РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ У ЧЕЛОВЕКА.

Кущёв, Дмитрий Владимирович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ У ЧЕЛОВЕКА.
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ У ЧЕЛОВЕКА."

На правах рукописи

КУЩЁВ Дмитрий Владимирович

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ У ЧЕЛОВЕКА

03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 8 НОЯ 2012

Белгород-2012

005054550

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель: Иванов Владимир Петрович

заслуженный деятель науки РФ, академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, зав. каф. биологии, медицинской генетики и экологии

Официальные оппоненты: Должиков Александр Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор, ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки РФ, зав. кафедрой анатомии и гистологии человека

Асанов Алий Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, зав. кафедрой медицинской генетики

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «с?¿2» 2012 г. на

заседании совета по защите диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук, на соискание учёной степени доктора наук Д 212.015.13 при ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» по адресу: 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Автореферат разослан «/^ » 2012 г.

Ученый секретарь

совета по защите диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук, на соискание учёной степени доктора наук, д.б.н.

В .И. Кочкаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Эпидемиологические исследования показывают, что среди больных с наркологическими расстройствами преобладают больные алкогольной зависимостью (Иванец Н.Н, 2009). Распространенность алкоголизма во всем мире, по данным ВОЗ, составляет около 10% у мужчин и 3-5% у женщин. В России показатель общей заболеваемости алкоголизмом в 2010 году составил 1407,23 на 100 тыс. общего населения (Киржанова В.В. с соавт., 2011). Распространение алкогольной зависимости (АЗ) среди населения имеет тяжелые медицинские последствия для здоровья населения, оказывает существенное влияние на социальные и демографические процессы. Именно эти обстоятельства в последние 15-20 лет во всех странах мира стимулируют значительное количество научных исследований в этой области. К настоящему времени описаны основные медико-биологические аспекты зависимости от алкоголя, клинические особенности течения заболевания, предпринимаются попытки создания системы маркеров для формирования групп биологического риска в отношении развития алкоголизма. Согласно современным представлениям, АЗ имеет мультифакториальную природу и относится к полигенным заболеваниям, принципиально важные вопросы этиопатогенеза которых остаются в значительной степени открытыми. Мультифакториальность этиопатогенеза алкогольной зависимости определяются сложным взаимодействием генетических и средовых факторов, микро- и макросоциального окружения больного, а также определенных черт личности.

К настоящему времени выявлен ряд генов-кандидатов предрасположенности к АЗ, многочисленные средовые факторы риска заболевания и описаны ранее неизвестные аспекты его патогенеза. Однако, несмотря на прогресс в молекулярной генетике, до сих пор отсутствует единое мнение о ведущих патогенетических механизмах, лежащих в основе алкогольной зависимости. Среди изучаемых и наиболее обоснованных является "метаболическая теория" этиопатогенеза АЗ, предполагающая врождённые изменения активности ферментов, метаболизирующих этанол (ФМЭ): алкогольдегидроге-назы и альдегидцегидрогеназы, цитохрома Р4502Е1 (Couzigou Р. et al., 1991; Шабанов П.Д.,1998; Agarwal D.Р.,1987, 2000). При этом современные литературные данные о роли генов ферментов метаболизма этанола в развитии АЗ являются противоречивыми (Li Т.-К., Yin Sh.-J., Crabb D.W. et al., 2001; Ашмарин И.П., 2003; Ingelman-Sundberg M., 2004 и др.). Остаются неполными психологический портрет больных, а также факторы среды, участвующие в формировании патологии.

Все это диктует необходимость комплексного исследования механизмов развития алкогольной зависимости в контексте межгенных и ген-средовых взаимодействий. Имеются лишь единичные работы по изучению средовых факторов риска в совокупности с молекулярно-генетическими маркерами алкогольной зависимости (Рожнова Т.М., 2006). Отсутствуют данные по комплексному изучению социально-биологических, психологических факторов в совокупности с исследованием полиморфизма генов ФМЭ. Изложенное выше, а также необходимость дальнейшего расширения представлений о генных и средовых факторах алкогольной патологии, определили актуальность проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Провести комплексный анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма этанола, социально-биологических и психологических факторов в формирование предрасположенности к алкогольной зависимости, изучить их влияния на особенности клинических проявлений и течения болезни.

Задачи исследования

1. Изучить популяционную распространенность аллелей и генотипов ферментов метаболизма этанола (АОШС, АОН4, АЬБН 2, СУР2Е1) среди русских жителей Центрально-Черноземного региона Российской Федерации.

2. Исследовать ассоциации полиморфизма генов ферментов метаболизма этанола с риском развития алкогольной зависимости.

3. Установить взаимодействия между генами ферментов метаболизма этанола и их роль в формировании алкогольной зависимости.

4. Изучить социально-биологические и психологические характеристики больных алкогольной зависимости и их связь с особенностями клинической картины заболевания.

5. Провести анализ наследственной отягощенное™ алкогольной патологией в семьях больных алкоголизмом и изучить ее влияние на выраженность клинических проявлений заболевания.

6. Разработать критерии вероятностного прогнозирования риска развития алкогольной зависимости на основании изученных полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма этанола в сочетании со средовыми факторами.

Научная новизна

В рамках настоящего исследования впервые проведен молекулярно-генетический анализ и оценен полиморфизм генов метаболизма этанола при алкогольной зависимости в совокупности с выявлением социально-биологических факторов и особенностей психологического портрета пациентов.

Впервые охарактеризованы частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов АИШС, АйН4, АЬОН2, СУР2Е1 и выявлены генетические маркеры повышенного и пониженного риска развития алкогольной зависимости в русской популяции Центрально-Черноземного региона РФ. Изучены взаимодействия между полиморфными вариантами генов ферментов метаболизма этанола при алкогольной зависимости и установлена их роль в формировании генетической компоненты подверженности к заболеванию.

Впервые с использованием данных генотипирования полиморфизма генов ФМЭ, социально-биологических и психологических характеристик разработан способ индивидуального прогнозирования риска развития алкогольной зависимости.

Научно-практическая значимость исследования

Полученные данные могут рассматриваться как предикторы алкоголизма, что открывает перспективы для научно обоснованного подхода к раннему выявлению, лечению и профилактике этого заболевания. На основании генотипирования полиморфизма генов ФМЭ, изучения социально-биологических и психологических характеристик разработана статистическая регрессионная модель вероятностного прогнозирования риска развития алкогольной зависимости. Использование модели в практике медико-генетического консультирования, психологической реабилитации, подразделений наркологических служб позволит своевременно формировать группу повышенного риска алкоголизма, оптимизировать и индивидуализировать лечебно-профилактические мероприятия.

Данные, полученные в ходе исследования, не только формируют новые представления о роли средовых и генетических факторов риска в развитии алкогольной зависимости, но и создают теоретическую и концептуальную основу для их внедрения в образовательный процесс. В частности, результаты исследования рекомендуется использовать при чтении специальных курсов по медицинской и клинической генетике,

психиатрии-наркологии в вузах медицинского профиля и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма этанола являются важной генетической составляющей предрасположенности к алкогольной зависимости, предикторами возраста манифестации и степени тяжести алкогольной зависимости, а также выступают в качестве модификаторов клинических проявлений и течения заболевания.

2. Генетическую основу для формирования предрасположенности к алкогольной зависимости составляют сложные аддитивные и эпистатические взаимодействия между генами ферментов метаболизма этанола, которые на фенотипическом уровне могут объяснять изменения функционирования этанолметаболизирующей системы.

3. Фактор наследственной отягощенное™ в совокупности с рядом социально-биологических и психологических показателей детерминируют возраст манифеста алкогольной зависимости, прогредиентность и тяжесть течения заболевания.

4. Полиморфные варианты генов АЮН2 А3570, АО! 14 ™ 1800759 АС и СГР2Е1 С9896в в сочетании с отдельными средовыми факторами являются значимыми предикторами в прогнозировании вероятности развития алкогольной зависимости и могут использоваться для формирования групп повышенного риска развития заболевания при медико-генетическом консультировании.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в работу лаборатории медицинской генетики кафедры биологии, медицинской генетики и экологии Курского государственного медицинского университета, научно-исследовательской лаборатории «Генетика» Курского государственного университета, медико-генетической консультации Курской областной клинической больницы.

Личный вклад диссертанта в выполнение работы

Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, лично определены цель и задачи исследования, разработаны методические подходы для их решения, проведено клиническое обследование всех больных алкогольной зависимостью. Автор лично принимал участие в выполнении молекулярно-генетических исследований, проводил обработку, анализ и обобщение полученных результатов, подготовку основных публикаций по выполненной работе, апробацию результатов исследования, написание и оформление рукописи.

Апробация результатов работы и публикации

77-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжная наука и современность» (Курск, 2012), Международной научно-практической конференции «Аддикция в современном научном пространстве» (Курск, 2012).

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, в т. ч. 5 публикации в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций результатов диссертационных исследований по медицинским наукам.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и приложений. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 44 таблицы, 5 рисунков и 4 приложения. Библиографический список используемой литературы включает 214 источников, 117 из которых - зарубежные.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для исследования послужила популяционная выборка неродственных лиц русской национальности - жителей Белгородской области ЦентральноЧерноземного региона РФ в количестве 191 человека. Формирование выборок больных АЗ и здоровых осуществлялось сплошным методом. Экспериментальную выборку составили больные алкогольной зависимостью, находившиеся в наркологическом диспансере на стационарном лечении, или состоявшие на диспансерном учете и получавшие лечение амбулаторно, в количестве 121 человека. Критерии невключения - коморбид-ная патология зависимости от алкоголя с эндогенными психическими расстройствами, сочетанное употребление алкоголя и других психоактивных веществ, синдром зависимости от алкоголя конечной стадии, острые психотические расстройства. Обследование пациентов проводилось на 10-15 день госпитализации, после купирования клинических проявлений синдрома отмены алкоголя. Контрольную группу составили 70 условно здоровых человек, не имевших диагностических признаков наркологической патологии, не состоявших на учете у нарколога. Группы были сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05). Анкетирование больных АЗ и здоровых лиц проводилось при непосредственном общении с использованием оригинальных анкет, разработанных на кафедре биологии, медицинской генетики и экологии Курского государственного медицинского университета. Общеклинические методы включали в себя традиционный сбор жалоб, анамнеза болезни и жизни, объективного исследования систем органов. Диагностика основных синдромов зависимости от алкоголя проводилась согласно диагностическим критериям Международной классификации болезней - МКБ-10 (рубрики Р10.2).

Для изучения специфики личности больных алкогольной зависимостью был сформирован методический комплекс, включающий несколько методик. С использованием опросника «Стиль саморегуляции поведения» В.И. Моросановой (2004) осуществлялось изучение регулятивных механизмов саморегуляции поведения. Методика «Индивидуально-типологический опросник» Л.Н. Собчик применялась для диагностики ведущих тенденций личности и стиля межличностного поведения. Метод диагностики межличностных отношений Л.Н. Собчик (модифицированный вариант интерперсональной диагностики Т. Лири) использовался для диагностики субъективной самооценки в отношении собственного стиля межличностных интеракций, критичности и уровня самоконтроля испытуемых.

Наследственный характер заболевания изучался с помощью клинико-

генеалогического метода, который включал сбор генетического анамнеза у пробандов с последующим графическим изображением родословных и изложением легенд. Для расчета рекуррентного риска развития алкогольной зависимости в семьях с различным типом брака проводились расчет сегрегационных частот и генетико-математический анализ (Трубников В.И., 1992).

С целью оценки наследственной компоненты подверженности алкогольной зависимости был проведен молекулярно-генетический анализ шести ДНК-маркеров четырех структурных генов, включающих гены основных ферментов метаболизма этанола (цитохрома Р450 2Е1 - 3 полиморфизма, альдегиддегидрогеназы и алкогольдегидроге-назы). Молекулярно-генетические исследования проводились на базе лаборатории кафедры биологии, медицинской генетики и экологии Курского государственного медицинского университета (г. Курск). Выделение геномной ДНК осуществляли из замороженной венозной крови стандартным двухэтапным методом фенольно-хлороформной экстракции (Marmur J., 1961). Генотипирование полиморфизмов генов ФМЭ проводилось методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) и рестрикционного анализа по методикам, опубликованным в литературе.

Обработка полученных данных осуществлялась по стандартным методикам вариационной статистики. При описании количественных признаков использовались параметры нормального распределения: среднее значение, среднеквадратичное отклонение, минимальные и максимальные значения признака (Урбах В.Ю., 1975, Лакин Г.Ф., 1990). При обработке качественных показателей вычислялись: размер выборочной доли в процентах и ошибка выборочной доли. Для проверки достоверности различий между совокупностями использовались параметрический критерий Стьюдента и непараметрический метод у2 (Реброва О.Ю., 2006). Уровень значимости принимали равным 0,05. Корреляционный анализ проводился с использованием метода Спирмена, коэффициента взаимной сопряженности А.А.Чупрова для оценки качественных признаков.

Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга (РХВ) и для сравнения распределений частот генотипов и аллелей в выборках больных A3 и здоровых лиц использовали критерий '/} Пирсона с поправкой Иейтса на непрерывность (Реброва 0.ю.,2003). Об ассоциации аллелей или генотипов с предрасположенностью к заболеванию судили по величине отношения шансов (OR) (Pearce N., 1993).

Метод MDR (Multifactor Dimensionality Reduction) использовался с целью моделирования межгенных взаимодействий генов ФМЭ при алкогольной зависимости (Ritchie M.D. et al, 2003; Ritchie M.D., Motsinger A.A., 2005). Неравновесие по сцеплению и гаметические корреляции между парами ДНК-маркеров рассчитывались методом максимального правдоподобия исходя из частот генотипов в таблицах сопряженности 3x3 при условии кодоминирования между оцениваемыми полиморфизмами отдельного гена (Lewontin R.C., 1988). Метод логистической регрессии использовался для оценки влияния полиморфных генов на риск развития A3, его клинические симптомы и особенности течения болезни (Hosmer D. W., Lemeshow S., 2000).

Статистический анализ полученных данных проводился на ПК с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 фирмы StatSoft Inc. (США) и MS Excel (Реброва О.Ю., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Клиническая характеристика больных алкогольной зависимостью

В структуре обследованного контингента большинство обследованных больных (93,4%) находилось на лечении со средней стадией алкогольной зависимости. Только

6,6% пациентов проходили курс лечения с начальной стадией алкогольной зависимостью. Обращало внимание то, что у 87 пациентов (71,9%) знакомство с алкогольными напитками произошло до 19 лет. Только 34 человека (28,1%) начали употреблять алкоголь после 20 лет. Чаще всего начало систематического употребления алкоголя приходилось на возраст до 30 лет (75,2%). Анализ структуры по признакам «алкогольного» анамнеза показал преимущественно характерную для алкогольной зависимости 1-П стадии клиническую картину. Предпочитаемый вид алкоголя основной части больных (69,4%) -крепкие спиртные напитки, сам характер злоупотребления чаще носил характер истинных запоев (55,4%) нежели псевдозапоев (26,4%). Больные употребляли высокие дозы алкоголя: максимальная толерантность составляла 1,2 ± 0,5 литра крепких спиртных напитков в сутки. Все пациенты, 121 человек (100%), сообщали о потере количественного контроля, 41 больной (33,9%) также и ситуационного контроля. Только 34 человека (28,1%) не выявляли расстройств памяти в результате злоупотребления спиртным; у 75 пациентов (62,0%) отмечались палимпсесты, у 11 человек (9,1%)- наркотическая амнезия, у 1 больного (0,8%) - тотальная амнезия. Большинство больных (67,8%) уже прибегали к стационарному лечению, из них 57 человек (47,1%) многократно. В пользу недостаточного осознания пациентами своей болезни указывали данные о снижении критики у них: 23 пациента (19,0%) не считали себя больными, 77 опрошенных (63,6%) имели частичную критику к своему болезненному состоянию, лишь у 21паци-ента (17,4%) присутствовало осознание своей зависимости от алкоголя. Несмотря на тяжесть состояния и многократные стационарные лечения только 41 больной (33,8%) высказывали установку на трезвый образ жизни, у 72 опрошенных (59,5 %) установка на трезвость была сомнительной, а у 8 человек (6,6 %) она отсутствовала. Почти у половины пациентов (56 человек - 46,3%) выявлены соматические осложнения в результате злоупотребления алкогольными напитками со стороны желудочно-кишечного тракта (21,5%), сердечно-сосудистой системы (14,1%), нервной системы (9,1%) и мочеполовой системы (1,7%).

Социально-биологические и психологические характеристики больных алкогольной зависимостью

Средний возраст больных АЗ (79,3 % - мужчины, 21,7 % - женщины) составил 42,36 ± 0,98 года лет, здоровых индивидов (77,2% - мужчины, 22,8% - женщины) -41,14 ± 1,47 лет. Среди больных 82,6% проживало в городе; жители села составили 15,7%; 1,65 % больных являлись лицами без определенного места жительства. 95 человек (78,5%) имели средне-специальное образование, 14 человек (11,5%) - среднее, 10 человек (8,3%) - высшее и 2 (1,7%) - начальное образование. 63 человека (52,1%) официально не работали. Треть больных, 39 человек (32,2%), отмечали прогулы на работе «из-за выпивки»; 65 человек (53,7%) неоднократно попадали в вытрезвитель, из-за чего возникали проблемы с трудоустройством. Большинство больных - 75 человек (62,0%) - имели тяжелое и бедственное материальное положение, 7 человек (5,8%) признали, что иногда «пропивают вещи из дома». У пациентов имели место нарушения семейного статуса: 30 больных (24,8%) расторгли брак, причиной, как правило, являлось злоупотребление спиртным, лишь половина обследованных - 59 пациентов (48,8%) - находились в браке; 32 человека (26,5%) не имели детей. Только 11 пациентов (9,1%) характеризовали психоэмоциональную обстановку в семье как «хорошую»; 44 человека (36,6%) сообщали о неблагополучии в семье: одиночестве, либо, напротив, частых ссорах, непонимании со стороны родственников, их нежелании принять алкоголизацию больного. Более чем у половины больных установлены такие особенности

семейного воспитания, как условия «ежовых рукавиц» - у 23 человек (19,0%), гипоопека

- у 15 человек (12,4%), гиперопека - у 8 человек (6,61%), отчуждённость от родителей

- у 6 человек (5,0%). Выявлены достоверные различия выборок по микросоциальным характеристикам (р<0,05). Только 45 пациентов (37,2%) проживали в семьях, 14 (11,6%) отмечали, что проживали в гражданском браке, в то время как в контрольной группе 49 человек (70,0%) состояли в браке и 4 человека (5,7%) характеризовали семейные отношения как гражданский брак. Количество разводов в семьях больных алкоголизмом достоверно выше (р<0,05): 30 (24,8%) человек среди пациентов и только 8 (11,4%) человек в контрольной группе находились в разводе.

При изучении структуры саморегуляции поведения пациентов по шкалам программирования, моделирования и гибкости в группе больных алкогольной зависимости на статистически достоверном уровне отмечались более низкие показатели (р<0,005). Только у 6 (5,0%) больных A3 выявлен гармоничный профиль саморегуляции поведения. У 115 (95,0%) больных выявлен акцентуированный профиль саморегуляции, характеризующийся наличием выраженных различий в уровне сформированное™ процессов саморегуляции. При изучении индивидуально-типологических свойств выявлено, что у больных A3 достоверно выше показатели интроверсии, сенситивности, тревожности, ригидности (р<0,005). Анализ особенностей межличностных отношений у пациентов A3 показал избыточно выраженные характеристики, соответствующие покорно-застенчивому, сотрудничающему-конвенциалыюму и ответственно-великодушному варианту межличностных отношений.

Выявлены множественные корреляционные взаимосвязи между социальными характеристиками и клиническими особенностями у пациентов с особенностями клинической картины алкогольной зависимости, указывающие на вовлеченность этих факторов в формирование заболевания. Проведение линейно-дискриминантного анализа позволило выявить наиболее приоритетные в прогностическом отношении развития заболевания социально-биологические факторы (семейное положение пациента, дефекты семейного воспитания, возраст пациента) и психологические характеристики (профиль саморегуляции поведения и уровень программирования поведения по результатам сформированное™ процессов саморегуляции, прямолинейно-агрессивный тип межличностных отношений, показатели интроверсии и тревожности).

Клинико-генеалогические характеристики больных алкогольной зависимостью

У большинства больных (81,8%) выявлено наличие зависимости от алкоголя у родственников, в 48,8% случаев - у отцов пробандов. В контрольной группе только 24 человека (34,3%) отметили факт злоупотребления алкоголем в семейном анамнезе. В большинстве случаев наследственная отягощенность у больных была отмечена во II поколении. Для установления взаимосвязей между наследственными характеристиками и особенностями клинической картины заболевания был проведен корреляционный анализ. Факт наличия злоупотребления алкоголем у родственников коррелировал с возрастом начала употребления алкогольных напитков (г=-0,31), возрастом начала злоупотребления алкоголем у пациента (i=-0,39), длительностью ремиссий (г=-0,44). Полученные корреляции свидетельствовали о важной роли наследственности в формировании зависимости от алкоголя. Обращал на себя внимание тот факт, что средний возраст пациентов на момент обследования был достоверно ниже у лиц с наследственной отягощенностью по сравнению с таковым показателем у лиц без наследственной отягощенное™ (р=0,001). У больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью

на статистически достоверном уровне чаще имели место ранний возраст знакомства с алкоголем (р=0,042), возраст начала злоупотребления алкоголем (р=0,002), нестойкие ремиссии (р=0,01), неоднократные госпитализации в стационар (р=0,029). Таким образом, у лиц с наследственным отягощением манифест заболевания характеризовался более ранним началом, а течение алкогольной зависимости было более тяжелым по сравнению с больными без наследственной отягощенности. В группе больных без наследственной отягощенности по алкогольной зависимости отмечалось большее число корреляционных взаимосвязей между особенностями клинической картины и социальными факторами, психологическими характеристиками. Полученные данные свидетельствовали о том, что социальные и психологические факторы в большей мере оказывали влияние на формирование клинической картины больных алкогольной зависимостью без наследственной отягощенности, чем на клинику больных с наследственной отягощенностью.

После установления значимой роли наследственности в формирование АЗ, проведена оценка рекуррентного риска развития алкоголизма в зависимости от числа пораженных родителей. Установлено, что риск появления больного ребенка значительно выше, если алкогольная зависимость встречается у одного из родителей, чем в случае, когда оба родителя здоровы. Полученные данные указали на то, что при наличии детей в семье риск рождения следующего ребёнка с предрасположенностью к алкоголизму тем ниже, чем больше здоровых детей в семье, и тем выше, чем больше больных.

Характеристика частот аллелей и генотипов генов ФМЭ в исследуемых группах

Распределения частот генотипов полиморфных генов СУР2Е1 С1053Т, СУР2Е1 Т7632А, СУР2Е1 С9896в, АЮН2 А357С, АОН1С 1*2720 и Л ОН4 гб 1800759 А/С в контрольной группе соответствовали популяционному равновесию Харди-Вайнберга (РХВ). Статистически значимые отклонения от РХВ (р<0,05) установлены по генам АЮН2 А3570 и АОН4 гй 1800759 А/С в группе больных алкогольной зависимостью. Выявленные отклонения были связаны со снижением фактической гетерозиготности в анализируемой выборке.

Алкогольная зависимость ассоциировалась с аллельными вариантами двух полиморфных генов ферментов метаболизма этанола: АЮН2 А3570 и А О! ¡4 ге 1800759 А/С (таблица 1).

Таблица 1

Ассоциации аллелей генов ФМЭ с риском развития алкогольной зависимости

(представлены только статистически значимые различия)

Ген Полиморфизм Аллели Число аллелей (Р)/

Больные АЗ (п=121) Контрольная группа (п=70)

N % N %

А1ЛЭН2 357 А>й А 196 81,0 131 93,6 0,001*

в 46 19,0 9 6,4

АОН4 ге1800759А>С А 203 83,9 133 95,0 0,002*

С 39 16,1 7 5,0

7-уровни значимости р различий частот аллелей между группами (р<0,05)

Во всех случаях частоты вариантных аллелей генов в группе больных алкоголь-

ной зависимостью были выше частот в контрольной группе: для рецессивного аллеля в гена для гена АЬОН2 - ОЯ=3,42; 95% С1 1,55 - 7,22; р=0,001; для рецессивного аллеля С гена АЭН4 -СЖ=3,65; 95% С1 1,51 -9,23; р=0,002.

Статистически значимых различий в частотах аллелей других полиморфных генов ФМЭ между контрольной группой и больными АЗ не установлено.

В связи с тем, что анализ частот аллелей генов ФМЭ не даёт полного представления о характере взаимосвязи полиморфизмов с предрасположенностью к алкогольной зависимости, представлялось важным оценить ассоциацию генотипов генов ФМЭ с риском развития заболевания.

В таблице 2 представлены результаты сравнительного анализа частот генотипов ФМЭ между группами больных АЗ и здоровых.

Таблица 2

Распределение генотипов генов ФМЭ у больных АЗ и в контрольной группе

(представлены только статистически значимые различия)

Ген Полиморфизм Генотипы Распределение генотипов Х2 (Р)1

Больные A3 (п=121) Контрольная группа (п=70)

N % N %

ALDH2 357 A>G АА 85 70,25 63 90,0 8,82*(0,004)

AG 26 21,49 6 8,57 5,70* (0,02)

GG 10 8,26 1 1,43 1,38(0,24)

ADH4 rsl 800759 А>С АА 91 75,20 63 90 5,30* (0,02)

АС 21 17,36 7 10 1,38(0,21)

СС 9 7,44 0 0 3,93*(0,05)

1 -уровни значимости р различий частот генотипов между группами (*р<0,05)

В группе больных с алкогольной зависимостью установлены достоверные увеличения частоты гетерозигот 357 A/G гена ALDH2 (OR=3,56; 95% CI 1,12-11,18) и рецессивных гомозигот С/С гена ADH4 (OR=l,88; 95% CI 1,02-3,46), что указывало на их ассоциацию с повышенным риском развития A3. Также статистически значимые различия в изучаемых выборках наблюдались по дикому генотипу 357АА гена ALDH2 (OR=û,26; 95% CI 0,10-0,67) и доминантным гомозиготам rsl800759AA гена ADH4 (OR=0,34; 95% CI 0,13-0,87) в сторону увеличения их частот в контрольной группе, что свидетельствовало об их ассоциации с пониженным риском развития заболевания. Статистически значимых различий в частотах генотипов других полиморфных вариантов генов ФМЭ между группой здоровых индивидов и группой больных алкогольной зависимостью не установлено.

Оценка влияния генов ФМЭ на клинические параметры и течение алкогольной зависимости

Методом мультиномиальной логистической регрессии нами исследованы влияния полиморфных вариантов генов ФМЭ на клинические симптомы алкогольной зависимости, особенности течения болезни и развитие сопутствующей патологии. Практически

все исследуемые нами гены ФМЭ (за исключением СУР2Е1 С98960) показали ассоциации с клиническими показателями у больных АЗ. Так, полиморфные варианты гена СУР2Е1 С1053Т статистически достоверно ассоциировались с наличием соматических осложнений алкоголизации (р=0,008), степенью тяжести абстинентного синдрома (р=0,04), формой употребления алкоголя (р=0,05). Полиморфизм гена СУР2Е1 Т7632А был ассоциирован с длительностью ремиссий (р=0,005) и формой употребления алкоголя (р=0,05). Установлены ассоциации двух полиморфных генов ФМЭ АЮН2 А3570 и АБН4 ге 1800759А/С с возрастом начала систематического употребления алкоголя (р=0,001 и р=0,02 соответственно) и возрастом начала злоупотребления алкоголем (р=0,04 и р=0,01 соответственно). Стадия заболевания (р=0,001), длительность ремиссий (р=0,03), степень тяжести абстинентного синдрома (р=0,04) также были связаны с носительством полиморфных вариантов гена АШН2 А3570. Полиморфизм гена АйН1С Я2720 был ассоциирован с длительностью ремиссии (р=0,01) и наличием соматических осложнений (р=0,03). Полиморфизм гена. АйН 4 гз1800759А/С статистически достоверно был ассоциирован с формой употребления алкоголя (р=0,002),степенью тяжести абстинентного синдрома (р=0,01).

Сравнительный анализ взаимосвязей клинических характеристик с генами ФМЭ в группах больных с отягощенной наследственностью и без нее выявил на статистически достоверном уровне наибольшее число взаимосвязей полиморфизмов генов ФМЭ с особенностями клинической картины в группе больных, отягощенных по алкоголизму. В этой группе больных установлены взаимосвязи гена СУР2Е1 С1053Т со степенью тяжести абстинентного синдрома (р=0,002), соматическими осложнениями алкоголизации (р=0,01). Полиморфизм гена АЮН2 А3570 на статистически достоверном уровне был ассоциирован с возрастом начала систематического употребления алкоголя (р=0,006), стадией алкогольной зависимости (р=0,001) и длительностью ремиссий (р=0,02), полиморфизм гена ЛВН 4 ге 1800759 А/С - с формой употребления алкоголя (р=0,03). Наибольшее число взаимосвязей с клиническим характеристиками установлены с полиморфизмом гена АйН 1С К2720: с возрастом начала систематического употребления алкоголя (р=0,006), степенью тяжести абстинентного синдрома (р=0,007), длительностью ремиссий (р=0,02) и наличием соматических осложнений алкоголизации (р=0,03).

В группе больных без наследственной отягощенности по алкоголизму выявлялись только четыре достоверные взаимосвязи: гена СУР2Е1 Т7632А с соматическими осложнениями алкоголизации (р=0,04), гена СУР2Е1 С9896С с возрастом начала употребления алкоголя (р=0,04), гена АОН1С112720 с длительностью ремиссий (р=0,001) и формой употребления алкоголя (р=0,008).

Таким образом, в группе больных, имеющих наследственную отягощенность по алкогольной зависимости, формирование клинических признаков находилось под большим влиянием генетических факторов, в группе больных без наследственной отягощенности ген-средовых факторов с преобладанием средовых.

Анализ характера взаимодействий меяеду генами ФМЭ при алкогольной зависимости

Проведен анализ ассоциаций парных сочетаний генотипов ФМЭ между группами больных АЗ и здоровых. Анализ показал, что различий в частотах гаплотипов у больных алкогольной зависимостью в сравнении с контрольной группой не наблюдалось

(р>0,05). В обеих группах наиболее частыми гаплотипами гена СУР2Е1 были следующие: 1053С/7632Т (79-87%), 1053С/9896С (86-89%) и 7632Т/9896С (86-89%).

Следующим этапом работы была оценка величин неравновесия по сцеплению (ЬБ) между полиморфными вариантами гена СУР2Е1 в группе контроля и больных алкогольной зависимостью. Рассчитанные нестандартизированные коэффициенты гаметического неравновесия по сцеплению (Б) между полиморфизмами С1053Т и Т7632А гена СУР2Е1 были следующими: 0=-0,000583 (р>0,05) в группе больных АЗ и Б=+0,010521 (р>0,05) в группе здоровых индивидуумов. Для пары полиморфизмов С1053Т/ С9896в гена СУР2Е1 эти показатели составили: 0=-0,001228 (р>0,05) в группе больных АЗ и 0=+0,000863 (р>0,05) в группе контроля. Наконец, для пары полиморфизмов Т7632А / С98960 гена СУР2Е1 коэффициенты неравновесия по сцеплению были равны: Б=-0,004649 (р>0,05) в группе больных АЗ и 0=+0,002247 (р>0,05) в группе контроля.

Затем мы проанализировали парные коэффициенты гаметических корреляций (г), рассчитанные для индивидуальных полиморфизмов исследуемых генов в изучаемых выборках. В контрольной группе статистически значимых гаметических корреляции выявлено не было. В группе больных алкогольной зависимостью были установлены статистически значимые (р<0,05) гаметические корреляции между аллельными вариантами генов АЬОН2 и АОН1С (г,=+0,222); АОН1С и ЛОН4 (г=+0,201) а также МйН2 и АПИ4 (г,=+0,206).

Межлокусные гаметические корреляции полиморфных вариантов генов у больных алкогольной зависимостью схематически изображены на рисунке 1.

ALDH2

ADHIC

4q22-q23 I ADH4

--- Гаметические корреляции у больных алкоголизмом

Рисунок I. Схематическое изображение межлокусных гаметических корреляций полиморфных вариантов генов у больных A3 (номера хромосом обозначены сверху)

Для оценки межгенных взаимодействий с помощью метода MDR использовался алгоритм всестороннего поиска (Exhaustive search algorithm), который оценивал все возможные комбинации полиморфизмов в отношении риска развития алкогольной за-

висимости. При анализе общей выборки больных алкогольной зависимостью установлена одна статистически наиболее значимая трехлокусная модель (воспроизводимость - 100%, точность предсказания - 63,7%), включающая взаимодействия генов СУР2К1 С9896С х АЬОН2 х АОН4 (р=0,047). Причем, взаимодействие полиморфных генов АЫ)Н2 и АОН4 характеризовалось выраженным антагонизмом, в свою очередь взаимодействие каждого из этих полиморфных генов с полиморфизмом СУР2Е1 С98960 можно охарактеризовать как аддитивное (рисунок 2).

АОН4_Р31 4,21%

А1ХН2_АЗ 4,12%

-0,49%

-0,66%;

СУР2Е1_9 1,74%

Синий цвет - выраженный антагонизм; коричневый цвет-аддитивное взаимодействие.

Рисунок 2. Кластерный анализ межгенных взаимодействий полиморфизмов при алкогольной зависимости (программа МОК VI. 1.0)

Таким образом, характер распределения генотипов повышенного и пониженного риска при АЗ отличался при различных межлокусных сочетаниях генотипов, свидетельствуя тем самым об эпистатических взаимодействиях изучаемых генов.

Прогнозирование риска развития алкогольной зависимости на основе полиморфизма генов-кандидатов и средовых факторов риска заболевания

Оценка влияния исследуемых ДНК-маркеров на риск развития АЗ осуществлялась методом мультиномиальной и бинарной логистической регрессии, которая позволяла построить статистическую модель для прогнозирования вероятности заболевания. Среди всех оцененных моделей наиболее прогностически ценной в отношении риска развития АЗ была модель, включающая следующие предикторы: 3 полиморфизма генов: СУР2Е1 С98960 (р=0,038), АЮН2 (р=0,002) и ЛОИ4 (р=0,002), а также курение, возраст начала употребления алкоголя и индивидуальный профиль саморегуляции поведения личности (по результатам опросника «Стиль саморегуляции поведения»). Примечательно, что в модель вошли показатели всех изучаемых нами групп: социальные, психологические и генетические.

Параметры логистической регрессионной модели представлены в таблице 3.

Таблица 3

Логистическая регрессионная модель прогнозирования риска возникновения АЗ на основе анализа данных генотипирования полиморфизмов генов ФМЭ и средовых факторов

Независимые (объясняемые) признаки (X и их градации Регрессионные коэффициенты, 6 Уровень значимости (р) для Ь.

0. Интерцепт (константа) 5,188 -

1. Курение (1,2) -0,733 0,00003

2. Возраст начала употребления алкоголя (1,2, 3, 4) 0,725 0,00002

3. Индивидуальный профиль саморегуляции поведения личности (1,2) -3,069 0,00001

4. СУР2Е1 С98960 (1, 2, 3) -1,490 0,038

5.АШН2 (1,2,3) -0,746 0,002

6. АОН4(\, 2, 3) -1,003 0,002

Параметры лог-оегрессионной модели (п=19П:

Уровень значимости модели в целом р=0,000002 (х2=94,51; (1/=6, (Ж=3,88); Процент правильной классификации: больные АЗ - 88%, здоровые - 68%.

Как видно из таблицы 3, уровни значимости коэффициентов регрессии для всех предикторов были менее 0,05, т.е. каждый из них оказывал статистически значимое влияние на риск возникновения A3. Величина отношения шансов для представленной регрессионной модели составляла 3,88, показывая, что при увеличении на единицу значения г'-го признака шанс возникновения A3 увеличивается более чем в 3,5 раза. Указанная модель правильно предсказывала в 88% случаев возникновение A3 и в 68% случаев правильно классифицировала здоровых.

С целью проверки работоспособности модели нами были обследованы двое пациентов в отношении указанных факторов риска развития алкогольной зависимости.

Пациент А. курит (1). После комплексного исследования был выявлен акцентуированный профиль саморегуляции (1), возраст начала потребления алкоголя с 17-19 лет (3), ген CYP2EI C9896G находился в состоянии доминантной гомозиготы (1), ген ADLH2 находился в состоянии доминантной гомозиготы (1), ген ADH4 находился в состоянии доминантной гомозиготы (1).

Пациент Б. не курит (2). После комплексного исследования был выявлен гармоничный профиль саморегуляции (2), возраст начала потребления алкоголя с 17-19 лет (3), ген CYP2E1 C9896G находился в состоянии доминантной гомозиготы (1), ген ADLH2 находился в состоянии рецессивной гомозиготы (3), ген ADH4 находился в состоянии доминантной гомозиготы (1).

Подставив эти значения в уравнение регрессии, получим для больного А.: у=5,88+(-0,733x1 )+(0,725x3 )+(-3,069х 1)+(-1,49х 1 )+(-0,746х 1)+(-1,003х 1 )=1,67 Р=2,72'-67/(1+2,721-67)=0,84 Для больного Б.:

у=5,88+(-0,733x2) +(0,725x3)+(-3,069x2)+(-1,49х 1 )+(-0,746x3)+(-1,003x1 )=-1,7

Р=2,72"1,7/( 1+2,72"|,7)=0,15

Таким образом, у пациента А. вероятность развития алкогольной зависимости составляет 84%, а у пациента Б. - 15%.

Полученные результаты подтверждают данные о влиянии полиморфных вариантов генов ФМЭ в формировании генетической компоненты предрасположенности к АЗ.

Таким образом, учитывая высокую прогностическую ценность в отношении риска развития АЗ, разработанная модель может использоваться для формирования группы риска развития болезни и проведения лечебно-профилактических мероприятий. Важно отметить, что указанную модель можно использовать как для верификации диагноза АЗ, так и для выявления здоровых, предрасположенных к болезни задолго до ее возникновения.

ВЫВОДЫ

1. Аллели и генотипы полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма этанола ассоциированы с предрасположенностью к алкогольной зависимостью. В наибольший степени на риск возникновения заболевания оказывали влияние полиморфные варианты генов АЮН2 А35Ю нАОН4 800759 А/С.

2. В формировании предрасположенности к алкогольной зависимости значительная роль принадлежит взаимодействию между генами ферментов метаболизма этанола. Наиболее патогенетически значимыми в развитии заболевания являются взаимодействия между генами СУР2Е1 С9896С х АШН2 А357С х АОИ4 ге1800759 А/С и гаметические корреляции между аллельными вариантами генов АЮН2 А3570 и АОН1С 1*2720; ЛОШС [<2720 и АОН4 ге 1800759 А/С, а также А1ЛН2 А3570 и ЛВН4 ге1800759 А/С.

3. На вероятность развития алкогольной зависимости влияют средовые факторы: социальное, семейное положение индивидуума, материальная обеспеченность, образование, условия воспитания в родительской семье, а также психологические особенности больных алкогольной зависимостью: эмоциональная неустойчивость, пассивность, зависимость, неуверенность в себе, выраженная потребность в понимании и сочувствии, поиске признания, неустойчивость самооценки, наличие межличностного и внутриличностного конфликта.

4. В семьях больных алкогольной зависимостью выявлена высокая степень наследственной отягощенности алкоголизмом, особенно среди родственников первой степени родства, оказывающая влияние на возраст манифеста патологии, прогредиент-ность и тяжесть течения заболевания, интеграцию-дезинтеграцию взаимосвязей между показателями социально-биологического статуса и индивидуально-психологических характеристик с особенностями клинической картины заболевания.

5. Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма этанола в совокупности с социальными и индивидуально-психологическими факторами являются прогностически ценными предикторами развития алкогольной зависимости. Наибольшее значение имеет влияние сочетания таких предикторов как полиморфизмы генов СУР2Е1 С9896С, А ЮН2 А3570 и АЭН4 га 1800759 А/С, возраст начала употребления алкоголя, курение, индивидуальный профиль саморегуляции поведения личности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать для внедрения в практику медико-генетических консультаций при выяснении генетических причин формирования алкогольной зависимости проводить у пациентов генетическое тестирование полиморфизма генов ферментов метаболизма этанола АЮН2 А357С и А ОН4 гя 1800759 А/С, которое может также использо-

ваться в качестве скрининг-теста для формирования группы индивидуумов повышенного риска развития заболевания.

2. При медико-генетическом консультировании семей, отягощенных алкогольной зависимостью, с целью оценки вероятности развития болезни рекомендуется использовать приемы математического прогнозирования с учетом полиморфизмов генов СУР2Е1 С9896й, АЮН2 А357С и Л1)Н4 Ы 800759 А/С, возраста начала употребления алкоголя, курения, индивидуального профиля саморегуляции поведения личности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кущёва Н.С., Кущёв Д.В. Социально-биологический статус больных алкогольной зависимостью / Университетская наука: теория, практика, инновации. Материалы 73-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН. - Курск, 2008. - Т. I. - С. 430-432.

2. Кущёва Н.С., Кущёв Д.В. Некоторые данные о психологическом портрете больных алкогольной зависимостью / Университетская наука: теория, практика, инновации. Материалы 73-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН - Курск, 2008. - Т. III. - С. 380-382.

3. Кущёв Д.В. Самосознание больных с алкогольной зависимостью / Д.В. Кущёв // Вопросы наркологии. - 2010. - №5. - С. 69-75.

4. Иванов В.П., Трубникова Е.В., Кущёва Н.С., Кущёв Д.В. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма этанола при алкоголизме и алкогольных психозах / II Международная научная заочная конференция «Научные достижения биологии, химии и медицины в сфере экологии, здоровья и качества жизни человека». - Москва, 2011. - С. 26-29.

5. Кущёв Д.В. Рекуррентный риск развития алкогольной зависимости / II Международная научная заочная конференция «Научные достижения биологии, химии и медицины в сфере экологии, здоровья и качества жизни человека». - Москва, 2011. -С. 29-32.

6. Кущёв Д.В., Кущёва Н.С. Особенности индивидуально-личностных свойств больных с алкогольной зависимостью / Академический журнал Западной Сибири. -2011.-№3.-С. 30-31.

7. Кущёва Н.С., Кущёв Д.В. Изучение роли полиморфизма генов метаболизма этанола в развитии алкогольной зависимости // Академический журнал Западной Сибири. - 2011. - № 3. - С. 31-32.

8. Кущёв Д.В., Кущёва Н.С. Анализ средовых и клинических характеристик у больных алкогольной патологией в зависимости от наследственной отягощенности / Материалы ХШ Международной научно-практической конференции «Наука и современность - 2011». - Новосибирск, 2011. - Ч. 1. - С. 195-199.

9. Кущёва Н.С., Трубникова Е.В., Кущёв Д.В. Ассоциации полиморфизма генов АЭН 1С, АБН 4, АЬЭН 2, СУР 2Е1 с риском развития зависимости от алкоголя / Материалы Международной заочной научно-практической конференции «Вопросы современной медицины». - Новосибирск, 2011. - 4.2. - С. 48-52.

10. Иванов В.П., Никишина В.Б., Кущёва Н.С., Кущёв Д.В. Некоторые особенности социально-биологического статуса и психологического портрета пациентов с алкогольной зависимостью I — II стадии // Наркология. — 2011. - №7. - С. 68-73.

11. Кущёв Д.В. Изучение роли социально-биологических факторов в формировании алкогольной зависимости / II Всероссийская научно-практическая конференция

с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии». - Курск, 2011. - С. 205-206.

12. Кущёва Н.С., Трубникова Е.В., Кущёв Д.В. Анализ взаимодействия между генами ферментов метаболизма этанола при алкогольной зависимости / Материалы Международной научно-практической конференции «Современная медицина: тенденции развития». - Новосибирск, 2012. - С. 96-99.

13. Иванов В.П., Кущёв Д.В., ТрубниковаЕ.В., Кущёва Н.С. Генетические аспекты детерминации развития алкогольной зависимости // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия «Медицина, фармация». - 2012. - № 4, выпуск 17/1 . - С.65-70.

14. Иванов В.П., Кущёв Д.В. Социально-биологические детерминанты алкогольной зависимости / Международная научно-практическая конференция «Аддикция в современном научном пространстве». - Курск, 2012. - С. 50-54.

15. Иванов В.П., Трубникова Е.В., Кущёва Н.С., Кущёв Д.В. Анализ взаимосвязей полиморфизма ферментов метаболизма этанола и особенностей клинической картины алкогольной зависимости / Материалы 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность». - Курск, 2012. - С. 97.

16. Иванов В.П., Трубникова Е.В., Кущёва Н.С., Кущёв Д.В. Роль полиморфизма ферментов метаболизма этанола в развитии зависимости от алкоголя и алкогольных психозов / Материалы 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность». - Курск, 2012.-С. 98.

17. Кущёв Д.В., Кущёва Н.С. Особенности межличностных отношений больных алкоголизмом / Материалы 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность». -Курск, 2012.-С. 95-96.

18. Иванов В.П., Кущёв Д.В. Связь полиморфизма генов ферментов метаболизма этанола АЬОП2, А ОН 1 С, АЭН4 и СУР2Е1 с риском развития алкогольной зависимости // Медицина и образование в Сибири [Электронный ресурс] : электрон, науч. журн. -2012. - № 2. - Режим доступа: http://www.ngmu.ru/cozo/mos.

19. Иванов В.П., Трубникова Е.В., Кущёва Н.С., Кущёв Д.В. Полиморфизм генов ферментов метаболизма этанола АЮН2, А ОН 1С, АОН4 и СУР2Е1 и риск развития алкогольной зависимости в русской популяции Центрально-Черноземного региона. // Наркология. - 2012. - №7. - С. 56-61.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЗ - алкогольная зависимость МЭ - метаболизм этанола ПЦР - полимеразная цепная реакция РХВ - равновесие Харди-Вайнберга ФМЭ - ферменты метаболизма этанола АОН - алкогольдегидрогеназа АЬОН - альдегиддегидрогеназа СУР2Е1- цитохром Р4502Е1

С1 - доверительный интервала для отношения шансов ОЯ -отношение шансов риска р - стандартная ошибка X2-квадрат с поправкой Иейтса

КУЩЁВ Дмитрий Владимирович

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ У ЧЕЛОВЕКА

03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 30x42 1/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 2938.

Отпечатано ООО «Губкинполиграфиздат» 309186, Белгородская обл. г. Губкин, ул. Комсомольская, 35а. E-mail: kmaprint@yandex.ru

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Кущёв, Дмитрий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клиническая характеристика алкогольной зависимости.

1.2. Социальные факторы формирования алкоголизма.

1.3. Психологические факторы развития алкогольной зависимости.

1.4. Генетические аспекты алкогольной зависимости.

1.5. Гены ферментов метаболизма этанола и их роль в формировании алкогольной зависимости.

Введение Диссертация по биологии, на тему "РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ У ЧЕЛОВЕКА."

Актуальность темы

Результаты многочисленных эпидемиологических исследований показывают, что среди больных с наркологическими расстройствами преобладают больные алкогольной зависимостью (Иванец Н.Н, 2009). Распространенность алкоголизма во всем мире, по данным ВОЗ, составляет около 10% у мужчин и 3-5% у женщин. В России показатель общей заболеваемости алкоголизмом в 2010 году составил 1407,23 на 100 тыс. общего населения (Киржанова В.В. с соавт., 2011). Происходящие в последние годы в стране социально-экономические перемены, принявшие форму кризиса, еще больше обострили напряженность сложившейся ситуации (Иванец H.H., 2008).

Распространение алкогольной зависимости среди населения имеет тяжелые медицинские последствия, оказывает существенное влияние на социальные и демографические процессы. Массовое злоупотребление алкогольными напитками приводит к увеличению числа травматизма, отравлений, преступности. Алкоголизация предшествует 50% случаев дорожно-транспортных происшествий, 50% убийств, 25% самоубийств (Скворцов H.JL, 2001). Систематическое употребление алкоголя приводит к преждевременной старости и инвалидности. Вклад алкоголизма в общую смертность составляет от 11,9% до 23,4% всех смертей, из которых 63,9% приходится на мужчин. Это значит, что каждый третий мужчина и каждая шестая женщина умирают по причинам, связанным с алкоголем (Великано-ва Л.П., 2006). Обращает на себя внимание то, что злоупотребление алкоголем наиболее распространено среди молодежи. Это в свою очередь значительно влияет на формирование личности и ее интересов, социального статуса и т.д.

В связи со значимостью проблемы в последние 15-20 лет во всех странах проводят большое количество научных исследований в этой области. Описаны медико-биологические аспекты зависимости от алкоголя, основные клинические особенности заболевания, предприняты попытки установить систему маркеров для выделения групп биологического риска в отношении развития алкоголизма.

Однако в связи с мультифакториальной природой и полигенностью заболевания многие принципиальные вопросы этиологии и патогенеза алкоголизма остаются в настоящее время спорными.

Мультифакториальность этиопатогенеза алкогольной зависимости - это сложное взаимодействие генетических, средовых факторов, микро- и макросоци-ального окружения больного, а также определенных черт личности, рассматриваемых как косвенные проявления биологической конституции индивидуума. Современные литературные данные по изучению генетических маркеров развития алкогольной зависимости является противоречивыми. Остаются неполными психологический портрет больных, а также факторы среды, участвующие в формировании патологии. Все это диктует необходимость комплексного исследования механизмов развития алкогольной зависимости в контексте межгенных и ген-средовых взаимодействий. Полученные данные о частоте генотипов и аллелей генов-кандидатов позволят сформировать представление о факторах риска алкогольной патологии. Оценка связи полиморфизма генов-кандидатов с социальными и психологическими характеристиками будут иметь теоретическое и фундаментальное значение для разработки мер возможной профилактики, критериев ранней диагностики, а также адекватных лечебно-реабилитационных программ.

Изложенное выше, а также необходимость дальнейшего расширения представлений о генных и средовых факторах алкогольной патологии, определили актуальность проведения настоящего исследования.

Цель исследования Провести комплексный анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма этанола, социально-биологических и психологических факторов в формирование предрасположенности к алкогольной зависимости, изучить их влияния на особенности клинических проявлений и течения болезни.

Задачи исследования

Поставленная цель осуществлялась посредством решения задач:

1. Изучить популяционную распространенность аллелей и генотипов ферментов метаболизма этанола (АОН1С, АПН4, АЬОН 2, СУР2Е1) среди русских жителей Центрально-Черноземного региона Российской Федерации.

5. Провести анализ наследственной отягощенности алкогольной патологией в семьях больных алкоголизмом и изучить ее влияние на выраженность клинических проявлений заболевания.

Научная новизна работы

Впервые охарактеризованы частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов А£>Н1С, АОН4, АЬОН 2, СУР2Е1 и выявлены генетические маркеры повышенного и пониженного риска развития алкогольной зависимости в русской популяции Центрально-Черноземного региона РФ. Изучены взаимодействия между полиморфными вариантами генов ферментов метаболизма этанола при алкогольной зависимости и установлена их роль в формировании генетической компоненты подверженности заболеванию.

Впервые с использованием данных генотипирования полиморфизма генов ФМЭ, социально-биологических и психологических характеристик разработано уравнение регрессии индивидуального прогнозирования риска развития алкогольной зависимости.

Практическая значимость работы

На основании генотипирования полиморфизма генов ФМЭ, изучения социально-биологических и психологических характеристик разработана статистическая регрессионная модель вероятностного прогнозирования риска развития алкогольной зависимости. Использование модели в практике медико-генетического консультирования, психологической реабилитации, подразделений наркологических служб позволит своевременно формировать группу повышенного риска алкоголизма, оптимизировать и индивидуализировать лечебно-профилактические мероприятия.

Данные, полученные в ходе исследования, не только формируют новые представления о роли средовых и генетических факторов риска развития алкогольной зависимости, но и создают теоретическую и концептуальную основу для их внедрения в образовательный процесс. В частности, результаты исследования могут быть использованы при чтении специальных курсов по медицинской и клинической генетике, психиатрии-наркологии в вузах медицинского профиля и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту

2. Генетическую основу для формирования предрасположенности к алкогольной зависимости составляют сложные аддитивные и эпистатические взаимодействия между генами ферментов метаболизма этанола, которые на фенотипическом уровне могут объяснять изменения функционирования эта-нолметаболизирующей системы.

3. Фактор наследственной отягощенности в совокупности с рядом социально-биологических и психологических показателей детерминируют возраст манифеста алкогольной зависимости, прогредиентность и тяжесть течения заболевания.

4. Полиморфные варианты генов А1£>Н2 А357в, АПН4 ге1 800759 АС и СУР2Е1 С9896С в сочетании с отдельными средовыми факторами являются значимыми предикторами в прогнозировании вероятности развития алкогольной зависимости и могут использоваться для формирования групп повышенного риска развития заболевания при медико-генетическом консультировании.

Внедрение в практику

Личный вклад диссертанта в выполнение работы Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, лично определены цель и задачи исследования, разработаны методические подходы для их решения, проведено клиническое обследование всех больных алкогольной зависимостью. Автор лично принимал участие в выполнении молекулярно-генетических исследований, проводил обработку, анализ и обобщение полученных результатов, подготовку основных публикаций по выполненной работе, апробацию результатов исследования, написание и оформление рукописи.

Апробация и публикации

Результаты работы представлены на итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН, Международной научной конференции молодых ученых медиков (Курск, 2008, 2009, 2010), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии" (Курск, 2011), научно-практической конференции с международным участием «Современные достижения теоретической и клинической психиатрии, наркологии и психотерапии» (Тюмень, 2011), II Международной заочной научной конференции «Научные достижения биологии, химии и медицины в сфере экологии, здоровья и качества жизни человека» (Москва, 2011), Х1П Международной научно-практической конференции "Наука и современность -2011й (Новосибирск, 2011), Международной научно-практической конференции «Вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2011), IV Международной заочной научной конференции «Научные достижения биологии, химии и медицины в сфере экологии, здоровья и качества жизни человека» (Москва, 2012), 77-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжная наука и современность» (Курск, 2012), Международной научно-практической конференции «Аддикция в современном научном пространстве» (Курск, 2012). По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, в т.ч. 5 публикации в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертационных исследований по медицинским наукам

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и приложений. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, 5 рисунков и 4 приложения. Библиографический список используемой литературы включает 214 источника, 117 из которых - зарубежные.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Кущёв, Дмитрий Владимирович

ВЫВОДЫ

2. В формировании предрасположенности к алкогольной зависимости значительная роль принадлежит взаимодействию между генами ферментов метаболизма этанола. Наиболее патогенетически значимыми в развитии заболевания являются взаимодействия между генами СУР2Е1 С9896С х АЬЭШ А357С х АВН4 гб 1800759 А/С и гаметические корреляции между ал-лельными вариантами генов АШН2 А357С и АОН1С Я272С; АИН1С Я2720 и АИН4 гб 1800759 А/С, а также АЬОН2 А35Ю и АИН4 гб1 800759 А/С.

4. В семьях больных алкогольной зависимостью выявлена высокая степень наследственной отягощенности алкоголизмом, особенно среди родственников первой степени родства, оказывающая влияние на возраст манифеста патологии, прогредиентность и тяжесть течения заболевания, интеграцию-дезинтеграцию взаимосвязей между показателями социально-биологического статуса и индивидуально-психологических характеристик с особенностями клинической картины заболевания.

5. Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма этанола в совокупности с социальными и индивидуально-психологическими факторами являются прогностически ценными предикторами развития алкогольной зависимости. Наибольшее значение имеет влияние сочетания таких предикторов как полиморфизмы CYP2E1 C9896G, ALDH2 A357G и ADH4 rs 1800759 А/С, возраст начала употребления алкоголя курение, профиль саморегуляции поведения личности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать для внедрения в практику медико-генетических консультаций при выяснении генетических причин формирования алкогольной зависимости проводить у пациентов генетическое тестирование полиморфизма генов ферментов метаболизма этанола АЬБШ АЪ5Ю и АБН4 ГБ1800759 А/С, которое может также использоваться в качестве скрининг-теста для формирования группы индивидуумов повышенного риска развития заболевания.

2. При медико-генетическом консультировании семей, отягощенных алкогольной зависимостью, с целью оценки вероятности развития болезни рекомендуется использовать приемы математического прогнозирования с учетом полиморфизмов генов СУР2Е1 С98960, АЮН2 А3570 и АЛН4 гб1 800759 А/С, возраста начала употребления алкоголя, курения, индивидуального профиля саморегуляции поведения личности.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Кущёв, Дмитрий Владимирович, Белгород

1. Алкоголизм, наркомания и наследственность / Ю.Л. Арзуманов и др.. // Наркология. - 2003. - № 6 . - С. 10-16.

2. Анализ ассоциаций генетического полиморфизма ферментов, метаболизи-рующих этанол, с риском формирования коронарного атеросклероза / A.B. Марусин и др. // Генетика. 2007. - Т. 43, № 3. - С. 409-416.

3. Анализ полиморфизма генов дофаминергической системы у больных алкоголизмом якутов и чукчей по этнической принадлежности / Г.Г. Фас-хутдинова и др. // Мед. генетика. 2008. - Т. 7, № 4 . - С. 3-8.

4. Анохина, И.П. Генетика зависимости от психоактивных веществ / И.П. Анохина, А.О. Кибитов, И.Ю. Шамакина // Наркология: национальное руководство : учеб. пособие / под ред. H.H. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 52-84.

5. Анохина, И.П. Основные биологические механизмы алкогольной и наркотической зависимости / И.П. Анохина // Руководство по наркологии / под ред. H.H. Иванца. М.: Медпрактика, 2002. - Т. 1. - С. 33-41.

6. Асмолов, А. Г. Психология личности / А.Г. Асмолов. М. : Изд-во МГУ, 1990.-367 с.

7. Ассоциация полиморфизмов генов ADH1B, ALDH2 и CYP2E1 с развитием алкогольной зависимости и алкогольного цирроза печени / А.Г. Чого-вадзе и др. // Наркология. 2011. - № 1. - С. 50-56.

8. Ашмарин, И.П. Алкогольдегидрогеназа млекопитающих объект молекулярной медицины / И.П. Ашмарин // Успехи биолог, химии. - 2003. - Т. 43.-№4.-С. 3-18.

9. Ю.Белокрылов, И.В. Личностные и средовые факторы развития зависимости от психоактивных веществ / И.В. Белокрылов, И.Д. Даренский // Руководство по наркологии / под ред. Н.Н.Иванца. М. : Медпрактика, 2002. - Т. 1.-С. 161-181.

10. П.Бокий, И.В. Алкоголизм и самосознание личности / И.В. Бокий, C.B. Цы-царев // Реабилитация больных нервно психическими заболеваниями и алкоголизмом : тез. докл. науч. конф. (Ленинград, 25-26 нояб. 1986 г.). -Л, 1986.-С. 351-354.

11. Бочков, Н.П. Клиническая генетика : учебник / Н.П. Бочков. М. : ГЭОТАР-Мед, 2002.-457 с.

12. Братусь, Б.С. Психологический анализ изменений личности при алкоголизме / Б.С. Братусь. М. : Изд-во МТУ, 1974. - 96 с.

13. Валентик, Ю.В. Современные методы психотерапии больных с зависимостью от психоактивных веществ // Лекции по наркологии / под ред. H.H. Иванца. М. : Нолидж, 2000. - С. 109-340.

14. Ванюков, М.М. Алкоголизм и наследственность: биологические основы подверженности алкоголизму (обзор) / М.М. Ванюков, В.Д. Москаленко, Б.М. Каган // Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. 1987. - № 4. - С. 3-8.

15. Вейр, Б. Анализ генетических данных: дискрет, генет. признаки: пер. с англ. / Б. Вейр. М.: Мир, 1995. - 400 с.

16. Великанова, Л.П. Наркология : учеб. пособие / Л.П. Великанова, О.В. Каверина, Р.В. Бисалиев. Ростов н/Д. : Феникс, 2006. - 384 с.

17. Взаимосвязь копинг-поведения и Я-концепции у больных, зависимых от алкоголя, и условно здоровых мужчин / В.М. Ялтонский и др. // Соц. и клин, психиатрия. 2001. - № 2. - С. 36-43.

18. Виноградова, C.B. Роль генетических факторов в развитии алкогольнойболезни печени /C.B. Виноградова // Современные проблемы токсикологии. 2007. - № 2. - С. 27-37.

19. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма этанола / 3. А. Шан-гареева и др. // Наркология. 2004. - № 3 . - С. 36-40.

20. Глоссарий по квантифицированной оценке основных проявлений алкоголизма : метод, пособие / А.Г. Гофман и др.. M., 1991. - 28 с.

21. Гофман, А.Г. Об алкогольной ситуации в России и путях улучшения наркологической помощи / А.Г. Гофман, Т.А. Кожинова, И.В. Яшкина // Независимый психиатр, журн. 2010. - № 2. - С. 11-13.

22. Гуртовенко, В.М. Алкогольдегидрогеназа при хронической алкогольной интоксикации: клинико-экспериментальное исследование : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.М. Гуртовенко. М., 1975. - 35 с.

23. Дереча, Г.И. Психопатология и патопсихология расстройств личности у больных алкоголизмом (клинико-системное исследование) : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.18 / Г.И. Дереча. Оренбург, 2005. - 45 с.

24. Еременко, В.В. Транскультуральные особенности самосознания личности с аддиктивным поведением в подростково-юношеском возрасте : автореф. дис. . канд. психол. наук : 19.00.13 / В.В. Еременко ; Психол. ин-т Рос. акад. образования. М., 2007. - 42 с.

25. Ерышев, О.Ф. Алкогольная зависимость / О.Ф. Ерышев, Т.Г. Рыбакова, П.Д. Шабанов. СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2002. - 192 с.

26. Завьялов, В.Ю. Психологические аспекты формирования алкогольной зависимости /В.Ю. Завьялов. Новосибирск : Наука. - 1988. -174 с.

27. Заиграев, Г.Г. Проблемы алкоголизации населения России / Г.Г. Заиграев // Наркология. 2002. - № 8. - С. 2-7.

28. Зейгарник, Б.В. Очерки по психологии аномального развития личности / Б.В. Зейгарник, Б.С. Братусь. -М. : Изд-во МГУ, 1980. 169 с.

29. ЗО.Зенцова, Н. И. Когнитивные факторы психосоциальной адаптации у лиц, зависимых от алкоголя и героина : дис. . канд. психол. наук : 19.00.04 / Н.И. Зенцова. М., 2009. - 195 с.

30. Злоупотребление психоактивными веществами (клинические и правовые аспекты) / Т.Б. Дмитриева и др.. М. : Инфокоррекция, 2003. - 316 с.

31. Иванец, H.H. Актуальные проблемы алкоголизма. / H.H. Иванец, И.П. Анохина // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - Т. 6, № 3. - С. 3-7.

32. Иванец, H.H. Клиника алкоголизма / H.H. Иванец, A.J1. Игонин // Алкоголизм / под ред. Г.В. Морозова, В.Е. Рожнова, Э.А. Бабаяна. М. : Медицина, 1983. - С. 75-148.

33. Иванец, H.H. Современные проблемы наркологии / H.H. Иванец // Наркология. 2002. - № 6. - С. 2-7.

34. Иванец, H.H. Типология алкоголизма / H.H. Иванец, JT.M. Савченко. М. : Рос. благотворит, фонд «Нет алкоголизму и наркомании», 1996. - 47 с.36.

35. Игонин, A.JI. Результаты сравнительного изучения преморбидного периода больных алкоголизмом подросткового и зрелого возраста / A.JT. Игонин // Вопр. наркологии. 1989. - № 1. - С. 18-22.

36. Индуцируемая алкоголем артериальная гипертония и генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь / B.C. Моисеев и др. // Терапевт, арх. 2005. - Т. 77, № 6. - С. 54-60.

37. Итоги научно-исследовательских работ 2008 г. по комплексной проблеме «Наркология», координируемой научным советом РАМН / И.П. Анохина и др. // Вопр. наркологии. 2009. - № 3. - С 3-13.

38. Кершенгольц, Б.М. Биферментная дегидрогеназная система окисления этанола и ее роль в возникновении алкоголизма / Б.М. Кершенгольц, Е.В. Серкина // Биохимия алкоголизма. Минск, 1980. - С. 69-73.

39. Клочкова, JI.B. Клинико-психологические особенности самосознания больных алкоголизмом : дис. . канд. психол. наук : 19.00.04 / JI.B. Клочкова. СПб., 1993.- 182 с.

40. Конопкин, O.A. Психическая саморегуляция произвольной активности человека (структурно-функциональный аспект) / O.A. Конопкин // Вопр. психологии. 1995. - № 1- С. 5-12.

41. Короленко, Ц.П. Личность и алкоголь / Ц.П. Короленко, В.Ю. Завьялов. -Новосибирск : Наука, 1987. 166 с.

42. Кошкина, Е.А. Особенности распространения наркологических расстройств в РФ в 2005 году / Е.А. Кошкина, В.В. Киржанова // Вопр. наркологии. 2006. - № 2. - С. 50-59.

43. Кравченко, Н.О. Значення генетичних факторів у розвитку і прогресуванні стеатозу печінки / Н.О. Кравченко, C.B. Виноградова // Сучасна гастроентерологія. 2004. - № 4. - С. 107-114.

44. Лакин, Г.Ф. Биометрия : учеб. пособие / Г.Ф. Лакин. М. : Высш. школа, 1990.-352 с.

45. Левин, Б.М. Главные факторы алкоголизации общества в условиях социальных перемен / Б.М.Левин // Социс. 1997. - № 4 . - С. 102-109.

46. Лекции по наркологии / под ред. H.H. Иванца. М. : Медпрактика, 2001. -344 с.

47. Леонтьев, А.Н. Деятельность, сознание, личность / А.Н. Леонтьев. М. : Педагогика, 2005. - 458 с.

48. Лисицын, Ю.П. Алкоголизм (медико-социальные аспекты) : рук. для врачей / Ю.П. Лисицын, П.И. Сидоров. М. : Медицина, 1990. - 527 с.

49. Лукомская, М.И. Алкоголизм в России: социально-психологическое и клиническое исследование / М.И. Лукомская. М. : Гуманитарий, 1997. -192 с.

50. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств / ВОЗ. СПб. : Оверлайд, 1994.-300 с.

51. Моисеев, B.C. Проблема алкогольной болезни / B.C. Моисеев, П.П. Огурцов, Т.Г. Троянова // Алкоголь и здоровье населения России. 19002000 / под ред. А.К. Демина ; Рос. ассоциация о-ва здоровья. М., 1998. -С. 66-75.

52. Мокаева, Б.И. Алкоголизм и наркомании как провоцирующие факторы криминальной агрессии. Социальная опасность наркологических больных / Б.И. Мока-баева // Наркология. 2008. - № 4. - С. 91 -92.

53. Моросанова, В.И. Личностные аспекты саморегуляции произвольной активности человека / В.И. Моросанова // Психол. журн. 2002. - Т. 23, № 6.-С. 5-17.

54. Моросанова, В.И. Стиль саморегуляции поведения (ССПМ) : руководство / В.И. Моросанова. М. : Когито-Центр, 2004. - 44 с.

55. Москаленко, В.Д. Алкоголизм и генетика / В.Д. Москаленко, М.М. Ванников // Медицина и здравоохранение. Серия «Медицинская генетика и иммунология» : обзорная информация / ВНИИМИ. М., 1988. - 73 с.

56. Москаленко, В.Д. Медико-генетическое консультирование в наркологии / В.Д. Москаленко, A.B. Шевцов // Вопр. наркологии. 2001. - № 3. - С. 33-38.

57. Москаленко, В.Д. Наркологические, психопатологические нарушения, психологические проблемы в популяции взрослых сыновей и дочерей, больных зависимостями / В.Д. Москаленко // Сибир. вестн. психиатрии и наркологии. 2006. - № 3. - С. 55-61.

58. Москаленко, В.Д. Семья как поле взаимодействия факторов риска и защиты при употребелении психоактивных веществ подростками / В.Д. Москаленко // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.2004.-T. 104, №9.-С. 71-75.

59. Наркология: национальное руководство : учеб пособие. / под ред. H.H. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.

60. Немцов, A.B. Алкогольная история России. Новейший период / A.B. Немцов. М. : ЛИБРОКОМ, 2009. - С. 57-112.

61. Немчин, Т.А. Личность и алкоголизм / Т.А. Немчин, C.B. Цыцарев. Л. : Изд-воЛГУ, 1989.- 192 с.

62. Николаенко, В.Н. Роль алкогольдегидрогеназы крови в патологическом влечении к алкоголю / В.Н. Николаенко // Воен.-мед. журн. 2000. - № 12.-С. 30-33.

63. Основные показатели деятельности наркологической службы в 2010 году. / В.В. Киржанова и др.. М., 2011. - 139 с.

64. Пентюк, О.О. Цитохром Р4502Е1. Поліморфізм, фізіологічні функції, регуляція, роль у патології / О.О. Пентюк, С.О. Качула, О.Х. Герич // Укр. біохім. журн. 2004. - Т. 76, № 5. - С. 16-28.

65. Полиморфизм гена алкогольдегидрогеназы ADH1B в восточнославянских и ираноязычных популяциях / С.А. Боринская и др. // Генетика. 2005. -Т. 41, № 11.-С. 1563-1566.

66. Полтавец, В.И. Наследственные и средовые факторы в возникновении алкоголизма : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.И. Полтавец. Днепропетровск, 1987. 33 с.

67. Разводовский, Ю.Е. Генетические факторы в этиологии алкоголизма / Ю.Е. Разводовский // Журн. ГГМУ. 2004. - № 2. - С. 9-12.

68. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М. : Медиа-Сфера, 2006.-312 с.

69. Руководство по психиатрии / под ред. A.C. Тиганова. М. : Медицина, 1999-Т. 2. -784 с.

70. Сидоров, П.И. Наркологическая превентология : руководство / П.И. Сидоров. М. : МЕДпресс-информ, 2006. - 720 с.

71. Сирота, H.A. Профилактика в наркологии / H.A. Сирота, В.М. Ялтонский // Наркология: национальное руководство: учеб пособие / под ред. H.H. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. М. : ГЭОТАР -Медиа, 2008. -С. 613-628.

72. Собчик, JI.H. Диагностика индивидуально-типологических свойств и межличностных отношений / JI.H. Собчик. СПб. : Речь, 2002. - 96 с.

73. Собчик, J1.H. Диагностика межличностных отношений (модифицированный вариант интерперсональной диагностики Т. Лири) / J1.H. Собчик // Методы психологической диагностики. М. : 1990. - Вып. 3. - 46 с.

74. Собчик, JI.H. Психология индивидуальности. Теория и практика психодиагностики / JI.H. Собчик. СПб. : Речь, 2003. - 624 с.

75. Современные проблемы генетики зависимости от психоактивных веществ / И.П. Анохина и др. // Наркология. 2004. - № 6. - С. 76-83.

76. Соколова, Е. Т. Самосознание и самооценка при аномалиях личности / Е.Т. Соколова. М. : Изд-во МГУ, 1989. - С. 48-54.

77. Спиркин, А.Г. Сознание и самосознание / А.Г. Спиркин. М. : Политиздат, 1977.-234 с.

78. Столин, В.В. Самосознание личности / В.В. Столин. М. : Изд-во МГУ, 1983.-287 с.

79. Стрельчук, И.В. Острая и хроническая интоксикация алкоголем / И.В.

80. Стрельчук. 2-е изд. - М. : Медицина, 1973. - 384 с.

81. Сурнов, К.Г. Изменение установок личности при алкоголизме : автореф. дис. . канд. мед. наук / К.Г. Сурнов. М, 1982. - 20 с.

82. Трубников, В.И. Многомерный статистический анализ антропометрических показателей. Сообщение 1. Генетическая корреляция между признаками / В.И. Трубников, В.М. Гиндилис // Вопросы антропологии. М. : Медицина, 1980. - Вып. 64. - С. 94-106.

83. Трубников, В.И. Прикладная генетика психических болезней : дис. . д-ра биолог, наук / В.И. Трубников. М, 1992. - 389 с.

84. Трубников, В.И. Проблема материнского эффекта в генетике мультифак-ториальных заболеваний / В.И. Трубников, В.Д. Москаленко // 1 Всесоюз. съезд мед. генетиков (Киев, 16-18 апр. 1983 г.) : тез. докл. М, 1983. - С. 337-338.

85. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биохимических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах. М. : Медицина, 1975. - 296 с.

86. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины : пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М. : Медиа Сфера, 1998.-352 с.

87. Фогель, Ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А Мотульски. М. : Мир, 1990.-Т. 3.-366 с.

88. Чамата П.Р. К вопросу о генезисе самосознания личности // Проблемы сознания. М, 1966. 228-239 с.

89. Чеснокова, И.И. Проблема самосознания в психологии / И.И. Чеснокова. -М. : Наука, 1977. С. 95-100.

90. Чуркин, A.A. Краткое руководство по использованию МКБ-10 в психиатрии и наркологии / A.A. Чуркин, А.Н. Мартюшов. М. : Триада-Х, 1999. -232 с.

91. Шабанов, П.Д. Биология алкоголизма / П.Д. Шабанов, С.Ю. Калишевич. -СПб. : Лань, 1998.-272 с.

92. Шустов, Д.И. Алкоголь, алкоголизм и суицидальное поведение / Д.И.

93. Шустов, Ю.И. Валентик // Вопр. наркологии. 1998. - № 3. - С. 86-92.

94. A global perspective on genetic variation at the ADH genes reveals unusual patterns of linkage disequilibrium and diversity / M.V. Osier et al. // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 71, N 1. - P. 84-99.

95. A Taq I polymorphism in the human P450IIE1 gene on chromosome 10 (CYP2E) / O.W. McBride et al. // Nucleic. Acids. Res. 1987. - Vol. 15. -P.100-171.

96. Agarwal, D.P. Genetic polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes / D.P. Agarwal // Pathol. Biol. 2001. - Vol. 49, N 9. - P. 703-709.

97. Agarwal, D.P. Genetic variation in alcohol metabolizing enzymes: implications in alcohol use and abuse / D.P. Agarwal, H.W. Goedde // Prog. Clin. Biol. Res. -1987.-Vol. 241.-P. 121-139.

98. Alcohol and acetaldehyde dehydrogenase gene polymorphism and alcoholism / D.I. Sherman et al. // EXS. 1994. - Vol. 71. - P. 291-300.

99. Alcohol and aldehyde dehydrogenase polymorphisms in Chinese and Indian populations. / E.C. Tan et al. // // Subst Use Misuse. 2010. - Vol. 45 - P. 114.

100. Alcohol dehydrogenase ADH21 and ADH22 allelic isoforms in Russian population correlate with type of alcoholic disease / P.P. Ogurtsov et al. // Addict. Biol. 2001. - Vol. 6. - P. 377-383.

101. Alcohol dehydrogenase 1С* 1 allele is a genetic marker for alcohol-associated cancer in heavy drinkers/ N. Homann et al. // Int. J. Cancer. 2006. - Vol. 118, N8. - P. 1998-2002.

102. Association of ADH4 genetic variants with alcohol dependence risk and related phenotypes: results from a larger multicenter association study / U.W. Preuss et al. // Addict Biol.- 2011. Vol.16, N 2. - P. 323-333

103. Association of genetic polymorphisms of alcohol-metabolizing enzymes with excessive alcohol consumption in Japanese men / F. Sun et al. // Hum. Genet. 1999. Vol. 105, N 4. - P. 295-300.

104. Association of restriction fragment length polymorphism in alcoholdehydrogenase 2 gene with alcoholinduced liver damage / D. I. ShermanI et al. // BMJ. 1993. - Vol. 307, N 6916. - P. 1388-1390.

105. Association study of brain-derived neurotrophic factor gene polymorphism and alcoholism / S. Matsushita et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2004. - Vol. 28.-P. 1609-1612.

106. Bilban, M. Blood biomarkers of alcohol abuse / M. Bilban, S. Vrhovec, M. Karlovsek // Arch. Hig. Rada. Toksikol. 2003. - Vol. 54, N 4. - P. 253-259.

107. Biological markers of alcoholism with respect to genotypes of low-Km aldehyde dehydrogenase (ALDH2) in Japanese subjects / F. Nomura et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2000. Vol. 24, N 4. - P. 30-33.

108. Bosron ,W.F. Human liver alcohol dehydrogenase: ADH Indianapolis results from genetic polymorphism at the ADH2 gene locus / W.F. Bosron, L.J. Magnes, T.K. Li // Bio-chem. Genet. 1983. Vol. 21, N 7/8. - P. 735-744.

109. Bosron, W.F. Genetic factors in alcohol metabolism and alcoholism / W.F. Bosron, TJ. Ehrig, T.K. Li // Semin. Liver Dis. 1993. - Vol. 13, N 2. - P. 126-135.

110. Bosron, W.F. Genetic polymorphism of human liver alcohol and aldehydedehydro-genases, and their relationship to alcohol metabolism and alcoholism / W.F. Bosron, T.K. Li // Hepatology. 1986. - Vol. 6, N 3. - P. 502 - 510.

111. Breese, G.R. Conceptual framework for the etiology of alcoholism: a «kin-dling»/stress hypothesis / G. R. Breese, D.H. Overstreet, D. J. Knapp // Psy-chopharmacology. 2005. - Vol. 178, N 4. - P. 367-380.

112. Chen, S.H. Gene frequencies of alcohol dehydrogenase-2 and aldehyde dehydrogenase-2 in Northwest coast Amerindians / S.H. Chen, M. Zhang, C.R Scott // Hum. Genet. -1992.-Vol. 89.-P. 351-352.

113. Cluster headache is associated with the alcohol dehydrogenase 4 (ADH4) gene /1. Rainero et al. // Headache. 2010. - Vol.50, N 1. - P. 92-98.

114. Cotton, N.S. The familial incidence of alcoholism: A review / N.S. Cotton // J. Stud. Alcohol. 1979. - N 40. - P. 89-116.

115. Combined effect of ADH IB RS1229984, RS2066702 and ADH1C RS1693482/ RS698 alleles on alcoholism and chronic liver diseases / R. Tothet al. // Dis Markers. 2011. - Vol. 31, N.5 - P. 267-277.

116. Crabb, D.W. Ethanol Metabolism / D. W. Crabb, W.F. Bosron, T.K. Li // Pharmacol. Ther. 1987. - Vol. 34,N1. - P. 59-73.

117. CYP2E1 expression in human lymphocytes from various ethnic populations / J.L. Raucy et al. //Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999. - Vol. 23, N 12. - P. 18681874.

118. Danielson, P.B. The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans / P.B. Danielson // Curr. Drug. Metab. -2002. T. 3, N 6. - C. 561-597.

119. Dawson, DA. Family history as a predictor of alcohol dependence / D.A. Dawson, T.C. Harford, B.F. Grant//Alcohol. Clin. Exp. Res. 1992. - Vol. 16, N. 3. - P. 572-575.

120. Dick, D.M. Candidate genes for alcohol dependence: a review of genetic evidence from human studies / D.M. Dick, T. Foroud // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2003. Vol. 27, N 5. - P. 868-879.

121. Distribution of the alcohol dehydrogenase ADHlB*47His allele in Eurasia / S. Borinskaya et al. // Am. J. Hum. Genet. 2009. - Vol. 84, N 1. - P. 89-92.

122. Do alcohol-metabolizing enzyme gene polymorphisms increase the risk of alcoholism and alcoholic liver disease? / E.Zintzaras et.al. // Hepatology.-2006 Vol.43, N.2/ - P. 352-361

123. Dowling, S. Discussion of the various contributions / S. Dowling // The Reconstruction of Trauma / ed. A. Rothstein. Madison: International univ. press. - 1986. - P. 205-217.

124. Effect of acute ethanol drinking on alcohol metabolism in subjects with different ADH and ALDH genotypes / D. Meier-Tackmann et al. // Alcohol. 1990. - Vol. 7, N 5. - P. 413^18.

125. Effect of ALDH2 and CYP2E1 gene polymorphisms on drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese male workers / K. Okamoto et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2001.-Vol. 25, N6.-P. 19-23.

126. Effects of alcohol on gene expression in neural cells / N. Wilke et al. // EXS. -1994. -Vol. 71.-P. 49-59.

127. Ethanol and the Liver. Mechanisms and Management / ed. D.I.N. Sherman, V.

128. Preedy, R.R. Watson. N.Y. : Taylor & Francis, 2002. - 689 p.

129. Ethanol metabolism in vivo by the microsomal ethanol-oxidizing system in deermice lacking alcohol dehydrogenase (ADH) / Y. Shigeta et al. // Biochem. Pharmacol. 1984. - Vol. 33, N 5. - P. 807-814.

130. Factors predicting the onset ofadolescent drinking in families at high risk for developing alcoholism / S.Y. Hill et al. // Biol. Psychiatry. 2000. - Vol. 48, N4.-P. 265-275.

131. Fadda, F. Chronic ethanol consumption: from neuroadaptation to neurodegeneration / F. Fadda, Z.L. Rossetti // Progr. Neurobiol. 1998. - Vol. 56. - P. 385-431.

132. Family history models of alcoholism: age of onset, consequences and dependence / W.M. Turner et al. // J. Stud. Alcohol. 1993. - Vol. 54, N 2. - P. 64-71.

133. Frances, R.J. Outcome study of familial and nonfamilial alcoholism / R.J. Frances, S. Bucky, G. S. Alexopoulos // Am. J. Psychiatr. 1984. - Vol. 141, N 11.-P. 39-46.

134. Frequencies of genotypes and alleles of the functional SNPs in CYP2C19 and CYP2E1 in mainland Chinese Kazakh, Uygur and Han populations / S.M. Wang et al. // J. Hum. Genet. 2009. - Vol. 54. - P. 372-375.

135. Gene expression in brain: a window on ethanol dependence, neuroadaptation, and preference / P. Hoffman et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2003. - Vol. 27.-P. 155-168.

136. Genetic and environmental contributions to age of onset of alcohol dependence symptoms in male twins / I.C. Liu et al. // Addiction. 2004. - Vol. 99,1. N 11.-P. 1403-1409.

137. Genetic and environmental influences on alcohol metabolism in humans / T.K. Li et al. // Alchol. Clin. Exp. Res. 2001. -Vol. 25, N 1. - P. 136-144.

138. Genetic determinants of ethanol induced liver damage / A. Monzoni et al. // Mol. Med. 2001. - Vol. 7, N 4. - P. 255-262.

139. Genetic heterogeneity and the classification of alcoholism / C.R. Cloninger et al. //Adv. Alcohol. Subst. Abuse. 1988. - Vol. 7, N 3/4. - P. 3-16.

140. Genetic polymorphism of cytochrome p4502El and risk of alcoholic liver disease in Caucasians / M. Pirmohamed et al. //Pharmacogenetics . 1995. -Vol. 5, N6.-P. 351-357.

141. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers / H. Bartsch et al. // Cancer. Epidemiol. Bio-markers Prev. 2000. - Vol. 9, N 1. - P. 3-28.

142. Genetic polymorphisms of ADH2, ADH3, CYP4502E1 Dra-I and Pst-I, and ALDH2 in Spanish men: lack of association with alcoholism and alcoholic liver disease / F. Vidal et al. // J. Hepatol. 2004. - Vol. 41, N 5. - P. 744-750.

143. Genetic time-series analysis identifies a major QTL for in vivo alcohol metabolism not predicted by in vitro studies of structural protein polymorphism at the ADH1B or ADH1C loci / A.J. Birley et al. // Behav. Genet. 2005. - Vol. 35, N5.-P. 509-524.

144. Gender differences in the effects of ADH1B and ALDH2 polymorphisms on alcoholism /Kimura M. et. al. // Alcohol Clin Exp Res. 2011. - Vol. 35, N 11.-P.1923- 1927.

145. Genomepolymorphism and alcoholism / J. Thome et al. // Pharmacogenomics. 2000. -Vol. 1,N1.-P. 63-71.

146. Genotypes for aldehyde dehydrogenase deficiency and alcohol sensitivity. The inactive ALDH2(2) allele is dominant / D.W. Crabb et al. // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83, N 1.-P. 314-316.

147. Genotyping of human class I alcohol dehydrogenase. Analysis of enzymatically amplified DNA with allele-specific oligonucleotides / K. German et al. // FEBS Lett. -1988.1. Vol.228,N2.-P.305-309.

148. Goodwin, D.W. Alcoholism and genetics: The sons of the fathers / D.W. Goodwin // Arch. Gen. Psychiatry. 1985. - Vol. 42. - P. 171-174.

149. Goodwin, D.W. Studies of familial alcoholism: a review / D.W. Goodwin// Subst. Alcohol. Actions. Misuse. 1983. - Vol. 4, N 2/3. - P. 129-136.

150. Gordis, E. Alcohol metabolism / E. Gordis // Alcohol and health: 7th Spec. Rep. USA Congr. Rockville : Samhsa, 1990. - P. 289

151. Gordis, E. Alcohol metabolism / E. Gordis // Alcohol. Alert. 1997. - N 35. -P. 1-4.

152. Guo, S. Performing the exact test of Hardy-Weinberg proportion for multiple alleles / S. Guo, E. Tomson // Biometrics. 1992. - Vol. 48. - P. 361-372.

153. Haplotype-based study of the association of alcohol-metabolizing genes with alcohol dependence in four independent populations / J. Liu et al. //Alcohol Clin Exp Res- 2011- Vol. 35,N.2.-P. 304-316.

154. Harada, S. Polymorphism of aldehyde dehydrogenase and its application to alcoholism / S. Harada//Electrophoresis. 1989. - Vol. 10, N 8/9. - P. 652-655.

155. Hayashi, S. Genetic polymorphisms in the 5'-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome P450DE1 gene / S. Hayashi, J. Watanabe, K. Kawajiri //J. Biochem. 1991. - Vol. 110, N4. - P. 559-565.

156. Helander, A. Biological markers in alcoholism / A. Helander // J. Neural. Transm. 2003. - Vol. 66. - P. 15-32.

157. High incidence of ADH2* 1/ALDH2* 1 genes among Japanese alcohol dependents and patients with flcohol liver disease / F. Tanaka et al. // Hepatology. 1996. - Vol. 23, N 2. - P. 234-239.

158. Ingelman-Sundberg, M. Human drug metabolizing cytochrome P450 enzymes: properties and polymorphisms / M. Ingelman-Sundberg // Arch. Pharmacol.2004.-Vol. 369, № i.-p. 89-104.

159. Interaction between ADH1C Arg (272) Gin and alcohol intake in relation to breast cancer risk suggests that ethanol is the causal factor in alcohol related breast cancer / S. Larsen Benzon et al. // Cancer Lett. 2010.- Vol. 295, N 2.- P.191-197.

160. Interaction between the functional polymorphism of the alcohol metabolism genes in protection against alcoholism / C.C. Chen et al. // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 65. -P. 795-807.

161. Involvement of genetic polymorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenases in indi-vidualvariation of alcohol metabolism / Y. Mizoi et al. // Alcohol. Alcohol. 1994. -Vol. 29, N6.-P. 707-710.

162. Jornvall, H. Nomenclature of alcohol dehydrogenases / H. Jornvall, J.O. Hoog // Alcohol. Alcohol. 1995.-Vol. 30,N2. - P. 153-161.

163. Jornvall, H. Pharmacogenetics of the alcohol dehydrogenase system / H. Jornvall, J.-O Hoog, B.Persson, X. Pares // Pharmacology. 2000. - V. 61, № 3 -P. 184-191.

164. Kayaalt Z . Distribution of ADH1B, ALDH2, CYP2E1 *6, and CYP2E1 *7B genotypes in Turkish population / Z. Kayaalt, T.Soylemezoglu //Alcohol. -2010. Vol. 44, N 5 - P.415-423.

165. Lee, Sh.L. Functionality of allelic variation in human alcohol dehydrogenase gene family: assessment of a functional window for protection against alcoholism / Sh.L. Lee, J.O. Hoo, Sh.J. Yin // Pharmacogenetics. 2004. - Vol. 14, N 11.-P. 725-732.

166. Lewontin, R. C. On measures of gametic disequilibrium / R. C. Lewontin // Genetics. 1988. - Vol. 120, № 3. - P. 849-852.

167. Lieber, C.S. Cytochrome P 4502E1: its physiological and pathological role / C. S. Lieber //Physiol.Rev.- 1997. Vol. 77,N2. - P. 517-544.

168. Lieber, C.S. Ethanol metabolism, cirrhosis and alcoholism / C.S. Lieber // Clin. Chim. Acta. 1997. - Vol. 257, N1. - P. 59-84.

169. Linkage disequilibrium at the ADH2 and ADH3 loci and risk of alcoholism / M. Osier etal.// Am. J. Hum. Genet- 1999.-Vol. 64, N4.-P. 1147-1157.

170. Liver alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase in the Japanese: isozyme variation and its possible role in alcohol intoxication / S. Harada et al. // Am. J. Hum. Genet. 1980. - Vol. 32, N 1. - P. 8-15.

171. Marmur, J. A procedure for the isolation of DNA from microorganisms J. Marmur // J. Mol. Biol. 1961. - Vol. 3, № 2. - P. 208-218.

172. Montellano Ortiz de Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry / Ortiz de Montellano, R. Paul. 3th ed. - N.Y. : Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005.-450 p.

173. Personality disorders in alcoholics and drug addicts / C.A. De Jong et al. // Comprehensive Psychiatry. 1993. - Vol. 34, N 2. - P. 87-94.

174. Polymorphism at the P450 IIE1 locus is not assotiated with alcoholic liver disease in Caucasian men / L.G. Carr et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1995. -Vol. 19, N 1. - P. 182-184.

175. Polymorphism at the P450IIE1 locus is not associated with alcoholic liver disease in Caucasian men / T.L. Cait etal. //Alcohol. Clin. Exp. Res. 1995. - Vol. 19,N 1. - P. 182184.

176. Polymorphism in the cytochrome p4502El gene and risk of alcoholic liver disease / V.T. Savolainen et al. // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26, N 1. - P. 55-61.

177. Polymorphisms in the promoter region of the human class II alcohol dehydrogenase (ADH4) gene affect both transcriptional activity and ethanol metabolismin Japanese subjects/ Y. Kimura et al. // Toxicol Sci 2009 - Vol.34, N 1. -P. 89-97.

178. Polymorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenase genes and alcoholic cirrosis in Chinese patients / Y.C. Chao et al. // Hepatology. 1994. - Vol. 19, N 2. - P. 360-366.

179. Polymorphism of alcohol-metabolizing genes affects drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese men / F. Tanaka et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997. - Vol. 21,N4.-P. 596-601.

180. PstI and Rsal RFLPs in complete linkage disequilibrium at the CYP2E gene / J. Watanabe et al. // Nucleic. Acids. Res. 1991. - Vol. 18, N 23. - P. 7194

181. Ratsma, J.E. Neurochemical Markers of Alcoholism Vulnerability in Humans / J. E. Ratsma, O. van der Stelt, W.B. Gunning // Alcohol. Alcohol. 2002. -Vol. 37, N6.-P. 522-533.

182. Ritchie, M. D. Multifactor dimensionality reduction for detecting gene-gene and geneenvironment interactions in pharmacogenomics studies / M. D. Ritchie, A. A. Motsinger // Pharmacogenomics. 2005. - Vol. 6, № 8. - P. 823-834.

183. Role of alcohol and genetic polymorphisms of CYP2E1 and ALDH2 in breast cancer development / J.Y. Choi et al. // Pharmacogenetics. 2003.- Vol. 13, N 2. - P. 67-72.

184. Role of alcohol dehydrogenase polymorphism in ethanol metabolism and al-coholrelated diseases / P. Couzigou et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 1991. -Vol. 284.-P. 263-270.

185. Rothhammer, F. Genetics of addictive disorders / F. Rothhammer, P. Rothhammer, E. Llop // Rev. Med. Chil. 2000. - Vol. 128, N 11. - P. 1279-1282.

186. Satre, M.A. The Complete structure of human class IV alcohol dehydrogenase (retinol dehydrogenase) determined from the ADH gene / M.A. Satre, M. Zgombic-Knight, G. Duester // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269, N 22. - P.15606-15612.

187. Schuckit, M.A. Alcoholism and other psychiatric disorders / M.A. Schuckit, T.R. Li, C. Cloninger // Alcoholism. 1985. -Vol. 9. - P. 475-492.

188. Schuckit, M.A. An overvien of etiology theories on alcoholism / M.A. Schuckit, R Hag-lound // Alcoholism: Development Consequences and Interventions. St. Louis, 1987. P. 117-132.

189. Schuckit, M.A. Biologocal, psychological and enviormental predictors of alcoholism risk: a longitudinal study / M.A. Schuckit // J. Stud. Alcohol. 1998. -Vol. 59, N5.-P. 485-494.

190. Schuckit, M.A. Correlates of unpredicted outcomes in sons ofalcoholics and controls / M.A. Schuckit, T.L. Smith // J. Stud. Alcohol. 2001. - Vol. 62, N 4. -P. 477-485.

191. Schuckit, M.A. Drug and alcohol abuse : a clinical guide to diagnosis and treatment / M.A. Schuckit. 5th ed. - N.Y. : Kluwer Academic/ Plenum Publishers, 2000.-380 p.

192. Schuckit, M.A. New findings the genetics of alcoholism / M.A. Schuckit // JAMA. 1999.-Vol. 281, N20.-P. 1875-1876.

193. Secular trends in the familial transmission of alcoholism / T. Reich et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1988. - Vol. 12. - P. 458-464.

194. Stabenau, J. Family pedigree of alcoholic and control patients / J. Stabenau, V. Hesselbrok//Int. J. Addict. 1983. - Vol. 18. - P. 351-363.

195. Study of cytochrome P450 2E1 mRNA level of mononuclear cells in patients with alcoholic liver disease / H. Yano et al. // Clin. Exp. Res. 2001. -Vol. 25, N 6. - P. 2-6 (suppl.).

196. Tanaka E. Cytochrome P450 2E1: its clinical and toxicological role / E. Ta-naka, M. Terada, J. Misawa // Clin Pharm Ther. 2000. - Vol. 25, N 3 - P. 165-75.

197. The association between high-activity COMT allele and alcoholism / O. Sery et. al. // Neuro Endocrinol. Lett. 2006. - Vol. 27, N 1/2. - P. 231-233.

198. The role of ALDH2 and ADH1B polymorphism in alcohol consumption andstroke in Han Chinese / C.T. Yao et al. // Hum Genomics. — 2011.— Vol. 5, N 6 P. 569-76.

199. Towards a molecular epidemiology of alcohol dependence: analysing the interplay of genetic and environmental risk factors / A.C. Heath et al. // Br. J. Psychiatry. 2001. Vol. 40. - P. 33-40.

200. Towards a molecular epidemiology of alcohol dependence: analyzing the interplay of genetic and environmental risk factors / AC. Heath et al. //Br. J. Psychiatry. 2001. - Vol. 178. - P. 33-40 (suppl. 40).

201. Tsutsumi, M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2E1 related to the development of alcoholic liver disease / M. Tsutsumi, A. Takada, J. Wang // Gastroenterology. -1994. Vol. 107, N 5. - P. 1430-1435.

202. Types of alcoholics: I. Evidence for an empirically derived typology based on indicators of vulnerability and severity / T. Babor et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. - Vol. 49, N 8. - P. 599-608.

203. Vanyukov, M.M. Genetic studies of substance abuse / M.M. Vanyukov, R.E. Tarter // Drug. Alcohol. Depend. 2000. - Vol. 59. - P. 101-123.

204. Wan, Y.J. Genetic polymorphism of CYP2E1, ADH2 and ALDH2 in Mexican / Y.J. Wan, R.E. Poland, K.M. Lin // Am. Genet. Test. 1998. - Vol. 2, N l.-P. 79-83.

Информация о работе

Кущёв, Дмитрий Владимирович
кандидата медицинских наук
Белгород, 2012
ВАК 03.02.07

Диссертация

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ У ЧЕЛОВЕКА. - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы