Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль головки хвостатого ядра и парафасцикулярного ядра таламуса в процессах сенсомоторной интеграции при ноцицептивном воздействии

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль головки хвостатого ядра и парафасцикулярного ядра таламуса в процессах сенсомоторной интеграции при ноцицептивном воздействии"

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

___а_з________

2 7 №

На правах рукописи

Полтавец Светлана Петровка

РОЛЬ ГОЛОВКИ ХВОСТАТОГО ЯДРА И ПАРАЗДСЦККУЛЯРНОГО ЯДРА ТАЛАМУСА В ПРОЦЕССАХ СЕНСОМОТОРНОЙ ИНТЕГРАЦИИ ПРИ НОЩЩЕПТИВНОМ ВОЗДЕЙСТВИИ.

03.00.13 - физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук.

Санкт-Петербург

1997 г.

Работа выполнена в Санкт-Петербургском медицинстком государственном университете им.акад.И.П.Павлова Министерства здравоохранения РФ и Институте физиологии им.И.П.Павлова РАН.

Научные руководители -

доктор медицинских наук, профессор Игнатов Ю.Д. доктор биологических наук Шаповалова К.Б.

Официальные оппоненты -

доктор медицинских наук, академик РАЕН Кассиль В.Г. доктор медицинских наук, профессор Лосев H.A.

Ведущее учреждение -

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Защита диссертации состоится 1997 г. в 16 часов

на заседании Диссертационного совета К 063.57.09 по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата биологических наук в Санкт-Петербургском государственном университете. /199034,С.- Петербург, Университетская наб.,7/9 /

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного университета

Автореферат разослан "37" г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат биологических наук

Коваленко Р.И.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В последнее время пристальное внимание клиницистов и фармакологов обращено к исследованию проблемы антиноци-цепции (Калюжный, 1984; Albe-Fessard et al.,1985; Игнатов, 1988; Ли-манский, 1989; Christine et al.,1989). Предполагается, что антиноци-цептивные системы модулируют объем болевой информации, получаемой мозгом. Понимание механизмов боли является первостепенной задачей для применения рационального и эффективного лечения различных заболеваний, встречающихся в клинической практике.

Несмотря да огромное количество исследований (Кассиль Г.Н., 1975; Krauthamer, Dalsass, 1978; Белехова, Веселкин, 1984; Basbaum, Fields, 1984; Братин, 1985; Лиманский, 1989; Christine et al., 1989; Graybiel, 1990; Буткевич, Кассиль, 1995) проблема экспериментального обоснования /частия стрйатума и парафасцикулярного ядра таламуса в процессах боли, энтиноцицепции и участия данных структур в регуляции сердечно-сосудистой системы в норме и при различных ноцицептивных воздействиях остается важной. Поэтому одной из наиболее актуальных задач являлось исследование роли дорсолатеральной части головки хвостатого ядра и парафасцикулярного ядра таламуса в процессах сенсомоторной интеграции при бо-девом раздражении и роль данных ядер в регуляции сердечно-сосудистой жстемы при различных ноцицептивных воздействиях.

Настоящая работа выполнена в лаборатории физиологии высшей нерв-юй деятельности Института физиологии им. И.П.Павлова РАН и на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского Медицинского Университета им.акад. 1.П.Павлова МЗ РФ в рамках программы "Борьба с наиболее распространен-шми заболеваниями", а также по теме "Механизмы системной организации ризиологических функций".

Цель исследования. Целью данной работы явилось исследование роли 'оловки хвостатого ядра (ГХЯ) и парафасцикулярного ядра таламуса (Pf) i сенсомоторной интеграции при ноцицептивном воздействии.

Задачи исследования. .. Исследовать роль головки хвостатого ядра в регуляции выученной дви-;ательной реакции при ноцицептивном подкреплении у собак.

Изучить влияние электростимуляций головки хвостатого ядра и микро-[нъекций в нее морфина, клофелина и ДОПАГ на ноцицептивные реакции у :рыс.

!. Изучить влияние электростимуляций парафасцикулярного ядра таламуса : микроинъекций в него морфина, клофелина и ДОПАГ на ноцицептивные ре-кции у крыс.

. Сравнить участие лево- и правосторонней головки хвостатого ядра, а акже лево- и правостороннего парафасцикулярного ядра таламуса при вы-олнении двигательных реакций у крыс при ноцицептивном воздействии. . Изучить роль головки хвостатого ядра и парафасцикулярного ядра та-

ламуса в регуляции артериального давления и частоты сердечных сокращений лри. болевом раздражении.

Научная новизна.

Впервые исследования, проведенные в хроническом эксперименте на моделях оборонительного поведения, экспериментально обосновывают участи« стриатума и парафасцикулярного ядра таламуса в регуляции внимания 1 значимым для выполнения инструментальной реакции стимулам и роль данных структур в уменьшении отрицательного воздействия ноцицепции.

Впервые установлено, что головка хвостатого ядра и парафасцикуляр-ное ядро таламуса при злектрсстимуляциях и микроинъекциях морфина, клофелина и ДОПАГ билатерально включены в механизмы сенсомоторной интеграции при ноцицептивном подкреплении и регуляцию гемодинамическю сдвигов при боли.

Впервые показано, что микроинъекции морфина (10 мкг), ДОПАГ (б мкг] в головку хвостатого ядра и парафасцикулярное ядро таламуса ослабляют или подавляют проявления условного эмоционального состояния, связанного с ожиданием неизбежного болевого воздействия и уменьшают аналогичные показатели болевой реакции в период нанесения ноцицептивного раздражения.

Впервые обнаружено, что морфин (10 мкг), клофелин (5, 10 мкг), ДОПАГ (5 мкг) при введении непосредственно в стрио-таламический комплекс оказывают отчетливое болеутоляющее действие, снижают АД и вызывают брадикардию при боли.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты работы углубляют представления о механизмах регулирующего влияния дopcaльнoí головки хвостатого ядра и парафасцикулярного ядра таламуса в селекцш сенсорных сигналов при болевом воздействии в оборонительной ситуации и в регуляции сердечно-сосудистых проявлений при боли. Теоретическое значение работы состоит в том, что получены новые данные о вовлечении головки хвостатого ядра и парафасцикулярного ядра таламуса в процессь восприятия боли, в процессы регуляции артериального давления и обезболивания. Результаты работы служат расширению представлений о функционировании хвостатых ядер и парафасцикулярных ядер таламуса при ноци-цептивных воздействиях и участию данных структур в регуляции сердечно-сосудистых изменений при боли.

Экспериментально показано влияние микроинъекций морфина, налоксо-на, клофелина и ДОПАГ на стрио-таламический комплекс и гемодинамичес-кие проявления боли при ноцицептивных раздражениях различной природы у крыс. Подтверждено влияние электростимуляций головки хвостатого ядра к парафасцикулярного ядра таламуса на процессы сенсомоторной интеграции и регуляцию гемодинамических сдвигов при боли. Экспериментально обоснована роль головки хвостатого ядра и парафасцикулярного ядра таламусг в механизме формирования антиноцицепции при ноцицептивных воздействиях

различной природы.

Выявленные в экспериментах закономерности участия дорсальной головки хвостатого ядра и парафасцикулярного ядра таламуса в сенсомотор-ной интеграции при ноцицептивном подкреплении, а также роль стрио-та-ламического комплекса, как одного из главных звеньев антиноцицептивной системы супраспинальных структур, регулирующего гемодинамические сдвиги при ноцицепции, определяют теоретическую и практическую значимость работы.

Положения, выносимые на защиту.

1. Низкочастотная электрическая стимуляция ( от 10 мкА до 1,5 мА; 2 имп/сек) головки хвостатого ядра улучшает сложившийся тип ответа как на положительный, так и на дифференцировочные сигналы, уменьшая эмоциональное состояние восприятия болевого удара.

2. Головка хвостатого ядра принимает участие в выборе сигналов, важных для поведения в оборонительной ситуации.

3. Стрио-таламический комплекс билатерально включен в механизмы болевого восприятия, регуляцию артериального давления и частоту сердечных сокращений при ноцицептивном воздействии.

4. Электростимуляция головки хвостатого ядра и микроинъекции морфина, клофелина вызывают антиноцицептивный эффект у крыс при ноцицептивном раздражении.

5. Электростимуляция парафасцикулярного ядра таламуса и микроинъекции морфина, клофелина и ЛОПАТ вызывают антиноцицептивный эффект у крыс при ноцицептивном воздействии. Одновременно с болеутоляющим действием клофелин и ДОПАГ угнетают реакции сердечно-сосудистой системы на ноцицептивные раздражения.

Апробация работы. Разультаты исследований были представлены на Научно-практической конференции молодых специалистов учреждений здравоохранения (Ленинград, 1987), на Конференции молодых ученых "Механизмы регуляции физиологических функций" (Ленинград, 1988), на Обществе физиологов, биохимиков и фармакологов им.И.М.Сеченова (Ленинград, 1989, 1990, 1991), на заседании отдела физиологии высшей нервной деятельности Института физиологии им.И.П.Павлова РАН (Ленинград, 1990), на Всесоюзном симпозиуме "Условный рефлекс в системе нейронаук" (Ленинград, 1990), на X Всесоюзном совещании по эволюционной физиологии (Ленинград, 1990), на Всесоюзной конференции с международным участием "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств" (Новгород, 1991), на заседаниях кафедры фармакологии Санкт-Петербургского медицинского института им.акад.И.П.Павлова (1991,1994,1996).

Публикация результатов исследований. Основные положения и результаты диссертации изложены в 7 печатных работах, из них одна за рубежом.

Структура и объем днссэртации. Диссертация состоит из введения,

обзора литературы, методики, изложения результатов исследований, заключения и списка литературы. Работа содержит 181 страницу основного текста, 31 рисунок и 12 таблиц. Список литературы включает. 327 работ, из них'90 на русском языке и 237 на иностранных языках.

МЕТОДИКА И МАТЕРИАЛЫ

В работе использовали модель инструментального оборонительного рефлекса (ИОР), разработанную Старицыным (1926) и усовершенствованную Петропавловским (1934) и Шаповаловой (1978) на беспородных собаках-самцах. Суть данной методики заключалась в следующем: во время опыта животное находилось в звукоизоляционной камере и фиксировалось на станке. В качестве условного сигнала использовали удары метронома. Положительным условным сигналом являлось 130 ударов метронома в минуту, дифференцировочными являлись 122 уд/мин., 115 уд/мин., 90 уд/мин., 60 уд/мин. и 30 уд/мин. Раздражители подавались в случайном порядке с интервалом 1 мин. На 5-ой секунде действия условного сигнала включался электрический ток, который подавался на нижнюю часть голени левой задней конечности. Избегание тока достигалось размыканием реле при подъеме раздражаемой конечности на высоту не ниже 5 см от пола. Конечность удерживалась в этом положении в течение всего времени действия условного сигнала. Электромиограммы ш. rectus femorls и m. semltendlnosus снимались с помощью накожных чашечных биполярных электродов. У животных вырабатывали 100% уровень решения задачи на оборонительный условный сигнал 130 уд/мин. Запись велась на осциллографе Н109. Компоненты ИОР можно было обработать статистически, инструментальная реакция имела определенную форму, амплитуду, латентный период начала движения, латентные периоды включения в работу мышц опорной и рабочей конечности. Эта модель позволяла отдифференцировать влияние стриатума на "смысловую" программу инструментального движения от его влияния на "координационную" программу. "Смысловая" программа заключалась в избегании электрического тока, подаваемого на 5-ой секунде действия условного сигнала. В "координационную" программу входила механограмма движения, миограмма рабочих и позных мышц и перестройка позы. Были проведены три серии экспериментов на 16 беспородных собаках-самцах. В течение опыта давалось 25-35 сигналов, 2-4 стимуляции ГХЯ (от 10 мкА до 1,5 мА; 2 имл/сек) с перерывом между ними 8-10 мин. Соответствие данных проверялось по критерию Стыодента-Фишера. После образования и стабилизации ИОР билатерально в ГХЯ вводили биполярные электроды (нихромовая проволока со стекляной изоляцией, диаметр 200 мкм; 30-40 ком). Операцию проводили под гексеналовым наркозом. Наблюдения проводились в течение 6-36 месяцев, начиная с 6-15 дня после операции.

Другая часть опытов проводилась на беспородных крысах-самцах. Перед серией опытов в ГХЯ или в Pf ядро таламуса вводили стимулирующие электроды-канюли. Операцию проводили под нембуталовым или гексеналовым

наркозом. Электростимуляции или микроинъекции фармакологических веществ в ГХЯ и Pf проводили спустя 3-5 дней после операции в зависимости от состояния животного. Аналитический эффект фармакологических соединений оценивали у крыс с помощью термической реакции отдергивания хвоста .(tall-flick) и механической, вызванной электрическим раздражением корня хвоста ("вокализация"). В работе использовались морфин (10 мкг), клофелин (1, 5, 10 мкг), налоксон (100 нг), ДОПАГ (1, б мкг), вводимые с помощью микроинъекторов в ГХЯ и Pf ядро таламуса в объеме 1-2 мкл. Действие препаратов исследовалось в течение 1,5 - 2,5 часов.

Для измерения артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) крысам под гексеналовым наркозом вводили в сонную артерию силиконизированный катетер, который предварительно заполняли физиологическим раствором хлорида натрия с гепарином. Эксперименты проводились после пробуждения животного спустя 3-3,5 часа после операции. Крыса помещалась в экспериментальную камеру из оргстекла, катетер соединялся с датчиком электроманометра ВИ6-5МА для измерения АД в аорте, а также с ритмовазометром РВМ-1 для регистрации ЧСС. Запись осуществлялась на светолучевом осциллографе К-121, либо самописце УСЧ-03. Данные исследования показателей гемодинамики при ноцицептивных воздействиях обрабатывались по программе GDEXP, разработанной на кафедре фармакологии СПбМУ им. акад. И.П.Павлова.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Участие головки хвостатого ядра в регуляции двигательной реакции при ноцицептивном воздействии.

В данной серии опытов исследована роль стриатума в контроле компонентов выученной двигательной реакции и внимания к значимым для ее-реализации стимулам у собак. С этой целью нами был выполнен ряд экспериментов на модели ИОР. Животные по ответу на условный сигнал делились на "спокойных" и "возбудимых". Для возбудимых животных было характерно наличие большого количества межсигнальных подъемов, небольшие латентные периоды начала инструментального ответа.

Сравнение латентных периодов электромиограмм (ЭМГ) мышц рабочей и опорной конечности, а также латентного периода механограммы (МХГ) выявило различную последовательность включения в работу мышц при подаче условного сигнала у разных животных. Так, при включении оборонительного условного сигнала М130 первой активируется ш. semltendinosus (ЭМГ4) опорной лапы, после этого включается ш. rectus femorls той же конечности (ЗМГЗ). У других собак сначала активировались ш. rectus fe-moris опорной лапы, а затем ш. semltendinosus той же конечности. После этого активировались мышцы ш. rectus femorls и m. semltendinosus рабочей конечности. Только после активации позных и рабочих мышц следовало инструментальное движение. Включение за 10 сек до подачи условного сигнала низкочастотной стимуляции разными по амплитуде стимулами (50

мкА - 1,5 мА), подаваемыми на контрлатеральное по отношению к рабочей конечности хвостатое ядро, изменяло у всех животных латентный период начала движения. Такая же картина наблюдалась и в отношении латентных периодов электромиограмм рабочей (ЭМГ1 и ЭМГ2) и опорной (ЭМГЗ и ЭМГ4) конечностей. Таким образом после применения предварительной низкочастотной стимуляции ГХЯ изменениям подвергались все моторные компоненты инструментального оборонительного рефлекса, однако больше всего изменялась электромиограмма позных мышц. В опытах с предварительными низкочастотными (2 Гц) стимуляциями ипсилатеральной по отношению к "рабочей" конечности ГХЯ выявлены те же закономерности в изменении компонентов ИОР у всех собак, которые были получены при контрлатеральных стимуляциях стриатума. Показано, что низкочастотная стимуляция ГХЯ улучшала сложившийся тип ответа у спокойных и возбудимых животных, уменьшая количество межсигнальных подъемов у последних, увеличивала латентный период механограммы инструментального ответа, а также сглаживала эмоциональный компонент ИОР, основанный на безусловном ноцицеп-тивном подкреплении, что проявлялось в общем успокоении животного.

Стимулы средней интенсивности (200-500 мкА) сглаживали инструментальную реакцию, тормозя фазический компонент ответа. Тормозилась при этом также активация позной мышцы ш. semitendlnosus. Однако "смысловая" программа выполнялась животным. Спустя 2 минуты после предварительной низкочастотной стимуляции ГХЯ инструментальное движение почти полностью восстанавливалось. У возбудимых животных предварительная стимуляция ГХЯ оказывала меньшее влияния на компоненты ИОР, по сравнению со спокойными животными. Необходимо подчеркнуть, что при решении инструментальной задачи "смысловая" программа не страдала после стимуляции лево- и правосторонней стимуляции ГХЯ.

Далее исследовалось влияние предварительной стимуляции ГХЯ на дифференцирование сигналов в оборонительной ситуации и на регуляцию внимания к значимым стимулам. В качестве дифференцировочного раздражителя использовали МЗО, М60, М90, М115, М122 уд/сек. Собаки четко дифференцировали МЗО уд/мин и М130 уд/мин - уровень ошибочных реакций составлял лишь 6Z. В случае дифференцирования сигнала М60 уд/мин от сигнала М130 уд/мин число ошибок возрастало до 40%. Наконец при применении сигнала М90 уд/мин животные в 777. случаев давали ошибочные ответы. Предварительная стимуляция ГХЯ не вносила достоверных изменений в корреляционные отношения между процентом ошибочных и правильных ответов на сигналы МЗО. Низкочастотная предварительная стимуляция ГХЯ достоверно улучшала ответы на дифференцировочные сигналы М115, М122 (Р<0,01), при этом наблюдалось увеличение латентных периодов начала оборонительной реакции и укорочение времени удержания конечности в безопасной зоне. У спокойных животных предварительная низкочастотная стимуляция как лево-, так и правосторонней ГХЯ достоверно увеличивала

латентный период МХГ на МЗО, М60 и М90, укорачивала время удержания конечности в безопасной зоне на М90 и М60. При анализе полученных данных у двух групп животных "возбудимые" и "спокойные" собаки было показано, что предварительная низкочастотная стимуляция ГХЯ как правого, так и левого полушария достоверно увеличивала процент правильных ответов на дифференцировочный сигнал и улучшала выполнение "смысловой" программы.

2. Влияние электростимуляций головки хвостатого ядра и микроинъекций морфина, клофелина и ДОПАГ в него на ноцнцептиние реакции у крыс.

Электростимуляции (1-10 V, 100 Гц) право- и левосторонней ГХЯ вызывала аналитический эффект, проявляющийся в увеличении латентного периода отдергивания хвоста у крыс. Так, при использовании напряжения 3 V электростимуляция ГХЯ справа и слева достоверно увеличивала латентный период отдергивания хвоста на 45%. При увеличении напряжения до 6 V наблюдалось наибольшее аналгетическое действие (Рис.1).

Дальнейшее увеличение напряжения до 10 V сопровождалось уменьшением стимуляционной аналгезии, которая практически исчезала при стимуляции 20 V. Введение налоксона (100 нг) в ГХЯ через 15 мин после электростимуляции напряжением б V, 100 Гц, которая сопровождалась наибольшей аналгезией, вызывало ее уменьшение. Антиноцицептивный эффект, оказываемый низкочастотной электростимуляцией ГХЯ (6 V; 2 Гц) проявлялся при лево- и правосторонней стимуляции. АД и ЧСС в разных поведенческих ситуациях активного и пассивного избавления от боли изменялись по-разному. Так, в методике tall-flick, когда животное могло активно избежать ноцицептивное воздействие, АД при максимальном аналге-тическом действии раздражающего стриатум тока (6 V; 100 Гц) достоверно понижалось на 10-15 мм.рт.ст., ЧСС снижалась. В более острой стрессовой ситуации (методика "вокализации") АД и ЧСС не изменялись при аналогичной силе стимулирующего тока.

В серии экспериментов по изучению влияния морфина (10 мкг) при микроинъекциях в ГХЯ установлено, что в тестах 1а11-Шск и "вокализации" наблюдался билатеральный аналгетический эффект, продолжавшийся в течение 2,5 часов. Латентный период отдергивания хвоста был увеличен в 4,5 раза.

Клофелин в дозе 5 мкг, введенный в ГХЯ справа и слева не изменял латентный период отдергивания хвоста, но снижал достоверно АД на 15-20 мм.рт.ст. ЧСС после введения 5 мкг клофелина также достоверно снижалась на 10-15%. Микроинъекция клофелина в дозе 10 мкг оказывали достоверный аналгетический эффект при введении как в левый, так и правый стриатум (Рис. 2), сопровождаясь выраженной гипотензией и брадикарди-ей.

В тесте "вокализация" клофелин (10 мкг), введенный в ГХЯ справа и слева оказывал выраженное аналгетическое действие через 15 минут после

инъекции. ЛОПАТ (5 мкг) достоверно не изменял латентный период отдергивания хвоста, но АД достоверно снижалось к концу опыта на 10-15 мм.рт.ст.

Рис. 1. Влияние электростимуляции ГХЯ справа и слева на латентный период отдергивания хвоста у крыс.

Обозначения: по оси ординат - латентный период отдергивания хвоста в секундах; по оси абсцисс - время через 1, 3 и 5 минут после электростимуляции ГХЯ; 1, F - фон; 2, 3 - латентные периоды отдергивания хвоста после электростимуляции ГХЯ слева и справа соответственно; St - латентный период отдергивания хвоста через 5 сек. после электрос--тимуляции ГХЯ. (* - Р < 0,05).

3. Влияние электростимуляций парафасцккулярного (Pf) ядра талаыуса и мюфоинъекций в него морфина, клофелмна и ДОЛАГ на ноцицептнвню реакции у крыс.

Напряжение тока 3 V, 100 Гц при электростимуляции Pf ядра таламу-са в тесте tall-flick не изменяло латентный период отдергивания хвоста, а также АД и ЧСС. При увеличении напряжения раздражающего тока до 6 V; 100 Гц черев одну минуту после прекращения стимуляции наблюдалось достоверное увеличение латентного периода отдергивания хвоста.

При микроинъекциях морфина гидрохлорида (10 мкг) в Pf ядро справа и слева через 15 минут наблюдалось достоверное увеличение латентного периода отдергивания хвоста. В таком состоянии латентный период сохранялся до 2,5 часов (Рис. 3).

Клофелин в дозе 5 мкг, введенный в Pf справа не изменял латентный период отдергивания хвоста у крыс. Клофелин в дозе 10 мкг достоверно

оказывал аналитический эффект, начиная с 15 минуты после введения в ГТ, что проявлялось в увеличении латентных периодов отдергивания хвоста более, чем в два раза. Гемодинаыические показатели АД и ЧСС после

F 3' 5' 1С 15' 30' 46' 60'1h30'*3' »5 «10' «15' 2Г. ■>453(148^.5'

Рис. 2. Влияние микроинъекций клофелина (10 мкг) и налоксона (100 нг) в ГХЯ на латентные периоды отдергивания хвоста у крыс в тесте tall-flick (суммарные данные)..

Обозначения: по оси ординат - латентные периоды отдергивания хвоста в секундах; по оси абсцисс - время в минутах после введения налоксона и клофелина в стриатум; 1 - фон; 2 - латентные периоды отдергивания хвоста после микроинъекции клофелина (10 мкг) в ГХЯ; 3 - латентные периоды отдергивания хвоста после микроинъекций налоксона (100 нг) в те же точки стриатума через 1,5 часа после инъекций клофелина. (* - Р < 0,05).

микроинъекции Юмкг клофелина в Pf снижались, начиная с 15 минуты после введения. ДОПАГ (5 мкг), введенный в Pf как справа, так и слева в тесте "вокализация" оказывал аналгетический эффект на порог восприятия болевой чувствительности при электрическом раздражении корня хвоста.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Известно, что ХЯ принимает участие в трех процессах, связанных с поведением животного: 1) в регуляции двигательных процессов; 2) в когнитивных процессах; 3) в вегетативной регуляции поведенческих актов ( Бехтерева и др.,1980; Бе Ьопг et а!.,1981; Шаповалова, 1989; Толкунов, 1990). Одной из главных функций считается его участие в регуляции двигательной активности. Известно, ХЯ тормозит нецелесообразные двигательные акты (Арушанян, Отеллин, 1976). Однако само по себе выполнение

инструментальной оборонительной реакции (ИОР) приводит животных, особенно возбудимых, в состояние высокой мотивационной готовности (Шаповалова, 1989). Поэтому в оборонительной ситуации значительно труднее

0' 5' 10' 15' 30' 45' 60' 2П30'

Рис. 3. Влияние микроинъекций морфина (10 мкг) в РГ ядро таламуса справа и слева (суммарные данные) на изменение латентных периодов отдергивания хвоста тесте tail-fllck у крыс.

Обозначения: по оси ординат - латентные периоды отдергивания хвоста после микроинъекций морфина в РГ ядро таламуса справа и слева в секундах; по оси абсцисс - время в минутах после микроинъекций морфина в РГ ядро таламуса черев 3, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 2часа 30 минут соответственно; 1, Р1 - фон; 2 - латентные периоды отдергивания хвоста после микроинъекций морфина в № ядро таламуса. (* - Р < 0,05).

получить тормозной эффект при стимуляции ГХЯ, в связи с антагонистическими отношениями афферентных влияний ив эмоционально-мотивационной сферы и прямой активацией ацетилхолинергической системы стриатума, ре-зультирующейся в тормозном влиянии на нижележащие структуры (Шаповалова, 1994). При лево- и правосторонней стимуляции ГХЯ наименьшим изменениям подвергался конечный результат инструментальной реакции - избегание ноцицептивного электрического удара. Анализ данных экспериментов свидетельствует о том, что ГХЯ контролирует выполнение произвольной двигательной реакции, важной в данной ситуации. Влияние низкочастотной стимуляции ГХЯ на моторные системы, реализующие "координационную" программу ИОР носят преимущественно тормозный характер, что соответствует литературным данным (Шаповалова, 1994). Известно (Калюжный, 1984), что ноцицептивные и антиноцицептивные механизмы в структуре

взаимодействуют. ГХЯ, имея прямые связи с дорсальными ядрами шва ( Robinson, 1985; Soubrlc et al., 1984; Descarries et al., 1986; McGeer, McGeer, 1993;) медиаторы которых норадреналин и дофамин, а также афферентные входы ив синего пятна ( Parent et al.,1983; Carpenter, 1984) и топически организованные связи от CM~Pf комплекса таламуса (Sadlkot et al., 1992), получает полный объем информации о ноцицептивном воздействии на организм. Электростимуляция, активируя холинергические нейроны стриатума, тем самым включает его тормозные влияния на нижележащие структуры (Шаповалова, 1994). Тормозная функция ГХЯ предположительно выполняет роль и антиноцицептивного звена стриатума. Возможно, что анадгетическое действие морфина связано с активацией мю-рецепторов, находящихся на дофаминовых (ДА) терминалях, регулирующих выделение ДА в пределах неостриатума ( Morris et al., 1989). Предполагается, что мю-рецепторы неостриатума тормозят выделение ДА в стриатуме, тем самым усиливая холинергические механизмы стриатума и усиливая аналгетическое действие через непрямой эфферентный выход хвостатого ядра на бледный шар и ретикулярную часть черной субстанции ( Kunos et al., 1984; Gray-blel, 1990; Clifton et al., 1991).

В работах начала 80-х годов (Le Bars et al., 1981; Joice, Iversen, 1981; Игнатов, 1984), посвященных изучению механизмов электроа-налгезии, высказывалось предположительное мнение в отношении участия опиатных рецепторов и их лигандов в аналгетическом эффекте. Данные работ ( Loomls et al., 1988; Llinas, Jahnsen, 1989) позволяет предположить, что эндогенные опиатные пептиды, которые присуствуют в стрио-та-ламическом комплексе ( Loopmit, 1985; Lowensteln et al., 1985; Mackenzie, Zlgtnond, 1985) действительно являются эндогенными модуляторами боли, однако их модулирующая широта (диапазон эффективного влияния на боль) в различных ситуациях может изменяться в широких пределах (Кга-uthamer, Dalsass, 1978).

Анализ сердечно-сосудистых изменений при микроинъекциях морфина гидрохлорида (10 мкг) в ГХЯ справа и слева свидетельствует, что опи-оидная система дорсолатерального неостриатума включена в гемодинами-ческую регуляцию при ноцицептивном воздействии на организм. Резкое падение АД при аналгезии, возможно, связано с модулирующим влиянием опи-оидных рецепторов.на выделение ДА из нигростриарных терминалей.

Болеутоляющее действие клофелина при введении в ГХЯ и Pf ядро таламуса, по-видимому, . обусловлено активацией альфа2- адренергических рецепторов данных структур, запускающих антиноцицептивную систему стрио-таламического комплекса через непосредственное влияние этих агентов на ДА-терминали или опосредовано через стрио-таламические интернейроны и эфференты, а их нисходящее модулирующее влияние частично может опосредоваться через опиоидергическое звено (Костерлиц, Хьюс, 1981; McGeer, McGeer, 1993). Проведенные исследования показали, что

при активации адренорецепторов ГХЯ клофелином развивается аналитический эффект, характеризующийся торможением как эмоционально-поведенческих, перцептивных (латентный период отдергивания хвоста), так и сердечно-сосудистых проявлений боли в различных стрессовых ситуациях.

Установлено, что определенная сила раздражающего тока, активируя нейроны Pf ядра таламуса оказывает тормозное влияние на восприятие боли в различных стрессовых ситуациях (Nakamura, Ferreira, 1988; Morris et al., 1989). Влияние электростимуляции Pf ядра таламуса на сердечно-сосудистые показатели при ноцицептивном воздействии в разных стрессовых условиях двух методик tall-flick и "вокализации" проявлялись по-разному. Так, в более "спокойной" обстановке теста tail-flick ("отдергивания" хвоста при болевом тепловом воздействии), электростимуляция Pf ядра таламуса, оказывающая больший антиноцицептивный эффект, понижала АД и ЧСС. Анализ сердечно-сосудистых показателей в стрессовой ситуации методики "вокализации" при электрическом раздражении Pf ядра таламуса говорит о том, что АД и ЧСС у животных были повышены в течение всего опыта, это говорит о том, что отрицательный фактор стресса при ноцицепции играет немаловажную роль. Полученные результаты позволяют предполагать, что на уровне Pf ядра таламуса осуществляется регуляция афферентных потоков болевой информации при участии антиноцицеп-тивного звена данного ядра, регулирующего сердечно-сосудистые сдвиги, вызываемые различными ноцицептивными воздействиями. Pf ядро таламуса играет важную роль во включении механизмов антиноцицепции и регуляции показателей гемодинамики в стрессовой ноцицептивной ситуации, защищая организм от аффективного воздействия и поддерживая гомеостаз у животных (Kunos et al., 1987; Lapper, Bolam, 1992). Предполагают, что афферентные входы из Pf ядра таламуса в стриатум содержат в качестве медиатора глутамат (Sadikot et al., 1992). Возможно, активация мю-рецепто-ров таламуса вызывает активное выделение данного медиатора в стриатум, который в свою очередь каким-то образом активирует ацетилхолиновые рецепторы (Chesselet et al., 1983; Cherubini, North, 1985). Активация выделения ацетилхолина в хвостатом ядре способствует включению так называемого непрямого пути стрио-таламического комплекса. Следовательно, в естественных условиях в организме одной из основных функций опиоид-ного механизма Pf ядра таламуса является функция ограничения степени возбуждения функционирующей афферентной системы или систем, в том числе ноцицептивной. При искусственной же активации эндогенной опиоидной системы, либо экзогенным введением морфина ограничительные тормозные влияния перекрывают возбуждающие афферентные, вызывая состояние анал-гезии. Анализ экспериментальных данных подтверждает взаимосвязь адре-нергической и опиоидергической систем Ff ядра таламуса на рецепторном уровне. Активация адренорецепторов Pf ядра таламуса клофелином оказывала дозозависимый эффект на сердечно-сосудистые показатели. Представ-

ленный экспериментальный материал подтверждает участие адренорецептор-ного механизма в запуске процессов антиноцицепции на уровне ГС ядра таламуса. В обоих тестах, связанных с различной стрессовой ситуацией, инъекции ДОПАГ (5 мкг) оказывали достоверный аналгетический эффект на двигательные реакции животных. Возможно, аналгевия связана с адреноми-метическим действием ДОПАГ на выделение ацетилхолина, который подавляет активность кортикального афферентного входа (Бе ВеПгосЬе, 1982; Аз^1о1 е1 а1., 1990). Из полученных экспериментальных данных, можно заключить, что в И ядре таламуса интегрируется не только болевая аф-ферентация, но и существует эндогенная антиноцицептивная морфофункцио-нальная система. Результаты исследований по сравнению влияния опиод- и адренергических механизмов стрио-таламического комплекса на поведенческие и гемодинамические проявления аверс ив ных ответов на боль позволяют предположить, что ГХЯ и Pf ядро таламуса включены в сенсомоторную интеграцию и регуляцию сердечно-сосудистых показателей при боли.

выводы

1. У собак электрическая стимуляция головки хвостатого ядра улучшает реализацию инструментального ответа как на оборонительный, так и на дифференцировочный сигналы, уменьшая отрицательный аспект восприятия болевого удара.

2. У крыс электростимуляция головки хвостатого ядра справа и слева достоверно увеличивает латентный период отдергивания хвоста.

3. Микроинъекция морфина в головку хвостатого ядра вызывает аналгетический эффект у крыс и снижает АД при ноцицептивном воздействии различного генеза. Инъекции налоксона в те же точки стриатума уменьшает морфиновую аналгезию и восстанавливают АД.

4. Микроинъекция клофелина в головку хвостатого ядра вызывает аналгетический эффект у крыс, который сопровождается выраженной гипо-гензией и брадикардией.

5. У крыс электростимуляция парафасцикулярного ядра таламуса би-натерально вызывает антиноцицептивный эффект у крыс при ноцицептивном эаздражении. Микроинъекции морфина, клофелина, ДОПАГ в парафасцикуляр-гае ядро таламуса вызывают аналгезию. Одновременно с болеутоляющим !ействием клофелин и ДОПАГ угнетают гемодинамические ноцицептивные ре-

ЙСЦИИ.

6. Дорсальная головка хвостатого ядра и парафасцикулярное ядро таламуса билатерально включены в механизмы болевого восприятия и регу-ицию артериального давления и частоты сердечных сокращений при ноци-(ептивном воздействии.

Список научных работ по теме диссертации.

1. Шаповалова К. Б., Баженова С. И., Приходько С. П. Влияние стиму-

ляции ГХЯ у собак в системе ИОР //В сб.:Труды XXVI Всесоюзного совещания по ВНД. 1981. Л. С. 83.

2. Шаповалова К.Б., Полтавец С.П., Бойко М.И. Влияние стимуляции головки хвостатого ядра на активность позных мышц при реализации инструментально-оборонительного рефлекса у собак // Физиол. журн. СССР.

1982. Т. 68, N 11. С. 1488-1499.

3. Шаповалова К.Б., Баженова С.И., Полтавец С.П. Влияние стимуляции головки хвостатого ядра на дифференцирование звуковых сигналов в оборонительной ситуции у собак // Журн. высшей нервн. деятельности.

1983. Т. 33, ВЫП. 1. С. 62-70.

4. Shapovalova К.В., Poltavets S.P., Bolko M.I. The role of striatum in selection relevant signal // Intern. J. Neurosci. 1984. Vol. 22, N 3-4. P. 199-200.

5. Шаповалова К.Б., Полтавец С.П., Бойко М.И. Роль стриатума в селекции сигналов, важных для поведения в данной ситуации. // В сб.: "Ассоциативные системы мозга". Л., 1985. С. 186-192.

6. Полтавец С.П. Сравнение влияния инъекций дофамина в ипси- и контрлатеральное хвостатое ядро на компоненты инструментально-оборонительного рефлекса у собак. //В сб.: "Научно-практическая конференция молодых специалистов учреждений здравоохранения" Л., 1987. С. 14.

7. Полтавец С.П. Сравнение влияния микроинъекций морфина гидрохлорида и клофелина в хвостатое ядро и СМ-ПФ комплекс таламуса на ноци-цептивные и гемодинамические показатели в тесте "отдергивания" хвоста у крыс. //В сб.: "Всесоюзная конференция с международным участием "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих веществ". Новгород, 1991. С. 25.