Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль симпато-адреналовой системы в реализации эффектов, вызываемых гликопенией центральной нервной системы

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль симпато-адреналовой системы в реализации эффектов, вызываемых гликопенией центральной нервной системы"

московский

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М. В. ЛОМОНОСОВА БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

„а правах рукописи УДК 616. 839. 1

ТЮРМИНА Ольга Алексеевна

РОЛЬ СИМПАТО-АДРЕНАЛОВОЙ СИСТЕМЫ В РЕАЛИЗАЦИИ ЭФФЕКТОВ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ГЛИКОПЕНИЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

03.00. 13.-Физиология человека и животных

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

МОСКВА 19 94

Работа выполнена в Институте экспериментальной кардиологии Кардиологического научного центра РАМН.

Научный руководитель - доктор медицинских паук, профессор О. С. Медведев.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е.А.Йматов ,

доктор биологических наук, профессор Б. Н.Манухин

Ведущее учереждение: Институт обпей патологии и патологической физиологии РАМН ,

Зашита состоится <</' >> -ЛЛ*>1994 г. в « часов

в ЦаЛОЙ X биологической аудитории на заседании специализированного Ученого Совета Д. 053. 05. 35. в Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119899, Москва, Ленинские Горы, МГУ, Биологический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан <? Л>> апреля 1994 г

Л

Ученый секретарь

специализированного Ученого Совета

кандидат биологических наук Б. А. Умарова

общая характеристика работы

кКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В связи с резкими изменениями условий :ущсствопания человека, карастанием темпа жизни, урбанизацией, информационными перегрузками, адинамией и, как следствие, ростом юврстических и особенно сердечно-сосудистых заболеваний, фиобретает все большую актуальность изучение механизмов развития tpcneccoB, возникающих в ответ' на стрессорные воздействия. Для пояснения механизма развития стресса и его вредных последствий юклочитслышП интерес представляет изучение состояняя и. взаимо-(снствин симпатонейрональной и адреномедуллярной систем, активами которых при действии стрессорных раздражителей играет ведущую юль в срочной мобилизации физиологических функций к энергети-юских ресурсов организма (Cannon,1929; Clutter с соаот., 19Е0).

Принципиальная трудность, связанная с исследовансзы причин и 'заимосвязи между стрессорной ситуацией и ответом, заключается в юличественной оценке стрессорного стимула. В этой связи удобной юдслью активации центральной нервной системы является ютаболический стресс, вызываемый введением 2-деокся-Д-глюкози 2ДГ) (Brown, 1962). Метаболический стресс приводит к развитию шутриклеточной гликопении прежде всего в глюкочувствительных юнах гипоталамуса и продолговатого мозга (Smith с соавт.,1984), гто активирует нисходящие влияния к.мозговому слоя надпочечников I, как - следствие, усиливает выброс адреналина (А) с последующим >азвитием гиперглнкемии. Таким образом, введение в организм жепериментального животного 2-деокси-Д-глюкозы.-позволяет юоелировать нейрогормональные стрессорные состояния разной :тепени тяжести (Медведев с соавт.,1988).

Одним из механизмов развития патологических процессов под 1сйствием стрессорных раздражителей является истощение тканевых lanacoB катехоламинов и снижение резервных возможностей симпато-1дреналовой системы. Ароматическая аминокислота тирозин, являясь гредшественником катехоламинов, может оказывать протективное leiicTDiie при стрессорных воздействиях (Sved с соавт., 1979; Conlay : соавт.,1985). С клинической точки зрения представляют интерес •ирозин-содержащие дипептиды, отличающиеся хорошей растворимостью | воде, в частности синтезированный в КНЦ РАМН тирозил-тирозин Тир-Тир).

Следовательно, изучение факторов, влияющих на функциональное :остоянис симпато-адреналовой системы при стрессе, не только

является актуальных в теоретическом плане, но и может обласать важным прикладным значением.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Изучение состояния и взаимодействия симлатонейро-нальной и адреномедуллярной систем при метаболическом стрессе, вызываемом введением 2-деокси-Д-глюкозы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучение роли симпатического отдела вегетативной нервной системы о регуляции артериального давления при экспериментальной иейрогликопении.

2. Анализ взаимосвязи уровня эндогенного адреналина и эффектов, вызванных метаболическим стрессом.

3. Определение чувствительности барорецепторного рефлекса при измененном тонусе симпатической нервной системы.

4. Исследование влияния предшественника катехоламинов на симпатоактивирупцие эффекты 2ДГ.

5. Сопоставление эффектов, вызываемых центральной нейроглико-пенией у нормотензивных животных и у животных с генетической формой артериальной гипертензии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. В хроническом эксперименте у нормотензивных и гипертеизивных животных впервые проведено систематическое исследование симпато-адреналовой системы при иейрогликопении разной степени тяжести. Показана, что 2ДГ в малой дозе вызывает снижение активности почечного норва, в то время как глубокая нейрогликоления характеризуется как усилением активности в почечном нерве, так н значительным повышением общей активности симпатический нервной системы и резким увеличением концентрации в крови А и норадреналина (НА). Также установлено, что увеличение уровня циркулирующего А происходит в результате его выброса из мозгового вещества надпочечников, а НА - только из симпатических терминалей.

Впервые исследованы хронотропный и симпатический компоненты барорецепторного рефлекса при экспериментальной иейрогликопении. Обнаружено, что во время метаболического стресса, вызванного введением 2ДГ, чувствительность обоих компонентов барорефлекса увеличивается.

Проведено исследование влияния на симпато-адреналовую систему синтезируемого в КНЦ РАМН дипептида тирозил-тирозин.

становлеино, что повышение концентрации прсдясствстиша атсхоламинов путем введения пипептида не приводит к потепцииро-iamm усиленного экспериментальной нейрогликопенией выброса А и IA п периферических тканях.

Впервые в опытах на бодрствуюцкх животных дана :арактеристика изменений функционирования сердечно-сосудистой и импато-адрсналооой систем у животных с разной степень» адаптации ; отсутствии циркулирующего А. Обнаружение, что эти изменения в Юкос и во время метаболического стресса зависят от длительности :осюяния демедулляции надпочечников, что необходимо учитывать 1ри проведении подобных экспериментов.

1АУЧН0-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. Ослабление барорецепторного аефлекса при введении общего анестетика пропофола, длящееся в течение 20 минут после прекращения инфузии, достаточно интересно : клинической точки зрения, когда может оказаться опасной

неожиданно сильная реакция на сосудосуживающие или

/

:осудорасширяющие препараты.

Полученные в работе данные относительно кардиосслектирпих 5ета-адреноблокаторов могут иметь прикладное значение для »кспериментальной фармакологии, так как животные с заблокированными бета^-адренорецепторами являются удобной моделью иля изучения действия фармакологических препаратов на функцию тарасимпатического (оцениваемую по изменению частоты сердечных сокращений) и симпатического (оцениваемую по реакциям активности точечного"нерва) отделов вегетативной нервной системы у Бодрствующих животных.

Результаты диссертационной работы использованы при чтении лекций на кафедре фармакологии факультета фундаментальной медицины, методические разработки использованы при проведении практических задач на кафедре физиологии человека и животных Экологического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы докладывались и обсуждались па Межреспубликанской научно-практической конференции "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечнососудистых веществ" (Волгоград, 1989), Official Satellite Symposium of the 13 Scientific Meeting of the International Society for Hypertension (Montreal, 1990), 10 Молодежной конференции no синтетическим и природным физиологически активным соединениям

(Ереван, 1990), Constituent Congress International Society for Pathophysioloey (Moscow, ( 1991), 75 Annual Meeting of Fédération o£ American Socicties for Expérimental Biology (Atlanta, 1991), 6 Всесоюзном симпозиуме "Центральная регуляция кровообращения" (Ростов-на-Дсяу, 1991), Научной сессии "Патогенез, лечение, эпидемиология и профилактика артериальних гипертоний" (Москва, 1992) й на I Зетней школе молодых ученых (Пущино, 1993).

СТРУКТУРА И СЕ'ЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы с результатами экспериментов, их обсуждения, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит б таблиц, 19 рисунков. Список литературы включает 281 название.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводили на бодрствующих крысах-самцах линий Wistar, WKY, SKR весои 250-350 г. и на крысах этих же линий, предварительно подвергнутых двусторонней демедулляции надпочечников. Работа выполнена на 220 крысах, в представленные материалы включены результаты, полученные на 93 крысах.

Минимум за сутки до экспериментов крысам имплантировали полиэтиленормй артериальный катетер, в брюшную.аорту для регистрации артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и забора крови, А Также трехпросветный в'еноэнь1й катетер оригинальной конструкции в яремную вену для введения фармакологических препаратов. Для регистрации активности симпатического нерва (СА) в хроническом эксперименте были использованы биполярные платиновые электроды, изготовленные по модифицированной методике, предложенной Rickstcn и Thoren (1980). В день эксперимента под наркозом, создаваемым короткодействующим препаратом "Brietal", пользуясь левык забрюшинным подходом, выделяли почечный нерв и помещали его на платиновый биполярный электрод. После достижения оптимального сигнала нерв и электрод изолировали от окружающих тканей небольшим количеством SilGel-604 (Wacker, ФРГ). Разъем электрода, как и периферические концы катетеров, проводили под кожей в межлопаточную область. Бодрствующее животное брали в опыт через три часа после окончания анестезии.

Сигнал с датчика кровяного давления (СОВЕ, США) через

:нлитель (RMP-6008, "Nihon-Kohdcn Kogyo Co.', Япония) подавался 1 кардиотахометр. Биопотенциалы симпатического нерза усиливали )ектромнографическим усилителем (DISA 1500, Дания), вводили в шять цифрового осциллографа (АТАС-350, "Nihon-Kohdcn Kogyo Co." юния) и подавали на графопостроитель (3036 X-Y Recorder, "YEW, юаня). Параллельно чероз интегратор оригинальной конструкции Медведев с соавт. ,1981) сигнал регистрировали ira многоканальном шописце (МС6601, "Watanabe", Япония) вместе со средним АД и ЧСС.

Чувствительность хронотропного и симпатического компонентов »рорецепторного рефлекса (БРР) рассчитывали как отношения иэме-зний ЧСС (уд/мин) и CA (Я) к изменениям среднего АД (мм г.ст.), вызванным внутривенным введением фенилэфркна (ФЭ) и ггропруссида (НП).

Активность симпатической нервной системы всего организма тределяли как общий выброс НА в плазму крови (to~tal spillover, >0), используя метод радиоизотопного разбавления в плазме. Объем пазмы .крови, освобождающийся от НА в единицу времени, или пиренс НА из плазмы определяли с помощью инфузии

квотному на протяжении эксперимента меченного тритием НА (^Н-НА)

» ч

следовых количествах. Когда концентрация Н-НА в крови выходила 1 плато, отбирали пробу артериальной крови, во которой определяли энцентрации эндогенного НА и ^Н-НА ((НА] и [^Н-НА]). По формулам ¿числяли: С1НА » скорость инфузии 3Н-НА / [3Н-НА] .

TS0 - скорость инфузии 3Н-НА х [НА] / [3Н-НА]

Концентрации А и НА в образцах плазмы крови. определяли етодом высокоэффективной жидкостной хроматографии с нектрохимическим детектированием. Опыты с использованием данного гтода проводили совместно с вед.н.с. КНЦ А.И.Кузьминым.

Статистическая обработка результатов была вкполнена с эмощыо анализа вариаций (AN0VA) для повторяющихся измерений с □следующим применением критерия Fisher (внутригрупповые 1зличия), либо непараметрического аналога вариационного анализа <ритерии Wilcoxon, Mann-Witney) (межгрупповые различия).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для того, чтобы ответить на вопрос о возможности ^пользования наркотизированного животного для исследования лмпато-адреналовой системы в предварительной серии экспериментов зучено действие общего анестетика нового поколения пропофола Yhite, 1988). Было показано, что его использование приводит■к'

существенным изменениям активности симпатической нервной системы, чувствительности барорсфлекса и, как следствие, параметров системной гемодинамики. Поэтому все последующие эксперименты были проведены на ■еиаркотизированних животных в условилх свободного поведения.

Эффект, %

«

о-____________*

? СА

85

=rt........

■о—________

о ЧСС

10

30 40 50 во Время /мин/

Рис.1. Изменение среднего АД, ЧСС и СА почечного нерва в ответ на введение 2ДГ у бодрствующих иоркотензивных крыс. Стрелки указкааят введение 125 и 375 мг/кг 2ДГ (здесь и далее везде). * - р<0,05 по сравнении с исходным уровнем, п-16.

Во всех сериях экспериментов первая доза 2ДГ составляла 125 мг/кг, через 15 минут вводили 375 мг/кг, таким образом кумулятивная доза составила 500 мг/кг. Как показано на рис.1, метаболический стресс, вкзываемый введением 2ДГ, не сопровождается увеличением АД. Более того, ЧСС достоверно снижалась на 8%. Фармакологи^ ческий анализ с использованием кардиоселективных бета-адренобло-каторов показав, что вызванная 2ДГ брадикардия связана в большей степени с аентральиой активацией вагусных влияний на сердце,иехем с уменьшением его адренэргической стимуляции. Снижение актив-ности в почечном нерве после первой дозы 2ДГ (на 9, 3%) сопроваж-далось небольшим увеличением уровня А в крови (рис.2), что может вызывать расширение сосудов. Это положение подтверждается данными других исследователей, о которых эта же

О

юза 2ДГ вызывала снижение венозного тонуса (Mcdvcdcv с ;оаст. , 1991). Большая доза 2ДГ вызывала значительное усиление активности почечного нерва.Резуль-таты непосредственной регистрации разрядов симпатического нерва (рис.1) качественно совпадают с данными биохимического измерения общей симпатической активности (TSO, рис.2). Однако следует отме-тить, что если в зтвет на метаболический стресс максимальное по-вышение активности точечного нерва составляло 23% от исходного уровня, тс зцениваемая по TSO общая симпатическая активность возрастала в 1,7 раза. Эти различия можно объяснить, приняв во вниянис региональное и органное дифференцирование уровня симпатической активности, зависящее от типа воздействия (Karin с сояжг., 1972).

нг/мл

о

г-

мл/минхг нг I мин кг 200-1

150-

100'

so-

____

|TSO

0 15 30 45 во

Время / мин /

Рис.2. Изменение концентраций адреналина (А) и нпраареналина (НА), клиренса норадреналина (С1нл мл/мин кг) и обяего выброса юрадрсналина в кровь (ТБО нг/мин кг) в ответ на ввесение 2ДГ у зодрствуюших нормотензивных крыс.

' - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем. п«11.

»

При центральной нейрогликопении отмечался преимущественный выброс в кровь А. Концентрация его в плазме кроаи возрастала в 12 и в 40 раз, тогда как уровень НА - только в 1,4 и в 2,5 раза. Отмеченное возрастание концентрации А в 40 раз свидетельствует об активации наляочечников, близкой к максимальной. Она превышает таковую как в ответ на 2,'5-часовую полную иммобилизацию (Kvetnan-sk.y с соавт..1979), так и в ответ на поведенческие ситуации (footshcck и запах хищника) (Bialik. с соавт. , 1989). Только реакция на 125 мг/кг была сравнима по величине с, описанными в литературе ответами на сггрессорные стимулы.

На клиреяс НА нейрогликопения не влияла. Он оставался в пределах 105-125 мл/мин кг, и поэтому уровень НА изменялся параллельно «вменениям TS0. То есть, вызванное 2ДГ повышение концентрации НА в крови бодрствующих крыс обусловлено увеличением его выброса нервными окончаниями и, возможно, хромаффинным веществом надиочечников.

Для анализа роли адреналина при экспериментальной нейрогликопении, а также определения источника выброса НА в кровь, у крыс удаляли иозговое вещество надпочечников. Разные временные интервалы между проведенной операцией и экспериментом позволили нам наблюдать реакции организмов с разной степенью адаптации к отсутствию циркулирующего адреналина.

Через 3-7 дней после демедулляции (I группа) наблюдались сильно выраженные гипотензия и тахикардия (рис.3). Снижение артериального вавления у демедуллированных животных, по-видимому, опосредовано прекращением стимуляции адреналином бетаj-рецепторов коры почек (Saavely с соавт. , 19S2) и, как результат, снижением выброса ренина. Через 2-3 недели давление повышалось, а частота сердечных сокращений снижалась, не достигая, однако, величии, характерных для интактных животных; Сопоставление наших и литературных данных позволяет предположить, что эти 'обратимые* изменения могут являться отражением компенсаторного увеличения концентрации альфа^-, альфа,- и бета-адренорецгпторов в разных органах (Schnitz с соавт.,1981; Sundaresan с соавт.,1987).

В отсутствие мозгового вещества надпочечников в ответ на введение 2ДГ наблюдалась сильно выраженная прессорная реакция, 8 то время как у интактных крыс давление практически не менялось (рис.3). Проявление такой реакции связывают с отсутствием стимуляции А бета^-рецепторов, вызывающих вазодилятацию (Wilffert Г

1 мм рт.ст.

7 « интаюныЕ I

ЧСС уд/мин

# .#

# л.

400"

зосН

;а %

140"

120"

100-

о—-о-> #

Л-й-

1 *

—о— # *

4

—? И

ИНШСТНЫЕ

ИНВВСТНЫЕ

4-

10

20

—I

во

30 40 50

Время / мин /

Рис.3. Влияние демедулляции на вызванные метаболическим трессом изменения АД, ЧСС и СА у бодрствующих нормотенэивных рис.

нтактние животные п-16, демедуллированные крысы I группы п=7, емедуллированные крысы II группы п«8;

- р<0,05 по сравнению с исходным уровнем;

- р<0,05 по сравнению с интактными животными.

130-1

с соавт.,1982). У демедуллированных крыс усиленно СА отмечалось ухе в ответ на оодпороговую дозу 2ДГ (12$ мг/кг). Примечательно, что это изменение, обусловленное слабой центральной нейрогликопе-нией в сочетании с отсутствием А, было эквивалентно эффекту нейрогликопенио. вызванной 500 мг/кг 2ДГ. То есть, симпатические эффекты, вызвапкыз нейрогликопенией не опосредованы увеличением концентрации циркулирующего А.

НА кг/мл

ТБОнг/минкг

400-1

зоо-200-

100-

• #

« #

"■-о 1

о

15

30

45 80

Время / мин /

Рис.4. Впаямие демедулляции на вызванные метаболическим стрессом измеяения концентрации эндогенного НА и ТБО у бодрствующих 1 юряотензивных крыс.

Интактные животчо(п»10) обозначены треугольниками, демедуллированиме крысы II группы (п-8) - кружками;

• - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем;

# - р<0,05 по С|»внению с интактными животными.

Удаление мозгового слоя надпочечников сопровождалось устойчивым повышением циркулирующего НА (рис.4). Отсутствие изменения при этом указывает, что этот эффект отражает

компенсаторное повышение общей активности симпатической системы в ответ на исчезновение А в крови. Абсолютная реакция симпатической системы (ТБО в иг/мин кг) на нейрогликопению у демедуллированных крыс оказалась'также большей, чем у интактных. Однако, эти отличия практически нивелировались при измерениях относительно базального уровня (выраженных в %). То есть изменения под действием 2ДГ общей симпатической активности у демедуллированных и интактных крыс были сходными. Изменения концентраций НА в крови у демедуллированных и интактных крыс после введения 2ДГ были также одинаковыми. Это отражает избирательную стимуляцию выброса мозговым слоем надпочечников только А, но не НА во время метаболического стресса, вызванного введением 2ДГ.

Таблица 1. Чувствительность хронотропирго и симпатического компонентов барорецепторного рефлекса у интактных и демедуллированных нормотензивных бодрствующих крыс на фоне нейрогликопении.

Чувствительность Хронотропный Симпатический

барорефлекса компонент компонент

(уд/мин/мм рт.ст.) (%/мм рт.ст. )

Тест-препарат НП ФЭ НП ФЭ -

Интактные 3, 3 + 0, 6 2, 0+0, 1 9, 3 + 1, 8 1, , 8+0, 1

После 2ДГ 5, 7 + 1, 0 • 1, 9+0, 5 13, 1 + 2, 1 • 2, , 6 + 0, 4

Дем. I группа 1, 4 + 0, 4 # 2, . 9 + 0, 7 # 1, 9+0, 3 # 2, , а+о. 3 *

После 2ДГ 2, 3+0, 8 2, 3+0, 2 4, 0+0, 4 • 2, - 8 + 0, 2

Дем. II группа 3, 4 + 0, 5 3, 8 + 0, 4 # 4, 5+0, 5 # 4, , 7+1, 2 #

После 2ДГ 4, 3 + 0, 6 б, 0+1, 2 5, 7+1. 4 5, 9 + 1, 5

* - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

* - р<0,05 по сравнению с интактными крысами.

Увеличение чувствительности не только симпатического, но и

хронотропиого компонентов БРР во время нейрогликопснии (табл.1) отличает ее от других видов экспериментального стресса, при которых происходит снижение барорефлекторного контроля ЧСС (ЬипсНп с соавт.,1984). Как показывают результаты наших экспериментов с применением кардиосслективних бета-адрено-блокаторов, усиление чувствительности хронотропиого компонента БРР также происходило благодаря симпатическим влияниям. Такое усиление под действием 2ДГ БРР в 1,5-2 раза может способствовать отсутствию гипертензивной реакции у нормотенэивных крыс.

Результаты наших экспериментов позволяют предположить два возможных механизма, участвующих в изменении чувствительности БРР после удаления мозгового вещества надпочечников. Во-первых, па малых сроках демедулляции (I группа) отмеченно снижение чувствительности БРР при гипотензивной реакции и повышение при гипертензивной. Наблюдаемые эффекты могут отражать, помимо возможных центральных изменений, изменение растяжимости сосудов области каротидного синуса, прямо или косвенно опосредованное отсутствием циркулирующего А. Во-вторых, с увеличением сроков демедулляции (11 группа) ми наблюдали усиление чувствительности симпатического компонента и при гипотензивных, и при гипертен-зивных реакциях. В силу непосредственной регистрации разрядов симпатического нерва это может отражать нарастающие изменения только в центральных звеньях БРР. Однонаправленность изменений хронотропиого и симпатического компонентов позволяет предположить единство их центрального происхождения.

У демедуллированных крыс метаболический стресс не вызывал увеличения чувствительности барорефлекса.

При введении 2ДГ в присутствии Тир-Тир АД достоверно возрастало, в то время как в отсутствие тирозина прослеживалась только тенденция к повышению давления (рис.5). На стресс-вызванные изменения ЧСС и СА введение дипептида не влияло. Введение Тир-Тир за 5 минут до 2ДГ предотвращало увеличение БРР на снижение АД, сохраняя нормальный уровень хронотропиого и симпатического компонентов рефлекса. Присутствие тирозин-содержащзго дипептида не влияло на базальные уровни А и НА в крови, С1>на и ТБО, также как и на динамику изменения этих параметров после введения 2ДГ. Следовательно, можно предположить, что увеличение артериального давления, наблюдаемое после совместного введения дипептида и 2ДГ, обусловлено центральными

изменениями в дуге БРР, а не увеличенным выбросом катехоламиноа о кровь. 1

АД мм ргг.ст.

ЧСС уд/мин

Время /мин/

Рис.5. Влияние дипептида Тир-Тир (50 мг/кг) на вызванные метаболическим стрессом изменения АД, ЧСС и СА.

Контрольная группа животных обозначена треугольниками. Тир-группа - кружками; * - р<0,05 по сравнению с фоновыми значениями.

п-

АД ммрлг.сг.

1вОт

т

/Г

ЧСС уд/мин зм>

$0 во Время / мин /

Рис.6. Влияние нейрогликопении, вызванной введением 2ДГ, на АД, ЧСС и СА у ненаркотизированных крыс линий №КУ и БИЯ. Нормотензивные животные обозначены треугольниками, гипертензивные - кружками; * - р<0,05 пэ сравнению с исходным уровнем; # - р<0, 05 по сравнению с нормотензивными крысами. п=10

120

Установлено, что спонтанно гипертензивные крысы, обладая повышенной активностью симпатической нервной системы и усиленным выбросом НА во время симпатической стимуляции, более чувствительны к стрессу, чем их иормотензивный генетический контроль. В то :с время, существующие литературные данные относительно воздействия метаболического стресса на крыс линии БНЯ фрагментарны, и потому представляет интерес сопоставление эффектов, вызываемых центральной нейрогликопенией у нормотензивных животных и у животных с генетически обусловленными изменениями параметров общей гемодинамики.

В отличие от нормотензивных, у гипертензивных крыс во время метаболического стресса, вызванного 2ДГ, развивался прессорный эффект параллельно с тахикардией (рис. б). Поскольку 2ДГ приводит к значительно более выраженному усиленч» разрядов в симпатическом нерве крыс линии БИЯ, чем крыс МЮ, и не изменяет, согласно литературным данным (МеЬуес1еу с соавт. , 1991), у первых среднее цирку-ляторное давление наполнения, можно предположить, что прессорный ответ при центральной нейрогликопении у крыс-гипертоников определяется преимущественно увеличением общего периферического сосудистого сопротивления. Тахикардия у гипертензивных животных при данном виде стресса, видимо, также связана с более сильным чем у нормотензивных крыс влиянием на сердце симпатической системы.

При введении,малой дозы 2ДГ у гипертензивных крыс не отмечалось снижения СА, подобного наблюдаемому у нормотензивных животных (рис.6). Большее увеличение СА у гипертензивных крыс в ответ на введение второй дозы 2ДГ, по-видимому, отражает центральную гиперактивность у ЭНИ. А именно, увеличенную активность тирозингидроксилазы и выброс НА и дофамина в латеральном гипоталамусе и сниженное угнетение этих процессов со стороны альфа^-рецепторов (Расак с соавт.,1993).

Демедуллированные гипертензивные крысы отличались от интакт-ных повышенным АД и тахикардией (рис.7), что, видимо, обусловлено компенсаторно повышенной активностью симпатической нервной системы. Удаление мозгового слоя надпочечников у крыс-гипертоников не сказывалось на реакциях системной гемодинамики на введение 2ДГ. Напротив, СА, как и у демедуллироваииых крыс-нормотоников, усиливалась уже после введения малой дозы 2ДГ. Это подтверждает коррегируюцее влияние циркулирующего адреналина на реализалию симпатических эффектов 2ДГ и у спонтанно гипертензивных животных.

ч

АД мм рт.ет. 210-1

190-

170-

420'

340

« #

т I

# #

150-1

ЧСС уд/мин

4в0-)

* #

»#

т

I___-К

___т

т

СА % «0-1

120-

100-

т

1 ^^

д

10

30

40 50 80

Время / мин/

Рис.7. Влияние демедулляции на вызванные метаболическим стрессом изменения АД, ЧСС и СА у бодрствующих гипертензивных крыс Интактные животные обозначены треугольниками (п-10), демедуллированные - кружками (п»6); * - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем; # - р<0,05 по сравнению с интактными животными.

380-

180

140

В настоящем исследовании различие эффективности барорефлек-торного контроля ЧСС у гипертензивных крыс и у нормотензианых выявлено только при тестировании барорефлекса фенилэфринсм: у первых она оказалась значительно меньшей*" (табл. 2.). Однако при тестировании питропруссидом достоверных различий не обнаружено. Исходя из результатов опытов с применением пропранолола (Smith с соавт.,1980), различия между крысами-иормотониками и гипертониками в наших экспериментах могут обьясияться меньшей значимостью симпатических барорефлекторных влияний на ЧСС у крыс линии SHR. С другой стороны, барорефлехторный контроль активности в почечном нерве при гипертензивних реакциях у гипертензивных крыс был более выраженым. При гипотензивных реакциях он не отличался от такового у нормотензивиых крыс. Демедулляция у SHR вызывала изменения чувствительности БРР, однонаправленные с изменениями, выявленными у демедуллированных нормотензивиых крыс, по-видимому, благодаря единым механизмам.

Таблица 2. Изменение хроногропного и симпатического компонентов чувствительности барорецепторного рефлекса после введения 2ДГ у интактиых и демедуллированных бодрствующих крыс линии SHR.

Чувствительность Хронотропный Симпатический

барорефлекса компонент компонент

' (уд/мин/мм рт. ст. ) (%/мм рт. ст. )

Тест-препарат нп ФЭ НП ФЭ

Интактные 3, ,з+о,4 1, 5 + 0, 2 # 8, 0+1,3 2,9+0,4 #

После 2ДГ 3, .5+0,4 1, 3 + 0, 3 9, 0+1, 5 4,0+0,6

Демедуллир. 2, .4+0,5 2, 7+0, з • 4,1+0,9 " 5,0+0,6 *

После 2ДГ 2, ,9+0,5 2, 8+0, 8 , 3.8+1,2 4, 5 + 0, 7

* - р<0,05 по сравнению с интактными крысами.

# - р<0,05 по сравнению с нормотензивными.

В отличие от нормотензивиых крыс, как у интактных, так и у демедуллированных гипертензивных крыс метаболический стресс не вызывал изменений ни хронотропного, ни симпатического компонентов

БРР. То есть, как и в покое, меньшие симпатические барорефлектор-ные влияния на сердце у крыс линии БИЛ могут бить причиной отсутствия изменений чувствительности барорефлекса во время метаболического стресса.

ВЫВОДЫ

1. Метаболический стресс, вызываемый введением 2-деокси-Д-глюкоэы, характеризуется избирательной активацией симпатической нервной системы и увеличением выброса в кровь адреналина и норадреналина. Однако, повышения артериального давления при этом не происходит и, более того, как следствие усиления парасимпатических влияний на сердце возникает брадикирдия.

2. 2ДГ вызывает дифференцированную активацию отделов симпато-адреналовой системы. Увеличение концентрации адреналина в плазме крови происходит в результате его выброса из мозгового вещества надпочечников, а норадреналина - только из симпатических терминалей.

3. Симпатоактивирующие эффекты, вызываемые нейроглнкопенией, как

у нормотензивных, так и у гипертензивных крис не опосредованы . увеличением концентрации циркулирующего адреналина.

4. Увеличение барорефлекторного контроля не-"только симпатической ■ " активности, но и частоты сердечных сокращений при нейрогли-* копении отличает ее от других видов экспериментального стресса. У . демедуллированных животных чувствительность барорефлекса зависит

от длительности состояния демедулляции, что опосредовано центральными механизмами; нейрогликопения у этих животных не вызывает увеличения чувствительности барорефлекса.

5. Отличительной особенностью данного вида стресса является отсутствие потенциирован^я выброса катехоламинов в периферических тканях при повышении концентрации их предшественника в крови.

6. У спонтанно гипертензивных крыс гликопения центральной нервной системы сопровождается выраженной прессорной реакцией и тахикардией; отличие этого эффекта от наблюдаемого у нормотензивных крыс

обусловлено 'большим усилением активности симпатической нервной системы и отсутствием увеличения чувствительности барорефлекса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. О.С.Медведев, О.А.Термина. Влияние атенолола на барореиеп-тивный рефлекс и активность почечного нерва у бодрствующих крыс. Тезисы Межреспубликанской научно-практической конференции: Синтез, фармакология ч клинические аспекты новых психотропных и сердечно- сосудистых веществ, Волгоград, 1989, стр.189.

2. О.А.Тюрмина. Изменение характеристик барорецептивного рефлекса у бодрствующих крыс при системном введении метопролола и атенолола. Материалы X Молодежной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям, Ереван, 1990, стр.77.

3. О. S. Medvedev, A.I.Kuzmin, V. N. Selivanov, М. В. Bogdanov, О. А. Tjurmina, A.D.Gjulumjan, A.M.Hoque. Mechanisms of differential cardiovascular responsiveness to 2-deoxyglucose-induced glycope-nia in conscious spontaneously hypertensive rats and Wistar-Kyoto rats. In: Central Neural Mechanisms of blood pressure regulation.

. Official satellite symposium of the 1.3th. Scientific Meeting of the International Society for Hypertension. Montreal, 1990.

4. О.С.Медведев, О.А.Тюрмина. Центральный и периферический компоненты в действии кардиоселективных бета- адреноблокаторов. Фармакология и токсикология, 1991, т.54, No 3, стр 30-32.

5. О. S. Medvedev, A.I.Kuzmin, V. N. Selivanov, М. В. Bogdanov, О.А. Tjurmina, А. 0. Gjulumjan, A.M.Hoque. Mechanisms of differential cardiovascular responsiveness to 2-deoxyglucose-induced glycope-nia in conscious spontaneously hypertensive rats and Wistar-Kyoto rats. In: Central Neural Mechanisms in Cardiovascular Regulation. Eds. G.Kunos, J.Ciriello. Birkhauser, Boston Basel Berlin, 1991, p. 244-253.

6. 0.Tjurmina, L.Conlay, 0.Medvedev. Propofol increases, and then reduses sympathetic nerve activity. The FASEB Journal, 1991, v.5, No 4, p. A867.

7. О. С.Медведев, А.И.Кузьмин, В. Н. Селиванов, М. Б.Богданов, А.Мд.Хак, А.Д.Гюлумян, О. А.Тюрмнна, О.П.Аширова. Механизмы реализации стресс - вызванных метаболических и сердечнососудистых реакций, запускаемых с гипоталампческого уровня. Материалы б Всесоюзного симпозиума: Центральная регуляция кровообращения, Ростов-на-Дону, 1991, стр.94.

8. О.А.Тюрмина, О.С.Медведев. Анализ роли адреналина крови в реализации симпатоактивирующих гипоталамических эффектов, вызванных гликопенией ЦНС. Материалы 6 Всесоюзного Симпозиума: Центральная регуляция кровообращения, Ростов-на-Дону, 1991, стр.153.

9. О. S. Medvedev, А. I. Kuz.min, V. N. Scli vanov, M. В. Bogdanov, 0.A.Tjurmina, A.D.Gjulumjan, A.Md.Kogue. Role of adrenaline in pathogenesis of arterial hypertension - hopes and disappointments. Abstracts of Constituent Congress International Society for Pathophysiology, Moscow, 1991, p. 99.

10. О.А.Тюрмина, Л. А. Конлей, О. С. Медведев. Пропофол подавляет симпатическую активность и ингибирует барорецепторный рефлекс у бодрствующих крыс. Эксп. клин, фармакол. , 1993, т.56, No 2, стр. 2124.