Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль оксидативного стресса в морфогенезе палеокортекса на этапах раннего постнатального онтогенеза человека

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Роль оксидативного стресса в морфогенезе палеокортекса на этапах раннего постнатального онтогенеза человека"

На правах рукописи

ШУ МЕЛЕВА ОЛЕСЯ ВИКТОРОВНА

РОЛЬ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В МОРФОГЕНЕЗЕ ПАЛЕОКОРТЕКСА НА ЭТАПАХ РАННЕГО ПОСТНАТАЛЬНОГО ОНТОГЕНЕЗА ЧЕЛОВЕКА

03 00.04 - биохимия 14 00.02 - анатомия человека

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск, 2008

003164362

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава РФ» на кафедре анатомии человека

Научные руководители доктор медицинских наук, профессор

Волчегорский Илья Анатольевич доктор медицинских наук Шемяков Сергей Евгеньевич

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Высокогорский Валерий Евгеньевич доктор медицинских наук, профессор Жвавый Николай Федорович

Ведущая организация. Федеральное ГОУ ВПО "Российский университет дружбы народов"

Защита состоится « О » 2008 г. в часов на

заседании

диссертационного совета Д 208 117 02 в Челябинской государственной медицинской академии по адресу (454092, г Челябинск, ул Воровского, д 64)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Челябинской государственной медицинской академии по адресу (454092, г Челябинск, ул Воровского, д 64)

Автореферат разослан » 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Кривохижина Людмила

Владимировна

Актуальность проблемы

Оксидативный стресс (ОС) играет важную роль в развитии возрастной инволюции центральной нервной системы (ЦНС) и нейродегене-ративных заболеваний (Smith М.А et al, 1997,NunomuraA et al, 1999, Aksenov M Y., 2001, Butterfield D A, 2002. Mattson M P. et al, 2002, Perry G et aî, 2002, Poon H F et al., 2002, Mariani E et al, 2005, Favier A , 2006, Szeto H.H, 2006) Данный процесс связан с повреждением клеток ней-роэктодермального происхождения Аналогичный механизм лежит и в основе нейродистрофических изменений при сахарном диабете, обуславливая развитие нейропатических осложнений этого чрезвычайно распространенного заболевания (Дедов ИИ и др, 2004, Гуревич К Г, 2005, Волчегорский И А , Местер H В , 2007, Местер H В , 2007, Biessels G J et al, 2002, Messsier C., 2005; Pasquier F. et al, 2006)

Структуры "древней коры" головного мозга человека играют важную роль в реализации когнитивных функций и нейроэндокринной регуляции (Боголепова И H , 1970, Отмахов Н.А , 1993, Буклина СБ и др , 1998, Арушанян Э.Б , 1999, Sloviter R S et al, 1996, Vizi E S., Kiss J P, 1998, Saitoh О. et al, 2001; Isaacson RL., 2002; Bartesaghi R, 2004, Czapmski P et al., 2005, Munoz M, Insausti R., 2005, Gogtay N et al, 2006). Гишюкамп является объектом пристального внимания кардиологов, эндокринологов, неврологов и гериатров. Это связано с тем, что нейродегенеративное поражение данного отдела "древней коры" лежит в основе развития когнитивных и аффективных расстройств при артериальной гипертонии, сахарном диабете, болезни Альцгеймера и "нормального" старения человека (Peila R et al, 2002, Schmidt R et al, 2004; Vincent A M et al, 2004)

Высокая медико-социальная значимость проблемы патологии гип-покампа вызывает закономерный интерес к изучению механизмов повреждения палеокортекса К числу центральных механизмов повреждения этой структуры мозга принято относить ОС. Данный процесс связан с развитием дисбаланса между продукцией свободно-радикальных форм кислорода и их обезвреживания (Болдырев А А, 2001; Голиков А П. и др , 2003; Rojkind M. et aî, 2002, Liu R. et al, 2003, Ahmed R G., 2005. Kulak W et al, 2005)

Особую роль в индукции нейроналъного ОС играет моноаминокси-даза, которая является важнейшим ферментом нейромедиаторного

3

обмена и играет ключевую роль в регуляции поведения и эмоций (Горкин В 3,1981, Grimsby J etal, 1991, Zhu Q S et al, 1992, Sabhn S.O, Ramsay R R, 1998) В настоящее время описаны две формы фермента- МАО-А и МАО-Б, отличающиеся друг от друга по субстратной специфичности и чувствительности к ингибиторам (Горкин В 3. и др, 1984; Каган В Е. и др, 1984; Горошинская И А, 1985; Медведев А.Е и др , 1995, Кнолл Дж, 1997, Johnston J Р, 1968; Willoughby J etal, 1988,HashmimeC etal,2003) Особая роль МАО-Б в развитии церебрального оксидативного стресса связана с тем, что в головном мозге человека данная форма фермента является преобладающей и на ее долю приходится 80-90% всей МАО-активности мозга (Kalaria R N et al, 1988) Установлено, что в отличие от МАО-А, экспрессирующейся преимущественно в катехоламинэргичес-ких нейронах, МАО-Б обнаруживается в серотонинэргических нейронах и клетках астроглии (Евтушенко CK и др , 2002, Nakamura S et al, 1990, Ekblom J et al, 1993, Carlo P. et al, 1996, Vitalis T et al, 2002)

В динамике старения человека церебральная активность МАО-Б непрерывно нарастает (Волчегорский И А и др , 2001,2003, Wong W К et al, 2002), что сопровождается возрастным снижением устойчивости различных отделов головного мозга к ОС и накоплением в них продуктов липидной пероксидации (Волчегорский И А. и др, 2005, Малиновская Н В , 2002, Шемяков С Е , 2003). Гистохимически этот процесс проявляется угнетением узловых дегидрогеназ тканевого дыхания (НАД-диафораза и СДГ), редукцией капиллярного русла, уменьшением числа нейроцитов и развитием заместительного глиоза Необходимо добавить, что в стволовых структурах мозга, нейроны которых особо богаты МАО-Б, возрастная экскалация ОС проявляется наиболее ярко (Волчегорский И А и др., 2003, Шемяков С Е, 2003)

В литературе практически отсутствуют интегрированные данные о возрастной динамике активности МАО-Б, содержании маркеров ОС и сопутствующих изменениях клеточного состава гиппокампа и зубчатой извилины на этапах раннего постнагального онтогенеза человека Вместе с тем этот вопрос является достаточно важным, так как известно, что умеренно выраженный ОС способствует нейрональной пластичности, регуляции высших интегративных функций ЦНС и мобилизации пластического потенциала клетки (Moldovan L, Moldovan N 1,2004, Haynes R L et al., 2006, Forster E et al, 2006, Iiu D et al., 2007).

Вместе с тем чрезмерная активация свободно-радикального окисления сопровождается широким вовлечением палеокортикальных нейронов в процессы апоптоза, что ведет к снижению объема "древней коры" и сопутствует формированию когнитивных дисфункций (Lobnig В М. et al, 2005) В связи с изложенным, вопрос о морфогенетической роли ОС в структурах "древней коры" на этапах раннего постнатального развития человека заслуживает отдельного изучения.

Цель исследования

Установить возрастные закономерности динамики показателей оксидах ивно го стресса в сопоставлении с характеристиками клеточного состава структур "древней коры" на этапах раннего постнатального онтогенеза человека

Задачи исследования

1 Изучить онтогенетическую динамику активности моноаминок-сидазы-Б в гиппокампе и зубчатой извилине человека начиная с рождения и до 21 года

2 Исследовать активность ферментов превентивной антиоксидан-шой защиты (Си, Zn-зависимой супероксиддисмутазы, кагал азы и це-рулоплазмина) в структурах "древней коры" на этапах раннего постнатального развития человека

3 Изучить возрастную динамику устойчивости различных отделов палеокортекса к оксидативному стрессу m vitro начиная с рождения и до 21 года

4 Исследовать динамику содержания продуктов липидной перокси-дации и окислительной модификации белков в структурах "древней коры" человека на этапах раннего постнатального онтогенеза человека

5 Изучить динамику клеточного состава гиппокампа и зубчатой извилины на протяжении раннего постнатального развития человека

6 Выявить взаимосвязь между изменениями биохимических показателей оксидативного стресса и клеточного состава палеокортекса на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное биохимико-морфологическое исследование динамики возрастных изменений в гиппокампе и зубчатой

извилине человека на протяжении периодов новорожденное™, грудного и раннего возрастов, первого и второго периодов детства, подросткового и юношеского возрастов Впервые установлена роль МАО-Б-зависи-мого ОС как фактора, контролирующего структурно-функциональное созревание структур "древней коры" на этапах раннего постнатального развития человека Впервые продемонстрировано, что онтогенетическое увеличение активности МАО-Б и сопутствующее снижение активности каталазы в период с момента рождения до 3-х лет создает оптимальный метаболический фон для пролиферации и дифференцировки нейронов и глиоцитов нейроэктодермального происхождения в структурах лимбической системы Дальнейшее нарастание МАО-активности с 3-х лет до 21 года сопровождается уменьшением содержания нейронов, астроцитов и олигодендроцитов практически во всех отделах гиппокампа и зубчатой извилине Впервые продемонстрировано, что снижение активности Си.7п-зависимой СОД с компенсаторным нарастанием каталазной активности и содержания церулоплазмина в палеокортикальных отделах в первый период детства и до юношеского возраста обеспечивает онтогенетический прирост устойчивости к ОС Впервые показаны особенности ранней онтогенетической динамики содержания продуктов перекисно-го окисления липидов (ПОЛ) и окислительной модификации белков (ОМБ) в различных отделах гиппокампа и зубчатой извилине человека Впервые проведено комплексное сопоставление возрастной динамики биохимических показателей ОС в структурах "древней коры" человека с характеристиками клеточного состава данной области головного мозга Впервые обосновано положение о роли МАО-Б-зависимого ОС, как фактора регуляции возрастной динамики основных клеточных популяций структур "древней коры" на этапах раннего постнатального онтогенеза человека

Практическая и теоретическая ценность работы

Работа носит фундаментально-теоретический характер

На основании комплексного биохимико-морфологического исследования вскрыты фундаментальные закономерности морфогенетичес-кой роли ОС в отделах гиппокампа и зубчатой извилине на этапах раннего постнатального онтогенеза человека

Выявленные взаимосвязи активности МАО-Б, процессов ПОЛ и

ОМБ с морфологическими изменениями в структурах "древней коры" на этапах раннего постнатального онтогенеза человека могут быть использованы как теоретическая база для разработки новых подходов профилактики и терапии нейродегенеративных поражений ЦНС

Результаты проведенного исследования существенно расширяют представления об окислительном метаболизме критических периодов развития структур "древней коры" головного мозга человека Выявленные закономерности могут использоваться в разработке дифференцированных стратегий нейропротекций в зависимости от возраста ребенка, страдающего неврологической патологией

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах биологической химии - в лекционном курсе и на практических занятиях раздела "Свободнорадикальное окисление"; общей и биоорганической химии - в лекционном курсе разделов "Химия элементов", "Ли-пиды", фармакологии - в лекционном курсе раздела "Средства, влияющие на центральную нервную систему", анатомии человека - в лекционном курсе раздела "Центральная нервная система"

Основные положения, выносимые на защиту

1 Раннее постнатальное развитие человека сопровождается фазными изменениями устойчивости палеокортикальных структур к окси-дативному стрессу Данный параметр снижается в течении первых трех лет жизни в структурах гиппокампа, а в последующем нарастает вплоть до 21 года В зубчатой извилине устойчивость к оксидативному стрессу достигает максимума к подростковому возрасту с последующим трехкратным снижением к юношескому периоду

2 Раннее снижение устойчивости структур гиппокампа к оксидативному стрессу связано с возрастным увеличением активности МАО-Б и одновременным снижением активности Си,2п-зависимой СОД Компенсаторное нарастание активности каталазы и содержания фермент-ноактивного церулоплазмина обуславливает устойчивость структур "древней коры" к оксидативному стрессу в период старше 3-х лет

3 Нарастание устойчивости гиппокампальных структур к оксидативному стрессу в период с 3 лет до 21 года сопровождается увеличением уровня содержания продуктов окислительной модификации бел-

ков с одновременным снижением уровня продуктов перекисного окисления липидов

4 Транзиторное снижение устойчивости к оксидативному стрессу палеокортикальных структур в течении первых трех лет жизни человека сопровождается интенсивной пролиферацией и дифференцировкой нейронов и глиоцитов нейроэктодермального происхождения в структурах гшх-покампа На фоне максимальной устойчивости к оксидативному стрессу в период с 3 до 16 лет отмечается дальнейшее нарастание числа глиоцитов и одновременное уменьшение числа гиппокампальных нейронов

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ

Апробация работы

Основные положения работы доложены, обсуждены и опубликованы на научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2005,2006), на конференции, посвященной 25-летию ЦНИЛ ЧелГМА (2006), на научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Екатеринбург, 2006), на III Всероссийской науно-прак-тической конференции "Актуальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов" (Новосибирск, 2007), на совместном совещании кафедр биохимии, фармакологии и анатомии человека в рамках расширенного заседания областного отделения Всероссийского научного общества АГ (Челябинск, 2007)

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 213 страницах, содержит 35 таблиц и 48 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, описание использованных материалов и методов исследования, главу собственных исследований, обсуждение результатов, заключения и выводов Список литературы включает 411 источников (110 отечественных и 301 зарубежных)

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом исследования послужили препараты "древней коры", полученные при аутопсии 166 трупов людей младше 22 лет, погибших в возрасте от 1 дня до 21 года от заболеваний или травм, не связанных

непосредственно с заболеваниями центральной нервной системы Материал для исследования получали в Челябинском областном бюро судебно-медицинской экспертизы и в областном детском паталогоанато-мическом бюро Препараты фетального гиппокампа были получены при аутопсии 33 плодов, погибших в результате прерывания беременности по медицинским показаниям со стороны матери на сроке 25-30 недель Образцы головного мозга для биохимического раздела исследования получали не позднее 12 часов с момента наступления смерти Морфологический раздел работы выполнен на препаратах, полученных не позднее 24 часов с момента констатации смерти Ни один из изученных показателей не продемонстрировал значимой корреляционной зависимости от давности наступления смерти Из исследования исключались препараты с признаками ишемического, геморрагического и травматического поражения.

Основной объем исследований был проведен на следующих отделах палеокортекса ножка гиппокампа; средний отдел гиппокампа, задний отдел гиппокампа и зубчатая извилина

В соответствии с общепринятой периодизацией детского возраста (Автандилов Г.Г, 1990) полученные образцы "древней коры" были распределены на 8 групп плоды второй половины беременности, новорожденные (1-10 дней), грудной ребенок (от 11 дней до 1 года); раннее детство (от 1 года до 3 лет), первый период детства (от 3 до 7 лет); второй период детства (8-32 лет для мальчиков, 8-11 лет для девочек), подростковый возраст (13-16 лет для мальчиков, 12—15 лет для девочек), юношеский возраст (17-21 год для мужчин, 16-20 лет для женщин)

Биохимические методы исследования

Данный раздел исследования включает определение активности МАО-Б, ферментов антиоксидантной защиты, чувствительности липи-дов ткани структур "древней коры" к свободнорадикальному окислению m vitro, содержания первичных, вторичных и конечных продуктов ПОЛ, содержания продуктов окислительной модификации белков

Активность моноаминоксидазы [МАО, амин кислород оксиредук-таза (дезаминирующая), (содержащая флавин), КФ 1 4 3 4 ] в палео-кортексе определялась по методике И А Волчегорского и др. (1991, 2000) Данный метод основан на принципе семикарбазонобразования, с

использованием специфичного субстрата МАО-Б— солянокислого бен-зиламина

Активность моноаминоксидазы выражали в нМоль бензальде-гида / мг ткани мозга / мин Такой расчет активности моноаминоксидазы является предпочтительным, т к тканевые гомогенаты и даже суспензии митохондрий, в которых сосредоточена большая часть активности моноаминоксидазы, содержат значительное количество балластных белков (И А. Волчегорский и др, 2000)

Активность Cu-Zn-зависимой супероксиддисмутазы (Cu.Zn-зави-симая СОД) [супероксид супероксидооксидоредуктаза КФ 1 15.] 1] определяли по методу С Чевариидр (1985), адаптированному для работы с нервной тканью человека Результат выражали в ЕД / мг ткани / мин

Активность каталазы [перекись водорода перекись водорода-ок-сидоредуктаза КФ 1.11 1 6 ] определяли по методике М.А Королюк и др (1988), адаптированной для работы с нервной тканью. Показатель активности каталазы выражали в нМоль / сек /1 г ткани

Содержание ферментноактивного церулоплазмина [ферро 02-ок-сиредуктаза КФ 16 3 1 ] в гиппокампе и зубчатой извилине определяли с помощью модифицированной методики Ревина (В Г Колб, В С Камышников, 1976), адаптированной для работы с нервной тканью Суть изменения заключалась в увеличении времени инкубации до 180 минут (И.А Волчегорский и др , 2001). Результат выражали в мг ферментноактивного церулоплазмина /Юг ткани мозга

Чувствительность липидов нервной ткани к свободнорадикальной атаке m vitro оценивали по степени накопления веществ, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК) в гомогенатах палеокортекса, инкубируемых на воздухе в течение 60 минут при 37 ° (И А Волчегорский и др , 1991,2000) Показатель окисляемости выражали в процентах прироста содержания ТБК-реактивных веществ по отношению к исходному уровню Исходные значения оптической плотности по ТБК-тесту использовали для расчета удельного содержания ТБК-реактивных продуктов перекисного окисления липидов в ткани мозга и выражали как Е532 10"3/мг ткани

Содержание первичных, вторичных и конечных продуктов ПОЛ изучали экстракционно-спектрофотометрическим методом с раздель-

ной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта нервной ткани (И А. Волчегорский и др , 1989,2000). Измерение оптической плотности каждой фазы производилось против оптического контроля при 220 нм, 232 нм и 278 нм, при толщине оптического слоя 1 см Соответствующие величины экстинции отражают поглощение изолированных двойных связей, диеновых конью-гатов ацилгидроперекисей, кетодиенов и сопряженных триенов Результат ы выражали в единицах индексов окисления - E232/E22Q (относительное содержание диеновых коньюгатов, ДК) и E27g/E220 (уровень кетодиенов и сопряженных триенов, КД и CT)

Конечные продукты ПОЛ определяли путем дополнительного замера оптической плотное™ экстракта при 400 нм (ЕИ Львовская и др. 1991) Уровень конечных продуктов перекисного окисления липидов -шиффовых оснований (ШО) в обеих фазах липидного экстракта оценивали по соотношению E.nn/E„n

400 220

Продукты окислительной модификации белков определяли по показателю карбонилирования белков. Содержание карбонильных групп в структуре белка определяли в реакции с 2,4-динитрофещигидразином (2,4 ДФГ) и выражали в Ммоль белковосвязанных 2,4-динитрофенилгидразо-нов Данный аналитический раздел выполнялся с помощью метода A Z Rezmck, L Parker (1994) в модификации Е.Е Дубининой и др (1995) Содержание продуктов окислительной модификаци белков выражали в мМоль белковосвязанных динитрофенилгидразонов на 1 г белка

Гистологические методы исследования

Нейроны выявляли по методу Ниссля (А Г Сапожников, А.Е До-росевич, 2000); олигодендроциты и микроглиоциты - по методике Мий-агавы в модификации Александровской, астроциты - по методике Сне-сарева (Д.С. Саркисов, Ю П. Перов, 1996)

Морфометрическое изучение клеточного состава осуществляли отдельно в регионах "древней коры" выделенных по Зворыкину В П (1984) в ножке гиппокампа, его среднем и заднем отделах, а также в зубчатой извилине

Подсчет количества всех попавших в срез нервных и глиальиых клеток производился на микроскопе Leica DMRXA с помощью компьютерной программы анализа изображения Диа Морф Cito W (Москва)

На каждом срезе определялось количество клеток в 10 полях зрения. С учетом толщины среза производился пересчет количества клеток в 0,01 ммЗ ткани (Блинков С М, 1963). Глиальный индекс вычислялся как отношение общего числа глиоцитов к количеству нейронов в единице объема нервной ткани (Блинков С М, Глезер И И 1964)

Фотосъемка микропрепаратов осуществлялась на микроскопе Leica DMRXA

Статистическая обработка результатов

Статистический анализ полученных данных осуществлялся при помощи стандартного пакета прикладных программ "Statistica 5 for Windows" Данные обрабатывали дескриптивными методами и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±т) О достоверности межгрупповых различий судили по критерию непараметрической статистики Манна-Уитни Изучение взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов ранговой корреляции по Спир-мену (rs) Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости Р = 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного исследования в большинстве палеокор-тикальных структур было отмечено нарастание активности МАО-Б, которая к юношескому возрасту практически удваивалась по сравнению с фетальными показателями (табл № 1) Некоторое исключение из данной закономерности составила зубчатая извилина, где после тран-зиторного прироста МАО-Б активности в период от 11 дней до 3 лет и с 17 лет до 21 года отмечалось возвращение рассматриваемого параметра к фстальному уровню Полученный результат свидетельствует об онтогенетическом формировании основы для развития ОС в процессе раннего постнатального развития человека.

Правомерность этого положения подтверждается анализом возрастной динамики активности Cu-Zn-зависимой СОД (табл №1) Во всех изученных отделах палеокортекса было установлено выраженное снижение активности данного фермента, что наиболее ярко проявилось в период с 8 ле! до 21 года.

Данный факт можно рассматривать не только с позиций ослабления антиоксидантной защиты в рамках развития ОС. Известно, что в процессе ферментативной дисмутации 02, формируется Н202 Вполне возможно, что угнетение Си^п-СОД является компенсаторной реакцией, направленной на ограничение продукции перекиси водорода в условиях повышенной активности МАО-Б Не исключено, что именно возрастное увеличение активности исследуемого фермента является причиной Н202 опосредованного онтогенетического снижения Си-Хп-СОД активности

Важное значение контроля уровня Н202 в тканях палеокортекса иллюстрируется также непрерывным нарастанием активности катала-зы на этапах раннего постнатального развития человека (табл № 1) К юношескому возрасту каталазная активность достоверно увеличивалась во всех отделах гиппокампа по сравнению с фетальными значениями

Невзирая на отчетливое нарастание каталазной активности в структурах "древней коры", изученные отделы гиппокампа характеризовались транзиторным снижением активности данного фермента в раннем детском возрасте. В этот период постнатального развития наиболее заметное уменьшение каталазной активности отмечалось в заднем отделе гиппокампа, где показатель ферментативной активности снижался более чем в 2 раза в сравнении с пренатальными значениями

Отдельного внимания заслуживает постнагальная динамика содержания ферментноактивного церулоплазмина в структурах гиппокампа и зубчатой извилине (табл. № 1) Во всех образованиях палеокортекса содержание церулоплазмина нарастало по мере увеличения возраста и к 17 годам достигало 136-159 % от пренатальных значений Важно подчеркнуть, что кратность онтогенетического нарастания ферментноактивного церулоплазмина к юношескому возрасту оказалась вполне сопоставимой с кратностью снижения Си-2п-зависимой СОД в структурах палеокортекса Вполне возможно, что возрастное увеличение содержания церулоплазмина в гиппокампе и зубчатой извилине направлено на компенсацию относительного дефицита активности Си-гп-СОД

Невзирая на возрастное увеличение активности МАО-Б, отмеченные особенности возрастной динамики ферментов антиоксидантной защиты способствовали онтогенетическому нарастанию устойчивости

палеокортикальных структур к ОС (табл № 1). Данная закономерность проявилась в первую очередь на уровне ножки гаппокампа и его среднего отдела, устойчивость которых к индукции ПОЛ in vitro в юношеском возрасте повышалась более чем в 2 раза относительно фетальных значений Вместе с тем, в данных отделах гиппокампа было отмечено транзитор-ное снижение устойчивости к ОС в период с 1 года до 3 лет. Необходимо обратить внимание на заметную выраженность снижения устойчивости липидов этих отделов гиппокампа к ОС в период раннего детства Важно подчеркнуть, что транзиторное нарастание окисляемости липидов в этих отделах гиппокампа по времени совпадало с преходящим уменьшением активности каталазы в период с 1 года до 3 лет (табл № 1)

Отдельного внимания заслуживает обсуждение онтогенетической динамики яалеокортикального содержания продуктов ПОЛ, направленность которой существенно зависела от сродства липопероксидов к геп-тановой или изопропанольной фазам липидного экстракта Содержание гептан-экстрагируемых липопероксидов (табл № 2), которые рассматриваются как продукты глубокой свободно-радикальной деструкции гли-церофосфолипидов (Волчегорский И А и др , 2005), изменялось подобно онтогенетическим сдвигам окисляемости палеокортикальных липидов m vitro После первоначального прироста в период от момента рождения до I года содержание липопероксидов уменьшалось в период с 12 лет до 21 года

Возрастная динамика уровня изопропанол-растворимых продуктов ПОЛ характеризовалась принципиально иной направленностью. Во всех изученных структурах "древней коры" было отмечено отчетливое нарастание изопропанол-экстрагируемых интермеди атов ПОЛ, максимальное содержание которых наблюдалось в группе раннего детства (табл № 2) Очевидная разнонаправленность постнатальной онтогенетической динамики гептан- и изопропанол-растворимых продуктов ПОЛ укладывается в рамки представлений о том, что спирторастворимые глицеро-фосфолипиды являются метаболическими предшественниками гептан-растворимых продуктов ПОЛ (Волчегорский И А и др, 2000) Эта точка зрения базируется на данных, указывающих на то, что по мере нарастания антиокислительного потенциала биологических объектов отмечается снижение уровня гептан-растворимых продуктов ПОЛ с одновременным нарастанием ДКи (Волчегорский И А, Хребтова А.Ю., 2002,

Таблица 1. Возрастные изменения активности МАО-Б, Cu-Zn-супероксиддисмуазы (СОД), каталазы(КТ), содержания ферментноактивного церулоплазмина (ЦП), окисляемости липидов и продуктов окислительной модификации белков в структурах палеокортекса в динамике раннего постнатальнош онтогенеза человека (М±т)

Отделы пишокампа Метод Вотрасг

Плода Новоровд Грудной ребенок йшнге детство 1-й период детства 2-й период детства Подросщш возраст Юношгский возраст

Ножка штокам. МАО сод КТ щ ок ОМБ 0,0028*0,0003 0,0333=Ю,0050 1,28*0,17 2,35±0,33 414,3fttl 10 56 23,03±1,48 0,003100001 0,0300й,0019 l,54fc0,29 3,21±0,3б' 478,83±98,42 151,0Й81,24 0,004л0 0004" 0,0363*0,0026 1,33±0,17 3,26±0,28' 269,50*142,63 81,1032,27 0,0032*0,0005' 0,0348*0,0031 0,76Ю,10В 3,14*0,10' 496,42*54,94"' 25,17=0,21 0,004=10,0002'-" 0,024810,0063 3,4010,10' 272,57*30,28' 26,9816,66 0,004610,0013 0,015Й,0055м иваю.гз4 3,63±0,0914 121,87*18,42w 78.3te30.43'45 0,00440,0007" 0,024*0,оазо4 2,10«,25™ 365ВД, Ю14 46,740,32'45 0,0057*0,0009' 0,019»,0044'4 2,32*0, l711Mi 322*0,22 149,4Ш42,88245 179,6&27JU'''

Озедкий отдел МАО сод КТ ЦП ок ОМБ 0,0026±0,0002 0,0351=Ю,0047 1,0040,31 2,3&Щ,2б 283,00±98,99 39,41=0,47 о,шз±о,оав' 0,0268±0,0045 1,32±023 3 17±0,33 367,50149,46 167,7109,28 0,0034i0,0c03 0,0348±0,0037 1,66±0,10 3,400,22' П762±33,М2 93,33±22,5б' 0,0052Ю,С008' 0,0351*0,0034 0,6&Ю,15' 3,32±0 38' 696,57W 12,61В шхмадуш1 0,0197*0,0061 3,31*004' 327,ООМО,56Ч 46,971=22,68 0,00610,0009' 0,020*0,00351'4 1,86*0,2114 3,3610,04' 169 ^яоз24' 67,80123,63 0,0044*0,0005' 0,019*00020114 2,30±0,34124 3,51*0,24' 152,4Ш48ДЗМ'' 41,4Ш0,49 0,00541=0,0012' 0,019*0,0022'14 2,33ю,23124 3,2410,19' 164,6Й2,2m1

Задний отдел МАО год КТ щ ок ОМБ 0,0032±0,0006 0,031410,0050 рад 15 2,3940,33 317,90±86,38 24,7ftfcl,96 0,0029±0,0001 0,028£Ю,0050 1,85±011 2,85±0,40 296,33=1=80,78 164,91±Ю,55 о,оозадоооб 0,0369±0,0019 1,19Ю,19 3,27*0,20 184,57=08,10 78,791=12,76 0 0038±0 0003J 0,0361*0,0016 0,61*0,0912 3,48Ю,Ю' 205,71*2935 12,96tl,72' 0,004Ю,0007" 0,0249ШЗ,0№144 3,32±0,ll' 266,00149,37 53,34±25,44J 0,0045*0,0011 0 0203*0,0029* 1,83*0,2245 3,5310,17' 121,62±24 8Г 82,621=24,1414 0,0037*0 0004 0,0232*0,0037* 2,12±0,24'4 3,58*0,16' 199,8Ctt50,63 62,2Sfcl9,60'4 0,005810, OOltf 0,0220*0,00414 2,1£Ю,14134 3,51*0,21' 187,20*58,10 100,16й3,9314

Зубщгая извилина МАО оод КТ да ск ОМБ 0,0026«),0005 0,0341=Ю,0051 0,94Ш,11 2,0!±0,25 277,1008,88 42,94=ь4,38 0,0032*0,0002' 0,0291«,0033 1,22±0,23 3,07Ю,29' 273,33*137,15 126,55143,80 0,0028*0,0003 0,037640,0033 1,41*0 14' З.ЗбЮ^' 140,25*27,97 112,10=22,06' 0,OQ2«0,0001' 0 0286±0,0036 1,0010,16* 3,4640,16' 192,14Й9,89 32,93*8,94' оооадоооз" ОДОбЮДИб1 1,76Й,2514 3,61*0,14' 450,85*188,02 76,1&Ь20,73 0,00440,0005"" 0,017710,0049* 2,06±0,1112,4 3,81*0,1712 127,0000,20 97,l&t20,8514 0,003710,0003' одам,0027" Z26±0,27l:34 3 28*0,13' los^is.sr" 75,97» ЗЗ'4 0,002*0,0002* 0,0207*0,0020 2,86±0^)utoi 3,20*0,21' 310,8Ш30,197 116,480578

Примечание• 1 Активность МАО-Б выражали в нМопъ/мг ткани в мин, СОД - в ЕД/мин/мг ткани, тмалазы - в нМоль/с/г ткани, церулоплазмина - в мг/10 г ткани, окисляемость липидов в %, продукты ОМБ - мМоль/г белка, 2 ' - достоверные отличия (р<0,05) с группой «плоды», с группой «новорожденные», 3- с группой «грудной ребенок», 4 - с группой «раннее детство», 5 - «первый период детства», 6 - «второй период детства», 7~ с группой «подростковый возраст»

Волчегорский И А и др., 2005).

Таким образом, увеличение содержания изопропанол-растворимых продуктов ПОЛ и одновременное снижение уровня гептан-растворимых липопероксидов позволяют говорить о постнатальном онтогенетическом снижении липидной пероксидации в палеокортексе человека

Правомерность представленной точки зрения иллюстрируется параллельным снижением окисляемости липидов палеокортикальных структур, уменьшением содержания в них гептан-растворимых липопероксидов и нарастанием изопропанол-растворимых продуктов ПОЛ

Возрастная динамика продуктов окислительной модификации белков несколько отличалась от постнатальных изменений уровня липопероксидов. С момента рождения ребенка и до 1 года отмечалось увеличение содержания продуктов ОМБ в структурах "древней коры" (табл № 1). Наиболее ярко эта закономерность проявилась в среднем отделе гиппокампа и зубчатой извилине Период раннего детства характеризовался значимым уменьшением уровня продуктов ОМБ, невзирая на то, что в этот период постнатального развития отмечался наиболее высокий уровень содержания липопероксидов

Разнонаправленность постнатальной динамики продуктов ОМБ и ПОЛ в палеокортексе наблюдалась и в более поздние периоды постнатального развития В период с 3 лет до 21 года было отмечено нарастание содержания продуктов ОМБ, наиболее ярко проявившееся в ножке гиппокампа и его среднем отделе Важно заметить, что в соответствующие периоды онтогенетического развития содержание большинства продуктов ПОЛ снижалось в изученных отделах гиппокампа. Очевидная разнонаправленность изменений папеокортикального постнатально го содержания продуктов ПОЛ и ОМБ скорее всего свидетельствует о постепенном снижении выраженности ОС на фоне нарушенной протео-сомальной элиминации продуктов ОМБ.

В процессе выполнения морфологического раздела работы было установлено отчетливое нарастание числа нейронов в структурах гиппокампа на протяжении постнатального развития человека (табл № 3, 4) Данная закономерность наиболее ярко проявилась в отношении количества пирамидных нейронов поля СА1-2 на уровне заднего отдела гиппокампа, а также в отношении корзинчатых нейроцитов поля САЗ-4 на уровне среднего отдела гиппокампа

Таблица 2. Возрастные изменения содержания первичных (Е232/Е220), вторичных (Е278/Е220) и конечных (Е400/Е220) продуктов ПОЛ в структурах палеокортекса в динамике раннего постнатального онтогенеза человека (М±т)

Отделы гиппо-кампа тод Возраст

Плоды Новорожц ГрудноГ! ребенок Раннее детство 1-й период детства 2-й период детства Подростков возраст Юношеский возраст

Ножка гиппокам ДКг КТиСТг ШОг ДКи ЮГиСТи ШОи 0,482*0,0617 0,323*0,0396 0,174*0,0151 0,360*0,0214 0,093*0,0058 0005*0,0024 0,687*0,0562' 0,488*0,0316' 0,304*0,0199' 0,520*0,0314' 0,116*0,0502' 0,021*0,0124 0 679x0 0737' 0,434*0,1145 0,217*0 0698 0,475*0,0258' 0,184*0,0494 0,03^*0,0181 0 631*0,0823 0,353*0,1407 0 213*0,1144 0,594*0 026" 0 265*0,0374 0,122*0 0526' 0,581*0,1708 0,335*1945 0,193*0,1380 0,525*0,0290' 0,207*0,0169 0 033*0,0073' 0,521*0,1777 0,343*01849 0,231*01324 0,517*0 018ь 0,225*0,0352 0,020*00038' 0,525*0,0268" 0 258*0,03182 0,138*0,03292 0472*0,1304 0 190*0,0161! 0,054*0,0142' 0,576*0,0527 0,243*0,0282г 0,126*0,01882 0,523*0,0633 0,194±0,014'2 0,041*0,0093'

Средний отдел ДКг КТиСТг ШОг ДКи КТиСТи ШОи 0,547*00819 0,311*0,0557 0,289*0,0295 0,284*0,0175 0,044*0,0057 0,007*0 0024 0,879*00101' 0,566*0,0584' 0,436*0 0181' 0,573*0,0514' 0,204*0,0325' 0,012*0,0027 0,767*0,0592' 0,489*0,0809 0,245*0 0640 0,467*0,0608 0,221*0,0586' 0,084*00418 0,637*0,0724 0 361*0,0717 0,173*0,0604* 0,572*0,0284' 0,276*0,0506 0 131*0,0584 0,525*0,1080' 0,282*0,09782 0,054*0,038'2° 0,497*0,0470' 0,173*0,04792 0,030*0,0220 0,651*0,1371 0,514*0,1795 0,290*0 1382 0,485*0,0504' 0,150*00139 0010*0,0014 0713*0,439" 0,507*0,1016 0 263*0,053® 0,464*0,0613' 0,098*0,0387 0,012*0,0050 0,655*0,04012 0,339*0,04422 0,142*0,034'2 0,460*0,029'24 0,102*0 01312 0,053=ь0,00834

Задний отдел ДКг КТиСТг ШОг ДКи КТиСТи ШОи 0,555*0 811 0,322*0,0577 0,141*0 0356 0,289*00124 0,063*00058 0,007*0 0020 0,856*0,0108' 0 492*0 0289' 0,223*0,0466 0,603*0,1051 0,124*0,0357' 0 008*0 0030 0 753*0,1017 0 492*0,1308 0 197*0,1010 0414*0,0647 0 142*0,0359 0041*0,0352 0,723*0,0834 0,425*0,0915 0,261*0,0726 0,724*0,0557' 0,288*0,0623 0,137*0,0441 0,610*0,1821" 0,279*0,1524 0,172*0,1214 0,648*0,0584' 0,254*0,0479 0,064*0 02812 0,590*0,1759" 0,363*0,1512 0 229*0.1194 0483*0,025'" 0 149*0,0087 0,022*0,0052' 0,629*0,0981" 0,347*0,0516 0,150*0,0624 0,545*0,0328' 0,123*0,0212 0,025*0,0080 0,608*0,05092 0,269*0,02882 0,092*0,02524 0,566*0,040'" 0Д43*0,01812 0 035*0,01012

Зубчатая извилина ДКг КТиСТг ШОг ДКи КТиСТи ШОи 0 527*0,0836 0 408*0,0577 0 254*0,0392 042810,0213 0,111*0,0169 0,011±0 0029 0 861=0,0576' 0,512*0,1045 0,270*0,0687 0 55010,0417' 0,171*0,0146 0032*0,0108 0 805*0,0701 0,496*0,0667 0,292*0,0557 0,5011-0,0480 0,231*0,0588 0,082*0,0334' 0,732*0,0494 0,405*0,0586 0,230*0,0588 0,614*0,0569' 0,248*0,0513 0,117*0,0344' 0,550*0,1474" 0,330*0,1235 0,171*0,1262 0,476*0,1241 0,170*0,0498 0,056*00257 0,547*0,1780 0 395*0,1778 0,273*1533 0475*0,01124 0 150*0,0129 0 043*0,0114 0,626*0,1286 0,272*0 0232" 0,105*0,03812' 0,438*0,0828 0,128*0 0412' 0,045*0,0162 0,584*0,0693" 0 272*0,02122 0089±0,24124 0476*0,0500 0142*0,02121 0,046*0,0175

Примечание. I Содержание продуктов ПОЛ представлено в виде индексов окисления (Еп/Е2,1Г Е,7/Ети Ею/Е,20), 2 П, Ш -обозначение гептан- и изопропанол-растворимых диеновых коньюгатов, соответственно (первичные продукты ПОЛ), 3 Г2, И2 - обозначение гептан- и изопропанол-растворимых кетодиенов и сопряженных триенов (вторичные продукты ПОЛ), 4 ГК, ПК - обозначение гептан- и июпропаноп-растворимых шиффовых оснований (конечные продукты ПОЛ),'5 Обозначения достоверности такие же, как в таблице № I

Таблица 3. Возрастные изменения количества нейронов и глиальных клеток в 0,01 мм3 ткани в отделах гиппокампа поля СА} 2 в динамике раннего постнатального онтогенеза человека (М±т)

Ol делы гиппокампа Мб- тад Возраст

Плоды Нпворажц Грудной ребенок Раннее детство 1-и период детства 2-й период детства Подростов, возраст Юишский возраст

Шжка шгаюкам. ПН КН А О м 339,34*21,17 163,44*4,20 687,93*10,86 794,9&9,93 193,38±6,77 420,33*26,80 21161*459 717,10*6,20 886,89*29,75* 222,21*5,02' 386,29*2485 230,52*611 744,96*3,922 1018,8*10,13^ 310,42*7,6112 7Ю88*Ю,882 233,83*27,62' 840,47*24,25в 1241,81*20,0123 425,09*10 77'23 49977*21,38 233,01*6,25 1327,00*6,97 1165,4*22,12ш 332.65*7 29'24 477,94*40,92 181,51аЭ,83 1207 7*7,94м 1238,5*20,01|Ь 305,26*10,57ш 690,72*10,25 317,45*9,732 1032,6*29,S2114 998,9*6,бЗ124* 396,46*7,4'2W 662,92*11,20 183,75*7,43 1004,38*38,023 972,2*9 47'-^ 331,214 6412347

Средам ода ПН КН А О м 311,12*30,68 184,55*6,32 652,22*14,47 760,47*7,96 224,27*10,21 339,'i&*38,05 309 18*42,34 695,62*7,11 1212,51*16,91 264,05*5,56' 651,32*27,40 299 17*33,59 697,95*21,16 902,92*22,55 289,03*3,8912 906,32*44,812 335,46Ы9,51' Ш6,&4668321 1027,06*27,1'" 303,20124,27' 791,25*34 15 285,65*18,44 120339*41,83 1073,76*5,08" 416 24*3,9812*" 748,68*5326 158,9819,84J 1242,77*4,2321 1351 3*16,' 254,39*5,07№ 745,13*10,29 203 62*8,904 Ш^бкЧгб2* 1080,3*21,35'v 400,0*4,85'™^ бббдаз^4 125,25*12,934 1341,18*18,88 907,5*24,33й'7 321,40*25,38'

Задний ощел ПН КН А О м 309,81*18,33 154,64*1060 522,59*5,15 703,61*28,68 171,61*5,92 493,34*33,56 154,13*12,02 554,93*4,87' 900,29*9,86' 208,<19*9,61 456,34*24,42 152 23*8,00 1109,26*14,0'2 932,01*2552' 334,49*8,91' 544,88*34,90 242,28*39,19 986 26*39 5812 1234,87*25,412 379,41Й4,27С 540,79*55,11 235 5614,72 114713*29,7'2 1011,4*24,14ш 288,31*9,36'" 445,89*15,28 132 58*24,12 996 4516 23!Ь 1388,5*8,631245 256,38*10,8212 629,78*21 56 185,25*15,16 870,4*14 35,25л 1088,1*6,88'^' 345,24*24,46i26 624,34*22,42' 232 85*45,54 868,5*18,4712* 1095,08*7Д|№ 283,63Ö,6312

Примечание 1 ПН - пирамидные нейроны, КН - корзинчатые нейроны, А - астроглиоциты, О - олыгадегдроглиоциты, М - клетки микроглии, 2 Обозначения достоверности такие же, как в таблице М I

Таблица 4. Возрастные изменения количества нейронов и глиальных клеток в 0,01 мм3 ткани в отделах гиппокампа поля С'А}4 в динамике раннего постнатального онтогенеза человека (М±ш)

Отделы гиппокампа Метод Вадраст

Плоды Новорожд Грудной ребенок Раннее детство 1-й период детства 2-й период детства Подростков возраст Юношеский возраст

Ножка гиппокам ПН КН А О м 306,35*24 77 139.65ct4.75 660,40410,08 613,57±345 167,41±4,64 386,17-Н29,15 158,26*346 790,05+10 52 670,05.Н 7,86' 206,85±5 99' 349,21±34,85 244,03*11 99 816, №3,33 847 03±28,33г 212,72*11,44' 481,68*22,71 328,68*12 041 707,34*38,52 1009,19*10,8|:' 296,93*24,6012 413,30*18,40 225,87*11,27 1288,93*20,25 1272,5*33 2'-14 258,0&*17,8312 411,62*31,86 24 85*4,94 13690*18,3624 1223,3±18,51:14 287,23*7,Зб':' 586,70*17,00 302,67*4,38 1399,9*21,58™ 908,0±47,66u% 316,41*13,6612' 464,91±15,21 217,20±28,09 1277,9^30,76^ 864,55424,0Ш* 289,66±26,3512'

Средний отдел ПН КН А О М 285,54±27,70 161,26*4,14 682 51±18,06 632,56±6,46 173,52±8,47 410 29*19,75 179,63*6,81 848,54*18,23 1140,91±11,28 201 58*4,96' 533 04=Ы 5,91 218,98*12,15 904,95*7,24 777,50*25,30' 253,96±138212 558 55±33,53: 300,69*7,07 993,28*37,39 996,38*49,93' 295,05422 27'- 527,37*31,80 279,51*18,56 1271,73±846 1045,57*29,32' 379,41*4,95'™ 469,27*11 19 258,74*8,62 1371,92*5,8224 1333,7*43,4П4:' 323 3*17,26121, 616 90414,17 279,81*728 1504,3*35 252* 901,37±14Д41>6 341 20*2,6712' 488,88*17,55 264,83*5,144 1329,40*11,07 869,39*27,01'* 261,69*17,7,г57

Задний отдел ПН КН А 0 М 277,75±Ю,71 152,21i4,05 607,06±5,92 578,58£20,25 144,85±5,II 360,27-1.31,26 169,53=1:15,41 629,64t4,30' 585,1718,98 172 39*6,07' 442,40*33,96 174,53*12,42 982,42*7,57' 617,97*9,98 273,72*10 5812 493,15±19,37' 197,77*18,07 819,27*33,461г 732,61*43,49 283,69*22 77П 482,17±23,25 192,32±12ДЗ 1015,53±5.63124 933,92*42,56124 251,21±12,47'-' 412,81±21,06 122,84*6,33 1014,72±5,15':4 1128,0*8,25Ш1 287,56t i 2.93 474,26*26,74 149,20*24,36 906,93±6,42Í2S', 977,76*30 8l:Jf' 361 4£fc28,9125<' 466,86*14,44 153,3%ы3,11 881,7±5,89|2ад 901,8&ь4,бЗI2Jif? 303,2üfc21,2212

Примечание 1 ПН - пирамидные нейроны, КН - корзинчатые нейроны, А ~ астроглиоцнты, О - олигодендроглиощиты, М - клетки микроглт, 2 Обозначения достоверности такие же, как в таблице № 1

Внимательное сопоставление морфометрических показателей содержания нейронов и уровня продуктов липидной пероксидации. позволило прийти к выводу о синхронности постнатальной динамики изучаемых показателей Вполне возможно, что в основе обсуждаемого феномена лежит возрастное увеличение активности МАО-Б, наблюдаемое в большинстве структур гиппокампа к периоду раннего детства (табл. № 1) Именно к этому периоду постнатального развития отмечается наиболее выраженное увеличение содержания пирамидных и корзинчатых нейронов в изучаемых отделах гиппокампа Важно подчеркнуть, что в эти же сроки постнатального онтогенеза наблюдается снижение ката-лазной активности, что вносит дополнительный вклад в МАО-Б индуцируемое накопление перекиси водорода в структурах гиппокампа на протяжении первых лет жизни.

Таблица 5. Возрастные изменения количества нейронов и глиальных клеток в 0,01 мм3 ткани в зубчатой извилине в динамике раннего постнатального онтогенеза человека (М±т)

Возраст Гранулярные нейроны Астроглио-циты Олигодендро-циты Клетки микроглии

Плоды 312,48±11,67 136,32±10,73 542,85±9,53 135,50±2,37

Новорожденные 399,00±28,36 264,77±7,44' 705,60±21,03' 146,10t2,791

Грудной ребенок 207,25±21,252 403,43±47,7712 653,62±23,61' 159 49±2,7212

Раннее детство 193,95±16Д42 256,62±24.04J 727,88±9,05' 238,95+29,82

1-й период детства 166.71±8,512 203,2(fcfc3,31123 705,42±19.64' 247,24±20,28123

2-й период детства 167,34±10,422 213,66±6,0523 454,16±18.6,да5 191,57±9.02i25

ГТодросгковьй воз 162.14*13,61 243,93±13,4535 487,72±27,92345 214Д6±18,3912

Юношеский воз 119,53±8,102 220,38±38,07J 567,68±10,323456 211,88±12,64ш

Примечание 1 Обозначения достоверности такие же, как в таблице № 1

Возрастная динамика содержания гранулярных нейронов в gyrus dentatus существенно отличалась от соответствующих сдвигов в структурах гиппокампа (табл № 5) Это проявилось отсутствием достоверного прироста нейроцитов в изученные периоды постнатального развития Только у новорожденных была отмечена заметная, но статистически незначимая тенденция к увеличению содержания гранулярных ней-

ронов в зубчатой извилине Во все остальные периоды постнатального развития, за исключением подросткового возраста, наблюдалось постепенно усугубляющееся снижение числа гранулярных нейронов относительно величин детей от момента рождения до 11 суток

Отдельного внимания заслуживает анализ возрастных изменений содержания глиальных клеток в палеокортикальных структурах на этапах постнатального онтогенеза человека Возрастные изменения содержания глиоцитов существенно отличались от онтогенетической динамики нейро-цитов. Прежде всего, это касалось астроцитов и олигодендроцитов (табл № 3,4). Содержание этих клеток непрерывно нарастало, достигая максимальных значений в структурах гиппокампа в период от 3 до 16 лет

Известно, что клетки глии характеризуются более высокой, в сравнении с нейронами, устойчивостью к ОС (BhatN R, Zhang Р, 1999, Baud О et al., 2004) Более того, отдельные виды категорий глиоцитов (аст-роциты) являются основным носителем МАО-Б в нервной ткани (Евтушенко CK и др, 2002, Vitalis Т et al, 2002) По-видимому, высокая устойчивость глиальных клеток к ОС, наряду с их способностью к МАО-Б зависимой продукции H,02, обусловливает относительное пролонгирование периода постнатальной пролиферации основных категорий глиоцитов (астроцитов и олигодендроцитов)

Справедливость этого положения иллюстрируется тем, что невзирая на максимальное нарастание активности МАО-Б к юношескому возрасту (табл № 1), чувствительность к ОС в большинстве структур гиппокампа в этот период достигает минимума. Эти данные хорошо соответствуют выраженному приросту активности каталазы и церулоплаз-мина у лиц юношеского возраста (табл № 1) Вероятно, совокупность отмеченных сдвигов обеспечивает условия для продукции Н202 в количествах необходимых для стимуляции пролиферации, дифференцировки астроцитов и олигодендроцитов, но не в достаточных для индукции апоп-тоза этих клеток (Kumar М J et al, 2003)

Возрастная динамика астроцитов и олигодендроцитов gyrus dentatus отличалась от соответствующих сдвигов в гиппокампе и качественно соответствовала характеру постнатальных изменений числа нейронов в этом отделе лимбической системы (табл № 5) Отличия носили количественный характер, что проявилось выраженным достоверным, но транзитор-ным нарастанием числа этих клеток у детей с момента рождения до 3 лет.

В последующем, с 3 лет до 21 года отмечалось постепенное снижение числа астроцитов и олигодендроцитов в зубчатой извилине

Возрастная динамика содержания клеток микроглии в структурах лимбической системы на этапах постнатального онтогенеза существенно отличалась от соответствующих сдвигов содержания астроцитов и олигодендроцитов Это проявилось непрерывным нарастанием содержания микроглиоцитов на всем протяжении рассматриваемого периода онтогенеза во всех изученных структурах лимбической системы (табл №3,4) Динамика содержания клеток микроглии в палеокортикальных отделах у детей с 3-х лет до 21 года соответствовала характеру изменений уровня продуктов ОМБ в этом возрастном диапазоне (табл № 1)

Обсуждая механизмы возрастного накопления глиоцитов мезенхи-мального происхождения в палеокортикальных структурах, необходимо обратить внимание на схожесть их возрастной динамики с онтогенетическим нарастанием ферментативноактивного церулоплазмина (табл № 1). Вполне вероятно, что ОМБ-активированные микроглиоциты выступают не только в качестве источника хемоатрактантов для моноцитов, но и как продуцента ИЛ-3 Ь, стимулирующий продукцию церулоплазмина клетками астроглии (КиЫо\\' СI е1 а1, 2003)

В целом, результаты проведенного исследования позволяют считать, что возрастное увеличение активности МАО-Б (табл № 1) и сопутствующее снижение активности каталазы в период с момента рождения до 3-х лет создает оптимальный метаболический фон для пролиферации и дифференцировки нейронов и глиоцитов нейроэктодермаль-ного происхождения в структурах лимбической системы. В эти периоды постнатального онтогенеза наблюдается транзиторное снижение устойчивости гиппокампальных структур к ОС

Полученные результаты позволяют рассматривать МАО-Б-зави-симый ОС, как фактор регуляции возрастной динамики основных клеточных популяций структур "древней коры" на этапах раннего постнатального онтогенеза человека

Выводы

1 В течении первых 3-х лет постнатального развития в структурах гиппокампа человека отмечается нарастание активности моноаминок-сидазы-Б с одновременным снижением активности Си-7п-зависимой

супероксвддисмутазы, катал азы и увеличением чувствительности к ок-сидативному стрессу Этот процесс сопровождается пролиферацией и дифференцировкой нейронов и глиоцитов

2 Несмотря на продолжающийся рост активности моноаминокси-дазы-Б и снижение Cu-Zn-зависимой супероксиддисмутазы активности в период с 3 лет до 21 года, устойчивость гиппокампа к оксидативно-му стрессу нарастает Это связано с непрерывным увеличением активности каталазы и содержания ферментноактивного церулоплазмина в данном отделе лимбической системы

3 Увеличение устойчивости структур гиппокампа к оксидативно-му стрессу в период с 3 до 16 лет сопровождается дальнейшим нарастанием количества глиоцитов вплоть до 16 лет На этом фоне содержание нейронов среднего отдела гиппокампа снижается относительно показателей раннего детства

4 Постнатальная онтогенетическая динамика активностей моноами-ноксидазы-Б и ферментов антиоксидантной защиты в зубчатой извилине идентична возрастным изменениям этих параметров в гиштокампе На этом фоне устойчивость gyrus dentatus к оксидативному стрессу резко нарастает к подростковому периоду с последующим 3-кратным снижением к юношескому возрасту Такая возрастная динамика устойчивости к оксидативному стрессу связана с онтогенетическим снижением числа дентатных нейронов, количество которых достигало минимума к 17-21 году

5 Возрастное снижение числа гранулярных нейронов gyrus dentatus сопровождается нарастанием числа глиоцитов нейроэктодермального происхождения в период с момента рождения до 3-х лет, с последующим снижением числа астроцитов ниже значений новорожденных Этот процесс сопровождается уменьшением количества олигодендроцитов ниже фетальных значений в период с 8 до 16 лет. Содержание микрогли-оцитов в зубчатой извилине достигает максимума в период с 3 до 7 лет и снижается в последующие периоды детства, оставаясь выше прена-тальных величин

6 В возрастном диапазоне с 3 лет до 21 года нарастание устойчивости структур гиппокампа к оксидативному стрессу сопровождается снижением уровня гептан-растворимых продуктов перекисного окисления липидов и одновременным нарастанием содержания продуктов окис-

лительной модификации белков.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Малиновская, Н В Возрастная динамика активности моноами-ноксидазы-Б в гиппокампе человека на протяжении периода раннего онтогенеза / Н В Малиновская, О В Шумелева // Материалы Ш-ей итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии - Челябинск, 2005 - С 110-114

2. Малиновская, Н В Динамика активности Си,2п-зависимой су-пероксиддисмутазы головного мозга в процессе постнатального развития человека / Н В Малиновская, О В Шумелева // Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека материалы конф , посвящ 25-летию ЦНИЛ ЧелГМА - Челябинск, 2006 -С 39-41

3 Шумелева, О В Возрастные изменения активности супероксид-дисмутазы и катал азы в гиппокампе человека / О В Шумелева // Материалы IV-ей итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии - Челябинск, 2006 -С. 131-133

4 Шумелева, О В Динамика активности моноаминоксидазы-Б и ферментов антиоксидантной защиты гиппокампа в процессе постнатального развития человека / О В. Шумелева // Материалы 61 межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием - Екатеринбург, 2006 - С 305-306

5 Волчегорский, И А Динамика активности моноаминоксидазы Б и ферментов антиоксидантной защиты головного мозга в процессе постнатального развития человека / И А Волчегорский, Н В Малиновская, О В Шумелева, С.Е Шемяков // Бюл эксперим биологии и медицины -2006 -Т 142,№8 -С 158-166

6. Волчегорский, И А Динамика содержания продуктов ПОЛ и окислительной модификации белков в головном мозге на этапах постнатального развития человека / И А. Волчегорский, Н.В Малиновская, О.В Шумелева, С Е Шемяков // Бюл. эксперим биологии и медицины -2007 -Т 144, №8.-С 159-166.

7 Волчегорский, И А Ранняя онтогенетическая динамика окси-дативного стресса в структурах "древней коры" человека / И А Волчегорский, О В Шумелева//Сибирский консилиум -2007 -Т 62, №7 -С 172-173

На правах рукописи

ШУМЕЛЕВА ОЛЕСЯ ВИКТОРОВНА

РОЛЬ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В МОРФОГЕНЕЗЕ ПАЛЕОКОРТЕКСА НА ЭТАПАХ РАННЕГО ПОСТНАТАЛЬНОГО ОНТОГЕНЕЗА ЧЕЛОВЕКА

03 00 04 - биохимия 14 00 02 - анатомия человека

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск, 2008

Отпечатано в полиграфическом отделе ООО "Институт медико-социальных исследований" Подписано в печать 15.01 2008 г. Формат 60x84 Vie Бумага офсетная Гарнитура Times New Roman Суг Уел пл. 1,0 Печать на ризографе Тираж 100

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Шумелева, Олеся Викторовна

Введение.

Глава 1. Оксидативный стресс и динамика морфофуикционального состояния центральной нервной системы (Обзор литературы).

1.1. Механизмы развития оксидативного стресса в нервной ткани.

1.2. Активные формы кислорода как индукторы ковалентных модификаций липидов и белков нервной ткани.

1.3. Роль оксидативного стресса в регуляции функционального состояния нервной ткани.

1.4. Морфогенетическая роль МАО-Б зависимого оксидативного стресса в центральной нервной системе.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Собственные исследования.

3.1. Возрастная динамика оксидативного стресса в гиппокампе на этапах постнатального онтогенеза человека.

3.1.1.Возрастные изменения активности моноаминоксидазы-Б в гиппокампе на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

3.1.2. Возрастные изменения активности супероксиддисмутазы, каталазы и содержания ферментно-активного церулоплазмина в гиппокампе на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

3.1.3. Возрастная динамика устойчивости гиппокампа к оксидативному стрессу на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

3.1.4. Возрастные изменения содержания продуктов перекисного окисления липидов в гиппокампе на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

3.1.5. Возрастные изменения содержания продуктов окислительной модификации белков в гиппокампе на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

3.2. Возрастная динамика клеточного состава гиппокампа на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

3.2.1. Возрастная динамика содержания нейронов в гиппокампе на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

3.2.2. Возрастная динамика содержания глиоцитов в гиппокампе на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль оксидативного стресса в морфогенезе палеокортекса на этапах раннего постнатального онтогенеза человека"

Актуальность проблемы

Оксидативный стресс (ОС) играет важную роль в развитии возрастной инволюции центральной нервной системы (ЦНС) и нейродегенеративных заболеваний (Smith М.А. et al., 1997; Nunomura A. et al., 1999; Aksenov M.Y., 2001; Butterfield D.A., 2002; Mattson M.P. et al., 2002; Perry G. et al., 2002; Poon H.F. et al., 2002; Mariani E. et al., 2005; Favier A., 2006; Szeto H.H., 2006). Данный' процесс связан с повреждением клеток нейроэктодермального происхождения. Аналогичный механизм лежит и в основе нейродистрофических изменений при сахарном диабете, обуславливая развитие нейропатических осложнений этого чрезвычайно распространенного заболевания (Дедов И.И. и др., 2004; Гуревич К.Г., 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Местер Н.В., 2007; Biessels G.J. et al., 2002; Messsier С., 2005; Pasquier F. et al., 2006).

Структуры «древней коры» головного мозга человека играют важную роль в реализации когнитивных функций и нейроэндокринной регуляции (Боголепова И.Н., 1970; Отмахов Н.А., 1993; Буклина С.Б. и др., 1998; Арушанян Э.Б., 1999; Sloviter R.S. et al., 1996; Vizi E.S., Kiss J.P., 1998; Saitoh O. et al., 2001; Isaacson R.L., 2002; Bartesaghi R., 2004; Czapinski P. et al., 2005; Munoz M., Insausti R., 2005; Gogtay N. et al., 2006). Гиппокамп является объектом пристального внимания кардиологов, эндокринологов, неврологов и гериатров. Это связано с тем, что нейродегенеративное поражение данного отдела «древней коры» лежит в основе развития когнитивных и аффективных расстройств при артериальной гипертонии, сахарном диабете, болезни Альцгеймера и «нормального» старения человека (Peila R. et al., 2002; Schmidt R. et al., 2004; Vincent A.M. et al., 2004).

Высокая медико-социальная значимость проблемы патологии гиппокампа вызывает закономерный интерес к изучению механизмов повреждения палеокортекса. К числу центральных механизмов повреждения этой структуры мозга принято относить ОС. Данный процесс связан с развитием дисбаланса между продукцией свободно-радикальных форм кислорода и их обезвреживания (Болдырев А.А., 2001а; Голиков А.П. и др., 2003; Rojkind М. et al., 2002; Liu R. et al., 2003; Ahmed R.G., 2005; Kulak W. et al., 2005).

Особую роль в индукции нейронального ОС играет моноаминооксидаза (МАО), которая является важнейшим ферментом нейромедиаторного обмена и играет ключевую роль в регуляции поведения и эмоций (Горкин В.З., 1981; Grimsby J. et al., 1991; Zhu Q.S. et al., 1992; Sablin S.O, Ramsay R.R., 1998). В настоящее время описаны две формы фермента: МАО-А и МАО-Б, отличающиеся друг от друга по субстратной специфичности и чувствительности к ингибиторам (Горкин В.З. и др., 1984; Каган В.Е. и др., 1984; Горошинская И.А., 1985; Медведев А.Е. и др., 1995; Кнолл Дж., 1997; Johnston J.P., 1968; Willoughby J. et al., 1988; Hashizume C. et al., 2003).

МАО-А предпочтительно дезаминирует серотонин, норадреналин (Горкин В.З., 1981). Специфическим ингибитором данной формы фермента является -хлоргилин, который в низких концентрациях оказывает избирательное, угнетающее действие на активность МАО-А. Другая форма фермента -МАО-Б обладает субстратной специфичностью в отношении (3-фенилэтиламина и бензиламина и специфически угнетается в присутствии низких концентраций депренила (Кнолл Дж., 1997). Биогенным субстратом МАО-Б в мозге человека является дофамин (Горкин В.З., 1981). Обе формы фермента по субстрат-независимому механизму продуцируют перекись водорода, роль которой в индукции ОС общеизвестна (Konradi С. et al., 1986). Важно добавить, что в условиях ОС активность МАО-А снижается, а МАО-Б нарастает.

Особая роль МАО-Б в развитии церебрального ОС связана с тем, что в головном мозге человека данная форма фермента является преобладающей и на ее долю приходится 80-90% всей МАО-активности мозга (Kalaria R.N. et al., 1988). Установлено, что в отличие от МАО-А, экспрессирующейся преимущественно в катехоламинэргических нейронах, МАО-Б обнаруживается в серотонинэргических нейронах и клетках астроглии (Евтушенко С.К. и др., 2002; Nakamura S. et al., 1990; Ekblom J. et al., 1993; Carlo P. et al., 1996; Vitalis T. et al., 2002).

В динамике старения человека церебральная активность МАО-Б непрерывно нарастает (Волчегорский И.А. и др., 2001, 2003; Wong W.K. et al., 2002), что сопровождается возрастным снижением устойчивости различных отделов головного мозга к ОС и накоплением в них продуктов липидной пероксидации (Волчегорский И.А. и др., 2005; Малиновская Н.В., 2002; Шемяков С.Е., 2003). Гистохимически этот процесс проявляется угнетением узловых дегидрогеназ тканевого дыхания (НАД-диафораза и СДГ), редукцией капиллярного русла, уменьшением числа нейроцитов и развитием заместительного глиоза. Необходимо добавить, что в стволовых структурах мозга, нейроны которых особо богаты МАО-Б, возрастная экскалация ОС проявляется наиболее ярко (Волчегорский И.А. и др., 2003; Шемяков С.Е., 2003).

Возрастное увеличение МАО-активности в ЦНС обусловлено поздним онтогенетическим нарастанием уровня глюкокортикоидов, которые индуцируют экспрессию в ЦНС МАО-Б, но не МАО-А (Kalaria R.N. et al., 1988; Carlo P. et al., 1996). Кроме того ОС, который развивается в процессе старения, также благоприятствует экспрессии МАО-Б за счет редокс-активации протеинкиназы С (Knapp L.T., Klann Е., 2002).

В литературе практически отсутствуют интегрированные данные о возрастной динамике активности МАО-Б, содержании маркеров ОС и сопутствующих изменениях клеточного состава гиппокампа и зубчатой извилины на этапах раннего постнатального онтогенеза человека. Вместе с тем этот вопрос является достаточно важным, так как известно, что умеренно выраженный ОС способствует нейрональной пластичности, регуляции высших интегративных функций ЦНС и мобилизации пластического потенциала клетки (Moldovan L., Moldovan N.I., 2004; Haynes R.L. et al., 2006; Forster E. et al., 2006; Hu D. et al., 2007). Получены данные о том, что умеренно выраженный ОС может играть существенную регуляторную роль в контроле морфогенеза структур «древней коры» у мышей (Li Y.-F. et al., 2004; Watson J.B. et al., 2006).

Вместе с тем чрезмерная активация свободно-радикального окисления сопровождается широким вовлечением палеокортикальных нейронов в процессы апоптоза, что ведет к снижению объема «древней коры» и сопутствует формированию когнитивных дисфункций (Lobnig В.М. et al., 2005). В связи с изложенным, вопрос о морфогенетической роли ОС в структурах «древней коры» на этапах раннего постнатального развития человека заслуживает отдельного изучения.

Цель исследования

Установить возрастные закономерности динамики показателей оксидативного стресса в сопоставлении с характеристиками клеточного состава структур «древней коры» на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

Задачи исследования

1. Изучить онтогенетическую динамику активности моноаминоксидазы-Б в гиппокампе и зубчатой извилине человека начиная с рождения и до 21 года.

2. Исследовать активность ферментов превентивной антиоксидантной защиты (Си,2п-зависимой супероксиддисмутазы, каталазы и церулоплазмина) в структурах «древней коры» на этапах раннего постнатального развития человека.

3. Изучить возрастную динамику устойчивости различных отделов палеокортекса к оксидативному стрессу in vitro начиная с рождения и до 21 года.

4. Исследовать динамику содержания продуктов липидной пероксидации и окислительной модификации белков в структурах «древней коры» человека на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

5. Изучить динамику клеточного состава гиппокампа и зубчатой извилины на протяжении раннего постнатального развития человека.

6. Выявить взаимосвязь между изменениями биохимических показателей оксидативного стресса и клеточного состава палеокортекса на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное биохимико-морфологическое исследование динамики возрастных изменений в гиппокампе и зубчатой извилине человека на протяжении периодов фетального развития, новорожденности, грудного и раннего возрастов, первого и второго периодов детства, подросткового и юношеского возрастов. Впервые установлена роль МАО-Б-зависимого ОС как фактора, контролирующего структурно-функциональное созревание структур «древней коры» на этапах фетального и раннего постнатального развития человека. Впервые продемонстрировано, что онтогенетическое увеличение активности МАО-Б и сопутствующее снижение активности катал азы в период с момента рождения до 3-х лет создает оптимальный метаболический фон для пролиферации и дифференцировки нейронов и глиоцитов нейроэктодермального происхождения в структурах лимбической системы. Дальнейшее нарастание МАО-активности с 3-х лет до 21 года сопровождается уменьшением содержания нейронов, астроцитов и олигодендроцитов практически во всех отделах гиппокампа и зубчатой извилине. Впервые продемонстрировано, что снижение активности Си,2п-зависимой супероксиддисмутазы с компенсаторным нарастанием каталазной активности и содержания церулоплазмина в палеокортикальных отделах в первый период детства и до юношеского возраста обеспечивает онтогенетический прирост устойчивости к ОС. Впервые показаны особенности ранней онтогенетической динамики содержания продуктов ПОЛ и ОМБ в различных отделах гиппокампа и зубчатой извилине человека. Впервые проведено комплексное сопоставление возрастной динамики биохимических показателей ОС в структурах «древней коры» человека с характеристиками клеточного состава данной области головного мозга. Впервые обосновано положение о роли МАО-Б-зависимого ОС, как фактора регуляции возрастной динамики основных клеточных популяций структур «древней коры» на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

Практическая и теоретическая ценность работы

Работа носит фундаментально-теоретический характер.

На основании комплексного биохимико-морфологического исследования вскрыты фундаментальные закономерности морфогенетической роли ОС в отделах гиппокампа и зубчатой извилине на этапах раннего постнатального онтогенеза человека.

Результаты проведенного биохимико-морфологического исследования дополняют и расширяют систему существующих представлений о роли ОС в регуляции и функции ЦНС и могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах гистологии, анатомии, биохимии, физиологии и неврологии.

Выявленные взаимосвязи активности МАО-Б, процессов ПОЛ и ОМБ с морфологическими изменениями в структурах «древней коры» на этапах раннего постнатального онтогенеза человека могут быть использованы как теоретическая база для разработки новых подходов профилактики и терапии нейродегенеративных поражений ЦНС.

Результаты проведенного исследования существенно расширяют представления об окислительном метаболизме критических периодов развития структур «древней коры» головного мозга человека. Выявленные закономерности могут использоваться в разработке дифференцированных стратегий нейропротекций в зависимости от возраста ребенка, страдающего неврологической патологий.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Раннее постнатальное развитие человека сопровождается фазными изменениями устойчивости палеокортикальных структур к оксидативному стрессу. Данный параметр снижается в течении первых трех лет жизни в структурах гиппокампа, а в последующем нарастает вплоть до 21 года. В зубчатой извилине устойчивость к оксидативному стрессу достигает максимума к подростковому возрасту с последующим трехкратным снижением к юношескому периоду.

2. Раннее снижение устойчивости структур гиппокампа к оксидативному стрессу связано с возрастным увеличением активности МАО-Б и одновременным снижением активности Си^п-зависимой СОД. Компенсаторное нарастание активности каталазы и содержания ферментноактивного церулоплазмина обуславливает устойчивость структур «древней коры» к оксидативному стрессу в период старше 3-х лет.

3. Нарастание устойчивости гиппокампальных структур к оксидативному стрессу в период с 3 лет до 21 года сопровождается увеличением уровня содержания продуктов окислительной модификации белков с одновременным снижением уровня продуктов перекисного окисления липидов.

4. Транзиторное снижение устойчивости к оксидативному стрессу палеокортикальных структур в течении первых трех лет жизни человека сопровождается интенсивной пролиферацией и дифференцировкой нейронов и глиоцитов нейроэктодермального происхождения в структурах гиппокампа. На фоне максимальной устойчивости к оксидативному стрессу в период с 3 до 16 лет отмечается дальнейшее нарастание числа глиоцитов и одновременное уменьшение числа гиппокампальных нейронов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

Апробация работы

Основные положения работы доложены, обсуждены и опубликованы на научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2005; 2006); на конференции, посвященной 25-летию ЦНИЛ ЧелГМА (2006); на научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Екатеринбург, 2006); на третьей Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007); на совместном совещании кафедр биохимии, фармакологии и анатомии человека в рамках расширенного заседания областного отделения Всероссийского научного общества АГ (Челябинск, 2007).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 213 страницах, содержит 35 таблиц и 48 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, описание использованных материалов и методов исследования, главу собственных исследований, обсуждение результатов, заключения и выводов. Список литературы включает 411 источников (110 отечественных и 301 зарубежных).

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Шумелева, Олеся Викторовна

169 Выводы

1. В течении первых 3-х лет постнатального развития в структурах гиппокампа человека отмечается нарастание активности МАО-Б с одновременным снижением активности Cu-Zn-зависимой СОД, каталазы и увеличением чувствительности к оксидативному стрессу. Этот процесс сопровождается пролиферацией и дифференцировкой нейронов и глиоцитов.

2. Несмотря на продолжающийся рост активности МАО-Б и снижение Cu-Zn-зависимой СОД активности в период с 3 лет до 21 года, устойчивость гиппокампа к нарастает. Это связано с непрерывным увеличением активности каталазы и содержания< ферментноактивного церулоплазмина в данном отделе лимбической системы.

3. Увеличение устойчивости структур гиппокампа к оксидативному стрессу в период с 3 до 16 лет сопровождается дальнейшим нарастанием количества глиоцитов вплоть до 16 лет. На этом фоне содержание нейронов среднего ~ отдела гиппокампа снижается относительно показателей раннего детства.

4. Постнатальная- онтогенетическая динамика активностей МАО-Б и ферментов антиоксидантной защиты в зубчатой извилине идентична возрастным изменениям этих параметров в гиппокампе. На этом фоне устойчивость gyrus dentatus к оксидативному стрессу резко нарастает к подростковому периоду с последующим 3-кратным снижением к юношескому возрасту. Такая возрастная динамика устойчивости к оксидативному стрессу связана с онтогенетическим снижением числа дентатных нейронов, количество которых достигало минимума к 17-21 году.

5. Возрастное снижение числа гранулярных нейронов gyrus dentatus сопровождается нарастанием числа глиоцитов нейроэктодермального происхождения в период с момента рождения до 3-х лет, с последующим снижением числа астроцитов ниже значений новорожденных. Этот процесс сопровождается уменьшением количества олигодендроцитов ниже фетальных значений в период с 8 до 16 лет. Содержание микроглиоцитов в зубчатой извилине достигает максимума в период с 3 до 7 лет и снижается в последующие периоды детства, оставаясь выше пренатальных величин. 6. В возрастном диапазоне с 3 лет до 21 года нарастание устойчивости структур гиппокампа к оксидативному стрессу сопровождается снижением уровня гептан-растворимых продуктов перекисного окисления липидов и одновременным нарастанием содержания продуктов окислительной модификации белков.

171

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Шумелева, Олеся Викторовна, Челябинск

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия : руководство / Г.Г. Автандилов. — М. : Медицина, 1990. 384 с.

2. Акопян, А.С. Моноаминоксидаза мозга при черепно-мозговой травме / А.С. Акопян, М.Ш. Промыслов // Вопр. мед. химии. 1984. - Т. 30, № 1. - С. 75-77.

3. Антонов, В.Ф. Биофизика мембран / В.Ф. Антонов // Сорос, образоват. журн. 1996. - № 6. - С. 4-12.

4. Арушанян, Э.Б. Хронофармакология гиппокампа / Э.Б. Арушанян // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. - Т. 62, № 6. - С. 3-10.

5. Арчаков, А.И. Модификация белков активным кислородом и их распад / А.И. Арчаков, И.М. Мохосоев // Биохимия. 1989. - Т. 54, № 2. - С. 179186.

6. Бауманис, Э.А. О множественности моноаминоксидаз: торможение г изопропилгидразидом Э,Ь-серина моноаминоксидазной активности митохондрий / Э.А. Бауманис, Т.А. Калниня, Т.А. Москвитина и др. // Биохимия. 1978. - Т. 43, № 8. - С. 1496-1502.

7. Беличенко, П.В. Морфометрическая характеристика непирамидных нейронов поля CAi гиппокампа мозга человека / П.В. Беличенко // Морфология. 1993. - Т. 104, № 1-2. - С. 33-40.

8. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко. -М. : Медицина, 1989. 367 с.

9. Блинков, С.М. Глиальный индекс и густота расположения глиальных клеток в мозговом стволе человека / С.М. Блинков // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. 1963. - № 7. - С. 42-47.

10. Блинков, С.М. Мозг человека в цифрах и таблицах / С.М. Блинков, И.И. Глезер. — JI.: Медицина, 1964. 471 с.

11. Боголепова, И.Н. Строение и развитие гиппокампа человека в пренатальном онтогенезе / И.Н. Боголепова // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1970. - № 6. - С. 857-863.

12. Боголепова, И.Н. Вариабельность строения поля 39 нижнетеменной области коры в левом и правом полушариях мозга взрослого человека / И.Н. Боголепова, Л.И. Малофеева // Морфология. 2003. - Т. 123, № 1. - С. 20-23.

13. Боголепов, Н.Н. Индивидуальная вариабельность цитоархитектоники речедвигательных и двигательных корковых полей мозга человека в процессе старения / Н.Н. Боголепов, И.Н. Боголепова, Д.И. Медведев и др. // Рос. морфол. ведомости. 1999.-№ 1-2.-С. 188-191.

14. Болдырев, А.А. Окислительный стресс и мозг / А.А. Болдырев // Сорос, образоват. журн. 2001а. - Т. 7, № 4. - С. 21-28.

15. Болдырев, А.А. Матриксная функция биологических мембран / А.А. Болдырев // Сорос, образоват. журн. 20016. - Т. 7, № 7. - С. 2-8.

16. Брюне, Б. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути / Б. Брюне, К. Сандау, А. фон Кнетен // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 7. - С. 966-975.

17. Букли, С.Б. Клинико-нейропсихологические аспекты артериовенозных мальформаций гиппокампа / С.Б. Буклина, Ю.М. Филатов, Ш.Ш. Элиава // Вопр. нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 1998. - № 4. — С. 18-21.

18. Вавилова, Н.М. Гиппокампальное образование и формирование поведения в онтогенезе млекопитающих / Н.М. Вавилова, Н.И. Дмитриева, А.В. Панова // Журн. эволюцион. биохимии и физиологии. 1982. - Т. 18, № 4.-С. 410-418.

19. Виноградова, О.С. Гиппокамп и память / О.С. Виноградова. — М. : Наука, 1975.-333 с.

20. Владимиров, Ю.А. ПОЛ в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. -М. : Наука, 1972.-251 с.

21. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.В. Владимиров // Сорос, образоват. журн. 2000. - Т. 6, № 12. - С. 13-19.

22. Волчегорский, И.А. Модифицированный метод спектрофотометрического определения активности моноаминоксидазы с бензилимином в качестве субстрата / И.А. Волчегорский, Н.А. Скобелева, Р.И. Лифшиц // Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, № 1. - С. 86-89.

23. Волчегорский, И.А. Изменения антиокислительной активности сыворотки крови при воспалительной патологии / И.А. Волчегорский, Е.И. Львовская, М.И. Глузмин и др. // Вопр. мед. химии. 1997. - Т. 43, № 4. - С. 233-238.

24. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников и др. Челябинск : Изд-во ЧГПУ, 2000а. -167 с.

25. Волчегорский, И.А. Изменение активности моноаминоксидазы тканей и устойчивости к острой гипоксии у крыс при стрессе / И.А. Волчегорский, О.Л. Колесников, В.Э. Цейликман и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 20006. - Т. 86, № 3. - С. 343-348.

26. Волчегорский, И.А. Содержание продуктов липопероксидации в сыворотке крови и ее антиокислительная активность как маркеры личностных черт человека / И.А. Волчегорский, А.Ю. Хребтова // Физиология человека. 2002. - Т. 28, № 5. - С. 137-139.

27. Волчегорский, И.А. Возрастная динамика липопероксидации в различных отделах центральной нервной системы / И.А. Волчегорский, С.Е. Шемяков, И.Б. Телешева и др. // Физиология человека. 2005. - Т. 31, № 2. -С. 108-115.

28. Волчегорский, И.А. Динамика морфологических признаков инволюции спинного мозга в процессе старения человека / И.А. Волчегорский, И.Б. Телешева, С.Е. Шемяков // Вестн. РГМУ. 2006. - Т. 52, № 5. - С. 68-72.

29. Волчегорский, И.А. Влияние антиоксидантов группы 3-оксипиридина на депрессию у больных сахарным диабетом / И.А. Волчегорский, Н.В. Местер // Клинич. медицина. 2007. - Т. 85, № 2. - С. 40-45.

30. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение1 содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. 1983. - № 3. - С. 33-36.

31. Гамбарян, Л.С. Гиппокамп / Л.С. Гамбарян, И.Н. Коваль // Успехи физиол. наук. -1972. -Т. 3, № 1.-С. 21-51.

32. Гацко, Г.Г. Перекисное окисление липидов в тканях крыс разного возраста в норме и при голодании / Г.Г. Гацко, JI.M. Мажуль, Е.А. Позднякова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1982. — Т. 93, № 4. — С. 30-32.

33. Голиков, А.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П. Голиков, С.А. Бойцов, В.П. Михин и др. // Лечащий врач. 2003. - № 4. - С. 70-74.

34. Горкин, В.З. Аминоксидазы и их значение в медицине / В.З. Горкин. — М. : Медицина, 1981. 336 с.

35. Горкин, В.З. К вопросу о множественности моноаминоксидаз /В.З. Горкин, Т.А. Москвитина, Н.С. Камышанская // Вестн. АМН СССР. 1984. -№ 8. - С. 55-59.

36. Горошинская, И.А. Возможный механизм изменения каталитических свойств моноаминоксидазы мозга крыс / И.А. Горошинская // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985. -№ 6. - С. 672-674.

37. Греченко, Т.Н. Нейрофизиологические механизмы памяти / Т.Н. Греченко. М.: Наука, 1979. - 163 с.

38. Гриднева, Л.И. Кинетика ингибирования митохондриальных моноаминоксидаз типов А и Б печени крысы 1-(индолил-3) изопропилметилпропаргиламином / Л.И. Гриднева, И.Н. Доличева, В.З. Горкинидр. //Биохимия.- 1983.-Т. 48, №7.- С. 1122-1127.

39. Гуревич, К.Г. Бенфотиамин в терапии диабетической нейропатии / К.Г. Гуревич // Фарматека. 2005. - № 3. - С. 45-47.

40. Дедов, И.И. Синдром диабетической стопы. Клиника, диагностика, лечение и профилактика / И.И. Дедов, М.Б. Анциферов, Г.З. Галстян и др. -М. : Универсум Паблишинг, 1998. 138 с.

41. Дильман, В.М. Четыре модели медицины / В.М. Дильман. Л. : Медицина, 1987.-288 с.

42. Долгих, В.Т. Активация процессов перекисного окисления липидов в постреанимационном периоде / В.Т. Долгих, A.M. Кочетов, С.И. Еремеев и др. // Анестезиология и реаниматология. 1988. - № 1. - С. 24-29.

43. Дубинина, Е.Е. Активность и изоферментный спектр супероксиддисмутазы эритроцитов и плазмы крови человека / Е.Е. Дубинина, Л.А. Сальникова, Л.Ф. Елфимова // Лаб. дело. 1983. - № 10. - С. 30-33.

44. Дубинина, Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения / Е.Е. Дубинина, С.О. Бурмистров, Д.А. Ходов и др. // Вопр. мед. химии. 1995. - Т. 41, № 1. - С. 24-26.

45. Евтушенко, С.К. Ингибиторы моноаминоксидазы: перспективы использования в клинической практике / С.К. Евтушенко, И.С. Луцкий, В.Н. Ефименко и др. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. Т. 102, № 8. - С. 53-60.

46. Зворыкин, В.П. Цитоархитектоника гиппокампа человека и его количественные параметры у различных индивидуумов / В.П. Зворыкин // ' Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1984. - № 12. - С. 1789-1794.

47. Каган, В.Е. Перекисное окисление липидов в митохондриальных мембранах, индуцируемое ферментативным дезаминированием биогенных аминов / В.Е. Каган, А.В. Смирнов, В.М. Саввов и др. // Вопр. мед. химии. -1984.-Т. 30, № 1.- С. 112-118.

48. Камышанская, Н.С. Множественные формы моноаминоксидазы мозга человека / Н.С. Камышанская, Т.А. Москвитина // Вопр. мед. химии. 1981. -Т. 27, №2.- С. 261-266.

49. Карамян, А.И. Роль структур лимбического мозга в регуляции поведенческой деятельности в филогенезе позвоночных / А.И. Карамян, Т.Н. Соллертинская // Глубинные структуры мозга и поведение. Ереван : Изд-во АН Армянской ССР, 1985. - С. 32-58.

50. Квирквелия, Л.Р. Электрическая активность гиппокампа и поведение / Л.Р. Квирквелия. Тбилиси : Мецниереба, 1984. - 130 с.

51. Климов, А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, H.F. Никульчева. СПб. : Питер, 1995. - 304 с.

52. Кнолл, Дж. История депренила первого селективного ингибитора моноаминоксидазы типа В / Дж. Кнолл // Вопр. мед. химии. - 1997. - Т. 43, Вып. 6. - С. 482-493.

53. Коваль, И.Н. Септо-гиппокампальная система и организация поведения / И.Н. Коваль, Г.Т. Саркисов, Л.С. Гамбарян. Ереван : Изд-во АН Армянской ССР, 1986. - 127 с.

54. Колб, В.Г. Клиническая биохимия / В.Г. Колб, B.C. Камышников. -Минск : Беларусь, 1976. — 311 с.

55. Коркина, М.В. Психогенно-соматогенные взаимоотношения при сахарном диабете / М.В. Коркина, Е.В. Елфимова // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. - Т. 104, № 11. - С. 25-28.

56. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова и др. // Лаб. дело. 1988. - № 1. - С. 16-19.

57. Костюк, В. А. Спектрофотометрическое определение диеновых коньюгатов / В.А. Костюк, А.И. Потапович, Е.Ф. Лунец // Вопр. мед. химии. 1984. - Т. 30, № 4. - С. 125-127.

58. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - Т. 40, № 7. - С. 48-61.

59. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях : пособие для врачей / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. М., 2001. - 70 с.

60. Лемешко, В.В. Перекисное окисление липидов биомембран и его ферментативная регуляция при старении крыс / В.В. Лемешко, Ю.В. Никитченко, И.В. Свич и др. // Укр. биохим. журн. 1987. - Т. 59, № 2. - С. 50-57.

61. Львовская, Е.И. Нарушение процессов липидной пероксидации при термической травме и патогенетическое обоснование лечения антиоксидантами из плазмы крови : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.И. Львовская. М., 1998. - 44 с.

62. Малиновская, Н.В. Морфогистохимические характеристики системы «нейрон-глия-капилляр» и липидная пероксидация в базальных ядрах мозга человека при старении : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Малиновская. -М., 2002.-23 с.

63. Марри, Р. Биохимия человека : пер. с англ. : в 2 т. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейс и др. М. : Мир, 1993. - Т. 1. - 413 с.

64. Медведев, А.Е. Эндогенный ингибитор моноаминоксидазы А (трибулин А) из мозга: очистка и идентификация структуры / А.Е. Медведев, Н.С. Камышанская, Д. Халкет // Биохимия. 1995. - Т. 60, № 5. - С. 659-667.

65. Мелконян, М.М. Активность моноаминоксидазы в мозге при иммобилизационном стрессе / М.М. Мелконян, Э.М. Микаелян, В.Г. Мхитарян // Журн. эксперим. и клинич. медицины. 1980. - Т. 20, № 5. - С. 465-468.

66. Меныцикова, Е.Б. Окислительный стресс прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков и др. М. : Слово, 2006. - 553 с.

67. Меркулов, Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов. JI.: Медицина, 1969. - 424 с.

68. Местер, Н.В. Влияние производных 3-оксипиридина на когнитивные функции и аффективный статус больных сахарным диабетом : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Местер. Челябинск, 2007. - 23 с.

69. Мжельская, Т.И. Биологические функции церулоплазмина и их дефицит при мутациях генов, регулирующих обмен меди и железа / Т.И. Мжельская // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 130, № 8. — С. 124-133.

70. Могильницкая, JI.B. Влияние гипоксии на состояние мембран и перекисное окисление липидов в легких и крови крыс / JI.B. Могильницкая,

71. B.Н. Прокофьев, Ф. Ан и др. // Вопр. мед. химии. 1993. - Т. 39, № 6. - С. 3436.

72. Москвитина, Т. А. Исследование изменений субстратной специфичности моноаминоксидазы митохондрий мозга / Т.А. Москвитина,-Н.С. Камышанская, Л.П. Каверина и др. // Вопр. мед. химии. 1977. - № 3.1. C. 352-358.

73. Москвитина, Т.А. Действие специфических ингибиторов на множественные формы моноаминоксидазы мозга быка / Т.А. Москвитина, Н.Е. Кучина, В.З. Горкин // Биохимия. 1983. - Т. 48, № 1. - С. 119-124.

74. Нилова, Н.С. Система перекисного окисления липидов головного мозга крыс в условиях эмоционально-болевого стресса различной длительности / Н.С. Нилова, Л.Н. Полежаева // Вопр. мед. химии. 1993. - Т. 39, №6.-С. 28-31.

75. Оленев, С.Н. Развивающийся мозг: клеточные, молекулярные и генетические аспекты нейроэмбриологии / С.Н. Оленев; под ред. А.Г. Кнорре. Л. : Наука, 1978. -221 с.

76. Отмахов, Н.А. Нейрональная сеть гиппокампа: морфологический анализ / Н.А. Отмахов // Успехи физиол. наук. 1993. - Т. 24, № 4. - С. 79101

77. Пигарева, M.JI. Лимбические механизмы переключения (гиппокамп и миндалина) / М.Л. Пигарева. М. : Наука, 1978. - 152 с.

78. Пинчук, В.Г. Экспериментальное обоснование применения в клинике ферментного препарата крови церулоплазмина / В.Г. Пинчук, Н.К. Бердинских, Ю.В. Волощенко // Вестн. АМН СССР. - 1985. - № 1. - С. 22-27.

79. Плацер, 3. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени / 3. Плацер, М. Видлакова, Л. Кужела // Чехосл. мед. обозрение. 1970.-Т. 16, № 1. - С. 30-41.

80. Погосян, Г.Г. Ингибирование липидной пероксидации супероксиддисмутазой и церулоплазмином / Г.Г. Погосян, P.M. Налбандян // Биохимия. 1983. - Т. 48, № 7. - С. 1129-1134.

81. Пучкова, Л.В. Биосинтез церулоплазмина в различных органах крысы / Л.В. Пучкова, В.В. Денежкина, Е.Т. Захарова и др. // Биохимия. 1990. - Т. 55, № И.-С. 2095-2102.

82. Пучкова, Л.В. Биосинтез двух молекулярных форм церулоплазмина в печени крысы и их полярная секреция в кровоток и в желчь / Л.В. Пучкова, Т.Д. Алейникова, И.А. Вербина и др. // Биохимия. 1993. - Т. 58, № 12. - С. 1893-1901.

83. Саенко, Е.Л. Защитное действие, оказываемое церулоплазмином человека на эритроциты при гепатоцеребральной дистрофии / Е.Л. Саенко, О.В. Скоробогатько, Т.И. Мжельская и др. // Биохимия. 1989. - Т. 54, № 10. -С. 1617-1622.

84. Санина, О.Л. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клинического применения / О.Л. Санина, Н.К. Бердинских // Вопр. мед. химии. 1986. - Т. 32, № 5. - С. 7-14.

85. Сапожников, А.Г. Гистологическая и микроскопическая техника / А.Г. Сапожников, А.Е. Доросевич. Смоленск : Изд-во САУ, 2000. - 476 с.

86. Саркисов, Д.С. Микроскопическая техника : руководство / Д.С. Саркисов, Ю.П. Перов. М. : Медицина, 1996. - 544 с.

87. Свиридов, А.В. Перекисное окисление липидов в раннем онтогенезе / А.В. Свиридов, Л.И. Колесникова, А.В Семенюк // Бюл. Сиб. отд-ния АМН СССР. 1991.-№ 1.-С. 44-47.

88. Северина, И.С. О возможном механизме избирательного торможения хлоргилином и депренилом активности митохондриальной моноаминоксидазы печени крыс / И.С. Северина // Биохимия. 1979. - Т. 44, №2.-С. 195-205.

89. Сосунов, А.А. Стволовая нервная клетка мозга / А.А. Сосунов, Ю.А. Челышев // Успехи физиол. наук. 2002. - Т. 33, № 1. - С. 17-28.

90. Телешева, И.Б. Возрастная динамика клеточного состава различных отделов спинного мозга человека / И.Б. Телешева // Морфол. ведомости. — 2005.-№3-4.-С. 100-102.

91. Туманян, В.А. Активность нейронов гиппокампа и височной коры в процессе обучения / В.А. Туманян. Ереван : Изд-во АН Армянской ССР, 1988.- 188 с.

92. Фролькис, В.В. Старение мозга / В.В. Фролькис. Л.: Наука, 1991. — 277 с.

93. Хэм, А. Гистология : пер. с англ. : в 5 т. / А. Хэм, Д. Кормак. — М. : Мир, 1983.-Т. 3.-292 с.

94. Цагарели, С.Н. О характере нарушения эмоциональной памяти после повреждения различных участков гиппокампа / С.Н. Цагарели // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1973. - Т. 23, № 3. - С. 653-655.

95. Цехмистренко, Т.А. Особенности структурных преобразований лобной области коры большого мозга и коры мозжечка человека от рождения до 6 лет / Т.А. Цехмистренко // Морфология. 1993. - № 9/10. - С. 170.

96. Чевари, С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах / С. Чевари, И. Чаба, Й. Секей // Лаб. дело. 1985. - № 11. - С. 678-681.

97. Чеснокова, Н.П. Общая характеристика источников образования свободных радикалов и антиоксидантных систем / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Успехи соврем, естествознания. 2006. - № 7. -С. 37-41.

98. Чизмаджев, Ю.А. Мембранная биология: от липидных бислоев до молекулярных машин / Ю.А. Чизмаджев // Сорос, образоват. журн. — 2000. -Т. 6, № 8. С. 12-17.

99. Шабалов, Н.П. Детские болезни / Н.П. Шабалов. СПб. : Питер, 2000. - 1080 с.

100. Шелихов, В.Н. О возможной роли нейроглии в деятельности нервной, системы / В.Н. Шелихов, В.В. Дергачев, А.Б. Полетаев и др. // Успехи физиол. наук. 1975. - Т. 6, № з. - С. 90-109.

101. Шемяков, С.Е. Динамика морфогистохимических показателей и перекисного окисления липидов в процессе старения коры полушарий большого мозга человека / С.Е. Шемяков, Е.В. Михайлова // Морфология. -2002.-Т. 121, № 1.-С. 31-33.

102. Шемяков, С.Е. Взаимосвязь морфогистохимических изменений с процессами липопероксидации в головном мозге человека при старении : автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.Е. Шемяков. М, 2003. - 39 с.

103. Шеффер, В.Ф. Патология гиппокампа как один из возможных факторов в патогенезе некоторых деменций позднего возраста / В.Ф. Шеффер // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1976. — № 7. — С. 10321036.

104. Abu-Raya, S. Rasagiline, a monoamine oxidase-B inhibitor, protects NGF-differentiated PC 12 cells against oxygen-glucose deprivation / S. Abu-Raya, S.S. Jossan, M. Bergstrum // J. Neurosci. Res. 1999. - Vol. 58, № 3. - P. 456-463.

105. Adams, J.M. Life-or-death decisions by the Bcl-2 protein family / J.M. Adams, S. Cory // Trends Biochem. 2001. - Vol. 26, № 1. - P. 61-66.

106. Adibhatla, R.M. Phospholipase A2, hydroxy 1 radicals, and lipid peroxidation in transient cerebral ischemia / R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher, R.J. Dempsey // Antioxid. Redox Signal. 2003. - Vol. 5, № 5. - P. 647-654.

107. Agar, J. Relavance of oxidative injury in the pathogenesis of motor neuron diseases / J. Agar, H. Durham // Neurol. Neurosci. 2003. - Vol. 4, № 4. - P. 232242.

108. Agarwal, S. Aging and proteolysis of oxidized proteins / S. Agarwal, R.S. Sohal // Arch. Biochem. Biophys. 1994. - Vol. 309, № 1. - P. 24-28.

109. Ahmed, R.G. Is There A Balanse Between Oxidative And Antioxidant Defense System During Devel Opment? / R.G. Ahmed // Med. J. Islamic World Acad. Sci.- 2005. -Vol. 15, №2.-P. 55-63.

110. Akaishi, T. Modulation of Voltage-Gated Ca2+ Current by 4-Hydroxynonenal in Dentate Granule Cells / T. Akaishi, K. Nakazawa, K. Sato et al. // Biol. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 27, № 2. - P. 174-179.

111. Aksenov, M.Y. Protein oxidation in the brain in Alzheimer's disease / M.Y. Aksenov // J. Neurosci. -2001. Vol. 103, № 2. - P. 373-383.

112. Amenta, F. Microanatomical changes in the frontal cortex of aged rats: effect of L-deprenyl treatment / F. Amenta, S. Bongrani, S. Cadel et al. // Brain Res. Bull. 1994a.-Vol. 34, №2.-P. 125-131.

113. Amenta, F. Neuroanatomy of aging brain. Influence of treatment with L-deprenyl / F. Amenta, S. Bongrani, S. Cadel et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -19946.-№717.-P. 33-44.

114. Andrus, P.K. Protein oxidative damage in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis / P.K. Andrus, T J. Fleck, M.E. Gurney et al. // J. Neurochem. 1998. - Vol. 71, № 5. - P. 2041-2048.

115. Anch, G.M. Alzheimer's disease synergistic effects of glucose deficit, oxidative stress and advanced glycation endproducts / G.M. Anch, R. Schinzel, C. Loske et al. // J. Neural Transm. - 1998. - Vol. 105, № 4-5. - P. 439-461.

116. Arnold, S.E. Human fetal hippocampal development: I. Cytoarchitecture, myeloarchitecture, and neuronal morphologic features / S.E. Arnold, J.Q. Trojanowski // J. Сотр. Neurol. 1996. - Vol. 367, № 2. - P. 274-292.

117. Auerbach, J.M. Peroxide Modulation of Slow Onset Potentiation in Rat Hippocampus / J.M. Auerbach, M. Segal // J. Neurosci. 1997. - Vol. 17, № 22. -P. 8695-8701.

118. Bach, A.W. cDNA cloning of human liver monoamine oxidase A and B: molecular basis of differences in enzymatic properties / A.W. Bach, N.C. Lan, D.L. Johnson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85, № 13. - P. 4934-4938.

119. Back, S.A. Maturation-Dependent Vulnerability of Oligodendrocytes to Oxidative Stress-Induced Death Caused by Glutathione Depletion / S.A. Back, X. Gan, Y. Li et al. // J. Neurosci. 1998. - Vol. 18, № 16.-P. 6241-6253.

120. Baek, B.S. Regional difference of ROS generation, lipid peroxidation, and antioxidant enzyme activity in rat brain and their dietary modulation / B.S. Baek,, H.J. Kwon, K.H. Lee et al. // Arch. Pharm. Res. 1999. - Vol. 22, № 4. - P. 361366.

121. Balaban, R.S. Mitochondria, Oxidants, and Aging / R.S. Balaban, S. Nemoto, T. Finkel // Cell. 2005. - № 120. - P. 483-495.

122. Balazs, L. Evidence of an oxidative challenge in the Alzheimer's brain / L. Balazs, M. Leon // J. Neurochem. Res. 1994. - Vol. 19, № 9. - P. 1131-1137.

123. Ballesteros, M. Bacterial senescence: protein oxidation in non-proliferating cells is dictated by the accuracy of the ribosomes / M. Ballesteros, A. Fredriksson, J. Henriksson et al. // EMBO J. 2001. - № 20. - P. 5280-5289.

124. Barnes, N. The Copper-transporting ATPases, Menkes and Wilson Disease Proteins, Have Distinct Roles in Adult and Developing Cerebellum / N. Barnes, R. Tsivkovskii, N. Tsivkovskaia et al. // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280, № 10. - P. 9640-9645.

125. Bartesaghi, R. Effect of early isolation on the synaptic function in the dentate gyrus and field CA1 of the guinea pig / R. Bartesaghi // J. Neurosci. -2004. Vol. 14, № 4. - P. 482-498.

126. Baud, O. Glutathione Peroxidase-Catalase Cooperativity Is Reguired for Resistance to Hydrogen Peroxide by Mature rat Oligodendrocytes / O. Baud, A.E. Greene, J. Li et al. // J. Neurosci. 2004. - Vol. 24, № 7. - P. 1531-1540.

127. Bauman, H. The acute phase response / H. Bauman, J. Cauldie // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15, № 2. - P. 74-80.

128. Bayir, H. Oxidative stress in immature brain after traumatic brean injury / H. Bayir, P.M. Kochanek, V.E. Kagan // Dev. Neurosci. 2006. - Vol. 28, № 4-5. -P. 420-431.

129. Biessels, G.J. Aging and diabetes: implication for brain function / G.J. Biessels, L.P. Heide, A. Kamal et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 441, № 1-2.-P. 1-14.

130. Birks, J. Selegiline for Alzheimer's disease / J. Birks, L. Flicker // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. - Vol. 2. - P. 442.

131. Birks, J. Selegiline for Alzheimer's disease / J. Birks, L. Flicker // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. - Vol. 1. - P. 442.

132. Blanc, E.M. 4-hydroxynonenal, a lipid peroxidation product, impairs glutamate transport in cortical astrocytes / E.M. Blanc, J.N. Keller, S. Fernandez et al. // Glia. 1998. - Vol. 22, № 2. - P. 149-60.

133. Bondolfi, L. Amyloid-Associated Neuron Loss and Gliogenesis in the Neocortex of Amyloid Precursor Protein Transgenic Mice / L. Bondolfi, M. Calhoun, F. Ermini et al. // J. Neurosci. 2002. - Vol. 22, № 2. - P. 515-522.

134. Bothwell, M. Alzheimer's Disease: Neurodevelopment Converges with Neurodegeneration / M. Bothwell, E. Giniger // Cell. 2000. - Vol. 102. - P. 271273.

135. Brenner, C. Mitochondria the Deatch Signal Intergrators / C. Brenner, G. Kroemer // Science. - 2000. - Vol. 289, № 5482. - P. 1150-1151.

136. Bressler, J. Molecular mechanisms of lead neurotoxicity / J. Bressler, K.A. Kim, T. Chakraborti et al. // Neurochem. Res. 1999. - Vol. 24, № 4. - P. 795600.

137. Brunk, U.T. The mitochondrial-lysomal axis theory of aging. Accumulation of damaged mitochondria as a result of imperfect autophagocytosis / U.T. Brunk, A. Terman // Eur. J. Biochem. 2002. - № 269. - P. 1996-2002.

138. Buonocore, G. Free radicals and brain damage in the newborn / G. Buonocore, S. Perrone, R. Bracci // J. Biol. Neonate. 2001. - № 79. - P. 180186.

139. Burd, G.D. Ultrastructural characterization of synaptic terminals formed on newiy generated neurons in a song control nucleus of the adult canary forebrain / G.D. Burd, F. Nottebohm // J. Сотр. Neurol. 1985. - Vol. 240. - P. 143-152.

140. Butterfield, D.A. Amyloid AY-peptide (l-42)-induced Oxidative Stress and Neurotoxicity: Implications for Neurodegeneration in Alzheimer's disease Brain / D.A. Butterfield//Free Radic. Res. 2002. - Vol. 36, № 12. - P. 1307-1313.

141. Camandola, S. The Lipid Peroxidation Product 4-Hydroxy-2,3-Nonenal Increases AP-l-Binding Activity Through Caspase Activation in Neurons // S. Camandola, G. Polli, M.P. Mattson // J. Neurochem. 2000. - № 74. - P. 159-168.

142. Cameron, H.A. Restoring production of hippocampal neurons in old age / H.A. Cameron, R.D.G. McKay // J. Nat. Neurosci. 1999. - № 2. - P. 894-897.

143. Carlo, P. Monoamine oxidase В expression is selectively regulated by 1 dexamethasone in cultured rat astrocytes / P. Carlo, E. Violani, M. Del Rio et al. //

144. Brain Res.- 1996. -Vol. 711, № 1-2.-P. 175-183.

145. Chae, H.Z. Thioredoxin-dependent peroxide reductase from yest / H.Z. Chae, S.J. Chung, S.G. Rhee // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269, № 44. - P. 27670-27678.

146. Chavko, M. Regional lipid peroxidation and protein oxidation in rat brain after hyperbaric oxygen exposure / M. Chavko, A.L. Harabin // Free Radic. Biol. Med. 1996. - Vol. 20, № 7. - P. 973-978.

147. Chen, M.T. Effects of acute manganese chloride exposure on lipid peroxidation and alteration of trace metals in rat brain / M.T. Chen, G.W. Cheng,

148. C.C. Lin et al. //Biol. Trace Elem. Res. 2006. - Vol. 110, № 2. - P. 163-178.

149. Chen, Q. Production of reactive oxygen species by mitochondria: central, role of complex III / Q. Chen, E.J. Vazguez, S. Moghaddas et al. // J. Biol. Chem. -2003. Vol. 278, № 38. - P. 36027-36031.

150. Cohen, G. Parkinson disease: A new link between monoamine oxidase and mitochondrial electron flow / G. Cohen, R. Faroogui, N. Kesler // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - № 94. - P. 4890-4894.

151. Colbourne, F. Electron Microscopic Evidence against Apoptosis as the Mechanism of Neuronal Death in Global Ischemia / F. Colbourne, G.R. Sutherland, R.N. Auer // J. Neurosci. 1999. - Vol. 19, № 11. - P. 4200-4210.

152. Cutler, R.G. Oxidative stress: Its potential relevance to human disease and longevity determinants / R.G. Cutler//ISSN. 1995. - Vol. 18,№3.-P. 91-96.

153. Czapinski, P. Mechanisms of Action of Antiepileptic Drugs / P. Czapinski, B. Blaszczyk, S.J. Czuczwar // Curr. Top. Med. Chem. 2005. - № 5. - P. 3-14.

154. Dalle-Donne, I. Protein carbonylation in human diseases / I. Dalle-Donne,

155. Giustarini et al. // Mass. Spectrum Rev. 2005. - Vol. 24, № 1. - P. 55-99.r

156. Dalle-Donne, I. Protein carbonylation, cellular dysfunction, and disease progression / I. Dalle-Donne, G. Aldini, M. Carini et al.// J. Cell. Mol. Med. -2006. Vol. 10, № 2. - P. 389-406.

157. Davidson, C. Methamphetamine neurotoxicity: necrotic and apoptotic mechanisms and relevance to human abuse1 treatment / C. Davidson, A.J. Gow, Т.Н. Lee et al. //Brain. Res. Rev. 2001. - Vol. 36, № 1. - P. 1-22.

158. Davies, K.J.A1. Oxidative stress, antioxidant defenses, and damage removal, repair, and replacement systems / K.J.A. Davies // IUBMB. 2000; - Vol; 50, № 4-5.-P. 279-289.

159. Davies, K.J.A. Degradation of oxidized proteins by the 20S proteasome /' K.J.A. Davies //Biochimie. -2001. Vol. 83, № 3-4. -P. 301-310:

160. Davies, M.J. Stable markers of oxidant damage to proteins and their;application in the study of human disease / M: J. Davies, S. Fu, H.Wang et al. //i'

161. Free Radic. Biol. Med. 1999. - - Vol. 27, №11-12.-P. 1151-1163;1.1169. Dawson, T.M. Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson'sIdisease / T.M. Dawson, V.L. Dawson // Science. 2003. - Vol. 302, № 5646. - P.f 819-822.

162. Diekmann, S. The organotypic entorhinal-hippocampal complex sliceculture of adolescent rats. A model to study transcellular changes in a circuit5 particularly vulnerable in neurodegenerative disorders / S. Diekmann, R. Nitsch,i

163. T.G. Ohm// J. Neural Transm. Suppl. 1994. - № 44. - P. 61-71.I

164. Ding, Q. Proteasome inhibition; in oxidative stress neurotoxicity:implications for heat shock proteins / Q; Ding, J.N. Keller// J. Neurochem. 2001.fi-№77.-P. 1010-1017.

165. Ding, Q. Role of the proteasome in protein oxidation and neural viability following low-level oxidative stress / Q. Ding, K. Reinacker, E. Dimayga et al. //

166. S FEBS. 2003. - Vol. 546, № 2-3. - P. 228-232.

167. Dmitrieva, N.I. Hippocampal dimensions, memory and learning during rat ontogenesis / N.I. Dmitrieva // Zh. Evol. Biokhim. Fiziol. 1976. - Vol. 12, № 3. -P. 250-255.

168. Dmitriev, L.F. The involvement of lipid radical cycles and the adenine nucleotide translocator in neurodegenerative diseases / L.F. Dmitriev // J. Alzheimers Dis. 2007. -Vol. 11, №2.-P. 183-190.

169. Droge, W. Free Radicals in the Physiological Control of Cell Function / W. Droge // Physiol. Rev. 2002. - Vol. 82. - P. 47-95.

170. Dukan, S. Protein oxidation in response to increased transcriptional or translational errors / S. Dukan, A. Farewell, M. Ballesteros et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97, №11.- P. 5746-5749.

171. Durany, N. Investigations on oxidative stress and therapeutical implications in dementia / N. Durany, G.M. Anch, T. Michel et al. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1999. - Vol. 249, № 9. - P. S68-S73.

172. Eckenhoff, M.F. Nature and fate of proliferative cells in the hippocampal ■ dentate gyrus during the life span of the rhesus monkey / M.F. Eckenhoff, P. Rakic // J. Neurosci. 1988. - № 8. - P. 2729-2747.

173. Egan, C.G. Differentiation of hippocampal stem cells into functional neurons: evolving our understanding of monoamine oxidase-A inhibition / C.G. Egan // Br. J. Pharmacol. 2006. - Vol. 148. - P. 563-564.

174. Eisch, A.J. Opiates inhibit neurogenesis in the adult rat hippocampus / A.J. Eisch, M. Barrot, C.A. Schad et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97, № 13.-P. 7579-7584.

175. Ekblom, J. Monoamine oxidase -B in astrocytes / J. Ekblom, S.S. Jossan, M. Bergstrom et al. // Glia. 1993. - Vol. 8, № 2. - P. 122-132.

176. Encinas, J.M. Fluoxetine targets early progenitor cells in the adult brain / J.M. Encinas, A. Vaahtokari, G. Enikolopov // J. Neurosci. 2006. - Vol. 103, № 21.-P. 8233-8238.

177. Eriksson, P.S. Neurogenesis in the adult human hippocampus / P.S. Eriksson, E. Perfilieva, T. Bjork-Eriksson et al. // J. Nat. Med. 1998. - Vol. 4. -P. 1313-1317.

178. Espey, M.G. Activated human microglia produce the excitotoxin guinolinic acid / M.G. Espey, O.N. Chernyshev, J.F. Reinhard et al. // Clin. Neurosci. Neuropathol. 1997. - Vol. 8, № 2. - P. 431-434.

179. Esterbauer, H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes / HI Esterbauer, R.J. Schaur, H. Zollner // Free Radic. Biol. Med. 1991. -Vol. 11,№ l.-P. 81-128.

180. Faroogui, A.A. Interactions between neural membrane glycerophospholipid and sphingolipid mediators: A recipe for neural cell survival or suicide / A.A. Faroogui, L.A. Horrocks, T. Faroogui // J. Neurosci. Res. 2007. - Vol. 85, № 9. -P. 1834-1850.

181. Favier, A. Oxidative stress in human diseases / A. Favier // Ann. Pharm. Fr. 2006. - Vol. 64, № 6. - P. 390-396.

182. Ferriero, D.M. Oxidant Mechanisms in Neonatal Hypoxia-Ischemia / D.M. Ferriero // Dev. Neurosci. 2001. - № 23. - P. 198-202.

183. Floyd, R.A. Oxidative stress in brain aging. Implications for therapeutics of neurodegenerative diseases / R.A. Floyd, K. Hensley // Neurobiol. Aging. — 2002. -Vol. 23, №5.-P. 795-807.

184. Forero, D.A. Synaptic dysfunction and oxidative stress in Alzheimer's disease: Emerging mechanisms / D.A. Forero, G. Casadesus, G. Perry et al. // J. Cell. Mol. Med. 2006. - Vol. 10, № 3. - P. 796-805.

185. Forster, E. Laminating the hippocampus / E. Forster, S. Zhao, M. Frotscher // Nat. Rev. Neurosci. 2006. - Vol. 7, № 4. - P. 259-268.

186. Fowler, J.S. Slow recovery of human brein MAO-B after L-deprenyl (Selegeline) withdrawal / J.S. Fowler, N.D. Volcow, J. Logan et al. // Synapse. -1994. Vol. 18, № 2. - P. 86-93.

187. Fredriksson, A. Defense against Protein Carbonylation by DnaK/DnaJ and Proteases of the Heat Shock Regulon / A. Fredriksson, M. Ballesteros, S. Dukan et al. //J. Bacteriol. -2005. Vol. 187, № 12. - P. 4207-4213.

188. Freedman, M. L-deprenyl in Alzheimer's disease: cognitive and behavioral effects / M. Freedman, D. Rewilak, T. Xerri et al. // Neurology. 1998. - Vol. 50, № 3. - P. 660-668.

189. Friguet, B. Protein Degradation by the Proteasome and its Implications in Aging / B. Friguet, A.-L. Bulteau, N. Chondrogianni et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2000.-Vol. 908.-P. 143-154.

190. Fujii, J. Advances in our understanding of peroxiredoxin, a multifunctional, mammalian redox protein / J. Fujii, Y. Ikeda // Redox Rep. 2002. - Vol. 7, № 3. -P. 123-130.

191. Gabbita, S.P. Increased nuclear DNA oxidation in the brain in Alzheimer's disease / S.P. Gabbita, M.A. Lovell, W.R. Markesbery // J. Neurochem. 1998. -Vol. 71, №5.-P. 2034-2040.

192. Gaeta, A. Crucial role of metal ions in neurodegeneration / A. Gaeta, R.G. Hider//Br. J. Pharmacol.-2005.-Vol. 146, № 8. P. 1041-1059.

193. Giap, B.T. The Hippocampus: Anatomy, Pathophysiology, and Regenerative Capacity / B.T. Giap, C.N. Jong, J.H. Ricker et al. // J. Head Trauma Rehabilitation. 2000. - Vol. 15, № 3. - P. 875-894.

194. Gilgun-Sherki, Y. Antioxidant Therapy in Acute Central Nervous System Injury: Current State / Y. Gilgun-Sherki, Z. Rosenbaum, E. Melamed et al. // Pharmacol. Rev. 2002. - Vol. 54, № 2. - P. 271-284.

195. Gogtay, N. Dynamic mapping of normal human hippocampal development / N. Goggtay, Т.Е. Nugent, D.H. Herman et al. // J. Neurosci. 2006. - Vol. 16, № 8.-P. 664-672.

196. Goldschmidt-Clermont, P.J. Stress, superoxide, and signal transduction / P.J. Goldschmidt-Clermont, L. Moldovan // Gene Expr. 1999. - Vol. 7, № 4-6. - P. 255-260.

197. Goodlett, C.R. Mechanism of alcohol-induced damage to the developing nervous system / C.R. Goodlett, K.H. Horn // Alcohol Res. Health. 2001. - Vol. 25, №3.-P. 175-184.

198. Gould, E. Regulation of neuronal brith, migration and death in the rat dentate gyrus / E. Gould, H.A. Cameron // Dev. Neurosci. — 1996. Vol. 18, № 1-2.-P. 22-35.

199. Gould, E. Neurogenesis in the Dentate Gyrus of the Adult Tree Shrew Is Regulated by Psychosocial Stress and NMDA Receptor Activation / E. Gould, B.S. McEwen, P. Tanapat et al. // Soc. Neurosci. 1997. - Vol. 17, № 7. - P. 24922498.

200. Gould, E. Proliferation of granule cell precursors in the dentate gyrus of adult monkeys is diminished by stress / E. Gould, P. Tanapat, B.S. McEwen et al. // Neurobiology. 1998. - Vol. 95, № 6. - P. 3168-3171.

201. Gould, E. Stress and hippocampal neurogenesis / E. Gould, P. Tanapat // Biol. Psychiatry. 1999. - Vol. 46, № 11. - P. 1472-1479.

202. Gould, E. Regulation of hippocampal neurogenesis in adulthood / E. Gould, P. Tanapat, T. Rydel et al. // Biol. Psychiatry. 2000. - Vol. 48, № 8. - P. 715720.

203. Grimsby, J. Tissue distribution of human monoamine oxidase A and В mRNA / J. Grimsby, R. Neve, K. Chen et al. // J. Neurochem. 1990. - Vol. 55, №4.-P. 1166-1169.

204. Grimsby, J. Human Monoamine Oxidase A and В Genes Exhibit Identical Exon-Intron Organization / J. Grimsby, K. Chen, L. Wang et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1991.-№ 88.-P. 3637-3641.

205. Grune, T. Age-Related Changes in Protein Oxidation and Proteolysis in Mammalian Cells / T. Grune, R. Shringarpure, N. Sitte et al. // J. Gerontol. Series A : Biol. Sci. Med. Sci. 2001. -№ 56. - P. B459-B467.

206. Grune, T. Selective degradation of oxidatively modified protein substrates by the proteasome / T. Grune, K. Merker, G. Sandig et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2003.-Vol. 305, №3.-P. 709-718.

207. Guidi, S. Postnatal neurogenesis in the dentate gyrus of the guinea pig / S. Guidi, E. Ciani, S. Severi et al. // Neuroscience. 2004. - Vol. 15, № 3. - P. 285301.

208. Guyton, K.Z. Activation of mitogen-activated protein kinase by H2O2. Role in cell survival following oxidant injury / K.Z. Guyton, Y. Liu, M. Gorospe et al. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 8. - P. 4138-4142.

209. Gyulkhandanyan, A.V. Shift in the localization of sites of hydrogen peroxide production in brain mitochondria by mitochondrial stress / A.V. Gyukhandanyan, P.S. Pennefather // J. Neurochem. 2004. - № 90. - P. 405-421.

210. Halliwell, B. Metal ions and oxygen radical reactions in human inflammatory joint disease / B. Halliwell, J.M. Gutteridge, D. Blake // Philos. Trans. R. Soc. Lond. Biol. 1985. - Vol. 311, № 1152. - P. 659-671.

211. Halliwell, B. Reactive Oxygen Species and the Central Nervous System / B. Halliwell // J. Neurochem. 1992. - Vol. 59, № 5. - P. 1609-1623.

212. Han, D. Mitochondrial respiratory chain-dependent generation of superoxide anion and its release into the intermembrane space / D. Han, E. Williams, E. Cadenas // J. Biochem. 2001. - Vol. 353, № 2. - P. 411-416.

213. Han, D. Mitochondrial superoxide anion production and release into intermembrane space / D. Han, F. Antunes, F. Daneri et al. // Methods Enzymol. — 2002. № 349. - P. 271-280.

214. Hashizume, C. Molecular Cloning of Canine Monoamine Oxidase Subtypes A (MAOA) and В (MAOB) cDNAs and Their Expression in the Brain / C. Hashizume, M. Suzuki, K. Masuda // J. Vet. Med. Sci. 2003. - Vol. 65, № 8. - P. 893-898.

215. Haynes, R.L. Lipid peroxidation during human cerebral myelination / R.L. Haynes, R.D. Folkerth, L.I. Szweda et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2006. -Vol. 65, №9.-P. 894-904.

216. Hellman, N.E. Ceruloplasmin metabolism and function / N.E. Hellman, J.D. Gitlin // Annu. Rev. Nutr. 2002. - № 22. - P. 439-458.

217. Hellman, N.E. Biochemical analysis of a missense mutation in aceruloplasminemia / N.E. Hellman, S. Kono, H. Miyajima et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, № 2. - P. 1375-1380.

218. Herrero, A. Effect of aging on mitochondrial and nuclear DNA oxidative damage in the heart and brain throughout the life-span of the rat / A. Herrero, G. Barja // J. AGE. 2001. - Vol. 24, № 2. - P. 45-50.

219. Honda, K. Oxidative stress and redox-active iron in Alzheimer's disease / K. Honda, G. Casadesus, R.B. Petersen et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - № 1012.-P. 179-182.

220. Huang, Y. Effects of Cadmium on Structure and Enzymatic Activity of Cu,Zn-SOD and Oxidative Status in Neural Cells / Y. Huang, C. Shih, C. Huang // J. Cell. Biochem. -2006. -№ 98. P. 577-589.

221. Hu, D. Hippocampal Long-term Potentiation, Memory, and Longevity in Mice that Overexpress Mitochondrial Superoxide Dismutase / D. Hu, P. Cao, E. Thiels et al. // Neurobiol. Learn Mem. 2007. - Vol. 87, № 3. - P. 372-384.

222. Hussain, T. Effect of Cadmium Exposure on Lipids, Lipid Peroxidation and Metal Distribution in Rat Brain Regions / T. Hussain, M.M. Ali, S. V. Chandra // Industrial Health. 1985. - № 23. - P. 199-205.

223. Isaacson, R.L. Unsolved Mysteries: The Hippocampus / R.L. Isaacson // Behav. Cognitive Neurosci. Rev. 2002. - Vol. 1, № 2. - P. 87-107.

224. Ishii, T. Oxidative Modification of Proteasome: Identification of an Oxidation-Sensitive Subunit in 26 S Proteasome / T. Ishii, T. Sakurai, H. Usami et al. // Biochemistry. 2005. - Vol. 44, № 42. - P. 13893-13901.

225. Jain, S.K. In vivo externalization of phosphatidylserine and phosphatidylethanolamine in the membrane bilayer and hypercoagulability by the lipid peroxidation of erythrocytes in rats / S.K. Jain // J. Clin. Invest. 1985. -Vol. 76, №6.-P. 281-286.

226. Jeong, S.Y. Glycosylphosphatidylinositol-anchored ceruloplasmin is reguired for iron efflux from cells in the central nervous system / S.Y. Jeong, S. David // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, № 29. - P. 27144-27148.

227. Jha, N. Glutathione Depletion in PC 12 Results in Selective Inhibition of Mitochondrial Complex I Activity / N. Jha, O. Jurma, G. Lalli et al. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, № 34. - P. 26096-26101.

228. Johnston, J.P. Some observations upon a new inhibitor of monoaminein brein / J.P. Johnston//Biochem. Pharmac. 1968.-Vol. 17.-P. 1285-1297.

229. Jones, S.P. Maturation of granule cell dendrites after mossy fiber arrival in hippocampal field CA3 / S.P. Jones, O. Rahimi, M.P. O'Boyle et al. // J. Neurosci. -2003.-Vol. 13, №3.-P. 413-427.

230. Kalaria, R.N. Monoamine oxidases of the human brain and liver / R.N. Kalaria, M.J. Mitchel, S.I. Harik // Brain. 1988. - № 111. - P. 1441-1451.

231. Kaneko, K. Glial Fibrillary Acidic Protein is Greatly Modified by Oxidative Stress in Aceruloplasminemia Brain / K. Kaneko, A. Nakamura, K. Yoshida et al. // Free Radic. Res. 2002. - Vol. 36, № 3. - P. 303-306.

232. Kaplan, M.S. Mitotic neuroblasts in the 9-day-old and 11-month-old rodent hippocampus / M.S. Kaplan, D.H. Bell // J. Neurosci. 1984. - № 4. - P. 14291441.

233. Keleker, A. Bcl-2-family proteins: the role of the BH3 domain in apoptosis / A. Keleker, C.B. Thompson // Trends Cell. Biol. 1998: - Vol. 8, № 8. - P. 324330.

234. Keller, J.N. Decreased levels of proteasome activity and proteasome expression in aging spinal cord / J.N. Keller, F.F. Huang, W.R. Markesbery // J. Neurosci.-2000.-Vol. 98, № l.-P. 149-156.

235. Kempermann, G. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment / G. Kempermann, H.G. Kuhn, F.H. Gage //Nature. 1997. -№386.-P. 493-495.

236. Kempermann, G. Experience-Induced Neurogenesis in the Senescent Dentate Gyrus / G. Kempermann, H.G. Kuhn, F.H. Gage // J. Neurosci. 1998. -Vol. 18, №9.-P. 3206-3212.

237. Kermer, P. Neuronal Apoptosis in Neurodegenerative Diseases: From Basic Research to Clinical Application / P. Kermer, J. Liman, J.H. Weishaupt et al. // Neurodegenerative Dis. 2004. - № 1. - P. 9-19.

238. Khazipov, R. Early Development of Neuronal Activity in the Primate Hippocampus In Utero / R. Khazipov, M. Esclapez, O. Caillard et al. // J. Neurosci.-2001.-Vol. 21, №24.-P. 9770-9781.

239. Klatt, P. Regulation of protein function by S-glutathiolation in response to oxidative and nitrosative stress / P. Klatt, S. Lamas // Eur. J. Biochem. 2000. - № 267. - P. 4928-4944.

240. Klomp, L.W.J. Ceruloplasmin Gene Expression in the Murine Central Nervous System / L.W.J. Klomp, Z.S. Farhangrazi, L.L. Dugan et al. // J. Clin. Invest. 1996.-Vol. 98, № l.-P. 207-215.

241. Knapp, L.T. Potentiation of Hippocampal Synaptic Transmission by Superoxide Reguires the Oxidative Activation of Protein Kinase С / L.T. Knapp,

242. E. Klann // J. Neurosci. 2002. - Vol. 22, № 3. - P. 674-683.

243. Kono, S. Molecular and pathological basis of aceruloplasminemia / S. Kono, H. Miyajima // Biol. Res. 2006. - Vol. 39, № 1. - P. 15-23.

244. Konradi, C. Hydrogen peroxide enhances the activity of monoamine oxidase type-B but not of type-A: a plot study / C. Konradi, P. Riederer, M.B. Youdim // J. Neural Transm. Suppl. 1986. - № 22. - P. 61-73.

245. Kroemer, G. Mitochondrial control of cell death / G. Kroemer, J.C. Reed // Nat. Med.-2000.-№6.-P. 513-519.

246. Kuhlow, C.J. Astrocytic ceruloplasmin expression, which is induced by IL-1 beta and by traumatic brain injury, increases in the absence of the IL-1 type 1 receptor / C.J. Kuhlow, J.K. Krady, A. Basu et al. // Glia. 2003. - Vol. 44, № 1. -P. 76-84.

247. Kuhn, H.G. Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult rat: age-related decrease of neuronal progenitor proliferation / H.G. Kuhn, H. Dickinson-Anson,

248. F.H. Gage// J. Neurosci. 1996. -№ 16. - P. 2027-2033.

249. Kulak, W. Antioxidant enzymes and lipid peroxides in children with cerebral palsy / W. Kulak, W. Sobaniec, E. Solowei et al. // Life Sci. 2005. -Vol. 77, № 24. - P. 3031-3036.

250. Kumar, M.J. Oxidative a-Ketoglutarate Dehydrogenase Inhibition via Subtle Elevations in Monoamine Oxidase В Levels Results in Loss of Spare Respiratory

251. Capacity / MJ. Kumar, D.G. Nicholls, J.K. Andersen // J. Biol. Chem. 2003. -Vol. 278, № 21. - P. 46432-46439.

252. Lai, K. Sonic hedgehog regulates adult neural progenitor proliferation in vitro and in vivo / K. Lai, B.K. Kasper, F.H. Gage et al. // Nat. Neurosci. — 2003. -№6.-P. 21-27.

253. Lenaz, G. Role of mitochondria in oxidative stress and ageing / G. Lenaz // Biochim. Biophys. Acta. 1998. - Vol. 1366, № 1-2. - P. 53-67.

254. Levine, R.L. Oxidative modification of glutamine synthetase. I. Inactivation is due to loss of one histidine residue / R.L. Levine // Biol. Chem. 1983. — Vol. 258, № 19.-P. 11823-11827.

255. Levine, R.L. Oxidation of methionine in proteins: roles in antioxidant defense and cellular regulation / R.L. Levine, J. Moskovitz, E.R. Stadtman // IUBMB Life. 2000. - Vol. 50, №4-5.-P. 301-307.

256. Levine, R.L. Carbonyl modified proteins in cellular regulation, aging, and .disease / R.L. Levine // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol. 32, № 9. - P. 790796.

257. Levitt, P. Immunocytochemical Demonstration of Monoamine Oxidase В in Brain Astrocytes and Serotonergic Neurons / P. Levitt, J.E. Pintar, X.O. Breakefield // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. - Vol. 79, № 20. - P. 63856389.

258. Limoli, C.L. Cell-density-dependent regulation of neural precursor cell function / C.L. Limoli, R. Rola, E. Giedzinski et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2004. -Vol. 101, №45.-P. 16052-16057.

259. Lin, M.T. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases / M.T. Lin, M.F. Beal // Nature. 2006. - № 443. - P. 787-795.

260. Liu, J. Immobilization stress causes oxidative damage to lipid, protein, and DNA in the brain of rats / J. Liu, X. Wang, M.K. Shigenaga et al. // J. FASEB. -1996.-№ 10.-P. 1532-1538.

261. Liu, R. Reversal of age-related learning deficitis and brain oxidative stress in mice with superoxide dismutase/catalase mimetics / R. Liu, I.Y. Liu, X. Bi et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100, № 14. - P. 8526-8531.

262. Lobnig, B.M. Hippocampal volume and cognitive performance in longstanding Type 1 diabetic patients without macrovascular complications / B.M. Lobnig, O. Kromeke, C. Optenhostert-Porst et al. // Diabetes. 2005. - № 23. - P. 32-39.

263. Loeb, L.A. The mitochondrial theory of aging and its relationship to reactive oxygen species damage and somatic mtDNA mutations / L.A. Loeb, D.C. Wallace, G.M. Martin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - Vol. 102, № 52. -P. 1876918770.

264. Loeffler, M. The Mitochondrion in Cell Death Control: Certainties and Incognita / M. Loeffler, G. Kroemer // Exp. Cell. Res. 2000. - Vol. 256, № 1. -P. 19-26.

265. Lu, T. Gene regulation and DNA damage in the ageing human brein / T. Lu, Y. Pan, S-Y. Kao et al. // Nature. 2004. - Vol. 429, № 24. - P. 883-891.

266. Magyar, K. (-)-Deprenyl, a selective MAO-B inhibitor, with apoptotic and anti-apoptotic properties / K. Magyar, B. Szende // Neurotoxicology. 2004. — Vol. 25, № 1-2.-P. 233-242.

267. Mahadik, S.P. Free radical pathology and antioxidant defense in schizophrenia: a review / S.P. Mahadik, S. Mukherjee // Schizophrenia Res. — 1996.-Vol. 19, № l.-P. 1-17.

268. Malberg, J.E. Chronic Antidepressant Treatment Increases Neurogenesis in Adult Rat Hippocampus / J.E. Malberg, A.J. Eisch, E.J. Nestler et al. // J. Neurosci. 2000. - Vol. 20, № 24. - P. 9104-9110.

269. Mariani, E. Oxidative stress in brain aging, neurodegenerative and vascular diseases: an overvier / E. Mariani, M.C. Polidori, A. Cherubini et al. // J. Chromatogr. В Analyt. Technol. Biomed. 2005. - Vol. 827, № 1. - P. 65-75.

270. Marchetti, C. Molecular targets of lead in brain neurotoxicity / C. Marchetti // Neurotox. Res. 2003. - Vol. 5, № 3. - P. 221-236.

271. Markakis, E.A. Adult-generated neurons in the dentate gyrus send axonal projections to field CA3 and are surrounded by synaptic vesicles / E.A. Markakis, F.H. Gage // J. Сотр. Neurol. 1999. - Vol. 406, № 4. - P. 449-460.

272. Marlatt, M. Sources and mechanisms of cytoplasmic oxidative damage in Alzheimer's disease / M. Marlatt, H. Lee, G. Perry et al. // Acta Neurobiol. Exp. -2004.-№64.-P. 81-87.

273. Martin, L.J. Neuronal cell death in nervous system development, disease, and injury : Rev. / L.J. Martin // Int. J. Mol. Med. 2001. - Vol. 7, № 5. - P. 455478.

274. Martinez, S.E. Conseguences for brain ethanol and retinoid metabolism / S.E. Martinez, J. Vaglenova, J. Sabria et al. // Eur. J. Biochem. 2001. - № 268. -P.5045-5056.

275. Mates, J.M. Antioxidant Enzymes and Human Diseases / J.M. Mates, C. Perez-Gomez, I. Nun // Clin. Biochem. 1999. - Vol. 32, № 8. - P. 595-603.

276. Mattson, M.P. Apoptosis in neurodegenerative disorders / M.P. Mattson // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. -2000. Vol. 1, № 2. - P. 120-129.

277. Mattson, M.P. Modification of Brain Aging and Neurodegenerative Disorders by Genes, Diet, and Behavior / M.P. Mattson, S.L. Chan, W. Duan // Physiol. Rev. 2002. - Vol. 82, № 3. - P. 637-672.

278. Mattila, P.M. Neuritic degeneration in the hippocampus and amygdale in Parkinson's disease in relation to Alzheimer pathology / P.M. Mattila, J.O. Rinne, H. Helenius et al. // J. Acta Neuropathology. 1999. - Vol. 98, № 2. - P. 157164.

279. Mecocci, P. Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer's disease / P. Mecocci, U. MacGarvey, M.F. Beal // Ann. Neurol. -1994. Vol. 36, № 5. - P. 747-751.

280. Meneghini, R. Iron homeostasis and oxidative DNA damage / R. Meneghini, M.S. Benfato, C.R. Bertoncini et al. // J. Cancer. 1995. - Vol. 8, № 3. - P. 109113.

281. Messier, C. Impact of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes on cognitive aging / C. Messier // Neurobiol. Aging. 2005. - Vol. 26, Suppl. 1. - P. 26-30.

282. Mishra, O.P. Anti-oxidant enzymes in fetal guinea pig brain during development and the effect of maternal hypoxia / O.P. Mishra, M. Delivoria-Papadopoulos // Brain Res. 1988. - Vol. 470, № 2. - P. 173-179.

283. Munch, G. Advanced glucation end products in neurodegeneration: more than early markers of oxidative stress? / G. Munch, M. Gerlach, J. Sian et al. // Ann. Neurol. 1998. - Vol. 44, № 1. - P. 85-88.

284. Munoz, M. Cortical efferents of the entorhinal cortex and the adjacent parahippocampal region in the monkey / M. Munoz, R. Insausti // Eur. J. Neurosci. -2005.-Vol. 22,№6.-P. 1368.

285. Muradian, K. The role apoptosis in aging and age-related disease: update / K. Muradian, D.O. Schachtschabel // Z. Gerontol. Geriatr. 2001. - Vol. 34, № 6. P. 441-446.

286. Mustacich, D. Thioredoxin reductase / D. Mustacich, G. Powis // J. Biochem. 2000. - №> 346. - P. 1-8.

287. Nakamura, S. Expression of monoamine oxidase В activite in astrocytes of senile plagues / S. Nakamura, T. Kawamata, I. Akiguchi et al. // Acta Neuropathologies 1990. - Vol. 80, № 4. - P. 419-425.

288. Naoi, M. Anti-apoptotic function of propargylamine inhibitors of type-B monoamine oxidase / M. Naoi, W. Maruyama, M.B. Youdim et al. // Inflammopharmacology. 2003. -Vol. 11, № 2.-P. 175-181.

289. Nicholls, D.G. Mitochondria and Neuronal Survival / D.G. Nicholls, S.L. Budd // Physiol. Rev. 2000. - Vol. 80, № 1. - P. 314-344.

290. Nicotra, A. Monoamine oxidase expression during development and aging / A. Nicotra, F. Pierucci, H. Parvez et al. // J. Neurotoxicology. 2004. - Vol. 25, № 1-2.-P. 155-165.

291. Niebroj-Dobosz, I. Oxidative damage to proteins in the spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) / I. Niebroj-Dobosz, D. Dziewulska, H. Kwiecinski // FoliaNeuropathol. 2004. - Vol. 42, № 3. - P. 151-156.

292. Niguet, J. Hypoxic neuronal necrosis: Protein synthesis-independent activation of a cell death program / J. Niguet, R.A. Baldwin, S.G. Allen et al. // J. Neurosci. 2003. - Vol. 100, № 5. - P. 2825-2830.

293. Nowakowska, E. Investigating Potential Anxiolytic, Antidepressant And Memory Enhancing Activity Of Deprenyl / E. Nowakowska, K. Kus, A. Chodera et al. // J. Physiol. Pharmacol. 2001. - Vol. 52, № 4. - P. 863-873.

294. Nunomura, A. RNA Oxidation Is a Prominent Feature of Vulnerable Neurons in Alzheimer's Disease / A. Nunomura, G. Perry, M.A. Pappolla et al. // J. Neurosci. 1999. - Vol. 19, № 6. - P. 1959-1964.

295. Nystrom, T. Role of oxidative carbonylation in protein guality control and senescence / T. Nystrom // EMBO J. 2005. - Vol. 24. - P. 1311-1317.

296. Oliver, C.N. Age-related changes in oxidized proteins / C.N. Oliver, B.W. Ahn, E.J. Moerman et al. // J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262, № 12. - P. 54885491.203 ,

297. Ostrander, D.B. Decreased cardiolipin synthesis corresponds with cytochrome с release in palmitate-induced cardiomyocyte apoptosis / D.B. Ostrander, G.C. Sparagna, A.A. Amoscato et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, № 41. - P. 38061-38067.

298. Oury, T.D. Localization of extracellular superoxide dismutase in adult mouse brain / T.D. Oury, J.P. Card, E. Klann // Brain Res. 1999. - Vol. 850, № 1-2.-P. 96-103.

299. Pasquier, F. Diabetes mellitus and dementia / F. Pasquier, A. Bonlagne, D. Levs et al. // Diabetes Metab. 2006. - Vol. 32, № 5. - P. 403-414.

300. Patel, B.N. A novel glycosylphosphatidylinositol-anchored form of ceruloplasmin is expressed by mammalian astrocytes / B.N. Patel, S. David // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 32. - P. 20185-90.

301. Patel, B.N. Alternative RNA splicing generates a glycosylphosphatidylinositol-anchored form of ceruloplasmin in mammalian brain / B.N. Patel, R.J. Dunn, S. David // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, № 6. - P. 4305-4310.

302. Patel, B.N. Ceruloplasmin Regulates iron Levels in the CNS and Prevents Free Radical Injury / B.N. Patel, R.J. Dunn, S.Y. Jeong et al. // J. Neurosci. 2002. - Vol. 22, № 15. - P. 6578-6586.

303. Peila, R. Type 2 Diabetes, APOE Gene, and the Risk for Dementia and Related Pathologies / R. Peila, B.L. Rodriguez, L.J. Launer // Diabetes. 2002. -№51.-P. 1256-1262.

304. Perry, G. Alzheimer Disease and Oxidative Stress / G. Perry, A.D. Cach, M.A. Smith // J. Biomed. Biotechnol. 2002. - Vol. 2, № 3. - P. 120-123.

305. Petrosillo, G. Role of reactive oxygen species and cardiolipin in the release of cytochrome с from mitochondria / G. Petrosillo, F.M. Ruggiero, G. Paradies I I FASEB J. 2003. - № 17. - P. 2202-2208.

306. Pollack, M. Apoptosis and aging: role of the mitochondria / M. Pollack, C. Leeuwenburgh // J. Gerontol. Series A : Biol. Sci. Med. Sci. 2001. - Vol. 56, № 11.-P. 475-482.

307. Poon, H.F. Free Radicals: Key to Brain Aging and Heme Oxygenase as a Cellular Response to Oxidative Stress / H.F. Poon, V. Calabrese, G. Scapagnini et al. // J. Gerontol. Series A : Biol. Sci. Med. Sci. 2004. - № 59. - P. M478-M493.

308. Portera-Cailliau, C. Excitotoxic neuronal death in the immature brain is an apoptosis-necrosis morphological continuum / C. Portera-Cailliau, D.L. Price, L.J. Martin // J. Сотр. Neurol. 1997. - Vol. 378, № 1. - P. 10-87.

309. Ravagnan, L. Mitochondria, the killer organelles and their weapons / L. Ravagnan, T. Roumier, G. Kroemer // J. Cell. Physiology. 2002. - Vol. 192, № 2. - P. 131-137.

310. Refsgaard, H.H.F. Modifications of proteins by polyunsaturated fatty acid peroxidation products / H.H.F. Refsgaard, L. Tsai, E.R. Stadtman // Biochemistry. -2000.-Vol. 97, №2.-P. 611-616.

311. Requena, J.R. Glutamic and aminoadipic semialdehydes are the main carbonyl products of metal-catalyzed oxidation of proteins / J.R. Reguena, C.C. Chao, R.L. Levine et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98, № 1. - P. 69-74.

312. Reznick, A.Z. Oxidative damage to proteins; spectrophotometric method for carbonyl assay / A.Z. Reznick, L. Parker // Methods Enzymol. 1994, № 233. - P. 357-363.

313. Richter, С. Normal Oxidative Damage to Mitochondrial and nuclear DNA is Extensive / C. Richter, J.-W. Park, B.N. Ames // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988. Vol. 85, № 17. - P. 6465-6467.

314. Rietze, R. Mitotically active cells that generate neurons and astrocytes are present in multiple regions of the adult mouse hippocampus / R. Rietze, P. Poulin, S. Weiss // J. Сотр. Neurol. 2000. - Vol. 424, № 3. - P. 397-408.

315. Ripps, M.E. Transgenic Mice Expressing an Altered Murine Superoxide Dismutase Gene Provide an Animal Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis / M.E. Ripps, G.W. Huntley, P.R. Hof et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. -№92.-P. 689-693.

316. Rivett, A.J. Metal-catalyzed oxidation of Escherichia coli glutamine synthetase: correlation of structural and functional changes / A.J. Rivett, R.L. Levine // Arch. Biochem. Biophys. 1990. - Vol. 278, № 1. - P. 26-34.

317. Rojkind, M. Role of hydrogen peroxide and oxidative stress in healing responses / M. Rojkind, J.-A. DomAnguez-Rosales, N. Nieto et al. // ISSN. 2002. -Vol. 59,№ 11.-P. 1872-1891.

318. Rosenberger, T.A. Brain lipid metabolism in the cPLA2 knockout mouse / T.A. Rosenberger, N. E. Villacreses, M. A. Contreras et al. // J. Lipid Res. 2003. -Vol. 44.-P. 109-117.

319. Roy, N.S. In vitro neurogenesis by progenitor cells isolated from the adult human hippocampus / N.S. Roy, S. Wang, L. Jiang et al. // J. Nat. Med. 2000. -№6.-P. 271-277.

320. Ryzhavskii, B.Ya. Effect of Emotional Stress in Pregnant Rats on Brain Development of Their Progeny / B.Ya. Ryzhavskii, T.V. Sokolova, Yu.I. Fel'dsherov et al. // Bull. Exp. Biol. Med. 2001. - Vol. 132, № 2. - P. 737-740.

321. Russell, J.W. High glucose-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurons / J.W. Russell, D. Golovoy, A.M. Vincent et al. // J. FASEB. 2002. - № 16.-P. 1738-1748.

322. Sabbatini, M. The hippocampus in spontaneously hypertensive rats: an animal model of vascular dementia? / M. Sabbatini, A. Catalani, C. Consoli et al. // Mech. Ageing. Dev. 2002. - Vol. 123, № 5. - P. 547-559.

323. Saitoh, O. Development of the hippocampal formation from 2 to 42 years / O. Saitoh, C.M. Karns, E. Courchesne // Brain. 2001. - Vol. 124, № 7. - P. 1317-1324.

324. Sablin, S.O. Monoamine Oxidase Contains a Redox-active Disulfide / S.O. Sablin, R.R. Ramsay // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, № 23. - P. 1407414076.

325. Samson, F.E. The aging brain, metals and oxygen free radicals / F.E. Samson, S.R. Nelson // Cell. Mol. Biol. 2000. - Vol. 46, № 4. - P. 699-707.

326. Sano, M. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer's disease. The Alzheimer's Disease Cooperative Study / M. Sano, C. Ernesto, R.G. Thomas et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336, № 17.-P. 1216-1222.

327. Sayre, L.M. Redox metals and neurodegenerative diseases / L.M. Sayre, G. Perry, M.A. Smith // Curr. Opin. Chem. Biol. 1999. - Vol. 3, № 2. - P. 220-225.

328. Sayre, L.M. The role of metals in neurodegenerative diseases / L.M. Sayre, G. Perry, C.N. Atwood et al. // Cell. Mol. Biol. 2000. - Vol. 46, № 4. - P. 731741.

329. Sayre, L.M. Metal ions and oxidative protein modification in neurological disease / L.M. Sayre, P.I. Moreira, M.A. Smith et al. // Ann. 1st. Super. Sanita. -2005.-Vol. 41, №2.-P. 143-164.

330. Sastry, P.S. Apoptosis and the Nervous System / P.S. Sastry, K.S. Rao // J. Neurochem. 2000. - Vol. 74, № 1. - P. 1-20.

331. Seri, B. Astrocytes Give Rise to New Neurons in the Adult Mammalian Hippocampus / B. Seri, J.M. Garcia-Verdugo, B.C. McEven et al. // J. Neurosci. -2001.-Vol. 21, № 18.-P. 7153-7160.

332. Sevanian, A. Phospholipase A2 dependent release of fatty acids from peroxidized membranes / A. Sevanian, E. Kim // J. Free Radic. Biol. Med. — 1985. -Vol. 1, № 4. — P. 263-271.

333. Shacter, E. Quantification and significance of protein oxidation in biological samples 1 / E. Shacter // Drug Metab. Rev. 2000. - Vol. 32, № 3-4. - P. 307-326.

334. Shihabuddin, L.S. Adult Spinal Cord Stem Cells Generate Neurons after Transplantation in the Adult Dentate Gyrus / L.S. Shihabuddin, P.J. Horner, J. Ray et al. // J. Neurosci. 2000. - Vol. 20, № 23. - P. 8727-8735.

335. Schenk, H. Distinct effect of thioredoxin and antioxidants on the activation of transcription factors NF-kappa В and AP-1 / H. Schenk, M. Klein, W. Erdbrugger et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91, № 5. - P. 16721676.

336. Schmidt, R. Magnetic Resonance Imaging of the Brain in Diabetes / R. Schmidt, L.J. Launer, L.G. Nilsson et al. // Diabetes. 2004. - № 53. - P. 687692.

337. Shringarpure, R. Protein turnover by the proteasome in aging and disease / R. Shringarpure, K.J. Davies // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol. 32, № 11. -P. 1084-1099.

338. Shringarpure, R. Ubiguitin Conjugation Is Not Reguired for the Degradation of Oxidized Proteins by Proteasome / R. Shringarpure, T. Grune, J. Mehlhase et al. // Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, № 1. - P. 311-318.

339. Sitte, N. Protein oxidation and degradation during cellular senescence of human BJ fibroblasts: part I effects of proliferative senescence / N. Sitte, K. Merker, T. von Zglinicki et al. // J. FASEB. - 2000. - Vol. 14. - P. 2495-2502.

340. Smith, M.A. Excess Brain Protein Oxidation and Enzyme Dysfunction in Normal Aging and in Alzheimer Disease / M.A. Smith, J.M. Carney, P.E. Starke-Reed et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - № 88. - P. 10540-10543.

341. Smith, M.A. Widespread Peroxynitrite-Mediated Damage in Alzheimer's Disease / M.A. Smith, P.L. R. Harris, L.M. Sayre et al. // J. Neurosci. 1997. -Vol. 17, №8.-P. 2653-2657.

342. Snaedal, J. Copper, Ceruloplasmin and Superoxide Dismutase in Patients with Alzheimer's / J. Snaedal, J. Kristinsson, S. Gunnarsdottir et al. // Dementia Geriatr. Cogn. Disorders. 1998. - Vol. 9, № 5. - P. 239-242.

343. Schulz, J.B. Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration / J.B. Schulz, J. Lindenau, J. Seyfried et al. // Eur. J. Biochem. 2000. - № 267. - P. 4904-4911.

344. Stadtman, E.R. Metal ion-catalyzed oxidation of proteins: biochemical mechanism and biological conseguences / E.R. Stadtman // Free Radic. Biol. Med. 1990. - Vol. 9, № 4. - P. 315-325.

345. Stadtman:, E.R. Fenton Ghemisrty. Amino acid oxidation / E.R. Stadtman, B.S. Berlett// Ji Biol. Ghem. 1991. - Vol. 266, № 26. - P. 17201-11.

346. Stadtman, E.R. Protein oxidation and aging / E.R. Stadtman // Science. -1992.-№257.-P. 1220-1224.

347. Stadtman, E.R., Oxidation of free amino acids and amino acid recidues proteins by radiolysis and metal-catalyzed reactions / E.R. Stadtman // Annu. Rev. Biochem.- 1993.-№ 62.-P. 797-821.

348. Stadtman, E.R. Free radical-mediated oxidation of free amino acids and amino acid residues in proteins / E.R. Stadtman, R.L. Levine //Amino Acids. -2003. Vol. 25, № 3-4. - P. 207-218.

349. Stadtman, E.R. Protein oxidation and aging / E.R; Stadtman // Free Radic. Res. 2006. - Vol. 40; № 12. - P. 1250-1258.

350. Stocks, J. Assay using brain homogenate for measuring the antioxidant activity of biological fluids / J. Stocks, J.M.G. Gutteride, R.J. Sharp et al. // Clin. Sci. Mol. Med. 1974. - № 47. - P. 215-222. J

351. St-Pierre, J. Topology of Superoxide Production from Different Sites in the Mitochondrial Electron Transport Chain / J. St-Pierre, J.A. Buckingham, S.J. Roebuck et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, № 47. - P. 44784-44790.

352. Streck, E.L. In Vitro Effect of Homocysteine on Some Parameters of Oxidative Stress in Rat Hippocampus / E.L. Streck, P.S. Vieira, C.M.D. Wannmacher et al. // J. Metab. Brain Dis. 2003. - Vol. 18, № 2. - P. 147-154.

353. Stuart, J.A. DNA base excision repair activities and pathway function in mitochondrial and cellular lysates from cells lacking mitochondrial DNA / J.A. Stuart, K. Hashiguchi, D.M. Wilson et al. // Nucl. Acids Res. 2004. - Vol. 32, № 7.-P. 2181-2192.

354. Stuart, J.A. Localization of mitochondrial DNA base excision repair to an inner membrane-associated particulate fraction / J.A. Stuart, S. Mayard, K. Hashiguchi et al. //Nucl. Acids Res. 2005. - Vol. 33, № 12. - P. 3722-3732.

355. Suhonen, J.O. Differentiation of adult hippocampus-derived progenitors into olfactory neurons in vivo / J.O. Sunonen, D.A. Peterson, J. Ray et al. // Nature. 1996. - № 383. - P. 624-627.

356. Sun, G.Y. Phospholipase A2 in the central nervous system: implications for neurodegenerative diseases / G.Y. Sun, X. Jianfeng, M. D. Jensen et al. // J. Lipid Res. 2004. - № 45. - P. 205-213.

357. Sullivan, P.G. Proteasome Inhibition Alters Neural Mitochondrial Homeostasis and Mitochondria Turnover / P.G. Sullivan, N.B. Dragicevic, J.H. Deng et al. // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279, № 20. - P. 20699-20707.

358. Susin, S.A. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor / S.A. Susin, H.K. Lorenzo, N. Zamzami et al. // Nature. 1999. - Vol. 397, №6718.-P. 441-446.

359. Susin, S.A. Two Distinct Pathways Leading to Nuclear Apoptosis / S.A. Susin, E. Daugas, L. Ravagnan et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 192, № 4. - P. 571-580.

360. Szeto, H.H. Mitochondria-Targeted Peptide Antioxidants: Novel Neuroprotective Agents / H.H. Szeto // J. AAPS. 2006. - Vol. 8, № 3. - P. 521531.

361. Tabakman, R. Neuroprotection by monoamine oxidase В inhibitors: a therapeutic strategy for Parkinson's disease? / R. Tabakman, S. Leeht, P. Lazaroviei // Bioessays. 2004. - Vol. 26, № 1. - P. 80-90.

362. Tajima, K. Hereditary ceruloplasmin deficiency increases advanced glycation end products in the brain / K. Tajima, T. Kawanami, R. Nagai et al. // Neurology. 1999. -№ 53. - P. 619.

363. Tamaki, S. Engrafitment of sorted/expanded human central nervous system stem cells from fetal brain / S. Tamaki, K. Eckert, D. He et al. // J, Neurosci. Res. -2002. Vol. 69, № 6. - P. 976-986.

364. Tan, K.H. Inhibition of microsomal lipid peroxidation by glutathione and glutathione transferases В and AA. Role of endogenous phospholipase A2. // K.H.

365. Tan, DJ. Meyer, J. Belin et al. // J. Biochem. 1984. - Vol. 220, № 1. - P. 243252.

366. Tatton, W.G. (-)-Deprenyl reduces neuronal apoptosis and facilitates neuronal outgrowth by altering protein synthesis without inhibiting monoamine oxidase / W.G. Tatton, J.S. Wadia, W.Y. Ju et al. // J. Neural Transm. Suppl. -1996.-№48.-P. 45-59.

367. Tofilon, P.J. The Radioresponse of the Central Nervous System: A Dynamic Process / P.J. Tofilon, J.R. Fike // Radiat. Res. 2000. - Vol. 153, № 4. - P. 357370.

368. Tsukada, T. Implications of CAD and DNase II in ischemic neuronal necrosis specific for the primate hippocampus / T. Tsukada, M. Watanabe, T. Yamashima // J. Neurochem. 2001. - Vol. 79, № 6. - P. 1196.

369. Turrens, J.F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species / J.F. Turrens // J. Physiol. 2003. - Vol. 552, № 2. - P. 335-344.

370. Vannucci, S.I. Hypoxia-ischemia in the immature brain / S.I. Vannucci, H. Hagberg // J. Exp. Biol. 2004. - № 207. - P. 3149-3154.

371. Vincent, A.M. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy / A.M. Vincent, J.W. Russell, F. Low et al. // Endocr. Rev. 2004. - № 25. - P. 612-628.

372. Vitalis, T. Developmental expression of monoamine oxidases A and В in the central and peripheral nervous systems of the mouse / T. Vitalis, C. Fouguet, C. Alvarez et al. // J. Сотр. Neurol. 2002. - Vol. 442, № 4. - P. 331-347.

373. Vizi, E.S. Neurochemistry and pharmacology of the major hippocampal transmitter systems: Synaptic and nonsynaptic interactios / E.S. Vizi, J.P. Kiss // Wiley-Liss. 1998. - Vol. 8, № 6. - P. 566-607.

374. Wallace, D.C. A Mitochondrial paradigm for degenerative diseases and ageing / D.C. Wallace // Novartis Found. Symp. 2001. -Vol. 235. - P. 247-263.

375. Wang, J. Increased oxidative damage in nuclear and mitochondrial DNA in mild cognitive impairment / J. Wang, W.R. Markesbery, M.A. Lovell // J. Neurochem. 2006. - № 96. - P. 825-832.

376. Watson, J.B. Age-dependent modulation of hippocampal long-term potentiation by antioxidant enzymes / J.B. Watson, M.M. Arnold, Y.S. Ho et al. // J. Neurosci. Res. 2006. - Vol. 84, № 7. - P. 1564-74.

377. Wei, L. Cell Death Mechanism and Protective Effect of Erythropoietin after Focal Ischemia in the Whisker-Barrel Cortex of Neonatal Rats / L. Wei, B.H. Han, Y. Li et al. // J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 2006. -№ 317. - P'. 109-116.

378. Wei, Y.H. Oxidative stress and mitochondrial DNA mutations in human aging / Y.H. Wei // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1998. - Vol. 217, № 1. - P. 5363.

379. Wei, Y.H. Oxidative damage and mutation to mitochondrial DNA and age-dependent decline of mitochondrial respiratory function / Y.H. Wei, C.Y. Lu, H.C. Lee et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - № 854. - P. 155-170.

380. White, B.C. Fluorescent histochemical localization of lipid peroxidation during brain reperfusion following cardiac arrest / B.C. White, A. Daya, D.J. DeGracia et al. // Acta Neuropathology. 1993. - Vol. 86, № 1. - P. 1-9.

381. Wilcock, G.K. Plagues, tangles and dementia. A guantitative study / G.K.• Wilcock, M.M. Esiri // J. Neurol. Sci. 1982. - Vol. 56, № 2-3. - P. 343-:356.

382. Willoughby, J. Histochemical localization of monoamine oxidase A and В in rat brain / J. Willoughby, V. Glover, M. Sandler // J. Neural Transm. 1988. -Vol. 74, № l.-P. 29-42.

383. Wong, W.K. Activation of Human Monoamine Oxidase В Gene Expression by a Protein Kinase С MARK Signal Transduction Pathway Involves c-Jun and Egr-1 / W.K. Wong, X-M. Out, K. Chen et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, № 25: - P. 22222-222230.

384. Youdim, M.B.H. Monoamine oxidase: isoforms and inhibitors in Parkinson's disease and depressive illness / M.B.H. Youdim, Y.S. Bakhle // Br. J. Pharmacol. 2006. - № 147. - P. S287-S296.

385. Youdim, M.B. The path from anti Parkinson drug selegiline and rasagiline to multifunctional neuroprotective anti Alzheimer drugs ladostigil and m30 / M.B. Youdim // Curr. Alzheimer Res. 2006. - Vol. 3, № 5. - P. 541-50.

386. Zaidel, D.W. Quantitave morphology of human hippocampus early neuron development / D.W. Zaidel // Anat. Rec. 1999. - Vol. 254, № 1. - P. 87-91.

387. Zamzami, N. Mitochondrial control of nuclear apoptosis / N. Zamzami, S.A. Susin, P. Marchetti et al. // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 183, № 4. - P. 15331544.

388. Zeng, Y.C. Influence of long-term treatment with L-deprenyl on the age-dependent changes in rat brain microanatomy / Y.C. Zeng, S. Bongrani, E. Bronzetti et al. // Mech. Ageing. Dev. 1994. - Vol. 73, № 2. - P. 113-126.

389. Zeng, Y.C. Effect of long-term treatment with L-deprenyl on the age-dependent microanatomical changes in the rat hippocampus / Y.C. Zeng, S. Bongrani, E. Bronzetti et al. // Mech. Ageing. Dev. 1995. - Vol. 79, № 2-3. - P. 169-185.

390. Zhang, H. BAR: An apoptosis regulator at the intersection of caspases and Bcl-2 family proteins / H. Zhang, Q. Xu, S. Krajewski et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97, № 6. - P. 2597-2602.

391. Zhang, Y. Selective and Protracted Apoptosis in Human Primary Neurons Microinjected with Active Caspase-3, -6, -7, and -8 / Y. Zhang, C. Goodyer, A. LeBlanc // J. Neurosci. 2000. - Vol. 20, № 22. - P. 8384-8389.

392. Zhu, Q.S. Promoter organization and activity of human monoamine oxidase (MAO) A and В genes / Q.S. Zhu, J. Grimsby, K. Chen et al. // J. Neurosci. -1992.-Vol. 12, № 11. P. 4437-4446.

393. Zou, H. An APAF-1-Cytochrome с multimerie complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9 / H. Zou, Y. Li, X. Wang // J. Biol. Chem. 1999.-Vol. 274, № 17.-P. 11549-11556.