Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Структурно-функциональные изменения хориальных ворсин фетоплацентарного комплекса при задержке роста плода
ВАК РФ 03.03.04, Клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации по теме "Структурно-функциональные изменения хориальных ворсин фетоплацентарного комплекса при задержке роста плода"

ЧЕРЕМИСИН Алексей Евгеньевич

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ХОРИАЛЬНЫХ ВОРСИН ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА ПРИ ЗАДЕРЖКЕ РОСТА ПЛОДА

03.03.04 - клеточная биология, цитология, гистология. 14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 И ЮН 2011

Оренбург - 2011

4848380

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Оренбургская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители: доктор биологических наук, профессор, з.д.н. РФ

Стадвиков Александр Абрамович

доктор медицинских наук, профессор, Константинова Ольга Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Полякова Валентина Сергеевна

доктор медицинских наук, профессор Брюхпна Елена Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Казанский государственный

медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 21 июня 2011 г, в Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д 208, 066, 04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Оренбургская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 460000, г.Оренбург, ул. Советская, 6, зал заседаний Учёного совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Оренбургская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан «18» мая 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор

Шевлюк Н. Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В настоящее время демографические проблемы и задачи повышения рождаемости в России подняты до статуса национальной программы, включая охрану здоровья матери и ребенка. Ранние этапы развития плода и плаценты во многом определяют течение и исход беременности. Большое значение имеет становление маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения в периоды эмбриогенеза, раннего фетогенеза и плацентации (АН. Стрижаков, В.Д. Новиков, 2004; А.П. Милованов, C.B. Савельева, 2006).

Частота задержки роста плода в России составляет 3,5-17,5% и занимает одно из ведущих мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности (Г.М. Савельева, 2005). Репродуктивные потери и затраты на комплексное лечение детей, рожденных с задержкой развития, причиняют значительный социальный и экономический ущерб (Н.В. Афанасьева, И.В. Игнатко, 2003).

Задержку роста плода диагностируют у детей, имеющих недостаточную массу тела при рождении по отношению к их гестационному возрасту, т.е. когда масса тела ниже 10 % центиля при данном сроке беременности матери и/или морфологический индекс зрелости отстает на 2 и более недель от истинного гестаци-онного возраста (Н.П. Шабалов, 2006). М.В. Эрмаи (2008) отмечает, что на симметричный вариант задержки роста плода приходится 25 % случаев, на асимметричный - 75 %.

В процессе плацентации постепенно образуется единая функциональная система: мать - плацента - эмбрион - плод (А.П. Милованов, 2006). Г.М. Савельева (2005) и Т.В, Сажина (2009) считают, что плацентарную недостаточность нельзя отождествлять с теми морфологическими изменениями в плаценте, которые наблюдаются при осложненном течении беременности и экстрагенитальных заболеваниях, без учета выраженности компенсаторно-приспособительных реакций в системе «мать - плацента - плод». Эти реакции развиваются не только на тканевом, но также на клеточном и субклеточном уровнях. Поэтому данные критерии могут быть морфологически изучены и использованы для выяснения причин как гибели эмбриона, плода и новорожденного, так и для рождения детей с низкой массой тела.

Важнейшим элементом плаценты являются терминальные ворсины хориона, обеспечивающие наиболее тесное взаимодействие тканей матки и плода. В настоящее время в научной литературе накоплен обширный материал по изучению плаценты млекопитающих и человека при физиологической и осложненной беременности (J.C. Challier, 2008), но тем не менее отсутствуют работы, касающиеся

структурно-функциональных изменений в фетоплаценгарном комплексе при оценке рождения плодов с низкой массой тела (Т.В. Сажина, 2009). Поэтому, до сих пор данная проблема окончательно не решена, как с акушерской точки зрения, так и в аспектах фундаментальной эмбриологии и гистогенезов провизорных структур фетоплацентарного комплекса.

В настоящее время принято рассматривать недостаточность плаценты как синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в ней и характеризующийся неспособностью плаценты поддерживать адекватный обмен между организмом матери и плода (Е.П. Калашникова, М.В. Федорова, 1979, А.П. Мило-ванов, 2006).

С целью предупреждения или ослабления неблагоприятных воздействий на плод важно своевременно и правильно оценить морфофункциональное состояние плаценты (А.П. Милованов, 2006; А.Н. Стрижаков с соавт. 2004). Однако работ, посвященных оценке специфических особенностей тканевой и клеточной реорганизации фетоплацентарного комплекса при задержке роста плода, крайне недостаточно.

Между тем, перинатология является междисциплинарной областью медицины, и в ее дальнейшем развитии заинтересованы как клиницисты (акушеры, не-онатологи, педиатры), так и морфологи, которые решают общие задачи, и только при их совместных усил1их можно рассчитывать на серьезные успехи в охране здоровья матери и ребенка.

Поэтому представляется вполне мотивированным исследование структурных основ компенсаторно-приспособительных реакций клеточных и тканевых элементов фетоплацентарного комплекса в тех случаях, когда рождаются дети с низкой массой тела.

Цель исследования:

Установить общие и специфические закономерности реактивности и пластичности хориальных структур плацент человека при задержке роста плода в аспекте клинической оценки данного синдрома.

В соответствии с целью были поставлены и решены следующие задачи:

1. Установить диапазон морфофункциональных изменений хориальных компонентов плацент при симметричной и асимметричной формах задержки роста плода.

2. Провести ультраструктурный и молекулярно генетический анализ стро-мальных и трофобластических компонентов терминальных ворсин исследуемых плацент.

3, Провести ретроспективный анализ особенностей течения беременности и родов у родильниц при различных формах задержи! роста плода.

4. Определить прогностическую ценность ультразвуковых маркеров антенатального состояния плодов с позиций их чувствительности с сопоставлением полученных данных с морфофункциональным состоянием хориальных структур исследуемых плацент.

Научная новизна исследования Впервые выявлены общие и специфические тканевые и цитологические закономерности компенсаторных изменений структурных компонентов терминальных ворсин плацент человека при симметричной и асимметричной формах задержки роста плода.

Сформулированы морфологические критерии оценки рождения плодов с низкой массой тела, которые обосновывают клинический прогноз постнатального развития новорожденных (по морфологическим и ультраструктурным параметрам хориальных ворсин, процессам их васкуляризации, оценке синцитиокапиллярных мембран и активных симпластических почек, реорганизации стромальных компонентов терминальных ворсин, включая пул макрофагальных клеток Кащенко -Гофбаузра).

Впервые выявлены морфологические признаки лимитирования компенсаторных потенций плацентарных ворсин при задержке роста плода, особенно при симметричной форме по иммуногистохимическим критериям (возрастание апоп-тотической доминанты трофобластических элементов, возрастание численной плотности клеток Кащенко-Гофбауэра и показателей реорганизации синцитиаль-ной ткани терминальных ворсин матриксными металлопротеиназами).

Определена высокая чувствительность индекса резистентности в средней мозговой артерии плода у беременных с симметричной (94%) и асимметричной (100%) формами задержки роста плода по сравнению с индексом резистентности в маточных артериях и артериях пуповины.

Научно-практическое значение работы

В результате проведенного исследования установлены общие и специфические морфофункциональные закономерности эмбриоморфогенеза терминальных ворсин плаценты при различных формах задержки роста плода, что имеет существенное значение для эмбриологии и фетальной морфологии.

Установленные клинико-морфологические параллели структур фетоплацен-тарного комплекса и массы тела новорожденных позволят улучшить диагностику синдрома ЗРП, а также послужат основанием для понимания более углубленных

исследований в области перинатологии в рамках профилактических акушерских аспектов адаптационной медицины.

Основные положения, выносимые на защит}*

1. Терминальный ворсинковый аппарат плаценты при развитии синдрома ЗРП характеризуется общими и специфическими структурными и компенсаторными механизмами, проявляющимися на разных иерархических уровнях (молекулярно-генетическом, ультраструктурном, тканевом, органном), что подтверждается соответствующими гисто- и цитофизиологическими критериальными параметрами.

2. Компенсаторные сдвиги, возникающие в плацентарных компартментах при различных формах ЗРП имеют общие черты (увеличение объемной плотности трофобласта, реорганизация плодных капилляров, экстрацеллюлярного матрикса, характер формирования синцитиокапиллярных мембран и симпла-стических почек).

3. Структурно-компенсаторные механизмы реорганизации терминальных ворсин при синдроме ЗРП (симметричная форма) имеют специфические особенности: угнетение аншогенеза, дистрофические изменения трофобластиче-ских структур с формированием апоптозной доминанты, уменьшение численности клеток Кащенко-Гофбауэра, усиление коллагенового фибриллогенеза на фоне понижения экспрессии синтеза матриксной металлопротеиназы-9. Все это в совокупности ухудшает материнско-плодовый метаболизм.

4. Отставание фетометрических параметров при симметричной форме ЗРП происходит в первой половине беременности и сопровождается гемодинамиче-скими нарушениями маточноплацентарного и плодовоплацентарного кровообращения (повышается сосудистая резистентность в маточных артериях, в артериях пуповины и снижается в средней мозговой артерии).

Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в работу отделения патологии беременных №1 Муниципального городского клинического перинатального центра г. Оренбурга, а так же при обучении студентов, врачей - интернов, ординаторов, аспирантов на кафедрах: гистологии, цитологии и эмбриологии, акушерства и гинекологии, патологической анатомии Оренбургской государственной медицинской академии.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на областной итоговой конференции акушеров-гинекологов "Актуальные вопросы акушерства и гинекологии" (Оренбург, 2010), Региональном научном форуме "Мать и ди-

тя" (Екатеринбург, 2010), Международной (XV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2011), на совместном межкафедральном совещании сотрудников кафедр гистологии и акушерства и гинекологии Оренбургской государственной медицинской академии (2011).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 151страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, 3 глав описания результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 35 рисунками. Список литературы включает 142 работы отечественных и 138 иностранных авторов. Материалы, изложенные в диссертации, получены, обработаны и проанализированы лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено в период с 2008 по 2011 годы на базе акушерского стационара МГКПЦ города Оренбурга (2008-2010 гл.врач, к.м.н. С.Г. Жуков, с 2010-2011 к.м.н. А.А. Грудкин). Комплексный морфологический анализ гистост-руктур 70 плацент проводился на базе кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии Оренбургской государственной медицинской академии (зав.каф., з.д.н. РФ, проф. А.А.Стадников).

I группу составили 30 плацент от родильниц симметричной формой ЗРП в различные сроки беременности.

П группу составили 30 плацент от родильниц асимметричной формой ЗРП в различные сроки беременности.

Ш группу составили 10 плацент от родильниц с физиологически протекающей беременностью, закончившейся срочными родами.

Исследование плацент проводилось по схеме, включающей макроскопический анализ, забор материала и последующее гистологическое исследование.

Для макроскопического анализа проводилось взвешивание и осмотр плацент, определялась форма, количество долек, тип развития сосудов хориальной пластины, место прикрепления пуповины. Проводился забор 4 кусочков плацен-

тарной ткани (2 - из краевой и 2 - из центральной зон) и последующим изготовлением микропрепаратов.

Для целей световой микроскопии материал фиксировали в 10% водном растворе нейтрального формалина. После стандартной гистологической проводки материал заливали в парафин-целлоидин. Приготовление серийных срезов толщиной 5-6 мкм осуществляли на ротационном микротоме МПС-2. Депарафинирован-ные срезы окрашивали гематоксилином Майера и эозином, пикрофуксином по Ван Гизон.

Для электронной микроскопии материал фиксировали в охлажденном 2,5 % растворе глютарового альдегида на S-коллеидиновом буфере (рН7,3-74). Постфиксацию проводили в четырехокиси осмия по Millonig (1961). Материал подвергали дегидратации при комнатной температуре в серии спиртов возрастающей концентрации и абсолютном ацетоне, после чего заключается в смолу ЭПОН-812 и Аралдит. Полимеризация объектов проводилась при +60° С в течение 2 суток,

С каждого блока на ультратоме LKB-5 (Sweden-Bromma) сделаны полутонкие (1мкм) и ультратонкие срезы. Полутонкие срезы окрашивали метиленовым синим и основным фуксином по прописи Sato и Shamoto (1973). Полутонкие срезы использовались при подготовке блоков к заточке перед изготовлением ультратонких срезов, а также для качественного и морфометрического анализов тканевой и клеточной организации на световом уровне. Ультратонкие срезы подвергались двойному контрастированию в насыщенном спиртовом распоре уранилацетата при температуре +37°С в течение 20 минут и цитрате свинца по Reynolds (1963). Исследование ультратонких срезов и их фотографирование проводилось на электронном микроскопе ЭМВ 100 АК при увеличениях от х4000 до х40000.

Для идентификации клеток с признаками апоптоза использовались следующие иммуиоцитохимические реакции: на определение экспрессии проапоптоти-ческого белка р53 и на выявление интернуклеосомальной фрагментации ДНК (Túnel-метод). Кусочки плацент фиксировались в 10% нейтральном формалине, обезвожены и залиты в парафин, Исследование проводилось на серийных парафиновых срезах толщиной 5-6 мкм. Срезы инкубировались с моноклональными антителами к р53 (фирма Дако, Дания) в рабочем разведении 1:50. Для выявления иммунного окрашивания использован стрептавидин-биотиновый пероксидазный метод (Дако, Дания), затем прододилось докрашивание ядер водным гематоксилином Майера. С целью определения внутриядерной фрагментации ДНК использован набор реактивов " Apoptag Plus Peroxidase in Situ Apoptosis Detection Kit" (фирме «Intergen», Канада), докрашивание ядер производилось 0,5% раствором мети-ленового зеленого на 0,1М ацетатном буфере. Оценку каспазы 3 и металлопроте-

назы 9 осуществляли с помощью моноклональных антител (Дако, Дания). Имму-ноцитохимические реакции проводились с использованием рекомендации Новиковой с соавт.(1981), Киясова (2001).

Морфомстрические исследования осуществлялись, используя винтовой окуляр-микрометр МОВ-1-15Ху42 и окулярные вставки (Автандилов, 1990). Морфометрический анализ позволил выявить соотношение трофобластиче-ской выстилки и стромы, расположение и численную плотность капилляров, а также гигантских клеток (предиплокариоцитов и диплокариоцитов) терминальных ворсин плаценты,

В ходе выполнения клинической части работы проведен ретроспективный анализ 120 историй родов и 120 карт развития новорожденных.

Для оценки антенатального состояния плода и плаценты проведен анализ данных ультразвуковой фето- и плацентометрии, допплерометрического исследовании кровотока в артериях пуповины, в средне-мозговой артерии плода с последующим вычислением индекса резистентности (ИР).

Клинический материал на основании клинико-диагностических признаков, предложенных в 2006 году В.В. Абрамченко и Н.П. Шабаловым был разделён на 4 клинические группы:

• 1 группа (30 случаев) - контрольная, доношенные новорожденные от матерей с неосложненной беременностью.

• 2 группа (30 случаев) - доношенные новорожденные с легкой степенью ЗРП

• 3 группа (30 случаев) - доношенные новорожденные с ЗРП средней степени тяжести.

• 4 группа (30 случаев) - недоношенные новорожденные с ЗРП средней и тяжелой степени. Гестационный возраст составил 28-36 недель.

Полученные результаты исследования статистически оценивали по t-критерию Стьюдента, используя программу Microsoft Excel. Результаты статистической обработки полученных данных представлены по ходу изложения материала в соответствующих таблицах. Достоверными считались отличия при р < 0,05 (95%). Чувствительность УЗ маркеров вычисляли по общепринятым международным правилам.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты, полученные нами в ходе комплексного морфологического анализа стромальных и трофобластических компонентов ворсинчатого аппарата пла-

цент, сопоставление их с клиническим течением беременности и состоянием новорожденных, позволили получить данные, позволившие сформулировать морфологические критерии оценки реактивных изменений фетоплацентарного барьера, его диапазона адаптивных и компенсаторных возможностей, в т.ч, в аспекте установленных клинико-морфологических параллелей,

Было показано, что ворсины сформированной плаценты при физиологически протекавшей беременности подразделяются в порядке их ветвления, по структурно-функциональной характеристике. От хориальной пластины отходят стволовые (опорные) ворсинки, в которых располагаются крупные ветви пупочных сосудов. Диаметр данных ворсин варьирует от 250 до 1200 мкм. От них отходят промежуточные ворсины диаметром 180 - 210 мкм, заканчивающихся терминальными (концевыми) ворсинами. Их диаметр составил 60 - 120 мкм. Их соотношение было 10:40:50. Преобладание терминальных ворсин обеспечивает адекватное развитие беременности до срочных родов. Следует также отметить, что данные ворсины демонстрируют многократное концевое деление дихотомического типа. Это в значительной мере увеличивает их число и густоту сети терминальных ворсин по краям котиледона.

Терминальные ворсины покрыты слоем трофобласта (синцитиотрофобласта и единичных клеток цитотрофобласта) и содержат капилляры, расположенные в небольшом объеме соединительнотканной стромы. В некоторых участках ворсин гемокапилляры сближены с истонченными безъядерными зонами синцитиотрофобласта (симпластотрофобласта) с формированием структурных комплексов плацентарного барьера (синцитиокапиллярные мембраны). Важно отметить, что при этом формируется истинная синцитио-капиллярная мембрана (самый тонкий плацентарный барьер), возникающий в терминальных ворсинах. Его структура включает безъядерный синцитиотрофобласт, базальную пластинку и истонченный безъядерный фрагмент эндотелиоцита.

Таким образом при нормальном течении беременности, на заключительном ее этапе, структура плацентарного барьера максимально приспособлена для интенсивных потоков диффузии (А,П,Мшгованов, С.В.Савельева, 2006), Особое внимание в наших исследованиях мы уделили тому, как трофобласт и строма в плаценте реагирует при развитии различных форм ЗРП (по сравнению с физиологически протекавшей беременностью). Так, в сравниваемых группах (асимметричной и симметричной формы ЗРП) наблюдалось резкое полнокровие кровеносных сосудов ворсин и межворсинчатых пространств со стазом форменных элементов крови. Всегда отмечалось резкое расширение одних сосудов (с краевым стоянием и сладжированием форменных элементов крови) и других с сужением про-

света, отсутствием в них эритроцитов и десквамацией эндотелиоцитов. Межворсинчатые пространства представлялись неравномерно полнокровными с явлениями стаза крови.

Формирование фибриноида мы наблюдали во всех исследованных случаях. Однако при синдроме ЗРП имело место повышенное накопление фибриноидной субстанции по сравнению с физиологической беременностью. Так толщина фибриноида превышала контрольный показатель в центре плаценты в 7,2 раза, в периферическом отделе - в 6,5 раз. При этом в слое фибриноида иногда отмечались замурованные ворсины (Рис. 1). В них и особенно в периферической зоне плаценты встречались «белые» инфаркты с отложением кальцификатов (Рис. 2).

Синцитиотрофобласт терминальных ворсин при симметричной ЗРП истончался в 2,5-2,7 раза, существенно уменьшалась квота синцитиокапиллярных мембран. Нередко глубина фибриноидного некроза достигала децидуальной структуры плаценты (в 1,5 раза некроз децидуальных клеток был более выражен в периферической части плаценты). Данных явлений мы не наблюдали при физиологически протекавшей беременности.

Рис. 1. Фрагмент периферической части плаценты при развитом синдроме ЗРП (асимметричная форма).

Фиксация: 10% раствор нейтрального формалина Окраска: гематоксилин Майера и эозин Ув.: об. 20, ок. 10

А-«замурованные» в фибриноид ворсины

Рис. 2. Участок плаценты при развитом синдроме ЗРП (симметричная форма). Фиксация: 10% раствор нейтрального формалина

Окраска: гематоксилин Майера и эозин Ув.: об. 20, ок. 10 А - отложения кальцификатов

Мы обратили особое внимание на морфометрическую характеристику хори-альных ворсин в условиях развития синдрома ЗРП (Табл. 1).

Таблица 1. Морфометрнческая характеристика хориальиых ворсин в ус-

ловиях развития синдрома ЗРП

Показатели Физиологически протекающая беременность Симметричная форма Асимметричная форма

Диаметр ворсин (мкм) а) терминальные 55,6 ±3,2 61,8 ±1,7 59,8 ±1,4

б)промежуточные (зрелые) 41,5 ±1,7 49,2 ±2,4 47,6 ±2,1

в) стволовые 19,7 ±5,6 211,6 ±6,1 209,6 ±4,7

2.Количество субэпителиально расположенных капилляров в терминальных ворсинках * 5-7 1-2 3-4

З.Наличие ешщитиаль-ных узлов - + -

4.Число . бессосудистых терминальных ворсин (%) ** - 20,5 ±1,1 8,6 ± 0,9

5. Число незрелых ворсин без синцитиокапил-лярных мембран (%) ** - 18,1 ±0,8 6,3 ± 0,4

* Подсчет в условных полях зрения микроскопа МБИ -15 (окулярная вставка 0,25 мкмг, ув. об. 40, ок. 10) ** Морфометрия выполнена с помощью окулярной сетки Г.Г. Автавдилова (256 квадратов, ув. об. 20, ок. 10)

Нами выявлены более значимые изменения диаметра ворсин (терминальных, зрелых, промежуточных, стволовых) при ЗРП симметричной формы. По всей видимости это связано с более существенными изменениями кровеносного русла (расширение сосудов ворсинчатого хориона, перивазальный отек стромальных элементов). Также достоверно снижалось количество гемокалилляров в терми-

нальных ворсинках. Следует отметить, что при асимметричной форме данный показатель был не достоверным. Кроме того, в случаях рождения детей с симметричной формой ЗРП нами регистрировались бессосудистые терминальные ворсины и незрелые ворсинки без синцитио-капиллярных мембран, с очаговыми некротическими изменениями. Число подобных ворсин было в 2-2,5 раза больше.

Таким образом, по сравнению с физиологической беременностью площадь гемокапилляров терминальных ворсин была достоверно ниже, а расстояние сосудов, отстоящих от синцитиотрофобласта, выше (опять же при симметричной форме ЗРП). Эти факты свидетельствуют о лимитировании компенсаторно-приспособительных возможностей резорбционно - плацентарных структур в ворсинах и свидетельствуют о существенных нарушениях проницаемости плацентарного барьера (Н.И.Цирельников, 1979; Y.Schweikart, Р, Kauffman. 1983; М.Т. Лу-ценко, D.S. Milstone et al.,2006; И. А. Андриевская, 2010; A.S. Moore et al, 2011). Одновременно нами было установлено появление клеток стромы ворсин с признаками апоптоза, по показателям оценки экспрессии проапоптатических генов р53 и каспазы 3 (Рис. 3).

Рис. 3. Иммуюцитохимическая идентификация экспрессии синтеза протеина р53 в синвдлиотро-фобластах терминальных ворсин плаценты при развитии синдрома ЗРП (симметричная форма) Ув.: об. 40, ок. 10

Рис 4, Диапедез эритроцотов (А) в терминальных ворсинах плаценты при развитии синдрома ЗРП (симметричная форма) Элс!сгроинограмма. Ув.х 22800

Подобных иммунопознтивных клеток в плаценте физиологически протекающей беременности обнаружено не было. Эта данные свидетельствуют о том, что формирующаяся апоптатическая доминанта клеток терминальных ворсин, может явиться дополнительным фактором, усугубляющим развитие плацентарной недостаточности.

Электронно-микроскопическое исследование стромальных компонентов терминальных ворсин позволило идентифицировать клетки Кащенко-Гофбауэра, локализованных в канальцевых компартментах. При физиологически протекающей беременности данные клетки были функционально активными (клетки крупных размеров с эксцентрично расположенным ядром и многочисленными вакуолями в цитоплазме, содержащими хлопьевидный материал). Они имели сложные ветвящиеся короткие выросты цитоплазмы (типа псевдоподий), что доказывает их способность к свободной миграции, как макрофагов (А.П. Милованов, C.B. Савельева, 2006). Следует особо подчеркнуть, что подобные клетки в исследуемых нами объектах при синдроме ЗРП определялись в единичном числе (а при симметричной форме не идентифицированы). Можно высказать предположение о том, что, несмотря на существование стромальных каналов (собирающих коллекторов для макорфагов), сами эти клетки находятся в фазе истощения, когда завершается жизненный цикл той популяции клеток Кащенко-Гофбауэра, которые возникли вместе с первичными гемокапиллярами из мезенхимальных клеток стромы данных хориальных ворсин.

Фибриноидные отложения в фетоплацентарном органокомплексе, имеют различный характер. С одной стороны, мы идентифицировали фибриноид фибрино-вого типа (как результат свертывания крови, нити фибриноида не превышали размеров более 10 нм). С другой стороны, мы выявили подобные отложения матричного типа (локализованного внутри терминальных ворсин), в т.ч. в глубине клеточных островков (узелков) ворсин.

При синдроме ЗРП (симметричной форме) нами отмечены явления сладжа (агрегация эритроцитов) в гемокапиллярах. Очеввдно, что появление в сосудах терминальных ворсин значительного количества подобных агрегатов (включая тромбоциты) различной формы и величины существенным образом негативно отражается на состоянии микроциркуляции и, следовательно, на функционировании фетоплацентарного комплекса. Так, замедление кровотока в гемокапиллярах ворсин влияло на их проницаемость и приводило к микрокровоизлияниям, которые возникали не только в связи с нарушением целостности стенки сосуда, но и в связи с диапедезом эритроцитов в околососудистую область (Рис. 4).

Мы обратили особое внимание на структуру синцитиотрофобласта (СТ) и его компенсаторные изменения относительно капилляризации терминальных ворсин, а также оценки соотношения доли СТ, числа ядер в нем и доли соединительной ткани. При морфометрическом анализе толщина СТ при асимметричной форме ЗРП снизилась в 1,5 раза, а при симметричной в 1,9 раз (по сравнению с физиологически протекающей беременностью). Следует также отметить, что плотность ядер увеличилась в 2 раза (при асимметричной форме) и достоверно не изменилась при симметричной форме ЗРП. Данное обстоятельство можно расценить как признак, свидетельствующий об ограничении компенсаторных механизмов СТ в случае рождения плодов с задержкой массы тела (симметричная форма).

Проведенные нами иммунологические исследования стромы терминальных ворсин по идентификации экспрессии металопротеиназы (МПП-9) позволили установить ее возрастание в 4,6 раза при асимметричной форме ЗРП и лишь в 1,5 раза при симметричной форме (по сравнению с физиологической беременностью).

Оценивая в целом морфологическую характеристику терминальных ворсин, можно сделать заключения о том, что степень зрелости терминальных ворсин плаценты (при ЗРП, асимметричная форма) соответствовала сроку беременности с гистологическими признаками плацентарной недостаточности, компенсированного характера. В тех же случаях, когда гистологически анализировали терминальные ворсинки плацент при рождении плодов с симметричной формой ЗРП, перестройка СТ, плодных сосудов и особенно экстрацеллюлярного матрикса были нарушены (возрастание апоптозных доминант, понижение репаративных процессов, возрастание коллагенеза, угнетение васкулогенеза), что в своей совокупности свидетельствует о лимитировании компенсаторно-приспособительных реакций клеток и ткани плацент.

Нами были проанализированы характер течения беременности, родов и состояние новорожденных при ЗРП различной степени тяжести. Установлено, что основными факторами риска ЗРП являются избыточная масса тела и ожирение (ИМТ>30 кг/м), 2 и более беременностей в анамнезе, неблагоприятные исходы предыдущих беременностей, гинекологические заболевания, особенно инфекционные, осложнения данной беременности, особенно угроза выкидыша и гестоз, наличие экстрагенитальной патологии у беременных.

Сравнительный анализ результатов фетометрии, фетоплацентарного кровотока и вспомогательных ультразвуковых маркеров ЗРП в основных группах показал, что отставание фетометрических параметров при симметричной форме ЗРП происходило во втором триместре беременности и сопровождалось гемодинамиче-скими нарушениями маточноплацентарного и плодовоплацентарного кровообра-

щения (повышалась сосудистая резистентность в маточных артериях, в артериях пуповины и снижалась в средней мозговой артерии) [Таб 2,3].

Таблица 2 . Значения бипариетального размера головы плода (БПР) и окружности живота плода (ОЖ) в клинических группах во втором и третьем триместре беременности (М±в)

Сроки беременности, недели Клинические группы

I группа (п»30) II группа (П=30) Шгруппа (п=30) IV группа (п=30)

БПР ОЖ БПР. ОЖ БПР ОЖ БПР ОЖ

20-22 54 ±0,6 180±1.7 52±0,3 178±0.8 50±0,4 173±0,8 48±0,4 169±1.8

30-32 84±1,2 280±0.4 82±1,4 277±1.2 Т)±0,5 258±0.1 77±0,2 250±0.2

35-36 90±1,2 318±0.6 86±1,2 300±1.2 82±1,2 289±0.1

Таблица 3 . Значения индекса резистентности в правой и левой маточных артериях, в артериях пуповины и в средней мозговой артерии плода в клинических

группах (Ш£)

ИР Клинические группы

I группа (п=30) II группа (п=30) III группа (п=30) IV группа (п=30)

Правая маточная артерия 0,50±0,14 0,58±0,13 0,70±0,16 0,97±0,32

Левая маточная артерия 0,48±0,11 0,57±0,14 0,67±0,18 0,84±0,28

Пуповина 0,54±0,14 0,58±0,16 0,84±0,18 0,98±0,46

Средняя мозговая артерия 1,61*0,26 1,23±0,18 0,94±0,2 0,8±0,24

Асимметричная форма задержки роста плода развивалась после 30 недель беременности и характеризовалась отставанием только размеров живота плода в большей степени, чем размеров головки плода. По всей видимости, эти изменения кровотока в системе мать-плацента-плод являются адаптационно- компенсаторной

реакцией организма плода на развитие ФПН, при которой происходит перераспределение кровотока в пользу ЦНС.

Нами определена чувствительность некоторых ультразвуковых маркеров ЗРП при сопоставлении полученных данных с морфофункциональным состоянием хо-риальных структур исследуемых плацент. Выявлена высокая чувствительность ИР в средней мозговой артерии у беременных с симметричной (94%) и асимметричной (100%) формой ЗРП по сравнению с ИР в маточных артериях и ИР артериях пуповины. Заметно меньшую чувствительность вспомогательных маркеров ЗРП (маловодие и кальцинаты в плаценте) можно объяснить их частой встречаемостью при многих других осложнениях беременности (Табл. 4),

Таблица 4. Чувствительность УЗИ маркеров в зависимости от морфофунк-циональго состояния хориальных структур исследуемых плацент

Терминальный ворсинковый аппарат плаценты Чувствительность УЗИ маркеров

ИР в маточных артериях ИР в средней мозговой артерии ИР в артериях пуповины Кальцинаты Маловодие

симметричная ЗРП 73% 94% 72% 49% 66%

асимметричная ЗРП 77% 100% 76% 54% 62%

Мы проанализировали методы родоразрешения в клинических группах. Причём, чем тяжелее степень ЗРП тем выше процент кесаревых сечений в большей степени по причине прогрессирования ФПН, ухудшения функционального состояния плода и утяжеления гестоза.

Обращало внимание прогрессирующее утяжеление состояния новорожденных в зависимости от степени тяжести ЗРП (Табл. 5). При сопоставлении данных о внутриутробном состоянии новорожденных, рожденных с ЗРП легкой, средней и тяжелой степени с морфологической картиной плаценты была выявлена следующая закономерность - морфологические изменения, характерные для подострой плацентарной недостаточности (возрастание апоптозных доминант, понижение репаративных процессов, возрастание коллагенеза, угнетение васкулогенеза) наблюдались при рождении детей с симметричной формой ЗРД в то время как у детей с асимметричной формой, гистологические изменения характеризовались

компенсаторными изменениями в плаценте. Различные клинически выраженные нарушения адаптации в раннем неонатальном периоде у новорожденных свидетельствуют о нарушении компенсаторно-приспособительных механизмов их организма по мере прогрессирования плацентарной недостаточности

Таблица 5. Оценка по шкале Апгар через 5 минут после рождения

Критерий Клинические группы

I группа (п= 30) П группа (п= 30) Ш группа (п=30) IV группа (п= 30)

Абс. % Абс. ч Абс. % Абс. %

Оценка по шкале Апгар:

8-10 баллов 30 100 25 83 9 28 2 7

6-7 баллов 0 0 5 17 20 67 23 76

4-5 баллов 0 0 0 0 1 13 3 10

0-4 баллов 0 0 0 0 0 0 2 7

В этой связи полученные нами данные свидетельствуют о том, что в условиях рождения плодов с низкой массой тела имеют место существенные морфо-функциональные изменения на уровне фетоплацентарного барьера, нарушающие насыщение крови плода кислородом. Это, в свою очередь, приводит к замедлению роста плода и подчеркивает необходимость отождествления плацентарной недостаточности с морфологическими изменениями в плаценте.

выводы

1. Морфофункциональная оценка тканевой и клеточной реорганизации структур плацент беременных с проявлениями синдрома ЗРП, является одним из эффективных способов его оценки и прогнозирования постнатального развития новорожденных (по морфологическим и ультраструктурным параметрам хориаль-ных ворсин).

2. Терминальный ворсинковый аппарат плаценты при развитии синдрома ЗРП (асимметричная или симметричная формы) характеризуется общими и специфическими компенсаторно-приспособительными возможностями, проявляющимися на разных иерархических уровнях структурной организации (молеку-лярно-генетическом, ультраструктурном, тканевом, органном)

3. Структурно-компенсаторные механизмы реорганизации терминальных ворсин при синдроме ЗРП (симметричная форма, в отлитие от асимметричной формы) реализуются на фоне их ограничения: угнетение ангиогенеза, дистрофические изменения трофобластических структур с формированием апоптозной доминанты, усиление коллагенового фибриллогенеза, что ухудшает материнско-плодовый метаболизм.

4. Отставание фотометрических параметров при симметричной форме ЗРП происходит в первой половине беременности и сопровождается гемодинамически-ми нарушениями маточноплацентарного и плодовоплацентарного кровообращения (повышается сосудистая резистентность в маточных артериях, в артериях пуповины и снижается в средней мозговой артерии), что коррелирует с морфологическими изменениями.

5. Асимметричная форма задержки роста плода развивается после 30 недель беременности и характеризуется отставанием только размеров живота плода в большей степени, чем размеров головки плода, при которой происходит перераспределение кровоток в пользу ЦНС.

6. Подтверждена высокая чувствительность индекса резистентности в средней мозговой артерии плода у беременных с симметричной (94%) и асимметричной (100%) формами ЗРП по сравнению с индексом резистентности в маточных артериях и артериях пуповины.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины репродуктивного возраста, имеющие избыточную массу тела и ожирение (ИМТ>30 кг/м), неблагоприятные исходы предыдущих беременностей, гинекологические заболевания (особенно инфекционные), осложнения данной беременности (особенно угрозу выкидыша и гестоз), наличие экстрагенитальной патологии должны быть отнесены в группу высокого риска по развитию задержки роста плода.

2. Разработанные критерии светооптической и ультраструктурной оценки клеточной и тканевой реорганизации хориальных ворсин плацент беременных при задержке роста плода могут быть использованы для ретроспективного анализа клинического течения беременности вместе с использующимися клинико-лабораторными методами обследования (фетометрия, допплеро-метрия и др.).

3. Ультразвуковое обследование беременных с задержкой роста плода обязательно должно включать допплерометрическое исследование кровотока в средней мозговой артерии, имеющее более высокую чувствительность по сравнению с индексом резистентности в маточных артериях и артериях пуповины.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Черемиснн А.Е. Ультраструктурная характеристика терминальных хориальных ворсин, как критерий оценки шшолютивных и компенсаторных изменений в плаценте / А.Е. Черемнсин // Морфология.- 2009.-T.136.-№4.-C.151.

2. Черемиснн А.Е. Цитологический аналш трофобластической выстилки стромы терминальных ворсин плаценты женщин как способ оценки риска формирования синдрома задержки роста плода / А.Е. Черемиснн // Морфология.- 2010.-T.137.-№4.-C.210.

3. Черемиснн А.Е. Современные представления о синдроме задержки роста плода/А.Е. Черемиснн, A.A. Стадников, О.Д. Константинова, И.В, Пахомов // Информационный архив,-2009,- Т.З.-№4.-С, 126-129.

4. Черемиснн А.Е. Особенности ведения беременности и родоразрешения пациенток с задержкой роста плода / O.A. Леванова, И.Р. Веккер, Л.С. Кузь-менко, А.Б. Константинова, А.Е. Черемиснн // Информационный архив.-2009,- Т.З.-№4.-С.40-41.

5. Черемисин А.Е. Особенности структурных изменений хориальных ворсин фетоплацентарного комплекса при симметричной форме задержки роста плода/ А.Е. Черемисин, A.A. Стадников, О.Д, Константинова, И.В. Пахомов // Информационный архив,-2010,- Т.4.-М1-С.59-60.

6. Черемисин А.Е. Диагностические возможности допплерографии в системе мать-плацента-плод при задержке роста плода / ИВ. Пахомов, О.Д. Константинова, JI.B. Грушина, А.Е. Черемисин // Материалы IV регионального научного форума "Мать и дитя",- Екатеринбург.-Меди Экспо.-2010.-С,225-226.

7. Черемиснн А.Е. Структурные изменения хориальных ворсин фетоплацентарного комплекса при асимметричной форме задержки роста плода / А.Е. Черемнсин // Вестник РГМУ.-2011.- JVsl.-C.24.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БПР - бипариетальный размер головки плода

ИАЖ - индекс амниотической жидкости

ИМТ - исходный индекс массы тела

ЗРП - задержка роста плода

КСК - кривая скорости кровотока

МПК - маточно-плацентарное кровообращение

МППК - маточно-плацентарно-плодовый кровоток

ОЖ - окружность живота

СДО - систоло-диастолическое отношение

УЗД - ультразвуковая диагностика

УЗИ - ультразвуковое исследование

СТ - синцитиотрофобласт

Издательство общий отдел ШУ ВПО «ОрГМА» Лицалия 021239 от22.08.97 г. Подписано в печаль 12.05.2011 г. Заказ № 348 Формат бумаги А-4. Гарцщура Тайме. Тираж 150 экз. тел. (3532)77-24-59

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Черемисин, Алексей Евгеньевич

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. Структурно-функциональная характеристика фетоплацентарного комплекса в аспекте перинатологии (обзор литературы).

1.1. История морфофункционального изучения и этапы развития плаценты млекопитающих.

1.2. Современные представления о плацентарной недостаточности и задержки роста плода (ЗРП).

1.3. Этиопатогенетические аспекты задержки роста плода.

1.4 Классификация и диагностика ЗРП.

1.5. Акушерская тактика и последствия ЗРП.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Морфофункциональные изменения хориальных ворсин плаценты при симметричной и асимметричной задержки роста плода.

3.2. Цитологический анализ трофобластической выстилки стромы терминальных ворсин плаценты в аспекте оценки риска формирования синдрома задержки роста плода.

3.3. Ретроспективный анализ течения беременности и родов при различных формах задержки роста плода. Прогностическая ценность некоторых ультразвуковых маркеров антенатального состояния плодов при задержке роста плода.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Структурно-функциональные изменения хориальных ворсин фетоплацентарного комплекса при задержке роста плода"

В настоящее время демографические проблемы и задачи повышения рождаемости в России подняты до статуса национальной программы, включая охрану здоровья матери и ребенка. Ранние этапы развития плода и плаценты во многом определяют течение и исход беременности. Большое значение имеет становление маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения в периоды эмбриогенеза, раннего фетогенеза и плацентации (А.Н. Стрижаков, O.P. Баев, 2007; А.П. Милованов, C.B. Савельева, 2006).

Частота задержки роста плода в России составляет 3,5-17,5% и занимает одно из ведущих, мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности (Г.М. Савельева, М.А. Курцер, 2005). Репродуктивные потери и затраты на комплексное лечение детей, рожденных с задержкой развития, причиняют значительный социальный и экономический ущерб (Н.В. Афанасьева, И.В. Игнатко, 2004).

Задержку роста плода диагностируют у детей, имеющих недостаточную массу тела при рождении по отношению к их гестационному возрасту, т.е. когда масса тела ниже 10 процентиля при данном сроке беременности матери и/или морфологический индекс зрелости отстает на 2 и более недель от истинного гестационного возраста (Н.П. Шабалов, В.В. Абрамченко, 2006).

В процессе плацентации постепенно образуется единая функциональная система: мать - плацента - эмбрион - плод (А.П. Милованов, 2006). Г.М. Савельева (2005) и Т.В. Сажина (2009) считают, что плацентарную недостаточность нельзя отождествлять с теми морфологическими изменениями в плаценте, которые наблюдаются при осложненном течении беременности и экстрагенитальных заболеваниях, без учета выраженности компенсаторно-приспособительных реакций в системе мать - плацента — плод». Эти реакции развиваются не только на тканевом, но также на клеточном и субклеточном уровнях. Поэтому данные критерии могут быть морфологически изучены и использованы для выяснения причин как гибели эмбриона, плода и новорожденного, так и для рождения детей с низкой массой тела.

Важнейшим элементом плаценты являются терминальные ворсины хориона, обеспечивающие наиболее тесное взаимодействие тканей матки и плода. В настоящее время в научной литературе накоплен обширный материал по изучению плаценты млекопитающих и человека при физиологической и осложненной беременности (7:С. СИаШег, 2008), но тем не менее отсутствуют работы, касающиеся структурно-функциональных изменений в фетоплацентарном комплексе при оценке рождения плодов с низкой массой тела (Т.В. Сажина, 2009). Поэтому, до сих пор данная проблема окончательно не решена, как с акушерской точки,зрения,,так и в аспектах фундаментальной эмбриологии и гистогенезов провизорных структур фетоплацентарного комплекса.

В настоящее время принято рассматривать недостаточность плаценты как синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в ней и характеризующийся^ неспособностью плаценты, поддерживать адекватный обмен между организмом матери и плода (М.В. Федорова, Е.П. Калашникова, 1986, А.П. Милованов, 2006).

С целью предупреждения или ослабления неблагоприятных воздействий на плод важно своевременно и правильно оценить морфофункциональное состояние плаценты (А.П. Милованов, 2006; А.Н. Стрижаков с соавт. 2004): Однако работ, посвященных оценке специфических особенностей тканевой и клеточной реорганизации фетоплацентарного комплекса при задержке роста плода, крайне недостаточно.

Между тем, перинатология является междисциплинарной областью медицины, и в ее дальнейшем развитии заинтересованы как клиницисты акушеры, неонатологи, педиатры), так и морфологи, которые решают общие задачи, и только при их совместных усилиях можно рассчитывать на серьезные успехи в охране здоровья матери и ребенка.

Поэтому представляется вполне мотивированным исследование структурных основ компенсаторно-приспособительных реакций клеточных и тканевых элементов фетоплацентарного комплекса в тех случаях, когда рождаются дети с низкой массой тела.

Цель исследования: Установить общие и специфические закономерности реактивности и пластичности хориальных структур плацент человека при задержке роста плода в аспекте клинической оценки данного синдрома.

В соответствии с целью были поставлены и решены следующие задачи:

1. Установить диапазон морфофункциональных изменений хориальных компонентов плацент при симметричной и асимметричной формах задержки роста плода.

2. Провести ультраструктурный и молекулярно генетический анализ стромальных и трофобластических компонентов терминальных ворсин исследуемых плацент.

3. Провести ретроспективный анализ особенностей течения беременности и родов у родильниц при различных формах задержки роста плода.

4. Определить прогностическую ценность, ультразвуковых маркеров антенатального состояния плодов с позиций их чувствительности с сопоставлением полученных данных с морфофункциональным состоянием хориальных структур исследуемых плацент.

Научная новизна исследования Впервые выявлены общие и специфические тканевые и цитологические закономерности компенсаторных изменений структурных компонентов терминальных ворсин плацент человека при симметричной и асимметричной формах задержки роста плода.

Сформулированы морфологические критерии оценки рождения плодов с низкой массой тела, которые обосновывают клинический прогноз постнатального развития новорожденных (по морфологическим и ультраструктурным параметрам хориальных ворсин, процессам их васкуляризации, оценке синцитиокапиллярных мембран и активных симпластических почек, реорганизации стромальных компонентов терминальных ворсин, включая пул макрофагальных клеток Кащенко -Гофбауэра).

Впервые выявлены морфологические признаки лимитирования компенсаторных потенций плацентарных ворсин при задержке роста плода, особенно при симметричной форме по иммуногистохимическим критериям (возрастание апоптотической доминанты трофобластических элементов, возрастание численной плотности клеток Кащенко-Гофбауэра и показателей реорганизации синцитиальной ткани терминальных ворсин матриксными металлопротеиназами).

Определена высокая чувствительность индекса резистентности в средней мозговой артерии плода у беременных с симметричной (94%) и асимметричной (100%) формами задержки роста плода по сравнению с индексом резистентности в маточных артериях и артериях пуповины.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Терминальный ворсинковый аппарат плаценты при развитии синдрома ЗРП характеризуется общими и специфическими структурными и компенсаторными механизмами, проявляющимися на разных иерархических уровнях (молекулярно-генетическом, ультраструктурном, тканевом, органном), что подтверждается соответствующими гисто- и цитофизиологическими критериальными параметрами.

2. Компенсаторные сдвиги, возникающие в плацентарных компартментах при различных формах ЗРП имеют общие черты (увеличение объемной плотности трофобласта, реорганизация плодных капилляров, экстрацеллюлярного матрикса, характер формирования синцитиокапиллярных мембран и симпластических почек).

3. Структурно-компенсаторные механизмы реорганизации терминальных ворсин при синдроме ЗРП (симметричная форма) имеют специфические особенности: угнетение ангиогенеза, дистрофические изменения трофобластических структур с формированием апоптозной доминанты, уменьшение численности клеток Кащенко-Гофбауэра, усиление коллагенового фибриллогенеза на фоне понижения экспрессии синтеза матриксной металлопротеиназы-9: Все это в« совокупности ухудшает материнско-плодовый метаболизм.

4. Отставание- фетометрических параметров при симметричной форме ЗРП происходит в первой половине беременности и сопровождается гемодинамическими нарушениями маточноплацентарного и плодовоплацентарного кровообращения (повышается сосудистая резистентность в маточных артериях, в артериях пуповины и снижается в средней мозговой артерии плода).

Научно-практическое значение работы В результате проведенного исследования установлены общие и специфические морфофункциональные закономерности эмбриоморфогенеза терминальных ворсин плаценты при различных формах задержки роста плода, что имеет существенное значение для эмбриологии и фетальной морфологии.

Установленные клинико-морфологические параллели структур фетоплацентарного комплекса и массы тела новорожденных позволят улучшить диагностику синдрома ЗРП, а также послужат основанием для понимания более углубленных исследований в области перинатологии в рамках профилактических акушерских аспектов адаптационной медицины.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу отделения патологии беременных №1 Муниципального городского клинического перинатального центра г. Оренбурга, а так же при обучении студентов, врачей - интернов, ординаторов, аспирантов на кафедрах: гистологии, цитологии и эмбриологии, акушерства и гинекологии, патологической анатомии Оренбургской государственной медицинской академии.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на областной итоговой конференции акушеров-гинекологов "Актуальные вопросы акушерства и гинекологии" (Оренбург, 2010), Региональном научном форуме "Мать и дитя" (Екатеринбург, 2010), Международной (XV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2011), на совместном межкафедральном совещании сотрудников кафедр гистологии и акушерства и гинекологии Оренбургской государственной медицинской академии (2011).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 151страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, 3 глав описания результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 35 рисунками. Список литературы включает 116 работ отечественных и 113 иностранных авторов. Материалы, изложенные в диссертации, получены, обработаны и проанализированы лично автором.

Заключение Диссертация по теме "Клеточная биология, цитология, гистология", Черемисин, Алексей Евгеньевич

выводы

1. Морфофункциональная оценка тканевой и клеточной реорганизации структур плацент беременных с проявлениями синдрома ЗРП, является одним из эффективных способов его оценки и прогнозирования постнатального развития новорожденных (по морфологическим и ультраструктурным параметрам хориальных ворсин).

2. Терминальный ворсинковый аппарат плаценты при развитии синдрома ЗРП (асимметричная или симметричная1 формы)' характеризуется» общими и специфическими компенсаторно-приспособительными возможностями, проявляющимися на разных иерархических уровнях структурной организации (молекулярно-генетическом, ультраструктурном, тканевом, органном)

3. Структурно-компенсаторные механизмы реорганизации терминальных ворсин при синдроме ЗРП (симметричная форма, в отлитие от асимметричной формы) реализуются на фоне их ограничения: угнетение ангиогенеза,. дистрофические изменения трофобластических структур с формированием апоптозной доминанты, усиление коллагенового фибриллогенеза, что ухудшает материнско-плодовый метаболизм.

4. Отставание фетометрических параметров при симметричной форме ЗРП происходит в первой половине беременности и сопровождается гемодинамическими нарушениями маточноплацентарного и плодовоплацентарного кровообращения (повышается сосудистая резистентность в маточных артериях, в артериях пуповины и снижается в средней мозговой артерии), что коррелирует с морфологическими изменениями.

5. Асимметричная форма задержки роста плода развивается после 30 недель беременности и характеризуется отставанием только размеров живота плода в большей степени, чем размеров головки плода, при которой происходит перераспределение кровоток в пользу ЦНС.

6. Подтверждена высокая чувствительность индекса резистентности в средней мозговой артерии плода у беременных с симметричной (94%) и асимметричной (100%) формами ЗРП по сравнению с индексом резистентности в маточных артериях и артериях пуповины.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Черемисин, Алексей Евгеньевич, Оренбург

1. Абдуллаева, Н.Ш. Задержка внутриутробного развития: клинико-цитохимическая характеристика, прогноз заболеваемости и развития на первом году жизни: автореф. дис. .канд. мед. наук: 2000 / Н.Ш. Абдуллаева. Душанбе, 2000. - 23 с.

2. Абрамченко В.В. Клиническая перинатология. СПб.: Изд-во НИИ АГ РАМН им. Д.О.- Отта, 2006. - 240 с.

3. Абрамченко В.В. Клиническая перинатология / В.В. Абрамченко, Н:П. Шабалов. Петрозаводск: Интеллект, 2006. - 424 с.

4. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов; М.: Медицина, 1990. -384 с.

5. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике. / М.И. Агеева. М.: Издательский дом Видар-М, 2005. - 61 с.

6. Анастасьева В.Г. Современные методы диагностики и коррекции морфофункциональных нарушений фетоплацентарного комплекса при плацентарной недостаточности / В.Г. Анастасьева. — Новосибирск: Изд-во Новосибирского медицинского института, 2008. 287 с.

7. Андриевская И.А. Морфометрические исследования фетоплацентарного барьера ворсинок плаценты при герпесной и цитомегаловирусной инфекциях / И.А. Андреевская, М.Т. Луценко // Морфология. 2010. -Т.30.-№3.- С. 137-140.

8. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска / Ф. Ариас. М.: Медицина, 2008. - 656 с.

9. Афанасьева Н.В. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести / Н.В. Афанасьева, И.В. Игнатко, А.Н. Стрижаков // Вопр. гин., акуш. и перин. 2005. - Т.З. -№2. -С. 7-13.

10. Ю.Бараковских Н.И. Ретроспективный анализ акушерских и перинатальных осложнений у пациенток с хронической плацентарной и венозной недостаточностью: автореф. дис. канд. мед. наук: 2001 / Н.И. Бараковских Москва, 2003. - 30 с.

11. П.Барашнев Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях / Ю.И. Барашнев // Акуш. и гин. 2000. - № 5. - С. 3942.

12. Болдырь В.В. Сравнительные исследования морфофункциональных показателей новорожденных детей и их матерей в* норме и под влиянием повышенного уровня радиационной нагрузки: автореф. дис.канд. мед.наук: 2010 / В.В. Болдырь Москва, 2010. - 23 с.

13. Бунин А.Т. Значение допплерометрии маточно-плацентарного кровотока в выборе тактики ведения беременности, и метода родоразрешения / А.Н. Стрижаков, А.Т. Бунин, М.В. Медведев и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - №3. - С.24-27.

14. Бэбсон С.Г. Ведение беременных с повышенным риском и интенсивная терапия новорожденных/ С.Г. Бэбсон, Р.К. Бенсон, М.Л. Пернолл, Г.И. Бенда. М.: Медицина, 2005. - 200 с.

15. Верховых И.В. Тактика родоразрешения при хронической фетоплацентарной недостаточности / И.В. Верховых // Научно -медицинский вестник Центрального черноземья. — 2008. № 25. — С. 137 -142.

16. Волощук И. Н. Морфологические основы и патогенез плацентарной недостаточности: автореф. дис. д-ра мед. наук: 2008 / И.Н. Волощук — Москва, 2008. 50 с.

17. Воскресенский С.Л. Оценка состояния плода. Кардиотокография. Допплерометрия. Биофизический профиль: учебное пособие / Л.С. Воскресенский. Минск.: Книжный дом, 2004. - 304 с.

18. Гармашева Т.Н. Неонатология / Т.Н. Гармашева, М.Д. Каннигам. — М.: Медицина, 1977. — С. 409-418.

19. Горячев В.В. Хроническая плацентарная недостаточность и гипотрофия плода. Саратов: Изд-во Саратовского университета, 2004. - 124 с.

20. Гурьева В.М. Особенности плацентарной недостаточности у беременных с I типом сахарного диабета и возможности ее коррекции: автореф. дис. канд. мед. наук: 2003 / В.М. Гурьева Москва, 2003. - 30 с.

21. Гусева О.И. Фето-фетальный трансфузионный синдром: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении / И.О. Гусева // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. — 2000. — Т.8. № 1. — С. 7-18.

22. Данилова О.С. Интранатальное состояние плода при хронической фетоплацентарной недостаточности: автореф. дис. канд. мед. наук: 2001 / О.С. Данилова Москва, 2001. - 25 с.

23. Дементьева Г.М. Дифференцированная оценка детей с низкой'массой при рождении / ГМ. Дементьева, Е.В. Короткова // Вопр. охр. мат. и дет. -2001.-№2.-С. 15-20.

24. Демидов В.Н. Гипотрофия плода и, возможности ее ультразвуковой диагностики / В.Н. Демидов, Б.Е. Розенфельд // Проблемы репродукции. — 2006. — № 4. — С. 11-18.

25. Демидов В.Н. Новый простой способ ультразвуковой диагностики гипотрофии плода / В.Н. Демидов, Б.Е. Розенфельд, О.Ю. Огай // Ультразв. диагн. в акуш., гин. и пед. 2001. - Т.9. - № 3. - С. 180- 184.

26. Демина Т.Н. Иммунологические аспекты синдрома задержки внутриутробного развития плода (обзор литературы) / Т.Н. Демина, С.А. Джеломанова // Мед.-соц. пробл. семьи. 2003. - № 1. — С. 73 - 80.

27. Ермошенко Б.Г. Прогнозирование течения и исхода родов для матери и плода / Б.Г. Ермошенко // Акуш. и гин. 2007. - № 10. - С. 62-63.28.3аварзин A.A. Основы сравнительной гистологии / A.A. Заварзин. Л.: Изд-во ЛГУ, 1985. - 400 с.

28. Зарубина E.H. Современные подходы к лечению хронической фетоплацентарной недостаточности / E.H. Зарубина, O.A. Бермишева, A.A. Смирнова // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. — 2009. №4. - С. 61-63.

29. ЗО.Зыкин Б.И. Особенности ультразвуковой плацентографии / Б.И. Зыкин // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. -2006.-№4.-С . 10-13.

30. Ибрагимов P.P. Гипотрофия плода I. Динамика фетометрических параметров при различных формах гипотрофии, точность определения срока беременности по данным фетометрии / P.P. Ибрагимов, З.Г. Ибрагимова // Пренат. диагн. 2004. - ТЗ. - № 1. - С. 48-51.

31. Карлсон Б. Основы эмбриологии по Пэттену / Б. Карлсон. М.: Мир, 1983.-Т.1.-390с.

32. Карпов С.Л. Зависимость массо-ростовых показателей плода от места расположения плаценты / С.Л. Карпов, H.A. Иванова // Акушерство и гинекология. — 2005. — № 10. — С. 29-30.

33. Кельмансон И.А Сон и дыхание детей раннего возраста/ И.А. Кельмансон. — СПб.: Медицина, 2006. — С.392

34. Киясов С.Д. Функциональное состояние фетоплацентарной системы у беременных женщин, страдающих хронической внутриматочной инфекцией, осложненной СЗРП / С.Д. Курбанов // Пробл. бер. 2001. -№4.-С. 36-38.

35. Кнорре А.Г. Краткий очерк эмбриологии человека / А.Г. Кнорре. Л.: Медицина, 1971. - С. 246.

36. Коз лова В. А. Ультраструктурная характеристика хориальных ворсин плаценты беременных женщин при гестозе / В. А. Козлова // Морфология. 2002. - Т. 121. - № 2-3. - С. 74-76.

37. Козлова JI.В. Плацентарная недостаточность, ее влияние на плод и новорожденного: учебно-методическое пособие / Л.В. Козлова, Н.К. Никифоровский. — Смоленск: Мир, 2002. — 37 с.

38. Кравчук Н.В. Клинико-патологическое обоснование акушерской тактики при задержке внутриутробного развития плода: автореф. дис. . канд. мед. наук: 2000 / Н.В. Кравчук. — Иркутск, 2000. 21 с.

39. Краснопольский В.И. Трехмерная эхография в акушерстве и гинекологии / В.И. Краснопольский, М.А. Белоусов, Л.И. Титченко // Вестн. Рос. ассоц. акуш. гин. 2008. - № 3. - С. 39-42.

40. Краснопольский В.И. Технология дородовой- подготовки и тактика родоразрешения при плацентарной недостаточности: пособие дог врачей / В.И. Краснопольский, М.В. Федорова, Л.С. Логутова и др. — М.: Медицина, 2004. — 14 с.

41. Кулаков В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. — М.: Юрист, 2006. — 494 с.

42. Курцер М.А. Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности: автореф. дис. д-ра мед. наук: 2005 / М.А. Курцер — М., 2005.-35 с.

43. Куценко И.И. Физиология беременности: учебная литература для студентов медицинских ВУЗов / И.И. Коротько. М.: Медицина, 2003. -С. 530-535.

44. Лещенко С.С. Патоморфологическое исследование последов при фетоплацентарной недостаточности. / С.С. Лещенко // Материалы Всероссийского форума «Мать и дитя», 2008г. Москва: - 2008. — С. 147.

45. Логвиненко A.B. Применение допплерометрии для оценки состояния плода в III триместре беременности / A.B. Логвиненко, В.Н. Демидов // Вопр. охр. мат. и дет. 2006. - №10. - С. 41-45.

46. Логвинова И.И: Факторы риска рождения маловесных детей, структура заболеваемости, смертности / И.И. Логвиненко, A.C. Емельянова // Российский педиатрический журнал. — 2009. — № 4. — С. 50-52.

47. Луценко М.Т. Морфометрические исследования фетоплацентарного барьера ворсинок плаценты при герпесной и цитомегаловирусной инфекциях / М.Т. Луценко, И.А. Андреевская // Морфология.- 2006.-Т.30.-№3.- С. 137-140.

48. Магометханова Д.М. Допплерометрия кровотока в системе: □ мать-плацента-плод □ при: плацентарной недостаточности 7 Д.М: Магометханова, 3:С: Зайдиева^ В!Л; Тютюнник // Тез; докл. Vis Росс, форума □ Мать и дитя□, 2004г. Москва: - 2004. - С. 132-133;

49. Медведев М.В. Допплеровские исследования кровотока в ранние сроки беременности. Маточные артерии / М.В. Медведев // Пренатальная диагностика. 2003. - Т . 2. - №4. - С. 255-263:

50. Медведев М.В. Допплерография в- акушерстве / М.В. Медведев, А. Курьяк, Е.В. Юдина. М: Реальное время, 2008. - С. 63-77.

51. Медведев М.В: Дифференциальная ультразвуковая диагностика в акушерстве / М.В. Медведев, Е.В. Юдина; — М.: Видар, 2007. — 192 с.

52. Медведев M.Bi Задержка внутриутробного развития плода / М.В. Медведев, Е.В. Юдина. М.: Реальное время, 2008. - 208 с.

53. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод / А.П. Милованов. —М.: Медицина, 2006. 448 с.

54. Милованов А.П. Патология системы мать—плацента—плод / А.П. Милованов. — М.: Медицина, 1999. — 448 с.

55. Милованов А.П. Внутриутробное развитие человека / А.П. Милованов, C.B. Савельева. М.: МДВ, 2006. - С.384.

56. Михайлов В.П. Тканевой гомеостаз и его механизмы / В.П. Михайлов, Г.С. Катина// Архив анат., гистол., эмбриол. 1984. - № 9. - С. 5-13.

57. Мусаева Я. В. Лечение фетоплацентарной недостаточности у I беременных с артериальной гипотонией / Я. В. Мусаева, И. С.

58. Сидорова, И. О. Макаров // Тез. докл. V Росс, форума ПМать и дитяП, 2003г. Москва: - 2003. - С. 139.

59. Новиков В. Д. Морфологические проявления адаптационных , механизмов в плацентах различных типов / В.Д. Новиков, Т.В. Сажина,

60. C.B. Машак // Матер. Межрегиональной научн. конф, 2003г. — Томск: -2003. С. 20-22.

61. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков. -Спб.: Наука. 1981. - С. 276.

62. П1абалова Н.П. Основы перинатологии / Н.П. Шабалова, Ю.В. Цвелева. М:: Медпресс-информ, 2002. - 576 с.г

63. Панина О.Б. Особенности гемодинамики в системе мать-плацента- плод в ранние сроки беременности в прогнозе внутриутробной задержки роста плода / О.Б. Панина, Л.Г. Сичинава, П.А. Клименко // Вопр. гин., акуш. и перинат. 2002. - Т1. - № 2. — С. 61-66.

64. Петрухин В.А. Диабетическая фетопатия: механизмы развития и профилактика: автореф. дис. д-ра мед. наук: В.А. Петрухин — М., 1998.-40 с.

65. Пирс Э. Гистохимия / Э. Пирс. М.: ИЛ, 1962. - 700 с.

66. Погорелова Т.Н. Молекулярные аспекты плацентарной недостаточности / Т.Н. Погорелова, В.И. Орлов, H.A. Друккер и др. — Ростов-н/Д: Мир, 1997. — 173 с.

67. Подтетенев А.Д. Стероидные гормоны и их роль в течение беременности и родов / А.Д. Подтетенев, Т.В. Братченкова, E.H. Орлов.1. М.: Юрист, 2000. — 222 с.

68. Полянин A.A. Венозное кровообращение плода при нормально протекающей и осложненной беременности / A.A. Коган, И.Ю. Коган. -СПб.: Мир, 2002. С. 61 - 109.

69. Пчелинцев В.В. Особенности состояния здоровья женщин, родоразрешившихся плодом с внутриутробной задержкой развития / В.В. Пчелинцев, A.B. Сидоров // Тез. докл. VI Росс, форума ПМать и дитяО, 2004г. Москва: - 2004. - С. 179.

70. Радзинский В.Е. Биохимия шацентарной недостаточности / В.Е. Радзинский, П.Я. Смалько. — М.: Юрист, 2001. — 210 с.

71. Радзинский В.Е. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода по генотипам матери и плода / В.Е Радзинский, A.B. Иткес, Т.В. Галина // Акушерство и гинекология. 2003. - № 4. - С. 23-25.

72. Рогозина М.П. Белки маточно-плацентарного комплекса при ЗРП / М.П. Рогозина // Тез. докл. VI Росс, форума йМать и дитяй, 2004г. Москва:- 2004. С. 1263.

73. Савельева Г.М. Достижения и перспективные вопросы перинатальной медицины // Рос. вестн. акуш.- гин. — 2005. — Т. 3. № 2. - С. 62—65.

74. Савельева Г.М. Интранатальная охрана здоровья плода. Достижения и перспективы / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, П.А. Клименко и др. // Акуш. и гин. 2005. - № 3. - С. 3-7.

75. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, И.В. Федорова, П.А.Клименко. — М.: Медицина, 2006. — 276 с.

76. Савельева Г.М. Обезболивание родов (регионарная аналгезия) / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина и др. // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2003. -Т.З. № 6. - С. 62-68.

77. Сажина Т.В. Структурные основы компенсаторно-приспособительных оеакций-плаценты при экстаргенитальной паталогии: автореф: дис. . док. мед. наук: 2009 / Т.В. Сажина Новосибирск, 2009. - 32 с.

78. Саломеина Н.В. Морфологические проявления адаптационных механизмов в плацентах различных типов / Н.В. Саломеина, В.Д. Новиков, В.В. Иванов // Матер, межрегиональной научн. конф, 2003г. — Томск: 2003. - С. 20-22.

79. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / Д.С. Саркисова, Л.И. Аруин // Руководство. М.: Медицина, 1977. С. 20-36.

80. Серов В.Н. Синдром задержки развития плода / В.Н. Серов // Рус. мед.журн. 2005. - Т. 13. - С. 31-33.

81. Сетко Н.П. Особенности биологического действия сернистых соединений на женский организм / Н.П. Сетко, A.A. Стадников, Т.А. Фатеева. М.: Медицина, 2004. - С. 192.

82. Сидельникова В.М. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова,.П.А. Кирющенков. — М.: Медицина, 2006. 206 с.

83. Сидорова И.С Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. М.: Знание, 2008. - 127 с.

84. Сидорова И.С. Функциональное состояние фетоплацентарной системы у беременных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, H.A. Матвиенко, А.Б. Эдокова //. акуш. и гин. 2008 . - № 4. - С. 15-19.

85. Смиренина И.В. Способ профилактики и лечения хронической плацентарной недостаточности / И.В. Смиренина, Е.П. Шапиро // Росс, вест, акуш.-гин. 2001. - №1. - С. 64-68.

86. Стадников A.A. Роль гипоталамических нейропептидов во взаимодействиях про- и эукариот: структурно-функциональные аспекты / A.A. Стадников. Екатеринбург: УрОРАН. - 2001. - С. 243.

87. Степанов G.A. Введение в клиническую морфологию плаценты человека / С.А. Степанов, М.И. Исаков, В.А. Миронов и др. Саратов: Изд-во Саратовского университета, 1991. — 168 с.

88. Стрижаков А.Н. Новые подходы к оценке плодового кровотока при физиологической беременности. Роль венозного протока и нижней полой вены / А.Н. Стрижаков, O.P. Баев, Э.И. Черкезова // Акуш и гин. -2004.-№5.-С. 11-15.

89. Стрижаков А.Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, акушерская тактика / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, O.P. Баев // Материалы V Российского форума «Мать и дитя», 2004г. — Москва: 2004. - С. 222 -225.

90. Стрижаков А.Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение / А.Н. Стрижаков, Т.Ф. Тимохина, O.P. Баев // Вопр. гин., акуш. и перин. 2007. - Т. 2. - №2. - С. 53-63.

91. Стрижова Н.В. Оптимизация лечения внутриутробной' задержки развития плода / Н.В. Стрижова, Г.Н. Лисицына // Пробл. репрод. -2002. Т8. - № 2. - С. 62-65.

92. Субботин М. Я. Этюды к теории общей патологии / М.Я. Субботин, В.П. Казначеев. Новосибрск: Медицина, 1971 - 100 с.

93. Сухих Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих. — М.: Изд-во РАМН, 2005. 400 с.

94. Трусов Ю.В. Функциональные состояния плода / Ю.В. Трусов. М.: МЕДпресс- информ, 2003. - 120 с.

95. Тютюнник В.Л: Морфо-функциональное состояние системы мать-плацента-плод при плацентарной недостаточности и инфекции / В.Л: Тютюнник, В.А, Бурлев, З.С. Зайдиева // акуш. и гин. 2003. - № 6. - С. 11-16.

96. Тянтерева С.Г. Морфологическая характеристика венозного протока у плодов в норме и при патологии / С.Г. Тянтерева //Морфологические ведомости. 2007. - № 1-2. - С. 138-140.

97. Фатеева Т. А. Особенности воздействия многосернистого природного газоконденсата на репродуктивной функции в условиях эксперимента: автореф. дис.канд. мед. наук: 1998 / Т.А. Фатеева -Оренбург. 1998. - 18 с.

98. Федорова М.В. Плацента и ее роль при беременности/ М.В. Федорова, Е.П. Калашникова.- М.: Медицина, 1986. 256 с.

99. Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия / М.В. Федорова, В.И. Краснопольский, В.А. Петрухин. — М: Медицина, 2007. 288 с.

100. Флоренсов В.В. Задержка внутриутробного развития плода. П. Точность пренатальной диагностики и анализ перинатальных исходов / В.В. Флоренсов, Е.В. Флоренсова, O.E. Баряева // Пренатальная диагностика. 2004. - Т. 3. - №1. - С. 42- 48.

101. Хитров М.В. Допплерометрия в акушерстве: критический взгляд. / М.В. Хитров, М.Б. Охапкин, А.Ю. Карпов и соавт. // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2007. - Т.8. - №1. - С. 49-54.

102. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. М: Медицина, 2002. - 48-50 с.

103. Цирельников Н.И. Гистофизиология плаценты человека / Н.И. Цирельников. Новосибирск: Мир, 1979. - 185 с.

104. Цхай В.Б. Особенности перинатального периода при внутриутробном инфицировании / В.Б. Цхай, Е.И. Прахин, A.B. Даценко, И.О. Ульянова // Рос. вестн. перинат. педиат. 2006. - Т. 47. -№6.-С. 14-18.

105. Черешнев В. А. Морфогенез и гистофизиология системы мононуклеарных фагоцитов человека / В.А. Черешнев. Киров — Уфа: Изд-во КГМА Всеросс. центр глазной и пласт. Хирургии РЗ, 2009. - С. 144.

106. Шабалов Н.П. Основы перинатологии / Н.П. Шабалов, ЮВ. Цвелев и соавт. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 576 с.

107. Шаповаленко С. А. Комплексная диагностика и лечение плацентарной недостаточности у беременных на разных стадиях гестации / С.А. Шаповаленко // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 2001. - № 2. - С. 43-46.

108. Эдокова А.Б. Функциональное состояние плода в родах при фетоплацентарной недостаточности: автореф. дис. д-ра мед. наук: 2001 / А.Б. Эдокова — М., 2001 .-30 с.

109. Эсетов М.А. Точность диагностики задержки внутриутробного развития плода как критерий оценки региональных нормативов фетометрии / М.А. Эсетов // Ультразв. диагн. в акуш., гин. и пед. — 2000. Т8. - № 3. - С. 193-200.

110. Яковлева Э.Б. Современные методы исследования в гинекологии детей и подростков / Э.Б. Яковлева // Детская гинекология. 1999. - С. 245-247.

111. Янюта С.Н. Диагностика задержки развития плода / С.Н. Янюта // Журнал практического врача. — 2004. — № 4. — С. 32-35.

112. Agostoni, С. Reduced docosahexaenoic acid synthesis may contribute to growth restriction in infants to mothers who smoke / C. Agostoni, C. Galli, E. Riva // J. Pediatr. 2005. - Vol. 147. - N6. - P. 854-856.

113. Alfirevic, Z. As far as strong association between parent thrombophilia and adverse result of pregnancy. The regular review / Z. Alfirevic, D. Roberts, V. Martlew // Eur. J. Obst. Gyn. - 2002. - Vol. 101. -Nl.-P. 6-14.

114. Alonso Ortiz, T. Fetal growth retardation: epidemiology and intrauterine growth rate / T. Alonso Ortiz, M. I. Armada Maresca, J. Arizcun Pineda // Anal. Espan. de pediat. 1997. - Vol. 47. - N5. - P. 521-527.

115. Arias F. Thrombophilia: a mechanism of disease in women with adverse pregnancy outcome and thrombotic lesions in the placenta / F. Arias, R. Romero, H. Joist, F.T. Kraus // Mater.-Fet. Medic. 1998. - N7. - P. 277286.

116. Ashworth R. Effects of intrauterine growth retardation on mortality and morbidity in infants and young children // Eur. J. Clin. Nutr. 2007. - Vol. 52.-№1.-P. 34-42.

117. Aucott S.W. Increased Morbidity in Severe Early Intrauterine Growth Restriction II / S.W. Aucott, P.K. Donohue, F.J. Northington // J. of Perinatology. 2006. — Vol. 24. - №7. - P. 435-440.

118. Auerbach, L. Placental isoferritin (PLF): Early predictor of fetal growth retardation / L. Auerbach, A.C. Rosen, E. Hafher // Gyn.-geburt. Rund. 1999,-Vol. 39.-N4.-P. 195-198.

119. Ballantyne, G. New standard for dietary folate intake in pregnant women / G. Ballantyne // Am. J. of Clin. Nutr. 1892. - Vol. 71. - N5. - P. 1304- 1307.

120. Bakketeig, L.S. Current growth standards, definitions, diagnosis and classification of fetal growth retardation /L.S. Bakketeig // Eur. J. Of Clin. Nutr. 1998. -Vol. 52. - N1. - P. 1-4.

121. Bartha, J.L. Third-trimester maternal serum beta-HCG level and umbilical blood flow in fetal growth retardation / J.L. Bartha, R. Comino-Delgado, J. Arrabal, M.A. Escobar // Intern, of Gyn. and Obstet. 1997. -Vol. 57.-N1.-P. 27-31.

122. Baschat, A.A. Arterial and venus Doppler in the diagnosis and management of early onset fetal growth restriction / A.A. Baschat // Early Hum. Dev. 2005. - Vol. 81. -N 11. - P. 877-887.

123. Baz E. Amniotic fluid volume as a risk factor in preterm premature rupture of membranes / E. Baz, L. Zikulnig, K. Hecher // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 1999. - Vol. 13. - № 3. - P. 204-206.

124. Botto, L.D. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and birth defects / L.D. Botto, Q. Yang // Am. J. Epidem. 2000. - Vol. 151. - N9. - P. 862-877.

125. Bronschtein M. Defection of fetal chromosomal anomalies by transvaginal sonography at 12 to 16 weeks of gestation / M. Bronschtein, Z. Blumenfeld, A. Lorber et al. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. -1999. Vol. 5, N 3. - P. 96-109.

126. Brucker, LA. Folic acid, folate and homocysteine: human intervention studies / LA. Brouwer // Eur. J. of Obst, Gyn. and Repr. Biol. 2005. - Vol. 92.-P. 183-184.

127. Burnog, T. Intrauterine growth retardation of the fetus and the pregnancy / T. Burnog // Ces. Gynekol. 1996. - Vol. 61. - N6. - P. 337-345.

128. Calderwood, C.J. The role of factor V Leiden in maternal health and outcome of pregnancy / CJ. Calderwood, I.F. Greer // Curr. Drag Targets. -2005. Vol. 6. - N5. - P. 567-576.

129. Challier, J.C. / S.M. Ceesay, A.M. Prentice, TJ. Cole // BMJ. 2008. -Vol. 315. -N7.-P. 786-790.

130. Gherpelli, J.L.D. Doppler, cardiotocography, and biophysical profile changes in growth-restricted fetuses J J.L.D. Gherpelli, G. Ambrosini, D. D'Antona// Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 106. - N6. - P. 1240-1245.

131. Chia-Yang Ling, A. Asociation between maternal smoking and low birth weight in Switzerland: the EDEN study / A. Chia-Yang Ling, P. Bovet, F. Paccaud // Swiss. Med. Wkly. 2006. - Vol. 135. -N 35-36. - P. 525-530.

132. Cuk, D. The effect of maternal smoking on pregnancy outcome / D. Cuk, O. Mamula, A. Frkovic // Lijec. Vjesn. 2000. - Vol. 122. - N 5-6. - P. 103-110.

133. Lin, C-Y. Mst 3 plays an important Role in the oxidative stress-induced apoptosis in human trophoblasts / C-Y. Lin, H.Yi, C.Yuan // J.FASEB. 2006. - Vol. 20. - N 3. - P. 506-507.

134. Milstone, D.S. PPAR gamma is expressel and regulates placental development / D.S. Milstone. M. Pierre, P. Mana, P. Donell, J. Stavrakis. // J.FASEB. -2011. Vol. 25. - N4. - P. 486-488.

135. Diderholm, B. Decreased maternal lipolysis in intrauterine growth restriction in the third trimester / B. Diderholm, M. Stridsberg, S. NordenLindeberg //B JOG. 2006. - Vol. 113. -N 2. - P. 159-164.

136. Duell, P.B. Effects of folic acid on homocysteine in persons by methylenetetrahydrofolate reductase genotype / P.B. Duell, M.R. Malinow // Am. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol. 69. - P. 1287-1292.

137. Efkarpidis S. et al. Case-control study of factors associated with intrauterine fetal-deaths / S. Efkarpidis et al. // Medscape General Medicine. -Vol. 6, N 2. 2004. - P. 6.

138. Ergaz, Z. Intrauterine growth restriction etiology and consequences: what do we know about the human' situation and experimental animal models? / Z. Ergaz, M. Avgil, A. Ornoy // Repr. Toxic. - 2005. - Sep- Oct. -Vol. 20. -N3. - P. 301-322.

139. Eskes, T.K. Homocysteine and human reproduction / T.K. Eskes // Clin. Exp. Obst. Gyn. 2000. - Vol. 27. -N 3. - P. 157-167.

140. Lyall, F. Hemeoxygenase expression in human placenta and placental bed implies a role in regulation of trophoblast / F.Lyall, A. Barber, L. Myaff, S.C. Roson // J.FASEB. 2000. - Vol. 14. - N 2. - P. 208-219.

141. Fang, S. Management of preterm infants with intrauterine growth restriction / S. Fang // Early Hum. Dev. 2005. - Vol. 81. - N 11. - P. 889900.

142. Fleischer, A.C. The principles and practice of ultrasonography in obstetrics and gynecology / A.C. Fleischer, R. Romero, F. Manning et al // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991.-P. 495-497.

143. Fox, M. Diastolic circulatory dynamics of elevated placental resistance and retrograde diastolic flow in the umbilical artery / M. Fox, H. Jones, et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. -Vol. 164. - N 1. - P. 195-203.

144. Franchi, F. Intrauterine growth restriction and genetic predisposition to thrombophilia / F. Franchi, J. Cetin, T. Todros // Haematol. — 2004. — Vol. 89.- N 4. P. 444-449.

145. Frantzen, F. Enzyme conversion immunoassay for determining total homocysteine in plasma or serum / F. Frantzen, A.L. Faaren, I. Alfheim // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44. - P. 311-316.

146. Freitag, T. Pathogenesis of hypotrophic and eutrophic preterm deliveries a morphologic study of 212 cases / T. Freitag, L.C. Horn, E. Horn //Zentr. Gyn.- 1998.-Vol. 120. -Nl. - P. 26-31.

147. Genievskaya, M. Low molecular weight heparin (Fraxiparine) as longterm single agent therapy in pregnant with antiphospholipid syndrome / M. Genievskaya, A. Makatsaria // Thes. 16-th Congr. on thromb. And haem., 2000. Porto, 2000. - Vol.100. - P.65-67.

148. Gerpelli, J.L.D. Neurological follow-up of small for gestational age newborn infants. A study of risk factors related to prognosis at one year / J.L.D. Gerpelli, F. Ferreira, N.P.F. Costa //Arq. Neuropsych. 2005. -Vol. 51.-N 1. - P . 50-58.

149. Graham, I. Homocysteine in health and disease / I. Graham // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 131. -N 2.- P. 387-388.

150. Guan, H. Identification of two novel allelic variants of ESX1L in thehuman placenta: lack of an association with intrauterine growth restriction / H. Guan, J. Dy, B. Richardson // Plac. 2005. - Vol. 26. - N 10. - P. 766772.

151. Guba, S.C. M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. / S.C. Guba, V. Fonseca, L.M. Fink // Semin. in thromb. And haem. 1999. - Vol. 25. - N 3. -P. 15-17.

152. Hadlock F.P. Sonographic estimation of fetal weight/ F.P. Hadlock, R.E. Harrist., R. Carpenenter et al. // Radiology. 1994. -Vol. 150. - N 8. - P. 535-541.

153. Hamilton, J. Homocysteine: a sulphrous fire / J. Hamilton // J. Clin. Invest. 1970. - Vol. 107. -N 6. - P. 663-664.

154. Hanke, W. Social-occupational risk factors for fetal growth retardation and preterm birth. II. An analysis of the independent effect of variables understudy / W. Hanke, J. Kalinka, W. Szymczak // Medic. Prac. 1995. -Vol. 5.-N46.-P. 443-449.

155. Haram, K. Intrauterine growth restriction / K. Haram, E. Softeland, R. Bukowski // Int. J. Gyn. Obst. 2006. - Vol. 3. -N5. - P. 105-107.

156. Harding, J.E. Prenatal treatment of intrauterine growth restriction: lesson from the sheep model / J.E. Harding, F.H. Bloomfield // Pediatr. Endocr. Rev. 2004: - Vol. 2. -N 2. - P. 182-192.

157. Heilman, L. Antiphospholipid syndrom in obstetrics / L. Heilman, G.F. Tempelhoff, K. Pollow // Clin. Appl. Tromb. Hemost. 2003. - Vol. 9. - N 2.-P. 143-150.

158. Holt, R.I. Intrauterine growth, the vascular system, and the, metabolic syndrome / R.I. Holt, CD. Byrne // Semin. Vase. Med. 2002. - Vol. 1. -N 2. -P. 33-43.

159. Hustin, L.F. The regular review of association between factor V Leiden or a gene prothrombin various and intrauterine growth restriction / L.F.

160. Hustin, M. Hodok, M.A. Rodger // J. Obst. Gyn. 1998. - Vol. 192. - N 3 . -P. 694-708.

161. Infant-Rivard, K. Absence of association thrombophilia polymorphism with intrauterine growth restriction / K. Infant-Rivard, J.E. Rivard, W.V. Iotov //N. Eng. J. Med. 2002. - Vol. 347. -N 1. - P. 19-25.

162. Kobayashi, T. Amtithrombin abnormalities and perinatal management / T. Kobayashi // Curr. Drug Targets. 2005. - Vol. 5. -N 5. - P. 559- 566.

163. Koleva, R. Impact of inherited thrombophilia on the development- of some pregnancy complications / R. Koleva, V. Dimitrova, T. Chernev // Akush. Ginekol. (Sofia). 2005. - Vol. 44. -N 5. - P." 18-26.

164. Kupferminc, M.J. The second, trimester serious intrauterine growth restriction is connected to high prevalence thrombophilia / M.J. Kupferminc // BJOG.- 2002. Vol. 109. -N 12. - P. 1373-1376.

165. Kurman, T. Thrombophilia and pregnancy / T. Kurman // C. Dr. Des. -2005. Vol. 11. -N 6. - P. 735-748.

166. Meel, L.D. Ultrastructural features of a human placenta with acute chorioamnionitis / L.D. Meel, S. Hyde, M. Collins, O. Mc Clain // J.FASEB. 2008. - Vol. 22. - N 3. - P. 982 - 983.

167. Larsen W.J. Impact of low birth weight and cardiovascular risk factors on endothelial function in early aduh life / WJ. Larsen //Circulation. 2001. -Vol. 103.-N 8.-P. 1264-1268.

168. Ley, D. Abnomial fetal aortic velocity waveform and intellectual function at 7 year of age / D. Ley, E. Tideman, J. Laurin et al.// Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 1996. - Vol. 8. - N 3 . - P. 160-165.

169. Lindblad, B. Folate, vitamin B12, and homocysteine levels in South Asian women with growth-retarded fetuses / B. Lindblad, S. Zaman, A. Mflik // Act. Obst. Gyn. Scand. 2005. - Vol. 84. - N 11. - P. 1055- 1061.

170. Lindquist, P.G. Activated protein C resistant in the absence of factor V Leiden - and pregnancy / P.G. Lindquist, P. Svensson, B. Dahlback // J. Thromb. Haem. - 2006. - Vol. 4. -N 2. - P. 361-366.

171. Ludvigsson, J. F. Celiac disease and risk of adversy fetal outcome: a population-based cohort study / J.F. Ludvigsson, S.M. Montgomery, A. Ekbom // Gastroent. 2005. - Vol. 129. -N 2. - P. 454-463.

172. Lyall, J. F. Nutritional paradigms of ovine fetal growth restriction: implications for human pregnancy / J.S. Luther, D.A. Redmer, L.P. Reynolds // Hum. Fertil. (Camb). 2005. - Vol. 8. -N 3. - P. 179-187.

173. Maangulovsky V. Radiation and congenital malformations and diseases of foetus / V. Maangulovsky, E. Kookhanevich, L. Sudoma // Abstracts of European association of gynecologists and obstetricians. 6 meeting. -Moscow, 1991. P. 49-50.

174. Mahomed K. Randomized controlled trial of intrapartum fetal heart rate monitoring / K. Mahomed, R. Nyoni, T. Mulambo et al. // B. Med. J. -1994. Vol. 308. -N15. - P. 497-500.

175. Meek B.D. The advantage of a phosphate buffer far OSOY Solution in fixation / J. Appl. Phisucs. 2008. - Vol. 32. - P. 1637 - 1638.

176. Milstone S.J. Intrauterine Growth Restriction (1UGR) / Essentials of Maternal Fetal Medicine // Ed. G.G.Ashvead, G.B.Reed. New York: International Thomson Publ., 2006. - P. 81-93.

177. Moodley S.J. Intrauterine growth restitution (IUGR) / S.J. Moodley // Essentials of maternal fetal Medicine // Ed. G.G. Ashmead, G.B. Reed. NY: International Thomson Publ. - 2007. - P. 87-93.

178. Moore, A.C. Fetal growth retardation is difficult to detect. Quality criteria for obstetric care are not functioning in the clinical practice / A.C. Moore, A. Sutherland // Lakart. -2011. Vol. 95. -N 13. - P. 1411- V41T.

179. Rani, N. Expression-of Bel 2,and Bax proteins in the placenta of preeclamptic patiens / N. Rani, R. Dhingara; N. Bhatla, R. Kumar // J.FASEB, 2007. - Vol. 21. - №-5. - p. 480-481.

180. Nelen, W. L. Hyperhomocysteine and human reproduction / W.L. Nelen // Clin. Chem. Lab. Med. 2001. - Vol. 39. - N 8. - P. 758-763.

181. Nicolaides, K.N. Absents of end diastolic frequencies in umbilical artery: assign of fetal hypoxia and acidosis / K.N. Nicolaides, C. Bilardo, P. Soothill, S. Campbell // Brit. Med. J. 1998. - Vol. 297. - N9. - P. 10261027.

182. Nieto A., Matorras R., Serra M. Different postnatal growth between disproportionate and proportionate fetal growth retardation at term / A. Nieto, R. Matorras, M. Serra // J. Gynecol. 1997. - Vol. 119. - N 12. - P. 633-636.

183. Niknafs P. Intrauterine Growth Retardation Index / P. Niknafs, J. Sibbald // Ultrasound Quarterly. 2006. - Vol. 17. -N 4. - P. 255-260.

184. Olesen, I. Thrombophilia and pregnancy outcomes / I. Olesen, R. Vormittag// J. Thromb. Haem. 2009. - Vol. 3.-N8.-P. 1603-1610.

185. Phelan J.P. Amniotic fluid index measurement during pregnancy / J.P. Phelan, M.O. Ahn, C.V. Smith et al. // J. Reprod. Med. 1997. - Vol. 32. -N 7.-P. 601.

186. Piazze, J. Prognostic value of umbilical-middle cerebral artery pulsatility index ratio in fetuses with growth restriction / J. Piazze, F. Padula, A. Cerekia // Int. J. Gyn. Obst. 2005. - Vol. 91. -N 3. - P. 233-237.

187. Picciano, M.F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? / M.F. Picciano // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol. 71. -N 4. - P. 857-858.

188. Power, M. Chlamidia infections in the neonatal perioduction / M. Power, P. Krajewski, M. Kwiatkowska // Med. Weiku Rozwoj. 1982. - Vol. 9.-N1.-P. 65-69.

189. Qiu, Q. Role of pro- IGF-II processing by proprotein convertase '4 in human placental* development / Q. Qiu, A. Basak, M. Mbikai // Proc. Natl. Acad. Sci USA. -2005. -Vol. 102.-N31.-P. 11047-11052.

190. Quinn, J. Ultrasonographic determination of qualitative amniotic fluid volume in intra-uterine growth retardation / Quinn J. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 149. -N 3. - P. 758-761.

191. Rahill, O.R. The use of lead citrate at high pH as an electron epoque stain in electron microscopy / O.R. Rahill, F. Muller // J. Cell Biol. 1987. Vol. 17. - N 1. - P. 208-211.

192. Rani N. Growth retardation in fetuses with gastroschisis / N.Rani, D. Richards // J. Ultrasound Med. 2007. - Vol. 16. -N 1. - P. 13-16.

193. Robertson, L. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review / L. Robertson, O. Wu, P. Langhorne // Br. J. Haemat. 2006. - Vol. 132. - N 2.-P. 171-196.

194. Roubaud, M. Psychological components of, pregnant women who give birth to a hypotrophic child / M. Roubaud, M. Measson, N. Mamelle // Ann. Med: Psychol. 1995. - Vol. 153. -N 10. - P. 696-705.

195. Rumbold, A. Vitamin E supplementation in pregnancy / A. Rumbold, C.F. Crowther // Cochr. Dat. Syst. Rev. 2005. - Vol.140. - N 2. - P. 250450

196. Salihu, H.M. In utero nicotine exposure and fetal growth inhibition among twins / H.M. Salihu, M.H. Aliyu, R.S. Kirby // Am. J. Perinat. 2005. -Vol. 22.-N8. - P. 421-427.

197. Schweikart, Y Folic acid: influence on the outcomes of pregnancy / T.O. Schweikart, W.G. Johnson // Am. J. Clin. Nutr. 1985. - Vol: 71. -N 5. -P. 1295-1303.

198. Schreuder, M.F. Glomerular Number and Function Are Influenced by Spontaneous and Induced Low Birth Weight in Rats / M.F. Schreuder, J.R. Nyengaard, M. Fodor // J. Am. Nephrol. 2005. - Vol. 162. - N 4. - P. 334-344r. ,

199. Seyam Y.S. Umbilical artery Doppler flow velocimetry in intrauterine growth restriction and its relation to perinatal outcome / Y.S. Seyam, M.S. Al-Mahmeid, H.K. Al-Tamimi // Int. J. Gynecol. Obstet. 2002. - Vol. 77. -N2.-P. 131-137.

200. Sheiton C. The ultrasonic changes in the maturing placenta and their relationship to fetal pulmonic maturity / C. Sheiton // Act. Obstet. Gynec. Scand. 2004. - Vol.65. - N 3 . - P. 229-233.

201. Sheppard, B.L. Uteroplacental haemostasis in intrauterine fetal growth retardation / B.L. Sheppard, J. Bonnar // Semin. Thromb. Haem. 2006. -Vol. 25.-N5.-P. 443-446.

202. Sikkema, J.M. Placentary pathology in the early beginning preeclampsia and intrauterine growth restriction in women with and without thrombophilia / J.M. Sikkema, A. Franx, H.W. Bruinse // Placenta. 2002. -Vol. 23.-N4.-P. 334-342.

203. Simon N.V. Small-for-menstrual-age infants: different subgroups detected with individualized fetal growth assessment / N.V. Simon, R.L. Deter, A.D. Kofinas // J. Clin. Ultrasound. 1994. - Vol. 22. - P. 3-10.

204. Sivan T., Dulitzky ML, Lipitz S. et al. The clinical value of umbilical artery Doppler velocimetry in the management of intrauterine growth retarded fetus before 32 weeks gestationv// Gynecol. Obstet. Invest. 2005. -Vol. 40. -Nl.-P. 19-23.

205. Smith C.V. Antepartum assessment of fetal well being / C.V. Smith, W.F. Ray bum // Gynecology and obstetrics: a longitudinal approach / Ed. T.Moore et al. New York: Churchill-Livingstone, 1993. - P. 124-160.

206. Soto, I.N. Fetal growth restriction and insulin resistance. New Findings and review of the literature / I.N. Soto, G.V. Mericq // Rev. Med. Chil. -2005. Vol. 133. -N 1. - P. 97-104.

207. Steegers, R.P.M. Epidural local anesthetics: a novel treatment for fetal growth retardation? / R.P.M. Steegers, F. Louwen; M.E. Durieux // Fetal Diagn. Ther. 2005. - Vol. 20. -N 3. - P. 208-213.

208. Syddal, H.E. Birth weight, infant weight gain, and cause-specific mortality: the Herefordshire Cohort Study / H:E. Syddal, A.A. Sayer, S J . Simmonds //Am. J. Epidem. 2005. - Vol: 161. -N 11. - P. 1074- 1080.

209. Syme M.K. Risk factors for intrauterine growth restriction: a comparison between two Brazilian cities / M.K. Syme, A.B. Marco, A.S. Antonio, B. Heloisa, S.R. Valdinar // Pediatric Research. 2004. - Vol. 57. -N16.-P. 674-679.

210. Tan, T.Y. Intrauterine growth restriction / T.Y. Tan, G.S. Yeo // Curr. Opin. Obst. Gyn. 2005. - Vol. 17. -N 2. - P. 135-142.

211. Trochet-Royer C et al. Diagnostic management of chronic placental insufficiency // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 87. - N 9. - P. 780785.

212. Vania M.A. Risk factors for intrauterine growth restriction: a comparison between two Brazilian cities / M.A. Vania, A.B. Marco, A.S. Antonio, B. Heloisa, S.R. Valdinar // Pediatric Research. 2008. - Vol. 57. -N16.-P. 674-679.

213. Verspyck, E. Thrombophilia and embrional restriction of growth / E. Verspyck, J.Y. Borg, V. Le Kulak-Duchez // Eur. J. Obst. Gyn. 2004. - Vol. 113. -Nl. -P. 36-40.

214. Vogel, M. Guzman E.R. The role antepartum computerized fetal heart rate assessment in predicting fetal pH / M. Vogel, E.R. Guzman // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 8. -N 1. - P. 5-12.

215. Weiner, Z. Thrombophilia and the dead child: probable communication according to intrauterine growth restriction / Z. Weiner, R. Greeting-Fruchter, A. Weiss // B JOG. 2004. - Vol. 111. - N 8. - P. 780-783.

216. Wolf, G. Pregnancy complications in women with inherited thrombophilia / G. Wolf, E. Sheiner, A. Levy // Arch. Gyn. Obst. 1980. -Vol. 140.-N6.-P. 40-45.

217. Younis, J.S. Gestational vascular complications / J.S. Younis, A. Samueloff// Best Pract. Res. Clin. Haem. 2003. - Vol. 16. -N 2. - P. 135i150