4.

2. Изучение участия червя мозжечка в консолидации долговременного привыкания АСР и условного обстановочного страха.

2.1. Эффекты циклогексимида при введении через 5 минут после обучения.

2.2. Эффекты актиномицина D при введении через 5 минут после обучения.

2.3. Эффекты циклогексимида при введении через 2 часа после обучения.

2.4. Эффекты антител к белку A3G7 при введении через 2 часа после обучения.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Участие медиального мозжечка в механизмах памяти и обучения при формировании различных видов оборонительного поведения"

Одной из наиболее актуальных проблем нейробиологии является изучение вовлечения и роли отдельных структур головного мозга в механизмах интегративной деятельности ЦНС в норме и при патологии. Наряду с теоретическим значением, разработка данной проблемы имеет неоспоримую ценность для выяснения механизмов патогенеза нервно-психических заболеваний, создания методов их диагностики и терапии. В последнее время постоянно возрастающее внимание этом плане привлекает мозжечок. В клинических исследованиях убедительно показано, что нарушения функций мозжечка вызывают снижение когнитивных способностей и изменение эмоциональных процессов, независимо от нарушения работы моторного аппарата (Schmahmann JD et al., 2007, Ito M., 2005, Калашникова и др., 2000). При этом страдают абстрактное мышление, переключение внимания, рабочая и зрительно-пространственная память, наблюдаются расторможенность и неадекватное поведение, обеднение эмоций (Heath R. Et al., 1978, 1980). В исследованиях с применением метода условных рефлексов у таких пациентов выявлено нарушение формирования оборонительного поведения (Maschke М. et al., 2000, Timmann D. et al., 1998. Turner BM. Et al., 2007 Paradiso S et al.,

2007) и выполнения задач, связанных с уровнем внимания и ориентировочной реакции (Magallon S, Narbona J 2009. Bledsoe J., et al., 2009 Baillieux H, et al.,

2008).

Первоначально в экспериментах на животных вовлечение мозжечка в процессы памяти и обучения было показано на модели адаптации глазодвигательных реакций - вестибуло-окуломоторного и оптокинетического рефлексов (Магт, 1968, Albus, 1970, Ito, 2001). Позднее участие мозжечка в когнитивных процессах было показано с использованием нескольких моделей оборонительного поведения, в то время как в опытах с использованием положительного подкрепления были получены отрицательные результаты. Наиболее подробно изучена роль данного отдела мозга в формировании, консолидации и хранении условного мигательного рефлекса (Krupa and Thompson, 1997, Medina et al., 2001). Обнаружено, что с функциями полушарий мозжечка связана инициация мигательной реакции на условный сигнал на стадии генерализации рефлекса, а также структурирование условного ответа во времени на этапе его специализации.

Значительно менее исследовано участие в когнитивных процессах медиального отдела мозжечка - червя, поражения которого наблюдаются при многих нервно-психических заболеваниях, манифестирующих в раннем возрасте (Калашникова и др., 2000, Lawyer G, et al., 2009). Имеются сведения, что с этим отделом мозга связано формирование долговременного угашения акустической стартл-реакции (АСР) (Leaton & Supple, 1986, Maschke. et al., 2000), а также консолидация условного обстановочного замирания (Saccetti et al., 2002, 2005) - генерализованных реакций организма, включающих оборонительную и ориентировочную составляющие и обеспечивающих формирование и выполнение более сложных и специфичных оборонительных форм поведения (H.A. Бернштейн, 1966, Davis, 1984, Richardson and al., 1996).

Высказана гипотеза, что роль мозжечка в процессах обучения и памяти обусловлена существованием в этой структуре собственной внутренней модели организма и окружающей среды, (Kawato М, Gomi Н. 1992, Ito М., 2005), а механизмы формирования такой модели связаны со специфичным изменением активности отдельных нейромедиаторных систем. Поступление информации через основные афферентные проекции в мозжечок - лиановидные и мшистые волокна, опосредуется возбуждающими аминокислотами, однако все большее количество данных указывает, что в формировании и функционировании внутренней модели важную роль играют т.н. «модуляторные», в частности моноаминергические проекции (Schweighofer N., et al., 2001, 2004). С активностью ГАМК- и глицинэргических интернейронов связывают фильтрацию информации, поступающей по основным афферентным входам, а также изменение свойств внутренней модели под влиянием «модуляторных» проекций.

В ряде работ показано, что существенная роль в молекулярно-клеточных механизмах пластичности в мозжечке принадлежит факторам, регулирующим пролиферацию, дифференцировку и выживаемость клеток, (Stansberg С., 2007, Bao et al., 1998, Willson ML et al., 2008), a нейродегенеративные изменения в различных его отделах выявлены при многих нервно-психических расстройствах (Steinlin М., 2008).

Таким образом, изучение роли мозжечка в обучении и памяти находится на этапе активного экспериментального поиска. Предприняты первые попытки обобщения имеющихся данных в памках теории «когнитивной дисметрии» (Schmahmann JD, 2004, Schmahmann JD, Sherman JC, 1998), предполагающей существование общих закономерностей вовлечения этой структуры в моторные и ментальные функции. (Molinari et al., 2007, Dean P. et al., 2004).

Вместе с тем, механизмы мозжечка в участия в когнитивных процессах нуждаются в дальнейших исследованиях, а имеющиеся данные зачастую противоречивы. В частности, некоторые авторы (Supple et al., 1988, Fanselow, Poulous, 2005) ставят под сомнение значение медиального мозжечка для консолидации условного замирания, а изменения его активности при формировании угашения АСР, зарегистрированные в различных работах, носят противоположную направленность в зависимости от условий эксперимента (Frings М., et al., 2006, Pissiota et al. 2002). Зависимость характера участия мозжечка в формировании следа памяти от интенсивности отрицательного подкрепления и уровня оборонительной мотивации была показана в модели условного замирания (Sacchetti et al., 2007). Можно предположить, что выявленные закономерности связаны с ролью мозжечка в обеспечении выбора оптимальной стратегии при формировании оборонительного поведения на системном уровне. В связи с этим, необходимым представляется одновременное изучение динамики АСР и поведения замирания при воздействии на активность червя мозжечка. Такое исследование позволяет оценить участие медиального мозжечка в механизмах пластичности и динамической интеграции ориентировочно-исследовательской, активно-оборонительной и пассивно-оборонительной реакций, а также привыкания и сенситизации, соотношение которых в значительной степени определяет характер более сложных когнитивных и эмоциональных процессов. Однако работы, направленные на анализ формирования нескольких видов поведения при воздействии на функции медиального мозжечка в одних и тех же экспериментальных условиях, единичны, а одновременное изучение поведения замирания и АСР ранее не проводилось. Следует также отметить, что изучение нейрохимических механизмов пластичности в мозжечке проводилось преимущественно в экспериментах in vitro. Оценка роли отдельных нейромедиаторных систем этого отдела мозга в механизмах обучения in vivo осуществлена лишь в немногочисленных исследованиях с использованием модели мигательного рефлекса (Jiménez-Díaz L et al., 2007, Paredes DA et al., 2008), а данные относительно влияния факторов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку и выживаемость клеток мозжечка, на процессы обучения, в литературе отсутствуют. Цель исследования

1. Провести сравнительный анализ участия медиального мозжечка и гиппокампа в реализации безусловного (врожденного) поведения замирания, а также формировании кратковременного и долговременного привыкания АСР в условиях различного уровня обстановочного страха и тревоги.

2. Изучить функциональную роль медиального мозжечка в механизмах сенситизации и десенситизации АСР.

Положения, выносимые на защиту:

4. Специфичное вовлечение мозжечка в обеспечение отдельных форм оборонительного поведения обусловлено избирательными и разновременными изменениями активности нейромедиаторных систем различной эргичности в этом отделе мозга:

- с активностью глутаматэргических синаптических процессов, опосредующих сенсорную информацию, приходящую по мшистым волокнам, связано формирование долговременного угашения ориентировочно-исследовательской составляющей АСР;

- серотонинергические проекции в кору медиального мозжечка и ГАМК-глицинергические тормозные интернейроны участвуют в формировании долговременного угашения оборонительной составляющей АСР, а также в формировании обстановочного пассивно-оборонительного поведения замирания.

- механизмы консолидации долговременного привыкания оборонительной составляющей стартл-реакции связаны со снижением активности серотонинергической системы;

- активность тауринэргической системы сопряжена с механизмами кратковременной сенситизации и кратковременного привыкания, а также долговременной десенситизации и долговременного растормаживания. 5. Участие медиального мозжечка в системных механизмах приспособительного поведения в условиях оборонительной мотивации связано с обеспечением процессов предпусковой интеграции возбуждений на стадии афферентного синтеза, а также с формированием и функционированием акцептора результата действия.

Научная новизна работы: Впервые получены доказательства участия медиального мозжечка для реализации врожденного пассивно-оборонительного поведения замирания, а также обеспечения кратковременного привыкания и кратковременной сенситизации генерализованной активно-оборонительной реакции - АСР. Получены ранее неизвестные результаты об особенностях участия червя мозжечка в механизмах сенситизации АСР обстановочными стимулами. Установлено, что вовлечение медиального мозжечка в обеспечение сенситизации АСР реализуется при более низком уровне обстановочного страха и более высокой активно-оборонительной мотивации в сравнении с участием гиппокампа в этом процессе.

Характеризованы особенности участия червя мозжечка в регуляции периодических колебаний амплитуды АСР.

Обнаружено нейропротекторное влияние пептида НЫЭРб в условиях клеточной гипоксии червя мозжечка.

На основании полученных результатов выдвинуто положение об интегративной роли медиального мозжечка в обеспечении оптимального соотношения ориентировочных, пассивно-оборонительных и активно-оборонительных реакций на различных стадиях формирования приспособительного поведения в условиях оборонительной мотивации. Обосновано представление о том, что с функциями медиального мозжечка связаны механизмы афферентного синтеза и акцептора результата действия. Специфичное вовлечение червя мозжечка в обеспечение отдельных форм оборонительного поведения обусловлено избирательными и разновременными изменениями активности его нейромедиаторных систем.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют и углубляют имеющиеся теоретические представления об участии мозжечка в процессах памяти и обучения. Сформулированные и обоснованные в работе положения о функциональном значении, нейрофизиологических^ и нейрохимических механизмах вовлечения медиального мозжечка в системную организацию различных видов оборонительного поведения вносят вклад в дальнейшее развитие исследований закономерностей участия этой структуры в интегративной деятельности ЦНС в норме и при развитии психопатологических состояний. Результаты, полученные при изучении динамики АСР и поведения замирания, уточняют современные взгляды на структуру и механизмы кратковременной и долговременной памяти при формировании оборонительного поведения

Оригинальный комплекс методических приемов, использованный в работе, может найти применение в лабораторных и клинических исследованиях, особенностей участия различных отделов мозга в обеспечении когнитивных функций, а также эмоциональных состояний в норме и патологии. Полученные научные факты могут быть использованы в лекционных курсах по физиологии, нейробиологии и нейрохимии в вузах биологического, медицинского и психологического профиля.

Данные о нейропротекторных эффектах пептида НЫЭРб в условиях клеточной гипоксии явились основой для разработки нового лекарственного препарата, обладающего комбинированным нейропротекторным и ноотропным действием, находящегося на данный момент в стадии доклинических испытаний.

II ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Сторожева, Зинаида Ивановна

VI выводы

1. Исследованы механизмы участия медиального отдела мозжечка (червя) в процессах кратковременной и долговременной памяти, обеспечивающих формирование и реализацию различных видов оборонительного поведения.

2. Подавление активности медиального отдела мозжечка стимулирует проявление врожденного пассивно-оборонительного поведения замирания, и угнетает кратковременную сенситизацию акустической стартл-реакции. В сравнении с гиппокампом, указанные эффекты инактивации червя мозжечка проявляются при более высоком уровне оборонительной мотивации.

3. Нарушение активности медиального мозжечка подавляет формирование условного обстановочного страха, вызванного интенсивной звуковой стимуляцией, при этом наблюдаются однонаправленные долговременные изменения поведения замирания и угашения ориентировочно-исследовательской составляющей акустической стартл-реакции.

4. При формировании долговременного привыкания акустической стартл-реакции в условиях нарушения активности червя мозжечка наблюдается изменение соотношения долговременной десенситизации и долговременного растормаживания - процессов, обеспечивающих оптимальный уровень ориентировочно-исследовательской составляющей генерализованного активно-оборонительного поведения.

5. Нарушение функциональной активности червя мозжечка в условиях клеточной гипоксии, вызванной азидом натрия, и при действии белка БООЬ в дозе, вызывающей апоптоз, подавляет кратковременное и долговременное привыкание акустической стартл-реакции а также формирование условного страха. Снижение уровня гипоксических поражений клеток Пуркинье под влиянием пептида НЫ)Р6 уменьшает выраженность нарушений формирования условного замирания и долговременного привыкания ориентировочно-исследовательской составляющей акустической стартл-реакции.

6. Обнаружено, что подавление синтеза белка в медиальном мозжечке в различные сроки после обучения оказывает избирательное влияние на формирование различных видов оборонительного поведения. Ингибиторы синтеза белка, апплицируемые на червь мозжечка через 5 минут после обучения, подавляют консолидацию долговременной десенситизации оборонительной составляющей акустической стартл-реакции, тогда как их введение через 2 часа после обучения избирательно нарушает консолидацию долговременного угашения ориентировочно-исследовательской компоненты акустической стартл-реакции и консолидацию условного обстановочного страха; при этом наблюдаются разнонаправленные изменения поведения замирания и долговременного угашения стартл-реакции.

9. Изменения уровня ГАМК и глицина, наблюдаемые в день обучения, демонстрируют положительную корреляцию с показателем формирования условного замирания, изменения уровня глутамата положительную корреляцию с показателем долговременного привыкания ориентировочной составляющей акустической стартл-реакции, а показатели динамики таурина — положительно коррелируют с индексом кратковременного угашения стартл-реакции и отрицательно — с долговременным привыканием ее ориентировочной составляющей.

10. Экспериментальные воздействия на активность определенных нейромедиаторных систем червя мозжечка до начала обучения оказывают избирательное влияние на формирование различных видов оборонительного поведения: таурин и антагонисты глутаматных рецепторов вызывают изменения кратковременного привыкания акустической стартл-реакции и формирования долговременного угашения ее ориентировочной составляющей; антагонисты рецепторов ГАМК бикукулллин и факлофен, а также антагонист 5-НТ2-рецепторов серотонина ритансерин нарушают долговременную десенситизацию оборонительной составляющей стартл-реакции и формирование условного замирания.

11. Экспериментальные воздействия на активность червя мозжечка в различные временные периоды после обучения указывают на вовлечение серотонинергической системы медиального мозжечка в обеспечение консолидации и воспроизведения долговременной десенситизации оборонительной составляющей стартл-реакции. Обнаружено, что введение перед сеансом тестирования антагониста 5-НТ2-рецепторов серотонина стимулирует десенситизацию стартл-реакции; в то же время аппликация ингибитора синтеза белка на червь мозжечка через 5 минут после обучения подавляет долговременную десенситизацию и повышает активность серотонинергической системы, регистрируемую через 24 часа после обучения.

12.По лученные результаты позволяют обосновать положение о том, что участие медиального мозжечка в механизмах приспособительного поведения в условиях оборонительной мотивации связано с обеспечением процессов предпусковой интеграции на стадии афферентного синтеза, а также с формированием и функционированием акцептора результата действия. Участие червя мозжечка в указанных процессах осуществляется на основе избирательного и разновременного изменения активности определенных нейромедиаторных систем червя мозжечка.

функций таурина может быть связано его участие в координации процессов возбуждения и торможения на клеточном уровне, а на уровне поведения — в обеспечение взаимосодействия процессов сенситизации, привыкания и растормаживания. V ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гипотеза о существовании ментальных моделей, исходящая из концепции когнитивной дисметрии и теории моторного контроля Альбуса-Марра, также предполагает множественность механизмов вовлечения мозжечка в когнитивные процессы (Ito, 2005). Так, в гипотезе постулируется существование форвардной модели, обеспечивающей планирование действия, и инверсной модели, контролирующей его реализацию. Предполагается, что микромодули, кодирующие инверсную и форвардную модель, расположены в различных зонах полушарий мозжечка и имеют связи с разными отделами коры больших полушарий. Однако авторы гипотезы несколько механистически распространяют закономерности работы двигательного аппарата на когнитивные функции, не пытаясь на более высоком теоретическом уровне осмыслить общие принципы ментальных и моторных процессов, при этом, по их собственному признанию, из теоретических построений выпадают эмоции. Игнорируется роль сенсорных сигналов, и информации, поступающей в мозжечок по «модуляторным» (холин- и моноаминэргическим) входам (Molinari et al., 2005). Наконец, данная гипотеза базируется на сведениях о наличии избирательных связей различных областей полушарий мозжечка с отдельными областями коры больших полушарий мозга. Не представляется возможным рассматривать с ее позиций функции медиального мозжечка, имеющего диффузные связи практически со всеми областями коры, а также с лимбической системой.

Более плодотворным, на наш взгляд, является анализ полученных экспериментальных данных с позиций теории функциональных систем (П.К.Анохин, 1974, К.В.Судаков, 1984), согласно которой скоординированная динамическая активность различных отделов мозга определяется доминирующей мотивацией и обеспечивает достижение организмом полезного результата на основе саморегуляции. В нашей работе было изучено поведение животных на фоне интенсивной звуковой стимуляции, вызывающей безусловные оборонительные реакции, не сопровождающейся, однако, отрицательным подкреплением. Данная экспериментальная ситуация моделирует условия неопределенности, достаточно часто встречающиеся в повседневной действительности и создающие высокий уровень эмоционального напряжения, что может приводить к развитию невротических реакций. Активность формирующихся в ситуации неопределенности функциональных систем направлена на выработку адекватной стратегии поведения, которая обеспечивается достижением оптимального для индивидуума соотношения ориентировочно-исследовательских, активно- и пассивно-оборонительных реакций на основе реализации врожденных и формирования новых видов поведения.

Полученные в работе данные позволяют утверждать, что с функциями медиального отдела мозжечка связаны механизмы реализации врожденного пассивно-оборонительного поведения замирания в условиях изменения обстановочной афферентации. Обнаружено, что на фоне высокого уровня страха и тревоги, возникающего у неадаптированных животных при первом помещении в закрытую камеру небольших размеров, активность мозжечка направлена на предотвращение избыточного проявления пассивно-оборонительного поведения и обеспечение оптимального уровня исследовательской активности. В этих условиях у животных наблюдается высокий исходный уровень активно-оборонительной акустической стартлреакции (АСР), а нарушение функций червя мозжечка не оказывает влияния на ее параметры.

Вместе с тем, нами обнаружено, что динамика амплитуды АСР как при обучении, так и при тестировании включает периодическую компоненту, а разнонаправленные изменения величины реакции чередуются с периодом, в 1202

2 стимула. Выявлена достоверная зависимость изменений амплитуды стартл-реакции от ее предыдущих значений. Обнаружено также, что нарушения активности медиального мозжечка приводят к существенным изменениям значений параметров, характеризующих зависимость динамики амплитуды АСР от ее предшествующих значений. Таким образом, червь мозжечка вовлечен в механизмы, опосредующие влияние поступающей в ЦНС информации о величине текущей стартл-реакции на ее последующие изменения. При этом информация об амплитуде АСР, поступающая в мозжечок, может быть представлена как проприоцептивными сигналами, так и копиями моторных команд (Ко, 2005). Согласно теории функциональных систем, взаимодействие коллатеральных возбуждений выходных нейронов, копирующих структуру выходного командного потока, с возбуждениями афферентной природы, отражающими содержание полученных результатов, составляют основу формирования акцептора результата действия как аппарата прогнозирования и оценки свойств приспособительного поведенческого результата. Таким образом, результаты анализа полученных нами экспериментальных фактов указывают, что медиальный мозжечок вовлечен не только в механизмы предпусковой интеграции, но также является элементом акцептора результата действия.

В представленном исследовании было показано, что при формировании различных видов оборонительного поведения медиальный мозжечок вовлечен в процессы долговременной памяти. Обнаружено, что с функциями червя мозжечка связаны процессы выработки и консолидации пассивно-оборонительной реакции условного замирания при воздействии обстановочных стимулов, ассоциированных с предъявлением интенсивных звуковых стимулов (обстановочное замирание). Кроме того, показано участие медиального мозжечка в обеспечении долговременного привыкания АСР. В условиях, когда стартл-стимулы предъявляются в отсутствие подкрепления, формирование приспособительного поведения направлено на достижение стабильной оптимальной для конкретного животного величины АСР, обеспечивающей адекватный ситуации уровень готовности к оборонительному поведению, однако без проявлений гиперреактивности. У адаптированных к обстановке крыс приближение к такому уровню наблюдается во второй половине сеанса тестирования, о чем, в частности, свидетельствует угашение тахикардической реакции, наблюдаемое в этот период. Достижение оптимальных значений АСР обеспечивается в результате кратковременного привыкания или сенситизации при обучении, а также формирования и консолидации долговременной памяти, которую можно оценить по двум параметрам: величине первой реакции в сеансе тестирования и изменению динамики реакции в сеансе тестирования по сравнению с обучением. Нами продемонстрировано, что в структуре первой АСР в сеансе тестирования доминирует ориентировочная составляющая. При этом регистрируемые изменения амплитуды первой реакции относительно уровня, достигнутого при обучении, свидетельствуют, что у животных, демонстрировавших кратковременную сенситизацию, наблюдается долговременная десенситизация, а у крыс, демонстрировавших кратковременное привыкание, имеет место долговременное растормаживание. Таким образом, достижение оптимального уровня ориентировочно-исследовательской составляющей АСР в начале сеанса тестирования обеспечивается механизмами спонтанного восстановления, компенсирующими недостаточную согласованность процессов кратковременной сенситизации и привыкания (Poon a.Young, 2006). В работе обнаружено, что червь мозжечка вовлечен в формирование и консолидацию долговременной памяти, обеспечивая долговременную десенситизацию и подавление долговременного растормаживания при достижении оптимального уровня ориентировочно-исследовательской составляющей АСР. Временной профиль вовлечения этого отдела мозга в формирование и консолидацию долговременного привыкания ориентировочной компоненты АСР совпадает с таковым для формирования и консолидации условного обстановочного пассивно-оборонительного поведения - реакции замирания. Согласно полученным данным, на стадии обучения активность мозжечка обеспечивает разнонаправленные долговременные изменения амплитуды АСР и времени замирания, тогда как на этапе консолидации влияние мозжечка на амплитуду АСР и поведение замирания носит однонаправленный характер. Эти результаты, по нашему мнению, свидетельствуют, что участие червя мозжечка как в привыкании ориентировочно-исследовательской составляющей АСР так и в модуляции динамики реакции во время обучения, связано с процессами предпусковой интеграции, которые активируются под контролем акцептора результата действия при помещении животного в экспериментальную обстановку. Как указывают документированные нами факты, долговременное угашение ориентировочной составляющей АСР связано с активностью глутаматергических проекций в кору червя мозжечка и тауринергическими механизмами, а формирование обстановочного условного замирания зависит от активности серотонинергического входа и ГАМК/глицинэргических интернейронов. Исходя из строения структурно-функциональной единицы коры мозжечка — микромодуля, включающего разветвленную сеть интернейронов, секретирующих «объемные» нейротрансмиттеры, в частности, оксид азота (Калиниченко, Мотавкин, 2005), а также из наличия множественных связей между отдельными микромодулями, можно полагать существование нейрофизиологических и молекулярных механизмов интеграции и взаимодействия нейромедиаторных процессов, обеспечивающих оптимальное соотношение пассивно- и активно-оборонительных форм поведения на разных этапах их формирования.

Выявлено, что с функциями мозжечка связано также изменение динамики АСР в сеансе тестирования по сравнению с сеансом обучения, характеризующее долговременное привыкание оборонительной составляющей АСР. При этом временной профиль консолидации и нейрохимические механизмы обеспечения угашения оборонительной составляющей реакции в мозжечке отличаются от таковых для привыкания ориентировочной компоненты АСР. Так, угашение оборонительной составляющей АСР обусловлено десенситизацией, которая связана с изменением параметров, характеризующих зависимость изменений амплитуды реакции от ее текущих значений. Обнаружено, что одним из нейромедиаторных механизмов десенситизации является снижение активности серотонинергических терминалей в коре мозжечка. Выявленное подавление серотонинергической нейротрансмиссии не является исключительно следствием снижения активности мозговых структур — источников соответствующих проекций в кору мозжечка. Нами показано, что снижение уровня серотонина и его метаболита при формировании угашения АСР зависит от синтеза белка в коре червя мозжечка и, следовательно, происходит в результате пластических перестроек в этом отделе мозга. Кроме того, обнаружено, что важную роль в угашении оборонительной составляющей АСР играет система ГАМК/глицин-эргических интернейронов червя мозжечка, получающих информацию от серотонинергических афферентов.

Таким образом, можно предположить, что участие медиального мозжечка в системных механизмах приспособительного поведения в условиях оборонительной мотивации связано с обеспечением предпусковой интеграции возбуждений, а также с формированием и функционированием акцептора результата действия. Полученные данные таюке свидетельствуют об избирательном и разновременном вовлечении в эти процессы отдельных нейромедиаторных систем червя мозжечка.

Таким образом, гипотеза о вовлечении медиального мозжечка в механизмы афферентного синтеза, а также формирование и функционирование акцептора результата действия, высказанная на основании полученных в настоящем исследовании результатов, позволяет интерпретировать многообразные изменения когнитивных и эмоциональных процессов, наблюдаемые при нарушениях функций мозжечка в экспериментальных и клинических условиях

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Сторожева, Зинаида Ивановна, Москва

1. Анохин П. К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1974. - 446 с.

2. Бардышевская М К Регрессивные явления в развитии детей с эмоциональными нарушениями. А.Р.Лурия и психология XXI века. Тезисы докладов 2002,с. 10

3. Бокс, Дж; Дженкинс, Г. Анализ временных рядов. Прогноз и управление. 1974. М.: Мир. 608 с.

4. Гершуни Г.В. О механизмах слуха (в связи с исследованием временных и временно-частотных характеристик слуховой системы). Механизмы слуха. Проблемы физиологич. акустики. 1967. Т. 5. № 6. С. 32-73.

5. Гершуни Г.В., Альтман Я.А., Вартанян И.А., Марусева A.M., Радионова Е.А., Ратникова Г.И. О функциональной классификации нейронов слухового отдела четверохолмия кошки по временным характеристикам. Нейрофизиология. 1969. Т. 1. № 2. С. 137-146.

6. Годлевский Л.С., Степаненко К.И., Лобасюк Б.А., Сарахан Е.В., Бобкова J1.M. Влияние электростимуляции палеоцеребеллярной коры на пенициллин-вызванную синхронную активность у крыс. Росс.Физиол.Журн.им.и.М.Сеченова. 2003;89(5):505-11.

7. Городнов В.Л., Фанарджян В.В. Нейронный анализ рубро-мозжечковых проекций у кошек. Нейрофизиология. 1987;19(3):420-2.

8. Гуревич М.И., Вышатина А.И. Сердечно-сосудистые реакции при электрической стимуляции фастигиальных ядер. Физиол.Журн.СССР им.И.М.Сеченова 1973 ;59(11): 1715-22.

9. Дунин-Барковский В.Л., Маркин С.Н., Подладчикова Л.Н., Вунч Д.С. Свойства активности ветвей лианного волокна, иннервирующих разные клетки Пуркинье. Биофизика. 1999, 43 (6): 1094-1100.

10. Калашникова JI.А.,Кадыков JI.A. , Кашина Е.М. и др. Нарушение высши.х мозговых фушший при инфарктах мозжечка. Неврол. журн. 2000 91): 53-61.

11. Калиниченко С.Г., Мотавкин П.А. Кора мозжечка. М., Наука, 2005. 319 с.

12. Калиниченко С.Г., Охотин В.Е., Мотавкин П.А. NO-эргическая функция клеток Лугаро и Гольджи коры мозжечка кролика. Цитология. 1997;39(2-3): 159-63.

13. Климовская Л.Д., Иваненко Л.С. Изменение электроцеребеллограммы и вегетативные реакции крыс на ускорение Космическая биология и авиакосмическая медицина 1978;12(4):55-9.

14. Кондаурова Е.М., Куликов A.B., Базовкина Д.В., Попова Н.К. Высокая предрасположенность к каталепсии снижает межсамцовую агрессию и повышает амплитуду акустического рефлекса вздрагивания Журн. Высш. Нервн. Деят., 2007. Т.57. С.501-507

15. Котляр Б. И., Майоров В. И., Тимофеева Н. О, Шульговский В. В. Нейронная организация условнорефлекторного поведения. М.: Наука, 1983. 179 с.

16. Лебединский ВВ., Никольская ОС. и соавт. Эмоциональные нарушения в детском возрасте и их коррекция. М.: Изд-во МГУ, 1990. 296 с

17. Мелик-Мусян А.Б., Фанарджян В.В. Морфологические особенности клеток Лугаро коры мозжечка. Морфология. 2003;123(2):42-7.22.0рбели Л.А. Избранные труды. Л. Наука, 1968, t.V , с.310-314.

18. Соколов Е. Н. Нервная модель стимула и ориентировочный рефлекс. — Вопросы психологии, 1960, № 4, с. 61—72.

19. Судаков К. В. Общая теория функциональных систем. М.: Медицина, 1984. 224 с.

20. Тимкин В.Н., Кузьмин С.М., Мезенцев А.Н., Данилова P.A. Кинетические изменения м-РНК гиппокампа, мозжечка и коры головного мозга крыс в процессе обучения. Журн. Высш. Нервн. Деят. Им И.П.Павлова. 1970 Янв-Февр; 20(1): 185-90. .

21. Фанарджян В В Мозжечок и организация поведения: Сравнительно-физиологический аспект \\ Журн.эволюц.биохимии и физиологии . 2000 36(3): 178-183

22. Фанарджян В.В. Мозжечок и организация поведения: сравнительно-анатомический аспект.\\ Журн. Эвол. Биохим. Физиол.2000, Май-Июнь; 36(3):178-83.

23. Шерстнев В.В., Грудень М.А., Сторожева З.И., Прошин А.Т.Гетерохрония участия нейротрофических факторов в нейрохимической организации процессов обучения и памяти в зрелом организме. Росс.Физиол.журн.им.И.М.Сеченова. 2001;87(6):752-61.

24. Abbott LC, Sotelo С. Ultrastructural analysis of catecholaminergicinnervation in weaver and normal mouse cerebellar cortices. J Comp Neurol. 2000 Oct 16;426(2):316-29.

25. Akelaitis A J. Hereditary from of primary parenchymatous atrophy of the cerebellar cortex associated with mental deterioration. // Am J Psychiatry.-1938.-V.94.-P.I 115-1140.26

26. Albert T.J, Dempesy C.W., Sorenson C.A. Anterior cerebellar vermal stimulation: effect on behavior and basal forebrain neurochemistry in rat. Biol Psychiatry. 1985 Dec;20(12): 1267-76.

27. Albus J. S The theory of cerebellar function. Math. Biosci. 1971;10: 25-61.,

28. Altman J, Bayer SA. Time of origin and distribution of a new cell type in the rat cerebellar cortex. Exp Brain Res. 1977 Aug 31;29(2):265-74.

29. Alvarez RP, Biggs A, Chen G, Pine DS, Grillon C Contextual fear conditioning in humans: cortical-hippocampal and amygdala contributions. J Neurosci. 2008 Jun 11;28(24):6211-9

30. Anand BK, Malhotra CL, Singh B, Dua S. Cerebellar projections to limbic system. J Neurophysiol. 1959 Jul;22(4):451-7

31. Anderson B The volume of the cerebellar molecular layer predicts attention to novelty in rats. Brain Res. 1994 Mar 28;641(1): 160-2.

32. Anderson JH, Yavuz MC, Kazar BM, Christova P, Gomez CM. The vestibulo-ocular reflex and velocity storage in spinocerebellar ataxia 8. Arch Ital Biol. 2002 0ct;140(4):323~9

33. Andrade R, Malenka RC, Nicoll RA. A G protein couples serotonin and GABAB receptors to the same channels in hippocampus. Science. 1986 Dec 5;234(4781):1261-5.

34. Andral G. Clinique me'dicale, Vol. 5. 4th ed. Paris: Fortin, Masson et Cie; 1848. 249 p.

35. Andre P, D'Ascanio P, Manzoni D, Pompeiano O Nicotinic receptors in the cerebellar vermis modulate the gain of the vestibulospinal reflexes in decerebrate cats. Arch Ital Biol. 1993 Jan;131(l):l-24.

36. Anisman H, Kelly O, Hayley S, Borowski T, Merali Z, Mclntyre DC

37. Acoustic startle and fear-potentiated startle in rats selectively bred for fast and slow kindling rates: relation to monoamine activity. Eur J Neurosci. 2000 Dec;12(12):4405-16.

38. Anwyl R. Modulation of vertebrate neuronal calcium channels by transmitters // Brain Res. Brain Res. Rev. 1991. V. 16. N3. P. 265-281.

39. Appolonio I.M., Grafinann J, Schartz MS e.a. Memory in patients with cerebellar degeneration. Neurology 1993: 43:1536-1544.,

40. Apps R, Trott JR Topographical organisation within the lateral reticular nucleus mossy fibre projection to the cl and c2 zones in the rostral paramedian lobule of the cat cerebellum J Comp Neurol. 1997 May 5;381(2):175-87

41. Armano S, Rossi P, Taglietti V, D'Angelo E. Long-term potentiation of intrinsic excitability at the mossy fiber-granule cell synapse of rat cerebellum. J Neurosci. 2000 Jul 15;20(14):5208-16.

42. Armstrong DM, Apps R, Marple-Horvat DE. Aspects of cerebellar function in relation to locomotor movements. Prog Brain Res. 1997; 114:401-21.

43. Armstrong DM. Functional significance of connections of the inferior olive. Physiol Rev. 1974 Apr;54(2):358-417

44. Attwell PJ, Cooke SF, Yeo CH. Cerebellar function in consolidation of a motor memory. Neuron. 2002 Jun 13;34(6):1011-20.

45. Attwell, P.J., Rahman, S. and Yeo, C.H. Acquisition of eyeblink conditioning is critically dependent on normal function in cerebellar cortical lobule HVI. 2001 J. Neurosci., 21: 5715-5722.

46. Aumann TD. Cerebello-thalamic synapses and motor adaptation. Cerebellum. 2002 Jan-Mar; 1(1 ):69-77 Matelli et al., 1995

47. Ausim A. S. And the olive said to the cerebellum: organization and functional significance of the olivo-cerebellar system. Neuroscientist. 2007 Dec; 13 (6) :616-25.)

48. Baillieux H, De Smet HJ, Paquier PF, De Deyn PP, Marien P. Cerebellar neurocognition: insights into the bottom of the brain. Clin Neurol

49. Neurosurg. 2008 Sep;l 10(8):763-73.

50. Baldi E, Mariottini C, Bucherelli C The role of the nucleus basalis magnocellularis in fear conditioning consolidation in the rat. Learn Mem. 2007 Dec 17;14(12):855-60

51. Bao, S., Chen, L., Kim, J.J., and Thompson, R.F. (2002). Proc. Natl.Acad. Sci. USA 99, 1592-1597.

52. Barmack NH, Baughman RW, Eckenstein FP.Cholinergic innervation of the cerebellum of the rat by secondary vestibular afferents. Ann N Y Acad Sci. 1992 May 22;656:566-79.

53. Barmack NH, Yakhnitsa V. Functions of interneurons in mouse cerebellum. J Neurosci. 2008 Jan 30;28(5): 1140-52.

54. Barreiro AK, Bronski JC, Anastasio TJ. Bifurcation theory explains waveform variability in a congenital eye movement disorder. J Comput Neurosci. 2009 Apr;26(2):321-9

55. Bast T, Feldon J. Hippocampal modulation of sensorimotor processes.Prog Neurobiol. 2003 Jul;70(4):319-45.

56. Bedi KS, Hall R, Davies CA, Dobbing J.A stereological analysis of the cerebellar granule and Purkinje cells of 30-day-old and adult rats undernourished during early postnatal life. J Comp Neurol. 1980 Oct 15;193(4):863-70.

57. Bell C., Bodznick D., Montgomery J., Bastían J. The generation and subtraction of sensory expectations within cerebellum-like structures. Brain Behav Evol. 1997;50 Suppl 1:17-31.

58. Benagiano V, Roncali L, Virgintino D, Flace P, Errede M, Rizzi A,

59. Girolamo F, Robertson D, Bormann J, Ambrosi G.GABA immunoreactivity in the human cerebellar cortex: a light and electron microscopical study. Histochem J. 2001 Sep-C)ct;33(9-10):537-43.

60. Bernardi N. On the role of taurine in the cerebellar cortex: a reappraisal. Acta Physiol Pharmacol Latinoam. 1985;35(2):153-64.

61. Berntson GG, Torello MW Attenuation of septal hyperemotionality by cerebellar fastigial lesions in the rat. Physiol Behav. 1980 Mar;24(3):547-51.

62. Billups D, Liu YB, Birnstiel S, Slater NT. :NMDA receptor-mediated currents in rat cerebellar granule and unipolar brush cells. J Neurophysiol. 2002 Apr;87(4): 1948-59.

63. Bishop GA, Ho RH. The distribution and origin of serotonin immunoreactivity in the rat cerebellum. Brain Res. 1985 Apr 8;331(2):195-207

64. Blakemore, S.J. and Sirigu, A. (2003) Action prediction in the cerebellum and in the parietal lobe. Exp. Brain Res., 153: 239-245.

65. Blakemore, S J., Oakley, D.A. and Frith, C.D. (2003) Delusions of alien control in the normal brain. Neuropsychologia, 41: 1058-1067.

66. Blanchard DC, Blanchard RJ, Griebel G. Defensive responses to predator threat in the rat and mouse.Curr Protoc Neurosci. 2005 Feb;Chapter 8:Unit 8.19

67. Blanchard RJ, Hebert MA, Ferrari PF, Palanza P, Figueira R, Blanchard DC, Parmigiani S Defensive behaviors in wild and laboratory (Swiss) mice: the mouse defense test battery Physiol Behav. 1998 Nov 15;65(2):201-9.

68. Bobee S, Mariette E, Tremblay-Leveau H, Caston J. Effects of early midline cerebellar lesion on cognitive and emotional functions in the rat. Behav Brain Res. 2000 Jul; 112(1-2): 107-17

69. BohIin G, Graham FK, Silverstein LD, Hacldey SA. Cardiac orienting and startle blink modification in novel and signal situations. Psychophysiology. 1981 Sep;18(5):603-11

70. Bolk, L. Das Cerebellum der Säugetiere, G. Fisher 1906

71. Boller M, Schmidt M.GABAC receptors in the rat superior colliculus and pretectum participate in synaptic neurotransmission. J Neurophysiol. 2003 Apr;89(4):2035-45

72. Borowski TB, Kokkinidis L Cocaine preexposure sensitizes conditioned fear in a potentiated acoustic startle paradigm. Pharmacol Biochem Behav. 1994 Dec;49(4):935-42

73. Borszcz G.S., Cranney, J., Leaton R.N., Influence of long-term sensitization on long-term habituation of the acoustic startle response in rats: central gray lesions, preexposure, and extinction. J Exp Psychol Anim Behav Process. 1989 Jan;15(l):54-64

74. Borszcz GS, Cranney J, Leaton RN. Influence of long-term sensitization on long-term habituation of the acoustic startle response in rats: central gray lesions, preexposure, and extinction. J Exp Psychol Anim Behav Process. 1989 Jan;15(l):54-64.

75. Bower JM.Is the cerebellum sensory for motor's sake, or motor for sensory's sake: the view from the whiskers of a rat? Prog Brain Res. 1997; 114:463-96

76. Boyle R, Johanson C. Morphological properties of vestibulospinal neurons in primates Ann N Y Acad Sei. 2003 Oct; 1004:183-95.

77. Braak E, Braak H.The new monodendritic neuronal type within the adult human cerebellar granule cell layer shows calretinin-immunoreactivity.Neurosci Lett. 1993 May 14; 154( 1 -2): 199-202.

78. Brakenberg V, Heck D, Sultan F The detection and generation of sequencesas a key to cerebellar function: experiments and theory. Behav Brain Sci. 1997 Jun;20(2):229-45

79. Brandao ML, Zanoveli JM, Ruiz-Martinez RC, Oliveira LC, Landeira-Fernandez J. Different patterns of freezing behavior organized in the periaqueductal gray of rats: association with different types of anxiety.Behav Brain Res. 2008 Mar 17;188(1):1-13

80. Brodal, A. Experimented Untersuchungen iiber die Olivo-Cerebellaren Lokalisation Z. Neurol. 1940; 169: 1-153

81. Broussard DM, Kassardjian CD. Learning in a simple motor system. . Learn Mem. 2004 Mar-Apr; 11(2): 127-36.

82. Bruchey AK, Shumake J, Gonzalez-Lima F. Network model of fear extinction and renewal functional pathways. Neuroscience. 2007 Mar 16;145(2):423-37

83. Burrell BD, Sahley CL: Serotonin depletion does not prevent intrinsic sensitization in the leech. Learn Mem 1999, 6(5):509-520.

84. Butterfield B, Mangels JA. Neural correlates of error detection and correction in a semantic retrieval task. Brain Res Cogn Brain Res. 2003 Oct;17(3):793-817.

85. Biittner U, Buttner-Ennever JA. Present concepts of oculomotor organization. Prog Brain Res. 2006;151:1-42.

86. CanavanA G.,Sprengelmeyer R ,Diener H.C Conditional associative learning is impaired in cerebellar disease in humans.Behav Neurosci.;1994 -Vol 275 .-P 1940-1943

87. Carey M. R, Lisberger S. G. Keck W .M Embarrassed, but Not Depressed: Eye Opening Lessons for Cerebellar Learning of the vestibulo-ocular reflex (VOR) and classical conditioning.Neuron, 2002; 35: 223-226,

88. Carlsen AN, Chua R, Dakin CJ, Sanderson DJ, Inglis JT, Franks IM.Startle reveals an absence of advance motor programming in a Go/No-go task. Neurosci Lett. 2008 Mar 21;434(l):61-5.

89. Carlsen AN, Dakin CJ, Chua R, Franks IM. Startle produces early responselatencies that are distinct from stimulus intensity effects. Exp Brain Res. 2007 Jan; 176(2): 199-205

90. Cartford MC, Gohl EB, Singson M, Lavond DG.The effects of reversible inactivation of the red nucleus on learning-related and auditory-evoked unit activity in the pontine nuclei of classically conditioned rabbits. Learn Mem. 1997 Mar-Apr;3(6):519-31

91. Castejon OJ, Valero CJ.Scanning electron microscopy of human cerebellar cortex. Cell Tissue Res. 1980;212(3):363-74.

92. Castejon OJ. Scanning electron microscopy of vertebrate cerebellar cortex. Scanning Microsc. 1988 Mar;2(l):569-97

93. Chan-Palay V, Palay SL. The stellate cells of the rat's cerebellar cortex. Z Anat Entwicklungsgesch. 1972;136(2):224-48.

94. Chan-Palay V, Palay SL. Ultrastructural localization of gamma-aminobutyric acid receptors in the mammalian central nervous system by means of 3H.muscimol binding. Proc Natl Acad Sci USA. 1978 Jun;75(6):2977-80.

95. Chavas J, Marty A. Coexistence of excitatory and inhibitory GAB A synapses in the cerebellar interneuron network. J Neurosci. 2003 Mar 15;23(6):2019-31

96. Chen FP, Evinger C.Cerebellar modulation of trigeminal reflex blinks: interpositus neurons. J Neurosci. 2006 Oct ll;26(41):10569-76.

97. Chen G, Hanson CL, Ebner TJ.Functional parasagittal compartments in the rat cerebellar cortex: an in vivo optical imaging study using neutral red. J Neurophysiol. 1996 Dec;76(6):4169-74.

98. Cheron G, Mettens P, Godaux E. Gaze holding defect induced byinjections of ketamine in the cat brainstem. Neuroreport. 1992 Jan;3(l):97-100

99. Chizhmakov IV, Kiskin N1, Krishtal OA, Tsyndrenko AYa . Glycine action on N-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampal neurons. Neurosci Lett. 1989 Apr 24;99(l-2):131-6

100. Chizhmakov IV, Kiskin N1, Krishtal OA, Tsyndrenko AYa Glycine action on N-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampal neurons. Neurosci Lett. 1989 Apr 24;99(l-2):131-6.

101. Cicirata F, Serapide MF, Parenti R, Panto MR, Zappalà A, Nicotra A, Cicero D. The basilar pontine nuclei and the nucleus reticularis tegmenti pontis subserve distinct cerebrocerebellar pathways. Prog Brain Res. 2005;148:259-82.

102. Clark RE, Zhang AA, Lavond DG Reversible lesions of the cerebellar interpositus nucleus during acquisition and retention of a classically conditioned behavior. Behav Neurosci. 1992 Dec;106(6):879-88.

103. Cohen AH. The role of heterarchical control in the evolution of central pattern generators. Brain Behav Evol. 1992;40(2-3):112-24

104. Cohen, D. Yarom, Y. Cerebellar On-Beam and Lateral Inhibition: Two Functionally Distinct Circuits. The Journal of Neurophysiology, 2000; 83 (4): 1932-1940.

105. Combettes A. Absence complete du cervelet, des pe'doncules poste'rieurs et de la protube'rance ce're'brale chez une jeune fille morte dans sa onzie'me anne'e. Bull Soc Anat Paris 1831; 5: 148-57.

106. Cooke SF, Attwell PJ, Yeo CH. Temporal properties of cerebellar-dependent memory consolidation. JNeurosci. 2004 Mar 24;24(12):2934-41.

107. Cooper IS., Amin L., Gilman S., Waltz J.M. The effect of chronic stimulation of cerebellar cortex on epilepsy in man. // In: Cooper IS. The cerebellum, epilepsy and behavior-New York, Plenum Press. -1974.-P.I 19172.

108. Cotterill, R M. Cooperation of the basal ganglia, cerebellum, sensory cerebrum and hippocampus: possible implications for cognition, consciousness, intelligence and creativity. Prog Neurobiol. 2001 May;64(l):l-33

109. Courchesne E , Yeung- Courchesne R e a Hypoplasia of cerebellar vermal lobulus VI and VII in autism//N Engl J Med 1988 V-318.P- 13491354

110. Crepel F, Dhanjal SS, Sears TA (1982) Effect of glutamate, aspartate and related derivatives on cerebellar Purkinje cell dendrites in the rat: an in vitro study. J Physiol (Lond) 329:297-317.

111. Crook J, Hendrickson A, Robinson FR. Co-localization of glycine and gaba immunoreactivity in interneurons in Macaca monkey cerebellar cortex. Neuroscience. 2006 Sep 15;141(4):1951-9.

112. D'Agata V, Drago F, Serapide F, Cicirata F Effects of cerebellectomy on motivation-related behavior: a time-course study. Physiol Behav. 1993 Jan;53(l): 173-6

113. D'Angelo E, Rossi P, Armano S, Taglietti V. Evidence for NMDA and mGlu receptor-dependent long-term potentiation of mossy fiber-granule cell transmission in rat cerebellum. J Neurophysiol. 1999 Jan;81(l):277-87.

114. Darlot C, Zupan L, Etard O, Denise P, Maruani A. Computation of inverse dynamics for the control of movements. Biol Cybern. 19961. Aug;75(2): 173-86.

115. Davis HP, Squire LR.Protein synthesis and memory: a review.Psychol Bull. 1984 Nov;96(3):518-59

116. Davis M, Shi C. The extended amygdala: are the central nucleus of the amygdala and the bed nucleus of the stria terminalis differentially involved in fear versus anxiety? Ann N Y Acad Sci. 1999 Jun 29;877:281-91

117. De Zeeuw CI, Hansel C, Bian F, Koekkoek SKE, Van Alphen AM, Linden DJ, Oberdick J. Expression of a protein kinase C inhibitor in Purkinje cells blocks cerebellar LTD and adaptation of the vestibulo-ocular reflex. Neuron 20: 495-508, 1998.

118. Dean P, Mitchell IJ, Redgrave P.Responses resembling defensive behaviour produced by microinjection of glutamate into superior colliculus of rats. Neuroscience. 1988 Feb;24(2):501-10

119. Dean P, Porrill J, Stone JV. Decorrelation control by the cerebellum achieves oculomotor plant compensation in simulated vestibulo-ocular reflex. Proc Biol Sci. 2002 Sep 22;269(1503): 1895-904.

120. Dean P, Porrill J, Stone JV. Visual awareness and the cerebellum: possible role of decorrelation control. Prog Brain Res. 2004;144:61-75

121. Dean P, Porrill J. Adaptive-filter models of the cerebellum: computational analysis. Cerebellum. 2008;7(4):567-71

122. Dean P, Porrill J. Adaptive-filter models of the cerebellum:computational analysis. Cerebellum. 2008;7(4):567-71

123. Dean P, Redgrave P.The superior colliculus and visual neglect in rat and hamster. I. Behavioural evidence. Brain Res. 1984 Dec;320(2-3):129-41.

124. DeLong G.R. Autism. New date suggest a new hypotesis // Neurology 1999. -V.52.-P.911-916

125. De'Sperati C., Bergui, M Lopiano L. Role of the cerebellar vermis in the long term habituation of the acoustic startle response in the rat. Ann 1st Super Sanita. 1988;24(4):511-3.

126. Devor A.The great gate: control of sensory information flow to the cerebellum.Cerebellum. 2002 Jan-Mar;l(l):27-34.

127. Dietrichs E, Haines DE, Roste GK, R0ste LS. Hypothalamocerebellar and cerebellohypothalamic projections—circuits for regulating nonsomatic cerebellar activity? Histol Histopathol. 1994 Jul;9(3):603-14.

128. Dieudonne S, Dumoulin A. Serotonin-driven long-range inhibitory connections in the cerebellar cortex. J Neurosci. 2000 Mar 1;20(5): 1837-48,

129. Dieudonne S. Serotonergic neuromodulation in the cerebellar cortex: cellular, synaptic, and molecular basis. Neuroscientist. 2001 Jun;7(3):207-19.

130. Dormer KJ, Stone HL. Cerebellar pressor response in the dog. J Appl Physiol. 1976 0ct;41(4):574-80

131. Dow RS, Moruzzi G. The physiology and pathology of thecerebellum. Minneapolis: University of Minnesota Press; 1958.271 p.

132. Doyon J, Penhune V, Ungerleider LG. Distinct contribution of the cortico-striatal and cortico-cerebellar systems to motor skill learning. Neuropsychologia. 2003;41(3):252-62

133. DuFosse' M, Ito M, Jastreboff PJ, Miashita Y. A neuronal correlate in rabbit's cerebellum to adaptive modification of the vestibulo-ocular reflex. Brain Res 150: 611-616,

134. Dugue GP, Brunei N, Hakim V, Schwartz E, Chat M, Levesque M, Courtemanche R, Lena C, Dieudonne S. Electrical coupling mediates tunable low-frequency oscillations and resonance in the cerebellar Golgi cell network. Neuron. 2009 Jan 15;61(l):126-39

135. Dugue GP, Brunei N, Hakim V, Schwartz E, Chat M, Levesque M, Courtemanche R, Lena C, Dieudonne S. Electrical coupling mediates tunable low-frequency oscillations and resonance in the cerebellar Golgi cell network. Neuron. 2009 Jan 15;61(l):126-39.

136. Durstewitz D, Seamans JK. Beyond bistability: biophysics and temporal dynamics of working memory. Cogn Process. 2008 Mar;9(l):l-17. Neuroscience. 2006 Apr 28;139(1):119-33

137. Eccles JC, Llinas R, Sasaki K. The action of antidromic impulses on the cerebellar Purkinje cells. J Physiol. 1966 Jan;182(2):316-45.

138. Eccles JC, Nicoll RA, Schwarz WF, Taborikova H, Willey TJ Reticulospinal neurons with and without monosynaptic inputs from cerebellar nuclei. J Neurophysiol. 1975 May;38(3):513-30

139. Eccles JC, Nicoll RA, Taborikova H, Willey TJMedial recticular neurons projecting Rostrally. J Neurophysiol. 1975 May;38(3):531-8.

140. Eccles JC, Provini L, Strata P, Taborikova H. Topographical investigations on the climbing fiber inputs from forelimb and hindlimb afferents to the cerebellar anterior lobe. Exp Brain Res. 1968;6(3):195-215,

141. Edgley SA, Lidierth M. The discharges of cerebellar Golgi cells during locomotion in the cat. J Physiol. 1987 Nov;392:315-32.

142. Ekerot CF Larson B, Oscarsson O. Information carried by the spinocerebellar paths. Prog Brain Res. 1979;50:79-90 1979

143. Ekerot CF, Oscarsson O, Schouenborg J. Stimulation of cat cutaneous nociceptive C-fibres causing tonic and synchronous activity in climbing fibres. J Physiol (Lond) 386: 539-546, 1987.

144. El Idrissi A. Taurine and brain excitability. Adv Exp Med Biol. 2006;583:315-22.

145. Fanselow MS, Poulos AM. The neuroscience of mammalian associative learning.Annu Rev Psychol. 2005;56:207-34.

146. Fedele E, Raiteri M. In vivo studies of the cerebral glutamate receptor/NO/cGMP pathway.Prog Neurobiol. 1999 May;58(l):89-120.

147. Fehrenbach R A., Wallesch C.W., Claus D. Neuropsychological findings in Friedrichs ataxia//Arch. Neurol. 1984. -V.41.-P.306-308.

148. Ferraresi A, Azzena GB, Troiani D Eye instability induced by vestibular stimulation in rabbits. Neuroreport. 2001 Jul 3; 12(9): 1847-50.

149. Fiez J , Marcus E., Raichle . Linguistic processing// In: The Cerebellum and Cognition //Int.Review of Neurob.Vol.41 1997. P.-233-250.

150. Fiez J., Petersen S.E., Cheney M. K , Raichle ME. Impaired nonmotor learning and error detection associated with cerebellar damage. A single case study //Brain.-1992.-Vol.l 15 -P. 155-178

151. File SE. The interplay of learning and anxiety in the elevated plus-maze. Behav Brain Res. 1993 Dec 20;58(l-2): 199-202.

152. Filion DL, Dawson ME, Schell AM.Modification of the acoustic startle-reflex eyeblink: a tool for investigating early and late attentionalprocesses. Biol Psychol. 1993 Jul;35(3): 185-200

153. Flaten MA Startle reflex facilitation as a function of classical eyeblink conditioning in humans. Psychophysiology. 1993 Nov;30(6):581-8

154. Floris A, Diño M, Jacobowitz DM, Mugnaini E.The unipolar brush cells of the rat cerebellar cortex and cochlear nucleus are calretinin-positive: a study by light and electron microscopic immunocytochemistry.Anat Embryol (Berl). 1994 Jun;189(6):495-520.

155. Foulkes AJ, Miall RC. Adaptation to visual feedback delays in a human manual tracking task. Exp Brain Res. 2000 Mar;131(l):101-10.

156. Frings M, Maschke M, Erichsen M, Jentzen W, Müller SP, Kolb FP, Diener HC, Timmann D Involvement of the human cerebellum in fear-conditioned potentiation of the acoustic startle response: a PET study. Neuroreport. 2002 Jul 19;13(10):1275-8.

157. Fritschy JM, Panzanelli P. Molecular and synaptic organization of GABAA receptors in the cerebellum: Effects of targeted subunit gene deletions. Cerebellum. 2006;5(4):275-85

158. Fushiki H, Sato Y, Miura A, Kawasaki T. Climbing fiber responses of Purkinje cells to retinal image movement in cat cerebellar flocculus. J Neurophysiol 71: 1336-1350, 1994.

159. Gabbott PL, Somogyi J, Stewart MG, Hamori J. GABA-immunoreactive neurons in the rat cerebellum: a light and electron microscope study.J Comp Neurol. 1986 Sep 22;251(4):474-90.

160. Galarreta M, Bustamante J, Martin del Río R, Solis JM. : Taurine induces a long-lasting increase of synaptic efficacy and axon excitability in the hippocampus. JNeurosci. 1996 Jan;16(l):92-102.

161. Garifoli A, Scardilli G, Perciavalle V. Effects of cerebellar dentatenucleus GABAergic cells on rat inferior olivary neurons. Neuroreport. 2001 Dec 4;12(17):3709-13.

162. Gauck V, Jaeger D. The contribution of NMDA and AMPA conductances to the control of spiking in neurons of the deep cerebellar nuclei. J Neurosci. 2003 Sep 3;23(22):8109-18.

163. Gautier C.H., Cook E.,W. Relationships between startle and cardiovascular reactivity// Psychophysiology .1997. V 2. N 34(1): P. 87-93.

164. Gautier CH, Cook EW 3rd Relationships between startle and cardiovascular reactivity. Psychophysiology. 1997 Jan;34(l):87-96

165. Geier CF, Garver K, Terwilliger R, Luna B. Development of working memory maintenance. J Neurophysiol. 2009 Jan;101(l):84-99

166. Geurts FJ, De Schutter E, Timmermans JP. Localization of 5-HT2A, 5-HT3, 5-HT5A and 5-HT7 receptor-like immunoreactivity in the rat cerebellum. J Chem Neuroanat. 2002 Jun;24(l):65-74.

167. Geyer MA, Flicker CE, Lee EH. Effects of tactile startle on serotonin content of midbrain raphe neurons in rats. Behav Brain Res. 1982 Apr;4(4):369-76.

168. Ghilardi MF, Moisello C, Silvestri G, Ghez C, Krakauer JW Learning of a sequential motor skill comprises explicit and implicit components that consolidate differently J Neurophysiol. 2008 Dec 10.

169. Gilbert PF, Thach WT Purkinje cell activity during motor learning. Brain Res. 1977 Jun 10;128(2):309-28.

170. Gilbert PF. An outline of brain function. Brain Res Cogn Brain Res. 2001 Aug;12(l):61-74

171. Glasauer S. Cerebellar contribution to saccades and gaze holding: a modeling approach.Ann N Y Acad Sci. 2003 Oct; 1004:206-19.

172. Goddyn H, Leo S, Meert T, D'Hooge R Differences in behavioural test battery performance between mice with hippocampal and cerebellar lesions. Behav Brain Res. 2006 Oct 2;173(l):138-47

173. Golanov EV, Liu F, Reis DJ. Stimulation of cerebellum protectshippocampal neurons from global ischemia. Neuroreport. 1998 Mar 30;9(5):819-24.

174. Golla H, Thier P, Haarmeier T. Disturbed overt but normal covert shifts of attention in adult cerebellar patients. Brain. 2005 Jul;128(Pt 7):1525-35.

175. Gonfalves V, Rocha I, Silva-Carvalho L. Attenuation of the carotid body chemoreflex during the stimulation of the posterior vermis in the anaesthetised rabbit. Auton Neurosci. 2002 Oct 31;101(l-2):78-84

176. Gonzalez LE, File SE,A five minute experience in the elevated plus-maze alters the state of the benzodiazepine receptor in the dorsal raphe nucleus. J Neurosci. 1997 Feb 15; 17(4): 1505-11

177. Gonzalez-Lima F, Finkenstadt T, Ewert JP Learning-related activation in the auditory system of the rat produced by long-term habituation: a 2-deoxyglucose study. Brain Res. 1989 Jun 5;489(l):67-79.

178. Gonzalez-Lima F., Finkenstadt T., Ewert J.P. Neural substrates for long-term habituation of the acoustic startle reflex in rats: a 2-deoxyglucose study. Neurosci Lett. 1989 Jan 16;96(2):151-6.

179. Goraya J,S., Shah D., Poddar B.Hyperekplexia in a girl with posterior fossa malformations. J Child Neurol. 2002 Feb;17(2):147-9.

180. Graeff FG.Neuroanatomy and neurotransmitter regulation of defensive behaviors and related emotions in mammals. Braz J Med Biol Res. 1994 Apr;27(4):811-29

181. Grafrnan J., Litvan I.,Massaquoi S , Stewart M. Et al. Cognitive planning deficit in patient with cerebellar atrophy//Neurology. 1992.-Vol.42.-P. 1493-1496.

182. Graham FK, Putnam LE, Leavitt LA.Lead-stimulation effects of human cardiac orienting and blink reflexes. J Exp Psychol Hum Percept Perform. 1975 May; 104(2): 175-82.

183. Graham FK, Putnam LE, Leavitt LA.Lead-stimulation effects of human cardiac orienting and blink reflexes.J Exp Psychol Hum Percept Perform. 1975 May; 104(2): 175-82.

184. Gray JA. Behavioural and neural-system analyses of the actions of anxiolytic drugs. Pharmacol Biochem Behav. 1988 Apr;29(4):767-9.

185. Green JT, Steinmetz JE. Purkinje cell activity in the cerebellar anterior lobe after rabbit eyeblink conditioning. Learn Mem. 2005 May-Jun;12(3):260-9

186. Griffin MG. A prospective assessment of auditory startle alterations in rape and physical assault survivors. J Trauma Stress. 2008 Feb;21(l):91-9.

187. Grill SE, Hallett M, McShane LM. Timing of onset of afferent responses and of use of kinesthetic information for control of movement in normal and cerebellar-impaired subjects. Exp Brain Res. 1997 Jan;113(l):33-47.

188. Groves PM, Thompson RF: Habituation: a dual-process theory. Psychol Rev 1970, 77(5):419-450.

189. Guillaumin S, Dahhaoui M, Caston J Cerebellum and memory: an experimental study in the rat using a passive avoidance conditioning test. Physiol Behav. 1991 Mar;49(3):507-ll

190. Gundappa-Sulur G, De Schutter E, Bower JM.Ascending granule cell axon: an important component of cerebellar cortical circuitry.J Comp Neurol. 1999 Jun 14;408(4):580-96.

191. Hadley SH, Amin J Rat alpha6beta2delta GABAA receptors exhibit two distinct and separable agonist affinities. J Physiol. 2007 Jun 15;581(Pt 3):1001-18.

192. Haines DE, Dietrichs E, Mihailoff GA, McDonald EF. Thecerebellar-hypothalamic axis: basic circuits and clinical observations. Int Rev Neurobiol. 1997;41:83-107

193. Haines DE, Dietrichs E, Sowa TE.Hypothalamo-cerebellar and cerebello-hypothalamic pathways: a review and hypothesis concerning cerebellar circuits which may influence autonomic centers affective behavior. Brain Behav Evol. 1984;24(4): 198-220

194. Harper JW, Heath RG Ascending projections of the cerebellar fastigial nuclei: connections to the ectosylvian gyrus. Exp Neurol. 1974 Feb;42(2):241-7

195. Harper JW, Heath RG Ascending projections of the cerebellar fastigial nuclei: connections to the ectosylvian gyrus. Exp Neurol. 1974 Feb;42(2):241-7

196. Hayter AL, Langdon DW, Ramnani N. Cerebellar contributions to working memory. Neuroimage. 2007 Jul l;36(3):943-5

197. Heath RG, Dempesy CW, Fontana CJ, Fitzjarrell AT. Feedback loop between cerebellum and septal-hippocampal sites: its role in emotion and epilepsy. Biol Psychiatry. 1980 Aug; 15(4):541-56.

198. Heath RG, Dempesy CW, Fontana CJ, Myers WA Cerebellar stimulation: effects on septal region, hippocampus, and amygdala of cats and rats. Biol Psychiatry. 1978 Oct;13(5):501-29

199. Heath RG, Franklin DE, Shraberg D. Gross pathology of the cerebellum in patients diagnosed and treated as functional psychiatric disorders. J Nerv Ment Dis 1979; 167: 585-92.

200. Heinzle J, Hepp K, Martin KA. A microcircuit model of the frontal eye fields JNeurosci. 2007 Aug 29;27(35):9341-53.

201. Helmchen C, Rambold H, Erdmann C, Mohr C, Sprenger A, Binkofski F. The role of the fastigial nucleus in saccadic eye oscillations.Ann N Y Acad Sci. 2003 Oct; 1004:229-40.

202. Henderson G, Johnson JW, Ascher P.Competitive antagonists and partial agonists at the glycine modulatory site of the mouse N-methyl-Daspartate receptor. J Physiol. 1990 Nov;430:189-212.

203. Hess DT.The tecto-olivo-cerebellar pathway in the rat. Brain Res. 1982 Oct 28;250(l):143-8.

204. Hess K, Reisine H.Counterdrifting of the eyes: additional findings and hypothesis.ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 1984;46(l):l-6.

205. Hess, K., Reisine, H.&Dursteler, M. (1985) Neurophthalmology 5, 247-252.

206. Hirano T. Synaptic transmission between rat inferior olivary neurons and cerebellar Purkinje cells in culture. J Neurophysiol. 1990 Jan;63(l):181-9

207. Hitchcock J, Davis M. Lesions of the amygdala, but not of the cerebellum or red nucleus, block conditioned fear as measured with the potentiated startle paradigm. Behav Neurosci. 1986 Feb; 100(1):11-22.

208. Holmes G. The symptoms of acute cerebellar injuries due to gunshot wounds. Brain 1917; 40:461-535

209. Holson RR, Gazzara RA, Ferguson SA, Adams J. Neurotoxicol Teratol. 1997 Sep-Oct;19(5):355-62. Behavioral effects of low-dose gestational day 11-13 retinoic acid exposure.

210. Hong S, Optican LM Interaction between Purkinje cells and inhibitory interneurons may create adjustable output waveforms to generate timed cerebellar output. . PLoS ONE. 2008 Jul 23;3(7):e2770

211. Hubbard DT, Nakashima BR, Lee I, Takahashi LK. Activation of basolateral amygdala corticotropin-releasing factor 1 receptors modulates the consolidation of contextual fear. Neuroscience. 2007 Dec 19;150(4):818-28.

212. Huff NC, Wright-Hardesty KJ, Higgins EA, Matus-Amat P, Rudy JW.Context pre-exposure obscures amygdala modulation of contextual-fear conditioning. Learn Mem. 2005 Sep-0ct;12(5):456-60.

213. Hummel F., Saur R., Lasogga S., Plewnia C., Erb M., Wildgruber

214. D., Grodd W., Gerloff C To act or not to act. Neural correlates of executive control of learned motor behavior. Neuroimage. 2004 Dec;23(4): 1391-401.

215. Ikeda M, Mikuni M, Nishikawa T, Takahashi K. : A neurochemical study of a new mutant mouse presenting myoclonus-like involuntary movement: a possible model of spontaneous serotonergic hyperactivity. Brain Res. 1989 28;495(2):337-48

216. Imamizu H, Miyauchi S, Tamada T, Sasaki Y, Takino R, Pütz B, Yoshioka T, Kawato M. Human cerebellar activity reflecting an acquired internal model of a new tool. Nature. 2000 Jan 13;403(6766):192-5.

217. Ito M, Sakurai M, Tonogroach P. Climbing fibre induced depression of both mossy fibre responsiveness and glutamate sensitivity of cerebellar Purkinje cells. J Physiol (Lond) 324: 113-134, 1982

218. Ito M. A new physiological concept on cerebellum. Rev Neurol (Paris). 1990; 146(10):564-9.

219. Ito M. Bases and implications of learning in the cerebellum — adaptive control and internal model mechanism. Progress in Brain Research/. 2005; 148:95-109

220. Ito M. Cerebellar control of the vestibular neurones: physiology and pharmacology .Prog Brain Res. 1972;37:377-90.

221. Ito M. Cerebellar Long-Term Depression: Characterization, Signal Transduction, and Functional Roles. Physiologycal reviews 2001, 81 (3): 1143-82

222. Ito M.Synaptic plasticity in the cerebellar cortex and its role in motor learning.Can J Neurol Sei. 1993 May;20 Suppl 3:S70-4.

223. Ito, M. Cerebellar learning in the vestibulo-ocular reflex. Trends Cogn. Sei., 1998; 2:313-321

224. Iversen SD. Animal models of anxiety and benzodiazepine actions. Arzneimittelforschung. 1980;30(5a):862-8.

225. Jaarsma D, Ruigrok TJ, Caffe R, Cozzari C, Levey AI, Mugnaini E, Voogd J Cholinergic innervation and receptors in the cerebellum. Prog

226. Brain Res. 1997;114:67-96 .

227. Jaarsma D, Ruigrok TJ, Caffé R, Cozzari C, Levey AI, Mugnaini E, Voogd .Cholinergic innervation and receptors in the cerebellum. Prog Brain Res. 1997;114:67-96

228. Jaeger D, Bower JM. Synaptic control of spiking in cerebellar Purkinje cells: dynamic current clamp based on model conductances. J Neurosci. 1999 Jul 15;19(14):6090-101

229. Jansen KL, Faull RL, Dragunow M. NMDA and kainic acid receptors have a complementary distribution to ' AMPA receptors in the human cerebellum. Brain Res. 1990 Nov 5;532(l-2):351-4.

230. Jentsch TJ, Stein V, Weinreich F, Zdebik AA. Molecular structure and physiological function of chloride channels Physiol Rev. 2002 Apr;82(2):503-68.

231. Jiménez-Díaz L, Gruart A, Miñano FJ, Delgado-García JM. Extracellular amino acid levels in the interpositus nucleus during classical eyeblink conditioning in alert cats. Behav Neurosci. 2007 Oct; 121 (5): 110612

232. Johnson JW, Ascher P. Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouse brain neurons. Nature. 1987 Feb 5-11;325(6104):529-31.

233. Jones, D., Gonzalez-Lima, F. Associative effects of Pavlovian differential inhibition of behaviour. Eur J Neurosci. 2001 Dec;14(l 1): 191527.

234. Jordan W.P., Long- and short-term habituation of acoustic startle is not frequency specific in the rat. Physiol Behav. 1998 Feb 15;63(4):643-9.

235. Jordan WP, Strasser HC, McHale L. Contextual control of long-term habituation in rats. J Exp Psychol Anim Behav Process. 2000 Jul;26(3):323-39.

236. Jorntell, H., and Ekerot, C.F. (2002). Neuron 34, 797-806.

237. Joubert M. Eisenring J.J. Familial agenesis of the cerebellar vermis.

238. Neurology 1969-V. 19-P.-813-82526

239. Joyal CC, Meyer C, Jacquart G, Mahler P, Caston J, Lalonde R Effects of midline and lateral cerebellar lesions on motor coordination and spatial orientation. Brain Res. 1996 Nov 11;739(1-2):1-11.

240. Joyal CC, Meyer C, Jacquart G, Mahler P, Caston J, Lalonde R Effects of midline and lateral cerebellar lesions on motor coordination and spatial orientation. Brain Res. 1996 Nov 11;739(1-2):1-11.

241. Kahlon M, Lisberger SG. Changes in the responses of Purkinje cells in the floccular complex of monkeys after motor learning in smooth pursuit eye movements. J Neurophysiol. 2000 Dec;84(6):2945-60

242. Kalinichenko SG, Okhotin VE. : Unipolar brush cells—a new type of excitatory interneuron in the cerebellar cortex and cochlear nuclei of the brainstem. Neurosci Behav Physiol. 2005 Jan;35(l):21-36.

243. Kawato M, Gomi H. A computational model of four regions of the cerebellum based on feedback-error learning. Biol Cybern. 1992;68(2):95-103.

244. Kawato M, Samejima K. Efficient reinforcement learning: computational theories, neuroscience and robotics. Curr Opin Neurobiol.2007 Apr;17(2):205-12. Epub 2007

245. Kawato M. From 'understanding the brain by creating the brain' towards manipulative neuroscience. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008 Jun 27;363(1500):2201-14

246. Kawato, M., Kuroda, T., Imazumi, H., Nakano, E.,Miyauchi, S. and Yoshioka, T. (2003) Progr. Brain Res., 142: 171-188.

247. Keifer J. In vitro eye-blink classical conditioning is NMDA receptor dependent and involves redistribution of AMPA receptor subunit GluR4. J Neurosci. 2001 Apr 1;21(7):2434-41

248. Keller EL, Robinson DA Absence of a stretch reflex in extraocular muscles of the monkey. J Neurophysiol. 1971 Sep;34(5):908-19

249. Keller, E. L. & Robinson, D. A. (1971) J. Neurophysiol. 34,908-919.)

250. Kemp JA, Leeson PD. The glycine site of the NMDA receptor—five years on. Trends Pharmacol Sci. 1993 Jan;14(l):20-5

251. Kerr CW, Bishop GA. Topographical organization in the origin of serotoninergic projections to different regions of the cat cerebellar cortex. J Comp Neurol. 1991 Feb 15;304(3):502-15.

252. Kibby MY, Fancher JB, Markanen R, Hynd GW A quantitative magnetic resonance imaging analysis of the cerebellar deficit hypothesis of dyslexia J Child Neurol. 2008 Apr;23(4):368-80

253. Kiernan M., Cranney, J Immediate-startle stimulus presentation fails to condition freezing responses to contextual cues. Behav Neurosci. 1992 Feb;106(l):121-4.

254. Kimura H, Okamoto K, Sakai Y. Pharmacological evidence for L-aspartate as the neurotransmitter of cerebellar climbing fibres in the guinea-pig. J Physiol. 1985 Aug;365:103-19

255. Kirsch J. Glycinergic transmission. Cell Tissue Res. 2006 Nov;326(2):535-40

256. Kish S J., Awar M., Schut L e.a. Cognitive deficits in olivopontocerebellar atrophy:implications for the cholinergic hypotesis of Alzheimers dementia//Ann. Neurol. 1988.-V.24.-P.200-206.

257. Kitzman PH, Bishop GA. The origin of serotoninergic afferents to the cat's cerebellar nuclei. J Comp Neurol. 1994 Feb 22;340(4):541-50.

258. Klann E, Sweatt JD. Altered protein synthesis is a trigger for long-term memory formation. Neurobiol Learn Mem. 2008 Mar;89(3):247-59

259. Knoepfel HK, Macken J. Le syndrome psycho-organique dans leshe're'do-ataxies. J Beige Neurol Psychiat 1947; 47: 314-23.

260. Kohashi T, Oda Y Initiation of Mauthner- or non-Mauthner-mediated fast escape evoked by different modes of sensory input J Neurosci. 2008 Oct 15;28(42): 10641-53.

261. Korn H, Axelrad H.Electrical inhibition of Purkinje cells in the cerebellum of the rat. Proc Natl Acad Sci USA. 1980 Oct;77(10):6244-7.

262. Krakauer JW, Ghilardi MF, Ghez C Independent learning of internal models for kinematic and dynamic control of reaching. Nat Neurosci. 1999 Nov;2(ll): 1026-31

263. KrakauerJ. W., . Shadmehr R. Consolidation of motor memory TRENDS in Neurosciences. 2006; .29 (l):58-64

264. Krupa DJ, Thompson RF Reversible inactivation of the cerebellar interpositus nucleus completely prevents acquisition of the classically conditioned eye-blink response. Learn Mem. 1997 Mar-Apr;3(6):545-56.

265. Kubista H, Donato R, Hermann A. SI00 calcium binding protein affects neuronal electrical discharge activity by modulation of potassium currents. Neuroscience. 1999 May;90(2):493-508.

266. Kusunoki M, Kano M, Kano MS, Maekawa K. Nature of optokinetic response and zonal organization of climbing fiber afferents in the vestibulocerebellum of the pigmented rabbits. I. The flocculus. Exp Brain Res 80: 225-237, 1990. 301

267. Kwong WH, Chan WY, Lee KK, Fan M, Yew DT. Neurotransmitters, neuropeptides and calcium binding proteins in developing human cerebellum: a review. Histochem J. 2000 Sep;32(9):521-34.:

268. Laine J, Axelrad H. The candelabrum cell: a new interneuron in the cerebellar cortex. J Comp Neurol. 1994 Jan 8;339(2):159-73.

269. Laine J, Axelrad H.Morphology of the Golgi-impregnated Lugaro cell in the rat cerebellar cortex: a reappraisal with a description of its axon.J Comp Neurol. 1996 Nov 25;375(4):618-40.

270. Lamarche M, Chauvel P Movement epilepsy in the monkey with an experimental motor focus.Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl. 1978;(34):323-8.

271. Lambolez B, Audinat E, Bochet P, Crepel F, Rossier J. AMPA receptor subunits expressed by single Purkinje cells. Neuron. 1992 Aug;9(2):247-58.

272. Lang EJ. Excitatory afferent modulation of complex spike synchrony. Cerebellum. 2003;2(3): 165-70

273. Lang PJ, Davis M . Emotion, motivation, and the brain: reflex foundations in animal and human research. Prog Brain Res. 2006;156:3-29

274. Lange W. Cell number and cell density in the cerebellar cortex of man and some other mammals. Cell Tissue Res. 1975;157(1):115-24.

275. SD, Patrick CJ, Curtin JJ, Kline JP. Personality correlates of startle habituation. Biol Psychol. 2006 Jun;72(3):257-64

276. LaRowe SD, Patrick CJ, Curtin JJ, Kline JP.Personality correlates of startle habituation.Biol Psychol. 2006 Jun;72(3):257-64.

277. Larsell O. The corpus cerebelli in birds & mammals. Arch Sci Biol (Bologna). 1958 Jan-Feb;42(l):90-104.

278. Lawyer G, Nesvag R, Varnas K, Okugawa G, Agartz I. Grey and white matter proportional relationships in the cerebellar vermis altered in schizophrenia. Cerebellum. 2009 Mar;8(l):52-60

279. Leel T., Kim2 J J. Differential Effects of Cerebellar, Amygdalar, and Hippocampal Lesions on Classical Eyeblink Conditioningin Rats. The Journal of Neuroscience, 2004, 24(13):3242-3250

280. Leaton R. Fear and the cerebellum. Mol Psychiatry. 2003 May;8(5):461-2

281. Leaton R. N., Supple WF Jr Cerebellar vermis: essential for longterm habituation of the acoustic startle response. Science. 1986 Apr 25;232(4749):513-5.

282. Leaton R.N, Supple W.F Medial cerebellum and long-term habituation of acoustic startle in rats. \\ Behav. Neurosci. 1991. 105 (6) : 804-816.

283. Leaton RN, Brucato FH Startle amplitude and fear in an acoustic startle paradigm: lesions to the brachium of the inferior colliculus or the lateral tegmental tract. Behav Neurosci. 2001 Apr;l 15(2):477-92.

284. Leaton RN, Cranney J. Potentiation of the acoustic startle response by a conditioned stimulus paired with acoustic startle stimulus in rats. J Exp Psychol Anim Behav Process. 1990 Jul;16(3):279-87.

285. Leaton RN. Electrolytic, but not neurotoxic, lesions to the lateral tegmental tract increase acoustic startle amplitude and reduce startle stimulus-induced freezing. Neurobiol Learn Mem. 2003 Jan;79(l):89-98

286. LeDoux JE. Emotion circuits in the brain. Annual Review of Neuroscience. 2000;23:155-184.

287. Leergaard TB, Lillehaug S, De Schutter E, Bower JM, Bjaalie JG. Topographical organization of pathways from somatosensory cortex through the pontine nuclei to tactile regions of the rat cerebellar hemispheres. Eur J Neurosci. 2006 Nov;24(10):2801-12.

288. Leggio MG, Tedesco AM, Chiricozzi FR, Clausi S, Orsini A, Molinari M. Cognitive sequencing impairment in patients with focal or atrophic cerebellar damage. Brain. 2008 May;131(Pt 5):1332-43.

289. Leiner H, Leiner A, Dow R. Cognitive and language ftinctions ofhuman cerebellum//Trends Neurosci 1993; 16-P.444-447,

290. Leiner H, Leiner A, Dow R.Does the cerebellum contribute to mental skills"//Behav Neurosci 1986. -V.1986.-P.43-454

291. Lennartz R.C., Weinberger N.M., Analysis of response systems in Pavlovian conditioning reveals rapidly versus slowly acquired conditioned responses: support for two factors, implications for behavior and neurobiology, Psychobiology 1992, 20: 93-119.

292. Leranth C, Hamori J. "Dark" Purkinje cells of the cerebellar cortex.Acta Biol Acad Sci Hung. 1970;21(4):405-19

293. Li J, Smith SS, Mceligott JG. Cerebellar nitric oxide is necessary for vestibulo-ocular reflex adaptation, a sensorimotor model of learning. J Neurophysiol 74: 489^194, 1995

294. Lin TA, Zhang JP, Sun GY. The cholinergic receptor-linked phosphoinositide metabolism in mouse cerebrum and cerebellum in vivo. Brain Res. 1993 Sep 17;622(1-2): 169-76.

295. Lisander B., Martner J. Integrated somatomotor, cardiovascular and gastrointestinal adjustments induced from the cerebellar fastigial nucleus. Acta Physiol Scand. 1975 Jul;94(3):358-67

296. Lisander B., Martner J. Integrated somatomotor, cardiovascular and gastrointestinal adjustmentsc induced from the cerebellar fastigial nucleus. Acta Physiol Scand. 1975 Jul;94(3):358-67

297. Longo VG, Massotti M, Sagratella S An EEG investigation in the rabbit on the role of the rubro-cerebellar loop in the action of tremorigenic and antitremorigenic drugs. Ann 1st Super Sanita. 1984;20(1):85-91 .

298. Lopiano L, de'Sperati C, Montarolo PG. Long-term habituation of the acoustic startle response: role of the cerebellar vermis. Neuroscience. 1990;35(l):79-84

299. Lopiano L, Savio T. Inferior olive lesion induces long-term modifications of cerebellar inhibition on Deiters nuclei.Neurosci Res. 1986 Nov;4(l):51-61.

300. Luchiani D. Fisiologia del digiuno, Firenze, 1889; II cervelletto, Firenze, 1891; Fisiologia dell'uomo, 2 ed., v. 1—4, Mil., 1904—11

301. Luft AR, Buitrago MM Stages of motor skill learning. Mol Neurobiol. 2005 Dec;32(3):205-16

302. Liithy M, Blumenthal TD, Langewitz W, Kiss A, Keller U, Schachinger H. Prepulse inhibition of the human startle eye blink response by visual food cues. Appetite. 2003 Oct;41(2):191-5.

303. Magallon S, Narbona J Detection and specific studies in procedural learning difficulties. Rev Neurol. 2009 Feb 27;48 Suppl 2:S71-6.

304. Malm J , Kristensen В , Kadsson T. et al //Cognitive impairment in young adults with infratentorial infarcts//Neurology-1998.-Vol.51 .-P.433-440.

305. Malyszko J, Urano T, Yan D, Serizawa K, Kozima Y, Takada Y, Takada A Foot shock-induced changes in blood and brain serotonin and related substances in rats.Jpn J Physiol. 1994;44(l):35-47.

306. Mandolesi L, Leggio MG, Graziano A, Neri P, Petrosini L.Cerebellar contribution to spatial event processing: involvement in procedural and working memory components. Eur J Neurosci. 2001 Dec;14(12):2011-22.

307. Maren S Differential roles for hippocampal areas CA1 and CA3 in the contextual encoding and retrieval of extinguished fear. Learn Mem. 2008 Apr 3;15(4):244-51

308. Marlin NA, Miller RR. Associations to contextual stimuli as a determinant of long-term habituation. J Exp Psychol Anim Behav Process. 1981 Oct;7(4):313-33.

309. Marlin, N A Associations to contextual stimuli as a determinant of long-term habituation. J Exp Psychol Anim Behav Process. 19811. Oct;7(4):313-33.

310. Marr A theory of cerebellar cortex. J Physiol. 1969 Jun;202(2):437-70

311. Martner J. Cerebellar influences on autonomic mechanisms. An experimental study in the cat with special reference to the fastigial nucleus.Acta Physiol Scand Suppl. 1975;425:1-42.

312. Maschke M, Gomez CM, Tuite PJ, Pickett K, Konczak J. Depth perception in cerebellar and basal ganglia disease. Exp Brain Res. 2006 Oct;175(l):165-76

313. Maschke M., Drepper J., Kindsvater K., Kolb F.P., Diener H. C., Timmann D. Involvement of the human medial cerebellum in long-term habituation of the acoustic startle response. Exp Brain Res. 2000 Aug;133(3):359-67

314. Masuda M, Takeda H, Shibuya T. The role of the central monoaminergic nervous system relative to mechanisms of stress adaptation. Nippon Yakurigaku Zasshi. 1993 Mar; 101(3): 187-96

315. Matelli M, Luppino G, Rizzolatti G. Convergence of pallidal and cerebellar outputs on the frontal motor areas. Acta Biomed Ateneo Parmense. 1995;66(3-4):83-92

316. Matsushita M, Xiong G.Projections from the cervical enlargement to the cerebellar nuclei in the rat, studied by anterograde axonal tracing.J Comp Neurol. 1997 Jan 13;377(2):251-61.

317. McCormic D.A. Brain calculus: neural integration and persistent activity. Nature Neuroscience. 2001; 4(2):113-114.

318. Mcintosh A. R., Gonzalez-Lima F Structural modeling of functional neural pathways mapped with 2-deoxyglucose: effects of acoustic startle habituation on the auditory system. Brain Res. 1991 May 3;547(2):295-302.

319. McNish KA, Gewirtz JC, Davis M Evidence of contextual fear after lesions of the hippocampus: a disruption of freezing but not fear-potentiated startle. JNeurosci. 1997 Dec l;17(23):9353-60.

320. Medina JF, Garcia KS, Mauk MD. A mechanism for savings in thecerebellum. J Neurosci. 2001 Jun 1;21(11):4081-9

321. Medina JF, Repa JC, Mauk MD, LeDoux JE.Parallels between cerebellum- and amygdala-dependent conditioning. Nat Rev Neurosci. 2002 Feb;3(2): 122-31

322. Mendlin A, Martín FJ, Rueter LE, Jacobs BL Neuronal release of serotonin in the cerebellum of behaving rats: an in vivo microdialysis study. J Neurochem. 1996 Aug;67(2):617-22

323. Mendlin A, Martin FJ, Rueter LE, Jacobs BL Neuronal release of serotonin in the cerebellum of behaving rats: an in vivo microdialysis study. J Neurochem. 1996 Aug;67(2):617-22

324. Menéndez N, Solís JM, Herreras O, Sánchez Herranz A, Martín del Río R. Role of endogenous taurine on the glutamate analogue-induced neurotoxicity in the rat hippocampus in vivo., J Neurochem. 1990 Aug;55(2):714-7.

325. Miachon S, Rochet T, Mathian B, Barbagli B, Claustrat B. Long-term isolation of Wistar rats alters brain monoamine turnover, blood corticosterone, and ACTH. Brain Res Bull. 1993;32(6):611-4.

326. Miall RC, Weir DJ, Wolpert DM, Stein JF J Is the Cerebellum a Smith Predictor? Mot Behav. 1993 Sep;25(3):203-216.

327. Middleton SJ, Racca C, Cunningham MO, Traub RD, Monyer H, Knopfel T, Schofield IS, Jenkins A, Whittington MA. High-frequency network oscillations in cerebellar cortex Neuron. 2008 Jun 12;58(5):763-74

328. Middleton SJ, Racca C, Cunningham MO, Traub RD, Monyer H, Knopfel T, Schofield IS, Jenkins A, Whittington MA. High-frequency network oscillations in cerebellar cortex Neuron. 2008 Jun 12;58(5):763-74.

329. Milner AD, Lines CR, Migdal BVisual orientation and detection following lesions of the superior colliculus in rats. Exp Brain Res. 1984;56(1):106-14.

330. Milner AD, Taylor MJ Auditory orienting and detection in rats following lesions of the superior colliculus. Behav Brain Res. 1990 Mar26;37(3):293-6.

331. Mintz I.M., Bean B.P. GABA(B) receptor inhibition of P-type Ca2+ channels in central neurons //Neuron. 1993. V.10. N5. P. 889-898.

332. Mintz M, Wang-Ninio Y Two-stage theory of conditioning: involvement of the cerebellum and the amygdala. Brain Research 2001, 897: 150-156

333. Misgeld U, Bijak M, Jarolimek W. A physiological role for GABAB receptors and the effects of baclofen in the mammalian central nervous system. Prog Neurobiol. 1995 Jul;46(4):423-62.

334. Mittleman G, Goldowitz D, Heck DH, Blaha CD Cerebellar modulation of frontal cortex dopamine efflux in mice: relevance to autism and schizophrenia.Synapse. 2008 Jul;62(7):544-50.

335. Molinari M, Filippini V, Leggio MG. Neuronal plasticity of interrelated cerebellar and cortical networks. Neuroscience. 2002;111(4):863-70

336. Molinari M, Leggio MG Cerebellar information processing and visuospatial functions. Cerebellum. 2007;6(3):214-20

337. Molinari M, Leggio MG, Solida A, Ciorra R, Misciagna S, Silveri MC, et al. Cerebellum and procedural learning: evidence from focal cerebellar lesions. Brain 1997; 120: 1753-62

338. Mortimer J. A. Cerebellar responses to teleceptive stimuli in alert monkeys. Brain Res. 1975 Jan 17;83(3):369-90.

339. Mortimer J.A. Temporal sequence of cerebellar Purkinje and nuclear activity in relation to the acoustic startle response. Brain Res. 1973 Feb 28;50(2):457-62.

340. Murphy JT, Sabah NH Cerebellar Purkinje cell responses to afferent inputs. I. Climbing fiber activation. Brain Res. 1971 Feb 5;25(3):449-67

341. Nagao S, Kitazawa H. . Role of the cerebellum in the acquisition and consolidation of motor memory. Brain Nerve. 2008 Jul;60(7):783-90

342. Nagasao S., Ito M. Subdural application of hemoglobin to thecerebellum blocks vestibuloocular reflex adaptation. Neuroreport 2: 193— 196, 1991.

343. Napper RM, Harvey RJ. Quantitative study of the Purkinje cell dendritic spines in the rat cerebellum. J Comp Neurol, 1988;. 274: 158-167,

344. Napper RM., Harvey RJ. Number of parallel fiber synapses on an individual Purkinje cell in the cerebellum of the rat. J Comp Neurol., 1988;. 274: 168-177,.

345. Napper RM, Harvey RJ. Number of parallel fiber synapses on an individual Purkinje cell in the cerebellum of the rat. J Comp Neurol. 1988 Aug 8;274(2): 168-77

346. Napper RM, Harvey RJQuantitative study of the Purkinje cell dendritic spines in the rat cerebellum.J Comp Neurol. 1988 Aug 8;274(2): 158-67.

347. Nayak SV, Rondé P, Spier AD, Lummis SC, Nichols RA.Calcium changes induced by presynaptic 5-hydroxytryptamine-3 serotonin receptors on isolated terminals from various regions of the rat brain. Neuroscience. 1999;91(1):107-17

348. Neale SA, Garthwaite J, Batchelor AM. Metabotropic glutamate receptor subtypes modulating neurotransmission at parallel fibre-Purkinje cell synapses in rat cerebellum. Neuropharmacology. 2001 Jul;41(l):42-9.

349. Nelovkov A, Sütt S, Raud S, Vasar E, Koks Screen for genes in periaqueductal grey of male Wistar rats related to reduced exploratory activity in the elevated plus-maze.Behav Brain Res. 2007 Oct 1;183(1):8-17.

350. Newman PP, Reza H. Functional relationships between the hippocampus and the cerebellum: an electrophysiological study of the cat. J Physiol. 1979 Feb;287:405-26

351. Nimchinsky EA, Sabatini BL, Svoboda K. Structure and function of dendritic spines. Annu Rev Physiol. 2002;64:313-53

352. Nixon PD, Passingham RE.The cerebellum and cognition: cerebellar lesions impair sequence learning but not conditional visuomotor learning in monkeys. Neuropsychologia. 2000;38(7): 1054-72.

353. Northmore DP, Levine ES, Schneider GEBehavior evoked by electrical stimulation of the hamster superior colliculus. Exp Brain Res. 1988;73(3):595-605.

354. Nunzi MG, Mugnaini E. Unipolar brush cell axons form a large system of intrinsic mossy fibers in the postnatal vestibulocerebellum. J Comp Neurol. 2000 Jun 19;422(l):55-65.

355. Nusser Z, Somogyi P. Compartmentalised distribution of GABAA and glutamate receptors in relation to transmitter release sites on the surface of cerebellar neurones. Prog Brain Res. 1997; 114:109-27

356. Nymann-Andersen J, Wang H, Olsen RW Biochemical identification of the binding domain in the GABA(A) receptor-associated protein (GABARAP) mediating dimer formation. Neuropharmacology. 2002 Sep;43(4):476-81

357. Ohman A, Mineka S. Fears, phobias, and preparedness: toward an evolved module of fear and fear learning. Psychological Reviews. 2001; 108(3):483-522

358. Oja SS, Kontro P. Release of endogenous taurine and gamma-aminobutyric acid from brain slices from the adult and developing mouse.J Neurochem. 1989 Apr;52(4): 1018-24.

359. Okamoto K, Sakai Y. Localization of sensitive sites to taurine, gamma-aminobutyric acid, glycine and beta-alanine in the molecular layer of guinea-pig cerebellar slices. Br J Pharmacol. 1980 Jul;69(3):407-13.

360. Oliveira LC, Nobre MJ, Brandao ML, Landeira-Fernandez JRole of amygdala in conditionedand unconditioned fear generated in the periaqueductal gray. Neuroreport. 2004 Oct 5;15(14):2281-5

361. Ottersen OP, Chaudhry FA, Danbolt NC, Laake JH, Nagelhus EA, Storm-Mathisen J, Torp R.Molecular organization of cerebellar glutamate synapses. Prog Brain Res. 1997;114:97-107

362. Pae EK, Chien P, Harper RM Intermittent hypoxia damages cerebellar cortex and deep nuclei. Neurosci Lett. 2005 Feb 28;375(2):123-8

363. Palay SL, Chan-Palay V.A guide to the synaptic analysis of the neuropil. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1976;40:1-16

364. Palay, S.L. and Chan-Palay, V. Cerebellar Cortex: Cytology and Organization. Springer-Verlag 1974

365. Palkovits et al. 1986 J Neurochem. 1990 Aug;55(2):714-7.

366. Palkovits M, Elekes I, Lang T, Patthy A Taurine levels in discrete brain nuclei of rats. J Neurochem. 1986 Nov;47(5): 1333-5

367. Papa M., Pellicano MP., Welzl H., Sadile AG. Brain Res Bull. 1993;32(5):509-15.Distributed changes in c-Fos and c-Jun immunoreactivity in the rat brain associated with arousal and habituation to novelty. Brain Res. 1994 Mar 28;641(l):160-2

368. Parsons CG. NMDA receptors as targets for drug action in neuropathic pain. Eur J Pharmacol. 2001 Oct 19;429(l-3):71-8

369. Parsons L.M, Denton D., Egan G, McKinley M, Shade R, Lancaster J, Fox P.T Neuroimaging evidence implicating cerebellum in support of sensory/cognitive processes associated with thirst. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 ;97(5):2332-6

370. Parsons LM, Denton D, Egan G, McKinley M, Shade R, Lancaster J, Fox PT. Neuroimaging evidence implicating cerebellum in support of sensory/cognitive processes associated with thirst. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Feb 29;97(5):2332-6

371. Paulesu E , Connelly A., Frith CD. Functional MRI correlations with PETInitial experience using a cognitive activation paradigm on verbal working memory // Neuroimag Clin North Am 1995. P 207-225

372. Pellegrini JJ, Evinger C. Role of cerebellum in adaptive modification of reflex blinks. Learn Mem. 1997 May-Jun;4(l):77-87.

373. Perez-Villalba A, Mackintosh NJ, Canales J J. Influence of massed and distributed context preexposure on contextual fear and Egr-1 expression in the basolateral amygdala. Physiol Behav. 2008 Jan 28;93(l-2):206-14.395.

374. Petrinovich L., Widman K.F. An evaluation of statistical strategies to analyze repeated-measures data \\ Habituation, sensitization and behavior / Ed. H.H.V.S. Peeke, L. Petrinovich. Orlando: Academic Press. Inc., 1984. 459 p

375. Phillips RG, LeDoux JE Differential contribution of amygdala and hippocampus to cued and contextual fear conditioning. Behav Neurosci. 1992 Apr;106(2):274-85.

376. Pierce K, Courchesne E. . Evidence for a cerebellar role in reduced exploration and stereotyped behavior in autism. Biol Psychiatry. 2001 Apr 15;49(8):655-64

377. Piochon C, Irinopoulou T, Brusciano D, Bailly Y, Mariani J, Levenes C. J NMD A receptor contribution to the climbing fiber response in the adult mouse Purkinje cell. Neurosci. 2007 Oct 3;27(40): 10797-809

378. Piochon C, Irinopoulou T, Brusciano D, Bailly Y, Mariani J, Levenes C.NMDA receptor contribution to the climbing fiber response in the adult mouse Purkinje cell. J Neurosci. 2007 Oct 3;27(40): 10797-809.

379. Pissiota A., Frans O., Fredrikson M., Langstrom B., Flaten MA., The human startle reflex and pons activation: a regional cerebral blood flow study. Eur J Neurosci. 2002 Jan;15(2):395-8.

380. Plappert CF, Pilz PK, Becker K, Becker CM, Schnitzler HU. Increased sensitization of acoustic startle response in spasmodic mice with amutation of the glycine receptor alphal-subunit gene. Behav Brain Res. 2001 Jun;121(l-2):57-67

381. Plappert CF, Pilz PK, Schnitzler HU Acoustic startle response and habituation in freezing and nonfreezing rats. Behav Neurosci. 1993 Dec;107(6):981-7.

382. Pletnikov MV, Rubin SA, Schwartz GJ, Moran TH, Sobotka TJ, Carbone KM. Persistent neonatal Borna disease virus (BDV) infection of the brain causes chronic emotional abnormalities in adult rats. Physiol Behav. 1999 Jul;66(5):823-31

383. Pletnikov MV, Storozheva ZI, Sherstnev VV. Relationship between memory and fear: developmental and pharmacological studies. Pharmacol Biochem Behav.,1996 May;54(l):93-8.

384. Pompeiano O. Noradrenergic and cholinergic modulations of corticocerebellar activity modify the gain of vestibulospinal reflexes. Ann N Y Acad Sci. 1992 May 22;656:519-36.

385. Ponnusamy R, Poulos AM, Fanselow MS. Amygdala-dependent and amygdala-independent pathways for contextual fear conditioning. Neuroscience. 2007 Jul 29; 147(4):919-27

386. Poon C.-S, Young D. L. Nonassociative learning as gated neural integrator and differentiator in stimulus-response pathways Behavioral and Brain Functions 2006, 2:29

387. Pouzat C, Hestrin Developmental regulation of basket/stellate cell— Purkinje cell synapses in the cerebellum. J Neurosci. 1997 Dec 1;17(23):9104-12.

388. Powers RE, O'Connor DT, Price DL: Noradrenergic systems in human cerebellum. Brain Res. 1989 Feb 27;481(l):194-9.

389. Precht W, Volkind R, Blanks RH. Functional organization of the vestibular input to the anterior and posterior cerebellar vermis of cat. Exp Brain Res. 1977 Feb 16;27(2): 143-60

390. Prescott SA, Chase R: Two types of plasticity in the tentacle withdrawal reflex of Helix aspersa are dissociated by tissue location and response measure. J Comp Physiol A 1996, 179:407-414

391. Prescott SA: Interactions between depression and facilitation within neural networks: updating the dual-process theory of plasticity. Learn Mem 1998, 5(6):446-466.

392. Price JL., Free will versus survival: brain systems that underlie intrinsic constraints on behavior J Comp Neurol. 2005 Dec 5;493(1): 132-9.

393. Ramón y Cajal, S. Histologie du Système Nerveux (Vol. I and II), , Maloine. 1909-1911

394. Rancillac A, Crépel F.Synapses between parallel fibres and stellate cells express long-term changes in synaptic efficacy in rat cerebellum. J Physiol. 2004 Feb l;554(Pt 3):707-20

395. Ravizza SM, McCormick CA, Schlerf JE, Justus T, Ivry RB, Fiez JA. Cerebellar damage produces selective deficits in verbal working memory. Brain. 2006 Feb;129(Pt 2):306-20.

396. Ravizza, S. M., McCormick CA., Schlerf, J. E., Justus T., Ivry RB., Fiez JA. Cerebellar damage produces selective deficits in verbal working memory. Brain. 2006 Feb;129(Pt 2):306-20.

397. Renard A, Crepel F. : Origin of aspartate-induced responses in rat cerebellar Purkinje cells.Eur J Neurosci. 1996 May;8(5):978-87.

398. Richardson R., Wang P., Campbell B.A. Developmental and pharmacological analysis of the cardiac response to an acoustic startle stimulus// Psychophysiology . 1996. 33(1). P. 31-8

399. Rivera S, Villega F, de Saint-Martin A, Matis J, Escande B, Chaigne

400. D, Astruc D. Congenital hyperekplexia: five sporadic cases. Eur J Pediatr. 2006 Feb; 165(2): 104-7.

401. Roche M, O'Connor E, Diskin C, Finn DP The effect of CB(1) receptor antagonism in the right basolateral amygdala on conditioned fear and associated analgesia in rats. Eur J Neurosci. 2007 Nov;26(9):2643-53

402. Rodríguez F, Durán E, Gómez A, Ocaña FM, Alvarez E, Jiménez-Moya F, Broglio C, Salas C. Cognitive and emotional functions of the teleost fish cerebellum. Brain Res Bull. 2005 Sep 15;66(4-6):365-70

403. Roggeri L, Rivieccio B, Rossi P, D'Angelo E. J Tactile stimulation evokes long-term synaptic plasticity in the granular layer of cerebellum Neurosci. 2008 Jun 18;28(25):6354-9

404. Rothermundt M, Peters M, Prehn JH, Arolt V. S100B in brain damage and neurodegeneration. Microsc Res Tech. 2003 Apr 15;60(6):614-32)

405. Rotter A, Frostholm A Cerebellar benzodiazepine receptors: cellular localization and consequences of neurological mutations in mice. Brain Res. 1988 Mar 15;444(l):133-46

406. Rozzo A, Armellin M, Franzot J, Chiaruttini C, Nistri A, Tongiorgi E Expression and dendritic mRNA localization of GAB AC receptor rhol and rho2 subunits in developing rat brain and spinal cord. Eur J Neurosci. 2002 Jun; 15(11): 1747-58

407. Rozzo A, Armellin M, Franzot J, Chiaruttini C, Nistri A, Tongiorgi

408. E.Expression and dendritic mRNA localization of GAB AC receptor rhol and rho2 subunits in developing rat brain and spinal cord. Eur J Neurosci.2002 Jim; 15(11): 1747-58.

409. Ruigrolc TJ, Voogd J. Organization of projections from the inferior olive to the cerebellar nuclei in the rat. J Comp Neurol. 2000 Oct 16;426(2):209-28.

410. Saab CY, Kawasaki M, Al-Chaer ED, Willis WD Cerebellar cortical stimulation increases spinal visceral nociceptive responses. J Neurophysiol. 2001 Jun;85(6):2359-63.

411. Saab CY, Willis WD Cerebellar stimulation modulates the intensity of a visceral nociceptive reflex in the rat. Exp Brain Res. 2002 Sep;146(l):l 1721.

412. Saab CY, Willis WD. Nociceptive visceral stimulation modulates the activity of cerebellar Purkinje cells. Exp Brain Res. 2001 Sep;140(l):122-6.

413. Saab CY, Willis WD.Cerebellar stimulation modulates the intensity of a visceral nociceptive reflex in the rat. Exp Brain Res. 2002 Sep;146(l):l 1721

414. Saab CY, Willis WD.The cerebellum: organization, functions and its role in nociception.Brain Res Brain Res Rev. 2003 Apr;42(l):85-95.

415. Sacchetti B, Baldi E, Lorenzini CA, Bucherelli C. Cerebellar role in fear-conditioning consolidation. Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Jun 1 l:99fl2):8406-l 1.

416. Sacchetti B, Sacco T, Strata P. Reversible inactivation of amygdala and cerebellum but not perirhinal cortex impairs reactivated fear memories. Eur J Neurosci. 2007 May;25(9):2875-84.

417. Sacchetti B, Scelfo B, Strata P. The cerebellum: synaptic changes and fear conditioning. Neuroscientist. 2005; ll(3):217-27.

418. Sacchetti B, Scelfo B, Tempia F, Strata PLong-term synaptic changesinduced in the cerebellar cortex by fear conditioning. Neuron. 2004 Jun 24;42(6):973-82

419. Sager O, Florea-Ciocoiu V, Rogozea R. Sensory-sensory projections to the amygdala and amygdalo-paleo-cerebello-neocortical interrelations. Electroencephalogr ClinNeurophysiol. 1971 Apr;30(4):363

420. Sakatani S, Seto-Ohshima A, Itohara S, Hirase H.Jmpact of S100B on local field potential patterns in anesthetized and kainic acid-induced seizure conditions in vivo. Eur J Neurosci. 2007 Feb;25(4):l 144-54

421. Sakatani S, Seto-Ohshima A, Shinohara Y, Yamamoto Y, Yamamoto H, Itohara S, Hirase H Neural-activity-dependent release of S100B from astrocytes enhances kainate-induced gamma oscillations in vivo. J Neurosci. 2008 Oct 22;28(43): 10928-36).

422. Sanberg PR, Fibiger HCImpaired acquisition and retention of a passive avoidance response after chronic ingestion of taurine. Psychopharmacology (Berl). 1979 Mar 29;62(l):97-9.

423. Sandberg A, Tegner J, Lansner A. A working memory model based on fast Hebbian learning.Network. 2003 Nov;14(4):789-802.

424. Sari Y SerotoninlB receptors: from protein to physiological function and behavior. Neurosci Biobehav Rev. 2004 Oct;28(6):565-82

425. Scanziani M. GABA spillover activates postsynaptic GABA(B) receptors to control rhythmic hippocampal activity. Neuron. 2000 Mar;25(3):673-81.

426. Scelfo B, Sacchetti B, Strata P Learning-related long-term potentiation of inhibitory synapses in the cerebellar cortex. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Jan 15;105(2):769-74.

427. Schaffer S, Takahashi K, Azuma J. Role of osmoregulation in the actions of taurine. Amino Acids. 2000;19(3-4):527-46.

428. Schahmann J.D., Sherman J.C. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain, 1998, 121: 561-70

429. Schmahmann J. Dysmetria of thought: clinical consequences ofcerebellar dysfunction on cognition and affect. Trends inCognitive Sciences. 1998; 1 (2): 362-71.

430. Schmahmann J. From movement to thought; anatomic substrates of the cerebellar contribution to cognitive processing. Human Brain Mapping 1996.(4): 174-198

431. Schmahmann JD Disorders of the cerebellum: ataxia, dysmetria of thought, and the cerebellar cognitive affective syndrome J Neuropsychiatry ClinNeurosci. 2004;16(3):367-78

432. Schmahmann JD, Weilburg JB, Sherman JC. The neuropsychiatry of the cerebellum insights from the clinic. Cerebellum. 2007;6(3):254-67

433. Schultetus RS, Charness N. Recall or evaluation of chess positions revisited: the relationship between memory and evaluation in chess skill. Am J Psychol. 1999;112(4):555-69.

434. Schweighofer N., Arbib M.A., A model of cerebellar metaplasticity. Learn. Mem. 1998 4: 421-428

435. Schweighofer N, Doya K, Kuroda S. Cerebellar / aminergic neuromodulation: towards a functional understanding. Brain Res Brain Res Rev. 2004 Mar;44(2-3):103-16.

436. Schweighofer N, Doya K, Lay F.Neuroscience. Unsupervised learning of granule cell sparse codes enhances cerebellar adaptive control. 2001;103(l):35-50.

437. Scotto C, Deloulme JC, Rousseau D, Chambaz E, Baudier J. Calcium and S100B regulation of p53-dependent cell growth arrest and apoptosis. Mol Cell Biol. 1998 Jul;18(7):4272-81

438. Sebastiani L, La Noce A, Paton JF, Ghelarducci B. Influence of the cerebellar posterior vermis on the acquisition of the classically conditioned bradycardic response in the rabbit. Exp Brain Res. 1992;88(1): 193-8

439. Serdaru M, Lhermitte F . Memory disturbances, eyelid conditioning, startle and orienting reactions (author's transl). (Rev Neurol (Paris). 1981;137(l):39-47

440. Seung H. S How the brain keeps the eyes still. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. 93:13339-13344.

441. Sherstnev W, Gruden' MA, Storozheva ZI, Proshin AT.Heterochronous involvement of neurotrophic factors in the neurochemical organization of learning and memory processes in adult organisms.Neurosci Behav Physiol. 2003 Jan;33(l):31-8.

442. Sherstnev W, Storozheva ZI, Gruden MA, Proshin AT.The involvement of neurotrophic factors in the central mechanisms of behavior in adult animals.Neurosci Behav Physiol. 2000 May-Jun;30(3):255-60.

443. Shinoda Y, Yoshida K. Neural pathways from the vestibular labyrinths to the flocculus in the cat. Exp Brain Res. 1975;22(2):97-111.

444. Silva RC, Cruz AP, Avanzi V, Landeira-Fernandez J, Brandâo ML. Distinct contributions of median raphe nucleus to contextual fear conditioning and fear-potentiated startle. Neural Plast. 2002;9(4):233-47.

445. Silveri MC, Leggio MG, Molinari M. The cerebellum contributes to linguistic production: a case of agrammatic speech following a ^ right cerebellar lesion. Neurology 1994; 44: 2047-50.

446. Simat M, Parpan F, Fritschy JM.: Heterogeneity of glycinergic and gabaergic interneurons in the granule cell layer of mouse cerebellum. J Comp Neurol. 2007 Jan l;500(l):71-83.

447. Simpson, J. I., Wylie, D. R., De Zeeuw, C. I. 1996 On climbing fiber signals and their consequence(s). Behav. Brain Sci. 19, 384-398

448. Snider RS, Maiti A Cerebellar contributions to the Papez circuit J NeurosciRes. 1976;2(2): 133-46

449. Snider S.R. Cerebellar pathology in schizophrenia; cause or consequence" //Neurosci Behav Rev.1982 -V.6 -P.47-53.55,108,97

450. Sommer M, Hajak G, Dôhnel K, Schwerdtner J, Meinhardt J, Miiller JL. Integration of emotion and cognition in patients with psychopathy. Prog Brain Res. 2006;156:457-66

451. Southan AP, Robertson B. Modulation of inhibitory post-synapticcurrents (IPSCs) in mouse cerebellar Purkinje and basket cells by snake and scorpion toxin K+ channel blockers. Br J Pharmacol. 1998 Nov; 125(6): 1375-81.

452. Stein J.The magnocellular theory of developmental dyslexia. Dyslexia. 2001 Jan-Mar;7(l): 12-36

453. Steinlin M. Cerebellar disorders in childhood: cognitive problems. Cerebellum. 2008;7(4):607-10.

454. Steinmetz JE Logue SF., Miller DP Using signaled barpressing tasks to study the neural substrates of appetitive and aversive learning in rats: behavioral manipulations and cerebellar lesions.Behav Neurosci. 1993 Dec; 107(6):941-54

455. Steinmetz JE, Lavond DG, Ivkovich D, Logan CG, Thompson RF. Disruption of classical eyelid conditioning after cerebellar lesions: damage to a memory trace system or a simple performance deficit? J Neurosci. 1992 Nov; 12(11):4403-2

456. Stevenson CW, Gratton A Basolateral amygdala dopamine receptor antagonism modulates initial reactivity to but not habituation of the acoustic startle response. Behav Brain Res. 2004 Aug 31;153(2):383-7.

457. Stopfer M, Carew TJ: Heterosynaptic facilitation of tail sensory neuron synaptic transmission during habituation in tailinduced tail and siphon withdrawal reflexes of Aplysia. J Neurosci. 1996, 16(16):4933-4948.

458. Strahlendorf JC, Strahlendorf HK Enduring changes in Purkinje cell electrophysiology following transient exposure to AMPA: correlates to dark cell degeneration. Neurosci Res. 1999 Feb;33(2): 155-62.

459. Suarez LM, Soli's JM Taurine potentiates presynaptic NMDA receptors in hippocampal Schaffer collateral axons. Eur J Neurosci. 2006 Jul;24(2):405-18.)

460. Suarez LM, Soli's JM. Taurine potentiates presynaptic NMDA receptors in hippocampal Schaffer collateral axons. Eur J Neurosci. 20061. Jul;24(2):405-18.

461. Sugihara I, Lang EJ, Llinas R. Serotonin modulation of inferior olivary oscillations and synchronicity: a multiple-electrode study in the rat cerebellum. Eur J Neurosci. 1995 Apr l;7(4):521-34.

462. Sugihara I, Quy PN. Identification of aldolase C compartments in the mouse cerebellar cortex by olivocerebellar labeling. J Comp Neurol. 2007 Feb 20;500(6): 1076-92.

463. Supple Jr WF, Leaton RN. Behav Neurosci 1990; 104: 934-947.)

464. Supple WF Jr, Cranney J, Leaton RN Effects of lesions of the cerebellar vermis on VMH lesion-induced hyperdefensiveness, spontaneous mouse killing, and freezing in rats. Physiol Behav. 1988;42(2):145-53.

465. Supple WF Jr, Kapp BS. The anterior cerebellar vermis: essential involvement in classically conditioned bradycardia in the rabbit. J Neurosci. 1993 Sep;13(9):3705-ll.

466. Supple WF Jr, Leaton RN Cerebellar vermis: essential for classicallyi,conditioned bradycardia in the rat. Brain Res. 1990 Feb 12;509(l):17-23.

467. Supple, W.F., Leaton, R.N., and Fanselow, M.S. Effects of cerebellar vermal lesions on species-specific fear responses, neophobia, and tasteaversion learning in rats. Physiol. Behav. 1987. 39, 579-586.

468. Swerdlow NR, Weber M, Qu Y, Light GA, Braff DL.Realistic expectations of prepulse inhibition in translational models for schizophrenia research. Psychopharmacology (Berl). 2008 Aug;199(3):331-88

469. Takehara K, Kawahara S, Kirino Y. Time-dependent reorganization of the brain components underlying memory retention in trace eyeblink conditioning. J Neurosci. 2003 Oct 29;23(30):9897-905.

470. Takehara K, Kawahara S, Munemoto Y, Kuriyama H, Mori H, Mishina M, Kirino Y. The N-methyl-D-aspartate (NMDA)-type glutamate receptor GluRepsilon2 is important for delay and trace eyeblink conditioning in mice. Neurosci Lett. 2004 Jun 24;364(l):43-7

471. Takei A, Hamada T, Yabe I, Sasaki H.Treatment of cerebellar ataxia with 5-HT1A agonist Cerebellum. 2005;4(3):211-5.

472. Tamagni C, Mondadori CR, Valko PO, Brugger P, Schuknecht B, LinnebankM. Cerebellum and source memory. Eur Neurol. 2010;63(4):234-6.

473. Taylor B. K., Printz M.P., Habituation of airpuff-elicited cardiovascular responses in the spontaneously hypertensive rat// Physiol. Behav. 1996, Sep. V. 60(3). P. 919-25

474. Taylor BK, Casto R, Printz MP. Dissociation of tactile and acoustic components in air puff startle. Physiol Behav. 1991 Mar;49(3):527-32

475. Terauchi A, Nakazaw A, Johkura K, Yan L, Usuda N. Immunohistochemical localization of taurine in various tissues of the mouse. Amino Acids. 1998;15(l-2):151-60

476. Thompson CL, Drewery DL, Atkins HD, Stephenson FA, Chazot PL Immunohistochemical localization of N-methyl-D-aspartate receptor NR1, NR2A, NR2B and NR2C/D subunits in the adult mammalian cerebellum.Neurosci Lett. 2000 Apr 7;283(2):85-8.

477. Thompson R. In search of memory trace. \\ Annu.Rev.Psychol. 2005, 56: 1-23

478. Thompson RF Spencer WA. Habituation: a model phenomenon for the study of neuronal substrates of behavior. Psychol Rev. 1966 Jan;73(l):16-43.

479. Thompson RF., Bao, S., Chen, L., Cipriano, B D., Grethe, J S., Kim, J J., Thompson, J K., Tracy, J A., Weninger, M S., Krupa, D J. Associative learning. Int Rev Neurobiol 1997;41:151-89.

480. Thompson RF.In search of memory traces.Annu Rev Psychol. 2005;56:1-23.

481. Treit D, Menard J. Dissociations among the anxiolytic effects of septal, hippocampal, and amygdaloid lesions. Behav Neurosci. 1997 Jun;lll(3):653-8

482. Trouillas P. The cerebellar serotoninergic system and its possible involvement in cerebellar ataxia. Can J Neurol Sci. 1993 May;20 Suppl 3:S78-82

483. Turner BM, Paradiso S, Marvel CL, Pierson R, Boles Ponto LL, Hichwa RD, Robinson RG.The cerebellum and emotional experience.Neuropsychologia. 2007 Mar 25;45(6): 1331-41.

484. Tuz K, Ordaz B, Vaca L, Quesada O, Pasantes-Morales H Isovolumetric regulation mechanisms in cultured cerebellar granule neurons. J Neurochem. 2001 Oct;79(l): 143-51.

485. Valls-Sole J, Kumru H, Kofler M. Interaction between startle and voluntary reactions in humans. Exp Brain Res. 2008 Jun; 187(4):497-507

486. Vanderheyden P, Ebinger G, Dierckx R, Vauquelin G Muscarinic cholinergic receptor subtypes in normal human brain and Alzheimer's presenile dementia J Neurol Sci. 1987 Dec;82(l-3):257-69.

487. Vekovischeva OY, Haapalinna A, Sarviharju M, Honkanen A, Korpi ER.Cerebellar GABA(A) receptors and anxiolytic action of diazepam. Brain Res. 1999 Aug 7;837(l-2):184-7.

488. Vollenweider FX, Cuenod M, Do KQ. Effect of climbing fiber deprivation on release of endogenous aspartate, glutamate, and homocysteate in slices of rat cerebellar hemispheres and vermis. J

489. Neurochem. 1990 May;54(5): 1533-40

490. Voogd J. The human cerebellum. J Chem Neuroanat. 2003 Dec;26(4):243-52

491. Voogd, J., Ruigrok, TJ.H. Transverse and longitudinal patterns in the mammalian cerebellum. In: The Cerebellum from Structure to Control (De Zeeuw, C.I. et al., eds) Progr. Brain Res. 114,21-38, Elsevier 1997

492. Walker JJ, Bishop GA, Ho RH, King JS.Brainstem origin of serotonin- and enkephalin-immunoreactive afferents to the opossum's cerebellum. J Comp Neurol. 1988 Oct 22;276(4):481-97.

493. Watson PJ. Nonmotor functions of the cerebellum. Psych Bull 1978; 85: 944-67.

494. Whiting PJ. The GABAA receptor gene family: new opportunities for drug development. Curr Opin Drug Discov Devel. 2003 Sep;6(5):648-57

495. Wild JM. Direct and indirect "cortico"-rubral and rubro-cerebellar cortical projections in the pigeon. J Comp Neurol. 1992 Dec 22;326(4):623-36.

496. Willner P. Stress and depression: insights from animal models // Stress Medicine. 1997. - Vol. 13. - P. 229-233.

497. Wilson VJ, Uchino Y, Maunz RA, Susswein A, Fukushima K. Properties and connections of cat fastigiospinal neurons. Exp Brain Res. 1978 May 12;32(1): 1-17.

498. Wiltgen BJ, Sanders MJ, Anagnostaras SG, Sage JR, Fanselow MS Context fear learning in the absence of the hippocampus J Neurosci. 2006 May 17;26(20):5484-91

499. Wolpert, D.M., Kawato, M. Multiple paired forward and inverse models for motor control. Neural Netw., 1998; 11: 1317-1329.

500. Wolters G, Raffone A. Coherence and recurrency: maintenance, control and integration in working memory. Cogn Process. 2008 Mar;9(l):l-17.

501. Womack MD, Khodakhah K. Dendritic control of spontaneous bursting in cerebellar Purkinje cells. J Neurosci. 2004 Apr 7;24(14):3511-21

502. Woolston DC, Kassel J, Gibson JM. Trigeminocerebellar mossy fiber branching to granule cell layer patches in the rat cerebellum. Brain Res. 1981 Mar 30;209(2):255-69

503. Xiong G, Matsushita M. Connections of Purkinje cell axons of lobule X with vestibulospinal neurons projecting to the cervical cord in the rat. Exp Brain Res. 2000 Apr; 131(4):491-9.

504. Yang G, Iadecola C. Activation of cerebellar climbing fibers increases cerebellar blood flow: role of glutamate receptors, nitric oxide, and cGMP. Stroke. 1998 Feb;29(2):499-507.

505. Yeo CH, Hardiman MJ, Glickstein M. Classical conditioning of the nictitating membrane response of the rabbit. III. Connections of cerebellar lobule HVI.Exp Brain Res. 1985;60(1):114-26.

506. Yoshida M, Okamura I, Uematsu K Involvement of the cerebellum in classical fear conditioning in goldfish Behav Brain Res. 2004 Aug 12;153(1): 143-8.

507. Young BJ, Helmstetter FJ, Rabchenuk SA, Leaton RN. Effects of systemic and intra-amygdaloid diazepam on long-term habituation of acoustic startle in rats. Pharmacol Biochem Behav. 1991 Aug;39(4):903-9.

508. Yuzaki M, Connor JA. Characterization of L-homocysteate-induced currents in Purkinje cells from wild-type and NMDA receptor knockout mice. J Neurophysiol. 1999 Nov;82(5):2820-6.

509. Yuzaki M, Forrest D, Curran T, Connor JA. Selective activation of calcium permeability by aspartate in Purkinje cells. Science. 1996 Aug 23;273(5278): 1112-4.

510. Zafeiriou D, Vargiami E, Kontopoulos E. Reflex myoclonic epilepsyin infancy: a benign age-dependent idiopathic startle epilepsy. Epileptic Disord. 2003 Jun;5(2): 121-2.

511. Zafra F, Gomeza J, Olivares L, Aragón C, Giménez C. Regional distribution and developmental variation of the glycine transporters GLYT1 and GLYT2 in the rat CNS. Eur J Neurosci. 1995 Jun 1;7(6): 1342-52.

512. Zhang W, Howe JR, Popescu GK Distinct gating modes determine the biphasic relaxation of NMDA receptor currents. Nat Neurosci. 2008 Dec;ll(12):1373-5.

513. Zhou L, Chillag KL, Nigro MA. Hyperekplexia: a treatable neurogenetic disease. Brain Dev. 2002 Oct;24(7):669-74.

Информация о работе

Сторожева, Зинаида Ивановна
доктора биологических наук
Москва, 2010
ВАК 03.03.01

Диссертация

Участие медиального мозжечка в механизмах памяти и обучения при формировании различных видов оборонительного поведения - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы