Бесплатный автореферат и диссертация по сельскому хозяйству на тему

Токсико-фармакологическая характеристика полигимина

ВАК РФ 06.02.03, Звероводство и охотоведение

Автореферат диссертации по теме "Токсико-фармакологическая характеристика полигимина"

На правах рукописи

ЗОРИНА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

ТОКСИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЛИГИМИНА

06.02.03 - ветеринарная фармакология с токсикологией

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук

ии^аоэ 11

Казань-2010

003490911

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Ульяновская государственная сельскохозяйственная академия» (г. Ульяновск)

Научный руководитель - доктор ветеринарных наук, профессор Рахматуллин Эмиль Касымович

Официальные оппоненты: - доктор биологических наук, профессор

Великанов Валериан Иванович;

Ведущая организация: ФГОУ ВПО «Башкирский государственный аграрный университет»

Защита состоится « 26 » января 2010 г. в 1022 часов на заседании диссертационного совета Д 220.012-01 при ФГУ «Федеральный центр токсикологической и радиационной безопасности животных» по адресу: 420075, Россия, г. Казань, Научный городок-2, «ФГУ ФЦТРБ-ВНИВИ».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный центр токсикологической и радиационной безопасности животных» (г. Казань).

Автореферат опубликован на официальном сайте учреждения www.vnivi.ru

-кандидат биологических наук Семенов Эдуард Ильясович

Автореферат разослан «18 » декабря 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

В.И. Степанов

1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1.1 Актуальность темы. Тенденция к максимальному повышению продуктивности животных и получению наибольшей прибыли от отдельных отраслей животноводства за счет внедрения промышленных систем производства часто ведет к так называемой метаболической переориентации организма животных, а в результате - к клинически выраженным нарушениям обмена веществ. Эти нарушения у стельных коров являются главными причинами нарушений течения всех видов обмена веществ, возникновения эндогенной интоксикации (ЭИ), низкого уровня естественной резистентности и иммунологической реактивности у коров-матерей и родившихся от них телят. Указанные этиологические и предрасполагающие факторы оказывают неблагоприятное воздействие на организм стельных коров и нетелей чаще всего в различных сочетаниях. В результате этого рождается гипотрофичный молодняк с низким уровнем естественной резистентности и иммунобиологической реактивности. В связи с этим новорожденный молодняк не может адекватно адаптироваться к воздействию различных факторов внешней среды. Нарушение и несовершенство адаптационных процессов в первые дни жизни проявляются, чаще всего, в развитии желудочно-кишечных заболеваний, в том числе и инфекционной этиологии (К. X. Папуниди, 2000, В.Т. Самохин, М.И. Рецкий, В.И. Шушлебин, 2003).

В последние годы учеными нашей страны большое внимание уделяется изучению этиологии, патогенеза желудочно-кишечных болезней молодняка сельскохозяйственных животных. Разработано большое количество способов лечения и профилактики (М.Я. Тремасов и др., 2002; A.B. Иванов, Х.З. Гаффаров, и др., 2002; В.С.Шабунин, 2009).

В ОАО завод «Ветеринарные препараты» для профилактики и ранней терапии эндогенной интоксикации и острых желудочно-кишечных болезней телят был разработан комплексный препарат -полигимин.

Намечаемое внедрение препарата в животноводство и ветери-нарию требует детального изучения его безопасности и токсиколо-гической оценки, что и определяет актуальность работы.

1.2 Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение токсико-фармакологических свойств полигимина и его эффективности при диспепсии телят.

Для реализации поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Определить параметры острой токсичности полигимина для лабораторных животных и изучить влияние препарата на антитоксическую функцию печени.

2. Установить, обладает ли полигимин пирогенным и аллергизирующим свойствами.

3. Изучить действие полигимина при многократном введение.

4. Изучить эмбриотоксическое и тератогенное действие полигимина.

5. Исследовать в динамике гематологические и биохимические показатели крови после введения полигимина здоровых и больных диспепсией телят.

6. Определить профилактическое действие полигимина.

1.3 Научная новизна. Впервые проведены комплексные исследования по изучению токсико-фармакологических свойств полигимина. Показано, что согласно ГОСТу 12.1.007-76 полигимин относится к 4-му классу опасности. Установлено отсутствие у препарата пирогенных и аллергизируюицих свойств, негативного влияния на организм животных при многократном введение и на антитоксическую функцию печени. Показано наличие у полигимина детоксикационных и реабилитационных свойств при диспепсии телят.

1.4 Практическая ценность работы. Выполненные исследования и полученные результаты позволили рекомендовать полигимин для лечения и профилактики диспепсии телят.

1.5 Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- токсикологические свойства полигимина;

- детоксикационные и реабилитационные свойства полиги-мина при диспепсии телят.

1.6 Апробация работы. Материалы диссертации доложены: на заседаниях ученого совета и ежегодных научно-практических конференциях Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии в 2006 - 2008 годах, на международной научно-производственной конференции "Молодежь и наука 21 века" (г. Ульяновск, 2006 г.), на международной научной конференции «Токсикозы животных и актуальные проблемы молодняка животных» (г. Казань, 2006 г.), на международной научно-практической конференции "Актуальные вопросы аграрной науки и образования", посвященной 65-летию УГСХА (г. Ульяновск, 2008 г.), на втором съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов России «Современные проблемы ветеринарной фармакологии и токсикологии» (г. Казань, 2009г.).

1.7 Публикации результатов исследования. Основные положения диссертации изложены в 6 печатных работах.

1.8 Объем и структура работы. Диссертация изложена на 115 страницах и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований (экспериментальная часть содержит 11 разделов),

обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа включает 12 таблиц и 6 диаграмм. Список литературы включает 168 источников, в том числе 64 зарубежных авторов.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Тема диссертации является разделом плановой научно-исследовательской работы кафедры фармакологии, токсикологии и ветеринарной радиобиологии Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии, имеющей номер государственной регистрации 01.200.31.65.80.

Экспериментальная часть работы выполнена в 2005-2008гг. на кафедре фармакологии, токсикологии и ветеринарной радиобио-логии, производственная апробация в учебно-опытном хозяйстве Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии, в ООО «Стройпластмасс-Агропродукт» и в ОАО завод «Ветери-нарные препараты».

Под опытом находилось 250 белых крыс, 24 морские свинки, 100 мышей, 20 кроликов, 20 коров и 46 телят. В работе исполь-зовали препарат полигимин.

Полигимин - комплексный препарат, в состав которого входят четыре соединения:

1-поливинилпирролидон - 30 гр.

2 - глюкоза - 250 гр.

3 - натрий хлористый - 70 гр.

4 - дистиллированная вода - до 1000 мл.

Приготовленный раствор представляет собой прозрачную жидкость с

желтоватым оттенком. Препарат рекомендуется приме-нять для профилактики, ранней терапии эндогенной интоксикации и диареи при болезнях неинфекционной этиологии.

Выпускают полигимин в герметично расфасованной стерильной посуде объемом 500 мл, снабженной этикетками в соответствии с техническими условиями (ТУ). Хранят препарат в упаковке предприятия - изготовителя, в сухом помещении под замком, при температуре от 0°С до + 20° С. Гарантийный срок годности полигимина - 12 мес со дня изготовления.

Изучение острой токсичности полигимина проводили на белых беспородных крысах с массой тела 180-200 г и на мышах массой 18-20 г. Для опыта использовались клинически здоровые животные,

находившиеся в одинаковых условиях содержания и кормления. Испытуемый препарат вводили внутрижелудочно и внутривенно.

Расчет ЛД50 и других показателей осуществляли методом пробит анализа, предложенного Литчфилдом и Уилкоксоном в модификации 3. Рота (М.Л. Беленький, 1963). Наблюдения за экспериментальными животными после однократного введения препарата проводили в течение не менее 14 дней.

Для изучения влияния полигимина на антитоксическую функцию печени использовали методику Д.Г.Розина (1964). В основе данной методики лежит способность различных химических веществ влиять на продолжительность сна лабораторных грызунов (мышей, крыс), вызванного гексеналом, который, как известно, инактивируется в печени. Контрольных и подопытных животных подбирали парами, равными по весу, и гексенал им вводили одновременно. Раствор гексенала готовили перед употреблением и инъекцировали внутрибрюшинно в дозе 60 мг/кг животного через 1, 3, 5 и 24 ч после введения белым крысам полигимина. Препарат крысам вводили внутривенно, однократно, с помощью шприца в боковую вену хвоста. Препарат испытывали в дозах: 4 мл/кг и 8 мл/кг массы тела.

Контрольным животным внутривенно вводили 0,1 мл воды для инъекций. Продолжительность сна белых крыс отсчитывали с момента принятия ими «бокового положения» до первых попыток изменить его и выражали в минутах.

Пирогенное действие полигимина изучали на 6 кроликах весом 2 -3,5 кг путем внутривенного введения терапевтической дозы препарата, с последующей термометрией животных на протяжении 3 ч. (Н.В. Глазова, 2001). Испытание на пнрогенность проводили на здоровых кроликах обоего пола, не альбиносах, содержавшихся на полноценном рационе. Измерения, проводили ежедневно утром до дачи корма при помощи медицинского ртутного термометра с точностью до 0,1 °С. Исходная температура подопытных кроликов должна быть в пределах 38,5 - 39,5 °С. Животных с более высокой или более низкой температурой для опыта не использовали. Испытуемый препарат подогревали до 37°С. Шприцы, иглы и необходимую стеклянную посуду стерилизовали при температуре 180 °С в течение 60 минут.

Препарат считали непирогенным, если сумма повышения температуры у 3-х кролей была меньше или равнялась 1,4°С; если эта сумма превышала 2,2°С полигимин считали пирогенным (Государственная фармакопея СССР-1989). Перед введением раствора у кролика дважды с интервалом в 30 мин. измеряли температуру. Различия в показателях температуры не превышали 0,2°С. Результат последнего

измерения принимали за исходную температуру. Раствор вводили не позднее чем через 15-30 мин после последнего измерения температуры.

Опыты по выявлению аллергизирующих свойств полигимина осуществляли с помощью, метода гистаминного шока (МЛ. Гершанович и др., 1954). Исследования проводили на 24-х морских свинках массой 250300 г. Водный раствор гистамина вводили им подкожно в дозе 5 мг/кг массы тела животного через 1, 2 и 3 ч после введения морским свинкам подопытных групп внутривенно терапевтической дозы полигимина. Гистаминный шок у морских свинок заканчивался их гибелью. Мы учитывали время, через которое животные после введения гистамина погибали.

Изучение действия полигимина при многократном введении проводили на 20 кроликах породы Шиншилла (самцы, перво-начальная масса тела 3,1- 4,4 кг). Кролики были разделены на 2 группы по 10 животных в каждой. Животным 1-й группы (кон-троль) внутривенно вводили воду для инъекции в дозе 5 мл, кроликам 2-й группы -полигимин в дозе 4 мл/кг. Препарат вводили животным внутривенно в течение 5 дней.

В основу изучения змбриотоксического и тератогенного действий полигимина были положены «Методические указания по изучению змбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию», одобренные фармакологическим комитетом МЗ СССР 10 января 1986 г. (А.П. Дыбан, В.Ф. Пучков, H.A. Чеботарь и др., 1986).

Опыты проводили на 38 белых беспородных крысах-самках массой 180-220 г и 12 самцах массой 230-250 г, что является общепринятым тестом для такого рода исследований. Различным группам животных препарат вводили с 1-го по 6-й, с 6-го по 16-й и с 16-го по 19-й дни беременности. Препарат животным вводили внутривенно ежедневно в дозе 4 мл/кг. Результаты опытов учитывали на 20-й день беременности.

Для изучения влияния полигимина на биохимические показатели крови крыс были скомплектованы 8 групп крыс 2-3-х месячного возраста в количестве 64 голов. В различных группах препарат применяли внутривенно однократно в дозах 4 и 8 мл/кг. Крысам контрольной группы вводили по 1 миллилитру воды для инъекций. В конце опыта животных подвергали эвтаназии. Кровь для исследования брали через 1,5, 15 и 30 сут после введения препарата.

Для изучения влияния полигимина на гематологические и биохимические показатели крови были скомплектованы 3 группы здоровых телят 2-3-х дневного возраста. Препарат применяли

внутривенно в дозах 4 и 8 мл/кт. Телятам контрольной группы вводили по 50 мл воды для инъекций.

Для определения воздействия полигимина на гематологические параметры телят нами были выбраны следующие показатели: содержание гемоглобина, количество эритроцитов, лейкоцитов и скорость оседания эритроцитов (СОЭ).

Определение концентрации гемоглобина в крови проводили гемиглобинцианидным методом. Подсчет эритроцитов и лейкоцитов проводили в камере Горяева. Определение СОЭ - микрометодом Панченкова (И.П. Кондрахин, A.B. Архипов, В.И. Левченко, 2004).

Для изучения влияния полигимина на биохимические показатели крови при простой диспепсии были скомплектованы 2 группы телят 2-7 дневного возраста. Опыты проводили на телятах черно-пестрой породы. Животных в подопытные группы подбирали по принципу аналогов с учетом возраста, массы, тяжести течения заболевания и физиологического состояния. Были сформированы одна опытная и одна контрольная группы по 7 телят в каждой. В контрольной (1-й) группе находились здоровые телята. Во 2-й группе телята, больные диспепсией. Животным опытной группы полигимин вводили внутривенно в дозе 4 мл/кг живой массы 2 раза с интервалом 24 часа. Для контроля за состоянием животных ежедневно проводилось клиническое исследование. Учитывали особенности течения заболевания. Кровь у подопытных телят исследовали до применения препарата и через 1, 5 и 15 сут после введения полигимина. Телятам контрольной группы однократно внутривенно вводили воду для инъекций в дозе 30 мл на голову. Пробы крови животных брали до введения препарата и через 1, 5 и 15 сут после введения.

При изучении действия полигимина при многократном введении на кроликах, при изучения влияния полигимина на биохимические показатели крови крыс, крови здоровых телят и крови телят при диспепсии нами были выбраны следующие показатели: уровень общего белка, белковых фракций, глюкозы, холестерина, билирубина, мочевины, остаточного азота, креатинина, натрия, калия, кальция, и активность ферментов: АсАТ, АлАТ (аспартат - и аланинаминотрансферазы), холин-эстеразы, щелочной фосфатазы, амилазы.

При проведении экспериментальных исследований определе-ние общего белка проводили по биуретовой реакции (V. Chromy, J. Fisher, 1974, B.B. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотниц-кая, 1987).

Определение белковых фракций в сыворотке крови проводили нефелометрическим методом (И.П. Кондрахин, A.B. Архипов, В.И. Левченко, 2004).

Содержание глюкозы определяли унифицированным глюкозооксидазным методом по окислению ортотолидина (В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая, 1987).

Мочевину определяли унифицированным методом по цветной реакции с диацетилмонооксимом (В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая, 1987).

Активность щелочной фосфатазы устанавливали унифицированным методом по гидролизу n-нитрофенилфосфата (R.B. McComb, G. N Bowers, 1972, B.B. Меньшиков, Л.Н. Делек-торская, Р.П. Золотницкая, 1987).

Определение концентрации общего билирубина проводили колориметрическим методом с 2,4-дихлоранилином (Е .Weigl et al., 1975).

При изучении активности альфа-амилазы использовали унифицированный амилокластическпй метод со стойким крахмальным субстратом (Каравея) (В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая, 1987).

Определение активности АлАТ и АсАТ проводили по унифицированному динитрофенилгидразиновому методу (В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая, 1987).

Концентрацию холестерина в сыворотке крови телят определяли колориметрическим ферментативным методом, принцип которого заключается в том, что холестеролэстераза катализирует гидролиз эфиров холестерина (G. Schetler, Е. Nussel, 1975).

Определение количества натрия, калия и кальция в сыворотке крови проводили прибором IONOMETR немецкой фирмы FRESENIUS SP.

Для изучения профилактического действия полигимина были скомплектованы 2 группы стельных коров.

Коровам 1-й группы (10 голов) за полтора месяца до отела внутривенно трехкратно с интервалом в 10 дней вводили полигимин в дозе 2 мл/кг. Коровам 2-й группы (10 голов) за полтора месяца до отела внутривенно трехкратно с интервалом в 10 дней вводили физиологический раствор в дозе 2 мл/кг. После отела изучали процент заболеваемости и падежа телят у животных подопытной и контрольной групп.

Данные экспериментальных исследований обрабатывали методом вариационной статистики. Для этой цели использовали прикладное программное обеспечение STAT1ST1CA. Работу проводили согласно практическому руководству для пользователей (О.В. Солнцева, А.В.Севастьянов, 2004). Статистическую значи-мость различий устанавливали по величине критерия Стьюдента.

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение острой токсичности полигимина для лабораторных животных

Изучение острой токсичности полигимина проводилось на белых мышах и крысах (самцах) при однократном внутривенном и интрагастральном введении. Максимальный объем вводимого раствора при внутрижелудочном введении зависел от веса животных.

Препарат на белых крысах при внутрижелудочном введении испытывали в двух дозах: 8 и 21,79 мл/кг, что составляло 1,7 и 4,7 мл на крысу со средним весом 213,3 г. Введение доз в 8 и 21,79 мл/кг не приводило к токсикозу. На основании этого можно сделать заключение, что величина ЛД50 полигимина для крыс - более 21,793 мл/кг, что составляет более 21793,3 мг/кг.

Различным группам белых мышей препарат интрагастрально вводили в дозах 16 и 26,7 мл/кг живой массы, что составляло 0,4 и 0,8 мл на голову. Введение доз в 16 и 26,7 мл/кг не приводило к токсикозу животных. На основании этого можно сделать заключение, что величина ЛД50 полигимина для белых мышей при интрагастральном введении составляет более 26,7 мл/кг, что составляет более 26700 мг/кг.

Величину ЛД50 полигимина для лабораторных крыс и мышей при интрагастральном введении установить не удалось.

Полигимин на белых крысах при внутривенном введении испытывали в дозах: 5 и 9,91 мл/кг. Введение (40 животным) доз в 5 и 9,91 мл/кг не приводило к токсикозу. Доза в 9,91 мл/кг по объему составляла 2,21 мл на крысу со средним весом 222,8 г. На основании этого можно сделать заключение, что величина ЛД50 полигимина для белых крыс при внутривенном введении составляет более 9,91 мл/кг, что составляет более 9910 мг/кг.

На белых мышах при внутривенном введении полигимин испытывали в дозах 0,8 и 14,9 мл/кг. Введение (50 животным) доз в 0,8 и 14,9 мл/кг не приводило к токсикозу. На основании этого можно сделать заключение, что величина ЛД50 полигимина для белых мышей при внутривенном введении составляет более 14,9 мл/кг, что составляет более 14900 мг/кг.

Величину ЛД50 полигимина для лабораторных крыс и мышей при внутривенном введении установить не удалось.

Результаты исследований представлены в табл. 1. Таблица 1. Параметры токсичности полигимина для лабораторных животных.

Вид животного Среднесмертельная доза (ЛД50) в мг/кг Класс опасности по ГОСТу 12.1.007.76

Внутрижелудочное введение

Белые мыши >26700 4

Белые крысы >21793,3 4

Внутривенное введение

Белые мыши >14900

Белые крысы >9910

На основании проведенных исследований можно сделать заключение, что препарат полигимин согласно ГОСТу 12.1.007.76 относится к 4-му классу опасности (Г.А. Хмельницкий, В.Н. Локтионов, Д.Д. Полоз, 1987).

3.2 Изучение пирогенности полигимина

При оценке качества лекарственных средств важная роль отводится результатам испытания на пирогенность - один из основных показателей безопасности лекарств. Согласно Государ-ственной фармакопеи испытанию на пирогенность подлежат все лекарственные средства для парентерального применения при объеме одноразовой дозы в 10 мл и более.

После введения кроликам терапевтической дозы полигимина общее состояние животных было удовлетворительным, явления токсикоза отсутствовали.

Результаты термометрии показали, что при внутривенном введении животным терапевтической дозы полигимина повышение температуры у экспериментальных животных не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии пирогенного действия препарата в исследованной дозе.

3.3 Влияние полигимина на антитоксическую функцию печени

При изучении действия полигимина на антитоксическую функцию печени препарат крысам вводили внутривенно, однократно. Препарат испытывали в дозах: 4 мл/кг и 8 мл/кг массы тела.

Результаты исследований показали, что введение полигимина в дозах 4 и 8 мл/кг массы не приводило к угнетению антиток-сической функции печени. Инъекции гексенала через 1, 3, 5 и 24 ч после введения препарата не приводили к достоверному увеличению или уменьшению

продолжительности сна подопытных крыс при сравнении с контрольными животными (р>0,05).

Таким образом, можно сделать заключение о том, что полигимин не угнетает антитоксическую функцию печени.

3.4 Изучение аллергизирующих свойств полигимина

Лекарства, попадая в организм, подвергаются биотранс-формации, часто образуют высокореактивные метаболиты, каждый из которых является потенциальным аллергеном. Опыты по изучению аллергизирующих свойств препарата проводили на 24-х морских свинках массой 250-300 г, подразделенных на три опытные и одну контрольную группу. Морским свинкам подопытных групп внутривенно вводили терапевтическую дозу полигимина. После введения морским свинкам терапевтической дозы (4 мл/кг) полигимина общее состояние животных было удовлетворительным, явления токсикоза отсутствовали. Результаты изучения аллергизирующих свойств полигимина показали, что полигимин, введенный морским свинкам в терапевтической дозе, не предотвращает гибели животных от гистаминного шока, но и не ускоряет ее по сравнению с контролем. Иньецирование гистамина через 1, 2 и 3 ч после введения препарата не приводит к достоверному изменению сроков гибели подопытных животных по сравнению с контрольными (Р>0,05).

На основании проведенных исследований можно сделать заключение о том, что полигимин не обладает аллергизирукнцим свойством.

3.5 Изучение действия полигимина при многократном введении

Пятидневное внутривенное введение полигимина кроликам в дозе 4 мл/кг не вызвало у животных выраженных токсических явлений.

Результаты исследований показали, что после применения полигимина происходят определенные колебания количества эритроцитов, гемоглобина, СОЭ, лейкоцитов и лейкограммы. Однако эти колебания статистически недостоверны при сравнении с показателями контрольной группы.

Таким образом, можно сделать заключение о том, что полигимин не влияет на гематологические показатели крови кроликов при многократном введении.

Результаты исследований по изучению влияния полигимина на биохимические показатели крови кроликов показали, что после введения полигимина на протяжении 5 сут опыта происходили определенные колебания количества общего белка, белковых фракций, глюкозы, билирубина, мочевины, активности ферментов АсАТ и АлАТ у животных

опытной группы. Однако эти колебания недостоверно отличались от показателей животных контрольной группы.

Таким образом, можно сделать заключение о том, что полигимин не влияет на гематологические и биохимические показатели крови лабораторных животных при пятидневном введении.

3.6 Изучение эмбриотоксического и тератогенного действия полигимипа

Многократное внутривенное введение беременным крысам полигимина с 1-го по 6-й, с 6-го по 16-й и с 16-го по 19-й дни беременности не вызывало у животных токсических явлений.

При вскрытии крыс на 20-й день беременности установили, что самки, получившие полигимин, по числу желтых тел в яичнике, числу мест имплантаций и резорбций в матке, а также по количеству живых и мертвых плодов существенно не отличались от контрольных животных. Показатели предимплантационной, постимплантационной и общей эмбриональной смертности в подопытных группах не отличались от показателей контрольной группы (Р > 0,05). При изучении длины и массы эмбрионов задержка роста плодов не обнаружена.

При внешнем осмотре у извлеченных из матки плодов значительных видимых аномалий развития (уродств) не отмечено. Исключение составляют 1,35 ± 0,94% гематом и 5,38±1,14% кровоизлияний у плодов 1-ой опытной группы (с 1-го по 6-й дни беременности), 1,29±0,85% гематом и 5,42±1,3 % кровоизлияний у плодов 2-ой опытной группы (с 6-го по 16-й дни беременности), 1,32 ± 0,72% гематом и 5,29±1,24% кровоизлияний у плодов 3-ей опытной группы (с 16-го по 19-й дни беременности). Соответственно 1,41 ± 0,89% гематом и 5,32±1,12% кровоизлияний у плодов в контрольной группе.

При исследовании внутренних органов плодов дефектов их развития не выявлено. Кроме того, у эмбрионов животных, обработанных полигимином, не установлено дефектов развития скелета, что свидетельствует о том, что данный препарат не вызывает нарушения процессов оссификации.

На основании полученных данных можно сделать заключение, что при внутривенном введении полигимин эмбриотоксическим и тератогенным свойствами не обладает.

3.7 Влияние полипшииа на постнатальное развитие крыс

Известно, что пороки развития и функциональная непол-ноценность различных органов и систем часто выявляются после рождения, поэтому

мы наблюдали за иостнатальным развитием потомства у животных, подвергнутых воздействию полигимина во время беременности.

В результате исследований установлено, что роды у подопытных самок наступали, как правило, на 23-й день беременности, как и у контрольных животных. Численность помета у самок, обработанных полигимином, была такой же, как и в контроле.

Масса тела и длина подопытных крысят мало отличались от контроля на протяжении всего периода изучения. Как в подопытных, так и в контрольных группах шерстный покров у крысят появлялся на 3-4-й день, ушные раковины отлипали на 4-й день, резцы прорезались на 9-й, глаза открывались на 16-17-й день.

При исследовании эмоционально-двигательного поведения и способности к тонкой координации методом переворачивания в воздухе, с последующим вставанием на четыре лапы, различий между контрольными и подопытными крысятами не установлено. Постнатальную гибель крысят наблюдали в единичных случаях и она была сравнима с контролем.

Проведенные исследования свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния полигимина на постнатальное развитие крысят.

3.8 Влияние полигимина на гематологические и биохимические показатели крови животных

После однократного внутривенного введения полигимина крысам в дозах 4 и 8 мл/кг общее состояние животных было удовлетворительным: явления токсикоза и падеж отсутствовали. Результаты исследований показали, что после введения полигимина (4 и 8 мл/кг) происходят определенные колебания количества общего белка, глюкозы, мочевины, остаточного азота и активности ферментов: АлАТ, АсАТ, холинэстеразы и щелочной фосфатазы. Однако эти колебания были статистически недостоверны при сравнении с показателями контрольной группы. К концу эксперимента наблюдается тенденция к увеличению активности ферментов АлАТ, АсАТ и щелочной фосфатазы, что, вероятно, связано с усилением дезинтоксикационной функции печени.

После внутривенного введения телятам полигимина общее состояние животных было удовлетворительным: угнетение и явления токсикоза отсутствовали. Результаты исследования показали, что после введения полигимина в терапевтической дозе происходят определенные колебания количества эритроцитов и СОЭ. Однако эти колебания были статистически недостоверны при сравнении с показателями контрольной группы. Количество лейкоцитов достоверно повышалось через 1 сут после введения препарата, что составляло 8,96+0,76 10А9/л против 6,09+0,68

10л9/л в контроле (р<0,05), а в остальные сроки исследования изменения были статистически недостоверны.

Количество гемоглобина достоверно понижалось на 5-е и 15-е сутки после введения полигимина, что составляло соответственно 91.2+3.57 и 91.6+2.78 г/л против контроля 104+2.73 и 100.9+2.99 г/л (р<0,05), а в остальные сроки опыта колебания данного показателя были статистически недостоверны.

Результаты исследований по изучению влияния полигимина на гематологические показатели телят после введения дозы 8 мл/кг (в 2 раза выше терапевтической) показали, что происходят определен-ные колебания количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов и СОЭ, однако эти изменения были статистически недостоверны.

Анализ гематологических показателей свидетельствует о том, что у животных опытной группы после введения терапевтической дозы полигимина происходит достоверное снижение гемоглобина и повышение количества лейкоцитов.

После введения дозы 8 мл/кг достоверной разницы в гематологических показателях опытной и контрольной групп не обнаружено. Эти данные свидетельствуют о метаболизме препарата и подключении адаптационных механизмов в ответ на его воздей-ствие.

Таким образом, можно сделать заключение о том, что поли-гимин не влияет на гематологические показатели крови телят.

Результаты исследований по изучению влияния полигимина на биохимические показатели крови телят показали, что после введения терапевтической дозы (4 мл/кг) полигимина происходят определенные колебания количества кальция, креатинина и активности ферментов: АлАТ, амилазы. Однако эти колебания были статистически не достоверны при сравнении с показателями контрольной группы.

Количество глюкозы было достоверно высоким через 1 сут после введения препарата (7,02+0,23 Ммоль/л против контроля 5,58+0,33) (р<0,05), а в остальные сроки исследования изменения данного показателя были статистически недостоверны.

Количество общего белка, натрия, калия достоверно понижалось через 1 сут после введения полигимина, а в остальные сроки исследования колебания данных показателей были статистически недостоверны. Количество общего билирубина было достоверно низким через 1 и 5 сут после применения препарата 5,4+0,18 и 5,14+0,56 Мкмоль/л против контроля 10,28+1,1 и 11,11+0,56 Мкмоль/л (р<0,05). Активность АсАТ была достоверно низкой на 1 сутки после введения полигимина 64,3+0,46 Ед/л против 69,6+1,3 Ед/л в контроле (р<0,05).

Результаты исследований по изучению влияния полигимина на биохимические показатели крови телят после введения дозы 8 мл/кг (в 2 раза выше терапевтической) показали, что после введения полигимина в дозе 8 мл/кг происходят определенные колебания количества натрия, калия и кальция. Однако эти колебания были статистически недостоверны при сравнении с показателями контрольной группы.

Количество креатинина и активность АсАТ были достоверно низкими через 1 сутпосле введения препарата, что составляло соответственно 55,0+2,36 Ммоль/л против контроля 62,0+1,96 и 65,0+0,28 Ед/л против контроля 69,6+1,3 (р<0,05). Количество билирубина достоверно понижалось на 1 и 5 сут после применения полигимина 5,83+0,06 и 6,13+0,26 М км о ль/л против контроля 10,28+1,1 и 11,11±0,26 Мкмоль/л (р<0,05).

Отмечалось также достоверное снижение количества общего белка через 5 сутпосле введения препарата 35,1+0,73 г/л против контроля 45,1+2,22, а на 15-е сут достоверное его повышение 71,0+0,73 г/л против контроля 64,8+2,32 (р<0,05). В остальные сроки исследования колебания данного показателя были статистически недостоверны при сравнении с показателями контрольной группы.

Количество глюкозы и активность амилазы были достоверно высокими на 1-е сут после введения препарата, что составляло соответственно 7,0+0,19 Ммоль/л против контроля 5,58+0,33 и 39,33+1,69 г.ч/л против контроля 27,14+0,97 (р<0,05). Активность АлАТ была достоверна низкой на 15-е сут после введения полигимина (9,47+0,13 Ед/л против контроля 10,19+0,26) (р<0,05). А в остальные сроки исследования колебания данных показателей были статистически недостоверны при сравнении с показателями контрольной группы.

Анализируя данные биохимических исследований необходимо отметить, что у телят как подопытных, так и контрольной групп наблюдались низкие показатели содержания кальция в крови в течение всего периода эксперимента. Однако разница между показателями контрольной и опытных групп была статистически недостоверной.

Количество билирубина как у подопытных (кроме показателей через 1 сут после введения полигимина), так и у контрольной групп в течение всего периода опыта превышало физиологическую норму. После введения полигимина через 1 и 5 сут у животных опытных групп достоверно снизился уровень билирубина. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат обладает терапевтическим действием при ЭИ. Достоверное понижение активности АсАТ, общего билирубина и повышение активности амилазы и количества глюкозы свидетельствуют о

дезинтоксикационном и нормализующем действии полигимина на энергетический обмен клеток печени при ЭИ.

3.9 Изучение биохимических показателей крови при диспепсии телят после введения полигимина

Результаты исследований по изучению влияния полигимина на биохимические показатели крови телят при диспепсии показали, что у телят до введения полигимина количество общего белка и альбуминов были достоверно низкими, соответственно на 14,5 и 23,2%, по сравнению с аналогичными показателями здоровых животных. Количество гаммаглобулинов и мочевины были достоверно высокими соответственно на 44,7 и 137,7%. Так же, у телят до введения полигимина количество глюкозы и холестерина были достоверно низким по сравнению с аналогичными показателями здоровых животных на 53,6 и 40,8% соответственно. Количество креатинина было достоверно высоким на 44,3% по сравнению с показателями здоровых животных.

Анализируя данные проведенных исследований, необходимо отметить, что при диспепсии происходит нарушение деятельности печени. Следствием этого явилось увеличение количества билирубина на 144% и активности ферментов АсАТ и АлАТ в крови у больных животных соответственно на 117 и 95% по сравнению с показателями здоровых животных.

Обобщая проведенные исследования, очевидно, что при диспепсии происходит нарушение метаболических процессов в организме телят, что приводит к нарушению деятельности печени и почек. Ведущим показателем изменений в печени и почках является гипогликемия. Она развивается в результате снижения интенсивности поступления углеводов из кишечника. Также большую роль играет несовершенство регулируемых систем у новорожденных телят и неполноценность печёночного буфера, за счёт которого обеспечивается стабильный уровень гликемии. Это определяется как развитие функциональной печёночной недостаточности. Следствием этого является не только снижение уровня углеводов в крови больных животных, но и увеличение количества билирубина и активности ферментов АсАТ и АлАТ. Уровень общего белка и альбуминов в сыворотке крови у больных животных был ниже, чем у телят контрольной группы. В то же время уровень гаммаглобулинов в сыворотке крови был выше у больных телят, чем у животных контрольной группы. Потери белка происходят через повреждённые почки, а также повреждённую воспалительным процессом слизистую оболочку кишечника. Кроме того, в результате повреждения печени снижается интенсивность синтеза белков. Возрастание уровня

мочевины в крови больных телят в сравнении с контрольной группой свидетельствует о снижении выделительной функции почек. О развитии недоста-точности почек, а точнее, о снижении фильтрационной функции почечных телец, свидетельствует увеличение уровня креатинина в крови больных телят в сравнении с контрольной группой. Такие изменения, которые являются последствием действия продуктов интоксикации, способствуют существенным метаболическим и функциональным нарушениям печени и почек.

Двухкратное введение полигимина уже через сутки приводило к восстановлению функциональной деятельности печени и почек и улучшению биохимических показателей крови. В частности количество общего белка, альбуминов, глюкозы и холестерина повысились соответственно на 5,1%, 17,2%, 12,1% и 12,1%, а количество гаммаглобулинов, билирубина и активность АлАТ понизились соответственно на 42,8% , 93,1% и 45,8%. Активность фермента АсАТ, количество креатинина и мочевины оставались достоверно высокими по сравнению с показателями контрольной группы. Полное восстановление биохимических параметров крови до уровня здоровых телят и улучшение метаболических процессов происходило через 5 сут после введения полигимина.

3.10 Изучение профилактического действия полигимина

Для изучения профилактического действия полигимина 10 коровам за полтора месяца до отела внутривенно трехкратно с интервалом в 10 дней вводили полигимин в дозе 2 мл/кг. Результаты исследований представлены в табл. 2.

Анализируя данные таблицы 2, необходимо отметить, что у коров, которым ввели полигимин за полтора месяца до отела, в первые 4 дня из 10 телят заболел только один, что составляет 10%.

Двухкратное введение полигимина в дозе 4 мл/кг с интервалом в 24 ч приводило к полному выздоровлению телёнка. Таким образом, полигимин профилактирует возникновение диспепсии на 90%.

Таблица 2. Профилактическое действие полигимина после введения стельным коровам за полтора месяца до отела.

Группа Количество коров Процент заболеваемости диспепсией Процент падежа

Опытная 10 10 0

Контрольная 10 100 20

При наблюдении за остальными телятами в течение 30 сутвозникновение диарей не было обнаружено.

У коров контрольной группы после отела заболеваемость телят диспепсией составила 100%. Для лечения телят были использованы отвар коры дуба и лерс. Из 10 телят, заболевших диспепсией, 2-е животных погибли, что составило 20%.

4 ВЫВОДЫ

1. Средне-смертельная (ЛД50) доза полигимина при внутри-желудочном введении для белых крыс составляет 21793 мг/кг, для белых мышей -26700 мг/ кг живой массы, что согласно ГОСТу 12.1.007.76 относится к четвертому классу опасности.

2. Полигимин не обладает пирогенным, аллергизирующим свойствами и не оказывает гепатотоксического действия. Ежедневное введение препарата кроликам в дозе 4 мл/кг в течение 5 дней не приводит к токсикозу и не сопровождается изменениями гематологических и биохимических показателей крови животных.

3. Однократное применение терапевтической дозы поли-гимина не влияет на гематологические показатели телят.

4. Через сутки после введения телятам полигимина в дозах 4-8 мл/кг достоверно повышается количество глюкозы (25,8%), активность амилазы (44,9%) и понижается содержание общего билирубина (43,3%), креатинина (11,3%) и активность АсАТ {1,6%).

5. Применение полигимина при диспепсии телят на 5-е сутки приводит к нормализации биохимических параметров крови до уровня показателей здоровых животных.

6. Трехкратное введение стельным коровам полигимина в дозе 2 мл/кг с интервалом в 10 дней за полтора месяца до отела профилактирует возникновение диспепсии телят на 90%.

5 ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВУ

Полученные результаты исследований позволяют считать полигимина перспективным и рекомендовать его в дозе 4 мл/кг (в/в) для лечения телят при диспепсии.

Для профилактики диспепсии телят за полтора месяца до отела стельным коровам рекомендуется внутривенно вводить трехкратно с интервалом в 10 дней полигимин в дозе 2 мл/кг массы тела.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Зорина, О.Н. Динамика гематологических показателей телят после введения полигимина / О.Н. Зорина, Э.К. Рахматуллин // Материалы международной научно-практической конференции «Молодежь и наука XXI века», Ч. 1, Ульяновск, 2006, - С. 266 - 269;

2. Зорина, О.Н. Изучение пирогенности полигимина/ О.Н. Зорина //Материалы международной научной конференции «Токсикозы животных и актуальные проблемы молодняка живот-ных», - Казань, 2006,-С. 223 -228;

3. Зорина, О.Н. Изучение гепатотоксического действия полигимина //Материалы международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аграрной науки и образо-вания»,- Ульяновск, 2008,-Том 3,-С. 47-49;

4. Зорина, О.Н. Изучение острой токсичности полигимина //Материалы международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аграрной науки и образования»,-Ульяновск, 2008, -Том 3. - С. 49 -50;

5. Зорина, О.Н. Биохимическое обоснование действия полигимина на телят /Э.К. Рахматуллин, О.Н. Зорина //Вестник РАСХН. № 4. -2008, -С. Ы- 68;

6. Зорина, О.Н. Состояние белкового обмена телят при диспепсии и его коррекция полигимином/Э.К. Рахматуллин, О.Н. Зорина // Материалы второго съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов России «Современные проблемы ветеринарной фармакологии и токсикологии», -Казань, 2009, - С.146-148.

ЗОРИНА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

ТОКСИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЛИГИМИНА

06.00.03 - ветеринарная фармакология с токсикологией

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжски.н межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 16.12.2009 г. Усл. я.л 1,0 Заказ М К-6807. Тираж 100 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Зорина, Ольга Николаевна

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов в терапии эндогенной интоксикации.

2.2. Фармакологическая характеристика гипертонического раствора хлорида натрия.

2.3. Синдром эндогенной интоксикации, механизмы развития и критерии оценки.

2.4. Особенности действия лекарственных веществ на плод.

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Материалы и методы исследований.

3.2. Результаты исследований.

3.2.1. Изучение острой токсичности полигимина для лабораторных животных.

3.2.2. Изучение пирогенности полигимина.

3.2.3. Влияние полигимина на антитоксическую функцию печени.

3.2.4. Изучение аллергизирующих свойств полигимина.

3.2.5. Изучение действия полигимина при многократном введении.

3.2.6. Изучение эмбриотоксического и тератогенного действия полигимина.

3.2.7. Влияние полигимина на постнатальное развитие крыс.

3.2.8. Влияние полигимина на гематологические и биохимические показатели крови животных.

3.2.9. Изучение биохимических показателей крови при диспепсии телят после введения полигимина.

3.2.10. Изучение профилактического действия полигимина.

4. ОБСУЖДЕНИЕ.

5. ВЫВОДЫ.

6. ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВУ.

Введение Диссертация по сельскому хозяйству, на тему "Токсико-фармакологическая характеристика полигимина"

Актуальность темы. Тенденция к максимальному повышению продуктивности животных и получению наибольшей прибыли от отдельных отраслей животноводства за счет внедрения промышленных систем производства часто ведет к, так называемой, метаболической переориентации организма животных, а в результате - к клинически выраженным нарушениям обмена веществ. Эти нарушения у стельных коров являются главными причинами нарушений течения всех видов обмена веществ, возникновения эндогенной интоксикации (ЭИ), низкого уровня естественной резистентности и иммунологической реактивности у коров-матерей и родившихся от них телят. Указанные этиологические и предрасполагающие факторы оказывают неблагоприятное воздействие на организм стельных коров и нетелей чаще всего в различных сочетаниях. В результате этого рождается гипотрофичный молодняк с низким уровнем естественной резистентности и иммунобиологической реактивности (иммунодефицит). В связи с этим новорожденный не может адекватно адаптироваться к воздействию различных факторов внешней среды. Нарушение и несовершенство адаптационных процессов в первые дни жизни проявляются, чаще всего, в развитии желудочно-кишечных заболеваний, в том числе и инфекционной этиологии (К.Х. Папуниди, 2000г, В.Т. Самохин, М.И. Редкий, В.И. Шушлебин, 2003).

В последние годы учеными нашей страны большое внимание уделяется изучению этиологии, патогенеза желудочно-кишечных болезней молодняка сельскохозяйственных животных. Разработано большое количество способов лечения и профилактики (М.Я. Тремасов, А.З. Равилов, В.Ю. Титова, А.И. Сергейчев, А.И. Нигматуллин и др., 2002, Х.З. Гаффаров, А.В. Иванов, Е.А. Непоклонов, А.З. Равилов, 2002, Н.В. Петрова, А.И. Сергейчев, В.Ю. Титова, 2003, М.Я. Тремасов, Н.В. Петрова, А.И. Нигматуллин, 2004, Б.М. Авакаянц, М.С. Благонравов, Н.В. Галактионова и др., 2005, В.А. Есепенок, Б.М.Авакаянц, Л.А.Попова и др., 2005, О.Б. Литвинов, Х.З. Гаффаров, Г.Н. Спиридонов, 2005/

В ОАО завод «Ветеринарные препараты» для профилактики и ранней терапии эндогенной интоксикации и острых желудочно-кишечных болезней телят был разработан препарат полигимин.

Полигимин - комплексный препарат, направленный на снятие эндогенной интоксикации при незаразных заболеваниях сельскохозяйственных животных.

В связи с тем, что вышеуказанный препарат является новым и сведения о его токсичности для теплокровных отсутствуют, нам представляется целесообразным изучить токсико-фармакологические свойства данного лекарственного средства.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение токсико-фармакологических свойств полигимина.

Для реализации поставленной цели были определены следующие задачи:

1.Определить параметры острой токсичности полигимина для лабораторных животных и изучить влияние препарата на антитоксическую функцию печени.

2.Установить, обладает ли полигимин пирогенным и аллергизирующим свойствами.

3.Изучить действие полигимина при многократном введение.

4.Изучить эмбриотоксическое и тератогенное действие полигимина.

5.Исследовать в динамике гематологические и биохимические показатели крови после введения полигимина здоровых и больных диспепсией телят.

6.Определить профилактическое действие полигимина.

Научная новизна. Впервые проведены комплексные исследования по изучению токсико-фармакологических свойств полигимина. Показано, что согласно ГОСТу 12.1.007-76 полигимин относится к 4-му классу опасности. Установлено отсутствие у препарата пирогенных и аллергизирующих свойств, негативного влияния на организм животных при многократном введение и на антитоксическую функцию печени. Показано наличие у полигимина дезинтоксикационных и реабилитационных свойств при диспепсии телят.

Практическая ценность работы. Выполненные исследования и полученные результаты позволили рекомендовать полигимин для лечения и профилактики диспепсии телят.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- токсикологические свойства полигимина;

- детоксикационные и реабилитационные свойства полигимина при диспепсии телят.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены: на заседаниях ученого совета и ежегодных научно-практических конференциях Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии в 2006 - 2008 годах, на международной научно-производственной конференции "Молодежь и наука 21 века" (г. Ульяновск, 2006 г.), на международной научной конференции «Токсикозы животных и актуальные проблемы молодняка животных» (г. Казань, 2006 г.), на международной научно-практической конференции "Актуальные вопросы аграрной науки и образования", посвященной 65-летию УГСХА (г. Ульяновск, 2008 г.), на втором съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов России «Современные проблемы ветеринарной фармакологии и токсикологии» (г. Казань, 2009г.).

Публикации результатов исследования. Основные положения диссертации изложены в 6 печатных работах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 116 страницах и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований (экспериментальная часть содержит 11 разделов), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа включает 12 таблиц и 6 диаграмм. Список литературы включает 169 источников, в том числе 64 зарубежных авторов.

Заключение Диссертация по теме "Звероводство и охотоведение", Зорина, Ольга Николаевна

5. ВЫВОДЫ

1. Величина ЛД50 у полигимина при внутрижелудочном введении для белых крыс составляет более 21793,3 мг/кг, для белых мышей — более 26700 мг/кг живой массы, что позволяет отнести этот препарат к четвертому классу опасности (согласно ГОСТу 12.1.007.76).

2. Полигимин не обладает пирогенным, аллергизирующим свойствами и не оказывает гепатотоксического действия. Многократное (пятидневное) введение полигимина кроликам в дозе 4 мл/кг не приводит к токсикозу и не сопровождается изменениями гематологических и биохимических показателей крови животных.

3. Однократное применение терапевтической дозы полигимина не влияет на гематологические показатели крови телят.

4. Однократное внутривенное введение полигимина в дозах 4 и 8 мл/кг не влияет на биохимические показатели сыворотки крови крыс.

5.1. После введения телятам терапевтической дозы полигимина (4 мл/кг) через 1 сутки в сыворотке крови достоверно повышается количество глюкозы на 25,8 %; достоверно понижаются: количество общего белка на 11,3%, натрия на 1,8%, калия на 9,9%, общего билирубина на 47,5% и активность АсАТ на 7,6%.

5.2. После введения телятам полигимина в дозе 8 мл/кг через 1 сутки в сыворотке крови достоверно повышаются: количество глюкозы на 25,5% и активность амилазы на 44,9%; достоверно понижаются: количество общего билирубина на 43,3%, креатинина на 11,3% и активность АсАТ на 6,6%. Количество общего белка достоверно понижается через 5 суток на 22,2% и повышается через 15 суток на 9,6%. Активность АлАТ достоверно понижается на 15-е сутки после введения препарата на 7,1%.

6. Применение полигимина при диспепсии телят на 5-е сутки приводит к восстановлению в биохимических параметров крови до уровня показателей здоровых телят. Это свидетельствует о быстром действии препарата, снижении эндогенной интоксикации и восстановлению организма животных.

7. Трехкратное введение стельным коровам полигимина в дозе 2 мл/кг с интервалом в 10 дней за полтора месяца до отела профилактирует возникновение диспепсии телят на 90%.

6. ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВУ

Полученные результаты исследований применения полигимина позволяют считать препарат перспективным и рекомендовать при лечении диспепсии телят внутривенно вводить дозу 4 мл/кг.

Для профилактики диспепсии телят за полтора месяца до отела стельным коровам внутривенно вводить трехкратно с интервалом в 10 дней полигимин в дозе 2 мл/кг массы тела животного.

Библиография Диссертация по сельскому хозяйству, кандидата биологических наук, Зорина, Ольга Николаевна, Ульяновск

1. Авакаянц, Б.М., Благонравов, М.С., Галактионова, Н.В. и др. Опыт лечения диспепсии телят лекарственными растениями/ Б.М. Авакаянц, М.С.Благонравов, Н.В. Галактионова и др. //Ветеринарный консультант, Москва,- 2005. -№23 -24 - С.15.

2. Алиев, А.А. Витамин F предупреждает диспепсию новорожденных телят/ А.А. Алиев// Ветеринарный консультант, Москва.-2004.-№ 9.-С.20-21.

3. Анаэробная инфекция в акушерско-гинекологической практике / Ю.В. Цвелев, В.И. Кочеревец, Е.Ф. Кира, В.П. Баскаков. //СП6.-1995.-313 с.

4. Алексеева, О.Г. Аллергентность и опасность токсических веществ/ О.Г. Алексеева // Гигиена и санитария Москва.- 1974. - № 10 - С. 6265.

5. Арсланян, К.Н., Стругацкий, В.М. Значение реографических исследований у больных хроническим воспалением придатков матки/ К.Н. Арсланян, В.М. Стругацкий//Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. -2000. -№ 1.- С.72-75.

6. Балковой, И.И., Бабенко, Ю.В. и др. Незаразные болезни сельскохозяйственных животных/ И.И. Балковой, Ю.В. Бабенко и др. //Ветеринарный консультант. Москва. - 2004. - № 17.- С.4-16.

7. Бариляк, И. Р., Тараховский, М. JI. Эмбриотоксический эффект и токсичность ряда производных пиридина/ И.Р. Бариляк, M.JL Тараховский //Фармакология и токсикология (сб. научных работа-Киев: Здоров'я.- 1973.- Вып. 8.- С. 99-102.

8. Беленький, М.Д. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Ленинград: Медгиз, -1963. С. 151.

9. Бетлинг, Е. С., Шилкина, Л. В. Профилактика и лечение диарей телят/ Е. С. Бетлинг, Л. В. Шилкина //Зооиндустрия 2004. - №12. - С. 17-20.

10. Богоявленский, И.Ф., Закс, И.О. // Анест. и реаним.- 1994.-№2.

11. Варченко, В.Г., Кравчук, С.А. Современные проблемы и перспективы развития аптечного и промышленного производства инфузионных растворов в Украине/ В.Г. Варченко, С.А. Кравчук// Провизор. 2002. -№5.-С. 17-19.

12. Ветеринарная токсикология. /Г.А.Хмельницкий, В.Н. Локтионов, Д.Д. Полоз,-//Москва: Агропромиздат. -1987. С. 13-22.

13. Воз1анов, О. Ф., Боженко, А. I., Федорук О. С. Гостра ниркова недостатшсть.// Одеса: Одеський мед. Ушверситет,- 2003. С. 271-311.

14. Воспаление: Руководство для врачей / Под ред. В.Н. Серова, B.C. Паукова. М., -1995.- 640 с.

15. Гаврисюк, В.К., Ячник, А.И. Хроническое легочное сердце. Киев: -1997.- 96 с.

16. Гаврисюк, В. К. Лечение больных с хроническим легочным сердцем/ В. К. Гаврисюк// Укр. пульмонол. журнал. 2004. - № 1. - С. 5-8.

17. Гаффаров, Х.З., Иванов, А.В., Непоклонов Е.А., Равилов, А.З. Моно- и смешанные инфекционные диареи новорожденных телят и поросят/Казань: из-во «Фэн», 2002.-С.5-7., 477-529.

18. Ганул, В. Л., Киркилевский, С. И. Рак пищевода: руководство для онкологов и хирургов. / Ганул, В. Л., Киркилевский, С. И. // К.: Книга плюс. -2003.

19. Ефектившсть реосорбшакту та сорбшакту в лжуванш хворих на лептосшроз та меншпти pi3HOi етюлогн/В.В. Гебеш, Д.М. Дудар// С1мейна медицина. 2004. - № 1. - С. 51-52.

20. Гершанович, M.JI. и др. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально терапевтических исследований. — М.: Медицина. -1954. С. 26 -28.

21. Глазова, Н.В. О внедрении современных методов контроля пирогенности фармацевтических объектов/ Н.В. Глазова// Фарм. производителю. -2001. -№17, №3. -С. 23-26.

22. Голышенков, П.П. Растительные и диетические средства при болезнях молодняка. Москва, Агропромиздат, 1989.- 122 с.

23. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. -11-е изд., доп. -М.: Медицина,- 1989. 400 с.

24. Грищенко, О. В., Лахно, I. В., Шевченко, О. I. та ш. Досвщ лжування фетоплацентарно! недостатност1 у вагггних з преекламшлею/О. В.

25. Грищенко, I.B. Лахно, O.I. Шевченко/ЯОпшчна фармащя. 2003. - Т. 7. № 3. - С. 40-42.

26. Грищук, А.В. Клинико- экспериментальное обоснование роли функциональных и структурных изменений печени и почек в патогенезе алиментарной диспепсии. : Автореф. дис. канд. вет. наук: 16.00.02 /А.В. Грищук; Нац. аграр. ун-т. - К.,- 2006.- 19 с.

27. Гуменюк, Н.И. Сравнительная эффективность неогемодеза, сорбилакта и реосорбилакта в комплексной инфузионной дезинтоксикационной терапии/ Н.И. Гуменюк//С1мейна медицина. -2004,- №2. С. 68 72.

28. Гуменюк, Н.И. Эффективность применения реосорбилакта в коррекции реологических свойств крови у больных ишемической болезнью сердца и хроническим обструктивным бронхитом. /Н.И. Гуменюк//Мистецтво лисування.- 2004.- №6.- С.72-73.

29. ДзЫв, М. П., Новак, В. Л., Бшинський, Б. Т. та ш.Кшшчна ефектившсть сорбшакту у хворих теля операцш на шлунку i стравоходь/ М. П. ДзкАв, В. Л. Новак, Б. Т. Бшинський /ДИпит. xipypr. 2000. - № 2. - С. 34-36.

30. Дубров, В.П., Герасименко, П.В. Экстракорпоральная детоксикация в лечении торакальной гнойно-септической патологии. Укра'шсысий пульмонолопчний журнал. / В.П. Дубров, П.В. Герасименко /- 2003. -№4. С. 51-54.

31. Дыбан, А.П. Методы биологии развития./ А.П. Дыбан /- М.,~ 1974.

32. Дыбан, А. П., Баранов В. С., Акимова И. М. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ / Дыбан, А. П., Баранов В. С., Акимова И. М. //Арх. анат.-1970.- Т. 59. № 10.-С. 89-110.

33. Дыбан, А.П. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию /А.П. Дыбан, В.Ф. Пучков, Н.А. Чеботарь и др. //М.: МЗ СССР. -1986. С. 21.

34. Есепенок, В.А., Авакаянц, Б.М., Попова, Л.А. и др. Лекарственные и диетические средства для терапии и профилактики заболеваний молодняка. / В.А. Есепенок, Б.М. Авакаянц, Л.А. Попова //Ветеринарный консультант, — Москва, 2005. -№9. С.15 -22.

35. Зароза, В.Г. Эшерихиоз телят. /Всесоюзн. акад. с.-х. наук им. В.И. Ленина.- Москва, Агропромиздат, 1991.-С. 174-196.

36. Зацепилова, Т. А., Кудрин, А. Н. Влияние лекарственных веществ на плод / Т. А. Зацепилова, А. Н. Кудрин //Фармация.- 1983.- Т. 32, № 2.-С. 68-71.

37. Земсков, A.M. Комбинированная лимфостимуляция /A.M. Земсков, А.В. Караумов, В.М. Земсков. М.- 1994.-260 с.

38. Зуев, Н.П. Изучение эмбриотоксического и тератогенного действия препаратов тилозина. / Н.П. Зуев // Материалы международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы ветеринарной медицины». Ульяновск. 2003.-Т. 1.-С. 174.

39. Иванов, Д. О. Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорожденных: Автореф. дисс. д-ра мед. наук / Д.О. Иванов. СПб. -2002.- 62 с.

40. Использование растворов многоатомных спиртов (препаратов "Сорбилакт" и "Реосорбилакт") в интенсивной терапии при тяжелой политравме. Метод. Рекомендации / Сост. И.П. Шлапак, И.Р.Малыш, Л.В.Згржебловская. К. -2003. 29 с.

41. Карпищенко, А.И. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). / А.И. Карпищенко, Санкт-Петербург "Интермедика". 1997. стр. 246-265.

42. Каспаров, А.А., Саноцкий, И.В.// Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. Москва. / А.А. Каспаров, И.В. Саноцкий, 1986, - С.31 - 43., С.154 - 155.

43. Кирющенков, А.П., Тараховский, M.JI. Влияние вредных факторов на плод. / А.П. Кирющенков, M.JI. Тараховский/ М.: Медицина, 1990. -С.43-67.

44. Киселева, Р.Е., Борченко, Р.В., Кузмичева, JI.B. Эндогенная интоксикация у телят при диарее. / Р.Е. Киселева, Р.В. Борченко, JI.B. Кузмичева//Ветеринария, Москва. -2005,-№12.- С.39-41.

45. Клиническая аллергология и иммунология. Под ред. Йегера Л., -1990.-Т.1-3.

46. Кондрахин, И.П. Постнатальная токсическая диспепсия телят (рекомендации по лечению). / И.П. Кондрахин, // Ветеринарный консультант,- Москва.-2003.- № 23-24, -С.46-47.

47. Корякина, Е.В. Эндогенная интоксикация и нарушение метаболизма соединительной ткани у больных ревматоидным артритомпатогенетические механизмы, диагностика, лечение): Дисс. д-ра мед. наук/Е.В. Корякина. Саратов. -1998. 346 с.

48. Корякина, Е.В., Белова, С.В. Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология./ Е.В. Корякина, С.В. Белова 2001. - № 1. - С. 5-10.

49. Карякина, Е.В., Белова, С.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) / Е.В. Карякина, С.В. Белова // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - №3. - С. 3-8

50. Козлова, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. М.- 2000. -317 с.

51. Краснопольский, В.В. Гнойная гинекология /В.В. Краснопольский, С.Н. Буянова, Н.А. Щукина. М.- 2001.-288 с.

52. Кудрин, А. И., Зацепилова, Т. А., Пашин Ю. В. Мутагенное, эмбрио-токсическое и тератогенное действие лекарственных веществ / А. И. Кудрин, Т. А. Зацепилова, Ю. В. Пашин // Фармация,-1980.-Т. 29, № 4,- С. 44-48.

53. Кудрин, А. И., Зацепилова, Т. А. Влияние лекарственных веществ на формирующиеся мужские половые клетки / А. И. Кудрин, Т. А. Зацепилова /Фармация.- 1982.- Т. 31, № 3,-С. 43-47.

54. Лакин, Г. Ф. Биометрия. / Г. Ф. Лакин— Москва.- 1980.-124 с.

55. Леонов, Б. В. Половые гормоны и гормоноподобные соединения в раннем эмбриогенезе./Б. В. Леонов,— М.: Медицина.- 1979.- 160 с.

56. Литвинов, О.Б., Гаффаров, Х.З., Спиридонов, Г.Н. Новое решение проблемы защиты новорожденных телят и поросят от инфекционной диареи смешанной этиологии/О.Б. Литвинов, Х.З. Гаффаров, Г.Н. Спиридонов //Ветеринарный врач.-2005.-№3. С.29-35

57. Лишневская, В.Ю., Самоць, И.А. Опыт применения реосорбилакта у пациентов старших возрастных групп и ИБС Kpyroo6ir та гемостаз.

58. В.Ю. Лишневская, И.А. Самоць 2003.- №2.- С.73-75.

59. Макарова, Н.П., Коничева, И.Н. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе./ Н.П. Макарова, И.Н. Коничева // Анестезиол. и реаниматол., Москва.:- 1995. - № 6.- С. 4-6.

60. Малахова, М. Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации /М.Я. Малахова СПб.: МАЛО.- 1995.-С.76.

61. Малахова, М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я.Малахова // Эфферентная терапия. 2000. - том 6. -№4. - С. 3-14 .

62. Меньшиков, В.В., Делекторская, Л.Н., Золотницкая, P.M. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник /В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, P.M. Золотницкая /Под ред. В.В.Меньшикова. М.: Медицина.- 1987. - С. 197 - 199, 230 - 240.

63. Методы ветеринарной клинической лабораторной диагностики: Справочник /Под ред. проф. И. П. Кондрахина// И. П. Кондрахин, А. В.

64. Архипов, В. И. Левченко, Г. А. Таланов, Л. А. Фролова, В. Э. Новиков -М.: КолосС.- 2004. С.88.

65. Николайчик, В.В., Моин, В.М., Кирковский, В.В. и др. Способ определения "средних молекул". /В.В. Николайчик, В.М. Моин, В.В. Кирковский // Лаб. дело, Москва.- 1991.- №10.-С. 13-18.

66. Новиков, Д.К. Клиническая аллергология. / Д.К. Новиков Мн.: 1991. - 507 с.

67. Новиков, Д.К., Сергеев, Ю.В., Новикова, В.И. Аллергические реакции на лекарства. / Д.К. Новиков, Ю.В. Сергеев, В.И. Новикова, Витебск: 1998.-203 с.

68. Осадченко, И.М., Горлов, И.Ф. и др. Препарат для лечения желудочно-кишечных заболеваний у свиней. / И.М. Осадченко, И.Ф. Горлов//Ветеринарный консультант,- Москва. 2005.- № 2,- С.25-26.

69. Папуниди, К.Х. Пищеварительные и метаболические заболевания высокопродуктивных коров. / К.Х. Папуниди, М.Я.Тремасов, А.В. Иванов // Ветеринарный врач. 2007. - Спецвыпуск. - С. 33-37.

70. Пестряева, Л.А., Юрченко, Л.Н., Шипицына, Е.А. и др. Лабораторная оценка тяжести аутоиммунного эндотоксикоза при беременности, осложненной гестозом. / Л.А., Пестряева, Л.Н. Юрченко, Е.А. Шипицына, // Клин. лаб. диагностика. -Москва. -2000. №10. - С.7.

71. Рахматуллин, Э.К. Токсикологическая характеристика хинмикса

72. Э.К. Рахматуллин //Вестник Российской академии с/х наук. 1997. -№1.-С. 77- 79.

73. Рахматуллин, Э.К. Токсикологическая характеристика препаративных форм некоторых синтетических пиретроидов и пиретроида непиретроидного строения: / Э.К. Рахматуллин Автореф. диссертации д-ра вет. наук: 16.00.04 СПб.- 1997. - 35 с.

74. Рижко, О. О. 1нфузшна терашя реосорбшактом. / О.О. Рижко //Укр. пульмонол. журнал.— 2003. № 2. - С. 334-335.

75. Розин, Д.Г. Сравнительная оценка токсичности хлорпроизводных водородов жирного ряда по гексеналовому тесту на белых мышах. / Д.Г. Розин // Фармакология и токсикология. Москва.- 1964.- №4. - С. 73-78.

76. Рощш, Г. Г., Гайдаев, Ю. О., Мазуренко, О. В. та ш. Надання медично*1 допомоги постраждалим з полггравмою на догосштальному еташ: Метод, рекомендацй'./ Г. Г. Рощш, Ю. О. Гайдаев, О. В. Мазуренко К., 2003.

77. Рощш, Г. Г., Земськов, В. С., Ткаченко О. А. та ш. Стандарта д1агностики i лшування гострого панкреатиту: / Г. Г. Рощ1н, В. С. Земськов, О. А. Ткаченко /Метод, рекомендацй. К., 2004.

78. Салихова, Н.Н., Ахмеджанов, Р.И., Мухамадиева, Ш.Г. Количественный метод определения среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови больных с хронической почечной недостаточностью. /

79. Самохин, П.А, Романенко, В.А. Клинико-морфологическая характеристика последствий парентерального введения детям гемодеза и полиглюкина. / П.А. Самохин, В.А. Романенко, Архив патологии.-1984.- T.XLVL- №10.- С.8-14.

80. Свергунов, В.Г. Изучение эффективности пролонгированного препарата ТСС при диареи молодняка животных /В.Г. Свергунов, А.Н. Воробьнва//Ветеринарный врач. №2.-2005,-С.56-57.

81. Смольникова, Н.П., Стрекалова, С.Н., Гарибова, Т.Л. Различная видовая чувствительность эмбрионов к фторацизину / Н.П. Смольникова, С.Н. Стрекалова, Т.Л. Гарибова //Фармакология и токсикология. 1973.- т.36. - №4.- С.399-402.

82. Смольникова, И. М., Голованова, И. В., Ларойнова, В. А. и др. Эмбриотоксическое действие лекарств / И. М. Смольникова, И. В. Голованова, В. А. Ларойнова //Фармакол. и токсикол.-1982,- Т. 45.-№ 4.-С. 115-119.

83. Солнцева, О.В., Севастьянов, А.В. Анализ статистических данных в пакете STATISTIC А. Практическое руководство для пользователей.

84. О.В. Солнцева, А.В. Севастьянов Ульяновск, ГСХА, 2004.- 43с.

85. Сольский, Я. П., Тараховский, М. Л., Лещинский, П. Т., Барков, Л. А. Влияние алкоголя на организм матери, плода и новорожденного,

86. Я. П. Сольский, М. Л. Тараховский Лещинский, П. Т., Барков, Л. А. — Киев: Здоров'я, 1988.— 104 с.

87. Стрижаков, А.Н. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки / А.Н. Стрижаков, Н.М. Подзолкова. М.: 1996. -412 с.

88. Тараховский, М. Л., Бариляк, И. Р. Актуальные вопросы влияния химических веществ на плод / М. Л. Тараховский, И. Р. Бариляк //Съезд фармакологов Украинской ССР, 3-й; Тез. докл.- Винница.-1977.-С. 177-178.

89. Тимошенко, Л. В., Скакун, Н. П., Скакун, Т. К. Алкогольный синдром плода / Л. В. Тимошенко, Н. П. Скакун, Т. К. Скакун -Киев: Здоров'я, 1987.- 112 с.

90. Черняк, В. А., Кошевський, Ю. I. Дезштоксикацшна терашя у хворих з критичною iineMieio нижшх кшщвок та поеднаним атеросклерозом. Кгишчна х1рурпя. / В. А. Черняк, Ю. I. Кошевський- 2004. № 4-5. - С. 116-117.

91. Чернух, A.M., Александров, П.Н. О тератогенном действии химических (лекарственных) веществ./ Чернух, A.M., Александров, П.Н.-М.: 1969.

92. Шахов, А.Г. Этиология и профилактика желудочно-кишечных и респираторных болезней телят и поросят. / А.Г. Шахов //Ветеринарный консультант.-Москва.- 2003.-№ 1.- С.4-5.

93. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry international interim report for 1 Jan 1989 31 Jan 2003 (issues May 2003). Wilmington, NC: Registry Coordinating Center; 2002. January 1989 - July 1997.

94. Askermann, A. Der extraterhepatische Arztneimittelme talismus//Ibt. Pharm / Pharmakotherap. und labrium diagn.-1977.-v/116, №5,-p.489-494.

95. Ayers, K.M., Torrey, C.E., Reynolds, D.J. A transplacental carcinogenicity bioassay in CD-I mice with zidovudine. Fundam Appl Toxicol. 1997.-38(2): 195-8.

96. Birketi, D., Grygiel, I. 3. Fundamentals of clinical parmacology: 11. Durg treatment in pregnancy and the perinatal period//Med. Progr.- 1981.- Vol. 8.-N 7.-P. 73-80.

97. Bone, R.S. Sepsis, sepsis syndiome and the systemic inflammatory response syndrome (SIRS).//JAMA,- 1995.- 273, 2, 155-156.

98. Bone, R.S. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and not know about cytokine regulation. Crit. Care. Med., -1996.- 24, 1, -P.163-72.

99. Boxwell, D.E, Styrt, B.A. Lactic acidosis in patients receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitors. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Francisco, CA, 1999. (Abstract 1284).

100. Brendel, K., Duhamel, R. S., Shepard, Т. H. Embryotoxic drugs/ZBiol. Res. Pregnancy.-1985 -Vol. 6.-N l.-P. 1-54.

101. Bristol-Myers Squibb Company. Healthcare provider important drug warning letter. January 5, 2001.

102. Bruns F.H.: I Europ. Symp. Med. Enzymologie, Milano, 1960, Basel, Karger, 1961.

103. Chromy, V. Clin. Chem /V. Chromy, J. Fischer, 1974. 20, 394 Codex Alimentarius /Pesticide Residues in Food,FAO/WHO,-1993.-P. 107.

104. Cooper, E.R., Charurat, M., Mofenson, L. et al. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HTV-1 infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retroviral,-2002. 29(5):484-94.

105. De Felippe, J.Jr., Limoner, J., Velasco, I.T., Lopes, O.U. // Lancet, -1980. -vol. 2.

106. Fanconi Gu, Ross E.: Helv. Paed Acta 2, 305 (1947).

107. Fundaro, C., Genovese, O., Rendeli, C., et al. Myelomeningocele in a child with intrauterine exposure to efavirenz. AIDS,- 2002. 16(2):299-300.

108. Grimbert, S., Fromenty, В., Fisch, C., et al. Decreased mitochondrial oxidation of fatty acids in pregnant mice: possible relevance to development of acute fatty liver of pregnancy. Hepatology, 1993. 17(4): 628-37.

109. Grimbert, S., Fisch, C., Deschamps, D., et al. Effects of female sex hormones on mitochondria: possible role in acute fatty liver of pregnancy. Am J Physiol, -1995.- 268(1 Pt 1):G107-15.

110. Hanson, I.C, Antonelli, T.A, Sperling, R.S, et al. Lack of tumors in infants with perinatal HIV-l exposure and fetal/neonatal exposure to zidovudine. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retroviral, -1999. 20(5): 463-7.

111. European Collaborative Study. Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life: the health of uninfected children born to HIV-infected women. J Acquir Immune Defic Syndr, -2003. 32(4):380-7.

112. Hays, D. P. Teratogenesis: a review of the basic principles with a discussion of selected agents: part I//Drug Inteligence.-1983.-Vol. 15, N1 6,-P. 444-458.

113. Huter, I., Medikamente wahrend der Schwangerschaft/ZPadiat. Prax.-1981.—Bd 24, 4,—S. 587—593.

114. Ibdah, J.A, Bennett, M.J, Rinaldo, P. et al. A fetal fatty-acid oxidation disorder as a cause of liver disease in pregnant women. N Engl J Med, -1999. 340(22): 1723-31.

115. Ibdah, J.A, Yang, Z., Bennett, M.J. Liver disease in pregnancy and fetal fatty acid oxidation defects. Mol Genet Metab, -2000. 71(l-2):182-9.

116. Jusko, J.W. Pharmacodynamic principles in chemical teratology: dose-effect relationships//.!. Pharmacol, exp.Ther.-1972.-Vol.l83,Ni-P.469—480.

117. Kossard, S., Ecker, R.I. and Dicken, C.H. Polyvinilpyrrolidone panniculitis. Archives of dermatology.- 1980.- V.116.- N6.- P.l 16-122.

118. Kreimeier, U., Bruckner, U.B., Niemczyk, S., Messmer, K. //Circulat. Shock, 1990,- vol. 32.

119. Kuemmerle, H. P. Clinical pharmacology of chemotherapeutic agents inpregnancy/ZDrug. Exp. Clin. Res.-1980.-Vol. 6, N 5-P. 457.

120. Kuemmerle, H. P., Brendel, K. Clinical Pharmacology in Pregnancy.-New York, Thieme-Stratton Inc., 1984.- 168 p.

121. Kuo, T.T., Hu, S., Huang, C.L., et al. Cutaneus involvtmtnt in polyvinilpyrrolidone storage disease: a clinicopatologic study of five patiens, including two patients with severe anemia. Am.J. Surg Patol.-1997.- N.21(11).- P. 1361-1367.

122. Mandelbrot, L., Kermarrec, N., Marcollet, A., et al. Case report: nucleoside analogue-induced lactic acidosis in the third trimester of pregnancy. AIDS, -2003. 17(2):272-3.

123. Mebus C.A., Stair E.L., Underdahl N.R. et.al. Pathology of neonatal calf diarrhea induced by a reolike virus // Vet. Pathol., 1971, Vol.8, p.490-505.

124. Mebus C.A., Stair E.L, Rhodes M.B., et al: Neonatal calf diarrhea: Propagation, attenuation, and characteristics of coronavirus-like agent//Am.J.Vet. Res., 1973, V.34, p.145-150.

125. Morris, A.A, Carr, A. HIV nucleoside analogues: new adverse effects on mitochondria? Lancet, -1999. 354(9184): 1046-7.

126. Moulin, M. A., Mutter, G., Letellier, Ph. et al. Traitment dune tachyaryt-hmie foetale et posologic de la digoxine//Therapie,- 1983.- Vol. 38. N l.-P. 67-69.

127. Nadykdldine, P. I. Gydszerekcs lerhesseg//Gyogyszereink.- 1980,- Vol. 30.-N 7,- P. 289-309.

128. Nightingale, S.L. From the Food and Drug Administration. JAMA, -1998. 280(17):1472.

129. Olivero, O.A, Anderson, L.M, Diwan, B.A, et al. Transplacental effects of 3'-azido-2,,3'-dideoxythymidine (AZT): tumorigenicity in mice and genotoxicity in mice and monkeys. J Natl Cancer Inst.- 1997. 89(21): 1602-8.

130. Plaa, G.L., Evans, E.A., Hine, C.H. Relative hepatotoxity of seven halogenateg hydrocarbonas//J. Pharmacol. And Exp. Terap.-1985.-v.123, N3-P.224-229.

131. Polifka, J.E., Jones, K.L. // Immunology and Allergy Clinics of North America.- 2000.- Vol.20., № 11.- P.81-92.

132. Sandberg, J.A, Binienda, Z., Lipe, G. et al. Placental transfer and fetal disposition of 2',3'-dideoxycytidine and 2',3'-dideoxyinosine in the rhesus monkey. Drug Metab Dispos, -1995. 23(8):881-4.

133. Sarner, L., Fakoya, A. Acute onset lactic acidosis and pancreatitis in the third trimester of pregnancy in HIV-1 positive women taking antiretroviral medication. Sex Transm Inf, -2002. 78(l):58-9.

134. Sims, H.F., Brackett, J.C., Powell, C.K. et al. The molecular basis of pediatric long chain 3-hydroxy acyl-CoA dehydrogenase deficiency associated with maternal acute fatty liver of pregnancy. Proc Natl Acad Sci US A,-1995. 92(3): 841-5.

135. Schettler, G. Arbeitsmed Sozialmed /G. Schettler, E Nussel //Pravetiv-med, 10(1975) 25.

136. Storz J. et al. Parvovirus infections of the bovine fetus: distribution, antibody response, and age-related susceptibility // Am.J. veter. Res., 1978, 39,7: 1099-1102.

137. Strehler, E., Baccetti, В., Sterzik, K. et al. Detrimental effects of olyvinilpyrrolidone on the ultrastructure of spermatozoa Human Reproduction.- 1998.- V.13.-N1.- P.120-123.

138. Schetler, G., Nussel, E., Arbeitsmed.Sozialmed. Pravetivmed., 10(1975) 25

139. Schlag, G., Redl, H. Mediators of injury and inflammation. // World J.

140. Surg.,-1996, 20, 4, 406-410.

141. Strauss, A.W., Bennett, M.J., Rinaldo, P., et al. Inherited long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency and a fetal-maternal interaction cause maternal liver disease and other pregnancy complications. Semin Perinatol, 1999. 23(2): 100-12.

142. Тодоров И. Клинические лабораторные исследования в педиатрии. София: Медицина и физкультура, 1968. С.612, 657-658, 839-857.

143. Toltzis Р, Mourton Т, Magnuson Т. Comparative embryonic cytotoxicity ofantiretroviral nucleosides. J Infect Dis, 1994. 169(5):1100-2.

144. Toltzis, P., Marx, C.M, Kleinman, N., et al. Zidovudine-associated embryonic toxicity in mice. J Infect Dis, -1991. 163(6):1212-8.

145. Tarantal, A.F., Castillo, A., Ekert, J.E. et al. Fetal and maternal outcome after administration of tenofovir to gravid rhesus monkeys (Macaca mulatta). J Acquir Immune Defic Syndr, 2002. 29(3):207-20.

146. Velasco, I.T., Pontieri, V., Rocha e Silva M., Lopes, O.U. // Amer. J. Physiol., -1980.-vol. 239.

147. Wang, Y., Livingston, E. Patil, S. et al. Pharmacokinetics of didanosine in antepartum and postpartum human immunodeficiency virus-infected pregnant women and their neonates: an AIDS clinical trials group study. J Infect Dis, -1999. 180(5):1536-41.

148. Weigl, E, et al. // Med. Klin., 70,(1975) 664.

149. Williams, B.J.// Vet.Med. and Small Animal Clin.,73.-1982. 349-351;

150. Wilson, J.G. Embryological consideratlous in teratology //Teratology principles technigens. London, New-York, 1965. - P. 251 - 277.

151. Wilson, J.G. Mechanism of Teratogenesis //Amer. J. Anat. 1973. -Vol. -№2.-P. 129-131.

152. Wilson, J.G. Current status of teratology /General principles and mechanismus derived from animal studies //Hanad. Teratol, Vol. 1. -New-York, London, - 1977. - P. 47 - 74.