Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Соотношение пресинаптического и постсинаптического механизмов действия тубокурарина при различных функциональных состояниях нервно-мышечного синапса

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Григорьев, Виктор Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

Сокращения и условные обозначения, принятые в тексте

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Функциональная организация нервно-мышечного сянапса.

1.1.1. Строение нервно-мышечного синапса

1.1.2. Синтез ацетшколина.

I.I 3. Хранение и выделение адетилхолина

1.1.4. Потенциалы и токи концевой пластинки.

1.1.5. Холинорецепторы и ионные каналы.

1.1.6. Функциональные обратные связи ( ФОС ) в нервно-мышечном синапсе

1.2. Исследование механизма действия препаратов кураре.

1.2.1. Ранние этапы исследования

1.2.2. Химический состав кураре.

1.2.3. Исследование количественных закономерностей действия тубокурарина на постсинаптическую мембрану.

1.2.4. Исследование действия тубокурарина микроэлектродными методами.

1.3. Теркуроний - новый отечественный миорелаксант с высокой избирательностью действия.

ГЛАВА 2. МЕТОДИКА.

2.1. Нервно-мышечный препарат и растворы.

2.2. Регистрация потенциалов мышечного волокна.

2.3. Определение эффекта миорелаксантов.

ШВА 3. ДЕЙСТВИЕ ТУБОКУРАРИНА НА СПОНТАННОЕ

КВАНТОВОЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТШЕКОЛИНА.

3.1. Скорость развития эффекта тубокурарина

3.2. Действие тубокурарина на частоту МПКП.

3.3. Действие тубокурарина на амплитуду МПКП.

3.4. Определение константы сродства тубокурарина по уменьшению амплитуда МПКП.

3.5. Действие тубокурарина на амплитуду МПКП летних лягушек.

Выводы.

ГЛАВА 4. ДЕЙСТВИЕ ТУБОКУРАРИНА НА АМПЛИТУДУ ПКП

ПРИ РЕДКОЙ СТИМУЛЯЦИЙ НЕРВА.

4.1. "Прямой" и "поэтапный" методы определения эффекта тубокурарина

4.2. Исследование влияния тубокурарина на квантовый состав ПКП.

4.3. Исследование действия тубокурарина на амплитуду ПКП рассеченных нервно-мышечных препаратов

4.4. Количественные закономерности действия тубокурарина на амплитуду ПКП.

Выводы.

ГЛАВА 5. ДЕЙСТВИЕ ТУБОКУРАРИНА НА КВАНТОВОЕ ВЬЩЕЛЕНИЕ

АЦЕТШЕХОЛИНА ПРИ ЧАСТОЙ СТШШЯЦИИ НЕРВА

5.1. Постановка задачи.

5.2. Стимуляция с частотой 20 имп/с.

5.3. Стимуляция с частотой 25 имп/с.

5.4. Стимуляция с частотой 10 имп/с.

5.5. Обсуждение результатов опытов с частой стимуляцией.

5.6. Сравнение пресинаптических эффектов тубокурарина и гемихолиния

Выводы.

ГЛАВА 6. ДЕЙСТВИЕ ТЕРКУРОНИЯ НА НЕВВНО-ВШШЕЧНУЮ

ПЕРЕДАЧУ ЛЯГУШКИ.

6.1. Скорость развития эффекта теркурония

6.2. Действие теркурония на частоту ШКП.

6.3. Действие теркурония на амплитуду ШКП.

6.4. Действие теркурония на амплитуду ШП.

6.4.1. "Магниевые" нервно-мышечные препараты

6.4.2. Рассеченные нервно-мышечные препараты . .103 Выводы.

ПЕАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Соотношение пресинаптического и постсинаптического механизмов действия тубокурарина при различных функциональных состояниях нервно-мышечного синапса"

Мышечные релаксанты в настоящее время широко используются в медицинской практике. Способность миорелаксантов вызывать расслабление мышц нашла свое применение при лечении разнообразных поражений нервной системы, сопровождающихся повышенным тонусом скелетной мускулатуры. К числу таких заболеваний относятся столбняк, бешенство, эпилепсия, отравление стрихнином. Особенно успешным применение миорелаксантов оказалось в хирургии и травматологии. Использование миорелаксантов при проведении хирургических операций обеспечгает полное расслабление скелетных мышц, что создает оптимальные условия для оксигенации крови путем принудительной вентиляции легких. Это позволяет отказаться от чрезмерно глубокого опасного наркоза. Широкое использование миорелаксантов в медицине определяет необходимость исследования механизма их действия.

Особое место в ряду миорелаксантов занимает тубокурарин. Помимо того, что он широко используется в клинике, его значение определяется еще тем, что он является своеобразным эталоном при определении характеристик вновь синтезируемых миорелаксантов. В физиологических экспериментах тубокурарин используется часто для устранения мышечных сокращений. По этому поводу И.П.Павлов писал: ".как перерезка спинного мозга, так и наркоз делают невозможным исследование рефлекторных явлений или более или менее ограничивают изучение этой столь обширной области физиологического исследования и затрудняют его. Большие услуги оказало в этом отношении кураре; оно оказывает паралитическое действие на окончания моторных нервов и устраняет таким образом при физиологических опытах колоссальную и многостороннюю роль скелетной мускулатуры в организме." ( Полн.собр.тр. т.5, стр.281, 1949 ). Тубокурарин - самый изученный миорелаксант, что является, вероятно, как причиной, так и следствием его особого положения. Исследование механизма его действия имеет уже более чем столетнюю историю. Однако до настоящего времени некоторые стороны его действия остаются неясными. В результате ряда исследований было установлено, что тубокурарин снижает чувствительность постсинаптической мембраны К ацетилхолину ( Vail Maanen, 1950; del Castillo, Katz, 1957; Jenkinson, 1960; Katz, Miledi, 1978 ) и другим холиномиметическим веществам (del Castillo, Katz, 1957; Hig-men et al., 1963; Colquhoun et al., 1979 ). Остается спорным, однако, вопрос о пресинаптическом действии тубокура-рина. Обширная литература по этому вопросу не дает однозначного ответа. Работы, в которых наблюдалось влияние тубокура-рина на квантовое выделение ацетшзхолина из нервного окончания ( Lilleheil, Haess, 1961; Biani et al., 1964; Standaert, 1964; Hubbard et al., 1969; 1973; Galindo, 1971; Glavinovic, 1979; Magieby et al., 1981 ) чередуются с работами, где это влияние обнаружить не удалось ( Dale et al., 1936; Krajevic, Mitchell, 1961; Beranek, Vyskocil, 1967; Chang et al., 1967; Bowen, Merry, 1969; Auerbach, Betz, 1971; Bauer, 1971 ). К настоящему времени в литературе накопилось большое количество работ как в пользу, так и против пресинаптического действия тубокурарина.

В результате знакомства с литературой, а также в ходе собственных исследований, у нас сложилось представление, что противоречия между работами, где утверждается пресинаптичес-кое действие тубокурарина, и работами, где оно отрицается, нет. Все дело сводится к различным условиям проведения экспериментов. Самым важным фактором, определяющим проявление пресинаптического действия тубокурарина, на наш взгляд, является частота стимуляции нерва. В тех работах, где частота стимуляции нерва была небольшой (1-5 имп/с и меньше ) пре-синаптическое действие тубокурарина не наблюдалось. При большой частоте стимуляции нерва ( десятки имп/с ) тубокурарин, как правило, уменьшал выделение ацетилхолина. Эта идея была основной при проведении данной работы. Предстояло выяснить, действительно ли проявление пресинаптического действия тубокурарина связано с частотой раздражения нерва.

Другим важным вопросом механизма действия тубокурарина является вопрос о количественных закономерностях его постси-наптического действия. Этот вопрос рассматривался неоднократно, и итог этим исследованиям был подведен в работе Jennkinson (I960). Однако во всех этих работах исследовались закономерности действия тубокурарина при блокировании действия медиатора, добавляемого в ванночку. В физиологических условиях выделение ацетилхолина и его взаимодействие с холинорецепто-рами происходит квантами. Условия взаимодействия ацетилхолина с холинорецепторами при этом будут отличаться от условий взаимодействия экзогенного медиатора с холинорецепторами. Отличие состоит в том, что в составе кванта вместе с ацетил-холином выделяются другие вещества (полипептиды, АТФ и пр.), которые, возможно, вмешиваются в процесс взаимодействия ацетилхолина с холинорецепторами. Кроме того, действие кванта является событием кратковременным. Возможно, что в неравновесных условиях взаимоотношения между ацетилхолином, тубо-курарином и холинорецепторами будут отличаться от взаимоот

- 8 ношении, установленных для равновесных условий.

Тубокурарин, так же как и другие используемые в настоящее время миорелаксанты, не обладает всеми качествами, необходимыми для "идеального" миорелаксанта. Поэтому химиками и фармакологами непрерывно ведется поиск новых миорелаксантов, обладающих лучшими характеристиками. Нашей лабораторией совместно с лабораторией синтеза лекарственных веществ (зав. -чл.-корр. ЖН СССР Н.В.Хромов-Борисов) Института экспериментальной медицины АМН СССР недавно был предложен для клинического применения новый высокоактивный миорелаксант ТЕРКУ-РОНИЙ. По ряду свойств теркуроний превосходит тубокурарин и панкуроний. В настоящей работе впервые было проведено исследование механизма действия теркурония на нервно-мышечную передачу электрофизиологическими методами с применением микроэлектродов.

Основная цель работы. Исследовать закономерности преси-наптического и постсинаптического действия тубокурарина при различных условиях квантового выделения ацетилхолина.

Задачи исследования.

1. Исследовать в-жяние тубокурарина на частоту миниатюрных потенциалов концевой пластинки (МПКП).

2. Исследовать закономерности изменения амплитуды МПКП в зависимости от концентрации тубокурарина в растворе.

3. Исследовать закономерности изменения амплитуды потенциалов концевой пластинки (ПКП) в зависимости от концентрации тубокурарина в растворе в условиях редкой стимуляции нерва.

4. Исследовать влияние тубокурарина на квантовое выделение ацетилхолина при частой стимуляции нерва. 5. Провести сравнительное исследование действия тубокурарина и нового миорелаксанта теркурония при квантовом выделении ацетилхолина.

Вся работа выполнена на нервно-мышечных препаратах кож-но-грудинной мышцы лягушки.

Результаты проведенного исследования.

1. Показано, что тубокурарин в концентрациях от 5.1СГ8 до

2.10 М не влияет на спонтанное квантовое выделение ацетилхолина.

2. Исследована зависимость изменения амплитуды МШШ от концентрации тубокурарина в растворе в диапазоне концентраций от 5.КГ8 до 2.НГ6 М.

3. При частоте стимуляции нерва 0,5-1 имп/с исследована зависимость изменения амплитуды ПКП от концентрации тубокура

-7 рина в растворе в диапазоне концентраций от I.10 М до 5.ЛГ6 М.

4. Показано, что при небольшой частоте стимуляции нерва,

0,5 - I! имп/с, тубокурарин не влияет на квантовое выделение ацетилхолина.

5. Показано, что при частотах стимуляция нерва 25, 20 и 10 имп/с тубокурарин уменьшает квантовое выделение ацетилхолина.

6. Исследовано влияние теркурония в концентрациях от 5.ПГ8 М до 2.10""' М на частоту и амплитуду ЗШКП, а также на амплитуду и квантовый состав ПШ1 при редкой стимуляции нерва.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование количественных закономерностей постсинаптического действия тубокурарина при квантовом выделении ацетилхолина из нервного окончания. Показано, что при концентрациях тубо7 курарина, не превышающих 5.10 М, уменьшение амплитуды МПКП и ПКП в его присутствии обусловлено конкурентным действием 7 тубокурарина. При концентрациях тубокурарина больше 5.10 М амплитуда МПШ и ПКП уменьшается значительно сильнее, чем это следовало бы ожидать, исходя из представления о конкурентном механизме действия тубокурарина. Предложен способ определения константы сродства миорелаксантов по изменению амплитуды ШКП в их присутствии. Предложен способ изучения действия больших концентраций миорелаксантов на амплитуду ПКП. Показано, что пресинаптическое действие тубокурарина имеет место только при большой частоте раздражения нерва. Впервые было проведено микроэлектрофизиологическое исследование фармакологических свойств нового миорелаксанта теркурония. Показано, что теркуроний является миорелаксантом не-деполяризующего типа действия. В опытах на нервно-мышечных препаратах кожно-грудинной мышцы лягушки его активность в 2,5 раза превосходит активность тубокурарина.

Теоретическое и практическое значение. Получены новые данные, которые расширяют существующие представления о механизме действия миорелаксантов. В физиологических условиях блок нервно-мышечной передачи, вызванный тубокурарином, обусловлен его одновременным действием на постсинаптические ж пресинаптические структуры. Постсинаптическое действие является преобладающим в общем механизме действия тубокурарина. Однако факт пресинаптического действия также необходимо учитывать при использовании тубокурарина в физиологических и фармакологических исследованиях, а также при использовании тубокурарина в медицинской практике.

Положения, выдвигаемые на защиту. 7

1. При концентрациях тубокурарина,не превышающих 5.10 М, уменьшение амплитуды МПКП в его присутствии определяется конкурентным действием тубокурарина.

2. При концентрациях тубокурарина выше 5.10 М уменьшение амплитуды МПКП в его присутствии определяется не только конкурентным действием тубокурарина, но также дополнитель-,ными факторами.

3. Тубокурарин не влияет на квантовое выделение ацетилхолина при низкой частоте стимуляции нерва.

4. При большой частоте стимуляции нерва тубокурарин уменьшает квантовое выделение ацетилхолина из нервного окончания.

Диссертация была выполнена в лаборатории фармакологии биологически активных веществ ( зав. - доктор медицинских наук, профессор А.Ф.Данилов ) Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова АН СССР ( директор - член-корр. АН СССР, В.Л.Свидерский ).

Сокращения и условные обозначения, принятые в тексте

А - амплитуда

АТу - аденозштрисюсшорная кислота

АХ - ацетилхолин

АХЭ - ацетшколинэстераза

КС - квантовый состав

Krj. - константа сродст ^ тубокурарина к холинорецепторагл

Щ - мембранный пог ty ,яал

МПКП - миниатюрный ^ х-енциал концевой пластинки

МТКП - миниатюрный ток концевой пластинки

ГЩ - потенциал действия

ПКП - потенциал концевой пластинки

ПТА - посттетаническая активность

ТЕК - тубокурарин

ТЕР - теркуроний

TKEI - ток концевой пластинки

ФОС - функциональная обратная связь

ХАТ - холин-ацетилтрансфераза

ХР - холинорецептор f - частота МШШ

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Григорьев, Виктор Михайлович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В концентрациях до 1.10 М тубокурарин не влияет на спонтанное квантовое выделение ацетилхолина.

2. При небольшой частоте стшлуляции нерва ( 0,5 - 1,0 имп/с) А тубокурарин в концентрациях до 5.10 М'не влияет на вызванное квантовое выделение ацетилхолина.

3. При частоте стимуляции нерва 20 имп/с выше тубокурарин уменьшает квантовое выделение ацетилхолина.

4. Снижение амплитуды МПКП и ПКП под влиянием тубокурарина 7 в концентрациях до 5.10 М при редкой частоте стимуляции нерва обусловлено его конкурентным действием на постсинаптическую мембрану.

-7

5. При концентрациях тубокурарина больше 5.10 М снижение амплитуды МПКП и ПКП обусловлено не только конкурентным действием тубокурарина, но также дополнительными факторами.

6. Теркуроний - миорелаксант недеполяризующего типа действия; на нервно-мышечных препаратах .лягушки его активность в 2,5 раза превосходит активность тубокурарина. 7

7. В концентрациях до 2.10 М теркуроний не влияет на спонтанное и на вызванное квантовое выделение ацетилхолина при небольшой частоте стшлуляции нерва.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Григорьев, Виктор Михайлович, Ленинград

1. Беленький M.JE. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963, 152 с.

2. Блиох Ж.Л., Либерман Е.А. Изучение механизма синалтической передачи с помощью миниатюрных потенциалов. В кн.: Си-наптические процессы. Киев: Наукова Дрлка, 1968, с. 62-73.

3. Ваневский В.Л., Котомина Г.Л. Новый отечественный миоре-лаксант теркуроний. - Вестник хирургии, 1976, 1 3,с. I50-I5I.

4. Ваневский В.Л., Данилов А.Ф., Котомина Г.А., Малыгин В.В., Старшинова Л.А. Поиск новых антидеполяризующих миорелак-сантов и первый опыт их клинического применения. Анес-тезиол. и реаниматол., 1978, 1 4, с. 36-38.

5. Владимирова И.А. Исследование химической чувствительности концевой пластинки поперечно-полосатого мышечного волокна лягушки в ходе ее ритмической стимуляции. Физиол. журн. СССР, 1964, т. 50, с. 1358-1363.

6. Волкова И.Н., Никольский Е.Е., Полетаев Г.И. Блокирование потенциалов действия и соэдащений скелетной мышцы лягушки поперечным рассечением мышечных волокон. Физиол. журн. СССР, 1975, т. 61, ! 9, с. 1433-1435.

7. Волкова И.Н., Зефиров А.Л., Никольский Е.Е., Полетаев Г.И. Функциональная неоднородность синаптических приборов портняжной мышцы лягушки. Физиол. журн. СССР, 1976, т. 62, 13, с. 406-414.

8. Вульфиус Е.А., Коваленко В.А. Холинорецепторы: Итоги науки и техники. Серия Биофизика/ ВИНИТИ. М.: 1978, т. 8, 207с.

9. Гинецинский А.Г., Михельсон Н.И. Электрические явления при непрямом раздражении мышцы, отравленной кураре. Фи-зиол. журн. СССР, 1935, т. 19, с. 980-986.

10. Гинецинский А.Г., Ченыкаева Е.Ю. Электрическая реакция при непрямом раздражении кураризованной мышцы. Физиол. журн. СССР, 1940, т. 28, & I, с. 29-33.

11. Гинецинский А.Г. Химическая передача нервного импульса и эволюция мышечной функции. 1.: Наука, 1970, 203с.

12. Гиниатуллин Р.А. Механизм действия холина на мионевраль-нуи передачу. Автореф. канд. дисс., Казань, 1981, 22с.

13. Глаголева И.И., Либерман Е.А. Миниатюрные потенциалы концевой пластинки и их роль в нервно-мышечной передаче. -Успехи совр. биол., 1963, т. 55, с. 68-86.

14. Голиков С.Н., Локтионов С.И. Фармакологическая характеристика гемюш линия как ингибитора синтеза ацетилхолина. -Фармакол. и токсикол., 1964, т. 27, с. 690-692.

15. Григорьев В.М., Скляров А.И. Блокирующее действие тубокурарина цри спонтанном выделении ацетилхолина из нервного окончания. ДАН СССР, 1982, т. 267, В 6, с. I509-I5I2.

16. Данилов А.Ф. Постсиналтические миорелаксанты. Хим.-фарм. ж., 1979, т. 13, В 5, с. 32-42.

17. Данилов А.Ф., Малыгин В.В., Старшинова Л.А., Хромов-Борисов Н.В., Торф С.Ф., Черепанова В.П. Теркуроний новый недеполяризующий миорелаксант с высокой активностью и избирательностью действия. - Фармакол. и токсикол., 1979, т. 42, В 5, с. 478-481.

18. Жуков Е.К. Очерки нервно-мышечной физиологии. Л.: Наука, 1969, 287с.

19. Зеймаль Э.В. Кинетика взаимодействия веществ с холиноре-депторами. В сб.: "Природа холинорецептора и структура его активного центра". - Пущино, 1975, с. 81-105.

20. Каменская М.А. Современные представления о механизме квантового освобождения медиатора из моторных нервных окончаний скелетной мышцы. Успехи физиол. наук, 1972, т. 3, }& 3, с. 22-63.

21. Каменская М.А. Физиологический анализ процесса секреции медиатора из нервных окончаний скелетной мышцы животных и человека. Автореф. докт. дис., МГУ, 1976, 51 с.

22. Каменская М.А. Нейротоксины в физиологических исследованиях. Итоги науки и техники. Серия: Физиология человека и животных. М., 1982, т. 26, 197 с.

23. Кованев В.А., Хмелевский Я.М., Белоярцев Ф.Ф. Мышечные релаксанты. М., 1970^

24. Комиссаров И.В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии. М.: Медицина, 1969, 216 с.

25. Костюк П.Г. Микроэлектродная техника. Киев: Изд-во АН УССР, I960, 126 с.

26. Костюк П.Г. Ионные каналы в мембране нервной клетки и их метаболический контроль. Успехи физиол. наук, 1984,т. 15, В 3, с. 7-22.

27. Кочерга В.И. Роль захвата холина нервными окончаниями в синаптической передаче. Укр. биохим. журн., 1984, т. 56, ii I, с. 97-109.

28. Кривой И.И. Анализ калиевой обратной связи в нейромоторном синапсе с помощью метода фиксации потенциала постсинапти-ческой мембраны. Автореф. канд. дисс., Л., 1981, 23 с.

29. Ленков Д.Н. Везикулярная гипотеза синаптической передачи.

30. В кн.: Итоги науки и техники. М., ВИНИТИ, 1972, т.10, с. 40-123 (Физиология человека и животных).

31. Магазаник Л.Г. О механизме десенситизации постсинаптической мембраны мышечного волокна. Биофизика, 1968, т. 13, с. 199-203.

32. Магазаник Л.Г. О механизме антиацетилхолиновых эффектов некоторых моноазотистых холинолитиков в нервно-мышечном синапсе. Фармакол. и токсикол., 1971, т. 3, с. 292-297.

33. Магазаник Л.Г., Выскочил Ф. Механизм действия нейротокси-нов змеиного яда. Зурн. эвол. биохим. физиол., 1972,т. 8, $ 5, с. 555-557.

34. Магазаник Л.Г., Функциональная организация холинорецеп-тивных постсинаптических мембран. В кн.: Структура и функция биологических мембран. М., 1975, с. 240-265.

35. Магазаник Л.Г. Передача в периферических синапсах.

36. В кн.: Общая физиология нервной системы. Л.: Наука, 1979, с. 278-346.

37. Магазаник Л.Г., Федоров В.В., Снетков В.А. Факторы, определяющие длительность одиночного постсинаптического ответа в нервно-мышечных соединениях. Нейрофизиология, 1984, т. 16, В 5, с. 590-602.

38. Матюшкин Д.П. О функциональных обратных связях в синапсе (факты и гипотезы). Л.: Изд-во ЛГУ, 1975, 39 с.

39. Матгошкин Д.П. О влиянии постсинаптических факторов на цресиналтические нервные окончания (функциональные обратные связи в синапсе). Успехи физиол. наук, 1977, т. 8, & 3, с . 28-47.

40. Матюшкин Д.П., Шароварова Г.М., Криво! И.И. Изменение потенциала концевой пластинки как доказательство накопления К+ в синаптической щели при активности синапса. ДАН СССР, 1977, т. 233, с. 1000-1004.

41. Матгошкин Д.П., Драбкина Т.М., Шабунова И.А. Количественная оценка функции пресинаптического аппарата в одиночных и множественных синапсах. Успехи физиол. наук, 1980,1. В 2, с. 49-70.

42. Матюшкин Д.П. Функциональные клеточные взаимодействия в нервно-мышечном аппарате. Л.: Наука, 1980, 184 с.

43. Матюшкин Д.П., Кривой И.И., Шабунова И.А. Калиевое антидромное действие в нейромоторном синапсе. Физиол. журн. СССР, 1984, т. 70, № 5, с. 617-626.

44. Мещерский P.M. Методика микроэлектродного исследования. -Медгиз, I960.

45. Михельсон В.А. Мышечные релаксанты. В кн.: Руководство по анестезиологии. М., 1973, с. 267-294.

46. Михельсон М.Я., Зеймаль Э.В. Ацетилхолин. О молекулярном механизме действия. Л.: Наука, 1970, 279 с.

47. Наследов Г.А. Об относительной рефрактерности концевой пластинки двигательного нерва скелетной мышцы лягушки. -Физиол. журн. СССР, 1962, т. 48, № 3, с. 349-356.

48. Никольский Е.Е. Механизм мионеврального блока цри непрямом низкочастотном раздражении скелетной мышцы и участие ацетилхолина в процессах саморегуляции в синапсе. Автореф.канд. дисс., Казань, 1974, 18 с.

49. Никольский Е.Е., Полетаев Г.й. "Чувствительность постси-наптической мембраны к ацетилхолину цри блокировании передачи возбуждения с нерва на скелетную мышцу в условиях длительного редкого раздражения. Нейрофизиология, 1975, т. 7, В 5, с. 550-556.

50. Никольский Е.Е., Полетаев Г.И. Исследование механизма блокирования передачи возбуждения с нерва на скелетную мышцу при непрямом редком раздражении. Нейрофизиология, т. 9, В I, с. 78-85.

51. Никольский Е.Е., Гиниатуллин Р.А. Прекращение пресинаптического действия карбахолина тубокурарином. Билл. эксп. биол. мед., 1979, № 2, с. I7I-I74.

52. Персон Р.С. Двигательные единицы и мотонейронный пул. -В кн.: Физиология движений. Л.: Наука, 1976, с. 69-101.

53. Плохинский Н.А. Биометрия. МГУ, 1970, 367 с.

54. Прозоровский В.Б. Пути химического воздействия на холин-ергические нервные окончания. Успехи физиол. наук, 1980, т. II, Ш 2, с. 26-48.

55. Селшцева А.А., Козлов Ю.П. Роль ионов кальция в процессе синаптической передачи. Биол. науки, 1984, т. 9, с. 521.

56. Скляров А.И., Данилов А.Ф. Действие прозерина и эзерина на синаптические потенциалы портняжной мышцы лягушки. -Физиол. журн. СССР, 1977, т. 63, № 6, с. 838-843.

57. Скляров А.И. Изменение синаптических потенциалов скелетной мышцы под влиянием антихолинэстеразных веществ. Автореф. канд. дисс., Л., 1979, 23 с.

58. Старшинова Л.А. Фармакологические свойства теркурония идругих аммониевых соединений курареподобного действия. Автореф. канд. дисс., Л., 1983, 17 с.

59. Харкевич Д.А. Фармакология курареподобных средств. М.: Медицина, 1969, 318 с.

60. Харкевич Д.А. Курареподобные средства. В кн.: Успехи в создании новых лекарственных веществ. М.: Медицина, 1973, с. 138-187.

61. Харкевич Д.А. 0 путях изыскания новых антидеполяризувдих миорелаксантов. В кн.: Достижения современной фармакологии. I.: Медицина, 1976, с. 170-179.

62. Харкевич Д.А., Сколдинов А.П. 0 цринципах взаимодействия курареподобных средств с холинорецепторами скелетных мышц. Фармакол. и токсикол., 1980, т. 43, 1 4, с. 325-334.

63. Харкевич Д.А. (ред.) Новые миорелаксанты. М.: Медицина, 1983, 272 с.

64. Ходоров Б.И. Проблема возбудимости. Л.: Медицина, 1969, 302 с.

65. Ходоров Б.И. Общая физиология возбудимых мембран (руководство по физиологии). М.: Наука, 1975, 406 с.

66. Хромов-Борисов Н.В. Строение d-тубокурарина. Фармакол. и токсикол., 1972, т. 35, 15, с. 583-584,

67. Шабунова И.А. Электрофизиологическая характеристика нервно-мышечного синапса при действии некоторых ионов и метаболитов (к вопросу о существовании функциональных обратных связей в синапсе). Автореф. канд. дисс., Л., 1975,19 с.

68. Шабунова И.А., Шароварова Г.М. 0 влиянии ионов калия на функции нервно-мышечного синапса. Физиол. журн. СССР, 1975, т. 61, В 8, с. II83-II89.

69. Шашрина Н.М. Синаптическая передача в тонических и нетонических мышцах. Л.: Наука, 1971, 283 с.

70. Шаповалов А.И. Клеточные механизмы синалтической передачи. М.: Медицина, 1966, 318 с.

71. Adams D.J., Dwyer Т.М., Hille В. The permeability of endplate channels to monovalent and divalent metal cations. J.

72. Gen. Physiol., 1980, v. 75, p. 493-510.

73. Anderson C.R., Stevens С.I*. Voltage clamp analysis of acetylcholine produced end-plate current fluctuations at frog neuromuscular function. J. Physiol., 1973, v. 235,p. 655-691.

74. Auerbach A., Betz W. Does curare affect transmitter release. J. Physiol., 1971, v. 213, p. 691-705.

75. Baker P., Hodgkin A., Rigway E. Depolarization and calcium entry in squid giant axons. J. Physiol., 1971,v. 218, p. 709.

76. Barnard E.A., Wieckowski J., Chiu I.H. Cholinergic receptor molecules and cholinesterase molecules at mouse skeletal muscle junction. Nature, 1971, v. 234, H 5326,p. 207-209.

77. Beach R.L., Vaca K., Pilar G. Ionic and metabolic requirements for high-affinity uptake and acetylcholine synthesis in nerve at a neuromuscular junction. J. Heurochem., 1980, v. 34, p. 1387-1398.

78. Beani I»., Bianchi C., Ledda P. The effect of tubocurarine on acetylcholine release from motor nerve terminals.

79. J. Physiol., 1964, v. 174, p. 172-183.

80. Синаптические процессы " . Киев: Наукова думка, 1968, с. 77-83.84. ( Bernard, 1856 ). Бернар К. Физиологический анализ свойств мышечной и нервной систем с помощью кураре.

81. Boyd I.A., Martin A.R. The end-plate potential in mammalian muscle. J. Physiol., 1956, v. 132, p. 74-91.

82. Brooks V.B., Thies R.E. Reduction of quantum content during neuromuscular transmission, J. Physiol., 1962, v. 162, p. 298-310.

83. Castillo del J., Katz B. Quantal components of the end-plate potential. J. Physiol., 1954 a, v. 124, p. 560573.

84. Castillo del J., Katz B. Changes in end-plate activity produced by presynaptic polarization. J. Physiol., 1954 b, v. 124, p. 586-604.

85. Castillo del J., Katz B. On the localization of acetylcholine receptors. J. Physiol., 1955, v. 128, p. 157181.

86. Castillo del J., Katz B. A study of curare action with an electrical micromethod. Proc. Roy. Soc. B, 1957, v. 146, p. 339-356.

87. Chang C.C., Cheng H.C., Chen T.P. Does d-tubocurarine inhibit the release of acetylcholine from motor nerve endings? Jap. J. Physiol., 1967, v. 17, p. 505-515.

88. Chang C.C. The action of snake venoms on nerve and muscle. In: Snake venoms. Handbook of experimental pharmacology. Berlin: Springer-Verlag, 1979, v. 52, 306 p.

89. Colquhoun D. Mechanisms of drug action at the voluntary muscle endplate. Ann. Rev. Pharm., 1975, v. 15, p* 307325.

90. Dreyer Р., Ререг К,, Akert К., Sandri С., Moor Н. Ultra-structure of "active zone" in the frog neuromuscular junction. Brain Res., 1973, v. 62, p. 373-380.

91. Dreyer P. Acetylcholine receptor. Br. J. Anaesth., 1982, v. 54, p. 115-130.

92. Eccles J.C., Katz В., Kuffler S.W. Fature of end-plate potential in curarized muscle. J. Heurophysiol., 1941, v. 4, p. 363-387.

93. Elmquist D., Quastel D.M.J. Presynaptic action of hemichO' linium at the neuromuscular junction. J. Physiol., 1965 a, v. 177, p. 463-482.

94. Elmquist D., Quastel D.M.J. A quantitative study of end-plate potentials in isolated human muscle. J. Physiol., 1965 b, v. 178, p. 505-529.

95. Everett A.J., Lowe b.A., Wilkinson S. Revision of the structure of (+)-tubocurarine chloride and (+)-chondrocu-rine. Chem. Commun., 1970, v. 16, p. 1020-1021.

96. Patt P., Katz B. An analysis of end-plate potential recorded with an intra-cellular electrode. J. Physiol., 1951, v. 115, p. 320-370.

97. Patt P., Katz B. Some observations on biological noise. -nature, 1950 a, v. 166, IT 4223, p. 597-598.

98. Patt P., Katz B. Membrane potentials at the motor end-plate. J. Physiol., 1950 b, v. 111, p. 46-47P.

99. Patt P., Katz B. Spontaneous subthreshold activity at motor nerve endings. J. Physiol., 1952, v. 117, p. 109128.107» Fonnum P. Choline acetyl transferase binding to and release from membranes. Biochem. J., 1968, v. 109, p. 389-398.

100. Furshpan E.J. The effects of osmotic pressure changes on the spontaneous activity of motor nerve endings. J. Physiol., 1956, v. 134, p. 689-697.

101. Gaddum J.H. The quantitative effects of antagonistic drugs»- J. Physiol., 1937, v. 89, p. 7P-9P.

102. Gage P.W., McBurney R.U. An analysis of relationship between the current and potential generated by a quantum of acetylcholine in muscle fibers without transverse tubules.- J. Membr. Biol., 1973, v. 12, p. 247-272.

103. Gage P.W. Generation of end-plate potentials. Physiol. Rev., 1976, v. 56, p. 177-247.

104. Glavinovic M.J. Presynaptic action of curare. J. Physiol., 1979, v. 290, p. 499-506.

105. Griffits H.R., Jonson R. Use of curare in general anesthesia. Anesthesiol., 1942, v. 3, p. 418-420.

106. Hartzell H.C., Kuffler S.W., Yoshikami D. Postsynaptic potentiation. Interaction between quanta of acetylcholineat the skeletal neuromuscular synapse. J. Physiol., 1975, v. 251, p. 427-463.

107. Hodgkin A.L., Hastuk W.L. Membrane potential in single fibers of the frog's sartorius muscle. J. Physiol., 1949, v. 108, IT 3, p. 42P-43P.122. ( Hodgkin, 1965 ). Ходжкин А. Нервный импульс. M.: Мир, 1965, 125 с.

108. Houser C.R., Crawford G.D., Barber R.P. et al. Organization and morphological characteristics of cholinergic neurons: an immunocytochemical study with a monoclonal antibody to choline acetyltransferase. Brain Res., 1983, v. 266, p. 97-120.

109. Hubbard J.I., Schmidt R., Yokota T. The effect of acetylcholine upon mammalian motor nerve terminals. J. Physiol., 1965, v. 181, p. 810-829.

110. Hubbard J.I., Kwanbunbumpen S. Evidence for the vesicle hypothesis. J. Physiol., 1968, v. 194, p. 407-420.

111. Hubbard J.I., Jones S.E., Landau E.M. An examination of the effects of osmotic pressure changes upon transmitter release from mammalian motor nerve terminals. J. Physiol., 1968, v. 197, p. 639-657.

112. Hubbard J.I., Wilson D.F., Miyamoto M. Reduction of transmitter release by d-tubocurarine. nature, 1969, v. 223» p. 531-533.

113. Hubbard J.I., Wilson D.F. Neuromuscular transmission in a mammalian preparation in the absence of blocking drugs and the effect of d-tubocurarine. J. Physiol., 1973»v. 228, p. 307-325.

114. Hubbard J.I, Microphysiology of vertebrate neuromuscular transmission. Physiol. Rev., 1973» v. 53, N 3, p.674-723

115. Israel M., Tucek S. Utilization of acetate and pyruvate for the synthesis of "total", "bound" and "free" acetylcholine in the electric organ of Torpedo. J. Neurochem., 1974, v. 22, p. 487-491.

116. Jenkinson D.H. The antagonism between tubocurarine and substances which depolarize the motor end-plate. J. Physiol., 1960, v. 152, p. 309-324.

117. Jones S.W., Salpeter M.M. Absence of (125) «^.-bungarotoxLn binding to motor nerve terminals of frog, lizard and mouse muscle. J. Neurosci., 1983, v. 3, N 2, p. 326-331.

118. Kasa P., Mann S.P., Hebb C. Localization of choline acetyl transferase. Nature, 1970, v. 226, p. 812-816.

119. Katz В., Thesleff S. On the factors which determine the amplitude of miniature end-plate potential. J. Physiol., 1957 a, v. 137, p. 267-278.

120. Katz В., Thesleff S. A study of the desensitization produced by acetylcholine at the motor end-plate. J. Physiol., 1957 b, v. 138, p. 63-80.

121. Katz B. The transmission of impulses from nerve to muscleand the subcellular unit of synaptic action, Proc. Roy. Soc. B, 1962, v. 155, p. 455-477.

122. Katz В., Miledi R. Propagation of electric activity in motor nerve terminals. Proc. Roy Soc. B, 1965 a, v. 161, p. 453-482.

123. Katz В., Miledi R. The measurement of synaptic delay and the time course of acetylcholine release of the neuromuscular junction. Proc. Roy. Soc. B, 1965 B, v. 161, p. 483-495.

124. Katz В., Miledi R. The effect of calcium on acetylcholine release from motor nerve terminals. Proc. Roy. Soc. B, 1965 c, v. 161, p. 496-503.

125. Katz В., Miledi R. The effect of temperature on the synaptic delay at the neuromuscular junction. J. Physiol., 1965 d, v. 181, p. 650-670.

126. Katz В., Miledy R. The timing of calcium action during neuromuscular transmission. J. Physiol., 1967, v. 189, P. 535-544.142. ( Katz, 1968 ). Катц Б. Нерв, мышца и синапс. М.: Мир, 1968, 220 с.

127. Katz В., Miledi R. The statistical nature of the acetylcholine potential and its molecular components. J. Physiol., 1972, v. 244, p. 665-699.

128. Katz В., Miledi R. The binding of acetylcholine to receptors and its removal from the synaptic cleft. J. Physiol., 1973, v. 231, p. 549-574.

129. Katz В., Miledi R. Transmitter leakage from motor nerve endings. Proc. Roy. Soc. B, 1977, v. 196, p. 59-72.

130. Katz В., Miledi R. A re-esamination of curare action atthe motor endplate. Proc. Roy. Soc. B, 1978, v. 203, p. 119-133»

131. King H. Curare alcaloide. Part I. Tubocurarine. J. Chem. Soc., 1935, p. 1381-1389.

132. Krnjevic К., Mitchell J.P. The release of acetylcholine in the isolated rat diaphragm. J. Physiol., 1961,v. 155, p. 246-262.

133. Lee C.Y. Recent advances in chemistry and pharmacology of snake toxins. Adv. Cytopharmacol., 1979, v. 3, p. 1-16.

134. Liley A.W. An investigation of spontaneous activity at the neuromuscular junction of the rat. J. Physiol.,1956 a, v. 132, p. 650-666.

135. Liley A.W. The quantal components of the mammalian end-plate potentials. J. Physiol., 1956 Ъ, v. 133, p. 571587.

136. Liley A.W. The effect of presynaptic polarization on the spontaneous activity of the mammalian neuro-muscular junction. J. Physiol., 1956 c, v. 134, p. 427-443.

137. Lilleheil G., laess K. A presynaptic effect of d-tubocu-rarine in the neuromuscular junction. Acta physiol. scand., 1961, v. 52, p. 120-136.

138. Lindstrom J.M., Cooper M.J., Tzartos S. Acetylcholine receptors from Torpedo and Electrophorus have similar sub-unit structures. Biochemistry, 1980, v. 19, p. 14541458.

139. Ling G., Gerard R.M. The normal potential of frog sarto-rius fibers. J. Cell. Сотр. Physiol., 1949, v. 34,p. 383-396.

140. Magleby K.L., Pallota B.S., Terrar D.A. The effect of (+)-tubocurarine on neuromuscular transmission during repetitive stimulation in the rat, mouse and frog. -J. Physiol., 1981, v. 312, p. 97-114.

141. Manalis R.S. Yoltage-dependent effect of curare at the frog neuromuscular junction. Nature, 1977, v. 267, p. 366-368.

142. Marchbanks R.M. The uptake of C^^"-choline into synaptoso-mes in vitro. Biochem. J., 1968, v. 110, p. 533-541.

143. Martin A.R. A further study of statistical composition of end-plate potential. J. Physiol., 1955, v. 130, p. 114122.

144. Martin A.R., Orkand R.K. Postsynaptic effects of HC-3 at the neuromuscular junction of the frog. Canad. J. Biochem. Physiol., 1961, v. 39, p. 343-349.

145. Martin A.R. Quantal nature of synaptic transmission. -Physiol. Rev., 1966, v. 46, p. 51-66.

146. Martin Km Effects of quaternary ammonium compounds on choline transport in red cells. Br. J. Pharm. Chemother., 1969, v. 36, p. 458-469.

147. Mattews-Bellinger J., Salpeter M.M. Distribution of acetylcholine receptors at frog neuromuscular junctions with discussion of some physiological implications. J. Physiol., 1978, v. 279, p. 197-233*

148. Mclntyre A.R. Curare: its history, nature and clinical use. Chicago-Illinois, 1947.

149. Mclntyre A.R. History of curare. In: neuromuscular blocking and stimulating agents. - Oxford, 1973, v. 1, p. 187-203.

150. McLachlan E.M., Martin A.R. Non-linear summation of end-plate potentials in the frog and mouse. J. Physiol., 1981, v. 311, p. 307-324.

151. Murrin L.C. High affinity transport of choline in neuronal tissue. Pharmacology, 1980, v. 21, p. 132-140.

152. Heher E., Sakmann B. Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibers. Nature, 1976, v. 260, p. 779-802.

153. Pennefather P., Quastel D.M.J. Relation between subsynap-tic receptor blockade and response to quantal transmitter release at the mouse neuromuscular junction. J. Gen. Physiol., 1981, v. 78, N 3, p. 313-344.

154. Peper K., Bradley R.J., Dreyer P. The acetylcholine receptor at the neuromuscular junction. Physiol. Rev., 1982, v. 62, If 4, p. 1271-1340.

155. Percy A.K., Moore J.E., Waechter C.I. Properties of particulate and detergent-solubilized phospholipid H-metyl-transferase activity from calf brain. J. Neurochem., 1982, v* 38, p. 1404-1422.14

156. Quastel D.M.J. Correction of end-plate potentials and currents for nonlinear summation. Can. J. Physiol. Pharmacol., 1979, v. 57, IT 7, p. 702-709.

157. Skrudal D.H., Carnatzer W.E. Choline phosphotransferase and phosphatidyl ethanolamine metyltransferase activities. Int. J. Biochem., 1975, v. 6, p. 579-583.

158. Standaert F.G. The action of d-tubocurarine on the motor nerve terminal. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1964, v. 143, p. 181-186.

159. Takeuchi A., Takeuchi H. Active phase of frog's end-plate potential. J. Ueurophysiol., 1959, v. 22, N 4, p. 395410.

160. Takeuchi A., Takeuchi Ж. On the permeability of the end-plate membrane during the action of transmitter. J. Physiol., 1960 a, v. 154, p. 52-67.

161. Takeuchi A., Takeuchi N. Further analysis of relationship between end-plate potential and end-plate current. J. Neurophysiol., 1960 b, v. 23, N 4, p. 397-402.

162. Takeuchi A., Takeuchi IT. Changes in potassium concentration around motor nerve terminals produced by current flow and their effects on neuromuscular transmission. -J. Physiol., 1961, v. 155, p. 46-58.

163. Tasaki K., Tsukahara Y., Ito S., Wayner M.Y., Yu M.Y.

164. A simple direct and rapid method for filling microelect-rodes. Physiol. Behav., 1968, v. 3, p. 1009-1010.

165. Tucek S., Cheng S.-C. Precursors of acetyl groups in acetylcholine in the brain in vivo. Biochem. et biophys. acta, 1970, v. 208, p. 538-540.

166. Tucek S., Cheng S.-C. Provenance of acetyl group of acetylcholine and compartmentation of acetyl-CoA and Krebscycle intermediates in the brain in vivo, J. Neurochem., 1974, v. 22, p. 893-914.

167. Tucek S. Transport of choline acetyltransferase and acetylcholinesterase in the central stump and isolated segments of a peripheral nerve. Brain Res., 1975, v. 86, p. 259-270.

168. Tucek S. Acetylcholine Synthesis in Neurons. London: Chapman and Hall, 1978, 259 p.196. ( Tucek, 1981 ). Тучек С. Синтез ацетилхолина в нейронах. М.: Мир, 1981, 286 с.

169. Vaca К., Pilar G. Mechanisms controlling choline transport and acetylcholine synthesis in motor nerve terminals during electrical stimulation. J. Gen. Physiol., 1979, v. 73, p. 605-628.

170. Vandlen R.L., Wu C.S., Eisenach J.C., Raftery M.A. Studies of the composition of purified Torpedo californica acetylcholine receptor and its subunits. Biochemistry, 1979, v. 18, p. 1845-1854.

171. Van Maanen E.F. The antagonism between acetylcholine and the curare alcaloids d-tubocurarine, c-curarine-I, c-to-xiferine-II and d-erytroidine in rectus abdominis of the frog. J. Pharm. Exp. Ther., 1950, v. 99, p. 255-264.

172. Waser P.G. On receptors in the postsynaptic membrane of the motor endplate. Ciba Foundation Symposium: Molecular properties of drug receptors- - London: Churchill, 1970, p. 59-75.

173. Weill C.L., McHamee M.G., Karlin A. Affinity labelling of purified acetylcholine receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1974, v. 61, p. 997-1003.

174. Wernig A. Estimates of statistical release parameters from crayfish and frog neuromuscular junctions. J. Physiol., 1975, v. 244, p. 207-221.

175. Wernig A. Localization of active sites in the neuromuscular junction of the frog. Brain Res., 1976, v. 118, p. 63-72.

176. Witzemann V., Raftery М.А. Affinity directed crosslinking of acetylcholine receptor polypeptide components in postsynaptic membranes. Biochem. Biophys. Res. Commun.,1978, v. 85, p. 623-631.