Роль эпифиза в структурно-временной организации трахеобронхиальных лимфатических узлов белых крыс

Герасимова, Светлана Викторовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль эпифиза в структурно-временной организации трахеобронхиальных лимфатических узлов белых крыс
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль эпифиза в структурно-временной организации трахеобронхиальных лимфатических узлов белых крыс"

На правах рукописи

Герасимова Светлана Викторовна

Роль эпифиза в структурно-временной организации трахеобронхиальных лимфатических узлов белых крыс

03.00.13-фгоиология

03 00 25-гистология цитология клеточная биолот*г1Я

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ульяновск - 2004

Работа выполнена на кафедре общей биологии Государственного образовательною учреждения высшего профессионального образования "Ульяновский государственный университет»

Научный руководитель, действительный член РАЕН,

доктор биологических наук, профессор Сыч Виталий Федорович

Официальные оппоненты доктор биологических наук, профессор

Кошелев Владимир Борисович доктор биологических наук, профессор Перфильева Наталья Петровна

Ведущая организация: Казанский государственный университет

- у /

Защита диссертации состоится <&/х» 2004 года в/7" часов на

заседании диссертационного совета ДМ 212 276 01 при ГОУВПО Ульяновского государственного педагогического университета им И.Н. Ульянова (422980, г Ульяновск, пл 100-летия со дня рождения В И Ленина, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ульяновского государственного педагогического университета им И Н Ульянова Автореферат разослан '4А» ЖММ- 2004 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук, доцент

О.Н Валкина

3 jL JtfríLo

Ъ В Ч { ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Важнейшая особенность иммунной системы - ее высокая динамичность, обусловленная непрерывностью протекания процессов пролиферации, дифференцировки, миграции, кооперации и апоптоза лимфоцитов. Физиологические процессы в иммунной системе достаточно автономны, но, тем не менее, модулируются влияниями нервной и эндокринной систем, а также факторами внешней среды и параметрами внутреннего метаболизма. Динамичность иммунной системы предполагает необходимость изучения ее органов в пространственно-временном аспекте. Структурно-временнйя организация иммунной системы представляет собой систему биоритмов с определенными взаимоотношениями как внутри иммунной системы, так и на уровне межсистемных взаимосвязей с нервной, эндокринной и другими системами (Reiter R.J., 1983; Suzuki S. et al, 1997; Conti A, Maestroni G.J , 1998; Bulian D„ 2000).

В обеспечении фотопериодического контроля суточных и сезонных биоритмов различных функций организма важная роль принадлежит эпифизу (Слепушкин В Д., Пашинский В.Г, 1982; Слесарев С.М. и др., 2002; Pierpaoli W., Regelson W, 1994). В настоящее время внимание исследователей привлекает роль эпифиза и продуцируемых им биологически активных веществ в регуляции суточных и сезонных биологических ритмов репродуктивной и иммунной систем (Хавинсоч В.Х. и др., 2002; Арав В.М. и др., 2003).

Эпифиз продуцирует гормон мелатонин и комплекс биологически активных олигопептидов. К настоящему времени более обстоятельно изучена физиологическая роль первого. Биологически активные пептиды эпифиза привлекли внимание исследователей лишь в последнее время. Эпифизарный контроль циркадианного ритма функции периферических желез может обеспечиваться через непосредственную активацию мелатониновых рецепторов в железах, и опосредованно, путем первичной модуляции функции гипоталамических центров (Хелимский А.М , 1969, Анисимов В Н. и др., 1995, 2000) В недостаточно изученных в целом механизмах эпифизарной регуляции функций иммунной системы сохраняют актуальность вопросы взаимодействия мелэюнина и пептидных продукшв эпифиза как между собой, так и с другими регуляторными звеньями, опосредующими их действие. Особый научный интерес представляет влияние биологически активных веществ эпифиза на процессы пролиферации, дифференцировки и миграции клеток лимфоидного ряда

Результат изучения суточной динамики циркадианной ритмики функций органов иммунной системы отличаются противоречивостью. Во многом это обусловлено тем, что длительность большинства экспериментов не превышала одного периода ритма, а выбор доз и времени введения биологически активных веществ эпифиза существенно различался Противоречивое^ данных о суточной динамике обуславливалась, вероятно, также как разной продолжительностью темнового и светового периодов, так и сдвигами времени их смены. Объективизация изучения эпифизарной регуляции циркадианных ритмов тре-

бует унифицирования условий проведения л кадианной динамики на протяжении не меш

^ÍÍMWtfSrti'MííHiWBaH™ цир-двувищбИОДФ&фитма. Одной из

областей использования биологически активных веществ эпифиза является коррекция нарушений иммунной системы, для осуществления которой используются как мелатонин, так и безмелатониновый экстракт олигопептидов эпифиза (Хавинсон В.Х. и др., 2001; Fornas О. et al, 2000; Labunets I.F., 2002).

Таким образом, непосредственное участие эиифиза в формировании цир-кадианной ритмичности функций органов иммунной системы, с одной стороны, и очевидная ограниченность представлений о путях его влияния, с другой, указывают на актуальность изучения элифизарных механизмов регуляции пространственно-временной организации органов иммунной системы.

Цель и задачи исследования. С учетом изложенного целью настоящей работы явилось установление роли эпифиза в структурно-временной организации трахеобронхиальных лимфатических узлов белых крыс.

Достижение цели основывалось на решении следующих задач:

1) изучить суточную динамику митотического индекса (МИ) клеток герминативного ценфа лимфатического фолликула (ГЦ) и содержание клеток различных типов в герминативном центре и короне лимфатического фолликула, ria-ракортикальной зоне, а также мякотных тяжах лимфатических узлов у ин-тактных животных;

2) изучшь суточную динамику МИ клеток ГТ1 лимфатического фопгтикупа и содержание клеток различных типов в герминативном центре и короне лимфатического фолликула, паракортикальной зоне и мякотных тяжах лимфатических узлов у эпифизэктомированных животных;

3) исследовать влияние введения эпифизэктомированньтм белым крысам олигопептидов эпифиза на суточную динамику МИ клеток герминативно! о центра, а также содержание клеток различных типов в герминативном центре и короне лимфатическо! о фолликула, паракортикальной зоне и мякотных тяжах лимфатических узлов;

4) исследовать влияние введения мелатонина эпифизэктомированным белым крысам на суточную динамику МИ клеток герминативного центра, а также содержание клеток различных типов в герминативном центре и короне лимфатического фолликула, паракортикальной зоне и мякотных тяжах лимфатических узлов;

5) изучить влияние эпифизэктомии и последующего введения мелатонина и олигопептидов эпифиза на площадь структурных компонентов лимфоузлов

Научная новизна. В работе впервые проведено комплексное изучение дифференцированного воздействия мечаюнина и комплекса биологически активных пептидов эпифиза на ритмичноеib процессов пролиферации, диффе-ренцировки и миграции клеток лимфоидного ряда. Впервые установлена ведущая роль эпифиза в формировании циркадианного ритма пролиферации, диф-ференшфовки и миграции клеток в периферических органах лимфоидного крове шорения, в осуществлении которой принимает участие как гормон эпифиза мелатонин, так и ei о биологически активные олигопептиды.

Научно-нрактическая значимость работы. Результаты работы расширяют и углубляют представление о временной организации органов лимфоидного кроветворения. Установленное в ходе диссертационного исследования

участие пептидов эпифиза в формировании циркадиантюго ритма пролиферации, дифференцировки и миграции клеток лимфоидного ряда обосновывает необходимость специального изучения механизмов взаимодействия мелатонииа и пептидов эпифиза в регуляции циркадианных ритмов различных функций организма Полученные результаты могут послужить основанием для разработки методик совместного использования мелатонина и пептидов эпифиза в коррекции структурно-функциональных нарушений органов иммунной системы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Эпифизэктомия обуславливает исчезновение циркадианных ритмов МИ клеток герминативного центра лимфатического фолликула и динамики содержания клеток лимфоидного ряда в герминативном центре и короне лимфатического фолликула, паракортикальной зоне и мякотных тяжах лимфоузлов, а также приводит к гипертрофии лимфоидной ткани.

2. Биологически активные пептиды эпифиза, вводимые эпифизэктомиро-ванным животным, восстанавливают циркадианную ритмичность суточной динамики МИ и содержания клеток различных типов во всех зонах лимфоузлов, а также устраняют гипертрофию лимфоидной ткани.

3. Введение эпифизэктомированным животным мелатонина обуславливает

нис циркадианных ритмов суточной динамики МИ и содержания клеток различных типов во всех зонах лимфатических узлов, а тяюкр нормализует степень развития лимфоидной исапи. Апробация работы. Основные положения и результаты исследования представлены на II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула 2003), на V Международной конференции «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов» (Ульяновск, 2003), на Всероссийской научной конференции «Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях» (Оренбург, 2003), на научной конференции «Актуальные проблемы физиологии человека и животных// (Ульяновск, 2004), на V общероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Казань 2004) на ХТХ съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург. 2004)

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 131 странице машинописного текста и состой! из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов. Список литерахуры содержит 224 работы, в том числе 114 отечественных и 110 иностранных. Работа иллюстрирована 33 рисунками (фотографии, графики), 5 таблицами и 16 приложениями

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперимент выполнен на 360 самцах беспородных белых крыс массой 160-200г Животные содержались при режиме освещенность - 12ч , темнота -12ч. (освещение с 6ч до 18 ч) По истечении 20-дневного адаптационного периода животные были разделены на чешре экспериментальные группы ин-тактные контрольные (п=90), эпифизэктомированные (п=90), эпифизэктомиро-

ванные с последующим введением мелаюнина (п=90) и эпифизэктомированные с последующим введением эпиталамина (п_90)

Эпифизэктомия осуществлялась по методу, разработанному на кафедре общей биологии и гистологии УлГУ (Индирякова Т.А., Арав В.И., 1996). Наркоз осуществляли посредством внутрибрюшинного введения тиопентала натрия в дозе 50 мг/кг Декапитацию животных производили под эфирным наркозом на 40 - 41-й день после эпифизэктомии через каждые три часа в течение двух суток, что обеспечивало исследование динамики на протяжении двух периодов циркадианного ритма. Животным с 26-ю по 41-й день после эпифизэктомии ежедневно в 18ч вводили: одной группе - подкожно мелатонин (в дозе 10мг/кг), другой - эпиталамин (в дозе 2,5мг/кг) Кристаллический мелатонин растворяли в 30% этиловом спирте, эпиталамин растворяли в физ растворе.

Лимфатические узлы фиксировали в жидкости Карнуа, обезвоживали в спиртах и заключали в парафин. На санном микротоме (МС-2) изготавливали серийные поперечные срезы лимфоузлов толщиной 5 мкм После депарафини-рования срезы окрашивали пиронином - метиловым зеленым по Браше, гематоксилином Майера с докраской эозином и заключали в бальзам.

Для каждой группы животных определяли'

¡1 относительную плошать rrnvmnNu* кпмппнрнтпв лимЛатиг*еского узла с

' «- 1 * J i " Т J

помощью морфометрической сетки случайного шага Автандилова (%):

2) площадь лимфатическою фолликула и его сшуктурных компонентов Гмкм2) с помошыо видео-тест системы включающей в себя микроскоп Биолам-И, цифровой фотоаппарат Nikon COOLPIX 995 и программу Мскос-Цу

3) митотический индекс (МИ) пролиферирующих клеток терминашвного центра лимфашческого фолликула (исследовали 2000 клеток, митотический индекс выражали в промилле, %о);

4) цитологический профиль герминативного центра (ГЦ) и короны зимфаш-ческого фолликула, паракортикальной зоны и мякотпых тяжей шмфагическо-го узла с помощью сетки Глаголева в модификации Сгефанова.

Для определения относительных площадей структурных компонентов использовали морфометрическ\ю сетку случайного maia Автанди юва, которая нлкладывалась на срез лимфоузла Подсчитывали количество узлов или пересечений сетки, приходящихся на весь срез в целом и раздельно на каждый из структурных компонентов Положение сетки на препарате произвольно меняли 5 раз с повторением подсчета, посте чего кочичество точек, приходящихся на весь узел, принимали за 100% и соответственно рассчитывали процентное содержание отельных структур. Среднюю площадь лимфатических фолликулов и его структурных компонентов оценивали, измеряя максимальный диаметр фоллику шв, определяемый по серийным срезам лимфатического узла.

Содержание клеток того ити иною типа в изучаемых зонах лимфатическою узла подсчитывали, используя модифицированную Стефановым сетку Глаголева (Сапин М Р. и др.. 1988) Клетки подсчитывали в 80 квадратах сетки общей площадью 8000 мкм2 (20 полей зрения, каждое площадью 400 мкм2) В изучавшихся зонах учитывались иммунобласты, малые и средние лимфоциты, плазматические клетки и митотически делящиеся клетки герминативного цен-

тра Цитологический профиль структурных компонентов лимфатического узла исследовали с помощью микроскопа Биолам-И при увеличении хЮОО (иммерсия) Для определения относительных площадей структурных компонентов лимфатического узла применяли увеличение хЮО. Статистическую обработку результатов проводили с использованием метода Стыодеша (Лакин Г.Д., 1990), Выявление биоритмов содержания клеток лимфоидного ряда и МИ осуществлялось методом спектрального анализа (Отнес Р., 1982; Чугасзян Г Б., 1985), который позволяет получить распределение квадрата амплитуды колебаний по частотам Продолжительность периода определяли по формуле:

т - 2 * At * 100 , где Т - период ритма пролиферативной системы;

f At - временной интервал в часах;

f - спектральная часто i а, соответствующая максимальному значению амплитуды колебаний. Наряду со спектральным анализом использовали анализ сглаженной кривой суточной динамики клеток различных типов и МИ клеток, полученной методом наименьших квадратов, графически-параметрический метод, а также сравнение соотве1Ствующих параметров для светлого и темного времени суток.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Динамика структурно-временной организации лимфатических узлов

интактных животных

Данные спектрального анализа (рис 2) и анализа сглаженной кривой суточной динамики количества клеток, а также результаты сравнения параметров в светлое и темное время суток свидетельствуют о ритмической организации динамики МИ и количества типов клеток в изученных зонах лимфатических узлов. Все зоны характеризовались циркадианной (период 21-25ч.) и ультради-анной (период около 10ч.) ритмичностью динамики МИ и содержания клеток.

Средний уровень митотичегкой активности клеток ГЦ составил 25,36:1-1,02%о. а сглаженная кривая суточной динамики МИ имела форму синусоиды (рис.1) Активная фаза циркадианного ритма динамики МИ приходилась на утреннее время и первую половину дня (с 5ч до 12ч.) При этом акрофаза отмечалась в 9ч. утра Значения МИ в светлое время достоверно превышали значения МИ в темный период суток (Р<0,05, табл. 1)

Среднее количество иммунобластов в ГЦ составило 206,38±12,18 Сглаженная кривая их суточной динамики имела вид синусоиды. Активная фаза циркадианного ритма содержания иммунобластов длилась с 4ч. до 12ч. Акрофаза динамики количества иммунобластов в первые и вторые сутки эксперимента наблюдалась ранним утром (6ч) Количество иммунобластов в дневное время достоверно превышало таковое в период ночи (Р<0,05, табл 1)

Среднее количество малых лимфоциюв в ГЦ составило 157,69±6.11, средних лимфоцитов - 191,77±3.5 Сглаженные кривые суточной динамики количества как малых, так и средних лимфоцитов имели характер синусоид с ак-Iявными фазами в темное время суток (с 18ч до Зч ) и акрофазами в 21ч Коли-

чество малых и средних лимфоцитов в темповой фазе фотоперида превышало таковое в световой фазе (Р<0,05, табл.1)

время,ч

Рис 2 Ре|ультаты спектрального анализа динамики МИ (%о) клеток I Ц интактных животных, а - обтасть циркадианних ритмов, б - область ультрачианпых ритмов

В короне лимфатического фолликула среднее количество малых и средних лимфоцитов составило соответственно 660,51^16,36 и 178,05±13,43. Сглаженные кривые суточной динамики содержания малых и срелних [имфопитои имели вид синусоид с активными фазами в светлое время суток (для малых лимфоцитов - 7ч.-16ч , для средних - 8ч.-18ч ) и акрофазами соответственно в 12 и 9ч Количество малых и средних лимфоцитов в светлое время сугок достоверно превышало их содержание в темный период суток (Р<0,05, 1абл 1}.

Количество малых лимфоцитов в паракортикальной зоне составило 539,91^11,62, средних лимфоцитов - 185.77±13,07 Сглаженные кривые суточной динамики количества малых и средних лимфоцитов имели форму синусоид с активными фа4ами в светлое и начало темного времени суток (для малых лимфоцитов в 6ч -21ч., для средних в 8ч.-15ч.) и акрофазами соо1вегсгвенно в 9ч. и в 12ч. В светлое время суток количество малых и средних лимфоцитов достоверно превышало их содержание в темное время суток (Р<0,05,табл 1).

1аб тца 1

МИ и содержание лимфоидных клеток п лимфатическом узле в дневное и ночное время су I ок у интактных и эпифизэктомированных животных (М±т)

Зоны лимфоуии 1 Пара- Ингактный контроль Эпифиэзктомия

1 [ метры день ^ ночь день ночь

| Герминативный МИ%. 40=2,95* 1 20,55*1,00 40,97=1,88 42,74*1,6

цен I р I ИЬ 221,13*5,57* | 177,9*9,14 373,09*13,5 350,53*17,2

1 лм 138,45*3,44* 176,63-9,32 183,75-11 4 ¡64,4*11,97

1 лс 171,47=5,58* 202,51*3 47 228,04*17,1 217,55*33 4

Корона j JIM 732,34=171* 626 49*5,37 745,38*3,84 733 24=5,94

фолликула < лс 229,14*19 9* 149 84-10 7 238 07*6,72 226 58=8,45

Паракортика ]ьнаи J лм 575,09*17 8' | 510 45 12 2 627,5=22,08 641 03-22,2

юна |//С 232 88 .19,9* 153,57*8,68 220,40*9,08 222,76*12,5

^ Мякотные 1 яжи ПЦ 40' 4|il5,9* 343 08*5 06 424,8=11 82 413 65=10 6

[ЛМ 70, П 9 52* 37 10*2 18 80 87+< 52 81 03=2 52

лс 93,11*5,36* 1 72,70*2 28 124,99*1,73 126,23*3,84

Примечание ИЬ wvywio¡ас/пы iu.tcjjt циты .'.и 'ыс ^1С- /нифоциты среОние ПЦ тапоциты *- Достоверные отличия ¡начении по сравнению с пемныч временем tymoh 'P'O 0j)

Рис 1 Динамика МИГ%0) клеток ГЦ интактных животных (—МИ —спаженная кривая)

Исходя из временной локализации акрофаз циркадианного ритма можно констатировать, что максимальный уровень МИ клеток ГЦ наблюдается в утреннее время (9ч). Содержание малых и средних лимфоцитов в ГЦ лимфатического фолликула, напротив, увеличивается до максимального в темное время суток (21ч.), а уровень пролиферативной активное ги клеток ГЦ снижается до минимума. В течение суток пик абсолютного количества лимфоцитов в крови соответствует периоду наименьшей двигательной активности, наступающей у лабораторных грызунов в дневное время (Бородин Ю И. и др ,1992; Suzuki S. et al, 1997). Батифаза содержания лимфоцитов в крови лабораторных грызунов отмечается в то время, когда плотность лимфоцитов в тимусе и лимфоузлах возрастает до максимума (Хуссар Ю. и др., 1975) и соответствует периоду максимальной двигательной активности животных. В утреннее время и первую половину дня происходит увеличение количества малых и средних лимфоцитов паракортикальной зоны (активная фаза приходится на 6ч.-15ч.). Это дает возможность предположить, чго миграция лимфоидных клеток из периферической крови в бифуркационные лимфоузлы происходит в светлое время суток Т- и В-лимфоциты проникают в начале в тимусзависимые зоны лимфоузлов, в последующем Т-клетки проходят дифференцировку и выходят в циркулирующую кровь, a B-KieiKH предвари 1ельно перемещаемся для дифференцировки в В-зоны (фолликулы, активная фат - с 18ч до Зч ) и лишь затем мигрируют в моз-гсиыс TiiMCii. В рассматриваемом процсссс сстастся невыясненным, кс^кии пс^и-од времени требуется лимфоцитам для бласт-трансформации По данным некоторых авторов продолжительность дифференцировки В-клеток может составлять от 36 до 72ч (Белянин В Л., Цыплаков Д.Э , 1999)

2. Динамика структурно-временной ор!анизация лимфатических узлов

после эпифизэктомии

С це гыо изучения роли эпифиза в формировании ритмичности процессов пролиферации, дифференцировки и мш рации клеток лимфоидного ряда проведена экстирпация эпифиза и изучена структурно-временная организация лимфоузлов. Эпифизэктомия привела к исчезновению циркадианного ритма суточной динамики МИ клеток ГЦ (рис 4) и содержания всех типов клеток в изученных зонах лимфоузлов. При этом сохранились ультрадианные ритмы динамики МИ и клеток различных типов с периодом около 10ч (рис 4) Эпифизэктомиро-ванные животные характеризовались отсутствием достоверных отличий значений МИ и содержания клеток различных типов в световую и темновую фазы фотопериода (Р>0,05, табл.1), однако амплитуда колебаний значений МИ и содержания клеток по отношению к интакшым животным возросла

После эпифизэктомии отмечено достоверное увеличение МИ клеток ГЦ до 43.49±2,36%о Сглаженная кривая суточной динамики МИ приобрела линейный вид (рис 3) Содержание иммунобластов составило 257,58±15.65 и достоверно превышало количество иммунобластов в ГЦ интактных животных (Р<0,05). Сглаженная кривая суточной динамики содержания иммунобластов имела вид синусоиды, отрицательный полупериод которой соответствовал первым суткам эксперимента, положительный - вторым Количество иммунобла-

стов r ГЦ достоверно превышало мезор в первые (1ч и 9ч 12ч ) сутки эксперимента.

и вторые (18ч и

т euH$ta ЧХЪсвещенностЬ * г А * teiraora

■ 4 i 1 \ ^ ' / \ ^

Т^Д ¡Ц;-

" £ Ъ-А^зо* ч Т \ / •■

У 1

, Г 1-му

18 21 24 3 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 12

время,ч

3 2,5 2 1,5 1

0,5 О

-0,5 -1

3 -

с 6 - /7,3ч.

£ ___

- свектральная частота

11 21 31 41 51 61 71 81 91

Рис 3 Динамика МИ(%о) клеюк I Ц ■зпифиззкточированных животных ( -МИ -—сглаженная кривая)

Рис 4 Резучьтаты спекфлльного анализа динамики МИ(%о) клеток ГЦ эпифизэктомированных животных, а - область циркалианных ритмов б - область ультрадианных

Среднесуточное количество малых и средних лимфоцитов ГЦ составило соответственно 172,86±9,4 и 215,25±10,12. Сглаженная кривая динамики количества малых лимфоцитов приобрела линейный вид, а кривая количества средних лимфоцитов - вид синусоиды с малой амплитудой колебаний. Киличеслво малых лимфоцитов достоверно превышало мезор в первые (21ч., 6ч. и 15ч.) и р.тппмр п2ч } сутки эксперимента. Максимум количества средних лимфоцитов отмечен в 24ч. и 15ч. первых суток и в 24ч. и 6ч. вторых суток эксперимента.

В короне лимфатического фолликула количество малых и средних лим-фоциюв составило соответственно 736,24-Ы 0,95 и 228,29=^9,04, что достоверно превышало количество этих типов клеток у интактных животных (Р^0,05). Сглаженная кривая суточной динамики для малых лимфоците приобрела линейный вид, для средних лимфоцитов - вид синусоиды, положительный полупериод которой приходится на первые сутки эксперимента, а отрицательный полупериод - на вторые сутки Максимальное значение количества малых лимфоцитов на протяжении первых суток отмечено в Зч , в течение вторых суток - в 24ч. Максимум содержания средних лимфоцитов отмечен в Зч. первых с> ток и в 12ч вторых суток эксперимента.

В паракортикальной зоне лимфоузлов эпифизэктомированных животных количество малых и средних лимфоцитов составило соответственно 611,06± 21,09 и 233,21±10,28, что достоверно превышало содержание тех и других у ин-такшых животных (Р<0,05) Ci лажеиная кривая суточной динамики количества малых лимфоцитов в первые сутки эксперимента приобрела вид синусоиды с малой амплитудой колебаний, во вторые сутки - линейный вид. Сглаженная кривая суточной динамики содержания средних тимфоцитов имета вид синусоиды, положительный полупериод которой приходился на первые сутки, а отрицательный полупериод - на вторые сутки Количсс1во малых лимфоцитов превышало мезор в первые сутки эксперимента в Зч. и 12ч , а во вторые сутки - в 6ч. и 9ч Количество средних лимфоцитов в течение первых суток превышало мезор в 24ч., Зч . 6ч и 12ч , на протяжении вторых суток - в 18ч , Зч. и 6ч.

Количество плазматических клеток в мякогных тяжах составило 418,12 at 10,5, что достоверно превышало их содержание у интактных животных. Сглаженная кривая суточной динамики содержания плазматических клеток приобрела линейный вид Максимальное количество плазмоцитов в первые сутки отмечено в 18ч., во вторые сутки - в 21ч. и 6ч,

Среднесуточное количество малых и средних лимфоцитов в мякотных тяжах лимфатических узлов составило соответственно 80,45±5,35 и 125,15^-3,87. Сглаженная кривая суточной динамики содержания малых лимфоцитов в первые суikh эксперимента имела линейный вид, во вторые сутки - вид синусоиды с малой амплитудой колебаний. Сглаженная кривая суточной динамки средних лимфоцитов приобрела линейный вид. Увеличение количества малых лимфоцитов отмечено в первые сутки в 24ч , Зч , 9ч и 12ч , во вторые сутки - в 18ч и 6ч. Максимальное количеаво средних .лимфоцитов отмечено в 24ч. первых суюк и в 21ч. вторых суток эксперимента

Таким образом, эпифизэктомия обусловила исчезновение циркадианных ритмов суточной динамики МИ клеток герминативного центра на фоне увеличения их митотической активности и содержания клеток лимфоидного ряда в изученных зонах лимфатических узлов Это соответствует сложившимся предъявлениям об ингибитппнпм п цвнии чпифизя ня иротиферятииные процессы эпифизэктомия приводит к увеличению пролиферативной активности лимфо-идных клеток в герминативных центрах фолликулов селезенки старых эпифи-зэктомированньтх белых крыс (Хавинсон В.Х. и др. 2001), сперматогоний белых крыс (Железняк Е.В., 2003), значительно ускоряет рост и метастазирование перевиваемых и индуцированных опухолей (Bulian D., Pierpaoli W. 2000) Результаты нашего эксперимента подтверждают данные о влиянии эпифизэкго-мии на циркадианные ритмы, в частности сообщение С Н. Ding et al. (1995) о нарушении пиркадианного ритма пролиферации лимфоцитов селезенки у эпи-физэктомкрованных белых крыс, а также данные об исчезновении пиркадианного ритма пролиферации гранулопитов и макрофагов в костном мозге белых крыс (Haldar С et al 1992), митотического индекса эпителия крипт тошей кишки и сперматогоний белых крыс посте эпифизэктомии (Слесарев СМ и др., 2002; Железняк Е.В , 2003)

3. Динамика аруктурно-вреченной организации лимфатических узлов эпифизэктомированных животных после введения эпиталамина

Однократное введение комплекса пептидов эпифиза (эпиталамина) эпи-физэктомированным животным ежедневно в течение 14 дней привело к формированию выраженного пиркадианного ритма динамики МИ (рис.6) и содержания клеток различных типов в изученных зонах лимфоузлов с периодом 21-26ч. и сохранением высокой амплитуды колебаний Это подтверждается результатами спекгрального анализа, характером сглаженной кривой суточной динамики и достоверностью отличий значений исследуемых показателей в светлое и темное время с\ток (Р>0,05). После введения пептидов эпифиза у эпифизэктомированных животных восстановилась зависимость ритмических процессов пролиферации, диффсрендировки и миграции клеток от фазы фотопериода,

снизится уровень пролиферации ктеюк ГЦ до уровня интактных животных. Различия во временной локализации активных фаз циркадианного ритма динамики МИ и количества клеток различных типов во всех изученных зонах лимфатических узлов между интактными и опытными животными отсутствовали.

Среднее значение МИ клеток ГЦ составило 24,41^2,76%о. Активная фаза циркадианного ритма суточной динамики МИ приходилась на светлое время суток (9ч-18ч), акрофаза отмечалась в 12ч (рис 5) Значение МИ в светлое время с>ток достоверно превышало таковое в темное время суток (табл 2).

Количеств иммунобластов в ГЦ у опытных животных составило 194,39±19,57 Сглаженная кривая суточной динамики содержания иммунобластов имела вид синусоиды профили которой сохранялись в 1счение каждых суток. Активная фаза циркадианного ритма количества иммунобластов длилась первые сутки с 8ч. до 19ч,, вторые сутки - с 5ч до 18ч Максимум количества иммунобластов отмечался в утреннее время (9ч.). В светлое время суток количество иммунобластов достоверно превышало шковое в темное время (табл.2)

теунотз освензнность "темнота

40 .0 20 10

Д.... .

мезор к—

18 21 24 3 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 1

время,ч

Рис 5 Динамика МИ(%о) ктетк ГЦ эгшфизэктомированных животных после введения щиталамина ( МИ сг м/кешыя кривая)

Рис 6 Результаты спектрального анализа динамики МИ (%.) ктеток ГЦ эпифизэкточированных животных после введения -зпитатачина а - об 1асть циркадианных ри-мов б - область ультрадианных ритмов

Среднее количество малых и средних лимфоцитов в ГЦ составило соответственно 147,44-7,49 и 203,91=12,14. Сглаженные кривые суточной динамики количества малых и средних лимфоцитов имели вид синусоид с повторяющимися профилями Акт ивная фаза циркадианно! о ригма малых тимфоцитов д Н'лась в течение первых суток с 18ч до 2ч . в течение вторых суток - с 17ч. до 22ч. Активная фаза циркадианного ритма средних лимфоцитов отмечалась в первые с>тки с 19ч до 2ч , во вторые сутки - с 20ч. до 24ч. Максимум содержания уалых и средних лимфоциюв в ГЦ лимфатического фолликула отмечался в 21ч Котичество как малых, так и средних лимфоциюв в темное время суток достоверно превышало таковое в светлое время суток (Р<'0,05, табч.2)

В короне лимфатического фолликула среднее количество малых и средних лимфоцитов составило соответственно 668,62±34,02 и 202,48± 12,64. Сглаженные кривые суточной динамики количества малых и средних лимфоцитов имели вид синусоид с повторяющимися профилями Активные фазы динамики котичества малых и средних лимфоцитов приходились на светлое время суток. Активная фаза динамики содержания малых лимфоциюв продолжалось в течение первых суток с 10ч до 21ч . в течение вторых суток - с 9ч. до 12ч Активная фаза динамики количества средних лимфоцитов дтипась в первые сутки с

10ч до 19ч, во вторые сутки - с 8ч до 12ч Максимум количества малых и средних лимфоцитов отмечался в первые сутки в 15ч, во вюрые сутки - в 12ч Количество малых и средних лимфоциюв в светлое время суток достоверно превышало соответствующие показатели в темный период (Р<"0,05, табл.2)

В паракортикальной зоне количество малых и средних лимфоцитов составило соответственно 513,05±33,05 и 186,79±13,39. Сглаженные кривые суточной динамики содержания малых и средних лимфоцитов имели вид синусоид с активными фазами в светлое время суток В первые сутки эксперимента активная фаза динамики содержания малых лимфоцитов длилась с 8ч. до 14ч.. во вторые сутки - с 7ч до 12ч при максимуме значений соответственно в 12ч и 9ч Активная фаза динамики содержания средних лимфоцитов в первые сутки длилась с 7ч до 18ч , во вторые сутки - с 6ч до 12ч Максимам содержания средних лимфоцитов отмечен в первые сутки эксперимента в 15ч., во вторые сутки - в 12ч. Количество малых и средних лимфоцитов в светлое время суток оказалось достоверно выше, чем в темный период суток (Р<0,05, табл 2)

В мякотных тяжах лимфатического узла среднее количество плазматических клеток соиавило 384,58±21,49 Сгшженная кривая сутчной динамики плазмоцитов имела вид синусоиды Активная фаза циркадианного ритма суточной динамики содержания плазматических клеток распространялась в теле ние первых суток на период 8ч.-22ч . в 1ечение вторых суток - на период 7ч -12ч Мякеич^м котичегтвя ппязмопитог! загЬикгипппан и пегтых г\<ток и н

Л к 1 *

12ч. вторых суток эксперимента Количество плазматических клеток в светлое время суток достоверно превышало их содержание в темное время суток.

Табчица 2

МИ и содержание лимфоидных клеток в лимфатическом узле в дневное и ночное время суток у эпифизэктомированпых животных после введения зниталамина и мелатонина (М±ш)

Зоны тимфоуз Г.1 Пара- Эпи галамин Метатонии

метры день ночь j день ночь |

Герминативный МИ%о 35,74±2,65- 18,06x1,04 32,4i3,58* 21,4-3,16

LKHTp ИЬ 259 27x21 4* >26,16x14,5 249 4=17* 147,5"7=14,7 1

лч 1 126,2*5,1" 159,49±13,1 77 33x7,63* 214 47=49 2

лс 1 173 5±7,86* 224 54±24 1 J 31 52±11 2* 240 22x48 6

Корона \лм 1 791,99144,1* S66,27±37,7 872 58i49,5* | 534,58-41,4

фочликула . ; 265,72x13,2* 176,02±9,03 257,7x17,5* 151,71x6,88

Паракортик-альш .» | 6И 9^48 9" 441,38x31 8 651 Рх73 6* 416 48=36 2

юна л с \ 249 71-49 8» 153,25+14,5 239,49-2^,7* 148 2-1-11 6

Мякотные тяжи пц 477 16-25,8* ' 336.31 72 511,11-69,5* 264 93114 7

| лм , 59.35J 5 38* 30,9713,15 ' 67,25x7,2* 32,5=3 01

| 1 лс 109 55^10 1* 82,99±5,68 112 72±19* 55 88x3 38

Примечание ИВ гшуунобтасты 7' ис-ифоушпы иагыв 1С- п*\ф>>циты средние ГШ- та^ионитн *-Достоверные от шчий тачаний го сравнении ^ тс пп (реиен* v с1 ток (Р 05)

Среднесуточное количество малых и средних лимфоцитов в мякотных тяжах составило соответс1венно 44,27-4,2 и 100,92з:8.97 Сглаженные кривые суточной динамики содержания малых и средних лимфоцитов в мякотных тяжах лимфатического узла имели вид синусоид Активные фазы циркадианного ритма динамики количества малых и средних лимфоцитов приходились на

светтое и начало темного времени суток (для малых лимфоцитов - 6ч -20ч , для средних лимфоцитов - 5ч.-15ч.) Акрофаза циркадианного ритма динамики количества малых лимфоцитов отмечалась в первые сутки в 15ч., во вторые сутки - в 9ч. Акрофаза циркадианного ритма динамики количества средних .гам-фоцитов приходилась на 6ч. каждых суток. Количество малых и средних лимфоцитов в светлое время достоверно превышало таковое в темный период суток (Р<0,05, табл.2).

Исследования последних лет показали, что некоторые из пептидов эпифиза оказывают отчетливое иммуномодулирующее действие Так Гриневич ЮА и др (1992) наблюдали активизацию дифференцировки эпителиальных клеток в тимусе и селезенке мышей линии АКК коюрым длительно вводили эпиталамин Пептиды эпифиза повышали функциональную активность антите-лообразуюгаих клеток пейеровых бляшек иммунизированных белых крыс (Зимина О А. др, 2000). Эпиталамин и синтезированный на основе его аминокислотного состава тетрапептид эпиталон ингибировал я гиперплазию лимфо-идных клеток в герминативных центрах фолликулов селезенки старых эпифи-¡эктомированных белых крыс (Хавинсон В.Х и др , 2001). Установлено также влияние биологически активных веществ эпифиза на ритмическую организацию различных систем организма Так. введение эпиталамина стимулировало образование аятшелопродуцирующих клеток в селезенке мышей и восстанавливало уровень пролиферации гранулоцитов и макрофагов у эпифизэктомиро-ва«кых белых крыс до уровня интактных животных (Анисимов В Н. и др., 198С, Слепушкин В.Д идр, 1990)

Как показывают результаты нашего исследования, введение пептидов эпифиза эпифизэктомированным живошым обусловите восстановление цирка-диачного ритма МИ клеток ГЦ и содержания клеток различных шпов во всех изучавшихся зонах лимфатического узла Сравнение динамики МИ и количества клеточных типов у интактных и эпифизэктомированных животных с по-с юдуюшим введением эпиталамина указывает на сходство ритмической организации процессов пролиферации, дифференцировки и миграции у животных этчу групп. Количество клеток лимфоидкого ряда во всех изучавшихся зонах лимфатического узла и размер лимфоидной ткани в группе эпифизэктомированных животных с последующим введением эпиталамина восстановились до уровня интактных животные Отмеченное свидетельс1вуе1 о непосредственном учасши пептидов эпифиза в регуляции циркадианных ритмов процессов иммунной системы.

В Н. Хавинсон и В.Г Морозов (1983) относят эпиталамин к классу цито-медичов Однако, влияние вводимых эпифизэктомированным белым крысам пептидов эпифиза на пролиферацию эпителия крипт тощей кишки (Слесарев С М , 2002) сперматотоний (Железняк Е В , 2003). клеток ГИ лимфатического фолликула лимфоузлов, а 1акже на восстановление циркадианного ритма динамики содержания клеток лимфоидного ряда в лимфатическом узле в нашем эксперименте, указывает на дистантность действия пептидов эпифиза Кроме этою их многообразие и ф\нкниональная специфичность свидететьствуют о проявлении пептидами свойств тормонов

4. Динамика структурно-временной организации 1рахеобронхиальных лимфатических узлов эпифизэктомированных животных после введения мелатонина

Однократное введение эпифизэктомированным животным мелатонина в дозе 10 мг/кг в 18ч. в течение 14 дней привело к восстановлению циркадиан-ного ритма МИ (рис.8) и содержания клеток различных типов в изучаемых зонах лимфоузлов с периодом 21-25ч. и сохранением высокой амплитуды колебаний Это подтверждается результатами спектрального анализа, характером сглаженной кривой суточной динамики и достоверностью отличий исследуемых показателей в светлое и темное время суюк. После введения мелатонина у эпифизэктомированных животных восстановилась зависимость ритмических процессов пролиферации, дифференцировки и миграции от фазы фотопериода, снизился уровень пролиферации клеток ГЦ до уровня интактных животных. При этом различия во временной локализации активных фаз циркадианного ритма динамики МИ и количества клеток различных типов во всех исследованных зонах лимфатических узлов между интактными и опытными животными отсутствовали (Р>0,05).

Значение МИ клеток ГЦ составило 25,07± 2,37%о. Активная фаза цирка-диашюггч ритма сух очной дииамкки МИ отмечалась в первые с\7тки в 8/1 17тт во вюрые сутки - в 8ч- 12ч Акрофаза циркадианно! о ритма МИ в течение первых суток эксперимента прихолилась на 12ч в течение вторых гутпк - на 9ч. (рис.7). Значение МИ в светлое время оказалось достоверно выше такового в темное время суток (Р<0,05, табл.2).

й 50 ----,!,!1|"" '—--1 3,5 1-•»■■» у уж —ячу-г, г*''-*";'

| 45 темнота д темнот* д. > М^ШЛ

5 40 /\ * 3 ?- а*1?'«!}

/ \ ' /\| 2.5 I

30 „."у ^ ¡у \ / \ Ъ<"

25 20 15 10 5

темнота г темнота!

%__. \

мезео // 1

Л '

V, *

освеи^нность

18 21 24 3 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 12

время.ч

Рис 7 Динамика МИ(%о) клеток ГЦ лПифич-жтомироЕанных животных пос [е вветения ме тгонина ( МИ — сглаженная кривая)

Рис 8 Результаты спектрального анализа динамики МИ (%о) клеток ГЦ зпифизэктомированчых животных посте введения уетатонина а - область цирка лианных ритмов б - область улырадианных ритмов

Среднее количество иммунобластов в ГЦ составило 186,38±15 64 Сглаженная кривая суточной динамики количества иммунобластов имела вид синусоиды Активная фаза циркадианного ритма динамики количества иммунобластов длилась с 7ч до 17ч. первых суюк и с 7ч до 12ч вторых суток эксперимента. Максимум количества иммунобластов отмечался в светлое время (9ч ), а минимум в темный период суток (Зч ) В светлое время суток количество им-муноб тастов достоверно превышало таковое в темный период суток (табл 2) Среднесуточное количество малых и средних лимфоцитов в ГЦ лимфаш-

ческого фолликула составило соответственно 153,38±24,77 и 198.7±23,47. Сглаженные кривые динамики количества малых и средних лимфоцитов имели вид синусоид Активная фаза динамики содержания малых лимфоцитов длилась в первые сутки с 19ч до 2ч., во вторые сутки - с 19ч до 1ч Активная фаза динамики содержания средних лимфоцитов приходилась в первые сутки на период с 19ч до 24ч , во вторые сутки - с 18ч. до 2ч Акрофазы динамики количества малых и средних лимфоцитов наблюдались в 21ч. Количество как средних, так и малых лимфоцитов в темное время суток достоверно превышало их количество в светлое время суток (Р<0,05, табл.2).

В короне лимфатического фолликула количество малых и средних лимфоцитов составило соответственно 664.29±50,79 и 185,71^-13,59 Сглаженные кривые суточной динамики малых и средних лимфоцишв в короне лимфатического фолликула имели вид синусоид. Активные фазы динамики малых и средних лимфоцитов приходились на светлое время сугок (для малых лимфоцитов -на период бч -17ч., для средних - на период 9ч -17ч.). Акрофаза циркадианного ритма количества малых и средних лимфоцитов отмечалась в 12ч Количество малых и средних лимфоцитов в свеыое время достоверно превышало их количество в темное время суток (Р<0,05, табл.2).

Киличеъ1В0 маЛЫХ И Средних ЛимфицишВ В паракортикальной Зине Си-ставило соответственно 508,94±37,2 и 186,44±15,25 Сглаженные кривые су-

т/Л тт т~- гг/ггоч/гггтлг/ -тт тл/ II /-^v^л^-^тn^v -т г / « * /-\ » гитлп т г\ I аттт ппч л» п ггт-ч г»

1<_> 11 <_/ дани «ПЛ/1 ЛЛ Л*» У1 1 ЧУ1_> Ч и ГХ^-1 ^íLíLJ V/ шипи

чыми фазами в светлое время суток. Активная фаза динамики количества ма-^ых лимфоцитов в первые сутки эксперимента длилась с 10ч до 19ч , во вторые сутки - с 11ч. до 15ч. Акрофаза количества малых лимфоцитов отмечалась в первые сутки в 15ч , во вторые сутки - в 12ч. Активная фаза динамики содержания средних лимфоцитов в первые сутки эксперимента длилась с 10ч до 17ч., во вторые сугки - с 10ч до 19ч Акрофаза количества средних лимфоцитов ре1истрировалась в первые и вторые сутки эксперимента в 12ч. Количество малых и средних шмфоцитов в светлое время су юк достоверно превышало таковое в темновую фазу фотопериода (Р<0,05, табл.2).

Количество плазма 1ических клеюк в мякотных тяжах составило 363,07 140,7 Сглаженная кривая суточной динамики количества плазмоцитов имела вид синусоиды Активная фаза циркадианного ри'ма суточной динамики количества плазматических клеток распространялась в течение первых суток на период с 9ч до 16ч., в течение вторых суток - на период с 10ч до 12ч Акрофаза количества плазмоцитов отмечалась в течение каждых суток в 12ч Количество птазмоцитов в светлое время суток достоверно превышало их количество в темное время (Р<0,05, табл.2).

Количество малых лимфоцитов в мякотных тяжах лимфатических узлов составило 47,69*3,58. количество средних лимфоцитов - 83.7*10,59. Сглаженные кривые суточной динамики содержания малых и средних лимфоцитов имели вид синусоид Активные фазы циркадианного ритма динамики содержания малых и сре цшх шмфоцитов приходились на светлое время и начало темного времени суток (для малых лимфоцитов - с 5ч до 19ч , для средних - с 5ч. до 14ч ) Лкрофаза динамики количества малых лимфоцитов отмечалась в первые

сутки в 15ч , во вторые сутки - в 12ч Акрофаза ииркадианною ритма динамики содержания средних лимфоцитов наблюдалась в течение двух суток в 9ч. Количество малых и средних лимфоцитов в светлое время достоверно превышало таковое в темное время суток (Р0,05, табл 2)

Отмечая сведения о влиянии мелатонина на циркадианные ритмы различных функций организма (Анисимов В H и др , 2000; McNulty JA et al , 1990, Ding С H et al , 1995, La Fleur S E. et al, 2001), нельзя ne отметить противоречивость данных литературы о характере влияния мелатонина на пролифе-ративные процессы В культурах различных видов тканей было обнаружено как стимулирующее (Li L. et al , 1999: Drazen D L. et al, 2000), так и ингибирующее влияние мелатонина (Bartsh H et al, 1988; Moretti R M. et al , 2000; Lissoni P. et al, 2001) В нашем эксперимент введение мелатонина эпифизэктомированным животным вызвало снижение уровня пролиферации клеток ГЦ до уровня ин-тактных животных, а также восстановление количества клеток лимфоидного ряда в исследованных зонах лимфоузлов до уровня интактных животных.

Существует предположение, чю биологически активные вещества эпифиза могут влиять на функции иммунной системы, действуя как на уровне ги-поталамо-гипофизарной системы (торможение адренокортикотропной функции гипофиза), так и на уровне тимуса На это указывают снижение внутриклеточного цАМФ в тимусе белых крыс после однократной инъекции эпиталамина 1мг\кг (Слепушкин В.Д. и др, 1990j. Кроме того, факты обнаружения рецепторов к мелатонину на мембранах лимфоциюв человека и иммуннокомпетентных клеток тимуса и селезенки животных позволяют предполагать непосредственное участие эпифиза в регуляции процессов клеточной пролиферации и диффе-ренцировки (Анисимов В.IL и др . 2000; Schuster С. et. al, 2001; Guerrero J M. et al, 2002). На основании изложенных резульгаюв нашего исследования можно заключить что в формировании циркадиапных ритмов процессов пролиферации, дифференцировки и миграции клеток лимфоидного ряда важная роль принадлежит эпифизу Ото подтверждается как исчезновением циркадианных ритмов этих процессов у эпифизэкюмированных животных, так и восстановлением их после введения биологически активных веществ эпифиза. Дсйсшие последних на ткачи и органы может осуществиться как непосредственно, так и через мод)ляцию эпифизом ритмической деятельности желез внутренней секреции (Дедов И.И и др , 1992, Barriga С. et al, 2001).

5. Влияние эпифизэктомии и введения эпиталамина (мелатонина) на величину площади лимфоидной ткани лимфа¡ических узлов

Введение как эпиталамина, так и мелатонина в нашем исследовании вызвали изменение уровня пролиферации и содержания клеток различных типов в изученных зонах лимфоузлов В связи с зтим возникла необходимость исследования степени развития лимфоидной ткани после проведенных воздействий С эюй целью измеряли относительную площадь всех структурных компонентов лимфоузла и среднюю площадь ГЦ и короны лимфатического фолликула

Площадь лимфатического фолликула у интактных животных составила 27975,371935,14 мкм2, ГЦ - 12812 07 i885 мкм2. а короны - 15163,3+532 29

мкм2. Посте эпифизэктомии произошло увеличение размеров как лимфатического фотликула в целом, так и его ГЦ и короны (Р<0,05, рис 9). Площадь лимфатического фолликула эпифизэктомированных животных составила 34415,24±1272,86 мкм2, ГЦ - 16295,09±1056 мкм2, короны - 18120,15± 812,66 мкм2 Увеличение площади лимфатического фолликула и его структурных компонентов происходило одновременно с увеличением уровня пролиферации и содержания клеток раз тачных типов в ГЦ и короне лимфатического фолликула Введение как эпиталамина, так и мелатонина эпифизэктомированным животным приводило к восстановлению размеров фолликула в целом, в том числе его ГЦ и короны до размеров лимфатического фолликула интактных животных (рис.9). При этом наблюдалось снижение уровня пролиферации клеток ГЦ, а также уменьшение количества клегок раз тачных типов в лимфатическом фолликуле по сравнению с эпифизэктомированными животными (Р<0,05)

Лимфатический Герминативный Корона

фолликул центр

и контроль а ¿пифизэктомия яэпиталамин омелатонин

Рис 9 Средняя пчошэдь тамфа1ических фолликулов и их структурных компонентов

Капсула лимфоузла занимала 2,74±0.05% от его общей площади, кортикальная зона - 17,44±0,85%, наракортикальная зона - 33,35±0,85%, мякотные тяжи - 21,37±0,42%, первичные фолликулы - 2,3^0,04%. фолликулы с ГЦ -4,04^0,19%, синусы - 18,76± 0,2%.

После эпифизэктомии произошло увеличение, площади фолликулов с ГЦ на 2,01%; площади паракортикальной зоны на 3,79%; площади мякотных тяжей на 1,89% Эти изменения соответствуют увеличению пролиферативной активности клеток ГЦ и количества клеток лимфоидного ряда У эпифизэктомированных животных достоверно уменьшилась по сравнению с интактными площадь капсулы тамфоузла (на 1,03%), площадь кортикальной зоны (на 7,3%) Площадь, занимаемая первичными фолликулами и синусами лимфоузла, достоверно не изменилась по отношению к таковой контрольных животных

Пос (с введения эпифизэктомированным животным эпиталамина (мелатонина) площадь структурных компонентов лимфоузла восстановилась до размеров лимфоидной 1кани у интактных животных. Это явилось следствием снижения уровня пролиферации клеток ГЦ и содержания клеток тимфоидного ряда после введения эпифизэктомированным живошым эпиталамина (мелатонина). Таким образом, эпифизэктомия обусловила гипертрофию лимфоидной ткани тимфоузла, которая исчезала после введения эпиталамина (метатонина) площадь струкпрчык компонентов лимфоуз и эпифизэктомированных животных

после введения как мелатонина, так и биологически активных пептидов эпифиза восстанавливалась до соответствующих показателей интакгных животных

выводы

1 Процессам пролиферации, дифференцировки и миграции клеток лимфоидного ряда в лимфатических узлах свойственна циркадианная ритмичность. проявляющаяся в циркадианном ритме содержания иммунобласгов, плазмоцитов, а также малых и средних лимфоцитов ГЦ и короны лимфатического фолликула, паракортикальной зоны и мякотных тяжей лимфатического узла

2 Эпифизэктомия обуславливает активизацию пролиферации клеток ГЦ лимфатического фолликула и увеличение содержания клеток лимфоидного ряда в лимфатическом фолликуле, паракортикальной зоне и мякотных тяжах лимфоузла, сопровождающиеся исчезновением их циркадианной ритмичности

3 Эпиталамин. вводимый эпифизэктомированным животным в дозе 2,5 мг/кг в течение 14 дней, вызывает восстановление циркадианного ритма суточной динамики МИ и содержания иммунобласгов. плазмоцитов, малых и

СП" *!.ГГЧ\' ГМТЛО О ГРт«ТТЦЯТТ.ГОиПМ ТТРНТПР М ь'пгкли (> ттмл^гЪяттдиргь'Лгл

фолликула, паракортик&тьной зоне и мякотных тяжах лимфатического узла

4 Метатонии вводимый эпифизэктомированным животным в дозе 10 мг/кг в течение 14 дней, обуславливает восстановление циркадианного ритма суточной динамики МИ и содержания иммунобластов, плазмоцитов, малых и средних лимфоцитов в герминативном центре и короне лимфатического фолликула, паракортикальной зоне и мякотных тяжах лимфатического узла

5 Эпифизэктомия вызывает увеличение размеров лимфоидной ткани лимфоузла Введение эпифизэктомированным животным эпиталамина (мелатонина) ведет к восстановлению площади структурных компонентов лимфатического узла до размеров, свойственных интактным животным Это может рассматриваться следствием снижения уровня пролиферации клеток ГЦ и содержания клеток лимфоидного ряда после введения эпиталамина (мелатонина)

6 Эпифизарная регуляция циркадианного ритма пролиферации, дифференцировки и миграции клеток лимфоидного ряда в лимфатическом узле осуществляется при участии как мелатонина. так и пептидов эпифиза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Данные диссертационного исследования обосновывают перспективность разработок по использованию пептидов эпифиза как хрономодулирующих агентов для коррекции нарушений функций иммунной системы.

2 Результаты исследования указывают на перспективность изучения совместного действия мелатонина и эпиталамина на процессы пролиферации, дифференцировки и миграции клеток лимфоидного ряда в органах иммунной системы

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Временная орштизация герминативного центра лимфатического фолли-кута трахеобронхиальных лимфатических узлов крыс /Ученые записки УлГУ,-Ульяновск -2003.-№1(7).-С.63-67 Соавт.. В.Ф. Сыч, В.И. Арав

2 Суточная динамика клеточного состава тимусзависимой зоны и мозговых тяжей трахеобронхиальных лимфатических узлов крыс /Ученые записки УлГУ -Ульяновск-2003.-№1(7)-С.68-71 Соавт ВФ Сы«, В И Арав

3 Суточная динамика клеточных типов в различных зонах трахеобронхиальных лимфоузлов крыс /Тезисы докладов Всероссийской научной конференции //Морфология.-2003.-Т. 124, №5.-С.42. Соавт В.Ф. Сыч, В.И. Арав.

4. Биологические ритмы клеточных типов в различных зонах трахеобронхиальных лимфатических узлов крыс /Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых.-Тула.-2003.-С.41-42.

5 Струк1урно- временная организация лимфатического узла как модель изучения динамического равновесия процессов иммунной системы /Тезисы докладов V Международной конференции «Математическое моделирование физических экономических, технических, социальных систем и процессов»,-Ульяновск -2003 -С 13-15. Соавт. В Ф. Сыч, В.И Арав.

6. Временная организация лимфатически! о фолликула и паркортикальной зоны трахеобронхиальных узлов крыс /Тезисы докладов 7-ой Путинской шко-ты-конференпии мпппдых уче«ых -Пущине.-2003.-С. 1

7. Временная организация чимфатическою фолликула трахеобронхиальных лимфатических узлов крыс Тезисы докладов Международной чаучно-нракгической конференции «Актуальные проблемы ветеринарной медицины» -Ульяновск -2003.-С 57-59.Соавг./в И. Арав

8. Влияние эпифиза на структурно-временную организацию трахеобронхиальных лимфатических узлов крыс /Тезисы докладов региональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современного здравоохранения и экологии».-Ульяновск.-2003 -С.56-58

9. Влияние эпифизэктомии на структурно-временную организацию -лимфатических фолликулов трахеобронхиальных лимфатических узлов белых крыс //Вестник новых медицинских технологий.-2004.-Т. XI, №3.-С.15-16. Ссавт . В.Ф. Сыч, В.И. Арав.

10 Влияние эпифизэктомии на структурно-временную организацию герми-натиьного центра лимфатического фолликула лимфатических узлов белых крыс /Материаты на} чной конференции «Актуальные проблемы физиологии человека и животных».-Ульяновск.-2004 -С.9-1 КСоавь: В.Ф.Сыч.

11. Влияние биологически активных веществ эпифиза на структурно-временную орштизацию трахеобронхиальных лимфатических узлов белых крыс /Материалы XIX съезда физиоло1ическото общества '/Рос. физиол. журнал им. И.М. Сечеьова.-2004.-Т.90, №8 -С 107 Соав,- В Ф Сыч, В И Арав.

12. Влияние эпифизэктомии и введения эпиталамина на структурно-временную организацию лимфатического фолликула трахеобронхиальных лимфатических узлов белых крыс //Морфол ведомое!и-2004.-№1-2-С 7 Соавт. В.Ф. Сыч, В.И Арав.

Подписано в печать 18 11 04 Формат 60x84/16 Уел печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ №196/^.$У

Ошечатно с оригинал-макета в лаборатории оперативной полиграфии Ульяновского государственного университета 432970 I Ульяновск, ут Л Тотетого 42

"2 5 9 0 4

РНБ Русский фонд

2006-4 3641

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Герасимова, Светлана Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современное представление о биологических ритмах.

1.2 Эпифиз и организация биологических ритмов.

1.3 Роль биологически активных веществ эпифиза в жизнедеятельности организма.

1.3.1 Гормон эпифиза мелатонин.

1.3.2 Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза.

1.4 Пространственно-временная организация органов иммунной системы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Динамика структурно-временной организации трахеобронхиальных лимфатических узлов интактных животных.

3.1.1 Герминативный центр лимфатического фолликула.

3.1.2 Корона лимфатического фолликула.

3.1.3 Паракортикальная зона.

3.1.4 Мякотные тяжи.

3.2 Динамика структурно-временной организации трахеобронхиальных лимфатических узлов эпифизэктомированных животных.

3.2.1 Герминативный центр лимфатического фолликула.

3.2.2 Корона лимфатического фолликула.

3.2.3 Паракортикальная зона.

3.2.4 Мякотные тяжи.

3.3 Динамика структурно-временной организации трахеобронхиальных лимфатических узлов эпифизэктомированных животных после введения эпиталамина.

3.3.1 Герминативный центр лимфатического фолликула.

3.3.2 Корона лимфатического фолликула.

3.3.3 Паракортикальная зона.

3.3.4 Мякотные тяжи.

3.4 Динамика структурно-временной организации трахеобронхиальных лимфатических узлов эпифизэктомированных животных после введения мелатонина.

3.4.1 Герминативный центр лимфатического фолликула.

3.4.2 Корона лимфатического фолликула.

3.4.3 Паракортикальная зона.

3.4.4 Мякотные тяжи.

3.5 Влияние эпифизэктомии и введения эпиталамина или мелатонина на величину площади лимфоидной ткани трахеобронхиальных лимфатических узлов.

Р ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль эпифиза в структурно-временной организации трахеобронхиальных лимфатических узлов белых крыс"

Актуальность работы. Важнейшая особенность иммунной системы - ее высокая динамичность, обусловленная непрерывностью протекания процессов пролиферации, дифференцировки, миграции, кооперации и апоптоза лимфоцитов. Физиологические процессы в иммунной системе достаточно автономны, но, тем не менее, модулируются влияниями нервной и эндокринной систем, а также факторами внешней среды и параметрами внутреннего метаболизма. Динамичность иммунной системы предполагает необходимость ее изучения в пространственно-временном аспекте (Ляшко О.Г., 1986; Смирнова Т.С., Ермолина Л.В., 1988; Бородин Ю.И. и др., 1992; Труфакин В.А., Шурлыгина А.В., 2002). На это указывают, в частности, литературные данные о циркадных вариациях содержания различных клеточных типов в лимфоидных органах и крови экспериментальных животных и человека, пролиферации лимфоцитов, уровня гуморального иммунного ответа, а также суточные вариации продукции цито-кинов-интерлейкинов, интерферона и фактора некроза опухоли (Анохин Ю.Н., Ярилин А.А., 1980; Бородин Ю.И. и др., 1992; Литвиненко Г.И. и др., 2000; Труфакин В.А., Шурлыгина А.В., 2002; Cardinali D.P. et al., 1997; Castriilon P. et al., 2000).

Структурно-временная организация иммунной системы представляет собой систему биоритмов с определенными взаимоотношениями как внутри иммунной системы, так и на уровне межсистемных взаимосвязей с нервной, эндокринной и другими системами (Reiter R.J., 1983; Suzuki S. et al., 1997; Conti A., Maestroni G.J., 1998; Bulian D., Pierpaoli W., 2000).

В обеспечении фотопериодического контроля суточных и сезонных биоритмов различных функций организма важная роль принадлежит эпифизу (Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г., 1982; Арав В.И. и др., 1996; Сле-сарев С.М. и др., 2002; Pierpaoli W., Regelson W., 1994). В настоящее время внимание исследователей привлекает роль эпифиза и продуцируемых им биологически активных веществ в регуляции суточных и сезонных биологических ритмов репродуктивной и иммунной систем, антистрессовой и антиоксидантной защите (Анисимов В.Н. и др., 2000; Хавинсон В.Х. и др., 2002; Арав В.И. и др., 2003).

В недостаточно изученных в целом механизмах эпифизарной регуляции функций иммунной системы сохраняют актуальность вопросы взаимодействия мелатонина и пептидных продуктов эпифиза как между собой, так и с другими регуляторными звеньями, опосредующими их действие. Особый научный интерес представляет влияние биологически активных веществ эпифиза на процессы пролиферации, дифференцировки и миграции клеток лимфоидного ряда.

Нельзя не отметить и то обстоятельство, что результаты изучения суточной динамики циркадианной ритмики функций органов иммунной системы отличаются противоречивостью. Во многом это обусловлено тем, что длительность большинства экспериментов не превышала одного периода ритма, а выбор доз и времени введения биологически активных веществ эпифиза существенно различался. Противоречивость данных о суточной динамике обуславливалась, вероятно, также разной продолжительностью темнового и светового периодов, и сдвигами времени их смены. Объективизация изучения эпифизарной регуляции циркадианных ритмов требует унифицирования условий проведения экспериментов и исследования цир-кадианной динамики на протяжении не менее двух периодов ритма.

Одной из областей использования биологически активных веществ эпифиза является коррекция нарушений иммунной системы, для осуществления которой используются как мелатонин, так и безмелатониновый экстракт олигопептидов эпифиза (Хавинсон В.Х. и др., 2001; Fornas О. et al., 2000; Labunets I.F., 2002). Положительные результаты экспериментальных работ служат основанием для использования биологически активных веществ эпифиза в клинике.

Таким образом, непосредственное участие эпифиза в формировании циркадианной ритмичности функций органов иммунной системы, с одной стороны, и очевидная ограниченность представлений о путях его влияния, с другой, указывают на актуальность изучения эпифизарных механизмов регуляции пространственно-временной организации органов иммунной системы.

Достижение цели основывалось на решении следующих задач:

1) изучить суточную динамику митотического индекса (МИ) клеток герминативного центра лимфатического фолликула и содержание клеток различных типов в герминативном центре и короне лимфатического фолликула, паракортикальной зоне, а также мякотных тяжах лимфатических узлов у интактных животных;

2) изучить суточную динамику МИ клеток герминативного центра лимфатического фолликула и содержание клеток различных типов в герминативном центре и короне лимфатического фолликула, паракортикальной зоне и мякотных тяжах лимфатических узлов у эпифизэкто-мированных животных;

3) исследовать влияние введения эпифизэктомированным белым крысам олигопептидов эпифиза на суточную динамику МИ клеток герминативного центра, а также содержание клеток различных типов в герминативном центре и короне лимфатического фолликула, паракорти-кальной зоне и мякотных тяжах лимфатических узлов;

5) изучить влияние эпифизэктомии и последующего введения мелатонина и олигопептидов эпифиза на площадь структурных компонентов лимфатических узлов.

Научная новизна. В работе впервые проведено комплексное изучение дифференцированного воздействия мелатонина и комплекса биологически активных пептидов эпифиза на ритмичность процессов пролиферации, дифференцировки и миграции клеток лимфоидного ряда. Впервые установлена ведущая роль эпифиза в формировании циркадианного ритма пролиферации, дифференцировки и миграции клеток в периферических органах лимфоидного кроветворения, в осуществлении которой принимает участие как гормон эпифиза мелатонин, так и его биологически активные олигопептиды.

Научно-практическая значимость работы. Результаты работы расширяют и углубляют представление о временной организации органов лимфоидного кроветворения. Установленное в ходе диссертационного исследования участие пептидов эпифиза в формировании циркадианного ритма пролиферации, дифференцировки и миграции клеток лимфоидного ряда обосновывает необходимость специального изучения механизмов взаимодействия мелатонина и пептидов эпифиза в регуляции циркадиан-ных ритмов различных функций организма. Полученные результаты могут послужить основанием для разработки методик совместного использования мелатонина и пептидов эпифиза в коррекции структурно-функциональных нарушений органов иммунной системы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Эпифизэктомия обуславливает исчезновение циркадианных ритмов МИ клеток герминативного центра лимфатического фолликула и динамики содержания клеток лимфоидного ряда в герминативном центре и короне лимфатического фолликула, паракортикальной зоне и мякотных тяжах лимфатических узлов, а также приводит к гипертрофии лимфоидной ткани.

2. Биологически активные пептиды эпифиза, вводимые эпифизэктоми-рованным животным, восстанавливают циркадианную ритмичность суточной динамики МИ и содержания клеток различных типов во всех зонах лимфатических узлов, а также устраняют гипертрофию лимфоидной ткани.

3. Введение эпифизэктомированным животным мелатонина обуславливает восстановление циркадианных ритмов суточной динамики МИ и содержания клеток различных типов во всех зонах лимфатических узлов, а также нормализует степень развития лимфоидной ткани.

Апробация работы. Основные положения и результаты исследования представлены на 7-ой Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2003), на II Всероссийской научно- практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула 2003), на V Международной конференции «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов» (Ульяновск, 2003), на Международной научно- практической конференции «Актуальные проблемы ветеринарной медицины», (Ульяновск, 2003), на Всероссийской научной конференции «Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях» (Оренбург, 2003), на региональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современного здравоохранения и экологии» (Ульяновск, 2003), на научной конференции «Актуальные проблемы физиологии человека и животных» (Ульяновск, 2004), на V общероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Казань, 2004), на XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов. Список литературы содержит 224 работы, в том числе 114 отечественных и 110 иностранных. Работа иллюстрирована 33 рисунками (фотографии, графики), 5 таблицами и 16 приложениями.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Герасимова, Светлана Викторовна

2. Результаты исследования указывают на перспективность изучения совместного действия мелатонина и эпиталамина на процессы пролиферации, дифференцировки и миграции клеток лимфоидного ряда в органах иммунной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Данные диссертационного исследования обосновывают перспективность разработок по использованию пептидов эпифиза как хрономо-дулирующих агентов для коррекции нарушений функций иммунной системы.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Герасимова, Светлана Викторовна, Ульяновск

1. Агаджанян М.Г. Дифференцировка и активация В- лимфоцитов / М.Г. Агаджанян //Успехи совр. биол.-1987.-Т.Ю4, №1(4).-С.55-68.

2. Алов И.А. К вопросу о механизме суточной периодичности митозов/ И.А. Алов //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1959. -Т.48, №11.-С.107-112.

3. Анисимов В.Н. Влияние мелатонина эпиталамина на активность системы антиоксидантонй системы у крыс /В.Н. Анисимов, А.В. Арутю-нян, В.Х. Хавинсон //Доклады РАН.-1997.-Т.352.-С.831-833.

4. Анисимов В.Н. Мелатонин и эпиталамин угнетают процесс перекис-ного окисления липидов у крыс /В.Н. Анисимов, А.В. Арутюнян, В.Х. Хавинсон //Доклады РАН.-1996.-Т.348.-С.765-767.

5. Анисимов В.Н. Мелатонин и эпиталамин угнетают процесс свобод-норадикального окисления у крыс /В.Н. Анисимов, В.М. Прокопенко, В.Х. Хавинсон //Доклады АН.-1995.-Т.343,№4.-С.557-559.

6. Анисимов В.Н. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза : 20-летний опыт исследования /В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов //Успехи совр. биол.-1993. -Т.113, №6.-С.752-762.

7. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологиче-ский аспект) /В.Н. Анисимов //Российский физиол. журнал им. И.М. Сеченова.- 1998.- Т.83.- С. 1-10.

8. Анисимов В.Н. Функция эпифиза при раке и старении /В.Н. Анисимов //Вопр. онкол.-1990.-Т.36.-С.259-268.

9. Анисимов В.Н. Эпифиз и рак /В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов //Успехи совр. биол.-1980.-Т.89, №2.-С.283-291.

10. Анохин Ю.Н. Миграция и расселение Т- и В-лимфоцитов /Ю.Н. Анохин, А.А. Ярилин //Успехи совр. биол.-1980, №2.-С.23 8-251.

11. Арав В.И. Эпифиз и кейлон-антикейлонная система печени /В.И. Арав, А.Н. Пашков, В.М. Журавлев //Актуальные проблемы экспериментальной и теоретической медицины.-Ульяновск, 19966.-С.5-12.

12. Арав В.И. Влияние эпифизэктомии на циркадианный ритм сперматогенеза /В.И. Арав, В.Ф. Сыч, Е.В. Железняк //Ученые записки УлГУ, серия «Биология и медицина».-2003.-Вып.1(7).-С.38-45.

13. Арушанян Л.Г. Физиологические возможности эпифизарных пептидов /Л.Г. Арушанян, Э.Б. Арушанян //Тезизы докл. XVIII съезда физиол. общества им. И.П.Павлова.-Казань.-2001.-С.14-15.

14. Арушанян Э.Б. Влияние повреждения супрахиазматических ядер гипоталамуса на динамику короткопериодных колебаний нормального и абнормального поведения /Э.Б. Арушанян, А.В. Попов //Физиол. журн. -1994.-Т.80, №3.-С. 171-175.

15. Арушанян Э.Б. Влияние эпифизэктомии и введения мелатонина на содержание катехоламинов в ткани гипоталамуса и надпочечников крыс

16. Э.Б. Арушанян, К.С. Эльбекьян //Журн. высш. нерв. деят.-1996.-№1.-С.173-175.

17. Арушанян Э.Б. Влияние эпифизэктомии на динамику циркадианной подвижности крыс /Э.Б. Арушанян, П. Ботвев Орхий //Журн. высш. нерв, деят.-1994.-Т .44, №1.-С.143-147.

18. Арушанян Э.Б. Комплексное взаимодействие супрахиазматических ядер гипоталамуса с эпифизом и полосатым телом-функционально единая система регуляции суточных колебаний поведения /Э.Б. Арушанян //Журн. высш. нерв, деят.- 1996.-Т.46, №1.-С. 15-21.

19. Арушанян Э.Б. Эпифиз и организация поведения /Э.Б. Арушанян //Успехи физиол. наук.-1991.- Т.22, №4.-С.122-141.

20. Ашофф Ю. Биологические ритмы /Ю. Ашофф.-М.: Мир, 1984.-Т.1.-С.12-54.

21. Белянин B.JI. Диагностика реактивных гиперплазий лимфатических узлов /В.Л. Белянин, Д.Э. Цыплаков.-СПб-Казань,1999.- 328 с.

22. Бюнинг Э. Ритмы физиологических процессов.-М.: Мир,1964.-184 с.

23. Владимиров С.В. Морфогенез ядер гипоталамуса у человека и их изменения при моделировании некоторых патологических процессов: Ав-тореф. дис.д-ра биол. наук/ С.В. Владимиров; Моск. ин-т морфологии человека РАМН.-М., 1984.-45с.

24. Владимиров С.В. Супрахиазматическое ядро гипоталамуса: роль в регуляции циркадианных ритмов, строение, нервные связи, развитие в онтогенезе /С.В. Владимиров, М.В. Угрюмов //Успехи совр. биол.-1995.-T.il 5, №2.-С.185-190.

25. Влияние мелатонина на заживление ран и некоторые биохимические характеристики грануляционно-фиброзной ткани крыс /Ким Рен Хва,

26. Е.Г. Ольшевский, Л.Г. Маркина Л.Г. и др. //Вопросы мед. хими.-2000.-№1.-С.72-73.

27. Возрастные изменения активности свободнорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс /В.Н. Анисимов, А.В. Арутюнян, Т.И. Опарина и др. //Российский физиол. журнал им. И.М.Сеченова.- 1999.-Т.84,- С. 502-507.

28. Гордон Д.С. Нейромедиаторы лимфоидных органов /Д.С. Гордон, В.Е. Сергеева, И.Г. Зеленова.- Л.: Наука, ленингр. отд-е, 1982.-129с.

29. Дедов И.И. Биоритмы гормонов / И.И. Дедов, В.И. Дедов.-М.: Медицина, 1992.-256 с.

30. Деряпа Н.Р. Проблемы медицинской биоритмологии /Н.Р. Деряпа, М.П. Мошкин, B.C. Посный.-М.: Медицина, 1985.-128с.

31. Доброхотов В.Н. Влияние колхамина на темпы клеточного размножения в тканях животных /В.Н. Доброхотов, Н.Г. Быстренина, Г.И. Поддерюгина//Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1983.-№4.-С.84-85.

32. Евстафьев В.В. Изучение влияния изменения фотопериода на ритмическую структуру размножения тимоцитов: Автореф.канд. биол. наук/

33. B.В. Евстафьев; 2-й МОЛГМИ.-М.,1991.-22с.

34. Железняк Е.В. Исследование влияния биологически активных веществ эпифиза на регуляцию сперматогенеза: Автореф.канд. биол. наук/Е.В. Железняк; УлГУ.-Ульяновск,2003.-22с.

35. Жумабаева З.А. Влияние мелатонина и эпиталамина на функциональную активность лимфоцитов у детей /З.А. Жумабаева //Материалы 1(У)Съезда детских врачей республики Казахстан.-Семипалатинск, 2001.-С.23-24.

36. Замощина Т.А. Участие супрахиазматических ядер гипоталамуса и моноаминергических структур мозга в организации циркадианной системы млекопитающих /Т.А. Замощина, А.С. Саратиков //Успехи совр. биол.-2000. -Т. 120, №.2.-С.137-145.

37. Захаров В.Б. Суточный ритм клеточной пролиферации в эпителии языка мышей после сиалоаденэктомии /В.Б.Захаров, Н.И. Бережнова,

38. C.Г. Мамонтов //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1993. -№7.-С.72-73.

39. Зимина О.А. Влияние пептидов эпифиза на процессы антителообра-зования в пейеровых бляшках иммунизированных крыс /О.А. Зимина, Р.И. Коваленко, А.Д. Ноздрачев //Доклады АН-2000.-Т.371, №6.-С.838-840.

40. Иммунологические механизмы клеточного гомеостаза /Р.В. Петров, P.M. Хаитов //Гоместаз: Под. ред. П.Д. Горизонтова.-М. Медицина, 1976.-336С.

41. Использование препаратов эпифиза в клинической практике /Р.С. Карпов, В.Д. Слепушкин, В.Д. Мордовии.- Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1985.-152с.

42. Исследование суточного ритма клеточного состава тимуса крыс и его адаптация к изменению светового режима на фоне действия сезонного фактора /В.П. Казначеев, В.А. Труфакин, В.А. Козлов и др. //Физиол. ж. СССР им. Сеченова.-1980.-№4.-С.584-590.

43. Кадийски Д. Взаимоотношения клеток нервной и иммунной систем in vitro /Д. Кадийски, М. Светославова, И. Христов, Б. Лосев //Морфология.-2001 .-Т. 119, №2.-С.29-32.

44. Касмамбетова Ш.К. Формирование моноаминергической иннервации супрахиазматических ядер гипоталамуса крыс в онтогенезе: Автореф. дис. .канд. биол. наук /Ш.К. Касмамбетова; Моск. Ин-т морфологии человека РАМН.-М., 1991.- 23с.

45. Кветной И.М. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейро-эндокринной регуляции гомеостаза /И.М. Кветной, Н.Т. Райхлин, В.В. Южаков, И.Э. Ингель //Архив анат., гистол. и эмбриол.-1999.-№4.-С.364-370.

46. Кветной И.М. Мелатонин: общебиологические и онкокардиологиче-ские аспекты /И.М. Кветной, Т.В. Кветная, А.Г. Коноплянников.-М.:Наука, 1994.-С. 17-23.

47. Клиническая эндокринология: / Под ред. Н.Т. Старковой.-М.: Медицина, 1991.-512 с.

48. Коваленко Р.И. О роли полипептидов эпифиза в регуляции секреторных процессов в системе гипофиз-молочная железа: Автореф. дис.канд. биол. наук /Р.И. Коваленко; ЛГУ им. А.А. Жданова.-Л., 1981.-24с.

49. Кузин С.М. Исследование параметров митотического цикла в эпителии пищевода мышей при инверсии фоторежима /С.М. Кузин, Ю.А. Романов //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1981.- №2.-С.365-367.

50. Кузник Б.И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций /Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон //Успехи совр. биол.-1995.-№3.-С.360-367.

51. Лабунец И.Ф. Новые подходы к применению тималина и эпитала-мина в стареющем организме /И.Ф. Лабунец, О.П. Террешина, Т.В. Максюк и др. //Фармакол. вестник.- 1997,- N 1.- С. 45-47.

52. Лакин Г.Д. Биометрия /Т.Д. Лакин.-М.: Наука, 1990.-240с.

53. Ляшко О.Г. Биологические ритмы клеток лимфоидного ряда в тимо-зависимой зоне лимфатических узлов /О.Г. Ляшко //Архив анат., гистол. и эмбриол.-1986.-№6.- С.27-32.

54. Мамонтов С.Г. Индуцирующее действие гидрокортизона на ритм митозов в эпителии роговицы и пищевода крыс /С.Г. Мамонтов, Н.М. Суворова //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1982.-№8.-С. 100-102.

55. Маркелова И.В. Действие L-тироксина на пролиферацию клеток поджелудочной железы крыс /И.В. Маркелова, Г.Ф. Горюнова //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1971.-№8.-С.93-95.

56. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно- кишечного тракта /В.Н. Анисимов, И.М. Кветной, Ф.И. Комаров и др.-М.: Советский спорт, 2000.-227с.

57. Митерев Г.Ю. Дифференцировка и функционирование клеток Т-лимфоидной системы /Г.Ю. Митерев //Гематол. и трансфузиол.-1993.-№4.-С.117-120.

58. Михайлова А.А. Миелопептиды и их роль в функционировании иммунной системы /А.А. Михайлова//Иммунология.-2001.-№5.-С.16-18.

59. Младовская Т.Б. Суточные колебания митотической активности альвеолярных макрофагов- моноцитов из бронхоальвеолярных смывов мышей /Т.Б. Младовская, Л.К. Романова, М.С. Покровская, Г.В. Куликова //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1993.-№10.-С.430-431.

60. Модулирующее влияние эпиталамина и эпиталона на функциональную морфологию селезенки старых пинеалэктомированных крыс /В.Х. Хавинсон, С.С. Коновалов, В.В. Южаков и др. //Бюлл. экспер. биол. и мед.-2001 .-№11 .-С.586-591.

61. Моисеев Н.И. Временная среда и биологические ритмы /Н.И. Моисеев, В.М. Сысуев.- Л.: Наука, 1981.-128с.

62. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения) /В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон.-СПб: Наука, 1996.-74 с.

63. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы в профилактике и лечении возрастной патологии /В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон //Успехи геронтологии.- 1997.- Вып.1.- С. 74-79.

64. Москалик К.Г. Суточная периодичность митотической активности, синтеза ДНК и длительности митоза в клетках костного мозга мышей /К.Г. Москалик//Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1976.-№5.-С.594-596.

65. Мур-Ид М. Биологические ритмы /М. Мур-Ид, Ф. Салзмен.-М.: Мир, 1984.-Т. 1-226 с.

66. Основные представления о роли мелатонина в организме человека /Н.К. Малиновская, В.Н. Анисимов //Мелатонин в норме и патологии: Под ред. И.Ф. Комарова, С.И. Рапопорта, Н.К. Малиновской, В.Н. Ани-симова.-М:ИД Медпрактика-М, 2004.-308с.

67. Отнес Р. Прикладной анализ временных рядов: основные методы /Р. Отнес, JI. Эноксон Л.-М.: Мир,1982.-482с.

68. Пептидные биорегуляторы-цитомедины /Ю.А. Гриневич, Г.Д. Бен-дюг, Л.И. Бобро и др.-СПб.,1992.-С.47.

69. Петров Р.В. Иммунология /Р.В. Петров.- М. :Медицина, 1987.-382с.

70. Питендрих К. Биологические ритмы /К. Питендрик.-М.:Мир,1984.-С.87.

71. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция /М. П. Потапнев // Иммунология.-2002.-№4.-С.23 7-243.

72. Путилов А.А. Системообразующая функция синхронизации в живой природе. Методологический очерк /А.А. Путилов.-Новосибирск:Наука, 1987.-144с.

73. Райхлин Н.Т. Диффузная эндокринная система (АПУД-система) /Н.Т. Райхлин, И.М. Кветной.- М.: Медицина, 1992.-258с.

74. Ритмометрический подход к выявлению скрытой периодичности и описанию формы колебаний /Чугасзян Г.Б. //Проблемы хронобиол., хронопатрл., хронофармакол. и хрономедиц.-Уфа,1985.-С.51-52.

75. Робинсон М.В. Морфоцитохимические особенности лимфоцитов в норме, при дестабилизирующих воздествиях и при аутоиммунных процессах и заболеваниях: Автореф.д-ра. биол. Наук /М.В. Робинсон.-Новосибирск, 1994.-45с.

76. Романов Ю.А. Биологические ритмы /Ю.А. Романов, С.А. Чепурнов, Г.А. Клевезаль.-М.: Наука, 1980.-319с.

77. Романов Ю.А. Влияние инверсии фоторежима на разнопериодиче-ские биологические ритмы митотического индекса в эпителии пищевода мышей /Ю. А. Романов, О. А. Ириков, С.С. Филиппович, В.В. Евстафьев //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1996.-№1.-С.94-97.

78. Романов Ю.А. Изучение влияния фотоинверсии на общую структуру биологических ритмов митотической активности тимоцитов /Ю. А. Романов, В.В. Евстафьев, С.С. Филиппович //Бюлл. экспер. биол. и мед.-1990.-№5.-С.481 -483.

79. Романов Ю.А. Околочасовые биологичесике ритмы размножения клеток /Ю.А. Романов, В.В. Евстафьев, В.П. Рыбаков, О.А. Ириков //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 2002.-№7.-С.97-100.

80. Ром-Богуславская Е.С. Сезонные особенности влияния мелатонина на функцию щитовидной железы /Е.С. Ром-Богуславская, B.C. Щербакова//Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1985.-№2.-С.268-269.

81. Рыбаков В.П. Клеточно- популяционные закономерности механизма формирования суточного ритма репродукции клеток: Автореф. дисс. .д-ра. мед. наук /В.П. Рыбаков; М.,1992.-45с.

82. Сапин М.Р. Лимфатический узел /М.Р. Сапин, Н.А. Юрина, Л.Е. Этинген.-М.: Медицина, 1978.-304 с.

83. Сапин М.Р. Методика оценки клеточного состава лимфатических узлов /М.Р. Сапин, В.Ш. Белкин, С.Б. Стефанов, М.Ю. Куинова //Архив анат., гистол. и эмбриол.-1988.-№8.-С.85-89.

84. Семичева Т.В. Эпифиз: современные данные о физиологии и патологии /Т.В. Семичева, А.Ю. Гарибашвили //Пробл. эндокрин.-2000.-№.4.-С.39-45.

85. Силина А.Г. Суточный ритм репродуктивной активности клеток и функциональная морфология аденогипофиза крыс (гистологическое и авторадиографическое исследование) /А.Г. Силина //Архив анат., гистол. и эмбриол.-1975.-№4.- С.80-82.

86. Слепушкин В.Д. Эпифиз и адаптация организма /В.Д. Слепушкин, В.Г. Пашинский.-Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1982.-212с.

87. Слесарев С.М. Роль биологически активных веществ эпифиза в формировании циркадианного ритма митотического индекса эпителия крипт тощей кишки: Автореф.канд. биол. наук /С.М. Слесарев; УлГУ, Ульяновск, 2002.-19с.

88. Смирнова Т.С. Временная организация сложного узелка лимфатического узла /Т.С. Смирнова, Л.В. Ермолина //Архив анат., гистол. и эмбриол.-1988.-№9.-С.58-64.

89. Смирнова Т.С. Пространственно-временная организация глубокой коры лимфатического узла /Т.С. Смирнова, Л.В. Ермолина //Архив анат., гистол. и эмбриол.- 1988.-№10.-С.69-75.

90. Сравнение антиоксидантных свойств мелатонина, эпиталамина и глютатиона методом люминолзависимой хемилюминесценции in vitro /Р.В.Дятлов, И.Е. Красовская, Т.В. Ехвалова //Доклады РАН.-1997.-Т.356.-С.129-131.

91. Суслов А.П. Пульсация лимфоидных органов /А.П. Суслов, Т.П. Рябых //Бюлл. экспер. биол. и мед.-1981.-№5.-С.85-87.

92. Суточный ритм митотического индекса эпителия крипт тощей кишки эпифизэктомированных белых крыс в условиях фотоинверсии /Т.А.

93. Индирякова, В.И. Арав //Актуальные проблемы экспериментальной и теоретической медицины.-Ульяновск: Из-во СВНЦД996.-С.63-73.

94. Труфакин В.А. Проблемы гистофизиологии иммунной системы /В.А. Труфакин, А.В. Шурлыгина //Иммунол.-2002.-№1.-С.5-8.

95. Труфакин В.А. Цитокины и биоритмы /В.А. Труфакин, А.В. Шурлыгина //Мед. иммунол.-2001.-Т.З, №4.-С.477-486.

96. Фриденштейн А.Я. Клеточные основы кроветворного микроокружения /А.Я. Фриденштейн, Е.А. Лурия.-М.: Мир, 1980.-215с.

97. Хавинсон В.Х. Механизмы геропротекторного действия пептидов /В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов, В.В. Малинин //Бюлл. экспер. биол. и мед.-2002.-Т.133, №1.-С.4-9.

98. Хавинсон В.Х. Препараты эпифиза и тимуса в геронтологии /В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов.- СПб, 1992.-50с.

99. Хавинсон В.Х. Старение эпифиза поведения /В.Х. Хавинсон, А.Г. Голубев //Успехи геронтол.-2002.-№9.-С.259-264.

100. Хавинсон В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов /В.Х. Хавинсон //Бюлл. экспер. биол. и мед.-2001.-Т. 132, №11.-С.228-229.

101. Харлова Г.В. Регенерация лимфоидных органов у млекопитающих /Г.В. Харлова.-М.: Медицина, 1975.-175 с.

102. Хелимский A.M. Эпифиз (шишковидная железа) /A.M. Хелимский.-М.-.-Медицина, 1969.-184с.

103. Хуссар Ю.П. К вопросу о суточном ритме митотического деления лимфоцитов тимуса в норме и при острой лучевой болезни /Ю.П. Хуссар //Архив анат., гистол. и эмбриол.-1966а.-Т.51, №10.-С.109-112.

104. Циркадные биоритмы иммунной системы /Ю.И. Бородин, В.А. Труфакин, А.Ю. Летягин, А.В. Шурлыгина.- Новосибирск, 1992.-208 с.

105. Чазов Е.И. Эпифиз: место и роль в системе эндокринной регуляции /Е.И. Чазов, В.А. Исаченков.-М: Наука,1974.- 228с.

106. Шеперд Г. Нейробиология /Г. Шеперд.-М.: Мир, 1987.-Т. 1 .-454с.

107. Шурлыгина А.В. Суточные вариации содержания адреналина, но-радреналина и p-адренорецепторов в крови и лимфоидных органах здоровых крыс /А.В. Шурлыгина, В.А. Труфакин, Г.В. Гущин, Е.Н. Корне-ва //Бюлл. экспер. биол. и мед.-1999.-№9.-С.344-346.

108. Эпифиз, иммунитет и рак /В.Д. Слепушкин, В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон и др.-Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1990.-148с.

109. Ярилин А.А. Тимус как орган эндокринной системы /А.А. Ярилин, И.М. Беляков //Иммунол.-1996.-№1.-С.4-9.

110. Anisimov V.N. Carcinogenesis and Aging /V.N. Anisimov. Boca Raton: CRC Press, 1987.-Vol.1.-165 c.

111. Anisimov V.N. Twenty years of study on effect of pineal peptide preparation: epithalamin in experimental gerontology and oncology /V.N. Anisimov, V.Kh. Khavinson, V.G Morozov //Ann.N.Y.Acad.Sci.-1994.-Vol.719.-P. 483-493.

112. Anti-angiogenetic activity of melatonin in advanced cancer patients /Р. Lissoni, F. Rovelli, F. Malugani et al. //Neuroendocrinol. Lett.-2001.-Vol.22, №l.-P.45-47.

113. Antiproliferative action of melatonin on human prostate cancer /R.M. Moretti, M.M. Marelli, R. Maggi //Oncol. Rep.-2000.-Vol.7,№2.-P. 347-351.

114. Arendt J. Melatonin and the Mammalian Pineal Gland /J. Arendt.-London, 1995.-331 p.

115. Bardos T.J. A systematic investigation of the presence of growth-inhibitory substances in animal tissue /T.J. Bardos, H.L. Gordon, Z.F. Chmielewicz //Cancel. Res.-1968.-Vol.28.-P.1620-1630.

116. Bulian D. The pineal gland and cancer /D. Bulian, W. Pierpaoli //Neuroimmunol.-2000.-Vol. 108, № (l-2).-P.131-135.

117. Calberg C. Gene regulation by melatonin /С. Calberg //Ann. N.Y. Acad. Sci.-2000.-Vol.917.-P. 387-396.

118. Castillo J.L. Paradoxical effect of melatonin on spontaneous neuronal activity in the striatum of sham-operated and pinealectomyzed rats /J.L. Castillo, F.V. Montero, D. Acuna Castroviejo //J. Pineal. Res.-1992.-Vol.12.-P.149.

119. Circadian analysis of mononuclear cells in the rat following pinealectomy and superior cervical ganglionectomy /J.A. McNulty, M. Relfson, L.M. Fox et al. //Brain. Behav. Immun.-1990.-Vol.4, №4.-P. 292-307.

120. Circadian aspects of immune responses in the mouse /G. Fernandes, E. Yunis, F. Halberg //Chronobiology in allergology and immunology.-Springfield, Illinois, USA, 1977.-P. 233-249.

121. Circadian rhythm of leucocytes and lymphocytes subsets and its possible correlation with the function of the autonomic nervous system /S. Suzuki, S. Toyabe, T. Moroda et al. //Clin. Exp. Immunol.-1997.-Vol.l 10, №3.-P.500-508.

122. Circadian rhythm of melatonin, corticosterone and phagocytosis: effect of stress /С. Barriga, M. Martin, R. Tabla et al. //J. Pineal. Res.-2001.-Vol.30, №3 .-P. 180-187.

123. Circadian rhythms of dopamine and dihydroxyphenyl acetic acid in the mouse striatum: effect of pinealectomy and of melatonin treatment /Н. Khaldy, J. Leon, G. Escames //Neuroendocrinology-2002.-Vol.75, №3,-P.201-208.

124. Circadian variationes in mouse hematopoiesis /S.J. Sharkis, J. Lobue, P.J. Alexander, A.S. Goldon //Proc. Soc. Exp. Biol, and Med.-1971.-Vol. 138, №2.-P. 494-496.

125. Conti A. Melatonin rhythms in mice: role in autoimmune and lymphopro-liferative diseases /А. Conti, G.J. Maestroni //Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1998.-Vol.840(1), №5-P. 395-410.

126. Correlation between the circadian rhythm of melatonin, phagocytosis, and superoxide anion levels in ring dove heterophils A.B. Rodriguez, J.M. Marchena, G. Nogales et al. //J. Pineal. Res.-1999.-Vol.2, №1.-P. 35-42.

127. Daily rhythm of glucose-induced insulin secretion by isolated islets from intact and pinealectomized rat /М.С. Picinato, E.P. Haber, A.R. Carpinelli, J. Cipolla-Neto //Pineal. Res.- 2002.-Vol.33(3), №10.-P.172-177.

128. Ding C.H. Effects of pineal body and melatonin on lymphocyte proliferation and dinoprostone production in rat spleen /С.Н. Ding, W. Wei, S.Y. Xu //Physiol. Educ.-1995.- Vol.16, №1.-P. 54-57.

129. Effect of melatonin and pineal grafting on thymocyte apoptosis in aging mice /М. Provinciali, G. Di Stefano, D. Bulian et al. //Mech. Ageing Dev.-1996.-Vol. 90(1), №9.-P.l-19.

130. Effect of melatonin on the cell cycle kinetics of MCF-7 human breast cancer cells in culture /S. Cos, D.E. Blask, A. Lemus-Wilson, A.B. Hill //J.

131. Ф Pineal. Res.-1991 .-Vol. 10.-P.36-42.

132. Effect of melatonin treatment on 24-h variations in to mitogens and lymphocyte subset populations in rat submaxillary lymph nodes /Р. Сastrillon, A. Esquifino, A. Varas, A. Zapata //Neuroendoc.-2000.-Vol. 12, №8.-P.758-772.

133. Effects of pinealectomy on the levels and the circadian rhythm of plasma homocysteine in rats /G. Baydas, M.F. Gursu, G. Cikim et al. //J. Pineal. Res.-2002.-Vol.33, №3 .-P. 151-155.

134. Esquifino A.I. Effects of melatonin on 24-h rhythms of neuroendocrine and immune changes in Freund's adjuvant-induced arthritis /А.1. Esquifino, D.P. Cardinali //Neuroendocrinol. Lett.-1999.-Vol.20, №3-4.-P.163-165.

135. Ewijk van W. Compartments domains and migration pathway of lymphoid cells in the splenic pulp /W. Ewijk van, P. Nieuwenhuis //Experimentia.-1985 .-Vol.41 .-P. 199-208.

136. Fornas O. Antiproliferative effect and cell cycle modulation by melatonin on GH3 cells /О. Fornas, M. Mato, S. Webb //Horm. Res.-2000.-Vol.53.-P.m 251-255.

137. Forsling M.L. Diurnal rhythms in neurohypophysial function /M.L. Forsling //Exp. Physiol.- 2000.-Vol.85, №5.-P.179-186.

138. Gillette M.U. Circadian actions of melatonin at the suprachiasmatic nucleus /M.U. Gillette, A.J. Mcarthur //Behav. Brain. Res.-1995.-Vol.73.-P.135-139.

139. Guerrero J.M. Melatonin-immune system relationships /J.M. Guerrero, R.J. Reiter //Curr. Top. Med. Chem.-2002.-Vol.2, №2.-P.167-179.

140. Halberg F. Rythmes circadiens et rythmes de basses frequencies en physi-ologie humaine /F. Halberg, A. Reinberg //J.physiol.-1967.-№1.-P. 117-200.

141. Haldar C. Effect of the pineal gland on circadian rtythmicity of colony forming units for granulocytes and macrophages (CFU-GM) from rat bone marrow cell cultures /С. Haldar, D. Hausser, D. Gupta //J. Pineal. Res.-1992.-Vol.12, №2.-P. 79-83.

142. Ф 152. Haldar C. Pineal modulation of thymus and immune function in a seasonally breeding tropical rodent, Funambulus pennanti /С .Haldar, R. Singh //J. Exp. Zool.-2001.-Vol. 289(2), №2.-P.90-98.

143. Hall N.R. Immunomodulatory peptides and the central nervous system /N.R. Hall, J.P. McGillis //Springer Seminars in immunopathology.-1985.-^ V.8.- P. 153-164.

144. Haus E. Biologic rhythms in the immune system /Е. Haus, M.H. Smolensky //Chronobiol. Int.-1999.-Vol.16, №5.-P.581-622.

145. Haus E. Circannual variation of cell proliferation in lymphoid organs and bone marrow of BDF1 male mice on three lighting regimens /Е. Haus, D.J.m Lakatua, L. Sackett-Lundeen //Chronobiol. Int.-1997.-Vol.14, №4.-P.347362.

146. Hemorteology, melatonin and pinealectomy. What's the relationship? An experimental study /М. Berker, N. Dikmenoglu, G. Bozkurt et al. //Clin. Hemorheol. Microcirc.-2004.-Vol.30, №l.-P.47-52.

147. In vitro melatonin treatment enhances splenocyte proliferation in prairievoles /D.L. Drazen, S.L. Klein, S.M. Yellon, R.J. Nelson //J. Pineal. Res.-2000.-Vol.28, №l.-P.34-40.

148. Inouye S.T. Melatonin affects proopiomelanocortin gene excretions in the immune organs of the rat /S.T. Inouye, H. Kawamura //Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. -1979.-Vol.76.-P. 59-62.

149. Isobe Y. Arg-vasopressin content in the suprahiasmatic nucleus of rat pups: Circadian rhythm and its development /Y. Isobe, K. Nakajima, H. Ni-shino //Dev. Brain. Res.-1995.-Vol.85, №3.-P.58-63.

150. Juszczak M. The hypothalamo-neurohypophysial response to melatonin /М. Juszczak //Neuroendocrinol. Lett.-2001.-Vol.22, №3.-P. 169-174.

151. Kirk H. Mitotic activity and cell degeneration in the mouse thymus over a period of 24-hrs /Н. Kirk //Z. Zellforsch.- 1972.-Vol.129, №2.-P.188-195.

152. Kokkola T. Melatonin receptor genes /Т. Kokkola, J.T. Laitinen //Ann. m Med.-1998.-Vol.30.-P. 88-94.

153. Kubota M. The immunoregulatory effects of prolactin in mice are time of day dependent /М. Kubota //Japan J. Psychiatry.Neurol.-1991.-Vol.45, №1.-P. 157.

154. Kuci S. Circadian variations of the immunomodulatory role of the pineal gland /S. Kuci, G. Becker, G. Veit //Neuroendocrinol. Lett.-1983.-Vol.33.-P.268-275.

155. Kurepa Z. Influence of circadian light-dark alternations on macrophages and lymphocytes of CBA mouse /Z. Kurepa, S. Rabatic, D. Dekaris //Chronobiol. Int.-1992.-Vol.9, №5.-P. 327-340.

156. Labunets I.F. Age-related effects in thymocytes differentiation: role of pineal gland peptide factors Я.F. Labunets //Fiziol. Zh.-2002.-Vol.48, №1.-P. 91-97.

157. Labunets I.F. Effect of the changes of epiphysial functions on the central ф and peripheral immune system in mice /I.F. Labunets, H.M. Butenko //Fiziol.

158. Zh.-1993.-Vol.39, №5-6.-P.40-46.

159. Lapin V. The pineal and neoplasia /V. Lapin //Lancet.-1975.-Vol.l, №1902.-P.341.

160. Lewinski A. Melatonin and the thyroid gland /А. Lewinski, M. Kar-bownik //Neuroendocrinol. Lett.-2002.-Vol.23, №4.-P. 1 -73.

161. Maestroni G.J. Melatonin and the immune- hematopoietic system /G.J. Maestroni //Adv. Exp. Med. Biol.-1999.-Vol.460.-P. 395-405.

162. Maestroni G.J. The immunoneuroendocrine role of melatonin /G.J. Maestroni //J. Pineal. Res.-1993.-Vol.14, №1.-P. 1-10.

163. Maestroni G.J. The pineal neurohormone melatonin stimulates activated

164. CD4+, Thy-1+ cells to release opioid agonist(s) with immunoenhancing and anti-stress properties /G.J. Maestroni, A. Conti //J. Neuroimmunol.-1990.-Vol.28, №2.-P. 167-176.

165. Maestroni G.J. T-helper-2 lymphocytes as a peripheral target of melatonin # /G.J. Maestroni //J. Pineal. Res.-1995.-Vol.18, №2.-P.84-89.

166. McGillis J.P. Orcadian rhythm of thymosin-alpha 1 in normal and thy-mectomized mice /J.P. McGillis, N.R. Hall, A.L. Goldstein //J.Immunol.-1983.-Vol.131, №1.-P. 148-151.

167. Melatonin decreases mRNA for histone H4 in thymus of young rats /R.M. Sainz, J.C. Mayo, M. Kotler et al. //Life. Sci.-1998.-Vol.63, №13.-P.l 1091117.

168. Melatonin enhancement of splenocyte proliferation is attenuated by luzin-dole, a melatonin receptor antagonist /Deborah L. Drazen, Donna Bilu, D. Staci Bilbo, J. Randy Nelson //Physiol. Educ.-2001.-Vol.280, №5.-P.1476-1482.

169. Melatonin inhibits the proliferation of estrogen-induced rat pituitary tumor cells in vitro /М. Karasek, J. Kunert-Radek, H. Stepien, M. Pawkikow-sky //Neuroendocrinol. Lett.-1988.-Vol.l0.-P.135-140.

170. Melatonin reduces interleukin secretion in amyloid-beta stressed mouse brain slices /K.L. Clapp-Lilly, M.A. Smith, G. Perry, L.K. Duffy // Chem.Biol.Interact.-2001 .-Vol. 134( 1), № 14.-P. 101 -107.

171. Melatonin stimulates proliferation and type I collagen synthesis in human bone cells in vitro /О. Nakade, H. Koyama, H. Ariji et al. //J. Pineal. Res.-1999.-Vol.27, №2.-P.106-110.

172. Melatonin-induced stimulation of rat corpus epididymal epithelial cell proliferation /L. Li, J.T. Wong, S.F. Pang, S.Y. Shiu //Life Sci.-1999.-Vol.65, №10.-P. 1067-1076.

173. Modulation of circadian rhythm of discharges of suprachiasmatic nucleus ф neurons in rat hypothalamic slices by melatonin /X.J. Zhou, X.H. Jiang, G.D.

174. Yu, Q.Z. Yin //Sheng Li Xue Bao.-2000.-Vol.52, №3.-P.215-119.

175. Modulation of the rat suprachiasmatic circadian clock by melatonin in vitro /S J. Starkey, M.P. Walker, I.J.M. Beresford, R.M. Hagan //Neuro report.-1995 .-Vol .6 .-P. 1947-1951.m

176. Moore R.Y. Visual pathways and the central neural control of a circadian rhythm in pineal serotonin-N-acethyltransferase activity /R.Y. Moore, D.C. Klein //Brain. Res.-1974.-Vol.21.-P.17-33.

177. Morgan I.G. A retinal dark- light switch a revive of the evidence /I.G.

178. Morgan, M.K. Boelen //Visual Neurosci.-1996.-Vol. 13.-P.399-409.

179. New actions of melatonin on tumor metabolism and growth /D.E. Blask, L.A. Sauer, R. Dauchy //Biol. Signals. Recept.-1999.-Vol. 8, №l-2.-P.49-55.

180. Nicolau G.Y. Chronobiology of the endocrine system /G.Y. Nicolau, E. Haus //Endocrinologie.-1989.-Vol.27, №3.-P.153-183.

181. No evidence for a physiological coupling between melatonin and glucocorticoids /G. Hajak, A. Rodenbeck, H. Ehrenthal //Psychopharmacology (Berl.).-1997.-Vol.l33, №4.p. 313-322.

182. On the antioxidant activity of melatonin /F. Antunes, R.C. Barclay, K.U. Ingold et al. //Free Radical Biol. Med.-1999.-Vol. 26,- P. 117-128.

183. Organization of circadian rtythmicity and suprachiasmatic nuclei in malnourished rats /R. Aguilar-Roblero, A. Salazar-Juarez, J. Rojas-Castaneda et al. //AJP: Renal. Physiology.-1997.-Vol. 273, №4.-P.1321-1331.

184. Organization of rat circadian rhythms during daily infusion of melatonin or S20098, a melatonin agonist /В. Pitrosky, R. Kirsch, A. Malan et al. //Am. J. Physiol.-1999.-Vol. 277(3\2), №9.-P.812-828.

185. Ozaki Y. Presence of melatonin in plasma and urine of pinealectomized rats /Y. Ozaki, H.J. Lynch //Endocrinology -1976.-Vol.99.-P.l-l 1.

186. Pierpaoli W. Pineal control of aging: effect of melatonin and pineal ф grafting on aging mice /W. Pierpaoli, W. Regelson //Proc. Natl. Acad. Sci.

187. USA.-1994.-Vol.91.-P.787-791.

188. Pierrefiche G. Oxygen free radicals, melatonin, and aging /G. Pierrefiche, H. Laborit //Exp. Gerontol.-1995.-Vol. 30.-P. 213-227.

189. Pinealectomy inhibits interleukin-2 production and natural killer activity in mice /V. Del Gobbo, V. Libri, N. Villani et al. //Int. J. Immunopharmacol.-1989.-Vol.l 1, №5.-P.567-573.

190. Presence of melatonin in plasma and urine pinealectomized rats /N. Ozaki, W. Duncan, K. Johoson, T. Wehr //Brain. Res.-1993.-Vol.627, №1-p. 41.

191. Putative melatonin receptors in the biological clock /J.T. Laitinen, J.M. Saavedra //31 Int. Congr. Physiol. Sci.- Helsinki, 1989.-P.466.

192. Rogers N. Effect of melatonin and corticosteroid on in vitro cellular immune function in humans /N. Rogers, C. van den Heuvel, D. Dawson //J.• Pineal. Res.-1997.-Vol.22, №2.-P.78-80.

193. Role for the pineal and melatonin in glucose homeostasis: pinealectomy increases night-time glucose concentrations /S.E. La Fleur, A. Kalsbeek, J. Worter //J. Neuroendocrinol.-2001 .-Vol. 13, №12.-P. 1025-1032.

194. Role of photoperiod and the pineal gland in T cell-dependent humoral immune reactivity in the Siberian hamster /S.M. Yellon, L.A. Teasley, O.R. Fagoaga et al. //Pineal. Res.-1999.-Vol.27, №4.-P.243-248.

195. Rusak B. Effect of photoperiod on the pineal melatonin rhythm in neonatal rats /В. Rusak, G. Groos //Science.-1982.-Vol.215.- P.1407.

196. Sack R.L. Melatonin administration to blind people: phase advances and entrainment /R.L. Sack, A.J. Lewy, M.L. Blood //J. Biol. Rhythms.-1991.-Vol.6, №4.-P. 249-261.

197. Sainz R.M. Changes in lipid peroxidation during pregnancy and after delivery in rats: effect of pinealectomy /R.M. Sainz, R.J. Reiter, J.C. Mayo //J.Reprod. Fertil.-2000.-VoU 19, №1.-P.143-149.

198. Schwartz W. The pineal gland: structural and functional diversity /W. Schwartz, L. Davidsen, C. Smith//J.Compar.Neurol.-1980.-Vol.l89.-P. 157.

199. Shavali S.S. Effects of continuous light, continuous darkness and pinealectomy on pineal-thyroid-gonadal axis of the female Indian palm squirrel,

200. Funambulus pennanti /S.S. Shavali, C. Haldar //J. Neural. Transm.- 1998.1. Vol.105, №4-5.-P.407-413.

201. Skwarlo-Sonta K. Melatonin in immunity: comparative aspects /К. Skwarlo-Sonta//Neuroendocrinol. Lett.-2002.-Vol.23, №l.-P.61-66.

202. Sletvold O. Multipotent stem cell (CFU-5) numbers and circadian variations in aging mice /О. Sletvold, O.D. Laerum //Eur. J. Haematol.-1988.-Vol.41 .-P.230-236.

203. Specific binding of melatonin by purified cell nuclei from spleen and thymus of the rat /М. Rafii-El-Idrissi, J.R. Calvo, A. Harmouch et al. //J. Neuroimmunol.-1998.-Vol. 86, №2.-P.190-197.

204. The influence of season, photoperiod, and pineal melatonin on immune function /R.J. Nelson, G.E. Demas, S.L. Klein, L.J. Kriegsfeld //J. Pineal. Res.-1995 .-Vol. 19, №4.-P. 149-165.

205. The pineal neurohormone melatonin prevents in vivo and in vitro apoptosis in thymocytes /R.M. Sainz, J.C. Mayo, H. Uria et al. //J. Pineal. Res.-1995.-Vol.19, №4.-P. 178-188.

206. Twenty-four-hour analysis of lymphocyte subpopulations and cytokines in healthy subjects /S. Palm, E. Postler, H. Hinrichsen et al. //Chronobiol. Int.-1996.-Vol. 13, №6.-P.423-434.

207. Underwood H. Cerebral arteriolar structure and function in pinealecto-mized rats /Н. Underwood //Experimentia-1990.-Vol.15, №1.-P.120.

208. Unidentified pineal substance with anti-tumor activity /Н. Bartsch, C. Bartsch //The pineal gland and cancer.-London: Tubingen, 1988.-P.369-376.

209. Yan L.-J. Oxidative damage during aging targets mitochondrial aconitase /L.-J. Yan, R.L. Levine, R.S. Sohal //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1997.-Vol. 94.-P.l 1168-11172.

210. Yellon S. M. Influence of photoperiod on immune cell functions in the л male Siberian hamster /S. M. Yellon, O. R. Fagoaga, S. L. Nehlsen

211. Cannarella//Physiol. Educ.-1999.-Vol.276, Ш.-Р. 97-102.

212. Yu H.S. Melatonin. Biosynthesis, physiological effects, and clinical applications /H.S. Yu, R.J. Reiter //Broca Raton, FL.-1993.-№4.-P. 572.

213. Yu Q. Melatonin inhibits apoptosis during early B-cell development in mouse bone marrow /Q. Yu, S.C. Miller, D.G. Osmond //J. Pineal. Res.-2000.-Vol. 29, №2.-P.86-93.спектральная частотавремя,ч нмпршыш частота•|М1М,Чсм тральная частота

214. ИНТАКШЫЙ КОНТРОЛЬ КОРОНА ЛИМФАТИЧЕСКОГО ФОЛЛИКУЛА18 21 0 3 0 0 12 15 18 21 0 3 в 9 12 . . время.ч61 71 81 91 спектральная частота18 21 0 3 в 9 12 15 18 21 0 3 6 9 12р*мя,ч1 11 21 31 41 51 61 71 81 91Iспектральная частота

215. Динамика (А) и результаты спектрального анализа динамики (Б) малых (ЛМ) и средних лимфоцитов (ЛС);а- область циркадианных ритмов, б- область ультралианных ритмов1.I I I I I I I и18 21 0 3 в в 12 15 18 21 0 3 в 8 12время.4j ж : 25ч; : 6 ; i j j

216. Щ / t fiii • ■ . i • i t i i1.э® • ' I i ! ! '

217. V" зШ . : Ш 4 • iT % i i i * t i fi \ « i k < Ш • 1 ii Ж \i • i.iA .J. .V. X1 I X I i\ i ^^^^ • i • « i i ^^^ • iii!'11 21 31 41 51 61 71 81 91спектральная частота1. ЭТ7ИФИЗЭКТОМИЯ

218. ГЕРМИНАТИВНЫЙ ЦЕНТР ЛИМФАТИЧЕСКОГО ФОЛЛИКУЛА18 21 24 3 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 12врамя.ч1 11 21 31 41 S1 61 71 81 91спектральная частотраараыя.ч спектральная частота

219. ЭПИФИЗЭКТОМИЯ КОРОНА ЛИМФАТИЧЕСКОГО ФОЛЛИКУЛАь61 71 81 91 стпршынм частотаill.18 21 24 3 в 9 12 15 18 21 24 3 в 9раня,ч1 11 21 31 41 51 81 71 81 91.спектральная частота1. ЭПИФИЗЭКТОМИЯ

220. ПАРАКОРТИКАЛЬНАЯ ЗОНА ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА18 21 24 3 8 9 12 15 18 21 24 3 6 ' 9 12вреня.461 71 81 91 спектральная частота18 21 24 3 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 12арашцч61 71 81 91 спектральная частота

221. ЭПИТАЛАМИН КОРОНА ЛИМФАТИЧЕСКОГО ФОЛЛИКУЛА•р*мя,ч спектральная частота1.I I Т—Ч~—Г—Г—I I18 21 24 3 8 9 12 15 18 21 24 3 в 9 12•рашцч1 11 21 31 41 51 81 71 81 91спектральная частота

222. ЭПИТАЛАМИН ПАРАКОРТИКАЛЬНАЯ ЗОНА ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА18 21 24 3 в 9 12 15 18 21 24 3 в 9 121. В|М1М»Ч71 81Iспектральная частотао е;18 21 24 3 б 9 12 15 18 21 24 3 в в 12время,ч81 71 81 91 спектральная частота

223. ЭПИТАЛАМИН МЯКОТНЫЕ ТЯЖИ ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛАх с1.I I I I I I18 21 24 3 в 9 12 15 18 21 24 3 в 9 12•раыя.411 21 31 41 51 61 71 81 91спектральная частота18 21 24 3 8 9 12 15 18 21 24 3 6 9 1211 21 31 41 51 6181 91спектральная частота1. МШТАТОНИН

224. МЕЛАТОНИН КОРОНА ЛИМФАТИЧЕСКОГО ФОЛЛИКУЛА2врсмя.418 21 24 3 в 9 12 15 18 21 24 3 в 9 12рвмя,*11 2161 71 81 91 спектральная частота51 61 71 81 91спектральная частота1. МЕЛАТОНИН

225. ПАРАКОРТИКАЛЬНАЯ ЗОНА ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА•реыя.ч21 31 41 51 61 71 81 91спектральная частотаспектральная частота

Информация о работе

Герасимова, Светлана Викторовна
кандидата биологических наук
Ульяновск, 2004
ВАК 03.00.13

Диссертация

Роль эпифиза в структурно-временной организации трахеобронхиальных лимфатических узлов белых крыс - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы