Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Центральная организация рефлекторных реакций сердечно-сосудистой системы на ноцицептивные воздействия

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Текст научной работыДиссертация по биологии, доктора биологических наук, Лукошкова, Елена Владимировна, Москва

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации Научно-исследовательский институт экспериментальной кардиологии

анивше

Президиум ВАК Ро®

>ук: чиси

гп -<

'Аъ ^/т/т < /)/ тфшгшш. учтут сл епень ДОКТОРА'

УШЙИВ

ЦЕНТРАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ РЕФЛЕКТОРНЫХ РЕАКЦИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ НА НОЦИЦЕПТИВНЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ

03.00.13 - физиология человека и животных

JiJ^csLЫJLЛЛJlLЯ^

в виде научного доклада на соискание ученой степени

доктора биологических наук

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте экспериментальной кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства здравоохранения Российской Федерации

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук М Л.КУКУШКИН

Доктор биологических наук, профессор А.М.ГЕНИН

Доктор биологических наук, профессор В.Б. КОШ ЕЛ Е В

Ведущее учреждение:

Научно-исследовательский институт фармакологии Российской АМН

Защита диссертации состоится

^¿¿Т^РТЛ 1999 г. в часов &С минут

на заседании Диссертационного совета Д 001.03.01 по присуждению

ученой степени доктора наук при Научно-исследовательском институте обшей патологии и патофизиологии Российской АМН „

(125315, Москва, Балтийская ул., д. 8) _ Л Д ЛИЯКАЯ

С диссертацией в виде научного доклада можно ознакомиться в библиотеке Института

ГОСУДАРСТВЕННА; БИБЛИОТЕКА

Диссертация в виде научного доклада разослана/ & 1999 г

" //

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Л.Н.Скуратовская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Предпосылки и актуальность исследования.Основой современных представлений о центральной организации рефлекторных реакций сердечно-сосудистой системы остается сложившаяся более ста лет назад концепция главного вазомоторного центра (Bernard, 1858; Bezold, 1863; Ludwig, Thiry, 1864), расположенного в ростральном отделе продолговатого мозга (Dittmar, 1870, 1873; Ф.В.Овсянников, 1871). К функциям этого центра относят не только генерацию направляемых к сердцу и сосудам тонических сигналов, но и осуществление всех рефлекторных реакций сердечно-сосудистой системы (Б.Фолков, Э.Нил, 1976; Sato et al, 1997). Конкретизация этого основного, канонического положения в отношении рефлекторных реакций, вызываемых сигналами спинномозговых афферентных волокон, приводит к следующим, также ставших каноническими., утверждениям:

- структуры головного мозга, расположенные вне области главного - бульварного - вазомоторного центра, либо несущественны для формирования этих реакций, либо вообще непричастны к ним;

- важнейшей функцией бульбарного вазомоторного центра является передача поступающих в спинной мозг афферентных сигналов к симпатическим и парасимпатическим преганглионарным нейронам; возможная передача этих сигналов к симпатическим нейронам непосредственно через спинной мозг в нормальных условиях (в условиях целостности связей спинного и головного мозга) значения не имеет.

Анализ литературы показывает, что ни первое, ни второе положения не являются бесспорными.

В классических исследованияхК.Диттмара и Ф.В.Овсянникова (1870-ь1873) перерезки ствола мозга выше области, названной впоследствии бульварным вазомоторным центром, не изменяли сколько-нибудь значительно прессорные рефлексы, которые они вызывали, раздражая у обездвиженных кураре кроликов или кошек седалищный нерв. Именно эти наблюдения, позволив определить местоположение ростральной границы центра, составили основание и для вывода о несущественности для формирования таких рефлексов всех остальных структур головного мозга. Между тем, в проведенных в те же годы, но вскоре прочно забытых исследованиях И.Ф.Циона (1870) перерезки ствола мозга выше его бульбарного отдела приводили к превращению тех же самых рефлексов в депрессорные.

Новые сообщения об инверсии прессорных рефлексов после перерезок ствола мозга существенно выше бульбарного вазомоторного центра появились лишь спустя почти столетие (В.М.Хаютин, 1961; Leibowitz et al., 1963; Bergmann, Xorczyn, 1965; Р.С.Сонина, 1969, 1971). Эти исследования вскрыли, кроме того, к два крайне важных обстоятельства. Во-первых, инверсия рефлексов чаще ¡аблюдалась при перерезках ствола мозга по варолиеву мосту, тогда как после солее низких его перерезок, вблизи ростральной границы вазомоторного центра,

' Оглавление помещено на последней странице рукописи.

развивались в основном прессорные рефлексы (Bergmann, Korczyn, 1965; P.C. Сонина, 1969, 1971). Такой результат позволяет назвать инверсию прессорных рефлексов, открытую И.Ф.Ционом, обратимой. Вводя это представление, мы имеем в виду, что у животных, децеребрированных по варолиеву мосту и отвечающих на сигналы спинномозговых афферентных волокон депрессорными рефлексами, последние должны вновь превращаться в прессорные, если инакти-вировать, разрушить, или просто отделить повторной децеребрацией какие-то структуры ствола мозга, расположенные между мостом и ростральной границей бульбарного вазомоторного центра. Во-вторых, выяснилось, что само проявление этого эффекта при совместном раздражении А- и С-афферентов спинномозговых нервов зависит от частоты стимулов: депрессорный компонент появляется только при низкой их частоте (до 4+8 Гц), тогда как при более частых стимулах отмечается лишь ослабление прессорных рефлексов (В.М.Хаютин, 1961; Р.С.Сонина, 1969, 1971). Наконец, накопившиеся к началу наших исследований экспериментальные данные о том, что в отсутствие общей анестезии прессорные рефлексы могут быть вызваны также сигналами Аб-волокон спинномозговых нервов (у животных с целостным мозгом и у преколликулярно децеребрированных животных), и что именно такие прессорные рефлексы превращаются в депрессорные при погружении животного в наркоз, позволяли предполагать, что явление обратимой инверсии прессорных рефлексов при децеребрациях может быть выражено наиболее ярко именно для рефлексов, вызываемых залпами одних только А-афферентов.

Ни одно из этих явлений не находит объяснения, если оставаться в жёстких рамках классической концепции. Намерение раскрыть их механизмы легло в основу наших исследований. В качестве "ключа" мы рассчитывали использовать метод непосредственной регистрации сигналов вазоконстрикторных нейронов, точнее, тех их рефлекторных ответов, которые возникают как элементарные реакции на порождаемые электрическими стимулами одиночные залпы сигналов спинномозговых афферентных волокон. Преимущества этого метода по сравнению с регистрацией только лишь конечного эффекта - изменения артериального давления или сопротивления сосудов отдельных органов - заложены в его временном разрешении. Именно опираясь на время, необходимое мозгу для генерации того или иного ответа, и на продолжительность соответствующего рефлекторного разряда, можно идентифицировать конкретные элементарные ответы и судить о сложности ответственных за их появление нейронных механизмов.

Сведения о структуре таких ответов, их важнейших свойствах (раскрытых толЬко в 60+70-ых годах текущего столетия) и участии в формировании прессорных и депрессорных рефлексов целесообразно рассмотреть при описании основных результатов наших исследований. Здесь же уместно напомнить, что нервные волокна, по которым сигналы от рецепторов органов и тканей передаются к мозгу, разделяют на две группы - заключённые в оболочку из миелина (А-волокна) и лишенные её (С-волокна). Исследование проводников кожной чувствительности у человека показало, что одиночный залп сигналов наиболее тонких из волокон группы А (волокон А5) воспринимается как болезненный

укол (Bishop, Landau, 1958), а единственный залп С-афферентов - как едва переносимая, жгучая боль (Brindley, 1962). Такой тип порождаемых ощущений характерен для афферентных волокон групп А8 и С, входящих в состав любых спинномозговых нервов, а также тройничного нерва. Поэтому рефлекторные реакции, возникающие как ответ на вызываемые электрическими стимулами синхронные залпы сигналов AS- или С-афферентов этих нервов, считают ноци-цептивньши. ) На принадлежность рассматриваемых реакций к ноцицептивным указывает и то, что в исследованиях, в которых не применяли ни наркоз, ни обездвиживание, раздражениям, вызывавшим повышение артериального давления, сопутствовали визг и резкие движения животных. Вместе с тем, известно, что сигналы, передающиеся по спинномозговым афферентным волокнам, могут вызывать не только ноцицептивные, но и интероцептивные прессорные рефлексы (В.Н.Черниговский, 1943, 1960; В.М.Хаютин, 1964, 1987). Характерные черты тех и других рассмотрены несколько дальше.

Экспериментальным обоснованием второго канонического утверждения - о передаче сигналов спинномозговых афферентов к расположенным также в спинном мозге преганглионарным симпатическим нейронам через "центр", находящийся в продолговатом мозге, - является хорошо воспроизводимое наблюдение: при перерезке спинного мозга в шейном отделе, или перерезке продолговатого мозга ниже области, обозначенной как бульбарный вазомоторный центр, рефлекторные изменения артериального давления, равно как и рефлекторные изменения частоты сердцебиений, либо очень резко уменьшаются, либо вообще исчезают. На протяжении более ста лет изменялись лишь методы выключения этого "центра" - локальное разрушение, охлаждение, нанесение непосредственно на эту область веществ, нарушающих синаптическую передачу или генерацию нейронами потенциалов действия. Результат - исчезновение или резкое уменьшение прессорных рефлексов (а при электрофизиологических исследованиях - исчезновение ответов симпатических нейронов, обозначаемых как длиннолатентные) - оставался неизменным. Неизменным остается и вывод из таких наблюдений, и допускаемая при построении этого вывода логическая некорректность, на которую, видимо, впервые, уже в 1877 г., обратил внимание И.П.Павлов. Заключается эта некорректность в априорном отказе от рассмотрения альтернативного варианта объяснения последствий выключения тех или иных областей мозга"'.

Исчезновение рефлексов (или элементарных сомато- и висцеро-симпатичес-ких ответов) в результате названных выше воздействий несомненно свидетель*' Напомним, что этот термин предложил Sherrington (1906), пояснив, что "... те нервы, которые с точки зрения чувства есть нервы болевые, с точки зрения рефлекторных реакций удобно называть нервами ноцицепции", то есть сигнализирующими об угрозе повреждения ткани.

**' В то время такой отказ имел основание: существование в спинном мозге нейронов, которые в принципе могли бы быть выходными для соответствующего спинномозгового рефлекторного пути, то есть преганглионарных симпатических нейронов, было установлено лишь в 1898 г., когда канонические утверждения теории бульбарного вазомоторного центра уже прочно укоренились в учебниках физиологии (подробнее см. В.М.Хаютин, Р.С.Сонина, Е.В.Лукошкова, 1977).

ствует о важности выключаемой области мозга для осуществления (и притом полноценного) этих рефлексов. Но функция ее может заключаться вовсе не в передаче сигналов по некоторому рефлекторному пути, а в управлении этой передачей. Первое объяснение покоится на идее о существовании в головном мозге "центров передачи " к исполнительным нейронам спинного мозга сигналов, зарождающихся в его же афферентных системах, тогда как второе предлагает рассматривать выявляемые при таких исследованиях области мозга как содержащие структуры, участвующие в управлении генерацией и передачей этих сигналов в самом спинном мозге. Соответственно, первый, классический подход приводит к сосредоточению исследований в первую очередь на самом "г^ентре ", тогда как второй настоятельно требует изучать и объект управления - нейронные образования спинного мозга, и механизмы возможных воздействий на эти образования других структур ствола мозга, не относящихся непосредственно к бульварному вазомоторному центру.

Цель исследования заключалась в том, чтобы раскрыть роль, которую играют в осуществлении рефлекторных реакций сердечно-сосудистой системы на ноци-цептивные (болевые) воздействия структуры заднего мозга, расположенные ростралънее бульбарного вазомоторного центра, а также нейронные образования непосредственно спинного мозга.

Задачи исследования. Первая из сформулированных целей подразумевает раскрытие механизмов, лежащих в основе инверсии ноцицептивных прессорных рефлексов при постепенном понижении уровня пересечения ствола мозга. Для этого, прежде всего, следовало:

- разработать метод децеребрации, который позволил бы надежно воспроизводить явление обратимой инверсии прессорных рефлексов, возникающих при совместном раздражении спинномозговых А- и С-афферентов;

, - выяснить, происходят ли аналогичные изменения с рефлексами, вызыва-

; емыми сигналами одних только А-афферентов;

- найти, какой из элементарных ответов симпатических нейронов на залпы .Аб-афферентов претерпевает при децеребрациях, приводящих к инверсии ноцицептивных прессорных рефлексов, наиболее существенные изменения. Анализ результатов этих опытов позволил связать изменение величины и характера (прессорный или депрессорный) рефлекторных реакций сердечно-сосудистой системы на ноцицептивные сигналы при децеребрациях, не затрагивающих бульбарный вазомоторный центр, с отделением структур заднего мозга, которые управляют процессами переработки ноцицептивных сигналов в нейронных системах задних рогов спинного мозга. Проверка и развитие основных положений этой гипотезы потребовали решения следующих задач:

- оценить правомочность положения о том, что наиболее длиннолатентный ответ вазоконстрикторных нейронов на залпы А5-афферентов спинномозговых нервов, названный очень поздним A-ответом (Sato, 1972), можно рассматривать как специфический индикатор ноцицептивности стимула;

- установить, приводит ли к восстановлению ноцицептивных прессорных рефлексов, ослабленных или инвертированных в результате децеребрации, до-

полнителъное разрушение структур, относящихся к антшоцицептивной системе ствола мозга;

- найти, в первом приближении, местоположение супрабульбарных образований, разрушение которых достаточно для ослабления и инверсии ноцицеп-тивных прессорных рефлексов;

- выяснить, в какой мере регулирующие воздействия структур ствола мозга, выявляемые в опытах с электрической стимуляцией соматических нервов, распространяются на рефлекторные реакции сердечно-сосудистой системы, развивающиеся в результате возбуждения спинномозговых афферентных волокон при повышении концентрации в тканях ионов калия;

- изучить, к каким изменениям ноцицептивных прессорных рефлексов приводят фармакологические воздействия на входные нейронные системы спинного мозга, имитирующие повышение активности ретикулоспинальных нейронов, принадлежащих антиноцицептивной системе ствола мозга;

- изучив свойства симпатических ответов не только у кошек, но и у низших позвоночных (лягушка), выяснить, происходит ли генерация и передача к симпатическим нейронам наиболее даиннолатентных и продолжительных рефлекторных разрядов в пределах спинного мозга, или, в соответствии с каноническими представлениями, передача таких сигналов спинальных афферентных систем к симпатическим нейронам происходит в бульварном вазомоторном центре.

Научная новизна. Обнаружено существование в стволе мозга, вне его области, обозначаемой как бульварный вазомоторный центр, нейронных образований, способных ограничивать и даже предупреждать возбуждающее действие ноцицептивных сигналов на сердечно-сосудистую систему. Показано, что регулирующие воздействия этих образований могут быть адресованы непосредственно входным нейронным структурам спинного мозга, обеспечивающим генерацию длительно поддерживающихся рефлекторных разрядов. Именно такие разряды необходимы для осуществления защитных двигательных рефлексов и форсирования кровообращения. Установлено, что действие обнаруженных нейронных образований ствола мозга проявляется в угнетении ноцицептивных прессорных рефлексов, вызываемых не только синхронными залпами афферентных сигналов, возникающими при электрическом раздражении нервов, но и значительно менее плотными потоками сигналов, генерируемых афферентными структурами при повышении концентрации в тканях ионов калия.

Показано, что сами эти образования представляют собой систему, состоящую, по крайней мере, из двух звеньев. Активное состояние каудалъного звена проявляется в угнетении и даже инверсии ноцицептивных прессорных рефлексов при децеребрациях, отделяющих это звено от рострального, а также после разрушения рострального звена у животных с более высокой децеребрацией (по среднему мозгу). Ростральное звено располож