Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Теоретический анализ структуры и численности популяции эритроцитов крови

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Шашкин, Александр Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОСНОВНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РЕГУЛЯЦИИ ЭРИТРОПОЭЗА И РАЗРУШЕНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ В ОРГАНИЗМЕ

§ I. Регуляция эритропоэза в организме.

§ 2. Закономерности старения и разрушения эритроцитов в организме. II

2.1. Методы определения длительности жизни эритроцитов.

2.2. Некоторые особенности разрушения эритроцитов в патологии и при воздействиях на организм.

2.3. Старение и механизмы разрушения эритроцитов в организме

§ 3. Математические модели эритроцитарного состава крови

ГЛАВА II. УРАВНЕНИЯ ДИНАМИКИ СОСТАВА И ЧИСЛЕННОСТИ ПОПУЛЯЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ КРОВИ

§ I. Количественные закономерности регуляции эритропоэза.

§ 2. Состав популяции эритроцитов крови и их разрушение.

§ 3. Уравнения динамики меченных клеток.

ГЛАВА III. ЧИСЛЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МОДЕЛИ ДИНАМИКИ

ЧИСЛЕННОСТИ И СТРУКТУРЫ ПОПУЛЯЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ

§ I. Модель возрастной структуры.

§ 2. Анализ стационарных состояний.

§ 3. Характерные особенности реакции организма на острую кровопотерю и гипоксическую гипоксию.

§ 4. Динамика численности и состава эритроцитов при гипоксической гипоксии и после кровопотери.

4.1. Определение числовых констант.

4.2. Острая кровопотеря

4.2.1. Восстановление после кровопотери при постоянной длительности жизни эритроцитов.

4.2.2. Восстановление после кровопотери при изменении скорости старения эритроцитов

4.2.3. Восстановление после кровопотери при изменении функции системы разрушения эритроцитов.

4.2.4. Восстановление после кровопотери при поступлении в циркуляцию короткоживущих макроцитов.

4.3. Реакция эритрона на гипоксическую гипоксию.

Обсуждение результатов.

ГЛАВА 1У. АНАЛИЗ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ ПО

КИСЛОТНОЙ СТОИКОСМ

§ I. Метод кислотных эритрограмм

§ 2. Модель распределения эритроцитов по кислотной стойкости

§ 3. Динамика эритрограмм после острой кровопотери.

Обсуждение результатов

Введение Диссертация по биологии, на тему "Теоретический анализ структуры и численности популяции эритроцитов крови"

Все большее практическое значение приобретают исследования механизмов и закономерностей регуляции клеточного состава периферической крови. С одной стороны,это связано с расширением сферы деятельности человека, когда адаптационные приспособительные реакции к действию экстремальных факторов среды играют первостепенную роль. С другой, современные биологические знания дают в руки практической медицины новые методы диагностики и леч ения.

Важнейшей функцией крови является транспортная, осуществляемая самым многочисленным классом клеток крови - эритроцитами. Одним из основных процессов, определяющих, состав и число эритроцитов крови,является процесс разрушения. Нарушение этого процесса,вследствие уменьшения длительности жизни эритроцитов, в большинстве случаев не компенсируется повышением кроветворения и в результате развиваются устойчивые гемолитические анемии. Изменение уровня разрушения не всегда связано с развитием патологического процесса, но и происходит практически при всех физиологических реакциях организма, сопровождающихся изменением эритроцитарного состава крови.

Для изучения старения и разрешения эритроцитов использует различные методические подходы, которые условно можно разбить на две группы, К первой относятся методы определения времени жизни и величины гемолиза эритроцитов в организме. Вторая группа методов сязана с исследованием качественного состава эритроцитов периферической крови, выявлением гетерогенности эритроцитов по биохимическим, биофизическим и физическим параметрам клеток, изменяющихся с их возрастом. Последние методы, кроме того, имеют и большое практическое значение, так как эритроцитарный состав зависит от процессов кроветворения, старения и разрушения эритроцитов и фактически отражает общее состояние эритрона. Однако, использование результатов этих исследований в значительной степени ограничено сложностью их интерпретации,

В настоящее время в биологических исследованиях широко применяются математические методы. Для исследования эритроцита-рного состава и баланса в крови;также целесообразно с помощью построения соответствующих математических моделей проводить подробный комплексный анализ, учитывающий и использующий различные экспериментальные подходы.

Цель настоящей работы состоит в следующем:

- построение математической модели динамики структуры и численности популяции эритроцитов крови, в явном виде учитывающей характерные особенности процесса разрушения клеток в организме;

- выяснение на основе модели закономерностей разрушения эритроцитов при относительно простых воздействиях на эритрон;

- изучение на основе модели количественных закономерностей регуляции эритроцитарного состава под влиянием внешних воздействий на организм.

В работе получены следующие новые научные результаты. Впервые построена математическая модель регуляции эритроцитарного состава крови, в явном виде учитывающая зависимость времени жизни эритроцитов от изменений внутренней среды организма. Показано, что сокращение времени жизни эритроцитов,вследствие развивающейся в организме гипоксии, вызванной внешними воздействиями, может приводить к появлению новых устойчивых состояний, характеризуемых анемией. В рамках модели получено обобщение теории гибели меченных эритроцитов и установлены огранизения на применение метода.Впервые с помощью математической модели проведен анализ изменений состава популяции эритроцитов крови, характеризуемый распределением клеток по кислотной стойкости. Получено хорошее качественное совпадение теоретических результатов с экспериментальными. Предложены способы исследования характера гибели эритроцитов под влиянием внешних воздействий на систему крови.

Предложенная модель и полученные результаты могут быть использованы для анализа кривых меченных клеток и эритроцитарно-го состава крови, характеризуемого не только стойкостью клеток, но и другими параметрами, связанными с возрастом эритроцитов. Модель может быть также применена для описания поведения кроме эритрона и других неоднородных популяций.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Шашкин, Александр Владимирович

выводы

1. Построена математическая модель регуляции эритроцитарно-го состава крови, в явном виде учитывающая зависимость времени жизни эритроцитов от изменений внутренней среды организма.

2. Показано на основе модели, что уменьшение времени жизни эритроцитов,вследствие развивающейся в организме гипоксии; может приводить к появлению новых устойчивых состояний, характеризуемых анемией. В частности, после острой кровопотери восстановление исходного уровня эритроцитов может не происходить, а в условиях гипоксичеокой гипоксии возможен срыв адаптации. Показано также существование колебательных состояний, проанализированы их причины.

3. Проведено обобщение теории метода меченных клеток. Установлено, что определение времени жизни при переливании меченных клеток не всегда корректно. Показана возможность существования внутривидового полиморфизма по параметрам, определяющим старение и разрушение эритроцитов в организме.

На основе модели проанализированы различные, логически возможные механизмы изменения длительности жизни эритроцитов после острой кровопотери и при гипоксичеокой гипоксии. Сравнением теоретических расчетов с экспериментом найдено, что основной причиной повышенного гемолиза при рассматриваемых воздействиях является ускоренное старение клеток. Показано, что различные механизмы уменьшения длительности жизни эритроцитов характерным образом отражаются на динамике численности и составе популяции эритроцитов, а также на поведении меченных клеток.

5. Построена математическая модель, описывающая распределение эритроцитов по кислотной стойкости. Получено хорошее качест

- 132 венное совпадение модели с экспериментом. Высказаны конкретные предложения относительно характера изменения стойкости эритроцитов с их возрастом после острой кровопотери.

6. Показано, что не всегда однозначно можно интерпретировать изменение кислотных эритрограмм по отношению к гемолизу эритроцитов.

7. На основе теоретического анализа модели предложены способы экспериментального исследования процессов гибели эритроцитов в организме под влиянием внешних воздействий на систему крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разрушение эритроцитов в организме сравнительно плохо изученный процесс. Одна из.основных причин этого - недостаточно разработанная методология исследований. Практически ни один метод не позволяет получить достаточно точное представление даже о таком интегральном показателе, как интенсивность разрушения эритроцитов. Применяя метод меченных клеток, можно определить величину гемолиза в момент введения меченных клеток, но невозможно следить за этим параметром непрерывно.

Метод меченных эритроцитов в стационарном состоянии широко применяется для определения длительности жизни эритроцитов и параметров функции разрушения. В нестационарных условиях динамика помеченных, независимо от возраста клеток несет информацию о составе популяции и о процессе их разрушения. Следовательно, интерпри-тация полученных результатов невозможна без одновременного исследования эритроцитарного состава. Какой состав имеется в виду? Гибель эритроцитов происходит вследствие их старения. Пусть вероятность гибели эритроцита определяется некоторым свойством клетки, величину которого обозначим через х . Это может быть количество рецепторов на поверхности клетки. Величина я в общем случае может зависеть от состояния эритроцита, которое опишем конечным набором параметров 5 <*. •••

Старение клетки представляет собой изменение во времени и определяется функциями^с», aj. . , которые могут зави

1 d-fc сеть от состояния 0 среды.

Состав популяции эритроцитов в этом случае представляет собой распределение эритроцитов по параметрам о(; . в предлагаемой модели состояние клетки характеризовали только двумя параметрами ^ и эе , где JJ - начальне значение х клетки в момент поступле

- 129 ния ее в русло крови. Уравнение движения (старения) в этом случае имеет вид

Считая V независящим от х , модель можно исследовать численно, не наделяя величину х конкретным содержанием. Это упрощение позволяет описать все логически возможные способы изменения длительности жизни эритроцитов, получить динамику меченных эритроцитов, исследовать влияние повышенного разрушения клеток на динамику их численности. Предлагаемая модель является также более общей, чем известные, математической моделью динамики меченных эритроцитов.

Анализируя численно, модель на этом этапе (глава III), трудна с определенностью утверждать, какова действительная причина повышенного гемолиза после кровопотери, так как имеющихся экспериментальных результатов недостаточно.

При обсуждении результатов в главе III предложен ряд экспериментов, которые можно провести. Однако главное, что нужно определить - это динамику меченных эритроцитов, вводимых в различные моменты времени после воздействия. Только в этом случае можно выбрать конкретные варианты уменьшения длительности жизни эритроцитов.

В свое время большой интерес возник,и не без оснований,к исследованию состава эритроцитов. Для этого исследовали распределение эритроцитов по объему, по плотности, по осмотической и кислотной стойкости и так далее. Эти исследования дали возможность регистрировать малейшие отклонения в состоянии эритрона. Но здесь возникли примерно те же трудности, что и с меченными клетками -как интерпретировать результаты.

В настоящей работе предложена модель, описывающая распределение эритроцитов по кислотной стойкости. При этом предполагается^ что стойкость эритроцита однозначно определяет старение и гибель клетки. Прежде чем использовать эритрограммы для анализа старения и разрушения эритроцитов, надо доказать правомерность этого предположения. Используя результаты главы III, удалось достаточно хорошо иммитировать динамику эритрограмм после острой кровопотери. При гипоксической гипоксии можно также получить хорошее совпадение. Следовательно, кислотная стойкость достаточно тесно связана можно со старением и разрушением эритроцита. Поэтому, модель использовать для более детальной интерпритации эритрограмм не только при кровопотерях, но и при других воздействиях и, возможно, некоторых заболеваниях.

Следует отметить, что построенная модель может быть применена не только к кислотной стойкости, но и к любому другому параметру или свойству клетки. Модель также не ограничена типом воздействия на организм и может быть использована для анализа гемолиза эритроцитов в различных клинических ситуациях.

Предложенная модель может быть применена не только к исследованию популяции эритроцитов, но также и других форменных элементов крови, к исследованию других неоднородных клеточных популяций организма.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Шашкин, Александр Владимирович, Красноярск

1. Авраамова Т.В., Боровкова Н.М., Титова Н.М. Малатдегидрогена-за эритроцитов, продуцированных в различных условиях кровотво-рения. В кн.: Анализ регуляции в системе красной крови, Красноярск, 1973, с.175-186.

2. Авраамова Т.В., Титова Н.М., Радионов В.Н. Соотношение изофер-ментов лактатдегидрогеназы в эритроцитах, образованных в различных условиях эритропоэза. Там же, с.180-189.

3. Барбашова 3.И. Новые аспекты изучения дыхательной функции крови при адаптации к гипоксии. Успехи Физиол. Наук, 1977,т.8, с.3-18.

4. Бриллиант М.Д., Воробьев А.И. Роль липидов в распределении эритроцитов по кислотной стойкости. Там же, с.123-132.

5. Бриллиант М.Д., Воробьев А.И. К вопросу о функционировании эритроцитов по возрастным признакам. В кн.: Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов, Красноярск, I960,с.62-64.

6. Воробьев А.И., Лорие Ю.И. Руководство по гематологии.- М.: Медицина, 1979.

7. Гительзон И.И., Терсков И.А. О механизме гемолиза. В кн.: Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов, Красноярск, 1961, с.3-10.- 134

8. Гительзон И.И., Терсков И.А. Распределение эритроцитов по стойкости в связи с физиологическим состоянием системы красной крови. В кн.: Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов, Урасноярск, I960, с.71-84.

9. Гительзон И.И., Терсков И.А. Факторы, влияющие на стойкость эритроцитов в сосудистом русле. В кн.: Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов, Красноярск, 1961, с.169-214.

10. Гительзон И.И. Состав красной крови в норме и патологии (исавтореФ.следование методом фотоэлектрических эритрограмм).- Докт. дисс., : Томск, I960. 1

11. Гительзон И.И., Терсков И.А. Исследование эритрона как управляемой организмом клеточной системы. В кн.: Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов, Красноярск, 1967,с.48-62. .

12. Гительзон И.И., Хрипач Н.Б., Сидько С.Ф. О закономерностях реакции системы крови на полицитемическое торможение.- В кн.: Анализ регуляции в системе красной крови, Красноярск, 1975, с.90-103.

13. Гительзон И.И., Терсков И.А. Эритрограммы как метод клинического исследования крови. Красноярск, I960, 247 с.

14. Горбунова Н.А., Гарфункель М.А. Длительность выживания постгеморрагических гомологичных эритроцитов у здоровых собак.-Патол. физиол. эксп. терап., 1974, № I, с.74.

15. Горбунова Н.А., Полторопавлова А.А. Изменение осмотической икислотной стойкости эритроцитов при массвной кровопотери у собак. Пробл. гематол. перел. крови, 1974, И» 7, с.46.- 135

16. Дкансеитов К.К., Шашкин А.В., Кибардин Ю.В. Анализ представлений о функционировании системы эритрон. В кн.: Анализ регуляции в системе красной крови, Красноярск, 1975, с.42-55.

17. Джансеитов К.К., Кибардин Ю.В. Эритрон с позиций теории систем экстремального регулирования. В кн.: Механизмы регуляции эритропоэза, Красноярск, 1979, с.3-24.

18. Дкансеитов К.К. О функциональной системе схеме системы регуляции меры недостатка кислорода в организме. В кн.: Биофизика, биохимия и патология эритрона, Красноярск, 1974, с.145-153.

19. Динамическая теория биологических популяций./Под ред. Р.А.По-луэктова. М.: Наука, 1976.- 286 с.

20. Игнатенко Т.В., Поэтова В.Т., Пономаренко П.Д. Изменение гемоглобина при старении эритроцитов. В кн.: Анализ регуляции в системе красной крови, Красноярск, с.168-174.

21. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология.- М.: Медицина, 1970.- с.233.

22. Ляпунов А.А., Павлов А.Д. К вопросу о построении математических моделей эритропоэза. В кн.: Некоторые проблемы математической биологии, Новосибирск, 1973, с.31-42.

23. Макаров В.П., Хрипач Н.Б. Определение длительности жизни эритроцитов по радиоактивности различных возрастных групп эритроцитов. В кн.: Вопросы гематологии, радиобиологии и биологического действия магнитных полей, Томск, 1965, с.55-58.

24. Макаров В.П., Косиненко С.В. Зависимость эритропоэтической активности плазмы от уровня молочной кислоты после острой кровопотери. В кн.: Механизмы регуляции эритропоэза, Красноярск,1979, с.46-49.- 136

25. Груздев Г.П., Моничев А.Я., Щербова Е.Н. Итоги математического моделирования процесса кроветворения (стволовая клетка).-Вопр. кибернет., 1979, № 4, с.64-106.

26. Мосягина Е.Н. Эритроцитарное равновесие в норме и патологии.-М.: Медицина, 1962.

27. Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.Б. Кинетика форменных элементов крови. М.: Медицина, 1976, с.51-57.

28. Полуэктов Р.А., Пых Ю.А., Швытов И.А. Динамические модели экологических систем.- Л.: Гидрометиоиздат, 1980.- 288 с.

29. Полок М.Г., Баландер П.А., Федянина В.Н., Неволина Т.И. К вопросу об изменении кислотной стойкости эритроцитов при отравлениях некоторыми промышленными ядами.- В кн.: Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов, Красноярск, 1967,с.173-179.

30. Поэтова В.Т., Гительзон И.И., Терсков И.А. Изменение качественного состава эритроцитов, продуцированных при напряженном эритропоэзе. В кн.: Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов, Красноярск, 1967, с.87-94.

31. Пухова Я.И. Аутоиммунный клеточный механизм физиологического разрушения эритроцитов. Новосибирск: Наука, 1979.- 136 с.

32. Пухова Я.И., Аникина А.Я., Шашкин А.В. О природе и биологической роли феномена образования бляшек с аутологичными эритроцитами. Журн. микробиол. эпидим. иммунол., 1977, № 10, с.137-138.

33. Старинова Т.Т., Макаров В.П. Зависимость интенсивности эритропоэза и времени восстановления эритроцитарного уровня от глубины острой кровопотери. В кн.: Биофизика, биохимия и патология эритрона, Красноярск, 1974, с.44-50.- 137

34. Старинова Т.Т., Доррер Г.А. Закономерности эритропоэза при острой постгеморрагической анемии/ Экспериментальное исследование и математическое моделирование/. Б кн.: Анализ регуляции в системе красной крови, Красноярск, 1975, с.15-32.

35. Степочкина Н.А. Обзор механизмов адаптации сердечно-сосудистой системы к условиям гипоксии. Физиол. ж. СССР, 1980, № 10,с. 14-33-1445.

36. Ужанский Я.Г. Физиологические механизмы регенерации крови.-М.: Медицина, 1968.- 264 с.

37. Федоров Н.А., Горбунова Н.А. Изучение продолжительности жизни эритроцитов у собак при острой и хронической кровопотере.-Пат. физиол. эксп. терап., 1963, № 6, с.65-70.

38. Хрипач Н.Б., Макаров В.П. Зависимость интенсивности эритропоэза от длительно поддерживающейся концентрации эритроцитов в периферической крови. В кн.: Биовизика, биохимия и патология эритрона, Красноярск, 1974, с.52-54.

39. Хрипач Н.Б., Макаров В.П., Терсков И.А. О закономерностях реакции эритроцитарного звена системы крови на возмущение крово-потерей. В кн.: Биофизика, биохимия и патология эритрона, Красноярск, 1974, с.55-64.

40. Хрипач Н.Б. Определение резервной мощности эритропоэза и некоторых статических и динамических характеристик эритроцитаравтореФ.ного звена системы крови. Канд. дисс., Красноярск, 1970.

41. Чертков Й.А., Фриденштейн А.Я. Клеточные основы кроветворения.i- М.: Медицина, 1976.

42. Шашкин А.В., Терсков И.А. Модель динамии структуры и численности популяции эритроцитов после острой ргровопотери.- В кн.: Анализ регуляции в системе красной крови, Красноярск, 1975, с.5-14.

43. Barker J.E.,Pierce J,E,,Ketauver B.C.,Nienhuis A.W. Hemoglobin switching in sheep and. goats: introduction of hemoglobin С synthesis in cultures of sheep fetal erythroid cells.-Proc. Natl.Acad.Sci.NSA. ,1977,v.74,p.5078.

44. Becker H.,Knecht L.H.,Straschil P. Die makrozytaze regeneration aer erythropoese.-Acta Haematol.,1970,v.43,p.144-171.

45. Berk P.D.,Howe R.B.,Bloomer J.R.,Berlin N.I. The life spanof the red cell as determined with labeled bilirubin.-In.:For-mation and desruction blood cell (ed s. Greenwalt T.J.&Jamie-son G.A.),N.Y.,1970,p.91.

46. Berlin N.I.,Waldmann T.A.,Weissman S.M. Life span of red blood с ell. -Physiol .Rev., 1959, v. 39 ,P. 577-616,57. Berlin N.I,,Berk P.D. The biological life of the red cell.1.: The Red Blood Cell (ed. Surgenor D.M.),N.T.,1975,v.2, P.958-1020.

47. Bessis M. Ultrastructural aspects of erythropoiesis.-In: The Regulation of Erythropiesis (ed.Gordon A.S.7,N.Y.,1971,p.7-20.

48. Bessis M,,Mize C.,Prenant M. Erythropoiesis: comparison of in vivo and in vitro amplification.-Blood Cells,1978,v.4,p.155--174.

49. Bessman D. Erythropoiesis during recovery from iron dificien-cy: normocytes and macrocytes.-Blood,1977,v.50,p.987-993»

50. Brecher G.,Bessis M. Present status of spiculed red cells and their relationship to the discocyte transformation: a critical review.-Blood,1972,v.40,p.333.

51. Brewer G.J. General red cell metabolism.- In: The Red Blood Cell(ed. Surgenor D.M.7,N.Y. ,1975,'v.2,p.387-435.

52. Burton R.R.,Smith A.H. The effect of chronic erythrocytic polycythemia and high altitude upon plasma and blood volumes .-Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,1972,v.140,p.920-923.

53. Card R.T.,McGrath M.J.,Paulson E.J.,Valberg L.S. Life span and autohemolysis of macrocytes erythrocytes produced in response to hemorrhage.-Am.J.Physiol.,1969,v.216,p.974-978.

54. Carolla P.L. ,Brubaker L.H.,Mengel G.L. Age of red cells destroed by in vivo hyperoxia.-Aeros.Med.,1974,v.45,p.1273-1275*

55. Chamberlain J.K.,beblond P.F.,Weed R.I. Regulation of adventitial cell cov©r: an early direct effect of erythropoietin on bone marrow ultrastructure.-Blood Cells,1975»v.1,p.655--674.

56. Clarke B.J.,Nathan D.G.,Alter B.P., et.al. Hemoglobin synthesis in human BFU-E and CFU-E dirived erythroied colonies.-Blood,1979,v.54,p.805-817.

57. Coetzer fT.L.,Zail S.S. Gross-liking of membrane proteins of metabolically-depleted and calcium loaded erythrocytes.-Brit.J.Haemat.,1979,v.43,p.375-390.

58. Cohen N.S.,Ekholm J.E.,Luthra M.G.,Hanahan D.J. Biochemical characterisation of decity-separated human erythrocytes.-Bioch.Bioph.Acta,1976,v.419,p.229-242.

59. Come S.F.,Shohet S.B.,Robison S.H. Surface remodelling of reticulocytes produced in recponse to erythroid stress.- Nature New Biol.,1972,v.236,p.157-158.

60. Come S.F.,Shohet S.B.,Robison S.H. Surface remodelling vs. whole cell hemolysis of reticulocytes produced with erythroid stimulation or iron deficiency anemia.-Blood,1974,v.44,p.817830.

61. Coopersmith A.,Igram M. Red cell volumes and erythropoiesis. -II.Age: density volume relationships of macrocytes.-Am.J. Physiol.,1969,v.216,p.473-482.

62. Cozal P. Erythrocytes et erythropathies.-Paris,1957iP«92.

63. Cronkite E.P.,Carstein A.L.,Cohen R.,Miller M.E.,Moccia G. The effects of humoral factors on amplification of nonrecog-nizable erythroid and granulocytic precursors.-Blood Cells, 1979,v.5,P.331-350.

64. Dagg J.H.,Harton P.W.,0rrJ.S. A direct method of determining red cell life span using radioiron: an application of the occupancy principle.-Brit.J.Haemat.,1972,v.22,p.

65. Danon D.,Marieovsky Y.,Skutelsky E. The sequestration of old red cells and extruded erythroid nuclei.- In: Red Cell Structure and Metabolism(ed. Ramot B.),N.Y.,1970,p.23.

66. Danon D.,Structural alterations of agings red blood cells.-10th Int.Congr.Gerontо1.Jerus оlim.1975,С ongr.Ab str.v.1,s.1.77» Danon D. Structural alterations of agings red blood cells.-10th Int.Oongr.Gerontol.Jerusalim.,1975»Congr.Abstr.v.1,s.1.

67. Eadie G.S.,Brown I.W. Red blood cell survival studies.-Blood, 1953,v.8,p.1110.1136.

68. Erslev A.J.,Gabuzda T.G. Pathophysiology of blood.-N.Y.,1975.

69. Feo C.,Mohandas N. Clarification of role of ATP in red с jell morfology and function.-Nature,1977,v.265,p.166-168*

70. Fried W.,Jonhson C,,Heller 0. Observation on regulation of erythropoiesis durihg prolonged period of hypoxia.-Blood, 1970, v. 36,p. 607-617-r

71. Gansoni A.M.,Dakes R.,Hillman R.S. The red cfill aging in vivo.-J.Clin.Invest.,1971,v.50,p.1373-1378.

72. Ganzoni A.M. Red cell aging and death.-Vog.Sang.(basel),1976,v.30,p.161-174-.

73. Garby L.,Hjelm M. Ultracentrifugel fractionation of human erythrocyte with respect of cell age.-Blut,1963,v.9,p.284-291.

74. Ganzoni A.M.,Hillman R.S,,Finch C.A. Maturation of the macroreticulocytes.-Brit.J.Haemat.,1969,v.16,p.119-135.

75. Gasko 0.,Danon D. Endocytosis and exocytosis in membrane remodeling during reticulocyte maturation.-Brit.J.Haematol. -1973,v.28,p.463-470.

76. Greenwalt T.J.,Lau F. Evaluation of toluidin blue for measuring erythrocyte membrane loss during in vivo aging.-Brit. J.Haematol. ,1978,v.39,p.54-5.

77. Giovannini E.,Giovanni B.,Principato M.V.,AmbrosiniM.V.,f

78. Hodgson G. Aplication de la teoria de control at estudio de la erytropoyesis.-Sangre,1968,v.13»p.241.

79. Hradil J.,Smid A. A model or relationsheps between the stem cell and proerythroblast compartments.-In: The Regulation of erythropoiesis and hemoglobin synthesis.Praga,1971,p.147-156.

80. Hui D.Y.,Harmony J.A.K. Erythrocyte spectrin alteration induced by low-density lipopoiein.-J.Supramol.Str.,1979jV.10, p.253-263.

81. Hutton J.J. Glucose metabolising enzymes of the mouse erythrocyte: activity changes during stress erythropoiesis.-Blood,1972,v.39,P.542-554.

82. Iscove N.N.,Guilbert L.J.,Weyman C. Complete replacement of serum in primary cultures of erythropoietin dependant red cell precursors (CFU-E) by albumin, transferrin, iron, an-saturated fatty acid, lecithin and cholesterol.-Explt.Cell.- :I43

83. Res,,1980,v.126,p.121-126.

84. Jacob U.S. Dysfunctions of the red cell membrane.-In: The Red Blood Cell (ed. Surgenor D.M.),N.r.,1975,v.2,p.270-293.

85. Jacobash G.,Minacami S.,Rapoport S.M. Glycolysis of the erythrocyte.- In: Cellular and Molecular Biology of Erythrocytes (ed s by H.Yoshikava & Rapoport S.),Berlin, 1975,P. 55-92.

86. Jancik J.,Schauer R. Sialic acid a determinant of the life time of rabbit erythrocytes.-Hopp.Seyler s Z.Physiol. Chem., 1974,bd. 355, s. 395-4-00.

87. Jancik J.,Schauer R.,Streicher H.J. Influence of membrane bound N-acet£lneuraminic acid on the survival of erythrocytes in man.-Hopp.SeylerBs Z.Physiol.Chem.,1975,bd.356,s. 1329-1331t

88. Jancik J.,Schauer R. Sequerstration of neuraminidase treated erythrocytes. Studies on its topographic, morphologic and immunologic aspects.-Cell Tiss.Res.,1978,v.186,p.209-226.

89. Johnson G.R.,Metcalf D. Pure and mixed erythroid colony formation in vitro stimulated by spleen conditioned medium with no detectable erythropoietin,-Proc,Natl.Acad,Sci,USA., 1977,v.74,p.3879-3882.

90. Johnson M. The mature erythrocyte.-The prostaglandidns, 1974,v.2,p.75-98.

91. КаПе II. Significance of red cell age to red cell destruction during experimental pyroxia.-Brit.J.Haematol.,1968,v.15, p.221-229.

92. Karle H. The site of abnormal eryhtrocyte destruktion during experimental fever.-Brit. J.Haematol. ,1968,v. 15,p.475-4-85.

93. Kay M.M.B. Mechanism of removel of senescent cells by human macrophages in situ.-Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,1975,v.72,p. 3521-3525.

94. Kimmel M. ,7/azewska-Czyzewska M. Analysis of different variants of erythrocyte survival using digital computers.-Acta Haematol.,1979,v.10,p.1-5.

95. Kirk J.,0rrJ.S.,Hope C.S. A mathematical analysis of red с bl&od cell and bone marrow stemm cell control mechanisms.-Brit.J.Haematol.,1968,v.15,P.36-46.

96. Klausner M.A.,Hirsch L.J.,Leblond P.P.,Chamberlain J.K.

97. Contrasting splenic mechanisms in the "blood clearence of red blood cells and colloidal particles.-Blood,1975,v46, p.965-976.

98. Kretchmar A.L Erythropoietin: hypothesis of action tested by analog computer.-Science,1966,v.152,p.367-370.

99. Krantz S.B.,Jacobson L.O. Erythropoietin and regulation of erythropoiesis.-Che ago&London,1971> ЗЗОр.

100. LaCelle P.L. ,Kirpatrik E.H.,Udkow M.P.,Arkin B. Membrane fragmentations and Ca++ membrane interaction: potential mechanism of shape changes in cenecsent red сells.-Nouv.Revue for Haematol.,1972,v.12,p.789-798.

101. LaCelle P.L.,Evans E.A.,Hochmuth R.M. Erythrocyte membrane elasticity, fragmentation and lysis.-Blood Cells,1977» v.3,P.335-347.

102. Laotha L.G.,Gilbert C.W.,Guzman E. Kinetics of haemopoiEticcolony growth.-Brit.J.Haematol.,1971,v.20,p.342-354.14

103. Landaw S.A.,Winchell II.S. Endogenous production of CO. A method for calculation of RBC life span in vivo.-Blood, 1970,v.36,p.642-637.14

104. Landaw S.A. The use of CO cyanate for red blood cell survival studies.-Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,1973,v.142,p.712-715.

105. Legge D.G.,Shortman K. The effect of pH on the volume density and shape of erythrocytes and thymic lymphocytes.-Brit.J.Haematol.,1968,v.14,p.323.

106. Leasing L.S. Membrane ultrastructure of normal, sicled and heinz-body erythrocytes by freaze-eching.-In: Red Cell Shape (ed's. Bessis M.,Weed P.T.&Leblond P.P.),Springer, Berlin-Heidelberg-N.Y.,1973,p.151-168.

107. Lindenman R., et.al. Erythropoiesis inhibiting factor(s) (EIP).-Scand.J.Haematol.,1976,v.17,p.293-299.

108. Li-Tsun Chen &Weiss L. The role of the sinus wall in the passage of erythrocytes through the spleen.-Blood,1977, v.41,p.529-538.

109. Lord B.I. Proliferation regulators in haemopoiesis.-Clin, in Haematol.,1979,v.8,p.435-451.

110. Luner S.J.,Szklarek D.,Knox R.J.,Seaman G.V.F.,Josefowcz J.

111. V/are R.R. Red cell charge is not a function of cell age. Nature,1977,v.269,p.719-721.

112. Marikovsky Y.,Elazar E.,Danon D. Rabbit erythrocyte survival following diminished sialic acid and ATP deplation.-Mech. Ageing and Develop.,1977,v.6,p.233-240.

113. Mary J.Y.,Valleron A.J.,Croizat H.,Prindel E. Mathematical analysis of bone marrow erythropoiesis: application to C3H mouse date.-Blood Cells,1980,v.6,p.241-254.

114. McGarry Mp.,Styles B.D. Application of continuous flow osmotic minipumps in the study of hemopoietic regulators,-Exptl.Hematol.,1978,v.6,p.809-811.

115. McKee L.C.,Wasson J.M.,Heyssel R.H. Experimental iron def51 "32 5Qficiency in the rat : the use of ^ Gr, DP-^ P, and ^-Te todetect haemolisis of iron deficient cells.-Brit.J.Haematol.,1968,v.14,p.87-95.

116. MacKey Ы.С. Unified hypothesis for the origin of aplastic anaemias and periodic hematopoiesis.-Blood,1978,v.51,p.9^1-956.

117. MacKey M.C. Periodic autoimmune hemolytic anaemia: aninduced dynsjnic disease.-Bull.Math.Biol. ,1979,v.41,p.829-834.

118. Metcalf D.,Moore M.A.C. Hemopoietic cells.-N.Y.,1971,550 p.

119. Metcalf D. Hemopoietic сolonies.-Springer-Yerlag,Heidelberg, h.y.,1977.

120. Mohandas IT.,Prenant M. Bone marrow ultrastructure in three dimensiouns.-Blood,1976,v.48,p.478.

121. Morley A.A.,King-Smith E.A.,Stohlman P. The oscillatory nature of hemopoiesis,-In: Hemopoietic Cellular Proliferation (ed. Stohlman P),IT.Y. ,1970,p.3-14.

122. Morley A.A. Cycle hemopoiesis and feedback control.-Blood Cells,1979,v.5,p.283-296.

123. Myli'ea K.C. ,Abbrecht P.H. Mathematical analysis and digital simulation of the control of erythropoiesis.-J.Theoret. Biology,1971,v.33,p.279-297.

124. Haets J.P.,Wittec M. Erythropoietic activity of marrow and disappearence of erythropoietin, in the rat .-Am. J.Physiol,,1969,v.219,p.297.

125. Nagai К.,Kakashita E. Destruction of immature erythrocytes measured by bilirubin execretion.-Blood,1969,v.33,P.717.

126. Neinhuis A.W.,Benz E.J. Regulation of hemoglobin synthesis during the development of the red cell.-N.Engl. J.Med,, 1977,v.297,p.1430.

127. Nordt E.J. Alterations in surfase charge density versus changes in surface charge topography in aging red blood cells.-Blud,1980,v.40,p.233-238.

128. Orringer E.P.,Parker J.C. Ion and water movements in red blood cells.-Progr.in Hematol.,1973,v.8,p.1-23.

129. Orringer E.P.,Parker J.O. Selective increase of potassium permiability in red blood cells exposed to acetylphenylhyd-razine.-Blood,1977,v.50,p.1013-1023.

130. Papayannopoulou Th.,Vichinsky E.,Stamatoyannopoulos G. Petal Hb production during acute erythroid expansion.I.Observation in patients with transient erythroblastopenia and post phlebotomy.-Brit.J.Haematol.,1980,v.44,p.534-546.

131. Parker J.C., Gitelman H.J. et.al. Role calcium in volume regulation by dog red blood cells.-J.Gen.Physiol.,1975, v.65,p.84-96.

132. Pircal J.C.,Grann D. Restitution of blood volume after hemorrhage: mathematical description.-Am.J.Physiol.,1975,v.228,p.821-827.

133. Ponder E. Hemolysis and related phenomena.-N.Y.,1948,398р.

134. Rahman Y.E.,Elson D.L. Membrane fragmentation .dn rat erythrocytes after in vitro treatment with lysophosphotidies: scannis electron microscoupe studies.-Mech.Aging and Develop. ,1973,v.2,p.151-162.

135. Rapoport S.M.,Rosental S.,Schewe T.,Schultze M.,Miller M. The metabolism of reticulocyte.-In: Celluler and Molecular Biology of Erythrocytes.-N. Y., 1975 ,P•93-142.

136. Riordan J.R.,Passow H. Effects of calcium and lead on the potassium permeability of human erythrocyte ghosts.-Bioch. Bioph.Acta,1971,v.249,p.601-605.

137. Robinson S.H. Ineffective erythropoiesis and the erythropoietic component of early lebeled bilirubin.-In: Hemopoietic Cellular Proliferation(ed.Stohlman F./,N.Y.,1970,p.180-188.

138. Robinson S.H.,Tsong M. Hemolysis of stress reticulocytes: a sourse of erythropoietic bilirubin formation.-J.Clin. Invest.,1970,v.49,p.1025.

139. Roll B.L.,Paulo L.G.,Thompson J.,Fisher J.Y/. Plasma disappe125arence of J ^-labeled erythropoietin in anesthezed rabbits. -Proc.Soc.Expt1.Biol.Me d.,1972,v.141,p.268-270.

140. Sachs J.K.,Knauf P.A.,Dunham P.B. Transport through red cell membrane.-In: The Red Blood Cell (ed. Surgenor D.M.7, Acad.Press,IT.Г.-London, 1975,v.2,p.613-705.

141. Scapra A.,Ceahetto A.,Azzone G.B. The mechanism of anion translocation and pH equilibrium in erythrocytes.-Bioch. Bioph.Acta, 1970,v.219,p.179-188.

142. Schofield R. Haemopoietic cell kinetics.- In: Cell Biology and Tumor Immunology,v.1,N.Y.,1975,p.18-23.

143. Schooley J.C.,Garcia G.F. ,Contor L.IT.,Havens V.W. A summary of some studies of erythropoietin using anti erythropoietin immune serum.-Ann.IT.Y.Acad.Sci. ,1968,v.149,p.266-280.

144. Scholey J.C. A commentary: on mathematical models of biological systems.-Blood Cells,1979,v.6,p.255-260.

145. Shattill S.J.,Cooper R.D. Maturetion of macroreticulocy-te membranes.-J.Lab.Clin.Med.,1972,v.79,p.215.

146. Shemin D.,Rettenberg D, The life span of the human red cell.-J.Biol.Chem.,1946.v.166,p.627.

147. Shimad A. The maturation of reticulocytes.il.Life span of red cells originating fromm stress reticulocytes.-Acta Med.Okayama,1972,v.29,P.283-289.

148. Shohet S.B.,Ness P.M. Hemolytic anemias failue of red cell membrane.-Med.Clin.IT.Amer. ,1976,v.60,p.913-932.

149. Skillman J.J.,Eltzingham W.K.,Goldensen R.H.,Moore F.D. Transcapillary refieling after hemorrhage in the spleen ectomised dog.-J.Surg.Res,,1968,v.8,p.57-67.

150. Stephenson J.R.,Axelrad A.A.,Mcleod D.L.,Schreeve M.M. Induction of colonies of haemoglobrn synthesising cells by erythropoietin in vitro.-Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1971,v.68,p.1542-46.

151. Stohlman P.jBrecher G.,Moores R.R. Humoral regulation erythropoiesis VIII.The kinetics of red cell proliferation and effect of erythropoietin,-In: Erythropoiesis ( ed's. Jacobson L.O. & Dovle M.), N.Y.,1962,p.162-172.

152. Stohlman E.,Ebbe S.,Moores B.,Howard D.,Donovan J. Regulation of erythropoiesis.XX. Kinetics of red cell production.-Ann. N.Y.Acad.Sci.,1968,v.149,p.156-172.

153. Stryckmans P.A.,Cronkite E.P.,Biocomelli G.,Schiffer L.M., Schnapauf H.P. The maturation and fate of reticulocytes after in vivo labeling with tritiated amino acid.-Blood,1968,v.31, p.33.

154. Snrgenor D.M. (ed) The red blood cell.-H.Y.,Acad.Press, 1974,v.1,p.11.

155. Tannert G.H.,Rapoport S.M. Mechanism of senescent of red blood cells,-Vth Am.Symp.Symp.Basic.Res.Gerontol.,Veimar,1976, Erlangess,1977,P.70-78.

156. Tarbutt R.G. Cell population kinetics of the erythroid system in the rat: the responce to protracted anaemia and to continuous -irradiation.-Brit.J.Haematol.,1969,v.26,p.9-24.

157. Tavassoli M. Intravascular phagocytosis in the rabbit bone marrow. A possible fate of normal senescent red cells.-Brit. J.Haematol.,1977,v.36,p.323-326.

158. Tavassoli M. Adaptation marrow sinus wall to fluctuation in the rate of cell delivery: studies in rabbits after bloodletting.-Blood,1977,v.35,p.25-33.

159. Testa N.G. Erythroid progenitor cells: their relevence for the study of haematological disease.-Clin.in Haematol.,1979, v.8,p.311-333.

160. Tillmann W. ,Schroter V/. Rheological properties of erythrocytesin heterozygous and homozygous £-thalassaemia.-Brit.J.Haemat., 1979,v.43,p.401-411.

161. Valentine W.1T. Metabolism of human erythrocytes.-Arch.Intern. Med.,1975,v.135,p.1307-1313.

162. Van-Dyke D.,Pollycove M. The relation of erythropoietin to anaemia and polycythemia.-In: Erythropoiesis (ed's. Jacobson L.O. & Dovle M. ),IT.У. ,1962,p.340-350.

163. Von Foerster II. Some remarks on changing population.-In: The Kinetics of Cellular Proliferation (Stohlman P. ed.),H.Y., 1959,p.382-407.

164. Walls R.,Hochstein P. Thyroxine induced hemolysis of human erythrocytes.-J-Cell Biol.,1974,v.63,p.362.

165. Walter H.,Krob F.J.,Ascher G.S. Membrane surface properties of rat marrow cells as determined by partion in two-polymer aqueus phase systems.-Exptl.Cell Res.,1973,v.79,p.63-72.

166. Walter H.,Krob E.J.,Ascher G.S. Abnormal membrane surface properties during maturation of rat Rat elicited by bleeding as measured by partition in two-polymer aqueous phases.-Brit,J, Haematol.,1975,v.31,p.149-157t

167. Weed R.I., Editorial: the impotence of erythrocyte deformabi-lity.-Am.J.Med.,1970,v.49,p.147.195» Weiss G.II. ,Za;jicek G. Kinetics of red blood cells following hemolysis.-J.Theoret.Biol.,1969,v.23,p.475-491.

168. Wintcomb W.H. Erythropoietic inhition in polycythemic plasma following transfusion or hypoxia.-In: Kidney Hormones,IT.Y., 1971,v.47,p.461-471.

169. Yoffey J.M. Bone marrow in hypoxia and rebound.-IT.Y,, 1974.

170. Znojil V.,Vacha J.A. A theoretical model of the red cell survival followed by means of random and cohort lebeling.- J. The oret.Bi ol.,1977,v.86,p.713-728.