Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Теоретическая оценка канцерогенного риска воздействия малых уровней излучения

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Теоретическая оценка канцерогенного риска воздействия малых уровней излучения"

АКАДЕМИЯ /МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ МЕДИЦИНСКОЙ РАДИОЛОГИИ

На правах рукописи

ФИЛЮШКИН Игорь Васильевич

УДК 621.039.586:577.391

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КАНЦЕРОГЕННОГО РИСКА ВОЗДЕЙСТВИЯ МАЛЫХ УРОВНЕЙ ИЗЛУЧЕНИЯ

03.00.01 «Радиобиология» Р / / /

л/д/£су.1 е/тшхе

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Обнииск— 1989

Работа выполнена в ордена Ленина Институте биофизики Министерства здравоохранения СССР.

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук, профессор, академик ВАСХ-НИЛ Р. М. Алексахин.

Доктор биологических наук, профессор С. П. Ярмоненко. Доктор биологических наук, профессор А. Г. Коноплянни-ков.

Ведущая организация:

Всесоюзный научный центр радиационной медицины АМН СССР.

Защита состоится « »_1989 г.

в . . . . часов на заседании специализированного совета Д001.11.01 при Научно-исследовательском институте медицинской радиологии АМН СССР (249020, г. Обнинск Калужской области, ул. Королева, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института медицинской радиологии АМН СССР.

Автореферат разослан « »...... 1989 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

В. А. Куликов

Актуальность теш. Под "малыш уровнями излучбйДО" в названии работы понимаются такие, которые характерны сейчас для производственной сферы и среда обитания лвдеЕ: менее 50 мГр/год, если речь вдет о редкоионизиругацем - рентгеновском или ^--излучении. В этих условиях канцерогенез является единственным источником вредных соматических радиационных эффектов у лвдей. Поэтому научно обоснованные оценки частоты появления этих эффектов - канцерогенного риска, порождаемого реально существующими уровнями излучения,- необходимы для рационального обоснования мероприятий по противорадиационной защите профессионалов и населения, в том числе в ходе преодоления последствий радиационных аварий, сопровождающихся загрязнением радионуклидами среды обитания.

Канцерогенное действие излучения на лвдей оценивают по результатам эпидемиологических наблюдений над когортами, подвергшимися радиационному воздействию. При этом случаи радиогенного рака, неотличимого от "спонтанного", выявляют чисто статистически, сравнивая онкологическую заболеваемость в обследуемой (облученной) когорте с контрольной, которую стремятся подобрать полностью идентичной обследуемой во всем, кроме облучения.

Но непосредственное наблюдение канцерогенных эффектов воздействия малых уровней излучения остается невозможным: редкие случаи радиогенного рака "тонут" в этом случае во фдухтуациях заболеваемости в контрольной когорте и (или) неизбежных различиях между обследуемой и контрольной когортами. Поэтому прогноз (канцерогенного) риска, порождаемого малыми уровнями излучения, всегда предполагает экстраполяцию показателей риска от тех условий радиационного воздействия, в которых его удается выявить.

В мировой практике прогноза риска общепринятой является линейная беспороговая концепция. Из-за произвольности экстраполяции показателей риска к малым уровням излучения оценки по линейной беспороговой концепции все больше теряют свою убедительность. Поэтому и международные, и национальные научные организации, причастные к проблеме радиационного риска (НКДАР ООН, МКРЗ, НКРЗ СССР), в своих публикациях неоднократно подчеркиваю® необходимость научного обоснования экстраполяции показателей канцерогенного риска к малым уровням излучения в интересах объективизации прогноза риска.

Диссертационная работа как раз и посвящена созданию теоретической основы экстраполяции показателей канцерогенного риска в область малых уро®н®й излучения, интересующих практику гигиенической регламентации излучения, но недоступную дая цряыых наблюдений. Проблема эта приобрела (в. дополнение к общей) еще и сиюминутную актуальность. Международная комиссия по радиологической защите поставила основные пределы дозы излучения для профессионалов и (отдельных лиц из) населения в непосредственную количественную зависимость от прогнозируемого (канцерогенного) риска воздействия малых уровней излучения.

Цель работы: обосновать экстраполяцию показателей канцерогенного риска от условий его наблюдения к малым уровням излучения, характерным дая производственной сферы и среды обитания людей, в интересах совершенствования гигиенической регламентации излучения как вредного фактора.

99Р9ШР ?адачи р^отр:

1. Заработать методологию решения задачи прогноза канцерогенного риска малых уровней излучения как величины, недоступной дая непосредственного измерения в опытах на животных или в эпидемиологических обследованиях групп людей, подвергшихся воздействию излучения.

2. С позиций этой методологии проанализировать состояние проблемы пороговости/беспороговости индуцированного канцерогенеза и оценки канцерогенного риска малых уровней излучения.

3. Разработать биологическую теорию зависимости "доза-частота рака" и воплощающую ее математическую модель, пригодную дая обоснования количественных оценок канцерогенного риска малых уровней излучения в интересах практики гигиенической регламентации воздействия излучения.

4. Обосновать вытекающее из теории поправки к существующим методам прогноза канцерогенного риска, порождаемого малыш уровнями ионизирующего излучения.

Научная новизна работы начинается с самого ее начала, с обоснования методологии решения задачи прогноза канцерогенного риска малых уровней излучения как величины, принципиально недоступной дая непосредственного наблюдения. В работе, впервые проведено полностью аксио-

матизированное построение теории зависимости "доза-частота рака", причем аксиомы теории сформулированы на основе подобранных автором Положений,достаточно устоявшихся в областях знания, примыкающих к радиобиологии рака (теоретической онкологии, радиобиологии клеток- ' эукариот и т.д.). Впервые разработана (теоретическая) математическая модель дозовой зависимости частоты рака, воплощапцая аксиоматизированное построение и по своему построению справедливая равно как для области наблюдений, так и для области прогноза радиационного канцерогенного риска. Новизной отличается и составная часть теории - микродозиметрическая модель инактивации клеток-эукариот, обосновывающая экстраполяцию в область малых уровней излучения дозовой зависимости выхода инактивирувщих клеточных эффектов как маркеров более общего класса двухтрековых радиоцитологических эффектов, к которым (как это специально обосновывается в работе) принадлежат и радиационно-индударованные события, инициирующие радиогенный рак.

В ходе верификации теории зависимости "доза-частота рака" по радиобиологическим и эпидемиологическим данным впервые удалось количественно оценить важный видоспецифический показатель чувствительности биообъекта к индуцировании) рака - вероятность развития опухоли из неопластически измененной клетки-мишени-дая двух биологических видов.

Осуществленная на основе предлагаемой теории экстраполяция показателей канцерогенного риска к малым уровням излучения привала к принципиально новому, важному для практики результату, вопло-щаицему поставленную таль работы: удалось дать теоретически обоснованные поправки к прогнозу канцерогенного риска воздействия малых уровней редкоионизирупцего излучения, осуществляемому по линейной беспороговой концепции.

Для интерпретации еще одной известной группы эпидемиологических наблюдений, важной для практики прогноза риска (появление остеосарком у красильщиц радиевых циферблатов), также бола разработана аксиоматизированная теория и воплощапцая ее математическая модель зависимости, "поступление радия - частота остеосарком". Теория является развитием хорошо известной фундаментальной работы (Marshall, Gruer 1978). Новизна нашего подхода заключается здесь

в более адекватном использовании данных радиобиологии клеток и физиологии костного обновления, чей это сделано в ыодели-црототше. Важным для практики результатом (причем радикально отличаадим наш подход от модели-прототипа) яйляется здесь подтвервдение правильности экстраполяции показателей саркомогенного риска к шлш поступлениям радия, осуществляемой по линейной беспороговой концепции, для данного случая - индуцирование рака протяженным воздействием плотноионизирупцего «¿-излучения.

Ш шт штш-

1. Методология обоснования прогноза канцерогенного риска воздействия ионизирующего излучения в малых дозах, в рамках которой он считается категорией теоретической, требующей дня своего обоснованного прогноза аксиоматизированного построения теории зависимости "доза-частота рака", использующего положения примыкавдих к радиобиологии рака областей науки.

2. Аксиоматизированное построение теории зависимости "доза-частота новообразований" соответствующие ей математические модели индуцирования новообразований при однократном внешнем облучении или действии инкорпорированных изотопов и их верификации но радиобиологическим данным.

3. Аксиоматизированное построение, соответствующая ему микродозиметрическая модель инактивации клеток-зукариот и ее верификация по данным клеточной радиобиологии.

4. Теоретическое обоснование беспороговости радиационного индуцирования новообразований.

5. Результаты экстраполяции наблвдаемых в эпидемиологии зависимостей "доза-частота злокачественных новообразований" к малым уровням излучения и обоснованные ев поправки к принятым в настоящее время коэффициентам риска индуцирования злокачественных новообразований под действием малых уровней излучения.

Научная и практическая значимость работы.

По совокупности обоснованных научных положений работа' открывает новое перспективное направление в радиобиологии, которое можно назвать "теоретическая радиобиология индуцированного рака".

1&бота осуществляет теоретическое обобщение научных данных, относящихся к проблеме индуцирования рака у ладей, и дает решение проблемы большой практической значимости; убедительная экстрапо-

ляция показателей канцерогенного риска от области больших доз излучения, где он достоверно выявляется, к области малых уровней излучения, характерных для условий производства и проживания лвдей, в интересах совершенствования гигиенической регламентации излучения как вредаого фактора.

Апробация работы. Материалы работы долояены:

На двух Всесоюзных симпозиумах по радиационной генетике (Звенигород, 1975 и 1976 кг.);

На трех Всесоюзных'совещаниях по микродозиметрии (Москва, 1979 г., Усть-Нарва, 1983 и 1986 г.г.);

На Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы радиационной гигиены" (Обнинск, 1983 г.);

На Всесоюзной конференции по действию малых доз ионизирующей радиации (Севастополь, 1984);

На 4-й Всесоюзной конференции по радиационной безопасности КРБ-4 (Москва, 1984 г.);

На Всесоюзном симпозиуме "Радиобиологический эксперимент и человек" (Москва, 1985 г.);

Материалы работы такие вносились советской делегацией на рассмотрение сессий ШДАР ООН в 1979-1988 гг. и нашли отражение в научных публикациях этой организации за 1986 и 1988 г.г.

.Ьиссертадия апробировалась:

1. На секции « I Ученого совета Института биофизики Минздрава СССР 4 февраля 1988 г.

2. На научной конференции экспериментального сектора ШШР Ш СССР 16 июня 1989 г.

Публикации. Основные результаты работы отраяены в 28 публикациях, в том числе в двух препринтах Национальной комиссии по радиационной защите и в монографии "Теория канцерогенного риска воздействия ионизирующего излучения" М., 1988 г., подготовленной совместно с И.М.Петояном.

Направления практического использования результатов работы.

В том, что касается собственно практики, то принятие предлагаемой в работе существенной корректировки линейной беспороговой концепции как принципа прогноза риска малых уровней излучения - при том, что она на протяжении многих лет была безоговорочно признана

шровой практикой - требует эталности. И первым из необходимых этапов должно быть признание полученных наш результатов широкой научной общественностью. Основное содержание работы отражено в 28 научных публикациях в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе в двух препринтах отечественной НКРЗ СССР и монографии, урагменты работы дважды докладывались на НКРЗ, на протяжении с 1979 по 1989 г.г. вносились советской делегацией на рассмотрении экспертов НЙДАР ООН и нашли отражение в публикациях НКДАР за 1986 г и 1988 г. В 1988 г. эксперты ШЩР согласились (в том числе и с учетом позиции советской делегации) с необходимостью внесения поправок в прогноз риска малых уровней по линейной беспороговой концепции, причем в сторону снижения от 2 до 10 раз в зависимости от локализации новообразования. Это довольно близко к нашей оценке - не менее 5 раз в сторону снижения для всех локализаций при действии редкоконизиругацего излучения.

В интересах совершенствования концептуальной основы отечественных норм радиационной безопасности наши предложения по прогнозу риска бшш представлены НКРЗ, прошли экспертизу и приняты в 1989 г. для официального издания в виде двух публикаций НКРЗ (раздельно для рвдкоионизирующего и плотноионизирущего излучения). Таким образом, созданы цредпосылки для последующего учета полученных результатов при дальнейшей разработке отечественных принципов гигиенической регламентации излучения.

В том, что касается чисто научного аспекта работы, то предлагаемый теоретический анализ (процесса) радиационного канцерогенеза может быть полезен при интерпретации экспериментов по индуцированию рака в профильных НИУ АШ СССР и Минздрава СССР (Институт канцерогенеза, НИИМР, ИБФ и т.д.). Наконец, сформулированная методология макет быть полезна при теоретическом анализе индуцирования других вредных радиационных эффектов, например пренатального облучения. По данному направлению ИБ£> ДО СССР принял с 1989 г. тему НИР, отнесенную решением дирекции Института к числу приоритетных.

Структура диссертации. Диссертация включает Введение, 8 глав, обсуждение, заключение и выводы. Кроме того, каждая глава завершается обсуждением и (или) выводами по соответствующему разделу работы

Не вполне обычный для (радио)биодогш, исключительно теоретический характер работы, побудил к достаточно развернутому во

Введении обоснованию необходимости ее постанови! как в научном отношении, так в аспекте чисто практическом.

Современный этап развития радиобиологии характеризуется своей выраженной практической направленностью. Представлявшие когда-то и чисто академический интерес радиобиологические эксперименты, которые ставились, в основном, по принципу достаточно произвольного варьирования подопытных биообъектов, условий воздействия излучения и наблюдаемых эффектов, давно уступили место целенаправленному изучению тех конкретных радиобиологических характеристик, которые представляют интерес для практики и (или) смежных областей науки: радаотерепия рака и других заболеваний, профилактика, диагностика и лечение лучевой болезни, радиационная гигиена, радиационная стерилизация, стимуляция .развития сельскохозяйственных растений и животных и т.д. Что лее касается исследования закономерностей радиационного индуцирования отдаленных эффектов, преддэ всего канцерогенных у млекопитающих (радиобиология рака), то их постановка продиктована настоятельным требованием общественной практики: сформулировать медико-биологическую составляющую научного обоснования общих принципов, конкретных путей и оптимальных мероприятий в области ограничения воздействия излучения как вредного фактора производства и среды обитания на различные контингенты лвдей.

Однако еще до решений собственно задачи прогноза канцерогенного риска с позиций исключительно естественных наук, еще до нахождения научного пути органического естественного объединения медико-биологических и социальных категорий в проблеме риска малых доз успело осуществиться эклектичное пара-научное их смешение. Именно оно а привнесло в дискуссию по проблеме риска малых доз, ведущуюся десятилетиями, отгфовенно неконструктивные элементы.

В главе! автор попытался тщательно отделить эти неконструктивные аспеты в интересах большей убедительности дальнейшего излояения медико-биологической составляющей проблемы канцерогенного риска малых уровней излучения. Здесь, в частности, показано, что риск малых уровней как медако-биологическая категория является категорией теоретической. Поэтому объективный прогноз его ожидаемой величины объективно требует разработки теории радиационного канцерогенеза.

Изначально, еще на этапе своего построения, эта, теория должна быть ориентирована не столько на развитие знания относительно радиационного) канцерогенеза, сколько на использование существувде-го знания для решения конкретной практической задачи: обоснование объективной экстраполяции канцерогенного риска к малым уровням излучения, которые характерны дои современной нам производственной сферы и среда обитания лвдей. В конце главы сформулированы методологические требования к теории. ориентированной на практику прогноза. и выделен тип приемлемой математической модели. Показано, что она должна являться воплощением аксиоматизированного построения.

Во второй главе изложена та часть существующих представлений о механизмах индуцирования рака, которая составила начальный медико-биологический компонент искомого аксиоматизированного построения, а в третьей - с позиций этих представлений рассмотрена проблема пороговости/беспороговости радиационного канцерогенеза.

Четвертая глаза посвящена анализу роли радиобиологических клеточных эффектов в радиационном канцерогенезе. Показано, что цитогенетические эффекты, играющие роль первичных событий в радиационном канцерогенезе, относятся к группе двухтрековых ("двухудар-ных") радиобиологических эффектов и, по большей части, является специфическими хромосомными транслокацияш. В последнем разделе этой главы изложена микродозиыетрическая теория индуцирования этих эффектов в клетках-ышенях, ориентированная на обоснование экстраполяции дозовых зависимостей их выхода к малым уровням излучения.

В пятой и последующих главах изложена аксиоматизация теории зависимости "доза-частота рака", обоснование соответствующей ей математической модели, а также отражены результаты верификации теории зависимости "доза-частота рака" по экспериментальным и эпидемиологическим данным, сопоставление ее следствий с современными концепциями в области молекулярной онкологии и, наконец, результаты оценок канцерогенного риска малых уровней излучения.

В Обсуждении работы автор попытался подвести те ее общие итоги, которые относятся в наибольшей степени к чисто радиобиологическому, концептуальному аспекту. К проведению такого анализа побудила известная судьба большинства количественных (радиобиологических теорий: с течением времени, под натиском развивающегося

общебиологического знания :i (пли) совершенствования методов прямых наблюдений они часто оказывались либо тривиальными (в части своих общих принципов), либо неправильными - в тог.;, что относится к количественным аспектам.

Тривиальность теоретического компонента нашей работы, которая с течением времени возможно и появится, не только не угрожала бы ее значимости для практики, но более того, способствовала бы повышению убедительности прогноза риска малых уровней излучения и тем самым - росту привлекательности ее результатов для практики. Но устоят ли наши количествешше оценки риска индуцирования злокачественных новообразований калыма уровня:,si излучения в свете достижений бурно развиваицегося зншшя в области молекулярной онкологии?

Конкретное положение, которое мсяет здесь дискутироваться, -- это природа инициирующих событий в радиационном канцерогенезе. Теория построена на том, что эти события принадаекат к типу так называемых двухтрековнх радиоцитологаческих эффектов, к которым относится большинство "летальных" эффектов п хромосомные обмени. Обосновав это положение чисто теоретически, причем еще в "доонко-генный" этап развития онкологии .(статья, опубликованная в "Радиобиологии" шшшшп, Петоян 1982 была направлена в печать в 1980г.), мы рассматривали его скорее как гипотезу, нуждавшуюся, вообще говоря, в дальнейшем подтверждение. В те годы господствовало мнение, что хромосомные изменения в опухолевых клетках - либо следствие, либо спутник, побочный эффект, но никак не причина их машинизации. Последующее накопление знаний подтвердило нашу гипотезу: специфичные хромосомные обмены считаются сейчас тленно одной из причин опухолевого роста, будучи ответственными за аномальную экспрессию ( onc-генов. Но дальнейшее развитие молекулярной онкологии выявило существование и такого траисйор?.!ирушщего начала как мутационная замена (единственного!) основания в протоонкогенах семейства Ras.

В Обсуздешш специально показано', что имеющаяся на сегодня совокупность данных о закономерностях индуцирования опухолей с участием точковой мутации в onc-гене Ras, указывает на "непричастность" излучения к инициации рака но этому пути. Соответственно, ц осуществленные в работе количественные оценгл риска налых уровней

излучения не требуют исправления на чисто линейный характер дозо-вой зависимости выхода радиационно-индуцированных точковых мутаций.

Основное содержание работы

Беспороговый характер радиационного индуцирования рака у людей осознавался специалистами еще в начале 1950-х годов, когда интенсифицировалась разработка рациональных путей противорадиационной , защиты персонала предприятий, использующих ядерную технологию. Беспороговость здесь означает, что любому установленному пределу допустимого облучения соответствует некоторый, хотя и весьма малый, но ненулевой риск появления среди защищаемых контингентов канцеро--генных эффектов и при совладении всех нормативов. Поэтому радиа-ционно-гигиенические стандарты в более или менее явном виде всегда преследовали две цели: не только предотвратить появление у защищаемого контингента пороговых эффектов (нарушение кроветворения, изменение репродуктивной функции, помутнение хрусталика и т.д.), но и ограничить (канцерогенный) риск. Второе и привело к необходимости разработки соответствующего- метода прогноза риска, с которым затем согласилось большинство специалистов - линейная беспороговая концепция (ЛЕЮ ( ICKP 1976, hissah 1977). В соответствии с ней пожизненный суммарный радиационный канцерогенный, риск к для человека строго пропорционален (эффективной эквивалентной) дозе общего облучения Н:

/?= кН, U)

где к = 1,25-10"^ бэр-1 - коэффициент риска.

Обоснование прогноза риска по линейной беспороговой концепции сводится к оценке коэффициентов риска индуцирования различных нозологических форм рака. Оценки коэффициентов риска включают ряд этапов: выделение облученных когорт и подбор адекватных контрольных групп; оценки дозы и дозового состава излучения; выявление случаев интересующего ракового заболевания; оценки частот заболевания в обследуемых когортах и контрольной группе; собственно оценки коэффициентов канцерогенного риска как частного от деления оцененных избыточных частот на оцененные значения дозовых нагрузок.

Результаты количественных оценок на каздом из этапов-содержат, значительные неопределенности (IMSBAKI977,1986), которые свойст-

венны и самому конечному результату - коэффициентам риска. Но все перечисленные этапы относятся к категорий эмпирических, воплощая результаты непосредственных наблюдений появления раковых заболеваний у лвдей. Это означает, что и снижение неопределенности этих оценок зависит исключительно от накопления дополнительных лянттчт наблюдений.

Но среди этапов обоснования прогноза риска, порождаемого малыми уровнями излу- М-Т, есть и принципиально неразрешимый в рамках анализа непосрощлвсшшх наблюдений индуцированного рака: экстраполяция наблю^-илых показателей риска в "ненаблюдаемую" область малых уровней излучения, характерных для производственной сферы и среды обитания лвдей.

Существующие коэффициенты риска обоснованы преимущественно данными эпидемиологических наблюдений за пострадавшими от атомных бомбардировок в Хиросиме и Нагасаки. Оцененные здесь зависимости "доза однократного облучения - частота индуцированного рака" (в дальнейшем для краткости: зависимости "доза-риск") имеют характерный признак: статистически достоверная избыточная частота, рака в облученной когорте "исчезает" после снижения дозы облучения ниже некоторого предела Ър41 Гр (см. рис Л).

В свете изложенного выше, интересующую практику, объективно существующую, но не выявляемую в рамках непосредственных наблюдений область зависимости "доза-риск", уместно назвать "областью прогноза". Существенной задачей разработки любого метода прогноза канцерогенного риска для профессионалов и населения является обоснование перехода от измеримых непосредственно показателей- риска в • области наблюдений к прогнозируемым его показателям в области прогноза. Принимая во внимание основной источник дястшу по измеримым показателям канцерогенного риска, под "областью наблюдений" для редкоионизируюцего излучения следует понимать однократное интенсивное воздействие в дозах не менее I Гр,

Область | ОЕнасть . Рас. I

наВлюдгми*

Идеализированное изображение типичной зависимости доза-частота рака".

—— математическая модель, аппроксимирующая наблюдаемый участок зависимости; —---возможные варианты поведения математической модели, экстраполирующей результаты наблюдений в область малых значений дозы.

прогноза

Интересы практики, вообще говоря, ограничивают "область прогноза" модностью дозы 5 бэр/год и ниже. Обоснование экстраполяции к этим условиям (из-за неразрешимости осуществления ее экстраполяции на эмпирической основе) требует привлечения, некоторых сторонних по- отношению к наблюдениям индуцирования рака, внеэмпири-ческих соображений. Они, в свою очередь, могут либо воплощать научные положения, играя роль теоретического компонента обоснования метода прогноза, либо являться результатом достаточно произвольных конвенций.

Вот по каким соображениям линейная беспороговая концепция использует экстраполирующую функцию в виде прямой линии, проходящей через начало координат (соотношение(I)):

- индуцирование рака является беспороговым радиационным эффектом;

- канцерогенный риск на единицу дозы (коэффициент риска) сохраняется постоянным в диапазоне от нулевой дозы до среднеле-тальной для человека;

- канцерогенный риск не зависит от мощности дозы в диапазоне от уровня естественного фона (0,1-0,2 бэр/год) до нескольких сот бэр/час.

Первое из этих положений поддерживается практически всеми имеющимися и накапливающимися сведениями о механизмах (радиационного) индударования рака. Более того, в диссертации специально показано, что развитие знания в области механизмов индуцирования рака 'не оставило справедливым ни одно из соображений в пользу по-роговости индуцированного канцерогенеза.

Напротив, два остальных обоснования ДБК не имеют под собой никакой научной медико-биологической основы. Они продиктованы чисто "административными" соображениями простоты осуществления оценок и исключения недооценки риска.

Есть и еще одна предпосылка для недоверия к ЛБК в практике принятия решений. Она тоже коренится в ее недостаточном научном обосновании, также находит выражение в оспаривании правильности результатов прогнозов, но непосредственной причиной имеет широкое разнообразие вариантов (нелинейного!) поведения зависимостей "доза однократного облучения - канцерогенный риск", наблюдаемых

в радиобиологических экспериментах по индуцированию рака у подопытных животных. Эти зависимости часто имеют вид выпуклых кривых, да еще с максимумом. Наклон такой кривой (риск на единицу дозы) возрастает при уменьшении дозы от "максимально эффективной" к области, где избыточные новообразования перестают выявляться. Соответственно ЛЕК оказывается "под подозрением" и возможной недооценки вреда, порождаемого малыш уровнями излучения.

Таким образом,"административный"характер обоснований линейной беспороговой концепции лишает ее убедительности и в научном, и в практическом отношении - не взирая на использование ею сашх достоверных из имеющихся эпидемиологических наблюдений по индуцированию рака у людей.

Мы попытались обосновать экстраполяцию показателей риска из области наблюдения в Область прогноза без обращения к ненаучным соображениям^ максимально оставаясь на почве биомедицинского знания. Необходимым первым его этапом оказалось обоснование функции, экстраполирующей зависимость "доза однократного внешнего облучения - канцерогенный риск для человека" к нулевой дозе.

На языке математики задача обоснования экстраполирующей функции состоит в том, чтобы аппроксимировать зависимость- "доза-риск" в области наблюдений, причем именно таким образом, чтобы аналитическое продолжение этой зависимости в область прогноза обеспечило искомую экстраполяцию. Искомую - значит такую, которая была бы убедительна для практики в силу своего объективного научного обоснования.

На языке биологии эта задача могла бы звучать таким образом:

1) обобщить единым описанием совокупность наблюдений появления рака в отдельных группах людей, подвергшихся однократному воздействию излучения в различных дозах;

2) используя сведения относительно механизмов (радиационного) индуцирования рака, установить соотношение между канцерогенным риском, порождаемым воздействием излучения в больших дозах, и этой же величиной для малых доз;

3) отталкиваясь от данных (I) с учетом (2), оценить ожидаемый канцерогенный риск в области малых значений дозы.

Таким образом, искомая математическая модель должна объединить эмпирические данные по индуцированию рака с теоретическими

положениями на едином математическом языке описания.

Характер и убедительность научного обоснования экстраполяции определяется классом используемой математической модели (эмпирическая модель, феноменологическое описание или воплощение аксиоматизированного построения). Эти классы различаются именно способ бом использования теоретических предпосылок и мерой их влияния на конечные результаты - явный вид искомой функции и значения входящих в нее параметров.

Эмпирическая модель зависимости "доза-риск" означает некоторую функцию дозы, которая подобрана, в сущности, произвольно - по соображениям простого статистического согласия даваемого ей' описания области наблюдения. При этом подходе правильность экстраполяции в область прогноза пришлось бы возлагать исключительно на математические свойства аппроксимирующей функции. Неконструктивность такого подхода нам достаточно очевидна, причем его продемонстрировали в явном виде американские коллеги. В докладе Академии наук США ( бе1ё 1980) показано, что одно только варьирование аппроксимирующей функцией(от линейной до.квадратичной) изменяет ' результаты экстраполяции риска к малым уровням от практически нулевого риска до значений, к которым приводит ЛБК.

Некоторое продвижение в использовании биологических предпосылок к экстраполяции в область прогноза могла бы воплотить феноменологическая модель зависимости "доза-риск". Построение такой модели использует определенные соображения (гипотезы) относительно (некоторых сторон) описываемого процесса. Из нескольких таких альтернативных описаний выбирается "наилучшее" с точки зрения наиболее хорошего согласия именно этого описания с областью наблюдений по сравнению с альтернативными.

Для проверки адекватности такого пути обоснования экстраполяции мы использовали в качестве статистического аналога зависимостей "доза-риск" кривые "доза-выживаемость клеток-эукариот". Исследовали статистические взаимоотношения трех моделей инактивации клеток с 32 зависимостями "доза-выживаемость", измеренными различными авторами дая разных видов излучения. Результаты оказались малоутешительными. Оказалось, что "наилучшие" аппроксимирующие свойства какой-то модели оказываются чаще всего никак не связанными с адекватностью ее теоретического базиса. Это и означает, что

правильность экстраполяции к малым дозам (а она, как легко понять, определяется адекватностью базиса) отнвдь не доказывается наилучшими описательными свойствами феноменологической модели по сравнению с альтернативными. Отсюда - неприемлемость и такого подхода (его называют гипотетико-дедуктивным анализом, ГДА) дая выбора математической модели, убедительно экстраполирующей зависимость "доза-канцерогенный риск" в область прогноза.

Известен путь создания количественной теории, не использующей логику ГДА в качестве необходимого элемента своего обоснования. Таковым является аксиоматизированное построение, основанное на совокупности исходных внеэкпирических посылок, минимально достаточной дая построения искомого описания. Но в этом случае истинность исходных посылок описания некоторого явления обосновывается в категориях иного иерархического уровня рассмотрения того же явления, или с позиций стороннего знания из примыкающих областей науки.

Аксиоматизированное построение отличается тем, что оно с самого начала основывается на совокупности (теоретических) положений относительно механизмов индуцирования этого эффекта, выводимых из объясняющих его областей биологии, и следует только игл. Каждое из этих положений в рамках радиобиологии рака играет роль аксиомы, поскольку в этой области науки они недоказуемы. Их истинность аргументируется в рамках объясняющих областей. В случае радиационного канцерогенеза таковыми могут являться радиобиология клеток, откология, иммунология рака и т.д.

Если из совокупности положений {Л^} выведено теоретическое выражение 1 (Ъ) дая дозовой зависимости частоты радиационно-ин- ~ дуцированного рака как функции дозы Х> , то оно монет содернать теоретические (Т) и свободные (С) параметры. Логическое соотноше-

Источником обоснования и смысла теоретических параметров, а также их численных значений должны быть положения объясняющих наук и только они:

Вот в этом цвете, пожалуй, и можно провести окончательное разграничение между феноменологическим описанием и аксиоматизированным потроением.

Если совокупность (Л;} и соответствующее им уравнение КО) считаются истинными,причем независимо от радиобиологических (наблюдаемых) данных, то результаты оценки {С^} по наблюдаемой зависимости [: "доза-частота рака" объективно содержат новую информацию, образующуюся по следующей логической схеме:

=>/£/ (3)

Но эта новая информация, содержался в оцененных значениях {С•/ представляет познавательную ценность, расширяет представления о механизмах индукции рака, только если значениям свободных параметров теоретической зависимости (С^ предан ясный смысл в категориях радиобиологии рака и (или) разделов биологии, привлекаемых для обоснования модели (еще один признак аксиоматизированного построения).

Минимально достаточную совокупность нижеследующих аксиом для теоретического описания зависимости "доза-частота рака" при однократном воздействии излучения нам удалось сформулировать на основе того знания, которое теоретическая онкология накопила еще в "до-ыолекулярный" период своего развития:

1. Диагносцируемое злокачественное новообразование есть клон потомков единственной клетки-предшественницы, неопластически измененной действием канцерогенных факторов.

2. Переход клона потомхеов первично измененной клетки в фазу прогрессии никак не связан с наличием в организме-хозяине других клонов, еще не дошедших до фазы прогрессии.

3. Инициирующее действие излучения на клетки-мишени радиационного канцерогенеза заключается в индуцировании в них необратимых цитологических нарушений - преканцерогенных изменений - относящихся к типу двухтрековых радиобиологических эффектов.

4. Активация злокачественных свойств клетки-носителя преканцерогенных изменений возможна только при вовлечении ее в процесс обновления ткани-мишени.

5. До этого момента клетки-носителя преканцерогенных изменений фенотипически неотличимы от своих нормальных гомологов и

наряду с ними участвуют в процессах пострадиационной репопулящш пулов клеток-г.шшенеП, восстанавливамцей их численность до физиологической нормы.

6. Процессы, определяющие окончательное озлокачествленне клеток-носителей преканцерогениых изменений, а в дальнейшей, формирование и развитие опухолевого клона, управляются на уровне ткани (органа) и систем организма, шея на уровне отдельной клетки не обязательно радиационную этиологию.

7. Вероятность перехода клона неопластически измененных клеток в фазу необратимой прогресс;щ зависит от состояния барьерных систем организма, которое может модифицироваться действием излучения. Однако вероятность не равна нулю при физиологической норме, т.е. при нулевом уровне воздействия.

Из приведенных аксиом выводимо следующее общее уравнение для зависимости 1(3) частоты индуцированных новообразований после однократного облучения в дозе 2) :

1Ш = у- ехр Ы , (4)

где <>( и £ - свободные параметры, а функция J(J>) - дозовая зависимость выхода преканцерогенных радиационных эффектов в клетках-мишенях канцерогенеза.

Выражением процесса,инициирующего канцерогенез, является очевидный в силу моноклоновости опухолей терм сС'УУД) в уравнении (4): поведение зависимости КЪ) частоты рака от дозы 2? должно "по природе вещей" повторять зависимость индукции

рака на уровне отдельных меток.

Влияние инактивации измененных клеток описывается термом в д0 есть еще одан процесс - пострадиационная репопуляция клеток-мишеней, который как и инактивация отклоняет поведение зависимости КД) от кривой в области больших доз, однако

роль которого длительное время ускользала от внимания тех, кто пытался разрабатывать математические модели зависимости "доза-частота рака". Б ходе этого процесса избежавшие инактивации клетки-мишени, репопулируют, восстанавливая численность своего пула до физиологической нормы, в том числе неопластически измененные. Влияний депопуляции описывается термом , а не скажем, сомножителем £ • ехр №(3)] в силу неразличимости

всех тех новообразований, которые могли бы развиться из любого потомка единственной измененной клетки.

Наконец, самый первый экспоненциальный терм (взамен простого перемножения ) связывает поведение уравнения (4)

с характером непосредственных наблюдений: результатом их является, вообще говоря, не частота опухолей в группе биообъектов, а число биообъектов, у которых развилась хотя бы одна опухоль интересующей локализации.

Наиболее хорошо наблвдаемым двухтрековым эффектом является инактивация клеток, она и была выбрана в качестве его обобщенного "маркера":

¿т^-СпУт, , («

где У(2)) - получаемая из радиобиологии клеток-мшиеней кривая их выживаемости под действием интересующего вида излучения в дозе Ъ . Частота инициирующих событий принимается пропорциональной У (В) с коэффициентом, постоянным во всей области значений дозы и "скрытом" в свободном параметре уравнения (4).

Из уравнений (4) и (5) ясно, что составной частью искомого описания является математическая модель инактивирупцего действия излучения на клетки-мишени.

Аксиоматизация разработанной нами микродозиметрической модели инактивации клеток (иишпкин, Атомная энергия, 1976) является, в основном, развитием "теории дуального действия излучения", предложенной в работе (Ке11егег,-Нозб! 1972).

йшаваемость V(Ъ^) клеток-эукариот при однократном воздействии ^-го вида излучения в дозе 3)^ записывается в виде:

(6)

где есть экстралоляционное число, а Ъе</ - доза 37^-ной

выживаемости на экспоненциальном участке кривой. Обозначения т^ и 1>о{ относятся к действию на те же клетки редкоиошгаируицего рентгеновского или /-излучения. В уравнении (4) использовали зависимость (5) с теми именно оценками и Д ее параметров, которые находили по статистически наилучшему соответствию уравнения (6) экспериментальным кривым инактивации интересующих клеток--шшеней канцерогенеза, максимизируя функционал правдоподобия ее описания по вектору параметров {2)в> т] .

Из модели следует, что начальный участок (1>) зависимости "доза-частота двухтрековых эффектов" для редкоионизиругацего излучения представим в виде линейно-квадратичного уравнения:

откуда следует, что:

<8)

есть начальный, наклон зависимостей J? ( D)vl VjCD) . Величина

в уравнениях (7) и (8) - микродозиметрический параметр отражающий влияние пространственной корреляции, актов передачи энергии в треках (электронов) отдачи на выход двухтрековых эффектов в клетках-мишенях. Нам удалось обосновать количественную меру влияния данного "физического" источника начального^наклона^при действии редкоионизируицего излучения (терм fUcg-' и

дать верхнюю граничную оценку значения 0,02 Гр для гамма-фотонов с энергиями в диапазоне 150 K3Bt6 МэВ.

Мы учитываем еще и "биологический" источник начального наклона кривой инактивации: негомогенность клеток-мишеней по их радиочувствительности, связанную с различиями в их положении в генерационном цикле. Известно, например, что при облучении в фазе митоза кривые инактивации чисто экспоненциальны. Это означает линейность зависимости "доза-частота инактивирувдих эффектов" на всем ее протяжении и побуждает приписывать такую яе "примесь" и чисто линейной инактивации к изначальной, квадратично-линейной. Это учитывается слагаемым 2 а? ( Ж -максимальная оценка митотического индекса интересующей ткани-мишени), а коэффициент 2 учитывает (видимо, со значительным запасом . повышенную радиочувствительность и тех клеток, которые в момент облучения находятся в фазе £у . '

В основе различий результатов экстраполяции к малым дозам зависимости КЪ), задаваемой уравнениями (4-8) и линейной беспороговой зависимостью, лежит, отношение:

-г—- А

yf(Ef)ecib отношение второго момента к первому распределения удельной энергии в одиночных событиях пересечения микрообъема диаметром о! треками электронов отдачи, освобождаемых в среде гамма-"отонами с энергией Ер .

ш fr .¿g. (9)

/Му-

Приняв во внимание, что для клеток-эукщжот ^ I а £nmf *1, и подставив верхние оценка 0,02 Гр, а также SB =0,02 для клеток in situ можно убедиться:

Rr(0)/fitH= 0,02/1-1 + 2-0,02 = 0,06 <Г< I Эта подуколнчественная оценка дает предварительное объяснение "клеточного" источника завышения риска малых доз, если его прогнозировать по линейной беспороговой концепции, основываясь на эпидемиологических данных по канцерогенным эффектам однократного воздействия редкоионизирующего излучения. Оно коренится в нелинейности основополагающей зависимости "доза-частота двухтре-ковых эффектов": коэффициент риска в области малых доз оказывается меньшим, чем при асимптотически больших дозах в I/O,06«16 раз.

Здесь нуяно сделать существенную оговорку, связанную с ограниченным соответствием эффекта инициации рака выбранному его маркеру-инактивации клеток. Среди инактивирупцих событий есть и одно-трековые (концевые фрагменты хроыосды), которые отсутствуют среда событий, инициирующих рак. В особенности это относится,по-ввдимо-му, к инактивирунцему действию излучения в радиочувствительных фазах клеточного цикла, что и порождает (некоторую часть) избыточного по сравнению с инициацией линейного компонента инактивации. Пренебрегая этим, мы, тем самым, несколько переоцениваем ожидаемый риск малых уровней излучения. Таким образом, даваемая вами в конце итоговая оценка риска является "осторожной", "консервативной".

Чтобы экстраполяция зависимостей "доза-частота рака" к малым дозам была убедительной, теоретическое уравнение (4), цревде всего, должно оказаться способным количественно описать и непротиворечиво объяснить многообразие наблвдаемых вариантов поведения этих • зависимостей в области наблюдений.

Аппроксимацию наблвдаемых зависимостей "доза однократного облучения - частота рака" уравнением (4) во всех случаях осуществляли максимизацией функционала правдоподобия по свободным параметрам с(ъ £. Отыскивали также 7С$-ную область доверия их значений и уровень значимости получаемого описания. Значения параметров, отвечающие точке максимума правдоподобия, принимали за статистически наилучшие их оценки Л и jS . При описании лейкемогенного

действия излучений на лвдей учитывали, кроме того, неоднородность распределения дозы по костному козгу.

Эпидемиологические данные по индуцированию рака в Хиросиме и Нагасаки позволяют выявить зависимости "доза-эффект" для шаду-цирования paita легкого,ситовидной и молочной желез,а также лейкозов.

Полученное хорошее количественное описание для первых трех локализаций рака мы считаем результатом, почти очевидным из-за слабой статистической нагрукенности наблвдаемых зависимостей.

Гораздо более сложным испытанием описательных свойств теории является лейкемогенное действие излучения на животных и лвдей. Здесь известны парные зависимости "доза-частота лейкозов", соответствующие одному биологическому виду (линии животных), но различным видам излучения (гамыа-фотонн и нейтроны).

На рис.2 видно, что уравнение (4) оказалось способным к исчерпывающему описанию того разнообразия зависимостей "доза - частота лейкозов", которое наблюдается в радиобиологических экспериментах на животных и эпидемиологических наблюдениях над облученным лвдьми. Это важно еще и потому, что именно здесь наблвдаются самые серьезные различия в поведении зависимостей "доза - эффект" между радиобиологическими данными (кривые с максимумом) и эпидемиологическими зависимостями (без него).

Следует также подчеркнуть: совместное описание пар зависимостей для различных видов излучения обеспечивается уравнением (4) с единой для одинаковых биообъектов парой свободных его параметров c¿Ti jB .

Более наглядно это видно из рис.3, где наблвдаемые частоты лейкозов наложены на семейства теоретических зависимостей в виде нормированных fiff) йункций только частоты хромосомных обменов

КЛ = ¿xp{-<¿-/- eJ[(-¿-е-ХР(Л)]}. ш)

Уравнения (4) и (II) должны сводить наблюдаемые частоты индуцирования рака у одинаковых биобъектов, но под действием различных видов излучения, к единой генеральной совокупности их значений. Действительно, пары зависимостей на рис.3, соответствующие

различным видам излучения, но одинаковым биообъектам, укладывает-

ся на одну из теоретических зависимостей, соответствующих некоторому значению параметра £ , причем единое описание пар зависимостей "доза - частота лейкозов у одинаковых животных" обеспечивается с весьма хорошим уровнем значимости 10$ (мыши КР) и 8$ (мыши СВА/Н и человек).

/23 ТлймШжАЩвш, Гр

Рис.2

Статистически наилучшая- аппроксимация уравнением (4) зависимостей "доза - частота лейкозов", полученных в экспериментах на животных и в эпидемиологических обследованиях людей, облученных при атомных бомбардировках.

(а) - данные из работы (Upton et el 1970) по индуцированию

миелоидного лейкоза у мышей гамма-фотонами (кривая I) и нейтронами ¿кривая 2); «гС = 6,5; JS = 0,04 для обоих видов излучения.

(б) - то же, что (а), шши СВА/Н из работы (Mole 1984),

<Z =3,8; $ = 0,025.

(в) - эпидемиологические данные (Iehimttru et al 1979)

по индуцированию лейкозов всех видов в Нагасаки (кривая I) и Хиросиме (кривая 2),

= 4,7-ICT4,./ = 3-1СГ3 для обоих городов.

Рис • 3

Слева: Нормированные теоретические (сплошные линии, цифры у кривых - значения параметра и наблвдаедае (точки с погрешностями) зависимости "частота хромосомных обменов - частота лейкозов на один обмен" для мышей №(а), мышей СВА/Н (б) и человека (в). Справа: 70^-ные области доверия параметров dis.fi (или е«С^и при аппроксимации теоретическим уравнением (4) наблвдаемых дозо-вых зависимостей частоты лейкозов у мышей КР (а), мышей СВА/Н (б) и человека, I и 2 - раздельная аппроксимация зависимостей, относящихся к различный видам излучения (городам), 3 - совместная аппроксимация пар зависимостей. +, д, * - координаты соответствующих "оптимальных" значений параметров при раздельной (+, д) или совместной (*) аппроксимации.

На рис.3 справа показано взаимное расположение областей доверия при подгонке параметров ЗС и , раздельной - для каждой из зависимостей - шш при объединенной аппроксимации пары зависимостей. Видно, что оно дает дополнительное подтверждение принадлежности частот индуцирования лейкозов !(/) как функции только частоты хромосомных обменов к единой генеральной совокупности данных безотносительно к виду излучения, ицдувдрупцего лейкоз.

Удалось также показать, что наблюдаемые абсолютные значения частот индуцирования лейкозов у лвдей, облученных в Хиросиме и Нагасаки, находятся в разумном соответствии с существующими представлениями о регуляции генной активности в клетках-эукариотах, если роль специфического хромосомного обмена ("раковой транслокации") в радиационной индукции рака сводится к переносу клеточного онкогена в область действия сильного промотора как предпосылке к последующей его аномальной неконтролируемой экспрессии.

Хорошо описывая многообразие вариантов поведения наблюдаемых зависимостей "доза - частота рака" у различных биообъектов, уравнение (4) и объсняет это многообразие (в аспекте формально-математическом) различиями в значениях специфичного для биообъекта параметра £ . Црямой цроверкой легко убедиться, что при малых значениях :

и-^-ут (12)

зависимость "доза - частота рака" строго повторяет щшую индуцирования преканцерогенных изменений в отдельных клетках, что характерно, например, для лейкемогенного действия излучения на людей. Напротив, призависимость 1(3) приобретает вид кривой с максимумом характерной для индуцирования, скажем, лейкоза у мышей ила рака легких у человека. В данном конкретном случае "игра термов" оказывается полностью переводимой на язык биологии.

Пострадиационная репопуляция полностью восстанавливает численность первично измененных клеток, инактивированных было тем же (однократным!) воздействием излучения. При достаточно малой вероятности развития новообразования из единственной первично измененной клетки (биологический смысл параметракаждый из потомков дает такой же, как и /исходная клетка, вклад в наблюдаемую частоту новообразований. Это и влечет строгую пропорциональность Х(Ъ)

функции У/Д) (уравнение 12).

Однако, если суммарная частота индуцирования новообразований группой репопуляционных потомков единственной измененной клетки при некотором значении дозы приближается к единице (так может случиться при достаточно большой глубине инактивации и не слишком малой вероятности развития новообразования из одной клетки), то дальнейший рост дозы не будет сопровождаться ростом частоты диаг-носцируемого рака на уровне организма из-за неразличимости заболеваний, имеющих в своей основе одинаковое первичное изменение. Поэтому, начиная с некоторого значения дозы, репопуляция, продол- . жая восстанавливать численность измененных клеток, прекратит, тем не менее, компенсировать снижаицее влияние инактивации на частоту новообразований. Отсвда - "отставание" роста зависимости 1(Ъ) от зависимости - вплоть до появления максимума: инактивирующее

действие излучения пересиливает компенсирующую его репопуляцию клеток-мишеней.

Изложенное проявляет (биологическую!) причину многообразия вариантов поведения зависимостей 1(7)) в области наблюдения: чем менее эффективно защитные системы организма тормозят развитие опухолевого клона данной локализации, тем сильнее поведение зависимости "доза - частота этого типа рака" отклоняется от зависимости "доза - частота шициирувдих событий". Однако подчеркнем: это отклонение может быть существенным только при таких дозах, которые приводят к значительной инактивации клеток-мишеней (Х> I Гр), т.е. именно в области наблюдений. В области же малых доз, не приводящих к значимой инактивации, зависимость "доза - частота рака" в любом случае повторяет зависимость "доза - частота инициирующих событий" вместе со всей ее нелинейностью, характерной для действия редкопонизирующего излучения. Однако эта нелинейность (дозы однократного облучения порядка О,I Гр и менее), снижающая риск на единицу дозы, принципиально не может быть выявлена при анализе наблюдаемой области зависимости "доза - частота рака", требуя для своей количественной оценки теоретического анализа.

Опорные эпидемиологические данные для прогноза канцерогенного риска относятся к воздействию либо только редкоионизирутацего гам-ыа-излучения в Нагасаки, либо с небольшой примесью плотноионизи-рующего нейтронного компонента в Хиросиме. Выделить количественно

роль этой примеси невозможно, так что корректная экстраполяция может относиться, по существу, к действию только редкоионизирующе-го излучения. Поэтому оценки риска мы проводили для редкоионизи-рушцего излучения, причем только по эпидемиологическим данным, относящимся к Нагасаки, чтобы избежать дополнительных методических затруднений.

Экстраполяция показателей канцерогенного риска воздействия редкоионизирующего излучения из области наблюдений к малым дозам такого же излучения задается теоретической функцией 1(1)), которая получается после подгонки уравнения (4) под область наблюдений с предварительной подстановкой в него дозовой зависимости индуцирования в клетках-мишенях преканцерогенных эффектов под действием редкоионизирутацего излучения (2)) : _ _

(13)

где параметры т^ и Ъо? , оцениваются по экспериментальным кривым инактивации клеток-мишеней интересующей локализации новообразований, параметр из микродозиметрических соображений принят равным 0,02 Гр, а параметр а? является мерой темпа естественного обновления ткани-мишени и численно равен верхней оценке ее митотического индекса. Оценка свободных параметров ж £ уравнение 'А), осуществляемая в ходе подгонки теоретической зависимости к эпидемиологическим данным, преследует цель не только отнормировать ее к этим данным (эту роль выполняет оценка еС),но и задать характер отличий зависимости 1(Ъ) от кривой jf(Ъ) в области наблюдений (оцоюса £ ).

Принцип экстраполяции к малым дозам виден из рис.4, где в качестве примера приведена в графическом виде процедура экстраполяции данных (1зЫтаги et а1 , 1979) по радиационному лейкемоге-незу в Нагасаки. Для данной локализации новообразований оказалась справедливой оценка £ ~ КГ^ I (высокая эффективность процессов, тормозящих канцерогенез), так что 1(Ъ)~(2>)(уравнение 12) и экстраполирующей функцией оказывается непосредственно "клеточ-ная"кривая ^ (1>) . Влияние нелинейности этой зависимости на ожидаемый коэффициент риска в области малых значений дозы (уравнение 9) и предопределяет меньшие значения экстраполированного риска по сравнению с линейной беспороговой концепцией (прямая 2). Цре-

йот т човпт шг, IV

Дом м »1 шаг. Го

Рис.4

Графическое представление экстраполяции к малым дозам зависимости "доза - частота лейкозов" в Нагасаки по теоретической заЛ* Л Л

висимости (кривая I) с параметрами «¿/3 = 4,2-10"^; ^5 = 10",

~ 2$ и по линейной зависимости, проходящей через начало координат (прямая 3). Кривая 2 - крайний альтернативный вариант экстраполяции тех же данных при с£,Д= 5.2-1СГ4; ^-0,1.

Вверху - в линейном масштабе, внизу - в двойном логарифмическом. Длина отрезка левой оси ординат, заклиненного мезду зависимостями I и 3 внизу - оценка Г} »7 поправочного коэффициента к ЛЕК. Прямые линии со стрелками - направления соответствующих прогнозируемых зависимостей для малых уровней излучения.

дельную альтернативу экстраполяции тех же данных воплощала бы оценка £ я; 0,1 (зависимость 2 с максимумом на рис.4).

При весьма малых уровнях (редкоионизирупцего) излучения, характерных для условий производства (менее 50 мГр/год) и тем более дня условий проживания ладей (менее 5 мГр/год), радиационное воздействие заведомо не вызывает никаких отклонений от физиологической нормы на уровне организма и всех его систем {ICRР,1976) и, следовательно, не порождает в тканях-ыишенях таких компенсирующих репоцуляционных процессов, которые по своей интенсивности были бы Сравнимы с естественной пролиферацией клеток-мишеней в ходе нормальных процессов обновления. В таких условиях канцерогенное действие излучения исчерпывается индуцированием преканцерогенных эффектов в отдельных клетках-мишенях по линейному терну начального участка зависимости 1(Ъ), задаваемому уравнением (4). Поэтому прогнозируемый цри малой мощности дозы риск (Ъ) оказывается пропорциональным накопленной, причем не обязательно малой дозе излучения:

11Т(Ъ)*КГ-Ъ, (14)

где Кт - теоретически оцененный коэффициент риска для малых доз и малых уровней излучения:

Следует подчеркнуть, что конечный результат нашей работы, который может интересовать практику, - это не оценки самих коэффициентов риска, а предлагаемые нами поправки к тем коэффициентам, которые обосновываются в рамках ЛБК и используются ею. Именно такую фор:,¡у представления результатов мы сочли наиболее целесообразной, принимая во внимание не только широкую известность ЛВК и обилие выполненных по ней оценок, но и органические неопределенности, присущие самим значениям известных коэффициентов риска. Так, например, "угрожавдий" им серьезный пересмотр в связи с возможным изменением принятых оценок доз облучения когорт в Хиросиме и Нагасаки практически не затрагивает обосновываемых нами значений поправок.

Искомая поправка к линейной беспороговой концепции П оценивается как:

где Кл - оценка коэффициента наклона прямой линии, проходящей через начало координат и аппрокстлируицей ту же совокупность эпидемиологических данных, к которым нормирован и теоретический коэффициент риска:

в I -й когорте. ^

Определенная таким образом поправка П показывает, во сколько раз линейная беспороговая концепция завышает канцерогенный риск малых уровней излучения только за счет произвела выбора чисто линейной экстраполяции риска из области наблвдений в область прогноза. В аспекте практическом значение П есть тот поправочный коэффициент, на который следует поделить коэффициент риска, оцененный для малых уровней излучения по ЛБК, если экстраполяцию риска по нелинейной теоретической зависимости признать более обоснованной, чем по пряглой линии, проходящей через начало коор-

Непосредственные расчеты поправок к ЛЕК осуществимы только для индуцирования тех перечисленных выше локализаций новообразований, у которых наблюдавшиеся в Нагасаки избыточные частоты допускают хотя бы минимальный статистический анализ наряду с доступностью независимых радиобиологических данных по инактивации соответствующих клеток-мишеней: лейкоз, рак молочной и щитовидной желез, рак легких. ^ Ш оценивали 2 группы значений поправок: ожидаемые значения По* (по статистически наиболее вероятным оценкам т^, 2)ру • и $ ) и "параметрически минимальные" ППин , соответствующие наибольшему значению теоретического коэффициента риска в пределах неопределенностей оценок и Ду . Во всех случаях использовали максимальную оценку ж , чтобы избежать недооценки роли клеточной пролиферации.

Оцененные значения варьируют в пределах от 7 (индуци-

рование лейкоза) до 14 (рак щитовидной железы). Значения П^м

П-^/Кг ,

(16)

дшат.

(воплощающие заведомо "осторожную", "консервативную" и потому . более штересуидую практику оценку) изменялись слабо: от 5 до 6.

Чтобы быть убедительной, предлагаемая экстраполяция показателей риска в "ненаблвдаемую" область малых уровней излучения должна не только правильно воплощать значимые для данной задачи аспекты теоретического знания, но и наглядно обнаружить устойчивость своих количественных результатов к неопределенностям оценок привносимых им "внешних" параметров тг , и 2В теоретического уравнения 1(Ъ). Требует выявления и роль неопределенностей самих наблвдаемых частот {КЪ^}.

Результаты проведенного в работе вариантного анализа показали, что неопределенности_всех перечисленных факторов не выводят консервативную оценку П„ии за пределы П„ин Ъ- 5. Более того, дополнительный анализ, охвативший весь мыслимый диапазон изменения у (потенциальных) клеток-мишеней радиобиологических характеристик

% 0,8 Гр, оставил эту оценку в силе.

Это дает обоснование предлагаемой поправки к ЛБК для редко-ионизирупцего излучения П„ин%Ь, но в рамках более сильного утверждения: безотносительно к локализации индуцируемого новообразования, характеристикам радиочувствительности клеток-мишеней и темпу естественного обновления ткани-мишени.

В заключение напомним, что эта поправка относится к действию редкоионизиругацего излучения, сохраняет в силе результаты всех остальных этапов оценки показателей канцерогенного риска и отражает только различия в экстраполяции их к малым уровням излучения - по прямой линии, принятой в ЛБК, и по теоретической модели, учитывающей нелинейность основой олаг авдей зависимости "доза однократного. облучения - частота рака".

В том, что касается действия шотноионизируищего излучения, то здесь опорными эпидемиологическими .данными являются результаты наблюдений за появлением остеосарком в группе красильщиц циферблатов, заглатывавших долгаашвущие изотопы радия ( анъ-7&-65, 1979).

Задача теоретического описания индуцирования сарком усложняется тем, что лвди подвергались пожизненному Л -облучению от инкорпорированного радия, причем зачастую с достаточно большой мощностью дозы. Это побуждает к дополнительной аксиоматизации задачи, вовлекающей особенности физиологии обновления костной ткани.

105 10е 707 10е 10я Поступление 228Яа., Б к

йгс.5

Зависимость "разовое поступление Иа при заглатывании -

- вероятность развития остеосаркомы у человека".

- эпидемиологические данные ( аш- , 1979); I - расчет по предлагаемой модели.

а, б, в - вклад в суммарную вероятность, обусловленный соответственно облучением эндостальных клеток, остеогенных клеток костного мозга и пула прсшиферирущих остеогенных клеток;

—-----диапазон неопределенности оценок по предлагаемой модели;

2 - расчет по модели Маршалла и Гроера;

3 - линейная беспороговая зависимость, принятая ЖРЗ.

Известна модель (магбЬаН, вгоег, 1978) индуцирования остео-сарком в этих условиях, которая послужила полезным прототипам. Заработанное наш аксиоматизированное построение отличается более адекватным использованием положений' клеточной радиобиологии и современных данных по механизмам костного обновления. Полученная теоретическая зависимость "поступление радая - частота остеосарком" оказалась на начальном участке линейно-квадратичной (в отличие от чисто квадратичной у модели-прототипа). Однако непосредственная теоретическая оценка начального ее наклона (коэффициент саркомо-генного риска) при малых поступлениях оказалась зависящей от такой биологической характеристики как среднее число делений, проделываемое остеогенной клеткой в ходе процесса обновления участка костной ткани. Эта характеристика не поддается независимым оценкам, поэтому здесь роль теории свелась только к обоснованию явного вида экстраполирущей функции.

Экстраполяция эпидемиологических данных по этой функции к малым поступлениям радия привела к результату, всего вдвое меньшему, чем по принятой для этого случая (ШРЗ 1982) линейной беспороговой зависимости (см.рис.5). С учетом статистических и ттнт неопределенностей оценок это не дает оснований для какого-либо уточнения (в этой части) линейной беспороговой концепции.

швода

1. Доказанная автором теоретически принципиальная нелинейность зависимости " доза - частота рака у лвдей при однократном воздействии редкоионизцруицего излучения" требует введения поправок в прогноз канцерогенного риска малых уровней редкоионизирулце-го излучения, осуществляемый по линейной беспороговой концепции,

в интересах его объективизации.

2. Обоснованные в работе поправки к коэффициентам канцерогенного риска малых уровней излучения,-рассчитываемым по'Линейной беспороговой концепции, направлены в сторону их снижения, причем самое малое в 5 раз независимо от локализации индуцируемого новообразования.

3. Результаты работы не дают оснований для какой-либо корректировки принятых коэффициентов саркомогенного риска малых поступлений остеотропных альфа-излучателей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. О концепциях качества излучения//Атомная техника за рубе- • ■ жом.-1974.-15 5.-С.29-36.

2. Dual concept development and neutrons REE analysis// Abstracts of the Second Symp.on Heutron Dozimefcry in Biol.and Medicine D-8042. Neuherbery/Munich. Sept 30 - Oct 4-1974.

3. О применении микродознметрического подхода к обоснованию коэффициента. качества//Атошая энергия.-1976,-Т.40,Л 3.-С.227-233.

4. Проблема пророговости канцерогенного действия при гигиеническом нормировании ионизирующего излучения/Дйгиенические проблемы радиационного и химического канцерогенеза/Под ред. Л.А.Илыша, В.А.Книжникова. М.: Ин-т биофизики МЗ СССР, 1979.-С.34-42 (Соавт. И.М.Петоян).

5. Радиационные повреждения хромосом в лимфоцитах больных

с наследственными болезшши//Медицинская радиология.-1980.-is 2.--С.53-58 (Соавт. Е.К.Хандогша, Г.Р.ЭДтовин, А.П.Акифьев).

6. Об обоснованиях теории дуального действия излучения//Те-зисы докладов Третьего Всесоюзного совещания по микродозиметрии. М.:Ш$И,1979.-С.72-73 (Соавт. Ю.Н.Брагин).

7. Об обоснованиях гигиенического нормирования излучения// Гигиена и санитария,-1982.-JS 4.-С.48-51 (Соавт. И.М.Петоян).

8. Теоретические аспекты математического моделирования дозо-вой зависимости выхода радаационно-индуцированного рака//Радао-биология.-1982,-Т.22,]£ 5.-С.579-587 (Соавт. И.Ы.Петоян).

9. Об оценке канцерогенного действия излучения на клеточном уровне//Радиобиология.-1982. -Т. 22, JS 6гС.781-786 (Соавт. И.М.Петоян).

10. Теоретическая оценка выхода остеосаркоы после поступления изотопов радия//Гигиена и санитария.-1983.-ií 5.-С.89-92 (Соавт. И.М.Петоян)'.

11. О проблеме порога действия канцерогенных агентов//Вопросы онкологии.-1983.-Т.XXIX,4.-C.I06-II7.

12. Об обоснованиях ожидаемого поведения дозовой зависимости выхода опухолей в области малых значений дозы при однократном воздействии издучения//Биологические эффекты малых доз радиации/Под ред.Ю И.Москалева. И.:Ив-т биофизики ИЗ СССР.-I979.-C. 160-168. (Соав . И.М.Петоян).

13. Математическая модель радиационно-индувдрованного рака. Обоснование оценок риска в области малых значений дозы//"Актуальные вопросы радиационной гигиены", Тезисы докл.Всесоюзной конференции. М.:Институт биофизики ЫЗ СССР.-1983.-С.231-232 (Соавт. И.М.Петоян).

14. Математическая модель саркомогенного действия инкорпорированных альфа-излучателей. Оценка риска при малых поступлениях// Там же.-С.231 (Соавт. И.М.Петоян).

15. О статистических взаимоотношениях модельной кривой "доза-стохастический эффект" и экспериментальными данными//Всесоюзная конференция по действию малых доз ионизирующей радиации,-Севастополь,-окт. 1984 г.-Тезисы докладов. 1{иев.:1984.-С.98-99 (Соавт. Ю.Н.Брагин).

16. Теоретическая модель радаационно-индуцированного рака// Радиобиология.-1984.-Т.24,-Ы 4.-С.481-488 (Соавт. И.М.Петоян).

17. Обоснование оценок канцерогенного риска воздействия излучения в малых дозах//Йрепринт НКРЗ-84-2.М.: ЦЙИИатоминформ --1984.-36с. (Соавт. И.М.Петоян).

18. Влияние различий в радиочувствительности клеток некоторых лвдей на корректность экстраполяции дозовых зависимостей к малым дозам//Дрепринт НКРЗ - 84-5.М.:ЦЕШатоминформ-1984.20с. (Соавт. Е.К.Хянлогина, А.П.Акифьев, Г.Р.Цутовин).

19. К математическому моделированию радиационной инактивации клеток//Радиобиология.-1985.-Т.25,^ 2.-С.273-277 (Соавт.Ю.Н.Брагин

20. Математическая модель саркомогенного действия остеотроп-ных альфа-излучателей//Вздаобиология.-1985.-Т.25,-й З.-С.356-361 (Соавт. И.М.Петоян).

21. О влиянии видоспецифических характеристик на канцероге-нез//Радиобиологический эксперимент/Под ред. Ю .И. Москалева. -М. :Ин-т биофизики МЗ CCCF.-I986.-C. 130-135 (Соавт. И.М.Петоян) .

22. О механизмах леЗхеыогенного действия ионизирующего излуче-ния//Воиросы онкологии.-19еб.-Т.1Ш.-С.28-35 (Соавт. И.М.Петоян, Ю.Н.Брагин, Е.К.Хандгагава). -

23. Клеточная и молекулярная основа радиационного канцеро-генеза//Шкродозиметрия/Ш)!Д ред.В.И.Иванова.Яет'вгра,",.: -1986.--С.234~287.

24. Раек воздействия ионизирупцего излучения как биологическая и социальная категория//Технический прогресс в атомной промышленности .Сер.:Изотопы в СССР.-1987.-вып.1(72) .-С.166-171.

25. Теория канцерогенного риска воздействия ионизирующего излучения.-М.:1988.-161С.

26. Цримененае методов математической статистики при прогнозе канцерогенного риска малых доз излучения//Микродозиыетрия

и ее применение в радиобиологии/Под ред.В.И.Иванова и И.Б.йнпшшна'.-: -М.:Институт биофизики ¿0 CCCP.-I988.-C.211-216. (Соавт. |

Ю.Н.Брагин, И.М.Петоян). I

27. Роль мшфодозиметрического подхода в обосновании оценок канцерогенного риска воздействия излучения в малых дозах// Там же .-С.217-223 (Соавт. И.М.Петоян, Ю.Н.Брагин, В.К.Хаядогина).

28. Оценка радиуса взаимодействия первичных поражений при инактивации клеток Ш1екопитащих//Там же .-С.224-230 (Соавт. И.М.Петоян, Ю.Н.Брагин).