Состояние антиоксидантной защиты при развитии хронического обструктивного бронхита и применение антиоксидантов в комплексной терапии больных в условиях Крайнего Севера

Миронова, Галина Егоровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Состояние антиоксидантной защиты при развитии хронического обструктивного бронхита и применение антиоксидантов в комплексной терапии больных в условиях Крайнего Севера
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Состояние антиоксидантной защиты при развитии хронического обструктивного бронхита и применение антиоксидантов в комплексной терапии больных в условиях Крайнего Севера"

РГв 6М

На правах .рукописи

2 5 2№ ^ '

УДК 615.356:616-003.6:557.1

МИРОНОВА ГАЛИНА ЕГОРОВНА

СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА И ПРИМЕНЕНИЕ АНТИОКСИДАНТОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ В УСЛОВИЯХ КРАЙНЕГО СЕВЕРА

Специальность 03.00.04 «Биохимия»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва- 2000

Работа выполнена в Медицинском институте Якутского государственного университета им.М.К.Аммосова.

Научные консультанты: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Б.Т. Всличковский доктор медицинских наук, профессор Е.П. Васильев

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор В.Б.Спиричев, доктор биологических наук, профессор В.М.Девиченский, доктор медицинских наук, профессор И.П.Бобровницкий.

Ведущая организация: Институт биомедицинской химии РАМН им. В.Н.Ореховича.

Защита диссертации состоится «_»__2000 г. в_час.

на заседании Диссертационного совета Д 001.02.01 при Институте питания РАМН по адресу: 109240, г.Москва, Устьинский проезд, 2/14. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук В.М.Жмиченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Охрана здоровья населения Российской Федерации с входящими в ее гостав республиками является задачей общегосударственной важности. Эпидемиологические исследования показали, что в Республике Саха (Якутия) заболеваемость хроническим бронхитом более высокая по сравнению с Российской Федерацией {Макаров В.М.,1995).

Развитие хронических бронхитов, как связанных с курением, так и с бактериальной инфекцией и пылевыми аэрозолями, в условиях. Крайнего Севера характеризуется рядом особенностей: высоким удельным весом осложненных и быстро прогрессирующих форм, значительной частотой сочетания с пневмониями, туберкулезом, нередким наслоением бронхоспастического компонента (Безродных А.А., 1990,Васильев Е.П.,1996). По данным Госкомитета по статистике Республики Саха (Якутия) за 1995-1997г.г. смертность от болезней органов дыхания занимает четвертое место после болезней кровообращения, несчастных случаев, травм, отравлений и злокачественных новообразований и составляет 54,7-48,3 на 100000 населения. Такое положение обусловлено несвоевременным обращением и выявлением больных, недостаточной эффективностью профилактических и терапевтических мероприятий.

Решение указанных проблем возможно только на основе глубоких и разносторонних исследований молекулярных и клеточных механизмов, определяющих возникновение патологии легких. Согласно современным представлениям хронический обструктивньш бронхит с патофизиологической точки зрения относится к числу болезней, при которых нарушается баланс в системе протеолиз-антипротеолиз, чему способствует повышенное содержание нейтрофильной эластазы, В последние' годы это положение дополняется дисбалансом в системе оксиданты-антиоксиданты. Установлено, что чужеродные вещества (патогенные микроорганизмы, промышленные и бытовые поллютанты) мобилизируют кислородзависимую

бактерицидную систему фагоцитов. Активные формы кислорода обусловливают развитие морфологических, патофизиологических, иммунологических и биохимических изменений, лежащих в основе клинических проявлений легочных заболеваний (Величковский Б.Т., 1995,1997, Гольденберг Ю.М. с соавт.,1991,Новоженов В.Г. с соавт.,1996, Bast А.Д996, Forman H.J.,1990).

Опасность усиления реакций свободно-радикального окисления в органах дыхания обусловлена их функциональной особенностью -постоянным контактом с кислородом и другими окислителями, входящими в состав вдыхаемого воздуха. Развитие техники, интенсификация производства, растущее загрязнение окружающей среды увеличили нагрузку на легкие по обезвреживанию ксенобиотиков. Помимо непосредственного окислительного действия свободные радикалы инициируют и поддерживают перекисяое окисление липидов - один из ведущих факторов повреждения клеточных мембран. По данным ряда авторов для жителей высоких широт характерно состояние гипоксии (Казначеев В.П.,1990) которая также активирует свободно-радикальное окисление липидов. Воздействие суровых климато-географических факторов, особенно в сочетании с курением, промышленными и бытовыми поллютантами, способствует переходу организма в режим деятельности с повышенным расходованием энергетических ресурсов и увеличивает предрасположенность к возникновению легочной патологии (Величковский Б.Т.,1991, Чучалии А.Г.,1998).

Актуальность выбранной темы определяется:

а) перспективами развития промышленного потенциала Республик!:

Саха (Якутия),

б) высоким уровнем распространенности хронического обструктивногс бронхита среди населения Крайнего Севера,

в) недостаточной изученностью патогенеза обструктивных заболеваний югких в условиях Крайнего Севера,

г) отсутствием научно обоснованных рекомендаций по применению штаминов С и Е в комплексном лечении больных хроническими эбструктивными заболеваниями легких.

Цель работы — изучение состояния антиоксидацтной защиты организма на различных стадиях хронического обструктивного бронхита с учетом влияния факторов риска (климатические условия Крайнего Севера, воздействие фиброгенной пыли, курение) и патогенетическое обоснование применения витаминов С и Е в комплексной терапии больных в условиях Крайнего Севера.

Задачи исследования:

1. Дать харктеристику антиоксидантного и пищевого статуса практически здоровых жителей Республики Саха (Якутия).

2. Определить роль профессиональной «пылевой» нагрузки на организм горнорабочих алмазодобывающей промышленности, а также влияние курения на состояние антиоксидантной защиты.

3. Исследовать состояние антиоксидантной защиты на различных стадиях формирования хронического обструктивного бронхита.

4. Изучить функциональное состояние печени, ее роль в формировании антиоксидантного потенциала организма в условиях окислительного стресса при развитии хронического обструктивного бронхита.

5. Установить влияние различных доз витаминов С и А на течение экспериментального пневмосклероза, вызванного воздействием фиброгенной кварцеодержащей пыли.

6. Оценить значение» применения витаминов С и Е в комплексной терапии больных хроническим обструктивным бронхитом в условиях Крайнего Севера.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Впервые:

получены данные о состоянии систем антиоксидантной защиты организма у жителей Республики Саха (Якутия),

определена зависимость показателей антиоксидантной защиты организма практически здоровых жителей Якутии от пола, этнической принадлежности, времени года,

установлено изменение показателей антиоксидантной защиты организма практически здоровых горнорабочих алмазодобывающей промышленности Якутии,

показано влияние табакокурения на антиоксидантную защиту организма жителей Якутии,

показана взаимосвязь между показателями белкового, липидного обмена и антиоксидантцого статуса у практически здоровых жителей Якутии,

показано изменение антиоксидантного статуса на различных стадиях формирования хронического обструктивного бронхита,

установлена роль отдельных компонентов антиоксидантной системы в регуляции процессов свободно-радикального окисления на различных стадиях развития обструктивного бронхита,

показана регуляторная роль печени, заключающаяся, в увеличении синтеза низкомолекулярных эндогенных антиоксидангов в условиях окислительного стресса,

дано патогенетическое обоснование применения витаминов С и Е в комплексном лечении больных хроническим обструктивным бронхитом в условиях Крайнего Севера.

у лиц, подвергающихся воздействию неблагоприятных факторов, могут' послужить основой для выявления предрасположенности к бронхолегочным заболеваниям, для прогнозирования течения и оценки эффективности лечения хронического обструктивного бронхита. Установлена возможность использования тестов, отражающих интенсивность свободно-радикальных процессов, в определении дифференцированного подхода к проведению рациональной этиопатогенетической терапии, прогнозировании течения и оценке эффективности лечения хронического обструктивного бронхита.

Практическая значимость работы. Результаты исследований используются для профилактики, диагностики и лечения хронических обструктивных заболеваний легких в поликлинике № 3 г.Якутска, в терапевтическом отделении городской больницы г.Якутска, в терапевтическом отделении Якутской, республиканской клинической больницы, НПО «Фтизиатрия» Министерства здравоохранения РС(Я).

Полученные данные использованы при составлении информационного письма, утвержденного Министерством здравоохранения РС(Я), «О применении витаминов С и Е как средств патогенетической терапии и профилактики обструктивных бронхитов в условиях Республики Саха (Якутия)» от 9 сентября 1999 года.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры физиологии, пропедевтики внутренних болезней и в курсе профессиональных заболеваний Медицинского института Якутского государственного университета.

На защиту выносятся следующие положения:

1. На состояние антиоксидантной защиты практически здоровых жителей Крайнего Севера оказывает влияние время года, питание, воздействие факторов риска (фиброгенная пыль, курение), пол и этническая принадлежность

2. У больных хроническим обструктивным бронхитом анитоксидантный статус сопряжен со стадией и фазой заболевания (ремиссия, рецидив).

3. При развитии хронического обструктишюго бронхита изменяется функциональное состояние печени.

4. Витамин С задерживает развитие патологических изменений при экспериментальной хронической пылевой патологии

5. Усиление мощности антиоксидантной защиты организма больных хроническим обструктивным бронхитом за счет экзогенных природных антиоксидантов - витаминов С и Б - улучшает показатели воспалительпо-деструктивного процесса, увеличивает проходимость респираторных путей у больных.

Апробация работы. Основные положения и материалы исследования были доложены на 12 Международном конгрессе по фармакологии, Монреаль, 1994, на 1 Европейском конгрессе по фармакологии, Милан, 1996, на Международной конференции «Знание на службу Севера», Якутск, 1996 были обсуждены на объединенной научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней и ЦНИЛ МИ ЯГУ; на конференции отдела молекулярной биологии РГМУ; были доложены на научно-практической конференции МИ ЯГУ, Якутск, 1998г.; на конференции молодых ученых, Санкт-Петербург, 2000.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 работы.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 240 стр. машинописного текста, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, содержащего 412 источников, из них 160 отечественных и 252 зарубежных авторов. Иллюстрации представлены рисунками и 40 таблицами.

Материалы я методы исследования

Набор материала для исследования был проведен во время комплексных экспедиций. Для решения поставленных в работе задач было обследовано 2217 человек обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет. 1390 человек городского, 545 человек сельского населения и 282 больных хроническим обструктивным бронхитом (мужчин было 146 человек, женщин

- 136). Среди них больных хроническим обструктивным бронхитом непрофессионального генсза было 248 человек, больных хроническим пылевым бронхитом из числа горнорабочих алмазодобывающей промышленности было 34 человека.

Оценка результатов ФВД осуществлялась в соответствии с рекомендациями Федеральной программы «Хронические обструктивные болезни легких», М., 1999 г.

Степень тяжести течения обсгруктивного бронхита определялась клиницистами по данным ФВД, ЭКГ, рентгенологического обследования, анализа мокроты и морфологического состава крови, частоте обострений. По степени тяжести процесса больные были разделены на две группы: 1 группа

- в нее вошли больные ХОБ бронхит первой стадии, с более легким течением болезни, у которых индекс Тиффно >65% с ОФВ)>50%; 2 группа - в нее вошли больные ХОБ II-III стадии, с тяжелым течением бронхита, у которых индекс Тиффно <65% с ОФВ!<50%.

Для изучения ферментативной системы антиоксидантной защиты организма использовались хемилюминесцентные методы определения содержания супероксиддиемутазы (СОД) и каталазы в мембранах эритроцитов (Величковский Б.Т. с соавт., 1990).

Свободные аминокислоты сыворотки крови определяли методом ионообменной хроматографии на автоматическом анализаторе фирмы Hitachi.

Аскорбиновую кислоту определяли титриметрическим методом с использованием 2,6-индофенолфенолята Na (Ларина Т.Н. с соавт., 1987).

Витамин Е определяли спектрофотометричееким методом по Bierry с использованием а-дипиридила в присутствии хлорного железа (Кисилевич P.M., Скварко С.И., 1972). Витамин А и ß-каротин определяли микрометодом Bessey, основанном на спектрофотометрическом определении содержания ретинола и ß-каротина в крови до и после ультрафиолетового облучения проб (Конь ИЛ. с соавт., 1987).

Концентрация малонового диаяьдегида как маркера липопереокисления определяли колориметрическим методом с использованием тиобарбитуровой кислоты (Uchiyama M, Miehara M., 1978). Суммарную антиоксидантную активность плазмы крови определяли по методу Г.И.Клебанова (Клебанов Г.И. с соавт., 1988).

Определение активности аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз, щелочной фосфотазы, у-глутамилтрансферазы, уровень общего белка, билирубина, холестерина, триглицеридов, глюкозы, мочевины, мочевой кислоты, креатинина производились на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas mira plus фирмы La Roche.

Соотношение белковых фракций сыворотки крови определяли методом электрофореза на бумаге (Сентебова H.A. с соавт., 1978), соотношение липопротеидных фракций - методом электрофореза в полиакриламидном геле (Маграчсва Е.Я., 1973).

Экспериментальное обоснование применения антиоксидантов в качестве средств терапии при ХНЗЛ было изучено на 260 крысах. Контрольную группу составили 80 крыс, содержащихся в тех же условиях и забитых в те же сроки.

Оценка состояния обеспеченности организма экспериментальных крыс витамином С производилась по уровню аскорбиновой кислоты в крови, суточной моче и гомогенатах легочной ткани. Определение уровня аскорбиновой кислоты в гомогенатах легочной ткани с учетом восстановленной и дегидроаскорбиновой ее форм производилась

спектрофотометрическим методом с использованием 2,4-дшштрофснилгидразина (Шпаков А.Е., 1967).

Оценка обеспеченности организма экспериментальных животных витамином А производилась по уровню этого витамина в крови и ткани печени колометрическим методом с помоацью реактива Карр-Прайса (Конь И.Я. с соавт., 1987).

Интенсивность развития пневмофиброза оценивалась по сырой и сухой массе легких, трахеобронхиальных лимфоузлов, по содержанию в сухом остатке легких оксипролина и общих липидов. Оксипролин определяли методом Stegemann Н., основанным на его окислении с последующей реакцией с парадиметиламинобензальдегидом (Архипова О.Г. с соавт., 1988). Содержание общих липидов, увеличение которых предшествует нарастанию коллагена, определяли с использованием фосфованилинового реактива спектрофотометрическим методом (Вознесенская Т.В. с соавт., 1986).

Морфологическая часть работы была выполнена под руководством профессора В.В.Яглова в Институте Медицины Труда РАМН.

Полученные результаты обрабатывались методом вариационной статистики с применением t-критерия Стьюдента и с использованием компьютерной программы SPSS 8.0 для Windows 95.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние антиоксидантной системы организма у практически здоровых жителей Якутии

Общая антиоксидантная активность сыворотки крови у практически здоровых жителей г. Якутска, выраженная в процентах колебалась в относительно широких пределах от 35% до 67%, при этом фактически не зависела от этнической принадлежности и пола. Среднее значение этого показателя равнялось 51,3+0,7 %.

Уровень супероксиддисмутазы в эритроцитах практически здоровых мужчин, адаптированных к условиям Крайнего Севера колебался в пределах

от 1,02 мкг/г НЬ до 1,98 мкг/г НЬ, у практически здоровых женщин - от 0,95 мкг/г НЬ до 2,13 мкг/г НЬ.

Проведенный нами анализ содержания СОД в эритроцитах 1 зависимости от этнической принадлежности показал, что у коренны: жителей имеется некоторая тенденцию к понижению по сравнению с приезжими. Так, у мужчин якутской национальности содержание СОД 1 эритроцитах в среднем равнялось 1,51±0,04 мкг/гНЬ, у женщин - 1,54+0,0: мкг/г НЬ. У мужчин русской национальности этот показатель соответствова. 1,6110,03 мкг/г НЬ, а у женщин - 1,68+0,04 мкг/г НЬ.

Уровень каталазы в эритроцитах обследованных нами здоровы: жителей г. Якутска варьировал в относительно широких пределах Наибольший диапазон колебаний отмечен у женщин: от 4,53 мкг/г НЬ д 10,56 мкг/г НЬ, тогда как у мужчин - от 5,11 мкг/НЬ до 9,77 мкг/НЬ. Однакс средние значения этого показателя фактически не зависели от этническо: принадлежности и пола и составили у мужчин •- 7,24+0,19 мкг/НЬ, у жснщш - 7,54±0,26 мкг/НЬ.

Содержание СОД (но не каталазы) в мембранах эритроцитов обследованных нами лиц имело тенденцию к повышению в летнее время, п сравнению с зимним. При этом тенденция к увеличению концентрации СО, сочеталась с некоторым снижением концентрации малонового диальдегида крови (рис. 1). Более отчетливо об изменении соотношения .оксидантов актиоксидантов свидетельствует коэффициент МДА/СОД, который в зимне время соответствовал 0,87+0,03, а в летнее - 0,79±0,02. Полученные нам данные о сезонном изменении свободно-радикальных процессов согласуютс с литературными данными (Гольденберг Ю.М.,1991) и являются отражение, особенностей процессов метаболизма, связанных с необходимость! вписаться в циклический годичный ритм сменяющихся контрастны климатогеографических факторов Крайнего Севера.

Нами отмечена отчетливая тенденция к уменьшению содержали ферментов антиоксидантной защиты в эритроцитах в зависимости с

озраста. Тогда как уровень малонового диальдегида в крови имел енденцию к нарастанию (табл.1).

сод чд» млдаад

Рис.1. Сезонная динамика показателей свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты

К низкомолекулярным эндогенным антиоксидантам, имеющим высокие константы взаимодействия с активными формами кислорода, относится мочевая кислота, которая также, как глутатион и аскорбиновая кислота может служить ловушкой для перокситприла - ОЫОО" и принимать участие в защите против ЫОг* в респираторном тракте (Весктап 1.8.,1994).

Уровень мочевой кислоты в плазме крови обследованных нами практически здоровых жителей г.Якутска варьировал в пределах от 113 мкМоль/л до 354 мкМоль/л. При этом у мужчин среднее значение этого показателя равнялось 173,3+7,1 мкМоль/л и было статистически достоверно выше, чем у женщин - 139,7±2,4 мкМоль/л.

Среднее значение общего, билирубина - эффективного сывороточного ингибитора синглетного кислорода было фактически одинаковым у мужчин и женщин. В плазме крови мужчин оно равнялось 6,10+0,36 мМоль/л, в крови женщин - 5,82±0,21 мМоль/л.

Зависимость показателей антиоксидантной защиты от возраста

Таблица í

Показатель Возраст и Среднее(М) Стандартное отклонение (о) Стандартная ошибка (т) Границы доверительного интервала для М (95%) Минимум Максимум

Верхняя Нижняя

сод до 30 лет 40 1.43600 .29571 4.6756Е-02 1.34143 1.53057 .900 2.180

30-49 лет 47 1.34745 .34304 5.0037Е-02 1.24673 1.44817 .840 2.130

старше 50 лет 8 1.26375 .34475 .12189 .97553 1.55197 .850 1.800

Общая 95 1.37768 .32516 3.3360Е-02 1,31145 1.44392 .840 2.180

Катал аза до 30 лет 40 7.06950 .70911 .11212 6.84272 7.29628 5.520 8.640

30-49 лет 47 6.98128 .75312 .10985 6.76015 7.20240 5.480 9.560

старше 50 лет 8 6.38875 .65736 .23241 5.83918 5.93832 5.480 7.500

Общая 95 6.96853 .74255 7.6184Е-02 6.81726 7.11979 5.480 9.560

МДА до 30 лет 39 1.37385 .24049 3.8509Е-02 1.49589 1.65180 1.240 2.140

30-49 лет 48 1.53833 .26737 3.8591Е-02 1.46070 1.61597 1.240 2.230

старше 50 лет 8 1.57125 .20322 7.1849Е-02 1.40135 1.74115 1.320 1.870

Общая 95 1.55568 .25002 2.5651Е-02 1.50475 1.60662 1.240 2.230

Концентрация цнстеина в крови практически здоровых мужчин равнялась 34,3±8,1 мкМоль/л, у женщин концентрация его была немного выше — 38,2±7,4 мкМоль/л. Уровень метионина в крови здоровых мужчин соответствовал 32,4±6,2 мкМоль/л, у женщин тенденция к повышению сохранялась: 41,0+7,0 мкМоль/л.

Содержание гистидина, протективные свойства которого связаны с его способностью связывать ионы меди и, таким образом, подавлять генерацию очень опасных гидроксил-радикалов (ОН*), согласно полученным нами данным у мужчин равнялось 73,2±7,3 мкМоль/л. У женщин уровень гистидина в крови соответствовал 80,6+ 8,5 мкМоль/л.

Параметры пищевого статуса, отражающие состояние антпоксидантпой защиты организма

Экстремальные климато-географические условия Крайнего Севера (отрицательная среднегодовая температура, специфический фотопериодизм, частые колебания геомагнитного поля) могут усугублять нарушение течения метаболических процессов, обусловленного нерациональным питанием.

Оценка витаминного статуса позволила отметить у большинства из обследованных нами практически здоровых лиц состояние неадекватной обеспеченности организма витаминами С, Е, А и (3-каротином, особенно, в зимнее время.

Уровень аскорбиновой кислоты в плазме практически здоровых жителей г. Якутска в зимний период колебался от 0,35 мг/дл до 1,28 мг/дл и соответствовал 0,57±0,03 мг/дл. При этом количество людей с неоптимальной обеспеченностью витамином С (ниже 0,70 мг/дл) составило 114 человек (65% из числа обследованных). Доля людей с недостаточностью этого витамина (уровень в крови менее 0,40 мг/дл) составила 11%. В летний период времени тенденция к повышению показателей, отражающих обеспеченность организма витамином С, сочеталась с сохранением

признаков неоптимальной обеспеченности у 48% и недостаточности у 5% из числа обследованных нами лиц. \

У сельских жителей (с.Суола Мегино-Кангаласского улуса и с.Таас-Урях Мирнинского улуса) среднестатистическое значение концентрации витамина С в плазме крови соответствовало 0,58±0,04 мг/дл При этом в зимний период у 148 человек было отмечено состояние неоптимальной обеспеченности организма аскорбиновой кислотой, что соответствует 78% и у 16% - недостаточности. В летне-осенний период у 101 человека из 190 обследованных содержание аскорбиновой кислоты было неоптимальным, что составило 53%: у 9% из числа обследованных отмечена недостаточность витамина С в организме.

Содержание витамина Е в крови городских жителей в зимнее врем* колебалось от 0,62 мг/дл до 1,43 мг/дл. При этом средний уровень егс соответствовал 0,80±0,0б мг/дл, а в летнее - 0,84+0,05 мг/дл. Состояние гиповитаминоза было констатировано зимой у 18%, а летом у 10% из числе обследованных лиц. У сельских жителей средние значения уровня витамине Е в крови фактически не отличались от таковых городских жителей. Однакс относительное количество людей с неоптимальной обеспеченностью сред} жителей села было больше: 27% - зимой и 18% - летом.

Уровень р-каротина в сыворотке крови городских жителей колебался о 48 мкг/дл до 115 мкг/дл. В зимний период среднее содержание Р-каротина i крови обследованных нами здоровых людей соответствовало 58,60+3,7'-мкг/дл. В летний период значение этого показателя несколько повышалось -69,32±4,35 мкг/дл. Зимой у 65%, а летом у 56% из числа обследованных нам! лиц уровень р-каротина в крови был ниже нормы. У сельских жителе! показатели обеспеченности р-каротином фактически не отличались ripi некоторой тенденции к понижению зимой и повышению - летом.

Уровень витамина А в сыворотке крови городских жителей колебался о 23 мкг/дл до 48 мкг/дл. В зимний период среднее значение этого показател

соответствовало 27,18+3,50 мкг/дл, в летний - 33,21±3,52 мкг/дл. Необходимо отметить, что состояние неадекватной обеспеченности витмином А зимой было коистатировано у 11%, а летом - у 9% из числа обследованных. У сельских жителей отмечена некоторая тенденция к понижению.

Сопоставление количества людей с неоптимальной обеспеченностью этими витаминами показывает, что у сельских жителей обеспеченность витаминами С, Е и (З-каротином хуже, чем у городских жителей, несмотря на то, что средние значения уровня витаминов были фактически одинаковыми. Большая насыщенность аскорбиновой кислотой и Р-каротином организма городских жителей, по сравнению с сельскими, объясняется наличием свежих овощей и фруктов в течение всего года и, возможно, лучшей осведомленностью в вопросах питания и здоровья. Анализ состояния обеспеченности аскорбиновой кислотой и токоферолом коренных жителей Якутии в зависимости от пола показал, что женщины обеспечены витаминами несколько лучше, чем мужчины. Это, вероятно, связано с большей распространенностью вредных привычек (особенно курения) среди мужчин.

Недостаточная насыщенность организма витаминами, даже не приводящая к выраженным клиническим проявлениям, отрицательно сказывается на здоровье человека. В связи с этим было интересно исследовать состояние иммунологического статуса у городских (238 человек) и сельских жителей (190 человек). Среднее содержание сывороточных иммуноглобулинов у жителей г, Якутска и с. Суола в зимний период соответствовало общепринятым нормам. Статистически достоверной разницы по полу, возрасту и этнической принадлежности не выявлено. Однако, индивидуальный анализ выявил отклонения от нормы как в сторону снижения, так и в сторону повышения содержания сывороточных иммуноглобулинов. Среди городских жителей повышение содержания иммуноглобулинов А отмечено у 18% из числа обследованных, а у сельских

жителей - у 16%. Понижение иммуноглобулинов А было отмечено у 10% городских и 15% сельских жителей. Повышение содержания иммуноглобулинов класса G отмечено у 2,6% из числа городских и 26% из числа сельских жителей. Понижение уровня IgG отмечено у 2% городских и 7% сельских жителей. У 10% городских и 19% сельских жителей было повышено содержание IgM. Пониженное содержание иммуноглобулинов класса М было констатировано у 30% сельских жителей.

Сопоставление показателей обеспеченности организма витамииами-антиоксидантами и содержанием иммуноглобулинов в крови показало, что снижение уровня аскорбиновой кислоты сочеталось у 13% с повышением IgA, у 10% - с пониженным содержанием IgA. Снижение концентрации витамина Е в крови с очеталось с повышением уровня иммуноглобулинов А у 7%. У 13% из числа обследованных нами лиц повышенное содержание IgA-было сопряжено с дефицитом витаминов С и Е.

Таким образом, снижение резервной мощности антиоксидантпой системы, выражающееся в дефиците витаминов С, Е, А и ¡i-каротина приводит к ослаблению иммунологической реактивности организма.

В качестве интегрального показателя, характеризующего количество потребленной и расходуемой энергии, использовали индекс массы тела (ИМТ), который определяли у 280 жителей (мужчин было 120, а женщин 160 человек). Согласно полученным нами данным у 88 женщин ИМТ имея нормальные значения, что составило 55%, у 53 - отмечена избыточная масса тела (33%), у 12 - ожирение (7%) и у 5 - недостаточная масса тела (3%). Среди мужчин избыточная масса тела констатирована у 25 человек (21%), ожирением страдали 2 человека и только у одного человека ИМТ был меньше 18,5, Эти данные свидетельствуют о достаточно высоком энергетическом уровне рационов питания. Показатели липидного обмена у обследованных нами практически здоровых лиц имели отклонения от общепринятых нормативов. Уровень общего холестерина в сыворотке крови варьировал от 3,47 мМояь/мл до 7,97 мМоль/мл и зависел от возраста. В возрастной группе

20-30 лет среднее значение общего холестерина соответствовало 3,72±0,82 мМоль/мл, 30-49 лет - 4,59±0,97 мМоль/мл, старше 50 лет - 5,17+1,02 иМоль/мл. Интересно отмстить, что у сельских жителей Заполярья средний уровень общего холестерина был ниже (п. Сааскылах - 4,49+0,86 мМоль/мл), чем у жителей Центральной Якутии (п. Таас-Урях - 5,60+1,02 мМоль/мл). Границы доверительного интервала у жителей п. Сааскылах также были уже -от 4,35 мМоль/мл до 4,63 мМоль/мл, чем у жителей п.Таас-Урях (от 4,89 мМоль/мл до 5,80 мМоль/мд). Этот факт можно объяснить особенностями питания. Жители Заполярья в большом количестве употребляют рыбу. При большом количестве жира в рационе в нем велико содержание суммы моно- и иолииенасыщенных жирных кислот (Сафонова СЛ.,1995). А жители Центральной Якутии употребляют больше молочных продуктов. На рис. показано, что гипсрхолистеринемия наблюдавшаяся у жителей Центральной Якутии даже среди молодых людей, увеличивалась среди лиц пожилого возраста.

Гиперхолистеринемия сочеталась с повышенным содержанием в сыворотке крови триглицеридов (ТГ), уровень которых колебался от 0,39 мМоль/мл до 3,70 мМоль/мл. Средний уровень ТГ в крови коренных жителей Якутии соответствовал 1,21+0,07 мМоль/мл. При этом наблюдалась отчетливая зависимость от возраста: до 30 лет - 0,93±0,40 мМоль/мл, 30-49 лет - 1,25±0,67 мМоль/мл, старше 50 лет 2,1010,85 мМоль/мл. Для большинства практически здоровых жителей Республики Саха (Якутия) характерно относительное повышение хиломикронов, ЛПОНП и ЛПНП. Дислипопротеидемия, вероятно, является следствием несбалансированного питания. Поскольку 24% мужчин и 45% женщин из 280 обследованных жителей Якутии имели избыточную массу тела, что свидетельствует о высоком энергетическом уровне рационов питания. Увеличение ИМТ с возрастом, особенно среди женщин, может быть связано с избыточным потреблением высококалорийной пищи и малоподвижным образом жизни (недостаточной тратой потребленных калорий). Немаловажную роль играет

также возрастающая гипокинезия и увеличивающийся уровень нагрузок на нервную систему.

Уровень общего белка в различных возрастных группах коренного населения, с учетом пола, колебался в пределах физиологической нормы, принятой для европейской части России, при некоторой тенденции к снижению в возрастных группах старше 40 лет. Соотношение белковых фракций характеризовалось некоторой тенденцией к уменьшению уровня альбуминов и повышению фракции гамма-глобулинов, особенно, у женщин.

Содержание гемоглобина в эритроцитах городских и сельских жителей было фактически одинаковым, но зависело от пола и времени года. При этом у мужчин сезонная зависимость проявлялись в меньшей степени, а у женщин была более выраженной. В летне-осенний период отмечалось увеличение содержания гемоглобина. Так, в зимний период среднее значение гемоглобина у женщин равнялось 117±12 Г/л а в летний 131±14 Г/л, } мужчин 142±11 Г/л и 150±12 Г/л соответственно. Средний уровеш гемоглобина у мужчин соответствовал 145±16 Г/л, у женщин - 128117 Г/л При этом у 7% мужчин и 29% женщин уровень гемоглобина был ниж( общепринятой нормы.

Относительно большой процент населения с низким значениег. гемоглобина в крови свидетельствует о нарушении метаболически? процессов, связанных с обменом железа. Низкое содержание гемоглобина 1 организме приводит к гипоксии, которая также является причиной изменени: метаболических процессов, приводящих к интенсификации свободно радикального окисления.

Результаты статистического анализа свидетельствуют о том, что межд; показателями липидного обмена, витаминами и иммуноглобулинам! существуют корреляционные связи. Так, достоверные связи по Пирсон; отмечены между уровнем пре-|3-липопротеидов (ЛПОНП) (3-липопротеидами (ЛПНП), а-липопротеидами (ЛПВП) | неэстерифицированными жирными кислотами (НЖК). Существовапи

юстоверных коррелятивных взаимосвязей между липопротеидами, вероятно, )бусловлено функциональной активностью гепатоцитов,

¡заимозаписимостью их метаболизма. Как оказалось ЛПОНП (пре-|3-шпопротеиды) имеют отрицательную взаимосвязь с иммуноглобулинами сласса О (1§0) - коэффициент по Пирсону равен -0,183, достоверность 96% '0,04). Представляет интерес и то, что существует коррелятивнаявзаимосвязь иежду хиломикронами и витамином Е - коэффициент по Пирсону -0,194. Поскольку хиломикроны являются основной транспортной формой экзогенных триглицеридов, то можно предположить, что они связаны также и с транспортом витамина Е, поступающего в организм с пищей.

Наличие корреляционных взаимосвязей между показателями липидпого обмена, иммунологического статуса, уровнем гемоглобина и витамина Е п организме является важным доказательством фармакодинамической, защитной роли факторов питания.

Влияние факторов риска на состояние аптиоксидантной защиты

Под влиянием факторов риска процессы свободно-радикального окисления в организме усиливались. Согласно полученным нами данным уровень малонового диальдегида у практически здоровых горнорабочих соответствовал 1,65±0,12 нмоль/мл; у лиц, злоупотреблявших курением был наиболее высоким и достигал 1,76±0Д0 нмоль/мл.

Повышенное содержание малонового диальдегида у практически здоровых горнорабочих, по сравнению с таковым у жителей г.Якутска (1,36±0,0б нмоль/мл) свидетельствует об усилении процессов свободно-радикального окисления липидов при воздействии реегшрабельной кристаллической двуокиси кремния. Достоверное увеличение концентрации МДА у курильщиков (Р<0,001 по сравнению с первой группой) подтверждает мнение многих исследователей о том, что табачный дым относится к наиболее агрессивным, так называемым «прооксидантным поллютантам».

Устойчивость к окислительному поражению прежде всего определяется активностью антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазой и каталазой, обладающих высокой специфичностью действия и не нуждающихся в кофакторах, что делает их работу автономной.

Содержание ферментов, инактивирующих активные формы кислорода, у горнорабочих, занятых в алмазодобывающей промышленности, имело тенденцию к повышению, по .сравнению с таковым у здоровых мужчин г. Якутска. Так, содержание супероксиддисмутазы в эритроцитах горнорабочих в среднем равнялось 1,85±0,12 мг/г НЬ; уровень каталазы в эритроцитах горнорабочих соответствовал 7,5810,10 мкг/г НЬ. У мужчин, злоупотреблявших курением, увеличение СОД было статистически достоверным (Р<0,01 по сравнению с практически здоровыми жителями г. Якутска) и соответствовало 1,96+0,08 мг/г НЪ, а содержание каталазь: равнялось 7,98+0,36 мг/г НЬ.

Увеличение уровня СОД и каталазы у горнорабочих и курильщиков вероятно, является результатом долгосрочной компенсаторной адаптивно!" реакции к токсическому воздействию прооксидантных поллютантов, пр! этом, очевидно, происходит нарушение стабильности механизмов АОЗ Длительное напряжение, связанное с состоянием окислительного стресса может привести к истощению мощности антиоксидантной системь организма. Этому также могут способствовать неблагоприятные факторы действующие на человека в условиях Крайнего Севера: холод, инфекщи дыхательных путей, промышленные аэрозоли, а также недостаточно! поступление с пищей природных антиоксидантов. Содержание витамина С ; плазме крови практически здоровых горнорабочих соответствовало 0,52±0,0-мг/дл. При этом, -состояние неадекватной обеспеченности аскорбиноно кислотой (<0,7 мг/дл) было констатировано у 60%, состояние дефицита (<0,' мг/дл) - у 16% из числа обследованных.

Уровень витамина С в сыворотке крови лиц, злоупотреблявших курением в зимний период времени соответствовал 0,56+0,05 мг/дл. У 75% из них содержание витамина С было ииже 0,7 мг/дл, у 14% - ниже 0,4 мг/дл.

Уровень витамина Е в группе рабочих алмазодобывающей промышленности Севера в зимние месяцы соответствовал 0,82±0,08 мг/дл. У 10% содержание витамина Е было ниже общепринятой нормы.

У лиц, имеющих привычку курить, среднее содержание витамина Е в крови было 0,79±0,06 мг/дл. При этом, у 18% (из числа обследованных) отмечена неадекватная (<0,8 мг/дл) обеспеченность витамином

Показатели обеспеченности организма горнорабочих витамином А характеризовались относительно низкими величинами. В зимний период среднее значение этого показателя соответствовало 27,30+3452 мкг/дл. У 14 % из них констатирована недонасыщенность (<30 мкг/дл) организма витамином А.

Содержание витамина А в крови курильщиков соответствовало 27,35+4,25 мкг/дл. При этом у 15% уровень витамина был ниже общепринятой нормы. У 78% здоровых горнорабочих уровень р-каротина п сыворотке крови в зимний период был значительно ниже общепринятых для Европейской части России нормативов и в среднем составил 54,87±5,84 мкг/дл.

В сыворотке крови курильщиков уровень р-каротина соответствовал 56,14+6,86 мкг/дл. При этом у 75% из них содержание Р-каротина в крови было ниже нормы (<80 мкг/дл).

Концентрация мочевой кислоты в крови горнорабочих достигала 190,6+61 мкМоль/мл и была выше, чем у здоровых людей, не контактирующих с промышленными аэрозолями. У курильщиков увеличение этого показателя антиоксидантной защиты было статистически достоверным: 226,5+16,5 мкМоль/мл против 173,3+7,1 мкМоль/мл.

Содержание общего билирубина у горнорабочих и у курящих людей фактически не отличалось от такового в контрольной группе здоровых мужчин. Представляется важным отметить увеличение активности аланинаминотрансферазы и увеличение (в 1,9 раза) содержания триглицервдов у практически здоровых лиц, длительное время злоупотребляющих курением.

Показатели белкового обмена у горнорабочих существенно не отличались от данных, полученных в контрольной группе. Вместе с тем отмечена тенденция к повышению а] -, (3- и у-глобулиновых фракций. Содержание свободных аминокислот сыворотки крови у горнорабочих характеризовалось некоторым. повышением концентрации треонина, нролина, метионина и лизина. Обращает на себя внимание тот факт, что у горнорабочих была повышенной концентрация аспарагиновой и глутаминовой аминокислот при параллельном повышении активности алаииповой и аспарагиновой аминотрасфераз. Вероятно, это связано с компенсаторными процессами, направленными на усиление окислительного фосфорилирования и обеспечение клеток энергией в виде АТФ.

Вентиляционная функция легких

Характерной особенностью процессов адаптации к экстремальным условиям Севера является развитие своеобразного синдрома, напоминающего хроническую гипоксию и названного «циркумполярным гипоксическим синдромом». Основным физиологическим проявлением этого синдрома является скрытая или явная дыхательная недостаточность (Авцын А.П., Жаворонков А.А.,1985, Елфимов А.И.,1996). Согласно полученным нами данным фактическая жизненная емкость легких (ЖЕЛ) при сопоставлении с должными величинами у населения средней полосы России имела тенденцию к более высоким показателям, близким к верхним границам нормы. Так, при нормативах ЖЕЛ для средней полосы России - 84,1+2,4 %

114,134], у коренного населения Севера, этот показатель соответствовал )0,8±1,6 %.

Соотношение составляющих ЖЕЛ объемов было обычным. Показатели зептиляции также соответствовали верхним границам нормы или несколько превышали ее. Максимальная вентиляция легких (МВЛ) у коренного населения Крайнего Севера соответствовала нижним границам Европейской нормы. Резерв дыхания (РД) среди коренного практически здорового населения соответствовал средним Европейским нормативам (90,2±0,5 %).

Показатели ФВД у практически здоровых лиц русской национальности, адаптированных к условиям Крайнего Севера, соответствовали общепринятым нормативам. Сопоставление основных показателей ФВД в одинаковых по возрасту и полу этнически различных группах населения Республики Саха (Якутия) позволило отметить отсутствие статистически достоверных различий. Результаты проведенного тщательного анализа спнрограммы и те ста Тиффно после окончания физической нагрузки позволяют констатировать признаки умеренно выраженной обструкции бронхиального дерева. Спустя 5 минут после прекращения физической нагрузки признаки обструкции полностью ликвидировались, а па десятой минуте даже несколько превышали исходные величины (по тесту Тиффно: 90,0+4,2 % у женщин, 96,0+3,3 % у мужчин, при 85,0±5,0 % в состоянии покоя в обеих группах). Полностью МОД и показатели теста Тиффно нормализовались лишь через 15 минут.

Таким образом, уже у практически здоровых лиц физическая нагрузка определяла сдвиги со стороны показателей ФВД, характеризовавшиеся тенденцией к проходящему обструктивному синдрому, более выраженному у женщин.

П.П. Горбенко с соавторами (1991) при проведении провокационной пробы с гипервентиляцией холодного воздуха наблюдали достоверную реакцию у здоровых людей, которая чаще проявлялась в ухудшении бронхиальной проходимости. В немногочисленных работах, посвященных

вопросам адаптации человека на Севере, рассматривались возможны механизмы действия низких температур на систему органов дыхани: Милованов А.П. (1981) полагает, что прямое действие сухого охлаждснног воздуха на дыхательные пути, а также кожу лица - зону иннсрваци тройничного нерва - вызывает понижение температуры слизистых оболочс воздухопроводящей системы, рефлекторное сужение просвета и сокращен! гладкомышечного каркаса бронхов. Вследствие этох'о снижает* проходимость воздухоносных путей, что приводит к морфофункциональны перестройкам в системе дыхания и легочного кровообращения, как приезжего, так и коренного населения Севера.

Особенности процессов свободно-радикальною окисления н аитноксидантной защиты у больных хроническим обструктивным бронхитом в период ремиссии и обострения

Согласно полученным нами данным интенсивность перекисно окисления липидов у больных хроническим обструктивным бронхите статистически достоверно повышалась. В фазе ремиссии у больных 1 групг содержание малонового диальдегида увеличивалось почти в 1,4 раза сравнению со здоровыми и соответствовала 1,86+0,09 нмоль/мл. В пери обострения у больных 1 группы уровень МДА статистически достовер повышался как по сравнению с таковым у здоровых, так и у больных период ремиссии и достигал 2,97±0,12 нмоль/мл, что почти в 2,18 р превышает аналогичный показатель у здоровых людей.

У больных 2 группы в фазе ремиссии этот показатель в среди равнялся 2,04±0,08 нмоль/мл, что в 1,5 раза выше, чем у здоровых. В ф; рецидива содержание МДА достигало 3,44±0,15 нмоль/мл, что в 1,7 р; превосходило исходный уровень и было в 2,5 раза выше, чем у здоровых.

Общая антиоксидантная активность плазмы крови у больн обструктивным бронхитом 1 стадии достоверно уменьшалась (41,2±0,5 '

по сравнению со здоровыми (51,3+0,7 %). Обострение заболевания у этих больных сопровождалось увеличением (достоверным относительно периоду ремиссии) суммарной антиоксидаитной активности, которая соответствовала у них 57,8+0,8 %. У больных 2 группы в фазе ремиссии общая антиокисдантная активность сыворотки крови была еще ниже, чем у больных ! группы и соответствовала 38,6±0,9 %. В фазе обострения этот показатель достоверно увеличивался, по сравнению с таковым в фазе ремиссии, но вместе с тем был более низким, чем у здоровых (46,4±1,2 %).

Как видно из представленных, выше данных, у больных с более легким течением заболевания увеличение интенсивности липопереокисления в фазе рецидива по отношению к фазе ремиссии на 60% сочеталось с увеличением общей антиоксидаитной активности крови на 40%. А у больных с тяжелым течением заболевания увеличение интенсивности липопереокисления в период обострения более выраженное, чем в период ремиссии - на 69% сочеталось с меньшим нарастанием общей антиоксидаитной активности крови - на 20% (рис.2).

МДА(нмоль/дл) 1 МДА(ишпь/дп)2 АОА (й оп+.%ЧЬ) 1 АОА (в ста.ЧЬ%) 2

стадия стадия стадия стадия

Рис.2. Зависимость показателей свободно-радикального окисления и антиоксидаитной защиты от стадии и фазы хронического обструктивного бронхита

Результаты наших исследований не противоречат представлениям большинства авторов о том, что заболевания органов дыхания сопровождаются усилением свободно-радикального окисления и снижением активности антиокислительных систем (Науменко Ж.К.,1995 Редчиц И.В., с соавт.,1992).

Уровень супероксиддисмутазы в эритроцитах больных хроническим бронхитом 1 стадии в фазе ремиссии был несколько выше, чем у здоровых и соответствовал 1,60+0,04 мкг/г НЬ. При этом у мужчин этот показатель фактически не отличался от такового у здоровых и в среднем равнялся 1,57±0,05 мкг/г НЬ, у женщин этот показатель соответствовал 1,65±0,05 мкг/г НЬ. В фазе рецидива омечено достоверное повышение содержания СОД до 2,44±0,0б мкг/г НЬ. При этом у мужчин этот показатель соответствовал 2,63±0,07 мкг/г НЬ, у женщин - 2,32±0,06 мкг/г НЬ.

У больных 2 группы в фазе ремиссии среднее значение уровня СОД в эритроцитах было несколько ниже, чем у здоровых (1,52±0,07 мкг/г НЬ). При этом у мужчин содержание исследуемого фермента было ниже, чем у женщин: 1,47±0,07 мкг/г НЬ и 1,60±0,0б мкг/г НЬ. В фазе рецидива заболевания содержание СОД достоверно увеличивалось, как у мужчин, так и у женщин одинаково до 1,80±0,08 мкг/г НЬ.

Уровень каталазы в период ремиссии у больных хроническим обетруктивным бронхитом 1 группы был несколько выше контрольных значений и соответствовал 7,80±0,16 мкг/г НЬ при незначительной разнице в зависимости от пола: у мужчин - 7,76+0,14 мкг/г НЬ, у женщин - 7,89+0,12 мкг/г НЬ. В период обострения отмечалось достоверное увеличение уровня каталазы до 8,30±0,15 мкг/г НЬ. При этом у мужчин более выраженное, по сравнению с женщинами: 8,65±0,16 мкг/г НЬ и 8,12±0,18 мкг/г НЬ.

У больных 2 группы содержание этого фермента в фазе ремиссии было ниже, чем у здоровых и соответствовало 6,72±0,12 мкг/г НЬ. Некоторая разница в содержании каталазы между мужчинами и женщинами

сохранялась: у мужчин уровень фермента был ниже - 6,78±0,17 мкг/г НЬ, у женщин выше — 6,90+0,15 мкг/г НЬ. В фазе рецидива содержание каталазы в эритроцитах больных уменьшалось и было достоверно ниже, чем у здоровых.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что на ранних стадиях обструктивного бронхита в фазе рецидива отмечено более выраженное повышение уровня ферментов. На поздних стадиях заболевания, когда интенсивность липопереокисления увеличивается, уровень СОД нарастает менее выражено, а содержание каталазы даже понижается. Что свидетельствует об ослаблении компенсаторной реакции ферментативного ан гиоксидантного звена организма.

Таким образом, полученные нами данные об изменении уровня супероксиддисмутазы и каталазы - ферментов, ответственных за инактивацию активных форм кислорода, подтверждают высказанное многими авторами предположение о важной роли активных форм кислорода в патогенезе обструктивного бронхита.

Анализ состояния обеспеченности организма больных хроническим обструктивным бронхитом витаминами А, Б, С и (3-каротином позволил отметить отчетливо выраженное понижение уровня всех изученных витаминов при развитии патологического процесса. Следует отметить, что формирование хронического обструктивного бронхита сопровождалось 100% недообеспеченпостыо витамином С и р-каротином.

В период ремиссии концентрация свободного оксипролина в крови больных 1 группы соответствовала 1,76+0,48 мкг/мл, у больных 2 1-руппы -2,80+0,50 мкг/мл (Р<0,05 по сравнению со здоровыми). Среднее содержание агантитрипсина в фазе ремиссии было пониженным: у больных 1 группы -284+47 мкг/мл, у больных 2 группы - 245+18 мкг/мл. В фазе рецидива этот показатель снижался до 240±20 мкг/мл и 223+15 мкг/мл соответственно. Повышение содержания свободного и пептидосвязанного оксипролина в крови больных на фоне снижения уровня агантитрипсина является свидетельством деструкции легочной ткани, предшествующей процессу

фиброзирования при развитии хронического обсгруктивного бронхита. В результате этого происходит сужение просвета бронхиол под действием эластазы и возникает обсгруктивный синдром, выражающийся в достоверном снижении всех показателей функции внешнего дыхания (ФВД), что ведет к гипоксии.

Таким образом гипоксия, как следствие хронической легочной недостаточности была сопряжена с высоким уровнем свободно-радикального окисления у больных хроническим обструктивным бронхитом. Снижение вентиляционной функции легких у больных сопровождалось увеличением уровня МДА, понижением активности сулероксиддисмутазы и каталазы и снижением уровня аскорбиновой кислоты и ^-каротина в организме.

Влияние курения на показателя свободно-радикального окислении и антиоксндантной защиты у больных хроническим обструктивным бронхитом

У больных хроническим бронхитом, имеющих привычку курить уменьшение всех показателей ФВД сочеталось с интенсификацией свободно-радикальных реакций. Что отражалось в увеличении концентрации малонового диаяъдегида в крови. У курящих больных в период ремиссии этот показатель соответствовал 2,26±0Д8 нмоль/мл. Что на было 66% выше, чем у здоровых, не злоупотребляющих курением. Тогда как у курящих лиц, не страдающих хроническим обструктивным бронхитом, концентрация МДА в крови была увеличена на 30% по сравнению с не курящими здоровыми. Общая антиоксидантноя активность плазмы крови у курящих больных в фазе ремиссии была пониженной, как по сравнению с курящими, так и не курящими здоровыми, и соответствовала 45,0+2,3 %. Если у здоровых курящих лиц уровень исследуемых нами ферментов был повышенным (причем СОД - достоверно), то у больных, злоупотреблявших курением, в период ремиссии уровень антиоксидантных ферментов в эритроцитах был ниже, чем у здоровых не курящих . При этом, снижение уровня

супероксиддисмутазы было статистически достоверным по сравненю с таковым у курящих здоровых лиц: 1,15±0,08 мг/г НЪ и 1,93±0,08 мг/г НЬ. Содержание кагпалазы в эритроцитах у курящих больных бронхитом соответствовало 6,90±0,28 мкг/г НЬ, что было ниже, чем у здоровых, не злоупотреблявших курением (7,24±0,19 мг/г НЬ) и здоровых курящих (7,36±0,1 мкг/г НЬ).

Курение усугубляло дефицит природных антиоксидантов в крови обследованных нами людей. Показатели насыщенности организма курящих больных витаминами А, С, Е и Р-каротином были сниженными по сравнению с общепринятыми нормативами. При этом наиболее низкие значения были связаны с витамином С.

Таким образом, полученные нами данные о снижении показателей функции внешнего дыхания при паралельном увеличении малонового диальдегида, уменьшении содержания супероксиддисмутазы и каталазы в эритроцитах, позволяют предположить, что у больных хроническим обструктивным бронхитом, злоупотребляющих курением, формируется более высокий стационарный уровень ПОЛ. Развитие патологического процесса у курящих больных ХОБ истощало не только ферментативную систему АОЗ, но и пул природных антиоксидантов, особенно витамина С, поступающих в организм с пищей.

ИЗМЕНЕНИЕ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ И ДИНАМИКА ЭНДОГЕННЫХ АНТИОКСИДАНТОВ ПРИ РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА

Анализ биохимических данных у больных обструктивным бронхитом выявил значительные однонаправленные изменения показателей, характеризующих функцию печени, а именно: повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и у-глутамилтрансферазы. При этом нарастание активности указанных ферментов в было сопряжено с тяжестью течения бронхита в период обострения и часто было повышенным в период

ремиссии. Как показала математическая обработка данных между ферментами, отражающими функциональное состояние печени существует статистически достоверная положительная коррелятивная связь, которая, вероятно, обусловлена их тесной компартментализацией в гепатоцитах.

Развитие обструктивного бронхита характеризовалось воспалительным процессом, одним из биохимических признаков которого является диспротеинемия. Уже в период ремиссии в обеих группах больных отмечалась тенденция к уменьшению альбуминовой и увеличению аг, а2-и -у-глобулиновых фракций. В период обострения эти различия становились статистически достоверными, свидетельствуя об усугублении воспалительного процесса. При этом, у больных с тяжелым течением бронхита уменьшение альбуминовой и увеличение у-глобулиновой фракций было более выраженным (Р<0,05). Уровень иммуноглобулинов у больных повышался за счет увеличения концентрации 1»А и 1§М.

Известно, что плазменный альбумин связывает ионы меди и НОС1. Однако, присоединение ионов меди к альбумину не останавливает образование ОН*, при этом белок разрушается, защищая более важные мишени такие, как плазменные липопротеиды и клеточные мембраны (НаШмк:11 В,1990).

Вероятно, этот факт, наряду с уменьшением синтеза в гепатоцитах, является причиной прогрессирующего понижения уровня альбуминов у больных хроническим обструктивным бронхитом.

Отклонения со стороны содержания свободных аминокислот у больных ХОБ сыворотки крови касались не только серосодержащих и гистидина, обладающих антиоксидантными свойствами, но и спектра аминокислот, причастных к окислительно-восстановительным процессам: глутаминовой кислоты, треонина, аланина и лизина. Дисбаланс в соотношении аминокислот у больных ХОБ проявлялся в увеличении процентной доли незаменимых аминокислот и в отчетливом изменении

коэффициентов, отражающих, процессы трансаминирования. Что является свидетельством снижения тканевого дыхания, вероятно, вследствие гипоксии Таким образом изменение аминокислотного спектра крови, диспротеинемия и гиперфентемия у больных хроническим обструктивным бронхитом отражают нарушение функционального состояния гепатоцитов. В связи с этим следует отметить, что одним из ведущих синдромов в клинической картине тяжелой респираторной недостаточности наряду с развитием cor pulmonare является гепатомегалня. Согласно современным представлениям в основе нарушений функционального состояния печени лежит цитолиз, как неспецифическая реакция печени на стрессорное воздействие различных раздражителей химической, физической или биологической природы.

Содержание эндогенных низкомолекулярных антиоксидантов у больных ХОБ увеличивалось. Так, концентрация мочевой кислоты в плазме крови больных в период ремиссии была статистически достоверно повышенной как у мужчин, так и у женщин. У мужчин среднестатистический уровень мочевой кислоты увеличивался на 28%, а у женщин - на 15%. Средняя величина этого показателя была фактически одинакова у больных обеих обследованных групп.

На высоте обострения заболевания уровень мочевой кислоты в крови еще более повышался. При этом повышение было прямо пропорционально тяжести патологического процесса. Эти данные свидетельствуют о важной роли мочевой кислоты в патогенезе хронического обструктивного процесса

Концентрация холестерина в сыворотке крови имела тенденцию к повышению в обеих группах и была выше, чем у здоровых как в период ремиссии, так и во время рецидива.

Содержание общего билирубина в период ремиссии у больных 1 группы было повышенным , по сравнению с таковым у здоровых и достигало 7,66 + 0,35 млМоль/мл. У больных 2 группы отмечено некоторое понижение,

по сравнению со здоровыми. Обострение болезни сопровождалось увеличением этого показателя в обеих группах.

Уровень серосодержащих аминокислот также был повышенным. Представляет интерес тот факт, что в период ремиссии статистически достоверно повышалось содержание цистеина (в. 2 раза), а повышение метионииа - незаменимой аминокислоты, было статистически недостоверным. Уровень гистидина повышался во время ремиссии как у больных первой, так и второй групп. При этом, достоверно - у больных 1 группы. Обострение сопровождалось истощением пула свободного гистидина, особенно, при тяжелом течении болезни.

Статистический анализ показал, что между уратом и аскорбатом существует обратно пропорциональная зависимость. Коэффициент корреляции по Пирсону был достоверным (рис.3). Сопряженность восстановительных потенциалов урата и аскорбата подтверждена в модельных, опытах.

Рис. 3 Зависимость содержания мочевой кислоты от

концентрации аскорбиновой кислоты у жителей г. Якутска.

Значения коэффициентов корреляции (по Пирсону) между показателями антиоксидантнои защиты и лииндного обмена

Таблица 2

Витамин С Витамин £ СОД Катал аза МДА Общ, холестерин а-холестерин Трнглицериды Гемоглобин

Витамин С Pearson Correlation 1.000 .280 -.183 .048 -.299 -.051 -.118 .254 .008

Sig. (2-tailed) .000** .077 .648 .003** .309 .329 .008 .917

N 560 460 94 94 94 404 70 109 196

Витамин £ Pearson Correlation .280 1.000 -.174 -.050 -.333 .160 .019 .297 .074

Sig. (2-tailed) .000 .155 .685 .005** .004** .886 .011* .372

N 460 462 68 68 69 328 62 72 147

сод Pearson Correlation -.183 -.174 l.OOO .386 -.150 .215 .163 -.125 .044

Sig. (2-tailed) .077 .155 .000** .150 .036* .222 .226 .821

N 94 68 95 95 94 95 58 95 29

Каталаза Pearson Correlation .048 -.050 .386 1.000 -.132 .025 -.222 -.087 .184

Sig. (2-tailed) ,648 .685 .000** .205 .809 .094 ,401 .340

N 94 68 95 95 94 95 58 95 29

МДА Pearson Correlation -,299 -.333 -.150 -.132 1.000 -.034 -.171 -.018 -.211

Sig. (2-tailed) .003** .005** .150 .205 .743 .195 .866 .273

N 94 69 94 94 95 95 59 95 29

Общий тал ест Pearson Correlation -.051 .160 .215 .025 -.034 1.000 .052 -.022 -.163

Sig. (2-tailed) .309 .004** .036 .809 .743 .649 .807 .020*

N 404 328 95 95 95 419 80 121 203

а-холестерин Pearson Correlation -.118 .019 .163 -.222 -.171 .052 1.000 -.166 .048

Sig. (2-tailed) .329 .886 .222 .094 .195 .649 .140 .758

N 70 62 58 58 59 80 80 80 43

Трнглицериды Pearson Correlation .254 .297 -.125 -.087 -.018 -.022 -.166 1,000 .172

Sig. (2-tailcd) ,00S** .011* .226 .401 .866 .807 .140 .219

N 109 72 95 95 95 121 80 121 53

Гемоглобин Pearson Correlation .008 .074 .044 .184 -.211 -.163 .048 .172 1.000

Sig. (2-tailed) .917 .372 .821 .340 .273 .020* .758 .219

N 196 147 29 29 29 203 43 53 249

npiiMCTaKHe: ** Correlation is significant at the 0.01 level (2-taiIed).

* Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

Доказано, что свободный анион-радикал урата обязательный посредник между мочевой кислотой и аллантоином при реакции с активными формами кислорода и что при физиологических концентрациях он полностью улавливается аскорбатом (НаШл'еИ В.,1990)

Положительная корреляционная связь между СОД и каталазой -ключевыми ферментами АОЗ, а также между витаминами С и Е (табл.2) подтверждает тот факт, что эти актиоксиданты работают в комплексе, образуя своеобразные цепи переноса электронов: «СОД - кагалаза»; «токоферол - аскорбиновая кислота - мочевая кислота». Достоверная отрицательная корреляционная связь между уровнем МДА и концентрацией витаминов С, Е и мочевой кислоты свидетельствует о важной роли этих веществ в поддержании антиоксидантного статуса организма. Показано, что ири окислительном стрессе наступает быстрая инактивация конститутивного пула антиоксидантных ферментов свободными радикалами. В этих условиях повышается значение низкомолекулярных антиоксидантов, находящихся в избытке и обладающих относительной подвижностью (Кения М.В. с соавт.,1993).

Представляет интерес существование достоверной коррелятивной взаимосвязи между витамином Е и иммуноглобулинами и ^М -

коэффициенты по Пирсону 0,203 и 0,173 соответственно. Такую взаимосвязь, по-видимому, можно объяснить тем, что витамин Е как компонент мембранных структур клеток связан с рецепторами к иммуноглобулинам.

Таким образом, повышение уровня эндогенных низкомолекуляриы* антиоксидантов у больных ХОБ играет важную роль в патогенезе бронхита увеличивая мощность антиоксидантной системы организма. Учитывая тот факт, что синтез низкомолекулярных антиоксидантов происходит в печени можно предполагать о ее участии в развитии этого заболевания. Увеличение содержания низкомолекулярных эндогенных антиоксидантов, синте: которых происходит в печени, вероятно, связано с компенсаторным!

процессами, направленными на усиление мощности антиоксидантной системы с целью сдерживания свободно-радикального окисления.

Экспериментальное обоснование применения антиоксидантов при заболеваниях органов дыхания

В настоящее время нет достаточно надежной и общепринятой экспериментальной модели хронического обструктивного бронхита, поэтому мы воспользовались хорошо изученной моделью экспериментального силикоза, также представляющей собой хронический патологический процесс и, как показали последние данные, прямо связанный с активными формами кислорода. Интратрахеальное введение пыли люберецкого кварца вызывало достоверное увеличение показателей, характеризующих развитие пневмофиброза. Содержание оксипролина и общих липидов в легких статистически достоверно увеличилось уже на сроке 3 недели, по сравнению с контрольной группой животных (Р<0,05). На более поздних сроках (6, 14 недель) нарастание показателей, отражающих интенсивность развития пневмофиброза было более выраженным. Результаты биохимических исследований были подтверждены морфологическими данными.

Развитие пневмофиброза у крыс (животных, способных к эндогенному синтезу аскорбиновой кислоты) сопровождалось гиповитаминозом С. При этом дефицит витамина С в крови экспериментальных животных нарастал параллельно интенсивности формирования пневмофиброза.

В ткани легких, наоборот, отмечалась тенденция к увеличению уровня общей аскорбиновой кислоты у крыс с экспериментальным силикозом. У интактных животных концентрация аскорбиновой кислоты в ткани легких была в 15 раз выше, чем в крови, а у запыленных - в 26 раз. При этом соотношение восстановленной и окисленной форм аскорбиновой кислоты изменялось в сторону снижения доли восстановленной формы аскорбиновой кислоты (ВАК) у запыленных животных. На сроке 14 недель концентрация аскорбиновой кислоты в легких крыс экспериментальным силикозом была в

34 раза выше (у интактных животных - в 14 раз), а доля ВАК составляла лишь 20 % (у контрольных крыс - 34 %). Морфологические исследования показали, что именно в этот период происходит интенсивное склерозирование клеточно-пылевых очажков.

Развитие пнсвмофиброза сопровождалось активацией свободно-радикального окисления липидов. Уровень малонового диальдсгида в тканях легких достоверно возрастал на более поздних сроках эксперимента (6 и 14 недель).

Ежедневное введение витамина С запыленным животным повышало уровень аскорбиновой кислоты в крови. А также изменяло соотношение окисленной и восстановленной форм аскорбиновой кислоты в ткани легких. При этом отмечалось увеличение доли восстановленной формы аскорбиновой кислоты.

Скорость прироста суммарного океипролина в легких на фоне введения умеренных доз (4 мг/кг массы тела) аскорбиновой кислоты понижалась в 1,3 раза, а на фоне введения высоких доз (40 мг/кг массы тела) витамина - в 2,3 раза. Относительная скорость прироста общих липидов в легких фактически не изменялась на фоне введения умеренных доз и уменьшалась в 1,3 раза на фоне введения высоких доз аскорбиновой кислоты.

Введение при экспериментальном силикозе высоких доз аскорбиновой кислоты (примерно в 10 раз превышающих суточную потребность) сочеталось с более отчетливым снижением интенсивности формирования коллагеновых структур, чем при введении умеренных доз.

Развитие ппевмофиброза сопровождалось снижением витамина А в сыворотке крови и тканях печени параллельно развитию пневмофиброза.

Ежедневное введение 100 МЕ витамина А статистически достоверно уменьшало массу сухих легких и содержание в них океипролина и общих липидов па сроке 6 недель.

На сроке 14 недель введение витамина продолжало тормозить развитие фиброзного процесса в легких, что проявлялось в сохранившейся тенденции

к снижению показателей, характеризующих, интенсивность развития иневмофиброза: массы сухих легких, содержания в них оксипролина и общих липидов. При этом в сыворотке крови и в тканях печени уровень витамина А статистически достоверно повышался.

Введение высоких доз (1000 ME) витамина А, увеличивая его содержание в крови и печени, на ранних сроках экспериментального силикоза определяло лишь тенденцию к снижению показателей, характеризующих интенсивность развития соединительнотканных структур в легких крыс. На сроке 14 недель было констатировано некоторое увеличение массы сухих легких и суммарного оксипролина.

Таким образом, применение витамина А сочетается с признаками менее интенсивного развития экспериментального силикоза лишь на фоне низких доз витамина А (100 ME ежедневно). Введение высоких (1000 ME ежедневно) усугубляет развитие пневмофиброза на поздних сроках экспериментального силикоза.

Полученные результаты подтверждают то, что механизм воздействия фиброгепной пыли на организм обусловлен длительным избыточным образованием в респираторном тракте активных форм кислорода (АФК). Поэтому препараты, обладающие способностью инактивировать АФК, нормализуют молекулярные и клеточные нарушения, лежащие в основе патологического процесса. Важная роль витамина С определяется, по-видимому тем, что механизм его действия связан с метаболизмом арахидоновой кислоты и способностью ускорять метаболизм гистамина, и поэтому прямым влиянием на гладкую мускулатуру бронхов (Schwartz J, Weiss S.T.,1990). Кроме того влияние на циклический аденозинмонофосфат также играет значительную роль. "Учитывая то, что витамины С и А поступают в организм с нищей можно утверждать, что факторы питания влияют на воспалительный процесс и развитие хронических респираторных симптомов.

Применение антиоксидантов в комплексной терапии больных хроническим обструктивмым бронхитом

Антиоксидантная терапия в период ремиссии определяла положительную динамику показателей, отражающих вентиляционную функцию легких, состояние антиоксидантного статуса, снижала степень липопереокисления, улучшала функциональное состояние печени. Так, жизненная емкость легких увеличилась от бб,8±5,4% до 69,3±4,6 %. Индекс Тиффно изменялся от 60,5±3,8 % до 65,7±4,3 %. Содержание СОД в эритроцитах после приема витаминов возросло от 1,19±0,02 мкг/гНЬ до 1,38±0,04 мкг/г НЬ (Р<0,05). Концентрация малонового диальдегида в кров и на фоне витаминопрофилакгаки снизилась от 1,97±0,07 нмоль/мл до 1,66±0,08 нмоль/мл (Р<0,05). Уровень витамина С в крови увеличился от 0,48+0,05 мг/дл до 0,90±0,06 мг/дл (почти в 2 раза), витамина Е - от 0,7010,04 мг/дл до 0,87+0,06 мг/дл. Активность ферментов, отражающих функциональное состояние печени, также имела тенденцию к снижению.

В фазе рецидива заболевания лечение больных ХОБ с применением витаминов С и Е, наряду с использованием бронхолитиков, комплексной симптоматической терапией, определяло более быстрое улучшение всех изучаемых показателей СРО-АОЗ. Так, улучшение показателей функции внешнего дыхания на фоне приема витаминов через 15 дней возрастало на 21% с 58,0±4,2 % до 70,2+4,8 %, а у больных, не получавших антиоксидантов этот показатель увеличивался на 13% - с 54,8±2,2 % до 62,314,5 %. При выписке у больных, прошедших курс антиоксидантной терапии, жизненная емкость легких была выше первоначальной на 35%, а у больных, не принимавших витамины - на 28% (табл.3).

Более отчетливо изменялся интегральный показатель перекисного окисления липидов: у больных, не получавших витамины, уровень малонового диальдегида в крови при выписке снижался на 27% от 3,44+0,15 нмоль/мл до 2,1710,14 нмоль/мл, у больных, получавших витамины наряду с

Таблица 3

Влияние витаминов С и Е на показатели функции внешнего дыхания и аптиоксидянтной защиты у больных хроническим обструктивным __бронхитом п период обострения_

Показатель Здоровые 1-й день 15-й день При выппске

ЖЕЛ в % 94,1+2,1 54,8±2,2а) 58,0+4,2 61 62,3+4,5 70,214,8 70,2±4,2 78,5+3,2

Индекс Тиффно в % 85,2+1,9 45,4+2,6 52,514,0 57,4+3,6 68,4+4,3 65,4+3,7 76,6+2,8

ОФЗЗ] 80±2,5 28+4,6 29±4,8 36,3+5,2 46,2±4,4 45,8±5,2 58,3+4,6

МДА (цмоль/мл) 1,36+0,06 3,44+0,15 3,14+0,13 2,9810,18 2,6510,12 2,17+0,14 1,82±0,12*

СОД (мкг/гНв) 1,56+0,03 1,82±0,08 1,76+0,08 1,69+0,12 1,60+0,08 1,44±0,08 1,52+0,10

Катапаза (мкг/гНв) 7,36±0,11 6,11+0,20 6,54+0,16 6,24+0,16 6,7210,14 6,42±0,15 6,8610,14

Витамины: С мг/дл Е мг/дл 0,52+0,07 0,78±0,06 0,3710,10 0,34+0,06 0,67±0,Ю 0,67+0,05 0,3810,11 0,68±0,08* 0,68+0,14 0,85+0,10 0,42±0,09 0,78+0,06* 0,70+0,15 0,80±0,07

Щел. фосф за, Ед/л 68,7±1,2 112,3±2,3 118,614,4 98,5+4,7 76,0+3,8* 70,4+3,9 57,5+2,7*

AJIT, Ед/л 18,4±0,8 40,6+2,8 42,3+3,4 32,4±3,8 25,412,3 22,5+3,5 19,2+3,1

ACT, Ед/л 23,1±1,6 58,4±3,б 52,4±3,6 38,6±3,6 27,3±3,2* 24,7+4,3 24,2+2,4

у-гт, Ед\л 18,3+0,6 37,8±2,8 35,614,8 28,314,5 24,5+3,5 19,6+4,0 21,3+2,5

МДА/СОД 0,87 1,89 1,78 1,76 1,65 1,51 1,21

МДА /витС 2,6 9,2 9,2 7.8 3.9 5,2 2,4

МДА/ИТ)х 100 1,6 7,6 6,0 5,2 3,9 3.3 2.4

ПРИМЕЧАНИЕ: а) первая строка - больные, не принимавшие витаминов, 61 вторая-больные, принимавшие витамины

Р<0,05 по сравнению с больными, не принимавшими витаминов

симптоматической терапией этот показатель при выписке снижался на 41 % -от 3,14+0,13 нмоль/млдо 1,82+0,12 нмоль/мл.

Среднее значение СОД до приема витаминов было 1,76+0,08 мкг/г НЬ, через 15 дней - 1,60±0,08 мкг/г НЬ, а при выписке 1,52±0,10 мкг/г НЬ. В то время как у больных, не получавших витаминов содержание СОД снижалось от 1,82±0,08 мкг/г НЬ до 1,44±0,08 мкг/г НЬ при выписке. Содержание каталазы повышалось на 3% через 15 дней после приема витаминов (от 6,5410,16 мкг/г НЬ до 6,72+0,14 мкг/г НЬ) и на 5% при выписке (6,8610,14 мкг/г НЬ). А у больных, не получавших витаминов динамика изменения уровня каталазы была следующей: в первый день - 6,11+0,20 мкг/г НЬ, через 15 дней -6,2410,16 мкг/г НЬ и при выписке - 6,4210,15 мкг/г НЬ. Уровень витаминов С и Е в плазме крови, в результате дополнительного их приема, отчетливо нарастал. Концентрация аскорбиновой кислоты в крови больных возрастала от 0,34+0,06 мг/дл до 0,68+0,08 мг/дл через 15 дней и при выписке 0,8010,06 мг/дл. У больных, не получавших витаминов уровень витамина с возрастал от 0,3710,12 мг/дл до 0,4210,13 мг/дл при выписке.

Уровень витамина Е в плазме крови больных бронхитом в период обострения после ежедневного его приема увеличивался от 0,6710,05 мг/дл до 0,85Ю,10 мг/дл через 15 дней. А при выписке среднее значение его соответствовало 0,8010,07 мг/дл.

На высоте обострения у всех больных было констатировано статистически достоверное превышение активности учитываемых нами ферментов. На фойе патогенетической терапии отмечено сокращение острого периода и улучшение клинического состояния больных. Об уменьшении воспалительно-деструктивного процесса свидетельствует нормализация показателей, характеризующих функциональное состояние печени. Клинико-лабораторные исследования показали более выраженное (статистически достоверное) снижение активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и у-глутамилтрансферазы у больных после приема витаминов С и Е.

Чтобы определить влияние высоких доз витаминов С и Е на окислительные процессы у лиц высокого риска, нами были исследованы показатели антиоксидантной системы у 22 человек, злоупотреблявших курением. После 15-дневного приема витаминов уровень аскорбиновой кислоты в крови обследованных, нами лиц повысился от 0,47+0,09 мг/дл до 0,72+0,11 мг/дл, а содержание витамина Е от 0,70±0,10 мг/дл до 0,78+0,13 мг/дл.

На фоне витаминопрофилактики отмечено снижение уровня МДА от 1,82+0,12 нмоль/мл до 1,75±0,11 нмоль/мл. Тенденция к уменьшению интенсивности процессов перекисного окисления липидов в результате двухнедельного приема ангиоксидантов сопровождалась тенденцией к снижению содержания СОД и каталазы в мембранах эритроцитов. Так, уровень СОД до приема витаминов соответствовал 1,93+1,10 мкг/г Hb, а через 15 дней - 1,87±0,12 мкг/г Hb.

Учитываемые нами показатели функции внешнего дыхания фактически не изменялись. Если ЖЕЛ до приема витаминов в среднем равнялась 86,4±12,3 %, то после приема витаминов этот показатель соответствовал 86,8±10,4 %. Эти данные свидетельствуют об особой опасности курения.

Сравнительный анализ показал, что витаминопрофилактика у курильщиков была менее эффективной, чем у больных ХОБ в фазе ремиссии о чем свидетельствует динамика изменения уровня аскорбиновой кислоты. Концентрация ее у курильщиков на фоне витаминопрофилактики возрастала лишь на 35%, тогда как у больных бронхитом - на 48%. Что, вероятно, связано с разрушением аскорбиновой кислоты ксенобиотиками табачного дыма.

Таким образом, воспалительный процесс и нарушение вентиляционной функции легких у больных хроническим обструктивным бронхитом протекают со значительной активацией свободно-радикальных процессов и ослаблением антиоксидантной защиты организма. Динамика изменения изученных нами показателей свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты на различных стадиях болезни свидетельствует о

том, что ответная реакция организма на воздействие фактора, вызывающего окислительный стресс, зависит от исходного состояния про- и антиоксидантного равновесия. На начальных стадиях патологического процесса организм способен регулировать продукцию активных форм кислорода и перекисное окисление липидов, увеличивая синтез ключевых ферментов антиоксидантной системы. Длительный окислительный стресс ослабляет ферментативное звено и мобилизует компенсаторную функцию печени. В гепатоцитах активируется синтез эндогенных низкомолекулярных аптиоксидантов. Фармакологический эффект экзогенных природных аптиоксидантов - витаминов С и Е проявляется в способности регулировать состояние антиоксидантного статуса. Усиливая мощность антиоксидантной системы организма витамины С и Е улучшали показатели функции внешнего дыхания и тем самым оказывали благоприятное влияние на бронхообструкцию.

ВЫВОДЫ

1. На состояние антиоксидантного статуса практически здоровых жителей Якутии влияет время года: коэффициент МДА/СОД зимой соответствовал 0,87±0,02, а летом уменьшался до 0,79±0,03; этническая принадлежность: уровень СОД имел тенденцию к снижению у коренных жителей по сравнению с приезжими; пол: уровень метионина у женщин, по сравнению с мужчинами, был выше на 21%, уровень аскорбиновой кислоты - на 9%, а содержание мочевой кислоты достоверно ниже; возраст: отмечена тенденция к сниясению уровня антиоксидантных ферментоы у людей пожилого возраста по сравнению с молодыми.

2. У жителей Якутии, имеет место несбалансированность питания, которая влияет на состояние их антиоксидантного статуса. Несмотря на достаточную энергетическую ценность пищи (у 21% мужчин и 42% женщин констатирована избыточная масса тела) у практически здоровых жителей Якутии отмечается дефицит микронутриентов: круглогодичная неоптимальная обеспеченность организма аскорбиновой кислотой отмечена у 62%, витамином Е - у 18%, витамином А - у 9%, р-каротином - у 56%, гемоглобином - у 7% мужчин и 29% женщин из числа обследованных.

3. У практически здоровых жителей выраженными факторами риска нарушения антиоксидантного статуса является воздействие фиброгенных аэрозолей, характерных для горнорудной промышленности Якутии и злоупотребление курением. Достоверное увеличение уровня МДА в крови горнорабочих и курильщиков, свидетельствующее об интенсификации процессов ПОЛ, сопровождалось компенсаторным увеличением эндогенных антиоксидантов. Уровень СОД, каталазы и низкомолекулярных антиоксидантов (особенно мочевой кислоты) увеличивался, а уровень экзогенных антиоксидантов (витаминов С, Е) уменьшался под воздействием фиброгенной пыли и табачного дыма.

4. Состояние антиоксидантного статуса у больных хроническим обструктивным бронхитом сопряжено со стадией и фазой заболевания. У больных ХОБ 1 стадии в фазе ремиссии содержание МДА возрастало на 27%, АОА понижалась на 20%, в фазе обострения уровень МДА увеличивался на 54%, АОА увеличивалась на 11%, по сравнению со здоровыми. У больных ХОБ 2 стадии в фазе ремиссии содержание МДА возрастало на 33%, а АОА понижалась на 25%, в фазе обострения уровень МДА увеличивался на 60%, а АОА понижалась на 10%, по сравнению со здоровыми, что свидетельствует о декомпенсации антиоксидантной системы на поздних стадиях заболевания.

5. Степень дефицита аскорбиновой кислоты в крови больных хроническим обструктивным бронхитом коррелирует с тяжестью заболевания. С увеличением дыхательной недостаточности коэффициент МДА/витС возрастал более выражено, по сравнению с другими. Так, у больных 1 группы в фазе ремиссии коэффициент МДА/вшС соответствовал 3,9, в фазе рецидива - 8,3; у больных 2 группы коэффициент МДА/вит С в фазе ремиссии соответствовал 4,8, в фазе рецидива - 10,1. Для сравнения: коэффициент МДА/витЕ у больных 1 группы в фазе ремиссии соответствовал 2,6, в фазе рецидива 4,4; у больных 2 группы этот показатель в фазе ремиссии соответствовал 2,8, а в фазе рецидива - 5,1.

6. Прогрессирование дыхательной недостаточности, выражающееся в уменьшении показателей функции внешнего дыхания, при развитии ХОБ сопровождается увеличением уровня свободного и пептидосвязанного оксипролина при одновременном снижении содержания ai-антитрипсина в сыворотке крови, что свидетельствует о деструкции коллагенового и эластического каркаса легких, лежащего в основе обструктивного синдрома. Так, у больных ХОБ 1 стадии уровень свободного оксипролина в сыворотке крови повышался на 53% (в 1,7 раза), уровень агантитрипсина понижался на

5%; у больных ХОБ 2 стадии уровень свободного оксипролина повышался на 143% (в 2,4 раза), уровень агантитрипсина - понижался на 18%.

7. При развитии ХОБ наблюдается изменение функционального состояния печени. Активность щелочной фосфатазы, 7-глутамилтрансферазы и аминотрасфераз у больных ХОБ превышала общепринятые нормы. При этом нарастание активности указанных ферментов в крови больных в фазе рецидива было сопряжено с тяжестью патологического процесса. На высоте обострения заболевания увеличение мощности антиоксидантной системы происходило за счет изменения показателей белкового и аминокислотного обмена, увеличения в крови эндогенных'. низкомолекулярных антиоксидантов (особенно мочевой кислоты), синтез которых происходит в печени.

8. На модели экспериментальной хронической пылевой патологии (силикоза) аскорбиновая кислота показала выраженную способность задерживать развитие патологических изменений. Скорбеть --¿рнроста суммарного оксипролина в легких на фоне введения относительно низких доз витамина С (1 мг) понижалась в 1,3 раза, на фоне введения относительно высоких доз (10 мг) - в 2,3 раза. Витамин А, напротив, не оказал значимого влияния на течение патологического процесса.

9. Витаминотерапия больных ХОБ определяла положительную динамику показателей, отражающих состояние антиоксидантного статуса, интенсивность липопереокисления и вентиляционную функцию легких как в фазе ремиссии, так и в фазе рецидива. Так в фазе ремиссии уровень СОД возрастал от 1,19±0,02 мкг/г Нв до 1,38+0,04 мкг/гНв, уровень МДА понижался от 1,97±0,07 нМоль/мл до 1,66±0,08 нМоль/мл, Индекс Тиффно возрастал от 60,5+3,8% до 65,7±4,3%. В фазе рецидива коэффициенты, характеризующие соотношение оксидантов и антиоксидантов, на фоне витаминотерапии улучшались более выраженно: МДА/СОД уменьшался от 1,78 до 1,21, а у больных, не получавших витамины - от 1,89 до 1,51; МДА/витС уменьшался от 9,2 до 2,4, а у больных, не получавших витамины - от 9,2 до 5,2; ЖЕЛ на 15 день после приема витаминов увеличивалась на 21% и соответствовала 70,214,8% от должных величин, а у больных, не принимавших витаминов, увеличивалась на 13% и соответствовала 62,3+4,5%.

Показатели ФВД фактически не изменялись. Концентрация МДА в крови понижалась лишь на 4%. Уровень витамина С в крови повышался на 31% (тогда как у больных ХОБ в фазу ремиссии на 76%), витамина Е - на 11% ( у больных ХОБ в фазу ремиссии на 24%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая то факт, что в условиях Якутии сочетание курения с производственными факторами значительно увеличивает риск развития хронического обструктивного бронхита в результате нарушения антиокислительного гомеостаза, настоятельным условием сохранения здоровья и трудоспособности является необходимость проведения «антиникотиновой программы».

2. Для адекватной оценки молекулярных и клеточных нарушений, лежащих в основе развития хронического обструктивного бронхита, необходимо внедрить в клиническую практику методы определения продуктов ПОЛ в плазме крови (в частности, содержание МДА), определение активности ферментов АОЗ (особенно, супероксиддисмутазы), состояния активности протеаз и ингибиторов протеаз, а также содержания оксипролина в крови и моче.

3. Учитывая тот факт, что даже у практически здоровых жителей высоких широт нередки случаи гиповитаминозов, а при развитии хронического обсчруктивного бронхита, как профессионального, так и не профессионального генеза, дефицит витаминов-антиоксидантов в организме усугубляется, рекомендуется внедрить в клиническую практику определение витаминов С, Е, А и р-каротина при диспансеризации населения Крайнего Севера.

4. Витаминотерапия рекомендуется не только в фазу обострения, но и в фазу ремиссии. Основным показанием к определению оптимальных доз витаминов С и Е является состояние обеспеченности организма больных этими антиоксидантами.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Миронова Г.Е. Свободные аминокислоты при хроническом гепатите и циррозе печени. //Болезни печени и желчевыводящих путей в условиях Севера,- Якутск.- 1986.- Стр.27-33.

2. Прокопьева A.M., Васильева С.С., Миронова Г.Е., Тихонов Д.Г. Некоторые физиологические параметры контингента практически здоровых лиц Крайнего Севера. //Тезисы докладов 6 Республиканской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов.-Якутск,- 1986,- Стр.84-85.

3. Миронова Г.Е., Ветохин A.JI. Свободные аминокислоты сыворотки крови у практически здоровых людей в условиях Крайнего Севера. //Вопросы адаптации и профилактики в условиях крайнего Севера,-Якутск,- 1987,-Стр.45-47.

4. Миронова Г.Е., Ветохин A.JL, Говорин Ф.А. Об адаптивных реакциях со стороны аминокислотного обмена при формировании экспериментального цирроза печени и силикоза. //Тезисы докладов 7 Республиканской конференции молодых ученых,- Якутск,- 1988,- Стр.6566.

5. Миронова Г.Е., Гагарин В.й. К вопросу о своеобразии аминокислотного обмена при хронических гепатитах с исходом в цирроз печени. //Патология желчевыводящих путей. - Москва.- 1987.- Стр.59-63.

6. Миронова Г.Е. О нормативах витаминной обеспеченности аскорбиновой кислотой в условиях Севера. //Гастроэнтерологическая патология в различных кпимато-географических зонах,- Якутск,- 1990,-Стр.24-26.

7. Миронова Г.Е. Потребность в витамине А в зимний период времени у лиц тяжелого физического труда. //Гастроэнтерологическая патология в различных климато-географических зонах.- Якутск,- 1990.-Стр.26-28.

8. Безродных A.A., Миронова Г.Е., Кривошапкина З.Н., Дордина С.Г. Нормативы некоторых биохимических показателей у этнически различных групп населения Крайнего Севера.//Вопросы адаптации человека на Севере. - Якутск,- 1990-Стр.24-27.

9. Миронова Г.Е. Влияние различных доз аскорбиновой кислоты на развитие ппевмофиброза, вызванное двуокисью кремния. //Вопросы медицинской химии. - 1991. - №37/5. - Стр.84-86.

10. Миронова Г.Е. Обеспеченность организма рабочих алмазодобывающей промышленности витаминами А и С.//Гигиена труда и профзаболеваний - 1991. - №4. - Стр.31-32.

11. Миронова Г.Е., Дордина С.Г. К вопросу о трактовке показателей аминокислотного обмена при пневмокониозах. //Актуальные вопросы клинической медицины в условиях Севера. - 1994. - Стр.80-84.

12. Mironova G. Effect of vitamins С and A on development of pneumofibrosis causcd by silicon dioxide.//Canadian journal of Physiology and Pharmacology. - 1994. - V.72.

13. Миронова Г.Е., Кривошапкина 3.H., Ситникова Г.Г. Система биоантиоксидантной защиты у населения Крайнего Севера. //Материалы 2 научной конференции МИ ЯГУ. - Якутск. - 1995. - Стр.14.

14. Tikhonov D., Mironova G., Krivoshapkina Z. Koumys pharmacology. //Pharmacological Research. The official journal of Italian Pharmacological Society.- London NW1 7DX, UK.- 1995,- P. 382.

15. Миронова Г.Е., Кривошапкина 3.H., Ситникова Г.Г.Обеспеченность витаминами-антиоксидантами различных ipynir населения г.Якутска.//Материалы научно-практической конференции МИ ЯГУ,- Якутск. - 1996,- Стр.45.

16. Миронова Г.Е., Кривошапкина З.Н. Энзиматические аспекты адаптации в условиях Крайнего Севера. //Материалы республиканской научно-практической конференции МИ ЯГУ. - Якутск.-1996.-Стр.25.

17. Миронова Г.Е., Кривошапкина З.Н. Информативность биохимических показателей в экологически неблагоприятных зонах. //Наука- невостребованный потенциал. -Якутск. - 1996,- Т.2,- Стр.112.

18. Миронова Г.Е., Капитонов А.Н., Оконешникова Е.Н.. и др. Определение микроэлементов в составе плазмы крови и урины на спектрометре с индуктивно связанной плазмой. //Наука невостребованный потенциал. - Якутск. - 1996,- Т.2.- Стр.84.

19. Миронова Г.Е., Кривошапкина З.Н. Влияние экологических факторов на состояние антиоксидантиого статуса жителей Республики

Саха. //Межд.Конф. «Знание на службу Севера». Тезисы. - Якутск,- 1996.-Стр.88.

20. Миронова Г.Е., Кривошапкина З.Н. Состояние • обеспеченности организма витаминами-антиоксидантами у горнорабочих

карьера трубки «Мир». //Медицинские проблемы Севера. -Якутск. - 1998 - Стр.22-25.

21. Миронова Г.Е., Кривошапкина З.Н., Борисова Т.Т. Показатели некоторых сторон белкового обмена у горнорабочих Крайнего Севера. //Медицинские проблемы Севера. -Якутск. - 1998 - Стр.15-19.

22. Миронова Т.Е., Кривошапкина З.Н., Чибыева Л.Г., Олесова Л.Д. Атерогенная дислипидемия у коренного населения. //Медицинские проблемы Севера. -Якутск. - 1998 - Стр.20-21.

23. Миронова Г.Е. Антиокислительная система при развитии хронического обструктивного бронхита в условиях Крайнего Севера. //Научно-практическая конференция «Молодые ученые Якутии в стратегии устойчивого развития Российской Федерации». Тезисы докладов. - Санкт-Петербург.-2000.- Стр.85-86.

24. Миронова Г.Е. Влияние курения на антиоксидантную систему организма. //Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.-2000.-№4,-Стр. 14-17.

Завершая работу над диссертацией хочу поблагодарить Валерию Александровну Мохначевскую, Веру Петровну Наумову, Августу Дмитриевну Неустроеву, Фаину Петровну Моякулову, Ирину Ивановну Жиркову, Анну Алексеевну Наумову, Дарью Филипповну Лукину, Нину Ивановну Старичихину за поддержку и дружеское участие на всех этапах работы.

Искренне признательна Зинаиде Павловне Черемисиной и Александру Константиновичу Батурину за ценные советы и помощь в освоении методов исследования, Зое Николаевне Кривошапкиной за участие в совместных исследованиях.

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Миронова, Галина Егоровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Современные представления о хроническом обструктивном бронхите

1.1 Факторы риска

1.1.1. Влияние климато-географических условий на развитие хронического обструктивного бронхита

1.1.2. Влияние загрязненности атмосферного воздуха на развитие хронического обструктивного бронхита

1.1.3. Влияние курения на развитие хронического обструктивного бронхита

1.1.4. Роль питания в развитии хронического обструктивного бронхита

1.2. Молекулярные и клеточные механизмы развития хронических обструктивных заболеваний легких

1.2.1. Роль свободно-радикального окисления

1.2.2. Роль протеолиза в формировании обструкции бронхов

1.2.3. Методы патогенетической терапии и профилактики хронического обструктивного бронхита

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика материала. Объем исследований

2.2. Методы, использованные при проведении клинико--лабораторной части работы

2.2.1. Оценка общей антиоксидантной активности плазмы крови по методу Г.И. Клебанова

2.2.2. Хемилюминесцентные методы измерения активности супероксиддисмутазы и катал азы

2.2.3. Определение витамина С 2.2.4. Определение витамина Е

2.2.5. Определение витамина А и (3-каротина

2.2.6. Определение уровня малонового диальдегида

2.2.7. Определение активности а-1-антитрипсина

2.2.8. Исследование функции внешнего дыхания

2.3. Методы, использованные при выполнении экспериментальной части работы

2.3.1. Опрделение оксипролина

2.3.2. Определение общих липидов в тканях легких

2.3.3. Определение свободных аминокислот

2.3.4. Определение общей, восстановленной и дегидроаскорбиновой кислот

2.3.5. Определение витамина А в печени

Глава 3. Состояние антиоксидантного статуса и вентиляционная функция легких у практически здоровых жителей Якутии

3.1. Состояние антиоксидантной системы у практически здоровых жителей Якутии

3.2. Параметры пищевого статуса, отражающие состояние антиоксидантной защиты организама

3.3. Влияние факторов риска на состояние антиоксидантной защиты

3.4. Вентиляционные функции легких

3.4.1. Показатели функции внешнего дыхания у практически здорового населения Якутии

3.4.2. Влияние курения на показатели функции внешнего дыхания

Глава 4. Изменение показателей функции внешнего дыхания, свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты у больных хроническими обструктивным и пылевым бронхитами

4.1. Характеристика больных хроническим обструктивным бронхитом

4.2.Особенности процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты у больных хроническим обструктивным бронхитом в период ремиссии и обострения

4.3. Зависимость процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты у больных хроническим обструктивным бронхитом от показателей функции внешнего дыхания и обеспеченности витаминами

4.4. Влияние курения на показатели функции внешнего дыхания, свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты у больных хроническим обструктивным бронхитом

Глава 5. Изменение функции печени и динамика эндогенных антиоксидантов при развитиии хронического обструктивного бронхита

5.1. Белковый и липидный обмен

5.3. Динамика эндогенных низкомолекулярных антиоксидантов у больных хроническим обструктивным бронхитом

Глава 6. Экспериментальное обоснование применения антиоксидантов при хронических неспецифических заболеваниях легких

6.1. Применение аскорбиновой кислоты в качестве средства патогенетической терапии при экспериментальном силикозе

6.2. Применение витамина А в качестве средства патогенетической терапии при экспериментальном силикозе

Список сокращений а г AT - ai-антитрипсин ar ИП - ai-ингибитор протеаз АОА - антиоксидантная активность АОЗ - антиоксидантная защита АТФ - аденозинттрифосфорная кислота АФК - активные формы кислорода БА - бронхиальная астма

БАЭЭ - бензоиларгинин этиловый эфир гидрохлорид

ВАК - восстановленная аскорбиновая кислота

ДАК - дегидроаскорбиновая кислота

ДМСО - диметилсульоксид

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

МДА - малоновый диальдегид

НАД - никотинамиддинуклеотид

НАДФ - никотинамиддинуклеотидфосфат

НАДФН - никотинамиддинуклеотидфосфат восстановленный

OAK общая аскорбиновая кислота

ОФВ[ - объем форсированного выдоха за 1 сек

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

СРО - свободно-радикальное окисление

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ФВД - функция внешнего дыхания

XJI - хемилюминесценция

ХОБ - хронический обструктивный бронхит

X03JI - хронические обструктивные заболевания легких

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

Введение Диссертация по биологии, на тему "Состояние антиоксидантной защиты при развитии хронического обструктивного бронхита и применение антиоксидантов в комплексной терапии больных в условиях Крайнего Севера"

Освоение Севера занимает существенное место в перспективных планах развития народного хозяйства и в общей экономике страны. Обширная территория Якутии, площадь которой составляет 3.103 тыс.кв.км., характеризуется несметными природными богатствами. В Республике Саха (Якутия) разрабатываются уникальные месторождения алмазов, сурьмы, зололта, угля, железной руды, газа и других полезных ископаемых, что определяет занятость коренного и приезжего населения республики в добывающей, первично обрабатывающей и сопряженных с ними областях промышленности.

Охрана здоровья населения Российской Федерации с входящими в ее состав республиками является задачей общегосударственной важности. Эпидемиологические исследования показали, что в Республике Саха (Якутия) заболеваемость хроническим бронхитом более высокая по сравнению с Российской Федерацией [96].

Развитие хронических бронхитов, как связанных с курением, так и с бактериальной инфекцией и пылевыми аэрозолями, в условиях Крайнего Севера характеризуется рядом особенностей: высоким удельным весом осложненных и быстро прогрессирующих форм, значительной частотой сочетания с пневмониями, туберкулезом, нередким наслоением бронхоспастического компонента [28]. По данным Госкомитета по статистике Республики Саха (Якутия) за 1995-1997г.г. смертность от болезней органов дыхания занимает четвертое место после болезней кровообращения, несчастных случаев, травм, отравлений и злокачественных новообразований и составляет 54,7-48,3 на 100000 населения. Такое положение обусловлено несвоевременным обращением и выявлением больных, недостаточной эффективностью профилактических и терапевтических мероприятий.

Решение указанных проблем возможно только на основе глубоких и разносторонних исследований молекулярных и клеточных механизмов, определяющих возникновение патологии легких. Согласно современным представлениям хронический обструктивный бронхит с патофизиологической точки зрения относится к числу болезней, при которых нарушается баланс в системе протеолиз-антипротеолиз, чему способствует повышенное содержание нейтрофильной эластазы. В последние годы это положение дополняется дисбалансом в системе оксиданты-антиоксиданты. Установлено, что чужеродные вещества (патогенные микроорганизмы, промышленные и бытовые поллютанты) мобилизируют кислородзависимую бактерицидную систему фагоцитов. Активные формы кислорода обусловливают развитие морфологических, патофизиологических, иммунологических и биохимических изменений, лежащих в основе клинических проявлений легочных заболеваний

32,35,51,149,169,223,237,295].

Опасность усиления реакций свободно-радикального окисления в органах дыхания обусловлена их функциональной особенностью -постоянным контактом с кислородом и другими окислителями, входящими в состав вдыхаемого воздуха. Развитие техники, интенсификация производства, растущее загрязнение окружающей среды увеличили нагрузку на легкие по обезвреживанию ксенобиотиков. При ферментативной биотрансформации чужеродных веществ в процессе микросомального окисления также происходит образование активных свбодно-радикальных промежуточных метаболитов, которые наряду с активными формами кислорода и азота могут прямо взаимодействовать с сульфгидрильными группами белков, ненасыщенными жирными кислотами, нуклеиновыми кислотами и другими соединениями [157,266]. Помимо непосредственного окислительного действия свободные радикалы инициируют и поддерживают перекисное окисление липидов - один из ведущих факторов повреждения клеточных мембран. По данным ряда авторов для жителей высоких широт характерно состояние гипоксии [71], которая также активирует свободно-радикальное окисление липидов. Воздействие суровых климато-географических факторов, особенно в сочетании с курением, промышленными и бытовыми поллютантами, способствует переходу организма в режим деятельности с повышенным расходованием энергетических ресурсов и увеличивает предрасположенность к возникновению легочной патологии [34,155].

Актуальность выбранной темы определяется: а) перспективами развития промышленного потенциала Республики Саха (Якутия), б) высоким уровнем распространенности хронического обструктивного бронхита среди населения Крайнего Севера, в) недостаточной изученностью патогенеза обструктивных заболеваний легких в условиях Крайнего Севера, г) отсутствием научно обоснованных рекомендаций по применению витаминов С и Е в комплексном лечении больных хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Цель работы - изучение состояния антиоксидантной защиты организма на различных стадиях хронического обструктивного бронхита с учетом влияния факторов риска (климатические условия Крайнего Севера, воздействие фиброгенной пыли, курение) и патогенетическое обоснование применения витаминов С и Е в комплексной терапии больных в условиях Крайнего Севера.

Задачи исследования:

5. Установить влияние различных доз витаминов С и А на течение экспериментального пневмосклероза, вызванного воздействием фиброгенной кварцсодержащей пыли.

6. Оценить значение применения витаминов С и Е в комплексной терапии больных хроническим обструктивным бронхитом в условиях Крайнего Севера.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Впервые: получены данные о состоянии систем антиоксидантной защиты организма у жителей Республики Саха (Якутия), определена зависимость показателей антиоксидантной защиты организма практически здоровых жителей Якутии от пола, этнической принадлежности, времени года, установлено изменение показателей антиоксидантной защиты организма практически здоровых горнорабочих алмазодобывающей промышленности Якутии, показано влияние табакокурения на антиоксидантную защиту организма жителей Якутии, показана взаимосвязь между показателями белкового, липидного обмена и антиоксидантного статуса у практически здоровых жителей Якутии, показано изменение антиоксидантного статуса на различных стадиях формирования хронического обструктивного бронхита, установлена роль отдельных компонентов антиоксндантной системы в регуляции процессов свободно-радикального окисления на различных стадиях развития обструктивного бронхита, показана регуляторная роль печени, заключающаяся, в увеличении синтеза низкомолекулярных эндогенных антиоксидантов в условиях окислительного стресса, дано патогенетическое обоснование применения витаминов С и Е в комплексном лечении больных хроническим обструктивным бронхитом в условиях Крайнего Севера.

Теоретическая значимость работы заключается в углублении представлений о молекулярных механизмах развития бронхолегочных заболеваний в экстремальных климато-географичеких условиях; важной роли состояния антиоксидантного статуса в адаптивных реакциях организма к воздействию факторов риска. Полученные результаты исследований по оценке состояния белкового, липидного обмена и антиоксидантного статуса у лиц, подвергающихся воздействию неблагоприятных факторов, могут послужить основой для выявления предрасположенности к бронхолегочным заболеваниям, для прогнозирования течения и оценки эффективности лечения хронического обструктивного бронхита. Установлена возможность использования тестов, отражающих интенсивность свободно-радикальных процессов, в определении дифференцированного подхода к проведению рациональной этиопатогенетической терапии, прогнозировании течения и оценке эффективности лечения хронического обструктивного бронхита.

Практическая значимость работы. Результаты исследований используются для профилактики, диагностики и лечения хронических обструктивных заболеваний легких в поликлинике № 3 г.Якутска, в терапевтическом отделении городской больницы г.Якутска, в терапевтическом отделении Якутской республиканской клинической больницы, НПО «Фтизиатрия» Министерства здравоохранения РС(Я).

На защиту выносятся следующие положения:

1. Состояние антиоксидантной защиты практически здоровых жителей Крайнего Севера зависит от времени года, пищевого статуса, пола, этнической принадлежности. На антиоксидантный статус организма оказывает влияние воздействие факторов риска: фиброгенной пыли и курения.

2. У больных хроническим обструктивным бронхитом анитоксидантный статус зависит от стадии и фазы заболевания (ремиссия, рецидив).

3. При развитии хронического обструктивного бронхита изменяется функциональное состояние печени.

5. Усиление мощности антиоксидантной защиты организма больных хроническим обструктивным бронхитом за счет экзогенных природных антиоксидантов - витаминов С и Е - улучшает показатели воспалительно-деструктивного процесса, увеличивает проходимость респираторных путей у больных.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Миронова, Галина Егоровна

ВЫВОДЫ

1. На состояние антиоксидантного статуса практически здоровых жителей Якутии влияет время года: коэффициент МДА/СОД зимой соответствовал 0,87±0,02, а летом уменьшался до 0,79±0,03; этническая принадлежность: уровень СОД имел тенденцию к снижению у коренных жителей по сравнению с приезжими; пол: уровень метионина у женщин, по сравнению с мужчинами, был выше на 21%, уровень аскорбиновой кислоты - на 9%, а содержание мочевой кислоты достоверно ниже; возраст: отмечена тенденция к снижению уровня антиоксидантных ферментов у людей пожилого возраста по сравнению с молодыми.

2. У жителей Якутии имеет место несбалансированность питания, которая влияет на состояние их антиоксидантного статуса. Несмотря на достаточную энергетическую ценность пищи (у 21% мужчин и 42% женщин констатирована избыточная масса тела) у практически здоровых жителей Якутии отмечается дефицит микронутриентов: круглогодичная неоптимальная обеспеченность организма аскорбиновой кислотой отмечена у 62%, витамином Е - у 18%, витамином А - у 9%, (5-каротином - у 56%, гемоглобином - у 7% мужчин и 29% женщин из числа обследованных.

5. Степень дефицита аскорбиновой кислоты в крови больных хроническим обструктивным бронхитом коррелирует с тяжестью заболевания. С увеличением дыхательной недостаточности коэффициент МДА/витС возрастал более выражено, по сравнению с другими. Так, у больных 1 группы в фазе ремиссии коэффициент МДА/витС соответствовал 3,9, в фазе рецидива - 8,3; у больных 2 группы коэффициент МДА/вит С в фазе ремиссии соответствовал 4,8, в фазе рецидива - 10,1. Для сравнения: коэффициент МДА/витЕ у больных 1 группы в фазе ремиссии соответствовал 2,6, в фазе рецидива 4,4; у больных 2 группы этот показатель в фазе ремиссии соответствовал 2,8, а в фазе рецидива - 5,1.

6. Прогрессирование дыхательной недостаточности, выражающееся в уменьшении показателей функции внешнего дыхания, при развитии ХОБ сопровождается увеличением уровня свободного и пептидосвязанного оксипролина при одновременном снижении содержания (Xi-антитрипсина в сыворотке крови, что свидетельствует о деструкции коллагенового и эластического каркаса легких, лежащего в основе обструктивного синдрома. Так, у больных ХОБ 1 стадии уровень свободного оксипролина в сыворотке крови повышался на 53% (el,7раза), уровень агантимрипсина понижался на 5%; у больных ХОБ 2 стадии уровень свободного оксипролина повышался на 143% (в 2,4 раза), уровень щ-антитрипсина - понижался на 18%.

7. При развитии ХОБ наблюдается изменение функционального состояния печени. Активность щелочной фосфатазы, у-глутамилтрансферазы и аминотрасфераз у больных ХОБ превышала общепринятые нормы. При этом нарастание активности указанных ферментов в крови больных в фазе рецидива было сопряжено с тяжестью патологического процесса. На высоте обострения заболевания увеличение мощности антиоксидантной системы происходило за счет изменения показателей белкового и аминокислотного обмена, увеличения в крови эндогенных низкомолекулярных антиоксидантов (особенно мочевой кислоты), синтез которых происходит в печени.

8. На модели экспериментальной хронической пылевой патологии (силикоза) аскорбиновая кислота показала выраженную способность задерживать развитие патологических изменений. Скорость прироста суммарного оксипролина в легких на фоне введения относительно низких доз витамина С (1 мг) понижалась в 1,3 раза, на фоне введения относительно высоких доз (10 мг) - в 2,3 раза. Витамин А, напротив, не оказал значимого влияния на течение патологического процесса.

9. Витаминотерапия больных ХОБ определяла положительную динамику показателей, отражающих состояние антиоксидантного статуса, интенсивность липопереокисления и вентиляционную функцию легких как в фазе ремиссии, так и в фазе рецидива. Так в фазе ремиссии уровень СОД возрастал от 1,19+0,02 мкг/г Не до 1,38+0,04 мкг/гНв, уровень МДА понижался от 1,97±0,07 нМоль/мл до 1,66±0,08 нМоль/мл, Индекс Тиффно возрастал от 60,5±3,8% до 65,7±4,3%. В фазе рецидива коэффициенты, характеризующие соотношение оксидантов и антиоксидантов, на фоне витаминотерапии улучшались более выраженно: МДА/СОД уменьшался от 1,78 до 1,21, а у больных, не получавших витамины - от 1,89 до 1,51; МДА/витСуменьшался от 9,2 до 2,4, а у больных, не получавших витамины - от 9,2 до 5,2; ЖЕЛ на 15 день после приема витаминов увеличивалась на 21% и соответствовала 70,2±4,8% от должных величин, а у больных, не принимавших витаминов, увеличивалась на 13% и соответствовала 62,3±4,5%.

10. Применение витаминов С в дозе 25 мг/кг массы тела и Е в дозе 5 мг/кг массы тела в течение 15 дней лицами, злоупотребляющими курением, не оказывало выраженного профилактического действия. Показатели ФВД фактически не изменялись. Концентрация МДА в крови понижалась лишь на 4%. Уровень витамина С в крови повышался на 31% (тогда как у больных ХОБ в фазу ремиссии на 76%), витамина Е ~ на 11% (у больных ХОБ в фазу ремиссии на 24%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Учитывая тот факт, что даже у практически здоровых жителей высоких широт нередки случаи гиповитаминозов, а при развитии хронического обструктивного бронхита, как профессионального, так и не профессионального генеза, дефицит витаминов-антиоксидантов в организме усугубляется, мы рекомендуем внедрить в клиническую практику определение витаминов С, Е, А и (3-каротина при диспансеризации населения Крайнего Севера.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Миронова, Галина Егоровна, Москва

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. - Л.: Наука, 1985. - С.25-35.

2. Авцын А.П., Жаворонков А.А. Патология человека на Севере. М.: Медицина. 1985. - 416 с.

3. Агаджанян Н.А.,Ермакова Н.В. Экологический портрет человека на Севере,- М.: «Крук», 1994,- 208 с.

4. Алексеева Т.Н. Биологическая адаптация населения Арктики к экстремальным условиям Крайнего Севера /антропологический аспект/. //Географические аспекты экологии человека. М., 1976.

5. Арапетянц М.Г., Гумеева Н.В. Роль свободно-радикального окисления липидов в механизме адаптации. //Вестник АМН СССР. 1988. - №11. -С,49-55.

6. Аргунов В.А., Алексеев В.П. Проблема легочной патологии в условиях Крайнего Севера. /12 Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. -Челябинск, 1991. 1294 с.

7. Архипова О.Г., Бабок А.А. Состояние протеазно-ингибиторной системы у больных с заболеваниями легких, вызываемых пылью. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1990. - №2. - С.24-26.

8. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. - 327 с.

9. Асафов Г.Б., Иванова Л.М., Екисенина Н.И., Думельский В.Я. Определение аминокислот сыворотки крови методом ионообменной хроматографии. //Терапевтический архив. 1974. - №3. - С.90-94.

10. Ю.Афанасьев Ю.А., Герович Л.М., Трубников Г. А., Винник Л. А. Возможности этиологической диагностики бронхита. //Клиническая медицина. 1996. - №9. - Т.74. - С.34-35.

11. П.Афонина Г.Б., Бордонос В.Г. Роль свободно-радикального окисления мембранных липидов в развитии иммунной недостаточности и ее коррекция а-токоферолом. //Иммунология,-1990,- №5,- С.-33-35.

12. Батурин А.К. Питание населения России в 1989-1993 гг.//Вопросы питания.-1994.-№3.-С.4-8.

13. Безродных А.А. Вопросы питания и витаминной обеспеченности в современной терапевтической клинике. //Вопросы рационального питания и витаминной обеспеченности в условиях Севера. Якутск, 1989. -С.4-17.

14. Безродных А. А. Профессиональные и «парапрофессиональные» заболевания рабочих горнодобывающей промышленности Крайнего Севера. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1982. - №8. -С.15-19.

15. Безродных А.А., Березина Н.Н. Данные о насыщенности организма коренного и приезжего населения Якутии аскорбиновой кислотой. //Вопросы адаптации и профилактики в условиях Севера. Якутск, 1987. -С.48-51.

16. Безродных А.А., Герман Г.Н., Миллер В.Д. Оздоровление условий труда в глубоких карьерах. //Гигиена и санитария. 1981. - №11. - С.73-75.

17. Бейлина В.Б., Шевелев В.И., Андросов В.В., Вешкина А.И. Роль супрессии фагоцитирующих лейкоцитов респираторного тракта в патогенезе хронического бронхита. //Пульмонология.-1992,- №1,- С.49-52.

18. Березина Н.Н. К вопросу о состоянии насыщенности организма витамином С в условиях Севера. //Актуальные вопросы гастроэнтерологии в условиях Севера. Якутск, ЯГУ, 1981. - С. 158-161.

19. Биличенко Т.Н. Распространенность хронического бронхита и бронхиальной астмы (Данные эпидемиологического исследования). //Пульмонология,- 1994,- №1,- С.78-83.

20. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М.: Наука, 1982.-240 с.

21. Блажеевич Н.В. Витамин Е. //Теоретические и клинические аспекты науки о питании /Т. VIII. Методы оценки обеспеченности населения витаминами. -М., 1987. С.51-59.

22. Блажеевич Н.В., Спиричев В.Б., Алейников СИ., и др. Обеспеченность витаминами, железом и селеном различных групп населения Республики Мари-Эл (декабрь 1991). //Вопр. питания,- 1994,- №3.-С.12-15.

23. Булгаков С.А., Гомогоров И.В. Регуляторные пептиды в качестве возмлжных лекарственных средств в пульмонологии. //Пульмонология.-1991,-№1,- С. 43-47.

24. Бурлакова Е.Б. Роль липидов мембран в клеточном метаболизме. //Информ. бюл. науч. Совета АН СССР по пробл. Радиобиологии. 1975. - Вып. 18. - С.86-92.

25. Валуцина В.М., Кива А.И. Распространенность хронического бронхита у горнорабочих угольных шахт. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1990. - №5. - С.4-7.

26. Васильев Е.П., Безродных А.А. Эпидемиология и клиника хронических бронхитов в условиях Севера.//3 Национальный конгресс по болезням органов дыхания Санкт-Петербург, 1992. - 1с.

27. Васильев Е.П., Дордина С.Г., Стешенко Г.В. Состояние функции внешнего дыхания у курильщиков. //2 Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. Челябинск, 1991. - 1136 с.

28. Величковский Б.Т. Фиброгенные пыли. Особенности строения и механизма биологического действия,- Горький, 1980

29. Величковский Б.Т., Владимиров Ю.А., Коркина Л.Г., Суслова Т.Б. Физико-химический механизм взаимодействия фагоцитирующих клеток с фиброгенными пылями. //Вест. АМН СССР.-1982,- №10.- С.45-51.

30. Величковский Б.Т., Коркина Л.Г., Черемисина З.П., Суслова Т.Б. Механизм инициирования и роль свободных радикалов в цитологическом воздействии фиброгенных пылей на макрофаги. //Борьба с силикозом.-М.: Наука,- 1986,- Т.12,- С.174-187.

31. Величковский Б.Т., Коркина Л.Г., Черемисина З.П., Суслова Т.Б. //Хемолюминесцентные методы в профилактической и клинической медицине. Методические рекомендации. М, 1990.

32. Величковский Б.Т. Экологическая пульмонология (лекция, прочитанная на I Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания, Киев, 1990). //Пульмонология. 1991. - № 1. - С.47-51.

33. Величковский Б.Т. О механизме воздействия фиброгенной пыли на организм. //Гигиена и санитария 1994.-№2.-С.4-10.

34. Величковский Б.Т. Новые представления о патогенезе профессиональных заболеваний пылевой этиологии. //Пульмонология,- 1995,- №1,- С.6-16.

35. Величковский Б.Т. Патогенетическая терапия и профилактика хронического пылевого бронхита с обструктивным синдромом. //Пульмонология,- 1995,- №3,- С.6-19.

36. Вельтищев Ю.Е. Проблемы мембранной патологии в педиатрии. //Вопросы охраны материнства и детства. 1981. - №4. - С.3-9.

37. Верболович В.П., Петренко Е.П., Подгорный Ю.К. Свободно-радикальные реакции сурфактантов легкого и ферментные антиоксиданты. //Сурфактанты легкого в норме и патологии. Киев, 1983. - С.98-108.

38. Вилерт А.И. Обеспеченность витамином А /ретинолом/, Е /токоферолом/ и каротином жителей Крайнего Севера. //Автореф. дис. .канд. биол. наук. Рига, 1973.

39. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И., Козлов А.В., Осипов А.Н., Рощупкин Д.И. Свободные радикалы в живых системах./ Биофизика. Итоги ВИНИТИ АН СССР. 1991. - Т.29,- 252с.

40. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.:Наука. - 1972. - С. 1-252.

41. Вознесенская Т.В., Гладкова JI.C., Безрукавникова J1.M. Способ определения общих липидов в сухих тканях органов экспериментальных животных. //Рац. предложение. 1986. -№96.

42. Вознесенский Н.А., Чучалин А.Г., Антонов А.С. Окись азота и легкие. //Пульмонология,- 1998,- №2,- С.6-10.

43. Вознесенский Н.К. Особенности прогрессирования силикоза в условиях высокогорья. //Гигиена и санитария. 1996. - №1 - С. 16-18.

44. Гельцер Б.И. Взаимосвязь липоксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты с легочным кровотоком и вентиляцией при острой пневмонии.1991. -№3. -С.33-37.

45. Герман А.К. Состояние легочных объемов, емкостей и альвеолярной вентиляции у курильщиков. //Врачебное дело. 1990. - №3. - С.37.

46. Герман А.К., Негреева Т.А. Состояние тромбоцитов у курильщиков. //Врачебное дело. 1988.- №9. - С.82-84.

47. Голуб Н.И. Влияние табакокурения на иммунологическую и неспецифическую резистентность. //Пульмонология. 1992. - №1. - С.83-86.

48. Горбенко П.П., Зильбер И.А., Игнатьева М.Н. Провокационная проба с гипервентиляцией холодного воздуха у больных хроническими неспецифическими заболеванями легких. // Пульмонология. 1991,- №4,-С. 30-34.

49. Граевский Э Я. Сульфгидрильные группы и радиочувствительность. М.: Атомиздат, 1969. - 145 с.

50. Гусев В.А. Роль мононуклеарных и полиморфонуклеарных фагоцитов в патогенезе пылевой патологии легких.//Автореф. дис. .доктора биол. наук. -М., 1994. -41с.

51. Девяткина Т.А., Бобырев В.Н., Устянская Т.И. Сезонная и возрастная динамика обеспеченности человека витаминами антиоксидантного действия. //Актуальные проблемы витаминологии: Тезисы докладов Всесоюзной конференции. М., 1978. - Т.З. - С.43-44.

52. Деев А.И., Асейчев А.В., Владимиров Ю.А. Свободнорадикальнве аспекты катарактогенеза. //Вестник РАМН. 1999. -№2. - С.22-26.

53. Деева И.Б., Деев А.И., Величковский Б.Т., Ибрагимов Г.А. Изменение содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах под действием фиброгенных пылей. //2 Всесоюзный конгресс по БОД. Челябинск, 1991. -С. 986.

54. Деряпа Н.Р., Рябинин И.Ф. Адаптация человека в полярных районах земли. Л.:Медицина, 1977.

55. Дислипопротеинемия и ишемическая болезнь сердца. Под ред. Е.И.Чазова, А.Н. Климова.,М.,1980.

56. Дордина С. Г. Клинические особенности силикоза у горнорабочих Крайнего Севера. //Актуальные вопросы профессиональной патологии Крайнего Севера. Якутск, 1983. - С.71-73.

57. Дордина С.Г., Аржакова В.И., Васильев Е.П. Особенности клинического течения профессиональных заболеваний легких у горнорабочих Крайнего Севера. //2 Всесоюзный конгресс по БОД. Челябинск, 1991. - 987 с.

58. Дордина С.Г., Безродных А.А., Кожевников А.А. Профессиональные заболевания легких у горнорабочих Крайнего Севера. // 3 Национальный конгресс по БОД. Санкт-Петербург, 1992. - С.45.

59. Дубинина Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы. //Вопросы мед. химии. 1995. - Т.41. - №6. - С.8-12.

60. Елфимов А. И. Физиологические особенности адаптивных реакций кардиореспираторной системы человека в различных условиях среды обитания. //Автореф.дис.док.мед.наук,- М.,1996.

61. Ермакова Н.В. Эколого-физиологическое обоснование особенностей адаптивных реакций у жителей различных климатогеографических регионов. //Автореф.дис.док.мед.наук,- М.,1997.

62. Каган В.Е. Мол. Механизмы антиоксидантов для токоферола: синергизм, регенерация, комплексообразование, мембранный перенос. //Биоантиоксиданты: Тезисы докладов III Всесоюзной конференции. М., 1989. -Т.1. -С.67-68.

63. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации. Новосибирск: Наука, 1980. - 191 с.

64. Кевин П. Фенелли, Майкл С. Стулбарг. Хронический бронхит. //Пульмонолгия,- 1994,-№2,-С. 6-13.

65. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе.//Успехи соврем, биологии.-1993,- Т.113,- Вып.4,- С.456-470

66. Кисилевич P.M., Скварко С.И. Об определении витамина Е в крови. //Лабораторное дело. 1972. - №8. - С.473.

67. Кислицина Н.С. Перекисное окисление липидов как один из механизмов патогенеза силикоза (экспериментальное исследование). //Дисс. .канд.биол.наук. Свердловск, 1986. - 190 с.

68. Клебанов Г.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., Комаров ОС., Владимиров Ю.А. Оценка антиоксидантной активности плазмы крови. //Лабораторное дело,- 1988. №5. - С.59-62.

69. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Любицкий О.Б., Владимиров Ю.А. Антиоксидантная активность сыворотки крови. //Вестник РАМН,- 1999. №2. - С. 15-22.

70. Коваленко В.П., Пастухов В.В. Влияние аскорбиновой кислоты на повышение устойчивости человека к холоду. //Военный медицинский журнал. 1982. - №2. - С.42-43.

71. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные-свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней. //Вестник РАМН. 1999,- №2. - С.3-10.

72. Кокосов А.Н. Предбронхит и пути его первичной профилактики. //Актуальные вопросы профилактики неспецифических заболеваний легких.-Л., 1985. С.24-27.

73. Кокосов А.Н., Гольденберг Ю.М., Мищенко В.П. Перекисное окисление липидов и гемостаз на этапах формирования хронического бронхита и бронхиальной астмы. //Пульмонология. 1995. ~№1. - С.38-44.

74. Коломийцева И.К. Об активации холестерогенеза при воздействии ионизирующей радиации на животный организм. //Радиобиология. 1986. -т.25. - №1. - С.3-10.

75. Колосова Н.Г. Состояние процессов перекисного окисления липидов при адаптации человека на Севере. //Автореферат дисс. .к.м.н. -Новосибирск, 1981.

76. Колосова Н.Г., Колпаков А.Р., Панин JI.E. Содержание токоферола и перекисное окисление липидов в тканях крыс вистар в динамике адаптации к холоду. //Вопросы мед. химии. 1995. - Т.41. - №6. - С.16-19.

77. Колпакова А.Ф. Хронические неспецифические заболевания легких и антропогенное загрязнение окружающей среды в Таймырском автономном округе. //Автореферат дисс. .д.м.н. 1997.- Барнаул.

78. Конь И.Я., Исаева В.А., Смирнова А.Н. Витамин А. //Теоретические и клинические аспекты науки о питании /Т. VIII. Методы оценки обеспеченности населения витаминами. М., 1987. - С.42-51.

79. Кузьмина Л.П. Биохимические и генетические показатели индивидуальной чувствительности организма к воздействию промышленных аэрозолей.//Автореф.дис.докт.биол.наук,- М., 1998.

80. Куликов В.Ю., Семенюк А.В., Колесникова Л.И. Перекисное окисление липидов и холодовой фактор. Новосибирск :Наука, 1988 - 192 с.

81. Лабораторные методы исследования в клинике. Под ред. проф. В.В.Меньшикова. М.,1987. -С. 107-108.

82. Ларина Т.И., Митин И.Е., Блажеевич Н.В., Богданов Н.Г. Витамин С. //Теоретические и клинические аспекты науки о питании / Т. VIII. Методы оценки обеспеченности населения витаминами. М., 1987. - С.78-87.

83. Логвиненко И.И. Хронические неспецифические заболевания легких -биологический индикатор экологического благополучия Крайнего Севера. //Пульмонология. 1997. - №2. - С.52-54.

84. Лутошкин С.Ф., Резников Ю.Г., Сильвестров В.П. Оценка изменений уровней белков сыворотки крови у больных хроническим обструктивным бронхитом. //Клиническая медицина. 1990. - С.56-59.

85. Луценко М.Т., Целуйко С.С., Манаков Л.Г. Социальные проблемы заболеваемости органов дыхания в Дальневосточном регионе. //Бюллетень СО АМН СССР. 1987. -№5. - С.29-31.

86. Макаревич А.Э., Данилов И.П., Мурзенок П.П. Иммунологические нарушения при хроническом бронхите. //Клиническая медицина. 1990. -№10. -С.44-47.

87. Макаров В.М. Распространенность хронического бронхита, бронхиальной астмы в климатогеографических условиях Якутии. //Пульмонология.-1994,-№3,-С. 62-65.

88. Макаров В.М. Эпидемиология хронических обструктивных болезней органов дыхания в условиях Республики Саха. Томск, 1995. - 111 с.

89. Марачев А.Г. Морфофункциональные основы адаптации и патологии легких, сердца и красной крови человека в условиях Крайнего Севера. //Автореф.дис.докт.мед.наук.,- М.,1980.

90. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление.-М: Медицина, 1991.- 272 с.

91. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: концепция долговременной адаптации. М., «Дело».,1993,- 136 стр.

92. Мейманалиев Т.С., Фингер Е.М., Олейник С.А. Распространенность курения и его влияние на смертность мужского населения 40-59 лет г.Бишкек. //2 Всесоюзный конгресс по БОД. Челябинск, 1991. - 1138 с.

93. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов.//Успехи соврем, биологии.- Т,-113.-Вып.-4,- С.442-457.

94. Методы исследований в профпатологии./Под ред. О.Г.Архиповой. -М.: Медицина 1988.

95. Милованов А.П. Адаптация и донозологическая диагностика напряжения легких человека на Севере./ЛГез.докл.конф. «Особенностипатологии коренного и пришлого населения в условиях Крайнего Севера» (Красноярск, 15-17 июня 1981г.), т.2, с.231-232.

96. Мостахов И.М. Климато-географическая характеристика Якутии. Якутск. 1983. - 245с.

97. Муравлева J1.E. Состояние окислительного метаболизма при пылевой патологии органов дыхания. //Автореф.дис.докт.мед.наук.- М.- 1995.

98. Науменко Ж.К. Свободно-радикальные процессы при действии кислорода у больных хроническим обструктивным бронхитом. //Автореф.дис.канд.мед.наук. М., 1995.

99. Неверов И.В., Чурилова Е.В. Попкова A.M. Свободнорадикальное окисление липидов и его роль в патологии бронхо-легочной системы. /Обзор. //М.Р.Ж. 1991. - №7. - С.6-9.

100. Никитин О.Н., Алейников В.Ф., Морозов А.Е. Некоторые показатели у больных острым рецидивирующим бронхитом. //Врачебное дело. -1992. -№12. -С.32-34.

101. Новоженов В.Г. Нарушение перекисного окисления липидов и иммунологической защиты у больных острой пневмонией и методы их медикаментозной коррекции. // Дисс. .д-ра мед.наук. М., 1991. -289 с.

102. Новоженов В.Г., Белоногов М.А., Теселкин Ю.О. и др. Хронический обструктивный бронхит: некоторые аспекты патогенеза и особенности клинического течения. //Терапевтический архив. 1996. -№3. - С.58-62.

103. Овчаренко С.И. Хронический обструктивный бронхит: клиника, диагностика, лечение. // Клиническая медицина. 1997. - №6. - С. 53-57.

104. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: успехи, неудачи, перспективы.//Кардиология,- 1996.-№3.- С.4-8.

105. Палеев Н.Р., Царькова Л.Н., Борохов А.И. Хронические неспецифические заболевания легких. М.: Медицина,- 1985. - 240 с.

106. Панин Л.Е. Оптимизация питания человека в условиях Сибири и Севера основа первичной профилактики. //Питание - основа первичной профилактики заболеваний на Севере. -Новосибирск, 1987.-С.7-28.

107. Панин Л.Е., Старова Т.Ю., Третьякова Т.А. и др. Изменение гликолиза и гликогенолиза в тканях и содержание некоторых гормонов в крови имоче у крыс в различные сроки холодовой адаптации. //Вопросы мед.химии. 1995. - Т.41. - №4. - С. 14-18.

108. Пилипчук В.Н. Динамика системы антипротеаз и ФВД при хроническом бронхите. //Врачебное дело. 1990. - №10. - С.42-45.

109. Плецитый К.Д. Витамины и иммунитет: витамин Е. //Вопр. питания.-1997,-№4,-С.9-12.

110. Плецитый К.Д., Васина С.Б., Давыдова Т.В., Фомина В.Г. Витамин Е: Иммунокорригирующий эффект у больных бронхиальной астмой. //Вопросы мед.химии. 1995. - Т.41. - №4. - С.33-36.

111. Покровский А.А. Питание и болезнь.//Журнал Всесоюзного химического общества им. Менделеева. 1978.-Т.23.-№4.-С.450-458.

112. Покровский А.А. Метаболические аспекты фармакологии и токсикологии пищи. -М.: Медицина, 1979. 181 с.

113. Прилипко Н.С. Сезонные изменения вентиляционной функции легких и реактивности дыхательных путей у больных хроническим бронхитом. //Автореф. дис.канд. мед. наук,-Л,- 1991.

114. Путов Н.В., Александрова Н.Л., Вишнякова Л.А., Яковлева Н.В. Об этиологии и патогенезе инфекционно-воспалительного процесса в бронхах при хроническом бронхите. //Терапевтический архив. 1991. -№3. - С.44-48.

115. Путов Н.В., Кокосов А.Н., Александрова Н.И. Хронический бронхит. //Труды Академии медицинских наук СССР/Под редакцией Блохина Н.Н. -М., 1989. С.197-208.

116. Редчиц И.В., Борисова З.А., Гольденберг Ю.М. и др. Антиоксидантная обеспеченность и состояние перекисного окисления липидов у больных хроническим бронхитом. //Пульмонология. 1992. -№1. - С.32-34.

117. Редчиц И.В., Селихова Л.Г., Гольденберг Ю.М. и др. Применение антиоксидантов при хронических неспецифических заболеваниях легких. //Врачебное дело. 1986. - №1. - С.8-11.

118. Резник Б.Я., Бабий И.Л., Минков И.П. Применение витамина Е при бронхолегочной патологии у детей. //Педиатрия. 1984. - №7. - С.59-60.

119. Сафарян М.Д., Карагезян К.Г. Роль сочетанного применения а-токоферола, витамина С, нуклеината Na в нормализации процесса перекисиобразования и антиоксидантной активности крови при острой пневмонии. //Клиническая медицина. 1991. - №7. - С.93-96.

120. Сафонова С.Л. Исследования и оценка питания населения различных зон Республики Саха (Якутия): Автореф. дис.канд.биол.наук. М.,1995,-27с.

121. Селихова Л.Г. Антиоксидантная обеспеченность организма и свободно-радикальное окисление на этапах развития хронического бронхита и медикаментозная коррекция. //Дисс. .канд.мед.наук. Полтава,- 1988.

122. Сердюк Т.М. Некоторые причины развития хронического бронхита. //Ликарьска справа. 1992. -№1. - С.28-32.

123. Серошевский В.Л. Якуты. -М., 1993. С.21-51

124. Сидорова Л.Д., Логвиненко А.С. Табакокурение и неспецифические заболевания легких. //Терапевтический архив. 1990. - №3. - С.39-43.

125. Сильвестров В.П., Никитин А.В., Бакулин М.П. и др. Неспецифические заболевания легких: клиника, диагностика, лечение- Воронеж: Издательство ВГУ, 1991. 216 с.

126. Соколовский В.В. Антиоксиданты в профилактике и терапии заболеваний. //Междунар. реферат, обзоры. 1993. - №1. - С. 11-14.

127. Соколянский И.Ф. Некоторые механизмы резервных возможностей антиокисдантной системы организма при гипоксии. //Функциональныерезервы и адаптация: Материалы Всесоюзной конференции. Киев, 1990. - С.422.

128. Соодаева С.К. Свободно-радикальные механизмы влияния асбестовых волокон на организм. //Автореф.дис. .докт.мед.наук.- М,- 1996.

129. Спиричев В. Б, Блажеевич Н.В., Исаева В. А. Обеспеченность витамином А и каротиноидами взрослого и детского населения различных регионов СНГ. //Вопр. питания.-1995,- №5,- С.3-8.

130. Спиричев В.Б, Блажеевич Н.В., Коденцова В.М. и др. Обеспеченность витаминами взрослого населения Российской федерации и ее изменение в 1983-1993 гг. //Вопр. питания,- 1999,- №4. С.5-12.

131. Станкарене С.Э., Варатинскене P.P. Связь курения с хроническим бронхитом среди студентов высших учебных заведений г.Каунаса. //3 Национальный конгресс по БОД. Санкт-Петербург, 1992. - С. 19.

132. Стешенко Г.В., Кожевников А.А., Ветохин A.JT. Организация пульмонологической помощи больным с обструктивным бронхитом в условиях Севера. //2 Всесоюзный конгресс по БОД. Челябинск, 1991. -С.929.

133. Сулейманов С.Ш., Иванов В.Н. Эпидемиология XH3JI у коренного населения Севера Читинской области. //3 Национальный конгресс. -Санкт-Петербург, 1992. С.20.

134. Сыромятникова Н.В., Гончарова А.И., Котенко Т.В. Метаболическая активность легких. -JI.: Медицина, 1987.

135. Таранова А.Г., Якушина Л.М., Спиричев В.Б. Каротиноиды в сыворотке крови населения Норильска.// Вопр. питания,- 1996,- №3,- С.25-30.

136. Терехин С.П. Медико-биологическое обоснование применения витаминов для оздоровления и повышения работоспособности шахтеров и металлургов.//Автореф. . д.м.н. Алма-Ата, 1991.

137. Трубников Г.В., Рыбальченко О.С. Перекисное окисление липидов как показатель адаптогенности больных хроническим бронхитом при санаторно-курортном лечении со сменой климато-географической зоны. //Терапевтический архив. 1985. - №10. - С.61-65.

138. Федосеев Г.В. Механизмы обструкции бронхов,- С-П.- 1995.

139. Храмов А.В., Дзьордзьо Ю.П., Венгеров Б.Б. Некоторые особенности гепатопанкреатической системы у больных хроническим обструктивным бронхитом. //Пульмонология (сб. науч. трудов)

140. Черемисина З.П., Суслова Т.Б., Коркина Л.Г. и др. Хемилюминесцентное исследование окислительного метаболизма лейкоцитов крови при пылевых заболеваниях органов дыхания.//Гигиена и санитария. 1992. - №2. - С.25-27.

141. Чумак Г.Е., Удальцов Б.Б., Яковлев В.А. и др. Экзогенные и эндогенные факторы риска в развитии неспецифических заболеваний легких у лиц молодого возраста. //Терапевтический архив. 1991. - №12.- С.14-17.

142. Чурилова Е.В. Клиническое значение свободно-радикального окисления липидов в течении неспецифических заболеваний легких. //Автореф. дис. .к.м.н. М., 1990. - 20 с.

143. Чучалин А.Г. Механизмы защиты органов дыхания. //Пульмонология.- 1992. №1. - С.8-15.

144. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития. //Пульмонология. 1998. - №4. - С.6-22.

145. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.; ЗАО «Издательство БИНОМ», СПб.: «Невский Диалект», 1998. - 512 с.

146. Чучалин А.Г.,Сахарова Г.М. Болезни легких курящего человека//Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 1999: 4:3-10.

147. Шпаков А.Е. Определение общей, редуцированной и дегидроаскорбиновой кислот.//Лабор. дело.-1967.-№5,- С.305-307.

148. Ягья Н.С., Петров П.А., Ягья B.C. Человек и охрана его здоровья на Севере. Л.: Медицина. - 1984. - С. 1-216.

149. Яковлева О.А. Дифференцированная диагностика липидного гомеостаза у больных неспецифическими заболеваниями легких и обоснование метаболической коррекции витаминами А и Е. //Автореферат дис. . канд.мед.наук. Ленинград, 1991.

150. Aas Н., Fonnum F. Amino acids as modulators of cholinergic nerves in airways.//Agents and Actions Suppl.-1990.-V.31,- P.223-237.

151. Ahmed Т., Greenblatt D.W., Birch S., et al. Abnormal mucociliare transport in allergie patients with antigen induced bronchospasm: Role of slow reacting substance of anaphylaxic. //Am.Rev.Resp.Dis. 1981. - V.124. - №2. - P.l 10114.

152. Ames B.N., Shigenaga M.K., Hagen T.M. Oxidants, antioxidants and the degenerative diseases of aging.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993,- Vol.90,-P.7915-79-22.

153. Anderson R., Theron A.J., Ras G.L. Ascorbic acid neutralizes reactive oxidants released by hyperactive phagocytes from cigarette smokers. //Lung.1988. Vol.166. -№3. - P.149-159.

154. Aoki M. Epidemiology of chronic airways diseases in Japan. //Chest.1989. Vol.96. -№3. Suppl. -P.343-349.

155. Awotedu A.A., Adelaja A.B. Alpha-1-antitrypsin and chronic bronchitis in adult Nigerians. //Afr. J. - Med. - Sci. - 1990. - 19 (4). - P.291-7.

156. Ballmer P.E., Reinhart W.H., et al. Depletion of plasma vitamin С but not of vitamin E in response to cardiac operations. //J.Thorac.Cardiovasc.Surg. -1994. 108(2). -P.311-320.

157. Baritussio A. Antioxidant defenses of rabbit alveolar lining.//Lung and Respir.- 1988,- V.5.- P.l 1-12.

158. Bast A. Oxidants and antioxidants in the lung. In: COPD: diagnosis and treatment. Eds C.L.A. van Hervaarden., et.al. Excerpta Medica. 1996. - P. 3339.

159. Beard J., Green W., Miller L., Finch C.A. Effects of iron deficiency anemia on hormone levels and thermoregulation during cold exposure. //Amer. J. Physiol.- Vol.247.- P.R114-R119.

160. Beckman J.S., Chen J., Ischiropoulos H and Crow J.P. Oxidative chemistry of pегоxynitrite. //Methods Enzymol. 1994. - 233. - P.229-240.

161. Bendich A., and Langseth L. The health effects of vitamin С supplementation: A review.//J.Am.Coll.Nutr. 1995. - 14(2). - P.124-136.

162. Bergsten P., Amitai G., et al. Millimolar concentrations of ascorbic acid in purified human mononuclear leukocytes: Depletion and reaccumulation. //J.Biol.Chem.- 1990.-265(5). P.2584-2587.

163. Bergsten P., yu R., et al. Ascorbic acid transport and distribution in human b lymphocytes.//Arch.Biochem.Biophys. 1995. - 317(1). - P.208-214.

164. Bielski B.H.J. Reactivity of HO2/O2 radicals in aqueous solution. //J.Phys.Chem.Ref.Data. 1985,- 14. - P. 1041-1100.

165. Bi-ya Yan. Epidemiologic studies of chronic respiratory diseases in some regions of China. //Chest. 1989. - Vol.96. -№3., Suppl. - P.339-343.

166. Bligh J. Amino acids as central synaptic transmitters or modulators in mammalian thermoregulation./Fed.Proc.-1981 .-V.40.-P.2746-2749.

167. Boffetta P. Electricity production and cancer risk. //Cancer J.- 1993,- №1,-P. 10-15.

168. Bragt P.C., Bansberg J.I., Bonta I.L. Antiinflammatory effects of free radical havengerr and antioxidants. //Inflammation. 1980. - Vol.4. - №3. - P.289-299.

169. Brown C.A., Crombie I.K., Smith W.C., et.al. Cigarette tar content and symptoms or chronic bronchitis: results of the Scottish Heart Health Study. //J. -Epidemiol. -Community Health - 1991. - 45(4). - P.287-290.

170. Buckley B.J., Tanswell A.K.,Freeman B.A. Liposome-mediated augmentation of catalase in alveolar type 2 cells protects against H202 injury.//J.Appl.Physiol.-1987.-V.63 P.359-367.

171. Buettner G.R., and Jurkiewicz B.A. Ascorbate free radical as a marker of oxidative stress: An EPR study. //Free Rad.Biol.Med. 1993. - 14. - P.49-55.

172. Buist A.S. Risk factors for COPD. //Eur. Respir. Rev.- 1996. V.6.- N39.-P.253-258.

173. Burney P.A. A diet rich in sodium may potenciate asthma: epidemiologik evidence for a new hypothesis.//Chest.- 1987.-V.91.-P.143S-148S.

174. Burney P.A. The origin of obstructive airways disease.//Am/J.Respir.and Critical Care Med.-1995.-V. 151.-P. 1292-1293.

175. Burton G.W., Joyce A., Ingold K.U. Is vitamin E the only lipid-soluble, chain-breaking vitamin in human blood plasma and erythrocyte membranes? //Arch.Biochem.Biophys. 1983b. -221. - P.281-290.

176. Burton G.W., and Ingold K.U. p-Carotene, an unusual type of lipid antioxidant. //Science. 1984. - 224. - P.569-573.

177. Burton G.W., Traber M.J. Vitamin E antioxidant activity biokinetics and bioavailability.//Ann. Rev. Nutr-1990.- Vol.120.- P.357-382.

178. Butt H.L., Clancy R.L., Cripps A.W. et al. Bacterial colonisation of the respiratory tract in chronic bronchitis.//Aust. N-Z J - Med.- 1990 - 20(1).-P.35-8.

179. Byers T. Vitamin E supplements and coronary heart disease.//Nutr. Rev.-1993,- Vol.51.-P.333-345.

180. Byers Т., Guerero N. Epidemiologic evidence for vitamin С and vitamin E in cancer prevention.//Am. J. Clin. Nutr.-1995.- Vol.62.-P.1388S-1392S.

181. Cameron E. Protocol for the use of vitamin С in the treatment of cancer. //Med.Hypotheses. 1991. - 36(3). - P. 190-194.

182. Cameron E., Pauling L. Cancer and vitamin C. Philadelphia: Camino Books.- 1993.

183. Candeias L.P., Patel K.B., Stratford M.R., and Wardman P. Free hydroxyl radicals are formed on reaction between the neutrophil-derived species superoxide anion and hypochlorous acid. //FEBS Lett.- 1993. 333. P. 151153.

184. Canfield L.M., Krinsky N.I., Olson J.A., eds. Carotenoids in human health.//Ann. NY Acad. Sci.- 1994,- Vol.691.- P. 1-300.

185. Cantin A., Crystal R.G. Oxidants, antioxidants and the pathogenesis of emphysema. //Eur.J.Respir.Dis. 1985. - Suppl.66. - V.39. - P.7-17.

186. Cantin A., North S.L., Hubbard R.C., Crystal R.G. Normal alveolar epithelial lining fluid contains higs levels of glutathione.//J.Appl.Physiol.-1987.-V.63.-P.152-157.

187. Cantin A.M., Larivel P., Begin R.O. Extracellular glutatione supresses human lung fibroblast proliferation.//Amer.J. Respir. Cell. Mol. Biol.- 1990,-N3.-P.79-85.

188. Carp H., Janoff F., Possible mechanisms of emphisema in smokers: in-vitro suppression of serum elastase inhibitory capacity by fresh cigarette smoke and its prevention by antioxidants. Am. Rev. Respir. Dis; 1978;118:617-621.

189. Carr Т., Prise E. Colour reactions atributed to vitamin A. //Biochem. 2. -1926. V.30.-P.497-501.

190. Chan A.C. Partners in defense, vitamin E and vitamin C. //Can.J.Physiol.Pharmacol. 1993. 71(9). - P.725-731.

191. Chan A.C., Trank K., Raynor T. Regeneration of vitamin E in human platells. //Free Radic.Biol., and Med. 1990. - V.9, Suppl. 1. - P. 11.

192. Chen Y., Home S.L., McDuffie H.H., Dosman J.A. Combined effect of grain farming and smoking on lung function and the prevalence of chronic bronchitis. //Int. J.-Epidemiol. 1991. - Jun. - 20(2). - P.416-23.

193. Cherniack R. Bronchoalveolar lavage constituents in healthy individuals, idiophatic pulmonary fibrosis, and selected comparison groups.//Am.Rev.Respir.Dis.- 1990.-V.141(Suppl.Pt.2).-P.S. 169-S202.

194. Choi J.L., and Rose R.C. Transport and metabolism of ascorbic acid in human placenta.//Am.J.Physiol.- 1989. 257(Cell.Physiol.26). - P. CI 10-C113.

195. Chronic obstructive pulmonary disease mortality United States, 1986. //J. Amer. Med. Ass. - 1989. - Vol.262. - №10. - P. 1301-1302.

196. Churg., A., Cherucupalli K. Cigarette smoke causes lipid peroxidation of rat tracheal epithelium.//Int. J. Exp. Pathol.- 1993,- Vol.74.- P. 127-132.

197. Clemetson C., Alan B. Histamine and ascorbic acid in human blood. //I.Nutr. 1980. -N.10. -P.367.

198. Coassin M., Tomasi A., et al. Enzymatic recycling of oxidized ascorbate in pig heart: One electron vs two-electron pathway. //Arch.Biochem.Biophys. -1991.-290(2).-P.458-462.

199. Cochrane C.G. Cellular injury by oxidants. //Am.J.Med. 1991. - 92, (Suppl. 3C).-P.23S-30S.

200. Crawford R.D. Proposed role for a combination of citric acid and ascorbic acid in the production of dietary iron overload: A fundamental cause of disease. //Biochem.Mol.Med. 1995. - 54(1). - P. 1-11.

201. Cross C.E., Haswega G., Reddy K.A., et al. Enhanced lung toxity of 02 in selenium deficient rats.//Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.- 1977,- V.10.-P.695-706.

202. Cross С.E., Van der Vliet A., O'Neill C.A. et.al. Oxidants, antioxidants and respiratory tract lining fluids.//Environ. Health Perspect.- 1994.-Vol.102, Suppl.10.- P.185-191.

203. Cunningham J.J., Ellis S.L., et al. Reduced mononuclear leukocyte ascorbic acid content in adults with insulin-dependent diabetes mellitus consuming adequate dietary vitamin C. //Metabolism. 1991. - 40(2). - P. 146-149.

204. Curran R., Ferrari F.K., Kisbert P.H., et al.Nitric oxide and nitric oxide-generating compounds inhibit hepatocyte protein synthesis.//FASEB J.- 1991.-V.5-P.2085-2092.

205. Dallman P.R. Iron deficiency and immune response. //Am. J. Clin Nutr.-1987,- Vol.46.- P.329-334.

206. Dauber J.M., Claypool W.M. The role of nutrition in the pathogenesis of emphysema.//Surv.Synth.Pathol.Res.- 1984,- V.3.- P.83-92.

207. Davies K.J.A., Goldberg A.L. Proteins damaged by oxygen radicals are rapidly degraded in extracts of red blood cells. //J.Biol.Chem. 1987. -Vol.262. - №17. - P.8227-8234.

208. Davies M.J., Gilbert B.C., and Haywood R.M. Radical-induced damage to bovine serum albumin: Role of the cysteine residue. //Free Rad.Res.Commun. -1993,- 18. P.353-367.

209. Davis R.M., Novotny Th.E.Z. Changes in risk factors. The epidemiology of cigarette smoking and its impact on chronic obstructive pulmonary disease. //Arner. Rev. Resp. Dis. 1989. - Vol.140. -№3. - P.l 1. - P.82-84.

210. Delbello В., Maellaro E., et al. Purification of NADPH-dependent dehydroascorbate reductase from rat liver and its identification with 3 alpha-hydroxysteroid dehydrogenase. //Biochem.J. 1994. - 304(Part 2). - P.385-390.

211. Di Mascio P., Bechara E.J.H., Medeiros M.H.G., Briviba K., and Sies H. Singlet molecular oxygen production in the reaction of peroxynitrite with hydrogen peroxide. //FEBS Lett. 1994. - 355. - P.287-289.

212. Dorinsky P.M., Davis W.B. Chronic bronchites; Oxidant damage by leukocytes. //Chest. 1986. - V.89. -№3. - P.321.

213. Ebi-Kryston K.L. Predicting 15 years chronic bronchitis mortality in the Whitehall Study. //J. Epidemiol. - Community - Health. - 1989. - Jun. -43(2).-P. 168-72.

214. Emilsson A., Gudbjarnason S. Changes in fatty acyds chain composition of rat heart phospholipids induced by noradrenaline. //Biochem. Biophys. Acta.-1984,-V.664.-P. 82-86.

215. Engstrom H., Easterling L., Baker R., Matalon S.Mechanisms of extracellular hydrogen peroxide clearence by alveolar type 2 pneumocytes.//J. Appl. Physiol.-1990.- Vol.69.- P.2078-2084.

216. Enstrom J.E., Kanim L.E., Klein M.A. Vitamin С intake and mortality among a sample of the Unated State population.//Epidemiology.-1992.- Vol.3-P. 194-202.

217. Esterbauer H., Dieber-Rotheneder M. Striegl G., Waey G. Role of vitamin E in preventing the oxidation of low density lipoprotein. //Am.J. Clin. Nutr.-1991.-Vol.53.-P.314S-321S.

218. Esterbauer H. Cytotoxity and genotoxity of lipid oxidation products.//Amer.J. Clin. Nutr.-1993.- Vol.57.-P.779S-786S.

219. Evald Т., Dirksen A., Kaittelmann S., et al. Decline in pulmonary function in patients with alpha-1-antitrypsin deficiency. //Lung. 1990. - Vol.168 Suppl. - P.579-585.

220. Evans P.J., Akanmu D., and Halliwell B. Promotion of oxidative damage to arachidonic acid and al-antiproteinase by anti-inflammatory drugs in the presence of the haem proteins myoglobin and cytochrome C. //Biochem.Pharmacol. 1994. - 48. - P.2173-2179.

221. Fantone J.C., Ward P.A. Experimental studies of immune complex injury to the lung.//Amer.Rev.Resp.Dis. 1981. - Vol.124. - №6. - P.743-748.

222. Faylor J.C., Oey L., Mittman C. Protection of alpha-1-protease inhibitor by plasma antioxidants potential abnormality in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). //Chest. 1983. - V.83. - №5. - P.90-92.

223. Ferrari R., Viscoli O., Guarnieri C., Caldarera M. Vitamin E and the heart: possible role as antioxidant.//Acta vitaminol.and enzymol. 1983. - Vol.5. -№1. - P. 11-22.

224. Fisher E., McLennan S.V., et al. Interaction of ascorbic acid and glucose on production of collagen and proteoglycan by fibroblasts. //Diabetes. 1991. -40. -P.371-376.

225. Forman H.J. Oxidant radical production and lung injury. //Oxigen radicals: Systemic Events and Disease Processes.-Basel: Kalger, 1990.-P.71-96.

226. Franzen F., Gross H., Thielecke G. Biogenic amines in the urine and blood of rats after sublethal total body irradiation. //Strahlentherapie. 1963. -Bd.120. - S.598-610.

227. Frei В., England L., et al. Ascorbate is an outstanding antioxidant in human blood plasma.//Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 1989. - 86. - P.6377-6381.

228. Frei В., Forte T.M., Ames B.N., and Cross C.E. Gas phase oxidants of cigarette smoke induce lipid peroxidation and changes in lipoprotein properties in human blood plasma. //Biochem.J. 1991. - 277,-P. 133-138.

229. Frem K.L., Sommerwille J., Massaro D. Protection from oxygen toxity with endotoxin: role of the endogenous antioxidant enzymes of the lung. //J.Cell. Invest. 1980. - Vol.65. P.l 104-1110.

230. Fridovich J. Superoxide dismutase. //Ann. Rev. Biochem. 1975. - Vol.44. - P.147-159.

231. Fujita A., Katoh K., Shimizu H., Hasako K. Alpha 1-antitrypsin deficiency with bronchiectasis in two sisters. //Nippon-Kyobu-Shikkan-Gakkai-Zasshi. -1992. May. - 30(5). - P.952-8.

232. Fujita J., Nakamura H., Yamagishi Y., et al. Elevation of plasma truncated elastase alpha-1-proteinase inhibitor complexes in patients with inflammatory lung diseases. //Chest. 1992. - Juk. - 102(1). - P. 129-34.

233. Fujita J., Nelson N.L., Daughton D.M., et. al. Evaluation of elastase and antielastase balance in patients with chronic bronchitis and pulmonary emphysema. //Am.-Rev.-Respir.-Dis. 1990. 142(1). - P.57-62.

234. Gadek J.E., Pacht E.R. The protease-antiprotease balance within the human lung: implications for the pathogenesis of emphysema. //Lung. 1990. -Vol.168 Suppl. - P.552-564.

235. Gershoff S.N. Vitamin С (ascorbic acid): New roles, new requirements? //Nutr.Rev. 1993. - 51(11).- P.313-326.

236. Gey K.F., Pulka P., Jordan P., Moser U.K. Inverse correlation between plasma vitamin E and mortality from ischemic heart disease in cross-cultural epidemiology.//Am.J.Clin.Nutr.- 1991,- V.53.- P.326S-334S.

237. Gey K.F., Stahelin H.B., Eichholzer M. Poor plasma status of carotene and vitamin С is associated with higher mortality from ichemic heart disease and stroke: Basel Prospective Study. //Clin. Invest.-1993.-Vol.71.- P.3-6.

238. Gibson P.G., Dolovich J., Denburg J., et al. Chronic cough : eosinophilic bronchitis without asthma. //Lancet. 1989. - Jun., 17. - 1(8651). - P.1346-8.

239. Giles W.H., Anda R.F., Willamson D.F., et.al. Body iron stores and the risk of coronary heart disease. //N. Engl. J. Med.- 1994,- Vol.331.-P. 1159-1160.

240. Gille G., Sigler K. Oxidative stress and living cells.//Folia Microbiol.-1995,-Vol.40.- P.131-152.

241. Goldbourt U., Yaary S. Cholesterol and coronary heart disease mortality. A 23-year follow-up study of 9902 men in Israel. //Atherosclerosis.-1990,-Vol.10, №10,- P.512-519.

242. Goldenberg H., Schweinzer E. Transport of vitamin С in animal and human cells. //J-Bioenerg-Biomembr. 1994 - Vol.26(4). - P.359-367.

243. Grisham N.B., Von Ritter C., Smith B.F., et.al. Interaction between oxygen radicals and gastric mucin.//Amer.J.Physiol.- 1987,- V.253.- P.93-96.

244. Groth S., Lindell S.E., Kabiraj M.U. et al. Bronchial reactivity and small airway dysfunction in subjects with intermediate alpha-1-antitrypsin deficiency. //Bui. Europ. Phisiopath. Resp. 1984. - V.20. - №3. - P.279-284.

245. Gustaffson L.E., Leone A.M., Persson M., Wikiund N.P., Mancada S.

246. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits? Ginea-pigs and humans///Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1991,- V. 181,- P. 852-857.

247. Gutteridge J.M., Halliwell B. The measurement and mechanism of lipid peroxidation in biological systems. //Trends Biochem.Sci. 1990. - V.15. -№4. - P. 129-135.

248. Gutteridge J.M.C. Iron promoters of the Fenton reaction and lipid peroxidation can be released from haemoglobin by peroxides. //FEBS Lett. 1986. 201. - P.291-295.

249. Gutteridge J.M.C., and Quinlan G.J. Antioxidant protection against organic and inorganic oxygen radicals by normal human plasma: The important primary role for iron-binding and iron-oxidizing proteins. //Biochim.Biophys.Acta. -1992. 1159. -P.248-254.

250. Ha T.Y., Otsuka ML, et al. Ascorbate indirectly stimulates fatty acid utilization in primary cultured guinea pig hepatocytes by enhancing carnitine synthesis. //J.Nutr. 1994. - 124(5). - P.732-737.

251. Halliwell B. Albumin: an important extracellular antioxidant? //Biochem.Pharmacol. 1988. - 37. - P.569-571.

252. Halliwell B. How to characterize a biological antioxidant.//Free Rad.Res.Commun 1990.- 9,- P. 1-32.

253. Halliwell В., Hu M.L., Louie S., Duvall T.R., Tarkington B.R., Motchnik P.,and Cross C.E. Interaction of nitrogen dioxide with human plasma. //FEBS Lett.- 1992.-313.-P.62-66.

254. Handelman G.J., Machlin L.J., Fitch K., Weiter J.J., and Dratz E.A. Oral a-tocopherol supplements decrease plasma y-tocopherol levels in humans. //J.Nutr. 1985. - 115. -P.807-813.

255. Hassan H.M. Superoxide dismutase: an antioxidant defense enzyme. //Free radicals in molecular biology, aging and disease /Ed. D. Armstrong et al. New York: Raven Press. 1984. - P.77-96.

256. Heffner J.E., Repine J.E. Pulmonary strategies of antioxidant defense. //Amer.Rev.Resp.Dis. 1989. - V.140. -№2. - P.531-554.

257. Hein H.O., Suadicani P.,Gyntelberg F. Alcohol consumption, serum low density lipoprotein cholesterol concentration and risk of ishaemic heart disease: six year follow-up in Copenhagen male study.//BMJ.-1996.- №312.-P.736-741.

258. Hemila H. Does vitamin С alleviate the symptoms of the common cold ? A review of current evidence.//Scand.J.Infect.Dis. 1994. 26(1). - P. 1-6.

259. Hemila H., and Herman Z.S. Vitamin С and the common cold: A retrospective analysis of Chalmers'review. //J.Am.Coll.Nutr. 1995. - 14(2). -P. 116-123.

260. Hermann H. Importance of communal environmental factors in the development of chronic lung diseases. //Z.Erkr.Atmungsorgane. 1983. 161(2). -P.163-76.

261. Hill C.H., Starcher В., Kim C. The role of copper in the formation of elastin.//Fed.Proc.- 1967,- V.26.-P.129-133.

262. Hofford J.M., Milakofsky L., Vogel W.H., et al. The nutritional status in advanced emphysema associated with chronic bronchitis. A study of amino acid and catecholamine levels. //Amer. Rev. Respir. Dis. 1990. - 141(4). - P.902-8.

263. Hofford J.M., Milakofsky L., Pell S.,et.al. Levels of amino acids and related compounds in bronchoalveolar lavage fluids of asthmatic patients. //Am.J.Respir.and Critical Care Med.- 1997,- V.155.- P.432-435.

264. Hollenberg M.D. Mechanisms of receptor-mediate transmembrane signalling. //Experimentia.- 1986. Vol.42. -№7. - P.718-722.

265. Hrycay E.G., O'Bryen P.L. Cytochrome P-450 as a microsomal peroxidase in steroid peroxide reduction. //Arch. Biochem. Biophys. 1972. - Vol.153.2. P.480-494.

266. Hubbard R.C., Crystal R.G. Antiproteases and antioxidants: strategies for the pharmacologie prevention of lung destruction. //Respiration. 1986. -Vol.50. - Suppl. 1. -P.56-73.

267. Hughes R.E. Reduction of dehydroascorbic acid by animal tissues. //Nature.1964. 4949. - P.1068-1069.

268. Hunt J.R., Gallagner S.K. Johnson L.K. Effect of ascorbic acid on apparent iron absorption by women with low iron stores.//Am. J. Clin. Nutr.- 1994,-Vol.59.- P.1381-1385.

269. Husman K., Koskenvuo M., Kaprio J., Terho E.O., Vohlonen I. Role of environment in the development of chronic bronchitis. //Eur.J.Respir.Dis.Suppl. (EPU). 1987. - 152. - P.57-63.

270. Jain S.K., Yip R., Joesch R.M. et.al. Evidence of peroxidation damage to the erythrocyte membrane in iron deficiency .//Am. J. Clin. Nutr.- Vol.37 P.26-30.

271. Janoff A., Carp H., Laurent P., Raju L. The role of oxidative processes in emphysema.//Am.Rev.Res.Dis. 1983. - Vol.127. -№2. - P.315-325.

272. Janus E.D., Phillips N.T., Carrell R.W. Smoking, lung function and a-antitrypsin deficiency .//Lancet. 1985. - Vol.1. - №842. - P.152-194.

273. Jialal I., Grundy S.M. Influence of antioxidant vitamins on LDL oxidation.//Ann. NY Acad. Sci.- Vol.669.- P.237-247.

274. Kagan V.E., Serbinova E.A., Packer L. Antioxidant effects of ubiquinones in microsomes and mitochondria are mediated by tocopherol recycling.//Biochem. Biophis. Res. Commun.- Vol.169.- P.851-857.

275. Kalra J., Chaudhary A.K., Prasad K. Increased production of oxygen free radikals in cigarette smokers.//Int. J. Exp. Pathol.- 1991,- Vol.72. P. 1-7.

276. Kanner J. Initiation of membranol lipid peroxidation by activated metmyoglobin and methemoglobin.//Arch.Biochem.Biophys. 1985. - V.237.- №2. P.314-321.

277. Kaur H., Halliwell B. Action of biologically relevant oxidizing species upon uric acid. //Chem.Biol.Interact. - 1990. - 73. - P.235-247.

278. Kehrer J.H.,Smith C.V. Free radikals in biology sources, reactivities, and roles in the etiology of human diseases. //Natural Antioxidants in Human Health and Disease.-N.Y.:Acad. Press., 1994.-P.25-62.

279. Kelman D.J., De Gray J.A., and Mason R.P. Reaction of myoglobin with hydrogen peroxide forms a peroxyl radical which oxidizes substrates. //J.Biol.Chem. 1994. - 269. - P.7458-7463.

280. Kepple J.D., Cdaceamso В., Massry S.G. Does parathyreoid hormone cause protein wasting? //Contnb. Nephrol.- 1980,- V.20.- P. 138-142.

281. Kiyomi K., Hiroko K., Tashio A. Effect of malonaldehyde, a product of lipid peroxidation, on the function and stability of haemoglobin. //Arch.Biochem.and Biophys. 1984. - V.229. -№1. - P.7-14.

282. Kuller L.H., Townsend M., Ockene J.K. The epidemiology of pulmonary function and COPD mortality in the multiple risk factor intervention trial. //Amer. Rev. Respir. Dis. 1989. - Vol.140. -№3. -P.ll. - P.76-81.

283. Kvetnansky R., Weise V., Kopin J.J. Elevation of adrenal thyrosine hydroxilase and phenylethanolamine-N-methyltransferase by repeated immobilization of rat. //Endocrinology. 1970. - Vol.187. - P.744-749.

284. Lachance P. Langseth L. The RDA concept: time for a change? 1994: Nutr. Rev.;52:266-270.

285. Laitinen O. Clinical, application of urinary hydroxyproline determination. //Acta med. Scand. 1975. - Vol.57. - P.l-57.

286. Le Du B.N.,Zannoni V.G. The role of ascorbic acid in tyrozine metabolizm.//Ann. NY Acad. Sci.-1961,- Vol.92.- P.175-192.

287. Le Roy E., Sjoerdsma A. Clinical significance of a hydroxyproline containing protein on human plasma. //J. Clin. Invest. 1965. - Vol.44. - №6.- P.914-916.

288. Learn D.B., Brestel E.P. Comparison of superoxide production by human eosinophils and neutrophils.//Agents and Actions. 1982. - Vol.12. №4.1. P.485-488.

289. Lee-Gord J.M. The organic chemistry of superoxide. //Chem. Soc. Rev. 1977,-Vol.6.-P. 195-214.

290. Lelir H.A., Frei В., et al. Protection from oxidized LDL-induced leukocyte adhesion to microvascular and macrovascular endothelium in vivo by vitamin С but not by vitamin E. //Circulation. 1995. - 91(5). - P. 1525-1532.

291. Lehr H.A., Frei В., et al. Vitamin С prevents cigarette smoke-induced leukocyte aggregation and adhesion to endothelium in vivo. //Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A. 1994. - 91(160). - P.7688-7692.

292. LeunbergerPh., Schwartz J., Ackermann-Leibrich U., et.al. Passive smoking exposure in adults and chronic respiratory symptoms (SAPALDIA study). //Am. J. Resp. Critic. Care Med.-1994.- Vol.150.- P.1221-1228.

293. Levine M., Rumsey S. Wang Y. et.al. Vitamin C. Present Knowledge in Nutrition. 1999, 7th Edition. P. 146-159

294. Liu M.S., Ghosh S., Kang G.F. Mechanism of endotoxin-induced reduction in the number of P-adrenergic receptors in dog liver: Role of phospholipase. //Biochem.Med. 1983. -№3. - P.295-304.

295. Lode H.N., Bmchelt G., et al. Ascorbic acid induces lipid peroxidation on neuroectodermal SK-N-LO cells with high endogenous ferritin content and loaded with Mab-ferritin immunoconjugates.//Anticancer.Res. 1994. - 14(5a). - P.1903-1906.

296. Lupulescu A. The role of vitamin A, beta-carotene, E and С in cancer cell biology.//Int.J.Vitam.Nutr.Res. 1994. - 64(1). - P.3-14.

297. Manchini G., Garbonara A.O., Heremans J.F. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion. //Immunochemistry/ 1965. -№2. - P. 235.

298. Marcus E.B., Buist A.S., Maclean Ch.J.Jano K. Twenty-year trends in mortality from chronic obstructive pulmonary disease: The Honolulu heart program. //Amer.Rev.Respir.Dis. 1989. - Vol.140. - №3. - P.64-68.

299. Marino S., Ikemori R., Fucudo Т., Motojima S. Relationships between responsiveness of the bronchi to lymphocytes to beta-1 and beta-2 adrenergicreceptors stimation in patients with asthma. //Allergy. 1983. - Vol.38. - №1. - P.37-42.

300. Marx G., and Chevion M. Site-specific modification of albumin by free radicals: Reaction with copper(II) and ascorbate . //Biochem.J. 1986. - 236. -P.397-400.

301. Matsuda Т., Tanaka H., et al. The effects of high-dose vitamin С therapy on postburn lipid peroxidation. //J.Burn.Care Rebabil. -1993. 14(6). - p.624-629.

302. May J.M., Qu Z.C., et al. Ascorbate is the major electron donor for a transmembrane oxidoreductase of human erythrocytes. //Biochim.Biophys.Acta. 1995a. - 1238(2). - P.127-136.

303. May J.M., Qu Z.C., et al. Ascorbic acid recycling enhances the antioxidant reserve of human erythrocytes. //Biochemistry. 1995b. - 34(39). - P.1272112728.

304. McCormick E.C., Cornwell D.G., Brown J.B. Studies on the distribution of tocopherol in human serum lipoproteins. //J.Lipid Res. 1960. - Vol.1. -P.221 -228.

305. McElroy M.C., Postle A.D., Kelly F.J. Catalase, SOD and glutathione peroxidase activities of lung and liver during human development.//Biochem. et Biophys. Acta.-1992.-Vol.l 117,- P.153-158.

306. McGord J.M. The superoxide free radical: its biochemistry and patophysiology. //Surgery. 1983. -Vol.94. -№3. - P.412-414.

307. McGord J.M., Fridovich I. Superoxide dismutase: an enzymic function for erytrocuprein (hemocuprein). //J.Biol.Chem. 1969. - Vol.244. - P.6049-6055.

308. McGord J.M., Stokes S.H., Wong K. Superoxide radical as a phagocyteproduced chemical mediator of inflammation. //Adv. In. Inflammation Res. /Ed. G. Weissman et al. New York: Raven Press. 1979. -P.273-280.

309. Mead J.F. Free radical mechanisms in lipid peroxidation and prostaglandins. //Free radicals in molecular biology, aging, and disease / Ed. D. Armstrong et al. New York: Raven Press. 1984. - P. 53-66.

310. Melhorn D.K., Gross S. Vitamin E dependent anemia in preterm infants.I. Effect of large dose of medicinal iron. //J. Pediatr.-l 971.-Vol.579.- P.569-580.

311. Meyers D.G., Maloley H.A., Weeds D. Safety of antioxidant vitamins. //Arch. Intern. Med.- 1996.-V.-156,- P.925-935.

312. Michael E.N., O'Brien-Ladner A.R., Wesselius L.J. Regional variation in iron-binding proteins within the lung of smokers. //Am.J.Respir.and Critical Care Med.- 1996,- V.153.-P.1353-1358.

313. Miedema I., Feskens E., Heederik D., Kroumhout D. Dietary determinants of long-term incidence of Chronic Nonspecific Lung Disease.//Am.J.Epidemiol.- 1993,- V.138.- P.37-45.

314. Mohsenin V., DuBois A.B.Douglas J.S. Effect of ascorbic acid on response to methacholine challenge in asthmatic subjects.//Am. Rev. Respir. Dis.-1983.-Vol 127.-P.143-147.

315. Moncada S., Higgs A. The L-arginin-nitric oxide pathway.//N.Engl.J.Med.-1993,- V,- P.2002-2012.

316. Morabia A., Menkes M.J.S., Comstock G.W., Tockman M.S. Serum retinol and airway obstruction.//Am. J. of Epidem-1990.- №1.-Vol. 132,- P.77-82.

317. Morabia A., Sorenson A., Kumanyika S. et.al. Vitamin A, cigerette smoking and airway obstruction.//Am. Rev. Respir. Dis.- 1989,- Vol.140.- P.1212-1316.

318. Newsholme E.A., Crabtree В., Ardawy M.S.M. Glutamine metabolism in lymphocytes: its biochemical, physiological and clinical importance. //Q.J.Exp.Physiol.- 1985,- V.70.- P.473-489.

319. Nicula K.J., Wilson D.W. Response of rat tracheal epithelium to ozon and oxygen exposure in vitro.//Fundam. Appl. Toxicol.- 1990.-Vol.15,- P.121-131.

320. Niki E., Noguchi N., Tsuchihashi G., Gotoh N. Interaction among vitamin C, vitamin E and (3-carotene.//Am. J. Clin. Nutr.- 1995.-Vol.62,- P.l381-1385.

321. Nishikimi M., Fukuyama R., Minoshima S., et.al. Cloning and chromosomal mapping of the human nonfunctional gene for L-gulono-gamma-lactone oxidase, the enzime for L-ascorbic acid biosynthesis missing in man.//J. Biol. Chem.- Vol.269.- P.13685-13688.

322. O'Driscole B.R., Cromwell O., Kay A.B. Spitum leukotrienes in obstructive airways diseases.//Clin.Exp.Immunol. 1984. - V.55. -№2. - P.397-404.

323. Olson J.A. Vitamin A. /Present knowledge in nutrition, 7th edition.- 1998.-P.109-119.

324. Padmanabhan R.V., Gudapaty R., Liener I.E., et.al. Protection against pulmonary oxygen toxity in rats by intratracheal admistration of liposome-incapsulated SOD or catalase.//Am. Rev. Respir. Dis.-1985.-Vol.132,- P.164-167.

325. Pang J.A., Geddes D.M. The biochemical properties of the pulmonary circulation. //Lung. 1981. - Vol.159. - №5. - P.6-11.

326. Panus P.C., Shearer J., Freeman B.A. Pulmonary metabolism of reactive oxygen species.// Exp. Lung Res.- 1988,- Vol.149.- P.959-976.

327. Patt H.M., Tyree E.B., Straube R.L., Smith D.E. Cysteine protection against X-irradiation.//Science. 1949. - Vol.110. - P.213-214.

328. Patterson C.E., Rhoades R.A. Protective role of sulfhydryle reagents in oxidant lung injury. //Exp. Lung Res.- 1988,-Vol. 14,-P. 1005-1020.

329. Peirce E.C. The theory and function of the membrane lung. //Mt.Sinai J.Med. 1973. - Vol.40. - №3. - P.l 19-134.

330. Penn N.D., Purkins L., Kelleher J., et.al. The effect of dietary supplementation with vitamins А, С and E on cell-mediated immune function in elderly long-stay patients: a randomized controlled trial.//Age Ageing.- 1991,-V.20.- P.169-174.

331. Petkau A., Chuaqui C. Superoxide dismutase as a radioprotector. //Rad. Phys. Chim. 1984. - Vol.24. - N.3-4. - P.307-319.

332. Plonca A., Metodieva D. ESP evidence of superoxide radical dismutation by human ceruloplasmin. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1980. -Vol.95. -№3. - P.978-984.

333. Pre J., Le Floch. Lipid peroxidation products and antioxidants in plasma of cigarette smokers.//Clin. Chem.-1990.- Vol.36.-P. 1849-1850.

334. Prescott E., Vestbo J., Mortality in men and women in relation to smoking. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155:4:547-552.

335. Pryor W.A. Biological effects of cigarette smoke, wood smoke and the smoke from plastics: The use of electron spin resonanse.//Free radical Biol, and Med.- 1992,- P.659-676.

336. Pryor W.A., and Squadrito G.L. The chemistry of peroxynitrite: A product from the reaction of nitric oxide with superoxide. //Am.J.Physiol. 1995. -268.-P. L.699-L.722.

337. Rahman I.-U., Clerch L.B., Massaro D. Rat lung antioxydant enzyme induction by ozone. //Amer. J. Physiol.- 1991,- Vol.- 260,- P.L412-L418.

338. Rahman I.-U., MacNee W. Oxidant antioxidant imbalance in smokers and COPD. //Thorax. - 1996. - V.51.- P. 348-350.

339. Reeds P.J., Beckett P.R. Protein and amino acids. /Present knowledge in nutrition, 7lh edition.- 1998,- P.67-86.

340. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. //Amer. J. Respir. Crit. Care Med.- 1997,- V.156.- P.341-357.

341. Rezmck A.Z., Cross C.E., Ни M., Suzuki Y.J., Khwaja S., Safadi A., Motchnik P. A., Packer L., and Halliwell B. Modification of plasma proteins by cigarette smoke as measured by protein carbonyl formation. //Biochem.J. -1992. -286. -P.607-611.

342. Rice-Evans C., and Miller M.J. Total antioxidant status in plasma and body fluids.//Methods Enzymol.- 1994. 234. - 279-293.

343. Richter A.M., Abbourd R.T., Johal S.S., Fera T.A. Acute effect of smoking on superoxide production by pulmonary alveolar macrophages. //Lung. 1986.- V.164.-№4-P.233-242.

344. Riley D.J., Kerr J.S. Oxidant injury of the extracellular matrix: Potential role in pathogenesis of pulmonary emphysema. //Lung. 1985. - V.163. - №1. -P.l-13.

345. Rosenhall L., Stjernberg N., Nystrom L. Chronic bronchitis in northern Sweden: a seven years follow-up. //Eur.J.Respir.Dis.Suppl.(EPU). 1986. -146. -P.61-7.

346. Rowley D.A., and Halliwell B. Superoxide-dependent and ascorbate-dependent formation of hydroxy 1 radicals in the presence of copper salts: A physiologically significant reaction? //Arch.-Biochem.-Biophys. 1983. - 225.- P.279-284.

347. Rustow В., Haupt R., Stevens P.A., Kunze D. Type 2 pneumocytics secrete vitamin Etogether with surfactant lipids. //Amer. J. Physiol.-1993.-Vol.265,-P.L133-L139.

348. Sardesai V.M. Role of antioxidants in health maintenance. //Nutr.Clin.Pract.- 1995,- 10(1).- P.19-25.

349. Sauberlich H.E. Pharmacology of vitamin C. //Annu.Rev.Nutr. 1994. - 14.- P.371-391.

350. Schachter E.N., Schlesinger A. The attenuation of exercise-indused bronchospasm by ascorbic acid.//Ann. Allergy.-1982,- Vol.49.- P. 146-151.

351. Schectman G. Estimating ascorbic acid requirements for cigarette smokers. //Ann.N.Y.Acad.Sci. 1993. - 686. - P.335-345.

352. Scholich H., Миф11у M.E., and Sies H. Antioxidant activity of dihydrolipoate against microsomal lipid peroxidation and its dependence on a-tocopherol. //Biochim.Biophys.Acta 1989. - 1001.- P.256-261.

353. Schopf R.E., Lemmel E.M. Control of the production of oxygen intermediates of human polymorphonuclear leukocytes and monocytes by P-adrenergic receptors. //J.Immunopharm. 1983. - Vol.5. - №3. - P.203-216.

354. Schreck R., Albermann K.A.J. Baeuerle P.A. Nuclear factor kB: an oxidative stress-responsive transcription factor of eukariotic cells (a review).//Free Radic. Res. Commun.- Vol.17.- P.221-237.

355. Schwartz J., Weiss S.T. Relationship between dietary vitamin С intake and pulmonary function in the First National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES I). //Am.J.Clin.Nutr. 1994. - 59(1). -P. 110-114.

356. Schwartz J., Weiss S.T. Dietary factors and their relation to respiratory symptoms. The Second National Health and Nutrition Examination Survey. //Am.-J.-Epidemiol. 1990. - 132(1). -P.67-76.

357. Scotti P.G., Arossa W., Bugiani M., Nicoli E. Chronic bronchitis in the iron and steel industry: prevalence study. //Med. Lav. -1989. - Mar. - Apr. -80(2).-P. 123-31.

358. Serbinova E.A., Tsuchiya M., Goth S., Kagan V.E., and Packer L. Antioxidant action of a-tocopherol and a-tocotrienol in membranes. Vitamin E in Health and Disease(L.Packer and J.Fuches, eds.). - Dekker, New York, 1993. - P.235-243.

359. Sies H. Oxidative stress, oxidants and antioxidants. London: Academic Press.- 1991.

360. Simecek C. Reflection of passive exposure to smoking in the home on the prevalence of chronic bronchitis in non-smokers. //Czech Med. 1980. - 3(4).- P.308-10.

361. Snider G.L. Experimental studies on emphysems and chronic bronchial injury. //Eur.J.Resp.Dis. 1986. - Vol.69. - №146. P. 17-35.

362. Sokol R.J. Vitamin E. /Present knowledge in nutrition, 7th edition.- 1998.-P.130-136.

363. Soriani M., Pietraforte D., and Minetti M. Antioxidant potential of anaerobic human plasma: Role of serum albumin and thiols as scavengers of carbon radicals. //Arch.Biochem.Biophys. 1994. 312. - P.180-188.

364. Standarts for diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. ATS statement. //Amer. J. Respir. Crit. Care Med.- 1995 -V.152.- P.S77-S120.

365. Stegemann H. Microbestimmung von Hydroxyprolin mit Chloramin T und p-Dimhetylaminobenzaldehid. //Hoppl. Seylers Z. Physiol. Chem. - 1958. -V. 311.-S. 41-45.

366. Sundquist A.R., Briviba K., and Sies H. Singlet oxygen quenching by carotenoids. //Metods Enzymol.- 1994. 234. - P.384-388.

367. Tanswell A.K., Freeman B.A. Liposome-entrapped antioxydant enzymes prevent lethal 02 toxity in newborn rat. //J. Appl. Physiol.- 1987,- Vol.63.-P.347-352.

368. Tanzer F., and Ozalp I. Leucocyte ascorbic acid concentration and plasma ascorbic acid levels in children with various infections. //Mater.Med.Pol. -1993.-25(1).-P.5-8.

369. Terho E.O., Husman K., Vohlonen I., Heinonen O.P. Atopy, smoking , and chronic bronchitis . //J. Epidemiol. Community Health. 1987. - Dec. - 41 (4).- P.300-5.

370. Torrielli M.V., Dianzani M.U. Free radicals in inflammatory disease. //Free radicals in molecular biology, aging, and disease /Ed. D. Armstrong et al., New York: Raven Press. 1984. - P.355-379.

371. Traber M.G., and Sies H. Vitamin E in humans: Demand and delivery. //Annu.Rev.Nutr.- 1996,- 16. P.321-347.

372. Traber M.G., Lane J.C., Lagmay N., and Kayden H.J. Studies on the transfer of tocopherol between lipoproteins. //Lipids. 1992b. - 27. - P.657-663.

373. Tremolieres J. Les champs magnetiques en mil professionel un risque a evaluer. //Rev. Gen. Secur.- 1992,-№113,- P.54-58.

374. Tribble D.L.,Giuliano L.J., Fortmann S.P. Reduced plasma ascorbic acid concentrations in nonsmokers regularly exposed to environmental tobacco smoke.//Amer.J.Clin.Nutr.-1993.- Vol.58.-P.886-890.

375. Turrens J.F., Freeman B.A., CrapoJ.D. Hyperoxia encreasesH2 O2 release by lung mitochondria and microsomes. //Arch. Biochem. and Biophys.-1982.-Vol.217.-P.411-421.

376. Uchiyama M., Michara M. Determination of malonaldehyd precursor in tissues by thiobarbituric acid test. //Anal. Biochem.- 1978.-Vol.86,- №1.-P. 271-278.

377. Urano S.,Inomori Y.,Sugawara T.,Kato Y.,Kitahara M.,Hasegawa Y.,Matsuo M., Mukai K. Vitamin E: Inhibition of retinol-induced hemolysis and membrane-stabilizing behavior. //J.Biol.Chem. 1992. - 267. - P.18365-18370.

378. Van der Vliet A., O'Neill C.A., Halliwell В., Cross C.E., and Kaur H. Aromatic hydroxylation and nitration of phenylalanine and tyrosine by peroxynitrite. //FEBS Lett. 1994a. - 339. - P.89-92.

379. Washko P., Rotrosen D., et al. Ascorbic acid accumulationin plated human neutrophils. //FEBS.Lett. 1990.-260(1). - P.101-104.

380. Washko P., Rotrosen D., et al. Ascorbic acid in human neutrophils. //Am.J.Clin.Nutr. 1991. - 54(Suppl.6). - P. 1221 s- 1227s.

381. Weber H., Hellmann P., Meyer В., Maier K.L. Effect of canine surfactant protein (SP-A) on respiratory burst of phagocytic cells.//FEBS Lett.- 1990,-V.270.- P.90-94.

382. Welch R.W., Wang Y.H., et al. Accumulation of vitamin С (ascorbate) and its oxidized metabolite dehydroascorbic acid occurs by separate mechanisms. //J.Biol. Chem.-l995.-270(21).-P. 12584-12592.

383. White C.W., Repine J.E. Pulmonary antioxydant defence mechanisms. //Exp. Lung Res.- 1985,- Vol.8.- P.81-96.

384. Wimalasena J., Davis M., and Kitabchi A.E. Characterization and solubilization of the specific binding sites for d-alpha-tocopherol from human erythrocyte membranes. //Biochem.Pharmacol.- 1982. 31. - P.3455-3461.

385. Winkler B.S., Orselli S.M., et al. The redox couple between glutathione and ascorbic acid: A chemical and physiological perspective. //Free Rad.Biol.Med. 1994. - 17(4). - P.333-349.

386. Witschi H. Ozone nitrogen dioxide and lung cancer: a review of some recent issues and problems. //Toxicology (VWR). 1988. - Jan. - 48(1). - P.l-20.

387. Wolf G. Uptake of ascorbic acid by human neutrophils. //Nutr.Rev. 1993. -51(11). -P.337-338.

388. Wright D.T., Cohn L.A., Li H., et. al. Interactions of oxigen radicals with airway epithelium. //Environ. Health Respect.- 1994,- Vol.102 (Suppl.10).- P. 85-90.

389. Zaridze D.G., Zemlianaia G.M. The role of air pollution in the etiology of lung cancer.//Eksp.Onkol.(EEC). 1987. - 9(5). - P.7-13.

Информация о работе

Миронова, Галина Егоровна
доктора биологических наук
Москва, 2000
ВАК 03.00.04

Диссертация

Состояние антиоксидантной защиты при развитии хронического обструктивного бронхита и применение антиоксидантов в комплексной терапии больных в условиях Крайнего Севера - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы