Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Создание функционально активного минимального белкового фрагмента аполипопротеина E

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Лохов, Петр Генриевич

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Общие сведения об ало Е.

2.1.1. Открытие ano Е.

2.1.2. Синтез ano Е.

2.1.3. Полиморфизм ano Е.

2.1.4. Рецепторы, взаимодействующие с ano Е.

2.1.4.1. Ano E-рецептор.

2.1.4.2. Ano В^Е-рецептор.

2.1.4.3. Рецептор ППОНБ.

2.1.4.4. Скэвзнджер-рецептор.

2.1.5. Функции ano Е.

2.1.6. Роль ano Е в нарушениях липидного обмена.

2.1.7. Структура ano Е.

2.2. рецепторсвязывающий домен ano Е.

2.3. Пептиды ano Е.

2.4. Существующие аналоги аполипопротеина.

2.5. Амфипатические пептиды.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Лохов, Петр Генриевич

6. ВЫВОДЫ

1. Сконструирована и синтезирована молекула аполиполептида на . основе минимального функционально активного белкового фрагмента алолипопротеина Е.

2. Созданная молекула аполиполептида способна связываться с липидными частицами и взаимодействовать с ЛП рецепторами, что приводит к рецепторно-опосредованному поглощению липид-ных частиц культурой опухолевых клеток.

3. Показано, что аполипопептид функционально активен на свеже-выделенных клетках-мишенях (гепатоцитах).

4. В опытах in vivo доказано, что пептид, являясь адресной молекулой к липопротеидовым рецепторам, способен осуществлять направленный транспорт липидных частиц к клеткам-мишеням непосредственно в организме.

5. Установлено, что при введении в кровоток крысе аполипопептид усиливает клиренс ЛП, что приводит к снижению уровня сывороточного холестерина на 44%.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Лохов, Петр Генриевич, Москва

1. Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза // Превентивная кардиологтя / Под ред. Косидкого Г.И.- М. : Медицина,-1977 . -С. 260-321.

2. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, дислипо-протеидемии и атеросклероз // Л.: Медицина, 1984.-166с.

3. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липо-протеидов и его нарушения // СПб: Питер Ком, 1999.-512с.

4. Климов А.Н., Шмелев Г.Е., Носкин В.А. и др. Измерение распределения по размерам липопротеидов плазмы крови человека // Биофизика.- 1982.- Т.27.- С.458-462.

5. Кожевникова К.А., Петрова-Маслакова Л.Г., Белова Е.В. и др. Участие аполилопротеина Е в транспорте эфиров холестерина // Укр. Биохим. Журнал.- 1989.- Т.61.- N3.- С.42-47.

6. Ловягина Т.Н., Баньковская Э.Б. Холестерин и липопротеиды плазмы крови и аорты у различных видов животных в норме и при гиперхолестеринемии // Журнал эволюционной биохимии.-1970.- Т.5.- С.255-261.

7. Никифорова А. А, Чистяков A.M., Матвеев И.И. и др. Химический состав липопротеидов высокой и низкой плотности плазмы крови новорожденных // Вопр. мед. химии.-1978.- N1.- С.118-122.

8. Панин Л.Е., Часовских М.И., Поляков Л.М. Характеристика связывания и транспорта бенза.пирена с липопротеидами

9. Панин JI.Е., Часовских М.И., Поляков Л.М. Характеристика связывания и транспорта бенза.пирена с липопротеидами сыворотки крови // Бюлл. эксперим. биологии и медицины.-1991.- T.111.-N1.- С.31-33.

10. Перевозчиков А.П., Диже Э.Б., Серов С.М, и др. Экспрессия гена аполипопротеина А-1 человека, перенесенного in vitro в клетки млекопитающих и in vivo в ге-патоциты // Молекул. Биология.- 1997.- Т.31.- С.215-222.

11. Титов В.Н., Бренер Е.Д., Задоя А.А. и др. Метод и диагностическая значимость исследования содержания холестерина в а-липопротеидах // Лабораторное дело. 197 9.-Т.1.- С.36-41.

12. Титов Г.В., Клюева Н.Н., Кожевникова К.А., Климов Н.А. Взаимодействие холестерина с апопротеином Е аргинин-богатым белком липопротеидов очень низкой плотности // Биохимия. - 1980.- Т.45.- С.51-55.

13. Arbeeny С.М, Rifici V.A. The uptake of chylomicron remnants and very low density lipoprotein remnants by the perfused rat liver // J. Biol. Chem.- 1984.- V.259.-P.9662-9666.

14. Barany G. and Merrifield R.B. The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology // Ed. By Gross E. and Meienhofer J. New York: Academic Press, 1980.- V.2.- 284p.

15. Bard J.M., Agnani G., Cardelin L. et al. Influence of apolipoprotein on the lipoprotein binding properties for apo-B,E receptor of HeLa cells // Intern. Atheroscler. Congress Viena, 1989.- Abstr.20,

16. Basu S.R., Ho Y.K., Brown M.S. et al. Biochemical and genetic studies on the apo E secreted by mouse macrophages and human monocytes // J. Biol. Chem.- 1982.-V.257.- P.9788-9795.

17. Beisiegel U., Weber W., Ihrke G- et. al. The LDL-recep-tor-related protein, LRP, is an apolipoprotein E-binding protein // Nature.- 1989.- V.341.- P.162-164.

18. Blue M.L., Williams D.L., Zicker S. et al. Apolipoprotein E synthesis in human kidney, adrenal gland, and liver // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1983.- V.80.~ P.238-287.

19. Breslow J.L., Zannis V.I., SanGiacomo T.R. et al. Studies of familial type III hyperlipoproteinemia using as a genetic marker the apo E phenotype E2/2 // J. Lipid Res.-1982.- V.23.- P.1224-1235.

20. Breslow J. L. Genetic regulation of apolipoproteins // Amer. Heart J.- 1987.- V.113.- P.422-427.

21. Brown M.S., Goldstein J.L. The LDL receptor concept: clinical and therapeutic, inplications // Atheroscler. Rev.- 1988.- V.18.- P.85-93.

22. Brown M.S., Goldstein J.L., Krieger M. et al. Reversible accumulation of cholesteryl esters in macrophages // J.Cell Biol.- 1979.- V.82.- P.597-613.

23. Brown M.S., Goldstein J.L. Scavenging for receptors // Nature.- 1990.- V.343.- P.508-509.

24. Brown M.S., Herz J., Cowal R.C., Goldstein J.L. The LDL receptor-related protein (LRP): double agent . or decoy? // Curr. Opin. Lilidol.- 1991.- V.2.- P.65-72.

25. Cassel D.L., Phillips M.C., Rostron P., Rothblat G.H., Utermann G. The conformation of apolipoprotein E isoform in phospholipid complex and their interaction with human Hep G2 cells // Atherosclerosis.- 1984.- V.52.~ P.203-218.

26. Chen C.H., Albers J.J. Activation of lecithin; cholesterol acyltransferase by apolipoprotein E-2, E-3 and A-IVisolated, from human plasma 11 Biochim. Blophis. Acta.-1985.- V.836.- P.279-285.

27. Chen T.C., Sparrow j.t., Gotto A.M., Morrisett J.D. Apo-lipoprotein A-II: chemical synthesis and biophysical properties of three peptides corresponding to fragments in the amino-terminal half // Biochemistry.- 1979.- V.18.- P.1617-1622.

28. Chen W.-J., Goldstein J.L., Brown M.S. NPXY, a sequence often found in cytoplasmic tails is required for coated pitmediated internalization of the low density lipoprotein receptor // J. Biol. Chem.- 1990.- v.265.- P.3116-3123.

29. Dayhoff M.O. Atlas of protein sequence and structure // Washington D. C,: Natl. Biom. Res, Foundation«- 1972.

30. Davignon J,, Gregg R. E., Sing C. E. Apolipoprotein E polimorphism and atherosclerosis // Arteriuosclerosis.-1988,- V,8P.1-21.

31. Das H.K., McPherson J., Bruns G.A,, Karathanasis S.K., Breslow J.L. Isolation, characterization, and mapping to chromosome 19 of the human apolipoprotein E gene // J. Biol. Chem,- 1985,- V.260,- P,6240-6247,

32. De Kniff P., Havekes L.M., Apolipoprotein E as a risk factor for coronary heart disease: a genetic and molecular biology approach // Curr. Opin. Lipidol.- 1996.- V.7.- P.59-63.

33. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model // J. Am. Chem. Soc.- 1985,- V.107.- P.3902-3909.

34. Dewar M.J.S. The molecular theory of organic chemistry // New York: McGraw-Hill, 1969.

35. Dong L.M., Yamamura T., Tajima S., Yamamoto A. Site-directed mutagenesis of an apolipoprotein E mutant, apo E5

36. Glu3---Lys) and its binding to low density lipoproteinreceptors // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1992.- V. 187.- P.1180-1186.

37. Driscoll D.M., Getz G.S. Extrahepatic synthesis of apolipoprotein E // J. Lipid Res.- 1984.- V.25.- P.1368-1379.

38. Driscoll D.M., Mazzone T., Matsushima T., Gets G.S. Apoprotein E biosynthesis in the cholesterol-fed guinea pig // Arteriuosclerosis.- 1990.- V.10.- P.31-39.

39. Durrington P.N. Hyperlipidaemia. Diagnosis and Management. Chapter 10. Drug therapy of hyperlipidaemia. Butterworth - Heineman: Oxford.- 1995.-P.258-290.

40. Dyer C.A., Curtiss L.K. A synthetic peptide mimic of plasma apolipoprotein E that binds the LDL receptor // J. Biol. Chem.- 1991.- V.266.- P.22803-22806.

41. Emi M., Wu L.L., Robertson M.A., Myers R.L., Hegele R.A., Williams R.R., White R., Lalouel J.M. Genotyping and sequence analysis of apolipoprotein E isoforms // Genomics.- 1988.- V.3.- P.373-379.

42. Filion M.C., Phillips N.C. Toxicity and immunomodulatory activity of liposomal vectors formulated with cationic lipids toward immune effector cells // Biochim. Biophys. Acta.- 1997.- V.1329,- P.345-356.

43. Friedman G., Wernette-Hammond M.E., Hui D.Y., Mahley R.W., Innerarity T.L. Characterization of lipoprotein receptors on rat Fu5AH hepatoma cells // J. Lipid Res.-1987.- V.28P.1482-1494.

44. Fruchart J.-C. Separation of lipoproteins as a function of their apolipoprotein composition. Clinical applications // Ann. Biol. Clin.- 1986.- V.44.- P.116.

45. Gabizon A. Selective tumor localization and improved therapeutic index of anthracyclines encapsulated in long-circulating liposomes // Cancer Research.- 1992.-V.52.- P.891-896.

46. Gabizon A., Shiota R. ? and Papahadjopoulos D.J. Pharmacokinetics and tissue distribution of doxorubicin encapsulated in stable liposomes with long circulation times // Natl. Cancer Inst.- 1989.- V.81.- P.1484-1488*

47. Gerard R.D., Ghan L. Adenovirus-mediated gene transfer: strategies and applications in lipoprotein research // Curr. Opin. Lipidol.- 1996.- V.7.- P.105-111.

48. Ghiselli G., Green R.E., Zech L.A. et al. Phenotype study of apolipoprotein E isoforms in hyperlipoproteinaemic patients // Lancet.- 1982.- V.2.- P.405-407.

49. Goldstein J.L., Brown M.S. Goldstein J.L., Brown M.S. The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis // Ann. Rev. Biochem.- 1977.- V.46.-P.897-930.

50. Goldstein J.L., Brown M.S. Progress in understanding the LDL receptor and HMG-CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol // J. Lipid. Res.- 1984.- V.25.- P.1450-1461.

51. Gu.il louzo A. Liver cell models in in vitro toxicology // Environm. Health Perspectives.- 1998.- V.106(Suppl.2).-P.511-532.

52. Hansch C., Fujita T. // J. Am. Chem. Soc.- 1964.- V.86.-P.1616-1626.

53. Herz J. The LDL-receptor-related protein portrait of a multifunctional receptor // Curr. Opin. Lipidol.- 1993.-V.4.- P.107-113.

54. Heinrikson R. L., Meredith S. C. Amino acid analysis by reverse-phase high-performance liquid chromatography: precolumn derivatization with phenylisothiocyonate // Analytical Biochemistry.- 1984,- V.136.- P.65-74.

55. Hobbs H.H., Russell D.W., Brown M.S., Goldstein J.L. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of membrane protein // Annu. Rev. Genet.- 1990.- V.24.- P.133-170.

56. Huang S.K., Mayhew E., Gilani S., Lasic D.D., Martin F.J., Papahadjopoulos D. Pharmacokinetics and therapeutics of sterically stabilized liposomes in mice bearing C-26 colon carcinoma // Cancer Research.- 1992,-V.52.- P.6774-6781.

57. Innerarity T.L., Friedlander E.J., Rail S.C., Weisgraber K.H., Mahley R.W. The receptor-binding domain of humanapolipoprotein E (Binding of apolipoprotein E fragments) If J. Biolog. Chem.- 1983.- V.258.- P.12341-12347.

58. Jackson R.L., Morrisett J.D., Gotto A.M., Segrest J. P. The mechanism of lipid-binding by plasma lipoproteins // Mol. Cell. Biochem.- 1975.- V.6.- P.43-50.

59. Jorgensen W.L., Chandrasekhas J., Madura J.D., Impey R.W., Klein M.L. Comparison of simple potential functions for simulation liquid water // J. Chem. Phys.-1983.- V.79.- P.926-935.

60. Kaiser E., Coiescott R.L., Bossinger C.D., Cook P.I. Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides // Anal. Biochemistry.- 1970.- V.34.- P.595-598.

61. Kobayashi K., Oka K., Forte T. et al. Reversal of hypercholesterolemia in low density lipoprotein receptor knockout mice by adenovirus-mediated gene transfer of the low density lipoprotein receptor // J. Biol. Chem.-1996.- V.271.- P.6852-6860.

62. Konig W., Geiger R. A new method for synthesis of peptides: activation of the carboxyl group with di-cyclohexylcarbodiimide using 1-hydroxybenzotriazoles as additives // Chem. Ber.- 1970.- v.103.- P.788-798.

63. Kostner G.M. Biochemistry and pathophysiology of human plasma apolipoproteins // Apolipoproteins in Lipid Disoders. Risk Assessment and Monitoring. N.Y.: Springer Verlag.- 1991.- P.1-16.

64. Krempler F., Kostner G.M., Friedl W., Paulweber B,, Bauer H. , Sandhofer F. Lipoprotein binding to cultured human hepatoma cells // J. Clin. Invest.- 1987.- V.80.- P.401-408.

65. Kuusi T., Ehnholm C., Viikari J. et al. Postheparin plasma lipoprotein and hepatic lipase are determinants of hypo- and hyperalphalipoproteinemia // J. Lipid Res.-1989.- V.30.- P.1117-1126.

66. Lalazar A., Weisgraber K.H., Rail S.C. et al. Site specific mutagenesis of human apolipoprotein E. Receptor binding activity of variants with single amino acid substitutions // J. Biol. Chem.- 1988.- V.263.- P.3542-3545.

67. Lasic D.D., Frederic P.M., Stuart M.C.A., Barenholz Mcintosh. Gelation of liposome interior (A novel method for drug encapsulation) // T.J. FEBS.- 1992.- V.312.-P.255-258.

68. Lohse P., Mann W.A., Stein E.A., Brewer H.B. Apolipoprotein E-4 Philadelphia (Glul3---Lys, Argl45---Cys).

69. Homozygosity for two rare point mutations in the apolipoprotein E gene combined with severe type III hyperlipoproteinemia // J. Biol. Chem.- 1991.- V.266.- P. 10479-10484.

70. Lohse P., Rader D.J., Brewer H.B. Heterozygosity forapolipoprotein E-4 Philadelphia (Glul3---Lys, Argl45--

71. Cys) is associated with incomplete dominance of type III hyperlipoproteinemia // J. Biol. Chem.- 1992.- V.267.-P.13642-13646.

72. Lombard! P., Norata G., Maggi F.M., Canti G., Franco P., Nicolin A. Assimilation of LDL by experimental tumors in mice // Biochim. Biophis. Acta. 1989.- V.1003.- P.301-306.

73. Lowry O.K., Rosebrough N.J,r Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem.- 1951.- V.193.- P.265-275.

74. Mahley R.W., Weisgraber K.H., Melchoir G.W., Inneraryty T.L. Innibition of receptor- mediated clearance of lysine and arginine modified lipoproteins from the plasma of rats and monkey // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1980,-V. 77.- P.225-230.

75. Mahley R.W. Alterations in plasma lipoproteins induced by cholesterol feeding in animals including man // Disturbances in Lipid and Lipoprotein Metabolism / Ed. by Dietschy J.M. et al.- Bethesda: Am. Physiol. Soc., 1978.- P.181-197.

76. Mahley R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology // Science.-1988.- V.240.- P.622-630.

77. Mahley R.W., Hui D.Y., Innerarity T.L., Beisiegel U. Chylomicron remnant metabolism. Role of hepatic lipoprotein receptors in mediating uptake // Atheriosclerosis.- 198 9.- V.9.- P.14-18.

78. Mahley R.W., Innerarity T.L. Lipoprotein receptors and cholesterol homeostasis // Biochim. Biophys. Acta.- 1983. V.737.- P.197-222.

79. Mao S.J.T., Sparrow J.T., Gilliam E.B., Gotto A.M.r Jackson R.L. Mechanism of lipid-protein interaction in the plasma lipoproteins: lipid-binding properties of synthetic fragments of apolipoprotein A-II // Biochemistry.-1977.- V.16.- P.4150-4156.

80. Medvedev A.E., FuChs B.B., Rakhmilevich A.L. A study of the action of immunosuppressive factors from tumour cells on lymphocytes and macrophages in vitro and on the graft-versus-host reaction in mice // Biomedical Science.-1990.- V.I.- P.261-266.

81. Mims M.P., Darnule A.T., Tovar R.W., Pownal H.J., Sparrow D.A., Sparrow J.T., Via D.P., Smith L.C.A nonexchangeable apolipoprotein E peptide that mediates binding to the low density lipoprotein receptor // J. Biolog. Chem.- 1994.-V.269.- P.20539-20547.

82. Moriyama K., Sasaki J., Matsunaga A., Arakawa F.; Takada Y., Araki K., Kaneko S., Arakawa K. Apolipoprotein El Lys-146---Glu with type III hyperlipoproteinemia // Biochim. Biophis. Acta.- 1992.- V.1128.- P.58-64.

83. Murrel J.N., Harget A.J. Semiempirical self-consistent-field molecular orbital theory of molecules // London: Wiley-Interscience, 1972.

84. Oswald B., Quarfordt S. Effect of apo E on triglyceride emulsion interaction wiyh hepatocyte and hepatoma G2 cells // J. Lipid Res.- 1987.- V.28.- P.798-8 09.

85. Paik Y.K., Chang D.J./ Reardon C.A., Davies G.E., Mahley R.W., Taylor J.H. Nucleotide sequence and structure of the human apolipoprotein E gene // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 1985.- V.82«- P.3445-3449.

86. Pitas R.E., Boyles J.K., Lee S.H. et al. Astrocyte synthesize apolipoprotein E and metabolize apolipoprotein E cntaining lipoproteins // Biochim. Biophys. Acta.- 1987. V.917,- P.148-161.

87. Pittman R.C., Steinberg D. Sites and mechanisms of uptake and degradation of high density and low density lipoproteins // J. Lipid Res.- 1984.- V.25.- P.1577-1585.

88. Ponsin G., Strond K., Gotto A.M., Sparrow J.T., Pownall H.J. In vitro binding of synthetic acylated lipid-associating peptides to high-density lipoproteins: effect of hydrophobicity // Biochemistry.- 1984.- v.23.- P.5337 -5342.

89. Pople J.A. , Beveridge D.L. Approximate molecular orbital theory // New York: McGraw-Hill, 1970.

90. Pownall H.J., Hu A., Gotto A.M., Albers J.J., Sparrow J.T. Activation of lecithin: cholesterol acyltransferase by a synthetic model lipid-associating peptide // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 1980.- V.77.- P.3154-3158.

91. Rail S.C./ Weisgraber K.H., Innerarity T.L., Mahley R.W. Structural basis for receptor binding heterogeneity of apolipoprotein E from type III hyperlipoproteinemic subjects // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1982.- V.79.-P. 4696-4700.

92. Rail S.C., Mahley R.W. The role of apolipoprotein E genetic variants in lipoprotein disorders // J. Int. Med.-1992.- V.231.- P.653-659.

93. Ruzicka V., Marz W., Russ A., Fisher E., Mondorf W., Gross W. Characterization of the gene for apolipoprotein

94. E5 Frankfurt (Gln81---Lys, Cysll2---Arg) by polymerasechain reaction, restriction isotyping, and temperature gradient gel electrophoresis // Electrophoresis.- 1993.-V.14.- P.1032-1037.

95. Sakai J., Hoshino A., Takahashi S. et al. Structure, chromosome location, and expression of the human very low density lipoprotein receptor gene // J. Biol. Chem.-1994.- V.269.- P.2173-2182.

96. Sander C., Schneider R. Database of homology-derived protein structures and the structural meaning of sequence alignment // Proteins.- 1991,- Y.9.- P.56-68.

97. Sarin V.K., Kent S.B.H., Tam J.P., Merrifield R.B. Quantitative monitoring of solid-phase peptide synthesis by the ninhydrin reaction // Analytical Biochem.- 1981.-V117.- P.147-157.

98. Shepherd J., Packard C.J., Bickers S., Lawrie T.D.V., Morgan H.G. Effect of cholestyramine on low-density lipoproteins // N. Engl. J. Med.- 1980.- V.302.- P.1291-1299.

99. Shore B., Shore V. Heterogeneity of human plasma very low density lipoproteins // Biochemistry.- 1973.- V.12.- P. 502-507.

100. Siedel J. et al. Reagent for the enzymatic determination of serum total cholesterol with improved lipolytic efficiency // Clin. Chem.- 1983.- V.29.- P.1075.

101. Sigler G.F., Soutar A.K., Smith L.C., Gotto A.M., Sparrow G.T. The solid phase synthesis of a protein activator for lecithin-cholesterol acyltransferase corresponding to human plasma apoC-I // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 1976. V.73.- P.1422-1426.

102. Smit M., de Knijff P., van der Kooij-Meijs E., Groen-endijk C., van der Maagdenberg A.M., Gevers Leuven J.A., Stalenhoef A.F., Stuyt P.M., Frants R.R., Havekes L.M. Genetic heterogeneity in familial dysbetalipoproteinemia.

103. The E2 (Lis 146---Gin) variant results in a dominant modeof inheritance // J. Lipid res.- 1990.- V.31.~ P.45-53,

104. Soutar A.K. Familial hypercholesteroleamia and LDL receptor mutations // J. Intern. Med.- 1992.- V.231,-P.633-641.

105. Sparrow J.T., Gotto A.M., Morrisett J.D. // J. Biol. Chem.- 1975.- V.250.- P.8045-8048.

106. Steinberg D. Metabolism of modified lipoproteins by cells of the artery wall // Atherosclerosis VIII. N.Y.: Experpta Med., 1989.- P.365-367.

107. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semi-empirical methods. I. Method // J. Comput. Chem.- 1989, a.- V.10.- P.209-220.

108. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semi-empirical methods. II. Applications // J. Comput. Chem.-1989,b. V.10,- P.221-232.

109. Stewart J.M., Young J.D. Solid-phase peptide synthesis, Second Edition // Rockford, Illinois: Pierce Chemical Company, 198 9.

110. Stewart J.J.P. MOPAC: a semiempirical molecular orbital program // J. Comp. Aided Mol. Desing.- 1990.- V.4.-P.1-105.

111. Stengard J.H., Zebra K.E., Pekkanen J. et al. Apolipo-protein E polymorphism predicts death from coronary heart diseases in a longitudinal study of elderly Finnish men // Circulation.- 1995.- V.91.- P.265-269.

112. Suehiro T., Yoshida K., Yamano., Ohno F. Identification and characterization of a new variant of apolipoprotein E (apo E-Kochi) // Jpn. J. Med.- 1990.- V.29.- P.587-594.

113. Takahashi S., Kawarabayasi Y., Nakai t. et al. Rabbit very low density lipoprotein receptor: a low density lipoprotein receptor-like protein with distinct ligand specificity // Proc. Nalt. Acad. Sci. USA.- 1992.- V.89.-P.9252-9256.

114. Tao P., Wang R., Lai L. Calculation partition coefficients of peptides by addition method // J. Mol. Model.-1999.- V.5.- P.189-195.

115. Tiret L., de Kniff P., Menzel H. -J. et al. Apo E polymorphism and predisposition to coronary heart disease inyouth of different European populations. The EARS study // Arterioscler. Trorab.- 1994.- V.14.- P.1617-1624.

116. Utermann G., Steinmetz A., Weber W. Genetic control of human apölipoprotein E polymorphism: comparison of one-and two-dimensional techniques of isoprotein analysis // Human Genet.- 1982.- V.60.- P.344-351.

117. Utermann G., Kindermann I., Kaffarnik H., Steinmetz A. Apolipoprotein E phenotypes and hyperlipidemia // Hum. Genet.- 1984.- V.65.- P.232-236.

118. Van Berkel T.J.C., Fluiter K., van Veizen A.G. et al. LDL receptor-independent and -dependent uptake of lipoproteins // Atherosclerosis.- 1995.- V.118(Suppl.).- P.43-50.

119. Wang S.R., Renaud G., Infante J., Catala D., Infante R. Isolation of rat hepatocytes with EDTA and their metabolic functions in primary culture // In Vitro Cell Dev. Biol.- 1985.- V.21P.526-530.

120. Wardell M.R., Weisgraber K.H.,- Havekes L.M., Rail S.C. Apolipoprotein E3 Leiden contains a seven-amino acids insertion that is a tandem repeat of.residues 121-127 // J. Biol. Chem.- 1989.- V.264.- P.21205-21210.

121. Wardell M.R., Brennan S.Q., Janus E.D., Fraser R., Carrell R.W. Apolipoprotein E2 Christchurch (136 Arg --- Ser) . New variant of human apolipoprotein E in a patient with type III hyperlipoproteinemia // J. Clin. Invest.- 1987.- V.80.~ P.483-490.

122. Weiner S.J., Kollman P.A., Case D.A., Singh O.C., Ghio C., Alagona G., Profeta Jr., S., Weiner P. A new force field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins // J. Am. Chem. Soc.- 1984.- V.106.-P.765-784.

123. Weiner S.J., Kollman P.A., Nguyen D.T., Case D.A. An all atom force field for simulations of proteins and nucleic acids // J, Comput. Chem.- 1986.- V.7.- P.30-252.

124. Weisgraber K.H., Innerarity T.L., Harder K.J., Mahley R.W., Milne R.W., Marcel Y.L., Sparrow J.T. The receptor-binding domain of human apolipoprotein E (monoclonal antibody inhibition of binding) // J, Biolog. Chem.-1983.- V.258.- P.12348-12354.

125. Wilson C., Wardell M.R., Weisgraber K.H., Mahley R.W., Agard D.A. Three-dimensional structure of the LDL receptor-binding domain of human apolipoprotein E // Science. 1991.- V.252.- P.1817-1822.

126. Woolf T.R., Roux R. Structure, energetics, and dynamics of lipid-protein interactions: a molecular dynamics study of the gramicidin A channel in DMPC bilayer // Proteins.- 1996.- V.24.- P.92-114.

127. Wyne K.L., Pathak R.K., Seabra MC., Hobbs H.H. Expression of the VLDL receptor in indothelial cells // Arte-rioscler. Tromb. Vase. Biol.- 1996,- V.16.- P.407-415.

128. Yamamoto T., Davis C.G., Brown M.S. et al. The human LDL receptor: a cystein-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA // Cell.- 1984,- V.39.- P.27-38.

129. Zannis V.I,, Breslow J.L. Genetic mutations affecting human lipoprotein metabolism // Adv. Hum. Genet.- 1985.-V.14.- P.125-215.