Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Статистическое обеспечение радиационного гибридного картирования

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Свищева, Гульнара Рустамовна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Радиационное гибридное картирование

1.1.1. Биологические принципы метода РГ- картирования. 10 Получение эмпирических данных

1.1.2. Сравнение РГ- метода с другими методами 11 картирования

1.1.3. Практическое применение РГ- картирования

1.2. Статистические методы РГ- картирования

1.2.1. Непараметрические методы

1.2.1.1. Метод конкордантности пар генов (Метод 1)

1.2.1.2. Метод парных корреляций (Метод 2)

1.2.1.3. Метод совместного перемещения пар генов 20 (Метод 3)

1.2.1.4. Метод минимума обязательных разрывов 21 (Метод 4)

1.2.1.5. Алгоритмы поиска порядка с минимальным 22 числом разрывов

1.2.1.5.1. Метод ветвей и границ

1.2.1.5.2. Пошаговое упорядочивание локусов

1.2.1.5.3. Инверсия блоков генов

1.2.2. Параметрические методы

1.2.2.1. Метод попарного сравнения (Метод 5)

1.2.2.2. Метод максимума правдоподобия (Метод 6)

1.2.2.3. Метод максимума апостериорных вероятностей 28 (Метод 7)

1.2.2.4. Вероятностные модели 30 1.2.2.4.1. Марковское свойство

1.2.2.4.2. Модель с движущимся средним 31 значением

1.2.2.4.3. Модель равных вероятностей сохранения 31 фрагментов

1.2.2.4.4. Центромерная или теломерная модель

1.2.2.4.5. Модель крайнего гена

1.2.2.4.6. Селективные модели 32 1.2.3. Заключение и постановка задачи

Глава 2. Статистические методы РГ-картирования комбинированной 36 группы генов

2.1. Новый тип селективных моделей и их свойства

2.1.1. Обобщенная вероятностная модель

2.1.1.1. Параметры модели

2.1.1.2. Совместное распределение вероятностей генов в 38 гибридных клонах

2.1.2. Свойства селективных моделей

2.1.2.1. Аддитивность и Марковское свойство

2.1.2.2. Число достаточных переменных

2.2. Статистические критерии для выбора правильного порядка и 45 их свойства

2.2.1. Общие принципы построения статистических 45 критериев

2.2.1.1. Критерий х

2.2.1.2. Критерий отношения правдоподобия

2.2.2. Специфика задачи РГ-картирования генов

2.2.3. Построение статистического критерия для выбора 48 правильного порядка

2.2.3.1. Выбор статистики

2.2.3.2. Плотность распределения статистики

2.2.3.2.1. Стохастическое моделирование

2.2.3.2.2. Общий вид распределений статистик АЕ 54 и АЬЬ

2.2.3.3. Анализ распределения и определение граничных 54 значений критериев

2.2.3.3.1. Критерий для решения первого класса 55 задач

2.2.3.3.2. Критерий для решения второго класса 62 задач (априорная вероятность правильного порядка)

2.2.3.3.3. Апостериорная вероятность выбора 63 правильного порядка

Введение Диссертация по биологии, на тему "Статистическое обеспечение радиационного гибридного картирования"

1. Актуальность проблемы

Картирование генов высших организмов является одной из основных проблем генетики. Сочетание методов генетики соматических клеток, молекулярной и радиационной генетики с методами гибридологического анализа обеспечило значительный прогресс в решении этой проблемы.

Реализация идеи Госса и Харриса [Goss and Harris, 1977а; 1977b] об использовании совместной сегрегации генов в облученных клеточных гибридах позволяет резко увеличить результативность процесса картирования, включая в него виды, для которых невозможен гибридологический эксперимент и исключительно трудоемко получение выборки родословных. Метод радиационного гибридного (РГ) картирования позволяет устанавливать порядок даже для достаточно тесно сцепленных генов, что осуществляется подбором соответствующей дозы облучения.

Значительное развитие метода, происходящее в последние годы, было обусловлено созданием специальных статистических методов. Начиная с 1989 года идея Госса и Харриса развивается в новом направлении, обеспечивающем картирование участков ДНК размером до 500 тысяч пар нуклеотидов, идентифицируемых с помощью специальных зондов [Boehnke et al., 1991]. В настоящее время метод радиационного картирования с использованием гибридных клонов базируется на широком классе вероятностных моделей, описывающих процессы разрыва хромосом и сохранения фрагментов в гибридных клетках [Boehnke, 1992; Lange and Boehnke, 1992; Lunetta et. al., 1996; Heath, 1997]. Все эти модели достаточно успешно используются для картирования участков ДНК, расположенных достаточно близко друг к другу [Altherr et al., 1992; Richard et al., 1993; Winokur et al., 1993; Siden et al., 1994; Li et al., 1997; Nakabayashi et al., 1997; Pelin et al., 1997; Taymans et al., 1998].

Однако существенным недостатком всех разработанных моделей является то, что они не предусматривают анализ экспериментов, в которых гены идентифицируются не по наличию специфических последовательностей ДНК, а по наличию их белковых продуктов. В этом случае возможно ошибочное заключение об отсутствии гена в РГ-клоне, поскольку отсутствие белкового продукта может быть обусловлено не только потерей соответствующего гена, но и нарушением функционирования этого гена вследствие, например, точечных мутаций в самом гене или в генах-модификаторах.

Другая проблема статистической обработки РГ-экспериментов связана с адекватностью статистических критериев, позволяющих оценивать точность принятого решения о правильном порядке генов. Как правило, на практике используются критерии, заимствованные из рекомбинационного анализа [Сох et al., 1990; Boehnke et al., 1991; Lange and Boehnke, 1992]. Однако, применение этих критериев не имеет теоретического обоснования и поведение их не изучено.

Поэтому дальнейшая разработка статистических методов обработки РГ-экспериментов является актуальной задачей. В первую очередь необходимо создание обобщенной модели сегрегации генов в РГ-клонах, позволяющей картировать комбинированную группу генов, состоящую как из ДНК-маркеров, так и из маркеров, определенных методами изоферментного анализа, и создание специальных статистических критериев, позволяющих оценивать точность результатов РГ-картирования генов.

2. Цели и задачи исследования

Целью данного исследования являлось решение некоторых теоретических задач, позволяющих расширить возможности метода РГ-картирования и увеличить точность построения карт хромосом высших организмов.

Для достижения этой цели были поставлены следующие конкретные задачи:

1. разработать обобщенную модель сегрегации генов в РГ-клонах, позволяющую картировать комбинированную группу генов, состоящую как из ДНК-маркеров, так и из маркеров, определенных методами изоферментного анализа;

2. провести анализ адекватности существующих критериев и разработать специальный статистический критерий для оценки точности принятия решения о правильном порядке генов;

3. разработать статистические методы анализа малого числа генов, для которых нарушается адекватность обобщенных вероятностных моделей;

4. провести РГ-картирование четырех генов HPRT, PGK, G6PD и GALA у различных видов животных.

3. Научная новизна и практическая ценность

1. Впервые построен класс вероятностных моделей, обеспечивающих картирование комбинированной группы генов, состоящей как из ДНК-маркеров, так и из маркеров, определенных методами изоферментного анализа.

2. Впервые предложены статистические критерии, специально модифицированные для решения задач РГ-картирования, изучены распределения и свойства этих критериев.

3. Разработаны два метода для анализа малого числа генов, основанные на двух различных подходах: на упрощении вероятностных моделей и нахождении точечного решения либо на получении решения в виде области параметрического пространства без упрощения вероятностных моделей.

4. Осуществлено РГ-картирование четырех генов HPRT, PGK, G6PD и GALA у различных видов млекопитающих с помощью двух предложенных методов. Проведен сравнительный анализ точности предлагаемых методов и обсуждены проблемы, связанные с информативностью эмпирического материала.

4. Апробация работы и публикации

Основные результаты работы были представлены на Международной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения акад. Беляева Д.К. (Новосибирск, Россия, 1997), на Европейской конференции по математической генетике (Рединг, Великобритания, 1998), на 7-й Международной конференции по генетической эпидемиологии (Аркашон, Франция, 1998), на Международной конференции "Биоинформатика: структура и регуляция генома" (Новосибирск, Россия, 1998), а также на отчетных сессиях Института цитологии и генетики СО РАН 1994 и 1997 гг.

По материалам диссертации опубликовано 7 работ в отечественной и зарубежной печати.

5. Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 рисунками и 11 таблицами. Список литературы включает 101 источник, 98 из которых на иностранных языках.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Свищева, Гульнара Рустамовна

109 ВЫВОДЫ

1. Построен класс селективных вероятностных моделей, обеспечивающих картирование комбинированной группы генов, состоящей как из ДНК-маркеров, так и из маркеров, определенных методами изоферментного анализа. Доказано, что модели обладают аддитивным и Марковским свойствами, это делает их пригодными для одновременного анализа большого числа генов.

2. Предложены специальные статистические критерии для решения задач РГ картирования, являющиеся модификациями критерия отношения правдоподобия и информационного критерия Акаике. На базе изученных свойств этих критериев, характеризующих точность установления правильного порядка генов в зависимости от числа локализуемых генов, положения селективного гена и объема выборки, сформулированы рекомендации по их практическому использованию.

3. Разработаны два метода для анализа малого числа генов, основанные на двух различных подходах: на упрощении вероятностных моделей и нахождении точечного решения либо на получении решения в виде подобласти параметрического пространства без упрощения вероятностных моделей. Предложен метод планирования эксперимента и обоснована возможность объединения результатов, полученных в ряде экспериментов.

4. Осуществлено РГ картирование четырех генов HPRT, PGK, G6PD и GALA у различных видов млекопитающих с помощью двух предложенных методов. Показано, что в большинстве случаев установленные порядки генов совпадают с результатами, полученными другими методами картирования.

3.3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, было предложено два статистических метода для радиационного гибридного картирования малого числа генов, определенных в клонах с помощью изоферментного анализа. Первый метод основан на упрощении вероятностной модели, путем введения ограничений на вспомогательные параметры, а именно, предполагалось, что вероятности сохранения фрагментов без селективного гена равны нулю. Уменьшение числа параметров делает возможным нахождение их точечных оценок. Был предложен метод планирования эксперимента, основанный на анализе точности оценки расстояний между генами в зависимости от дозы облучения и объема выборки. Этот метод позволяет оценить минимальный требуемый объем выборки и дозу облучения, необходимых для оценки относительных расстояний с заданной точностью. Обоснована возможность объединения результатов, полученных в ряде экспериментов. Результаты отдельных экспериментов объединяются с учетом информативности каждого эксперимента, оцененной по величине выборочной дисперсии.

Второй метод основан на оценки достаточных переменных, представляющих функции от полного набора параметров модели. При малом числе генов число достаточных переменных меньше чем, число модельных параметров. Этот метод позволяет найти решения в виде области параметрического пространства без упрощения вероятностных моделей. Невозможность получения точечного решения заставляет ограничиться только решением задачи установления порядка генов без оценки относительных расстояний между ними.

Очевидно, что первый метод дает исследователю больше информации о взаимном расположении генов. Однако в его основе лежат модели, не учитывающие специфику некоторых процессов формирования РГ-клонов. Не исключено, что в ряде ситуаций это может привести к ошибкам в установлении порядков генов. Второй метод не требует упрощения вероятностной модели, но не позволяет оценивать расстояния между генами. Оба метода допускают аналитическое решение проблемы установления порядка генов, что делает их свободными от вычислительных сложностей, возникающих при численном решении задачи.

ГЛАВА 4

УСТАНОВЛЕНИЕ ПОРЯДКА ЧЕТЫРЕХ ГЕНОВ

GALA, G6PD, HPRT И PGK У РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ МЛЕКОПИТАЮЩИХ

В предыдущей главе представлены два статистических метода для установления порядка малого числа генов на основе РГ-данных. Первый метод использует упрощенную вероятностную модель, накладывающую запрет на неселективное сохранение фрагментов и тем самым уменьшающую число оцениваемых параметров (/■r=?*l=0) [раздел 3.1]. Очевидно, что такая модель не всегда точно описывают процесс получения гибридных клонов, в частности, она не учитывает такого важного фактора, как возможность сохранения фрагментов без селективного гена. Второй метод свободен от этого недостатка. В его основе лежит более полная вероятностная модель, не только не запрещающая сохранение фрагментов без селективного гена, но и учитывающая роль центромеры и теломеры в этом процессе. Этот метод основан на анализе достаточных переменных [раздел 2.1], представляющих функции от модельных параметров. При малом числе генов число достаточных переменных меньше, чем число параметров модели. Поэтому в этом случае невозможно оценить относительные расстояния между генами и задача картирования сужается до установления порядка генов.

Для иллюстрации работы двух описанных статистических подходов к анализу малого числа генов использовались данные, представленные в литературе для различных видов млекопитающих: человека [Goss and Harris, 1977], для четырех видов полевки [Nesterova et al., 1994; Zhdanova, et al., 1988; Мазурок, 1996] и для двух видов сумчатых [Dobrovic et al., 1986; Dawson et al., 1986]. Во всех этих работах были получены РГ-данные, включающие информацию о четырех генах: GALA, G6PD, HPRT и PGK, расположенных на Х- хромосоме. Для всех этих видов млекопитающих, за исключением двух видов сумчатых, в настоящее время построены физические карты с помощью метода гибридизации in situ (см. рис. 4.1). Это позволяет оценить точность статистических методов РГ-картирования и сравнить два подхода к статистическому анализу малого числа генов.

Рис. 4.1. Схема расположения генов GALA, G6PD, HPRT и PGK на Х- хромосоме разных видов (взята из работы Nesterova et al1998). А - Microtus arvalis; К - Microtus kirgisorum; T - Microtus transcaspicus; R - Microtus subarvalis.

Во всех экспериментах в качестве селективного гена использовался ген НР11Т, причем селекция была жесткой - выживали только те гибридные клоны, в которых присутствовал ген НРЯТ. Все локализуемые гены были тестированы методами изоферментного анализа.

Численности РГ-клонов, полученные в разных экспериментах, представлены в таблице 4.1.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Свищева, Гульнара Рустамовна, Новосибирск

1. Мазурок Н.А. Сравнительный цитогенетический анализ четырех видов обыкновенных полевок рода Microtus (Rodentia, Arvicolidae) // дис. канд. биол. наук. -Новосибирск: Институт цитологии и генетики СО РАН. 1996. 172 с.

2. Фогель Ф., Мотульский А. Генетика человека. Проблемы и подходы. М.: Мир. 1989. Т. 1. 308 с.

3. Afifi А.А., Azen S.P. Statistical analysis: a computer oriented approach. New York-San Francisco-London: Academic Press (second edition). 1979. 509 p.

4. Akaike H. A new look at the statistical model identification // IEEE Transaction on automatic control. 1974. V. 19. P. 716-723.

5. Altherr M.R., Plummer S., Bates G., MacDonald M., Taylor S., Lehrach H., Frischauf A.M., Gusella J.F., Boehnke M., Wasmuth JJ. Radiation hybrid map spanning the Huntington disease gene region of chromosome 4 // Genomics. 1992. V. 13. P. 1040-1046.

6. Bailey N.T.J. Introduction to the mathematical theory of genetic linkage. Oxford: Clarendon Press. 1951.298 p.

7. Barker D., Green P., Knowlton R., Schumm J., Langer E., Oliphant A., Willard H. Genetic map of human chromosome 7 with 63 DNA markers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. V. 84. P. 8006-8010.

8. Barrett J.H. Genetic mapping based on radiation hybrid data // Genomics. 1992. V. 13. P. 95-103.

9. Benham F., Hart K., Crolla J., Bodrow M., Francavilla M., Goodfellow P.N. A method for generating hybrids containing nonselected fragments of human chromosomes // Genomics. 1989. V. 4. P. 509-517.

10. Bishop D.T., Crockford G.P. Comparisons of radiation hybrid mapping and linkage mapping // Cytogenet. Cell Genet. 1992. V. 59. P. 93-95.

11. Boehnke M. Multipoint analysis for radiation hybrid mapping // Ann. Med. 1992. V. 24. P. 363-386.

12. Boehnke M. Radiation hybrid mapping by minimization of the number of obligate chromosome breaks // Cytogenet. Cell Genet. 1992. V. 59. P. 96-98.

13. Boehnke M., Lange K., Cox D.R. Statistical methods for multipoint radiation hybrid mapping // Am. J. Hum. Genet. 1991. V. 49. P. 1174-1188.

14. Botstein D., White R.L., Scolnick M., Davis R.W. Construction of a genetic linkage map in man using restriction fragment length polymorphisms // Am. J. Hum. Genet. 1980. V. 32. P. 314-331.

15. Chakravarti A., Reefer J. E. A theory for radiation hybrid (Goss-Harris) mapping: application to proximal 21q markers // Cytogenet. Cell Genet. 1992. V. 59. P. 99-101.

16. Chotai J. On the lod score method in linkage analysis // Am. J. Hum. Genet. 1984. V. 48. P. 359-378.

17. Cox D.R., Burmeister M., Price E.R., Kim S., Myers R.M. Radiation hybrid mapping: a somatic cell genetic method for constructing high-resolution maps of mammalian chromosomes // Science. 1990. V. 250. P. 245-250.

18. Cox D.R., Pritchard C.A., Uglum E., Casher D., Kobori J., Myers R.M. Segregation of the Huntington disease region of human chromosome 4 in a somatic cell hybrid // Genomics. 1989. V. 4. P. 397-407.

19. Dawson G.W., Graves J.A.M. Gene mapping in marsupials and monotremes. m. Assignment of four genes to the X chromosome of the wallaroo and the euro (Macropus robustus) // Cytogenet. Cell Genet. 1986. V. 42. P. 80-84.

20. Dobrovic A., Graves J.A.M. Gene mapping in marsupials and monotremes II. Assignments to the X chromosome of dasyurid marsupials // Cytogenet. Cell Genet. 1986. V. 41. P. 9-13.

21. Falk C.T. A simple method for ordering loci using data from radiation hybrids // Genomics. 1991. V. 9. P. 120-123.

22. Falk C.T. Multilocus mapping strategies on chromosome 21 data sets: comparison of results from family data, radiation hybrids, and somatic cell hybrids // Cytogenet. Cell Genet. 1992. V. 59. P. 119-121.

23. Fisher R.A. The detection of linkage with dominant abnormalities // Ann. Eugenics. 1935. V. 6. P. 187-201.

24. Fisher R.A. The detection of linkage with recessive abnormalities // Ann. Eugenics. 1935. V. 6. P. 339-351.

25. Francke U., Oliver N. Quantitative analysis of high resolution trypsin-Giemsa bands on human prometaphase chromosomes //Hum. Genet. 1978. V. 45. P. 137-165.

26. Gorski J.L., Boehnke M., Reyner E.L., Burright E.N. A radiation hybrid map of the proximal short arm of the human X chromosome spanning incontinentia pigmenti 1 (IP1) translocation breakpoints // Genomics. 1992. V. 14. P. 657-665.

27. Goss S. J., Harris H. Gene transfer by means of cell fusion. I. Statistical mapping of the human X-chromosome by analysis radiation-induced gene segregation // J. Cell Sci. 1977. Y. 25. P. 17-37.

28. Goss S. J., Harris H. Gene transfer by means of cell fusion. H. The mapping of 8 loci on human chromosome 1 by statistical analysis of gene assortment in somatic cell hybrids // J. Cell Sci. 1977. V. 25. P. 39-57.

29. Goss S. J., Harris H. New method for mapping genes in human chromosomes // Nature. 1975. V. 225. P. 680-684.

30. Goss S J. Radiation-induced segregation of synthetic loci: a new approach to human gene mapping // Cytogenet. Cell Genet. 1976. V. 16. P. 138-141.

31. Green P. Construction and comparison of chromosome 21 radiation hybrid and linkage maps using CRI-MAP // Cytogenet. Cell Genet. 1992. V. 59. P. 122-124.

32. Guerra R., McPeek M.S., Speed T.P., Sewart P.M. A bayesian analysis for mapping from radiation hybrid data // Cytogenet. Cell Genet. 1992. V. 59. P. 104-106.

33. Haldane J.B.S. The combination of linkage values, and the calculation of distance between the loci of linked factors // J. Genet. 1919. V. 8. P. 299-309.

34. Heath S.C. Markov chain Monte Carlo methods for radiation hybrid mapping // J. Comput. Biol. 1997. V. 4. P. 505-515.

35. Heuertz S., Smahi A., Sanak M., Holvoet-Vermaut L., Hors-Caula M.C. Fine deletion mapping of the p22 region of the human X chromosome using a radiation-induced hybrid panel // Cytogenet. Cell Genet. 1995. V. 69. P. 7-10.

36. Hudson T.J., Stein L.D., Gerety S.S., Ma J., Castle A. B., Silva J., Slonim D.K., Baptista R., Kruglyak L., Xu S.H. An STS-based map of the human genome // Science. 1995. V. 270. P. 1945-1954.

37. Jones H.B. Hybrid selection as a method of increasing mapping power for radiation hybrid // Genome Res. 1996. V. 6. P. 761-769.

38. Jones H.B. Pairwise analysis of radiation hybrid mapping data // Ann. Hum. Genet. 1996. V. 60. P. 351-357.

39. Julier C., Nakamura Y., Lathrop M., O'Connel P., Leppert M., Litt M., Mohandas T. A detailed genetic map of the long arm of chromosome 11 // Genomics. 1990. V. 7. P. 335345.

40. Karlin S.,Taylor H.M. A first course in stochastic processes. New York: Academic. Press (second edition). 1975. P. 45-80,117-128.

41. Kendall M.G., Stuart A. The advanced theory of statistics: inference and relationship. -London: Charles Griffin and Company limited (second edition). 1951. V. 2. P. 500.

42. Kirkpatrick S., Gelatt J., Vecchi M.P. Optimization by simulated annealing // Science. 1983. V. 220. P. 671.

43. Koch J.E., Kolvraa S., Gregersen N., Bolund L. Oligonucleotide-priming methods for the chromosome-specific labelling of alpha satellite DNA in situ // Chromosoma. 1989. V. 98. P. 259-265.

44. Kumlien J., Labella T., Zehetner G., Vatcheva R., Nizetic D., Lehrach H. Efficient identification and regional positioning of YAC and cosmid clones to human chromosome 21 by radiation fusion hybrids // Mamm. Genome. 1994. V. 5. P. 365-371.

45. Lange K., Boehnke M. Bayesian methods and optimal experimental design for gene mapping by radiation hybrids // Ann. Hum. Genet. 1992. V. 56. P.l 19-144.

46. Lange K., Boehnke M., Cox D.R., Lunetta K.L. Statistical methods for polyploid radiation hybrid mapping//Genome. 1995. V. 5. P. 136-150.

47. Lawrence S., Morton N.E., Cox D.R. Radiation hybrid mapping // Proc. Natl. Acad. Sci. 1991. V. 88. P. 7477-7480.

48. Lawrence S., Morton N.E. Physical mapping by multiple pairwise analysis // Cytogenet. Cell Genet. 1992. V. 2-3. P. 107.

49. Li J.Y., Bedford J.S. Regional gene using mixed radiation hybrids and reverse chromosome painting // Radiat. Res. 1997. V. 148. № 5. P. 405-412.

50. Lichter P., Chang Tang C J., Call K., Hermanson G., Evans G.H., Housman D., Ward D.C. High-resolution mapping of human chromosome 11 by in situ hybridization with cosmid clones // Science. 1990. V. 247. P. 64-69.

51. Lin J.Y., Bedford J.S. Regional gene mapping using mixed radiation hybrids and reverse chromosome painting // Radiat. Res. 1997. V. 148. P. 405-412.

52. Lunetta K.L., Boehnke M. Multipoint radiation hybrid mapping: comparison of methods, sample size requirements and optimal study characteristics // Genomics. 1994. V. 21. P. 92103.

53. Lunetta K.L., Boehnke M., Lange K., Cox D. Selective locus and multiple panel models for radiation hybrid mapping // Am. J. Hum. Genet. 1996. V.59. P. 717-725.

54. Marklund L., Jeon J.T., Andersson L. Xenoduplex analysis- a method for comparative gene mapping using hybrid panels // Genome Res. 1998. V. 8. P. 399-403.

55. Morton N.E. Sequential test for the detection of linkage // Am. J. Hum. Genet. 1955. V. 7. P. 277-318.

56. Nesterova T.B., Duthie S.M., Mazurok N.A., Isaenko A.A., Rubtsova N.V., Zakian S.M., Brockdorff N. Comparative mapping of X chromosomes in vole species of the genus Microtus // Chromosome Research. 1998. V. 6. P. 41-48.

57. O'Brien S.J. (ed) Genetic maps: locus maps of complex genomes. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press (sixth edition). 1993. 6261 p.

58. Ollmann M.M., Winces B.M., Barsh G.S. Construction, analysis, and application of a radiation hybrid mapping panel surrounding the mouse agouti locus // Genomics. 1992. V. 13. P. 731-740.

59. Olson J.M., Boehnke M. Monte Carlo comparison of preliminary methods for ordering multiple genetic loci //Am. J. Hum. Genet. 1990. V. 47. P. 470-482.

60. Orphanos V., Greaves M., Santibanez-Koref M., Fox M., Edwards Y.H., Boyle J.M. A radiation hybrid panel for human chromosome 6q // Mamm. Genome. 1995. V. 6. P. 285290.

61. Oshima J., Yu C.E., Boehnke M., Weber J.L., Edelhoff S., Wagner M.J., Weiss D.E., Wood S., Disteche C.M., Martin J.M. Integrated mapping analysis of the Werner syndrome region of chromosome 8 // Genomics. 1994. V. 23. P. 100-113.

62. Ott J. Analysis of human genetic linkage. Baltimore: Johns Hopkins Univ. Press. 1985. 223 p.

63. Ott J. Computer simulation methods in human linkage analysis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86. P. 4175-4178.

64. Pangilinan F., Li Q., Weaver B.C., Dang C.V., Spencer F. Mammalian BUB1 protein kinases: map positions and in vivo expression // Genomics. 1997. V. 46. № 3. P. 379-388.

65. Perlin M., Chakravarti A. Efficient construction of high-resolution physical maps from yeast artificial chromosomes using radiation hybrids: inner product mapping // Genomics. 1993. V. 18. P. 283-289.

66. Ploughman L.M. , Boehnke M. Estimating the power of a proposed linkage study for a complex genetic trait // Am. J. Hum. Genet. 1989. V. 44. P. 543-551.

67. Press W.H., Flannery B., Teukolsly S.A., Vetterling W.T. Numerical recipes: the art of scientific computing (FORTRAN version). Cambridge: Cambridge University Press. 1989. P. 326-334.

68. Raeymaekers P., Van Zand K., Hoglund M., Cassiman J.J., Van den Berghe H., Marynen P. A radiation hybrid map with 60 loci covering the entire short arm of chromosome 12 // Genomics. 1995. V. 29. P. 170-178.

69. Rastan S. Of men in mice // Nat. Genet. 1997. V. 16. P. 113-114.

70. Richard C.W., Cox D.R., Kapp L., Murnane I., Cornelis F. A map of human chromosome Ilq22-q23 containing the ataxia-telangiectasia disease locus // Genomics. 1993. V. 17. P. 1-5.

71. Sapru M., Gu J., Gu X., Smith D., Yu C.E., Wells D., Wagner M. A panel of 94 radiation hybrids for human chromosome 8 // Genomics. 1994. V. 21. P. 208-216.

72. Schwartz D.C., Cantor C.R. Separation of yeast chromosome-sized DNAs by pulsed field gradient gel electrophoresis // Cell. 1984. V. 37. P. 67-75.

73. Shaw S.H., Farr J.E., Thiel B.A., Matise T.C., Weissenbach J., Chakravarti A., Richard C.W. A radiation hybrid map of 95 STSs spanning human chromosome 13q // Genomics. 1995. V. 27. P. 502-510.

74. Slonim D., Kruglyak L., Stein L., Lander E. Building human genome maps with radiation hybrids // J. Comput. Biol. 1997. V. 4. P. 487-504.

75. Smith C.L., Cantor C.R. Approach to physical mapping of the human genome. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1986. V. 51. P. 115-122.

76. Smith C.L., Lawrance S.K., Gillespie G.A., Cantor C.R. Strategies for mapping and cloning macroregions of mammalian genomes //Meth. Enzymology. 1987. V. 151. P. 461-489.

77. Smith C.L., Matsumoto T., Niwa O., Klco S., Fan J.B., Yanagida M., Cantor C.R. An electrophoretic karyotype for Schizosaccharomyces pombe by pulsed field gel electrophoresis //Nucleic Acids. Res. 1987. V. 15. P. 4481-4489.

78. Stephens D.A., Smith A.F. Bayesian inference in multipoint gene mapping // Ann. Hum. Genet. 1993. V. 57. № 1. P. 65-82.

79. Takahashi N., Ito M., Tanaka J., Nakano T., Kaibuchi K., Odai H., Takemura K. Localization of the gene coding for myosin phosphotase, target subunit 1 (MYPT1) to human chromosome 12ql5-q21 // Genomics. 1997. V. 44. P. 150-152.

80. Taymans S.E., Pack S., Pak E., Torpy D.J., Zhuang Z., Stratakis C.A. Human CYP11B2 (aldosterone synthase) maps to chromosome 8q24.3 // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. V. 83. P.1033-1036.

81. Thompson E.A. Crossover counts and likelihood in multipoint linkage analysis // IMA J. Math. Appl. Med. Biol. 1987. V. 4. P. 93-108.

82. Troyer D.L., Goad D.W., Xie H., Rohrer G.A., Alexander L.J., Beattie C.W. Use of direct in situ single copy (DISC) PCR to physically map five porcine microsatellites // Cytogenet. Cell Genet. 1994. V. 67. P. 199-204.

83. Weeks D., Lange K., Preliminary ranking procedures for multilocus ordering // Genomics. 1987. V. l.P. 236-242.

84. Weeks D., Lehner T., Ott J. Preliminary ranking procedures for multilocus ordering based on radiation hybrid data // Cytogenet. Cell Genet. 1992. V. 59. P. 110-111.

85. Weeks D.E. New mathematical methods for human gene mapping. Dissertation (UCLA, Los Angeles). 1988.

86. Weissenbach J., Gyapay G., Dib C., Vignal A., Morissette J., Millasseau P., Vaysseix G., Lathrop M. A second-generation linkage map of the human genome // Nature. 1992. V. 359. P. 794-801.

87. Zhdanova N.S., Pack S.D., Mazurok N.A. et al. Subchromosomal localization and order of GL A, PGK1, HPRT and G6PD loci on the X chromosome of the American mink (Mustela vison) // Cytogenet. Cell Genet. 1988. V. 48. P. 2-5.