Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль центральных моноаминергических механизмов в регуляции артериального давления и симпатической активности у бодрствующих крыс

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль центральных моноаминергических механизмов в регуляции артериального давления и симпатической активности у бодрствующих крыс"

РГО од

|ПП

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М. Е ЛОМОНОСОВА БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

на правах рукописи УДК 612.89 + 612.29

МАЙОРОВ Дмитрий Николаевич

РОЛЬ ЦЕНТРАЛЬНЫХ МОНОАМИНЕРГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ В РЕГУЛЯЦИИ-АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И СИМПАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ У БОДРСТВУЮЩИХ КРЬС.

03.00.13. - Физиология человека и тавотных .

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

МОСКВА 1993

Работа выполнена в Институте экспериментальной кардиологии

ЮШ РАМН. *

Научный руководитель - доктор мздицинских наук, профессор 0. С. Медведев.

Официальные оппонент доктор медицинских наук Р. С. Мирзоян кандидат биологических наук, доцент Г. Я Копылова

Диссертация направлена на официальный отзыв в Московскую медицинскую академию им. И. М. Сеченова.

Защита диссертации состоится "_10_" д^Ц-оА^ 1994 г. в часов на за9едании Специализированного Совета 053.05.35 в Мэсковсковскон государственном университете имени М. В Ломоносова по адресу. 119899, Москва, Воробьевы горы, Биологический 'факультет, аудитория ББА.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ им. М. В Ломоносова.

Автореферат разослан « Ю» Фшкы^1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат биологических наук

В А. Умаровг

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Согласно современным представлениям сосудодвигательные центры ростровентрального отдела продолговатого мозга (РЕП?.!), является важнейшим званом центральной регуллцки крсгообращэния,- во многом определяющий уровень симпатической активности и кровяного давления (thaïners, Pilowsky, 1991). В ЕВМП осуществляются взаимодействия между много численнью; типами нейронов и нейромедиаторов. Однако, ':ишатоактивируш"ие влияния на ггреганглионарные вазомоторные нейроны опосредуется, главным обрпзом, бульбоспинальними адреналин- и серстонинергическими нейронами (Kîr.son с соавт., 1987; Haselton, Guyenet, I9B9).

В свою очередь симпатоактивирующие нейроны ЕЕПМ находятся под тормозным воздействием со стороны барорэцзпторов сердца и сосудов (Brown, Guyenet, 1984). Механизм тормозного воздействия может включать активацию в РВПМ адренергических (альфаз) рецепторов и серотонинергическкх (5НТ£д) рецепторов (laubie и - соавт., 1989; Hi еЫ е, Ruf fol о, 1992). Кроме того, по данным ряда эксперт:,ннтов на наркотизированных животных, особое значение з модуляции симлатоактивирупцих адренергических нейронов может принадлежать недавно обнаруженным имвдазолиновым (i) рецепторам (Bousquet и соавт., 1992). Тем не мзнее, влияние тормозных входов со стороны барорецепторов на функциональное состояние 5KTj^-f I -, алъфаз-адренорецепторов РВПМ в настоящее время малоизучено.

По данным клинических исследований активация указанных рецепторов позволяет отзывать направленное антигипертензивное фармакотерапевтическое воздействие (Van Zwieten, 1992). Следовательно, изучение факторов, влияющих на функциональное состояние 51ГГ[д-, I-, альфаз-адренорецепторов РВПМ, является актуальным ке толькб в теоретическом отношении, но и может обладать вазпшм прикладным значением.

ГСКЯЬ ИССЛЕДОВАНИЯ состояла в изучении роли 5HTjA-, I-, ' альфа2-адренорсцепторов ствола мозга в регуляции кровяного давления и симпатической активности у нзнзркстизировгнных крыс в норме и при хроническом нарушении бэрорецзптивного рефлекса.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

I. Исследовать влияние хронической сино-аортальной бароденерзации на артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) н. симпатическуа активность почечного нерва (СА11Н) у нормэтекзивных крыс.

?.. Оценить роль центральных бНТ^-рецепторов в контроле гемодинамики у кормэтензивных крыс в норме и в условиях деайфь-рентации сино-аорталыюй зоны

3. Изучить Елияние бароденервации на глпотензивк1й эффект, обусловленный активацией центральных аль$32~адреноое цепторов и I -рецепторов у норкотензивнък крьс.

А. Исследовать влияние блокады центральных альфа^-адронорсцептороБ и I -рецепторов на депрессоркое действие алъф^-/I -агониста ралменидапа у бародекервированных (БД) крыс к спон-танно-гипертекзивных крыс.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. В хроническом эксперименте впервьз проанализирована роль 5НТзд-, I- и альс^-адренорэцзптиЕных систем мозгового ствола в регуляции симпатической активности и кровяного дазления в условиях сино-аортальной доаф^ерентацаи. Обнаружено, что хроническая бароденервация сопровождается значительным увеличением чувствительности депрессорных I-рецептизных систем, но не аль^-адрепороцептивних или 5НТ[д-рецептивных систем у не наркотизированные нораотензизных крыс.

Бперзьв в опытах на бодрствующих'животных продекюкстриро-вано, "гго взаимодействие именно с I -рецепторами, но не с а льфэ^-адренорецептораш обуславливает центральный симпэтоингибкрузэдш эффект альфа2-агонистов ряда клонидина. Показано, "что у ненаркотизкрованиых спонтанно-гипертензивных крыс функции центральных вазомоторных I -реактивных систем могут быть угнетенье тогда как вклад альд^-адренореактив.чого звена увеличен \

\

НАУЧШ-ПРАКТИЧВС1ШЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Результаты диссертационной работы об участии I-рецепторов в центральной регуляции кровообращения являются основанием для создания новых препаратов, избирательно взаимодействующих с этими рецепторами.

Результаты работы включены в программу лекций на кафедре фармакологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. M. Е Ломоносова, на кафедре физиологии Саратовского государственного универс-.ггета им. Е Г. ЧернкЕзвсг.ого и в курс фаршкологии факультета усовершенствования провизоров Пятигорского фармацевтического института. »

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы были долозены на X Мслодэхпой конференции по синтетическим и природнни физиологически активным соедвнегаям (Ереван, 1990), Научной сессии "Патогенез, лечение, эпидемиология и профилактика артериальных гипертоний" (Москва, 1992), Winter nesting of the British Pharna-cological Society (Canbridge, 1993) и на I Летней eko.tr юлодах ученых (Пущгаю. 1993).

СТРУКТУРА И OF ЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы с результатами экспериментов, их обсуждения, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 158 страницах машинописного текста, содерпт 9 таблиц, 20 рисунков. Список литературы включает 232 названия.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ."

Опыты выполнены на ненаркотизировакных крьсах-савдах линии Вкстар с ннтактними нли хронически деафЛарентированЕШИ спно-аертзльньплт зонаш массой 250-330 г и на спонтаяно-гппертензивных крыгах-егкцах массой 260-280 г.

Сшгс -аортальную бароденервацию производили за 9-12 суток до эксперимента в соответствии с методом, разработанным Krieger [1964). Делерваци» барорецепторов дуги аорты выполняли путем перерезки аортального депрессорного нерва, гортанного нерва в районе его соединения с блухдаюйиы керЕом и удаления верхнего пейного гакглия. Каротпдный синус денервировалп посредством удаления всех прилеггзих к нзму нервных волокон. Затем !ифуркацны сонной артерии обрабатывали 5Ж раствором фонола. Сачэство выполненной бероденервации оценивали посредством принятой процедуры: только тех животных, у которых при повы-

шении АД болюсной инъекцией фенилэфрина на 40 м;.: рт. ст. брадикардия не превышала 20 уд. /ник, рассматривали как бароде-нервировапнызг и использавали в дальнейших опытах.

За два дня до эксперимента полиэтиленовые катетеры вводили в бршную аорту через бедренную артерию для регистрации АД и ЧСС и в бедренную веку для системного введения препаратов. Периферические концы катетеров проводили под кожей и Фиксировали в межлопаточной области. Для центрального введения препаратов полиэтиленовую канюлю вживляли б cisterna magna. Наружную часть канюли фиксировали на.черепе. •

В дань эксперимента под наркозом, создаваемым короткодействующим барбитуратом "Brl etil" (США), имплантировали электрод в соответствии с методикой, о писанкой Ricksten, Thoren, (I9SC). Пользуясь левым забршинным подходом ведаляли почечный нерв и помещали его на биполярный электрод. После достижения оптимального сигнала электрод изолировали от окружающих тканей силиконом Si 1 Sol -604 (ФРГ). Разъем электрода выводили под кожей в межлопаточную область и фиксировали. Бодрствующее животное брали в опыт не ранее чем через два часа после окончания операции.

Перед началом эксперимента артериальный катетер соединяли с датчиком давления Р230Ь "stathara" (США) с выходом ка самописец Hark VII (Япония). Биоэлектрические сигналы с почечного нерва подавали на электромкограф Disa 1500 (Дания) и, затем, на интегратор оригинальной конструкции (Медведез и Горыня, 1575). Ееличииу ЧСС определяли посредством кардиотахокйтра. В течение эксперимента значения среднего АД (САД), ЧСС и САПК оцифровывались с частотой 0.5 Гц и записываюсь на компьютер при помощи программы "LabTech notebook 4.2" (США).

Ввиду того, что бароденервация сопровождается значительным увеличением колебаний фонового АД (лабильности АД), что препятствует точному определению его уровня (рис.1), значения САД, представленные в работе, рассчитывали как средние за соответствующие 10 мин интервалы наблюдений. Лабильность артериального давления (ЛАД) рассчитывали как стандартное отклонение (so) значений САД полученных за указанный интервал.

Чувствительность кардиохронотропного и симпатического

с

компонентов барорецептивного рефлекса рассчитывали как модуль отношения изменений ЧСС (-в уд/мин) и САШ (в %) к изменениям САД (в мм рт. ст.), вызванным внутривенным введением фенилэфрина или нитропруссида.

Статистическую обработку результатов проводили, зспользуя а) для параиетрических данных двуфакторный дисперсионный анализ (anova) и критерий Нысиака-Кейла, б) для непараштричэских данных тэст Крускала-Уоллеса и критерий Дапна. Расчеты быте выпохлекы при помощи пакета статистических программ "SOLO" (CEA).

РЕЗУЛЬТАТ!! И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У животных через 9-12 дней после бароденервации фоновый уровень АД не отличался достоверно от уровня контрольных животных, тогда как ЛАД была существенно увеличена (рис.1). Отсутствие хронической нейрогенной гипертензин у БД крыс отмечалось большинством исследователей, использовавших прямые методы регистрации АД (Norman и соавт., 1981). Бароденервация не ' вызывала достоверного увеличения уровня или лабильности ЧСС (рис.1). У БД животных, однако, наблюдалось практически полное ^тнетение парасимпатических влияний па сердце. Сходный эффект бы я отмечен и ранее (Hachado, Brody, 1989). Бароденервация не сопровождалась существенным увеличением флуктуации С АПН (рис. I). Более того, наблюдаемые флуктуации САПН как празило не соотносились с колебаниями уровня АД Стабильность CAIiH у БД крпс отвечали и другие исследователи (üaccb и соавт., 1991).

Бароденерьацля оказывала неодинаковое влияние на рефлекторный контроль ЧСС и САПН. Так, посла инъекции фенилэфрина (3 ыкг/кг; N=8) увеличение САД на 42+2 мм рт. ст. сопровождалось лишь незначительной брадикардиой (-9+5 уд. /мин), тогда как ышжэние САПН составило 52+2% (р<0.05) от уров:я фона. Тем не кзнее, сгшжение САД на 45±5 мм рт. с г. нитропруссидры (I ькг/кг; н=4) не сопровождалось заметными изкзнениями ЧСС или САПН. Угнетение САШ на фоне- фенилэфрина может объясняться активацией рэфлекса с сердечно-легочных механорецегторов, который способен оказывать значительное ингибирувдее влияние на САПН в условиях деафферентащш сяно-аорталыюй зоны (Dorvard и соавт., 1985).

Таким образом, в наших опытах денервация артериальных барорецепторов сопровождалась выраженным угнетением барорефлекторного контроля ЧСС, тогда как контроль САПН частично сохранялся.

130

САД

(мм рт.ст.) 70 J

3

САПН (*) £0 450 t

ЧСС

(уд.ЛЯЕ) 350

L

J

САД

107 Ж рт.ст.

5 мин

114 нк рт.ст.

Рис. I. Влияние бароденервации на среднее артериальное давление (САД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и симпати-ческуы активность почечного нерза (САПН) у нормотекзивных крыс.

А - контрольные крысы, В - БД крыса Внизу рисунка представлены значения САД рассчитанные за указанные отрезками интервалы.

Для изучения роли центральных бШзд-рецвпторов в регуляции АД контрольным и Щ кризам внутривенно вводили агонист 5HTj^-рецепторов урапидил (Grob и соавт., 1987) в дозе 0.6 мг/кг.

Фоновые величины САД не.различались достоверно между контрольными (N=10) и БД (н=8) крысами и соответственно

составили Н8+7 и ПЗ+2 мм рт. ст. В контроле введение урапидилл приводило к кратковременному (около 5 мин) снижению САД на 18+3% от уровня фона. Снижение САД после введения урапидила БД крысам было более продолжительным (35-45 мин) и составило 50±3%. Снижение АД у контрольных животных сопровождалось увеличением ЧСС на 26+5% и С ЯШ ra 77¿39% от исходных значений. Напротив, у БД крк гипотензивней эффект урапидила не сопровождался изменениями ЧС^ или САПН. Поскольку урапидил проявляет также свойства антагониста альфар-адренорецепторов (Van Zwteten и соавт., 1985), то полученные результаты свидетельствуют о том, что в условиях эксперимента гипотензивный эффект урапидила опосредовался, главный образом, через блокаду перифзрическкх альфа^-адрено-рецепторов. Интересно, что большинство исследований, в которых авторы указывали на центральный сикпатоингибируиций эффект 5НТ][д-аголистов, и, в частности, урапидила были выполнены на наркотизированных животных (Sanders, Juma, 1985; Ranage, 1989, 1990). Тогда как Luft и соавт., (1986) в опытах на бодрствующих гипертензивных крысах также отштили, что гипотензивный эффект урапидила не сопровождался угнетением САПН. Более того, в экспериментах Brody и соавт., (IS84) центральное введение препарата бодрствующий БД крысам призодило к гипертензии и тахикардии.

Таким образом, у ненаркотизированных контрольных и БД крыс на фоне урапидила не было отмечено снижения САПН и ЧСС -эффектов, которьв могли бы подтвердить, что активация центральных 5НТзд-рецепторов оказывает влияние на тоническую юшульсацию симпатических нервов на периферии.

Для изучения роли центральных 5НТ[д-рецепторов в рефлекторной регуляции АД у юрмэтензиЕЕЫх крью с интактнкии бароафферента ми в контроле и на фоне урапидила (0.6 и L 2 мг/кг внутривекпо) тестировали чувствительность барорецептивного рефлекса.

При введении штсропруссида на фене урапидила наблюдалось достоверное снижешь чувствительности как кардпохронотропного, так и с:гмпатического компонентов барорефлекса (тебл.1). При введении фешигафрина, однако, имела место лишь тенденция к увеличению чувствительности кардиохронотропного компонента. Тем

не менее, чувствительность симпатического компонента барорефлекса на фоне урапидила достоверно возрастала (табл. I).

Таблица I. Изменение чувствительности барорецептивного рефлекса на фоне урапидила.

Примечание. * - р < 0.05 по отношению к контро.т

Изменение чувствительности барорефлекса на фоне урапидила каблвдзлось после возвращения САД, ЧСС и САПН к исходным значениям. Этот факт свлдетельствует о том; что шдуляцяя препаратом чувствительности барорефлекса могла быть реализована через механизм, отличный ст механизма его периферического гипотензивного действия. Этот механизм может включать взаимодействие урапидила как с центральными ЬШ^д-реактивными структурами, так и с афферентным и(или) эфферентным звеньями барорефлекторной дуги. Ряд экспериментальных данных, тем не менее, позволяет исключить возможность пряшго действия препарата на эфферентное звено или на барорецеяторы (5сЬое1еп$ас!с с соавт., 1983; БЬе-Ьизк!, гтшпегвап, 1985). Более того, изменение в наших опытах чувствительности симпатического компонента барорефлекса также указывает на то, что влияние урапидила на барорефлекторный механизм не осуществлялось на уровне сосудистой стенки.

Таким образом, сопоставление собственных и литературных данных позволяет предположить, что активация центральных 5НТ];д-рецепторов играет ключевую роль в изменении чувствительности барорецептивного рефлекса на фоне урапидила.

Для изучения влияния бароденервации на гипотензивный эффект,

Хронотропный компонент Симпатический компонент

Нитропруссвд Фенилэфрин Нитропруссид Фенилэфрин

Контроль 6.7±Д 7 3.9±Э. 5

0.6 мг/кг 4.3±й 8* 4.3±0- 4

1. 2 мг/кг 4.0+0.6* 6.1+1.1

10. 2+1. О 4. 9±0. 8 6.4±0. 9* 7.1+1.2* 5.8+Д 8* 8. 6+1. 5*

опосредованный активацией I -/зльфа2~адрено рецепторов, контрольным и БД крысам вводили I) клонидин или рилыенидин, которые являются агонистами как альфаз-адренорецепторов, так и I-рецепторов (Вг1 сса исоавт., 1989), 2) альфа-метилнорадреналин-альфа2~агонист с низкой аффинностью к I-рецепторам (Ernsberger и соавт., 1990b), 3) идазоксан - альфа2-антагонист с высоким сродством к I-рецепторам (Hamilton и соавт., 1988).

КЛОНИДИН. Фоновые значения САД перед внутривенным введением клонидина (5 мкг/кг) контрольным (N=6) и БД (N=9) крысам не различались достоверно и соответственно составили П4+6 и 105+2 мм рт. ст. Введение клонидина вызывало кратковременное повышение АД обусловленное активацей периферических альфа-адренорецепторов (Уan Zwistsn и соавт, 1986). Затем у контрольных крыс САД возвращалось к фоновому уровни* тогда как у БД крыс за гипертензивной фазой следовало достоверное снижение САД кз 20+3% ( рис. ?,)• Облегчающее влияние бароденервации ка гипотензивный эффект клонидина откечалось и ранее (воппап и соавт., .1984).

РИЛМ2НИДИН. Фоновые величина САД перед внутривенным введением рилменидина ( 300 мкг/кг) не различались достоверно менду контрольными (м=6) и БД (N=8) крысами и составили соответственно 100+4 и 107+5 мм рт. ст. Взедение рилменидина контрольным крысам приводило к кратковременной гипертензивной фазе, сопровождавшейся снижением ЧСС и САПН, после которой САД ЧСС и САПН возвращались к исходным значениям. Напротив, после введения рилменидина БД крысам за гипертензивной фазой следовало достоверное снижение САД на 16+4% (рис.2), САПН на 31+5% и ЧСС на 15+2% от уровня фона.

АЛМА-МЕТИШОРАДРЕНАЖН У контрольных крыс (,Чг5) введение альфа-метилнорадреналкна (2, 5, 10 мкг/кг интрацистернально) не влияло на фоновые САД и ЧСС, составлявшие 102+5 мм рт. ст. и 384+17 уд. /мин. Интрацистернальное введение альфа-мэтилнорадра-налина БД крысам (N=7) в дозе 2 мкг/кг также не приводило к достоверным отклонениям САД и ЧСС от исходных значений, составлявших 104+3 мм рт.ст. и 404+16 уд. /мин. Однако, за введением препарата в дозе 5 мкг/кг следовало кратковременное (2-5 мин) повышение САД на 44+5% (р<0.05) от фонового уровня

il

(рис.2), сопровождавшееся снижением ЧСС на II±3% (р<0. 05). Гипертензивный эффект альфа-ыэтилнорадреналинз при его введении в cisterna aagna кошкам или кроликам отмечали и другие исследователи (см. обзор Bousquet, Schwartz, 1983).

afc

Рис. 2: Влияние бароденервации па гипотензивна эффект, обусловленный активацией центральных альфз2-Л -рецепторов.

Светлые столбики - контрольные крысы, заштрихованные столбики - БД крысы; * - р<0. 05 по сравнению с фоном, / -р<0.05 по сравнению с контрольной группой; I - клонидин (5 мкг/кг внутривенно), II - рилменкдин (300 мкг/кг внутривенно), III -идазоксац (10 ыкг/кг интрацистернал'ьпо), IV - альфа-мгтилнорадреналин (5 ыкг/кг интрацистернельно).

ЦД430КСАН. В контроле (н=6) интрацистернальное введение идааоксана (10 мкг/кг) не вызывало заметных изменений САД (рас. 2), ЧСС или САПН. Напротив, введение тей же дозы идззоксана

БД красам (N=10) приводило к достоверному снижению САД на 19+4%, ЧСС на П+4% и САШ на 38+7«. Способность идазоксана проявлять при взаимэдействии с I-рецепторами свойства агониста отмечали и другие авторы (Hálese и соавт., 1992; Sannajust и соавт., 1992с).

Итак, результаты наших опытов с клонидином, рилглзнидином, альфа-метилнорадрекалином и идазоксаном свидетельствуют о том, что потёнцирующее влияние хронической бароденервации на гипотензивный эффект, обусловленный активацией центральных альфа2~/1 -рецепторов, у нормстензивных крыс коррелирует, с наличием у препарата сродства к I -рецепторам, но не к аль^-адрено-рецептораи ' ■ ,

Для изучения влияния блокады альфа^Л -рецепторов на гипотензивный эффект рилменидина БД крысам интрацистернально вводили искусственную цереброспинальную жидкость (ШК) или один из альфа^-блокаторов: идазоксан, обладающий также высоким сродством к i -рецепторам, или иохюйин, ишгаций низкую аффинность к I-рецешорам (langin, Lafontan, I9S9). Введения ШЖ или альфаз-ангагоньстов осуществляли за 10 мил до введения рилменидина.

Фоновые величины САД и ЧСС перед внутривенным введением рилменидина (300 мкг/кг) не различались достоверно (ANOVA; р>0.05) между группами животных (табл.2).

Таблица 2. Влияние блокады альфа2~/1 -рецепторов на гипотензивный эффект рилменидина (300 мкг/кг внутривенно) у БД крыс.

САД мм рт. ст. ЧСС в минуту

Группа

ГОЖ 8

Идазоксан 7 йэхинбин 6

Фон

109+4 103+4 102+4

Рилмэ-нидин 89±3* 105+6 * 89+2*

Фон РИЛЫЗ-нидин 409±Ю 348+12* 399+12 356+10 * 4П±Д 357±Ю*

САШ (Ж)

Фон Рклиз-нидин 100 69+6* 100 78*5 * 100 64¿8*

Пршечание. !( - количество опытов; * - р<0.05 по сравнению с фоном, / - р<0.05 по сравнению с ПС Я и иохимбиноы (AN0VA).

Интрацистернальные введения ИСЖ, иохимбина (15 мкг/кг, т. е. 50 нмол/кг) или идазоксана (5 мкг/кг, т. е. 25 ншл/кг) не оказывали влияния на САД, ЧСС или САПН. В контроле введение рилменидина сопровождалось достоверным снижением САД ЧСС и САПН. Блокада альфаз-адренорецепторов иохиыбиком не влияла ка снижение САД ЧСС к САПН на фоне рилменидина. Напротив, блокада I-рецепторов идазоксаном эффективно предупреждала гипотензивней эффект рилменидина. Идазохсан, тем не менее, не оказывал достоверного влияния на снижения ЧСС и САПН на фоне рилгаэнидина (табл. 2).

Для исключения возможности влияния периферической вазоконстрикции на центральное симпатоянгибиругацее действие рилменидина в следующей серии экспериментов препарат вводили также интрацистернально (300 мкг/кг).

Таблица 3. Фоновые значения САД ЧСС и ЛАД у БД крыс.

САД мм рт. ст. ЧСС в минуту ЛАД мм рт. ст.

Группа N

ОСЖ 10 107+5 449+П 8.6+0.8

Кдгзоксан 10 103±6 453±15 7.7+1.2

Иохимбин 10 109±3 423±13 8. 6+0. 9

Примечание. N - количество опытов; ЛАД - лабильность АД.

Фоновые величины САД ЛАД и ЧСС не различались ;,остоворно (АИОУД; р>0.05) мезду группами животных (тебл. 3). В контрольной груше введение рилменидина приводило к достоверному снижений САД на 25±4.% ЛАД на 35+3%, ЧСС на 13+2% и САШ! на 35+5% от уровня фона (рис.3). Блокада I-рецепторов идазоксаном (I мкг/кг, т. е. 5 шил/кг) достоверно препятствовала снижениям САД и САПН, вызванным инъекцией рилменидина (рис. 3). Снижения САД и САПН составили соответственно 7±1% и 14+3%. Идазокеан, однако, не оказывал достоверного влияния на снижения ЧСС и ЛАД которые соответственно составили П±2% к П±8& Блокада альф^-адрено-рецепторов иохимбином (1.5 мкг/кг, т.е. 5 нмол/кг) не оказывала существенного влияния на снижения САД ЛАД САПН и ЧСС

на фоне рилаенидино, логэрие соответственно составили 21+3%, 23+10%, 39+5% и 14+2% от исходных значений (рис.3).'

САД

ЧСС

САШ

ЛАД

-н

и*

1_

#

Рис. 3. Влияние блокада альф^-/! -рецептороз на депрессорный эффект рилмекадина (300 жг/кг интра'дастеркально) у БД крьг.

Предварительные инграцистернальяые введения: цереброспинальная жидкость - те'.нье столбики, иохимбин (1.5 ют/кг) - сеотльв столбики, идазокезн (I жг/кг) - заштрихованные столбику * -достоверное отличие (р<0.05) от фонового уровня, достоверное различие (р<0. Со; МША) между группа:®? ЛАД - лабильность АД.

3 заключительной езрии экспериментов влияние блокада альфа2~ /I-рецепторов на гипотензивный эффект рилменкдина (300 кхг/кг) было исследовано на спонтанно-гипертензивных красах. \

Фоновые величшш САД и ЧСС не различались достоверно между группами животных (АНОУЛ; р>0.05). Иотрацистернальньв введения

ИСК, иохимбина (10 икг/кг,' т.е. 33 нмол/кг) и идазоксана (6.6 мкг/кг, т.е. 33 нмол/кг) не влияли на САД и ЧГС (табл.4).

Интрацистернальное введение рилмзпидина с контрольной груше приводило к достоверному снижению САД и ЧСС (табл.4). Блокада альфаз-адренорецепторов исхинбином прелупреддала гипотензивный эффект рилменидина, тогда как блокада I -рецепторов идазоксакок не оказывала на этот эффект существенного ельлния. Блокада как альфаз-адренорецепторов, так и I -рецепторов не влияла, тем не менее, на отрицательный кардиохрокотропный эффект рилье кидала.

Таблица 4. Влияние блокада альфе^-/! -рецепторов на гипотекзьзный эффект рилменидано (300 ккг/кг ннтрацистернально) у крыс линии БНР..

САД мм рт. ст. ЧСС в минуту

Группа N -

Конт- Анта- Рклмз- Конт- Анта- Еилые--

роль гонист нидин роль гонист нидин

Шй 5 164+2 164±2 141+3* 340±7 . 34017 305

Идазоксан 4 173+4 176+4 146+2* 354+7 360+12 325±П*

Иохямбин 7 156+3 165+2 155-13* # 342±8 331+7 2<.9£б*

Примечание. N - количество опытов; * - р<0.05 по сравнению с фоном, 1 - р<0.05 по сравнению с ПСХ и иохимбгагом (АНОУА).

Тахггм образом в настоящих экспериментах активация центральных I-рецепторов, ко не альфаз-адренорецопторов приводила к гипотензивному эффекту у ненаркоткзированных БД крыс. Сходные результаты были получены и ранее в опытах на наркотизированных нормотензизных крысах (тшиса и соавт., 1991а) и кроликах (Ре1¿пап и соавт., 1990). Напротив, стимуляция альфаз-адренорецепторов, но не I -рецепторов обуславливала з наших опытах снижение АД у бодрствующих спснтанно-гипертензивных крыс. Угнетение центрального ищдазолин-реактивзого звена, которое было отмечено у крыс линии бнй также е условиях острого опыта (ТШНса и соавт., 1992), может являться одшш из факторов,

ответственных за раззитие спонтанной гяпертензии у крыс.

ВЫВОДА

1. Хроническая денервация рецепторов сино-аортальной зоны у нормотепзивных крыс сопровождается увеличением лабильности артериального давления, однако не влияет его на фоновый уровень.

2. Активация центральных 5НТ]гд-рецепторов урапидилои оказывает влияние на рефлекторный, но не на тонический контроль артериального давления у ненаркстизированных нормотензиЕных крыс.

3. Хроническая сино-аортальная бароденервзция потенцирует гипотензивный эффект, опосредованный стимуляцией центральных и1!ид.азо.т'ЯЕОВ1К рецепторов, ко не алы^-адреноргцепторов у бодрствующих нормэтензнвных крш.

4. Активация центральных имидэзолиноеых, но не альфаз-адренороцепторов приводит к симпатоингибирующему-эффекту у ненаркотизировакных бяроденервкрованкых крыс.

5. Стимуляпия центральных альфа2-адренорецепторов, но не ншэдазолкновых рецепторов обуславливает сяыгяние артериального давления у бодрствующих спонтаняо-гипзртензявгал: крыс.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕ.® ДИССЕРТАЦИИ.

1. Майоров Д. Н., Асатряп С. L , Медведев 0. С. Влияние хронической сино-аортальной бароденервацки на гипотензивный эффект препаратов центрального действия урапидила и клонвдина. В сб. : Актуальные вопросы физиологии и патологии кровообращения, тезисы докх : VI Всесоюзный симпозиум "Центральная регуляция кровообращения". Рзстов-на-Дону, 1991, с. 88-89.

2. Майоров Д Н., Медведев 0. С. Центральный и периферический компоненты в механизма действия урапидила. Экспер. клин, фармакол., 1992, т. 55, Hi, с. 30-33. ^

3. Mayorov D., Chernobelski H., Hedvedev 0. Sympathoi nhibi-tory action of rilraanidine in conscious sinoaortic denervated rats. Br. J. Pharmacol., 1993, Vol. I08(APR)S: P9L

4. ¡.'лйоров Л Н. , Чернобельский М. А., Медведев 0. С. Влияние рилменидина на симпатическую активность почечного нерва у бодрствующих бароденервированных крыс. Экспер. клин, фармакол., 1993, т. 56, N.6, C.I9-2L

5. Mayorov D., ChernobelsM Н., Medvedev 0. Synpathai nhl - '" bitory action of rllmenidine In conscious sinoacrttcally dtner-vated rats. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1993, Vol.22, p. 314-320.