Эпифизарная и тканевая регуляции временной организации пролиферации обновляющихся тканей

Слесарев, Сергей Михайлович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Эпифизарная и тканевая регуляции временной организации пролиферации обновляющихся тканей
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Эпифизарная и тканевая регуляции временной организации пролиферации обновляющихся тканей"

На правах рукописи

СЛЕСАРЕВ СЕРГЕИ МИХАИЛОВИЧ

ЭПИФИЗАРНАЯ И ТКАНЕВАЯ РЕГУЛЯЦИИ ВРЕМЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ПРОЛИФЕРАЦИИ ОБНОВЛЯЮЩИХСЯ ТКАНЕЙ

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

5 КОЯ Ш

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва 2009

003482374

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет» Федерального агентства по образованию

Научные консультанты:

доктор биологических наук, профессор Антохин Александр Иванович доктор медицинских наук, профессор Хайруллин Радик Магзинурович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дубовая Татьяна Клеониковна доктор биологических наук, профессор Доронин Юрий Константинович доктор биологических наук Григорян Элеонора Норайровна

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»_2009 года на заседании

диссертационного совета Д 208.072.04 при Российском государственном медицинском университете (117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета (117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1).

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

А.И. Щеголев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В основе организации живых систем лежит ритмичность нх функционирования. Суточная периодичность физиологических процессов представляет собой одно из проявлений многочисленных приспособительных реакций организма, направленных на поддержание его устойчивости. Из всех абиотических факторов стабильно во времени изменяется только продолжительность светового дня. Поэтому сформировавшиеся в ходе эволюции циркадианные ритмы организмов синхронизированы с продолжительностью фотопериодов. Являясь фундаментальным свойством живой материи, биоритмы проявляются в функционировании всех систем организма. Циркадианные ритмы обладают высокой чувствительностью к различным видам внешних воздействий, а их нарушения могут служить первыми симптомами начинающихся отклонений в жизнедеятельности организма в целом (Хильдебрандт и др., 2006). Десинхроноз может завершаться формированием определенной патологии, а также усугубить течение имеющихся заболеваний, что диктует необходимость изучения биоритмов функционирования различных органов и систем организма, а также факторов и уровней их регуляции (Анисимов, 2007).

Вопрос о суточной периодичности репродукции клеток является частью общей проблемы биологических ритмов. Изучение механизмов формирования циркадианного ритма пролиферации необходимо для понимания процессов онтогенетического развития, физиологической и репаратив-ной регенерации, поддержания структурного гомеостаза тканей, а также определения закономерностей развития злокачественных новообразований. Выяснение хронобиологических особенностей деления клеток и механизмов контроля пролиферации позволяет осуществлять её направленную регуляцию.

По современным представлениям пролиферирующие или потенциально способные к пролиферации клетки и соответствующие механизмы регуляции пролиферации в комплексе составляют пролиферативную систему тканей. Иерархическая структура механизмов регуляции репродукции клеток включает в себя как организменные, так и тканевые регуляторы (Романов, 2000). На организменном уровне формирование циркадианных и сезонных ритмов, в том числе и циркадианного ритма пролиферации, осуществляется при участии эпифиза, продуцирующего гормон мелатонин и комплекс биологически активных пептидов (Арав и др., 2004; Casson et al., 2008). В настоящее время ритмогенную функцию эпифиза связывают с выработкой мелатонина, синтез и секреция которого имеет циркадианный характер (Кветная и др., 2005). Однако вопрос эпифизарной регуляции биоритмов пролиферации до сих пор является дискуссионным, и ряд принципиальных положений всё ещё не находит объяснения. Причина этого кроется, с одной стороны, в неоднозначном характере влияния мелатонина на пролиферацию, затрудняющем анализ его действия, а с другой стороны, в неизученности ритмогенной роли биологически активных пептидов эпифиза.

Основным внутрисистемным регулятором биоритмов митотической активности определенного вида тканей является кейлон-антикейлонная система, представляющая собой всеобщую систему регуляции структурного гомеосгаза (Антохин, 1979; Романов, 1984; Смирнов, 1998). Изучение взаимосвязи организменного и тканевого уровней регуляции биоритмов пролиферации имеет существенный теоретический и практический интерес. В ряду нерешенных проблем остается неизученным аспект взаимосвязи эпифизарной и тканевой регуляций биоритмов пролиферации. Механизмы эпифизарной регуляции ритмичности функционирования пролифе-ративной системы организма и их универсальность для тканей, развивающихся из различных эмбриональных листков не определены.

Цель исследования: установление механизмов эпифизарной регуляции биоритмов пролиферации обновляющихся тканей.

Задачи исследования:

1) изучить суточную динамику пролиферации эпителиев пищевода, тощей кишки и клеток герминативного центра лимфатических узелков трахео-бронхиальных лимфатических узлов интактных беспородных белых крыс;

2) разработать пути анатомического доступа к эпифизу беспородных белых крыс и методику его экстирпации;

3) установить влияние эпифизэктомии и последующего введения биологически активных веществ эпифиза (пептидов и мелатонина) эпифизэкто-мированным беспородным белым крысам на суточную дикамику пролиферации эпителиев пищевода, тощей кишки и клеток герминативного центра лимфатических узелков трахеобронхиальных лимфатических узлов;

4) исследовать суточную динамику продукции тканевых регуляторов пролиферации интактных беспородных белых крыс;

5) определить влияние эпифизэктомии и последующего введения биологически активных пептидов эпифиза эпифизэктомированным беспородным белым крысам на суточную динамику продукции тканевых регуляторов пролиферации;

6) выявить взаимосвязь эпифизарной и тканевой регуляций биоритмов пролиферации.

биологически активных пептидов эпифиза. Впервые выявлено, что эпифиз-эктомия вызывает исчезновение циркадианного ритма продукции тканевых регуляторов пролиферации беспородных белых крыс. Показана регу-ляторная роль пептидов эпифиза в формировании циркадианного ритма продукции тканевых регуляторов пролиферации (кейлонов и антикейло-нов). Впервые установлена взаимосвязь эпифизарной и тканевой регуляций циркадианного ритма пролиферации, которая заключается в синхронизирующем влиянии биологически активных пептидов эпифиза на продукцию тканевых регуляторов пролиферации.

Научно-практическая значимость работы. Выполненное исследование носит фундаментально-прикладной характер и посвящено изучению гуморальной регуляции функционирования различных органов и тканей. В работе представлены данные, с одной стороны, демонстрирующие универсальность эпифизарной регуляции циркадианного ритма пролиферации различных тканей, а с другой, раскрывающие механизм такого влияния. Научно-теоретическая значимость диссертации определяется тем, что полученные данные о роли эпифиза в формировании циркадианного ритма пролиферации существенно расширяют представления о регуляции циркадианных ритмов функций организма в целом. Практическое значение работы заключается в возможности использования полученных данных для разработки методов применения биологически активных пептидов эпифиза в клинической практике с целью коррекции нарушений пролифе-ративных процессов, стимулирования регенерации, коррекции десинхро-нозов. Особое значение приобретает установленный в ходе исследования факт недостаточности однократного в течение суток введения мелатонина для формирования циркадианного ритма пролиферации, что указывает на необходимость создания форм пролонгированного действия мелатонина. Разработаны пути анатомического доступа к эпифизу беспородных белых крыс и методика его экстирпации. Предлагаемый метод является хирургическим методом удаления эпифиза у беспородных белых крыс и других

грызунов. Метод позволяет прооперировать в сжатые сроки значительное количество животных, надежен и не сложен в исполнении, что определяет возможность его широкого использования в хронобиологических исследованиях. На основе методов спектрального анализа и наименьших квадратов разработаны компьютерные программы для выявления биоритмов пролиферации и определения их периодов, которые могут быть использованы для выявления периодических процессов в любых биологических системах. Результаты исследования могут быть внедрены в учебный процесс при преподавании дисциплин медико-биологического профиля, включающих разделы «Цитология», «Эндокринная система». Основные положения, выносимые на защиту

1. Эпифизарная регуляция циркадианного ритма пролиферации является универсальной для обновляющихся тканей беспородных белых крыс при сохраняющейся органной специфичности.

2. Эпиталамин, как препарат комплекса биологически активных пептидов эпифиза восстанавливает циркадианный ритм пролиферации обновляющихся тканей (эпителиев пищевода, тощей кишки и клеток герминативного центра лимфатических узелков трахеобронхиальных лимфатических узлов) беспородных белых крыс после эпифизэктомии.

3. Эпифизэктомия вызывает исчезновение циркадианного ритма продукции тканевых регуляторов пролиферации (кейлонов и антикейлонов) беспородных белых крыс при сохраняющемся ультрадианном ритме их выработки.

4. Введение биологически активных пептидов эпифиза (эпиталамина) эпифизэктомированным беспородным белым крысам приводит к восстановлению циркадианного ритма продукции тканевых регуляторов пролиферации (кейлонов и антикейлонов).

5. Предложенный анатомический доступ к эпифизу беспородных белых крыс и разработанный на его основе метод эпифизэктомии является оптимальным для использования в хронобиологических исследованиях.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования используются в учебном процессе при обучении студентов специальностей "Лечебное дело", "Педиатрия", "Стоматология", "Сестринское дело", "Медицинская биохимия", "Медицинская биофизика", "Медицинская кибернегика" в преподавании дисциплин медико-биологического профиля: "Гистология, эмбриология, цитология", "Анатомия человека", "Биология" на кафедре биологии медико-биологического факультета Российского государственного медицинского университета, кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии Ярославской государственной медицинской академии, кафедре анатомии и гистологии Белгородского государственного университета, кафедре гистологии Башкирского государственного медицинского университета. Результаты диссертационной работы внедрены также в работу лаборатории эмбрионального гистогенеза ГУ НИИ морфологии человека РАМН.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационного исследования представлены на V и VI международных научно-технических конференциях "Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов" (Ульяновск, 2003, 2005), Всероссийской научной конференции "Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы" (Москва, 2003), V Всероссийской научно-технической конференции "Современные проблемы математики и естествознания" (Нижний Новгород, 2003), выездном пленуме НОГР "Новые горизонты гастроэнтерологии" (Новосибирск, 2004), VII интернациональном конгрессе морфологии позвоночных (Флорида, 2004), И международном симпозиуме "Проблемы ритмов в естествознании" (Москва, 2004), V общероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Казань, 2004), VIII конгрессе международной ассоциации морфологов (Орел, 2006), Всероссийской конференции с международным участием "Медико-физиологические проблемы экологии челове-

ка" (Ульяновск, 2007), научно-практической конференции, посвященной 45-летию образования медико-биологического факультета РГМУ "Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины" (Москва, 2008), международной научно-практической конференции "Актуальные вопросы аграрной науки и образования. Новое в морфологии живых организмов (норма и патология)" (Ульяновск, 2008), международной научно-практической конференции "Аграрная наука и образование на современном этапе развития. Актуальные вопросы ветеринарной медицины, биологии и экологии" (Ульяновск, 2009), Ш съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009) и на совместной научно-практической конференции кафедры биологии медико-биологического факультета, кафедры биологии педиатрического факультета, кафедры морфологии медико-биологического факультета, кафедры эндокринологии факультета усовершенствования врачей, лаборатории медицинских клеточных технологий, лаборатории молекулярной и клеточной биологии Российского государственного медицинского университета, кафедры общей биологии экологического факультета, кафедры морфологии медицинского факультета и кафедры анатомии человека медицинского факультета Ульяновского государственного университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 научные работы, в том числе 10 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК; 1 монография.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 281 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 420 работ, в том числе 225 отечественных и 195 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 132 рисунками (фотографии, графики, фазограммы) и 34 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Материал исследования. Эксперименты выполнены на 670 самцах беспородных белых крыс массой 160-200 г и 80 самцах беспородных белых мышей массой 18-22 г. В соответствии с правилами вСР диссертационная работа прошла этическую экспертизу и была одобрена этическим комитетом ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (протокол №81 от 23 июня 2008 года). Распределение животных в экспериментальных группах показано в таблице 1.

Животные в течение 20 дней адаптировались к режиму освещен-ность:темнота=12:12 (освещение с 6 до 18 часов). На всем протяжении опыта доступ к пище и воде был свободным. Принимая во внимание данные литературы, в схему эксперимента не были включены группы ложно-оперированных, а также интактных животных, которым вводили биологически активные вещества эпифиза (Арушанян и др., 1993; Хавинсон, 2001; Перцов, 2006; Abbasog!u е1 а!., 1995). Исследования проводились на 40-й день после зпифизэктомии, в период, когда происходило полное заживление раны и оперированные животные не отличались от интактных.

Для изучения роли биологически активных веществ эпифиза в формировании биоритмов пролиферации, эпифизэктомированным животным ежедневно с 26-го по 41-й день после зпифизэктомии в 18 часов (время смены фоторежима со световой фазы на темновую) подкожно вводили ме-латонин (10 мг/кг), эпиталамин (2,5 мг/кг), одновременно эпиталамин (2,5 мг/кг) и мелатонин (10 мг/кг). Кроме того, 50-ти эпифизэктомированным животным подкожно вводили эпиталамин (2,5 мг/кг) в 6 часов (время смены фоторежима с темновой фазы на световую). Эпиталамин - препарат полипептидной природы, очищенный от индоламинов, получаемый путем экстракции из эпиталамо-эпифизарной области мозга крупного рогатого скота. Для изучения роли эпифиза в формировании биоритмов продукции тканевых регуляторов пролиферации, одной группе эпифизэктомирован-ных животных ежедневно с 26-го по 41-й день после зпифизэктомии в

18 часов подкожно вводили эпиталамин (2,5 мг/кг). Второй группе эпифиз-эктомированных животных подкожно вводили эпиталамин (2,5 мг/кг) в б часов. При выборе доз руководствовались соответствующими данными литературы (Батурин и др., 1990; Ье\у|'пзк1 е! а!., 1991; Ашятоу еГ а!., 2000).

Таблица 1

Распределение животных в экспериментальных группах

Серия экспериментов Экспериментальная группа Число животных

1. Исследование роли эпифиза в формировании биоритмов пролиферации обновляющихся тканей. 1. Интактные контрольные. 2. Эпифизэктомированные. 3. Эпифизэктомированные с последующей инъекцией мелатонина. 4. Эпифизэктомированные с последующей инъекцией пептидов эпифиза. 5. Эпифизэктомированные с последующей одновременной инъекцией пептидов эпифиза и мелатонина. 90 90 90 90+50 60

2. Исследование роли эпифиза в формировании биоритмов продукции тканевых регуляторов пролиферации. 1. Интактные контрольные. 2. Эпифизэктомированные. 3. Эпифизэктомированные с последующей инъекцией пептидов эпифиза. 50 50 50+50

3. Оценка биологической активности кейлон-антикейлон-ных препаратов. 1. Животные, получавшие кейлон-анти-кейлонный препарат, выделенный у ин-тактных контрольных крыс. 2. Животные, получавшие кейлон-анти-кейлонный препарат, выделенный у эпифизэктомированных крыс. 3. Животные, получавшие кейлон-анти-кейлонный препарат, выделенный у эпифизэктомированных с последующей инъекцией пептидов эпифиза крыс. 20 20 20+20

Выведение животных из эксперимента производили под эфирным наркозом на 40-41-й день после эпифизэктомии через каждые три часа. Исследование роли эпифиза в регуляции биоритмов пролиферации обновляющихся тканей проводили в течение двух суток. Исследование роли эпифиза в формировании биоритмов продукции тканевых регуляторов пролиферации проводили в течение суток. Влияние утреннего (6 часов) введения пептидов эпифиза зпифизэктомированным животным на формирование циркадианного ритма пролиферации также изучалось в течение суток.

Методика эпифизэктомии. Исследование биологической роли эпифиза базируется преимущественно на двух экспериментальных подходах - полной или частичной эпифизэктомии и введении в организм биологически активных веществ эпифиза. В некоторых работах эффект "функциональной эпифизэктомии" достигается путем содержания животных в условиях круглосуточного освещения, что вызывает нарушение биоритмов активности ферментных систем эпифиза и, как следствие, нарушение биоритмов продукции основных его гормонов (Бекчанов и др., 1998). Вместе с тем данный метод не позволяет полностью исключить влияние биологически активных веществ эпифиза на организм. Проводимая рядом исследователей электрокоагуляция пинеальной железы не может гарантировать полного её разрушения (Арушанян и др., 1993), поэтому более надежными следует признать хирургические методы её удаления, которые и получили наиболее широкое распространение (Ованесов, 1987; Хавинсон и др., 2000).

С учетом вышеизложенного, а также на основе анализа существующих методических приемов нами был разработан оригинальный метод эпифизэктомии. Основные результативные исследования были выполнены на основе указанного метода. Предлагаемый нами метод является хирургическим методом удаления эпифиза у белых крыс и других грызунов. Наркоз осуществляли путем внутрибрюшинного введения тиопентала натрия в дозе 50 мг/кг. Голова животного жестко фиксировалась на операци-

онном столике за ушные проходы и верхнюю челюсть. В области предполагаемого разреза кожи удаляли шерстный покров, а освобожденную поверхность дезинфицировали этиловым спиртом. В области срединной линии головы производили разрез кожи длинной 1,5 см. После обнажения крыши черепа в межтеменной кости на расстоянии 4 мм каудальнее от пересечения сагиттального и теменно-межтеменного швов высверливали отверстие диаметром 3 мм, в которое затем вводили препаровальную иглу и рассекали твердую мозговую оболочку. Удаление эпифиза осуществляли путем резекции участка межтеменной и теменных костей с подлежащим эпифизом (рис.1). С целью предотвращения последующего сращения соединительной ткани с тканью мозга на отверстие в костях крыши черепа накладывалась стерильная вощеная бумага, после чего рана зашивалась.

Рис. 1. Операционное поле. 1 - костный лоскут с эпифизом

Контроль удаления эпифиза осуществлялся визуально (рис.2). Эпи-физэктомированных животных продолжали содержать при режиме осве-щенность:темнота = 12:12 (освещение с б до 18 часов).

Рис. 2. Костный лоскут с эпифизом. 1 — костный лоскут; 2 - эпифиз

Эпифизэктомия существующими хирургическими методами занимает больше времени, т.к. непосредственное удаление эпифиза производится после резекции костного лоскута и остановки кровотечения. В предложенном нами методе удаление участка кости с подлежащим эпифизом происходит одновременно, а затем осуществляется остановка кровотечения. Во время остановки кровотечения выполняют операцию у следующего животного.

В хронобиологических исследованиях используется большое количество животных, эпифизэктомия у которых должна производиться за короткий промежуток времени. Это невозможно выполнить существующими методами эпифизэктомии. Предлагаемый нами метод позволяет проводить до 50 операций в день, оперируя за две недели до 500 животных. Выживаемость животных после операции составила 60%. Таким образом, предлагаемый метод эпифизэктомии является оптимальным для использования в хронобиологических исследованиях.

Модели изучения биоритмов пролиферации. В качестве моделей для изучения роли эпифиза в формировании биоритмов пролиферации были выбраны эпителии пищевода и крипт тощей кишки, а также клетки герминативного центра лимфатических узелков трахеобронхиапьных лимфатических узлов, которые являются классическими моделями изучения физиологической регенерации.

Определение антирадикалыюй активности кейлон-антикейлонной системы печени. В качестве модели для изучения роли эпифиза в формировании биоритмов продукции тканевых регуляторов пролиферации служила печень белых крыс. Антирадикальная активность кейлон-антикейлонной системы печени изучалась у интактных (п=50), эпифизэктомированных (п=50) и эпифизэктомированных с последующей инъекцией пептидов эпифиза (п=100) животных. Последним вводили пептиды эпифиза в 6 (п=50) или 18 часов (п=50). После декапитации и вскрытия беспородных белых крыс извлеченную печень замораживали в жидком азоте и хранили в морозильной камере. Для получения комплексных экстрактов печеночных кейлона и антикейлона доли печени очищали от соединительнотканной капсулы, а ткань гомогенизировали. Дистиллированной водой из ткани печени извлекали водорастворимые компоненты, которые подвергали центрифугированию и спиртовому фракционированию охлажденным до +4°С этанолом. Использовалась фракция, полученная при осаждении между 70 и 87% насыщения. Антирадикальную активность препаратов определяли на модифицированном хемилюминометре XJ1M 1Ц-01 (Пашков, 1991) по степени гашения хемилюминесценции в системе, генерирующей свободные радикалы и выражали в условных единицах на 1 мг белка. Получение препаратов и определение их антирадикальной активности проводили на базе кафедры биологии с экологией Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко (зав. - профессор А.Н. Пашков). Для концентрирования и хранения кей-лон-антикейлонных препаратов их лиофилизировали.

Для исследования биологических свойств кейлон-антикейлонных препаратов лиофилизированные фракции, полученные от крыс, декапити-рованных в дневные и ночные часы, вводили частично гепатэктомирован-ным мышам внутрибрюшинно однократно в 18 часов. Выбор оптимальной дозы (5 мг/мышь) осуществляли на основе анализа данных литературы (Смирнов, 1998). Животных предварительно подвергали частичной гепа-тэктомии под эфирным наркозом по общепринятой методике (Stewart, 1979). В эксперименте использовались кейлон-антикейлонные препараты печени, полученные от крыс, декапитированных в 21—, 24—, 3~ (группа 1) и 9-, 12—, 15~ (группа 2). Контролем служили частично гепатэктомиро-ваниые животные. На гистологических препаратах, окрашенных гематоксилин-эозином, осуществляли подсчет фигур митоза на 5000 гепатоцитов и выражали в %о.

Гистологическая техника. Для исследования брали среднюю треть пищевода, проксимальный участок тощей кишки и трахеобронхиальные лимфатические узлы. Органы фиксировали в течение 1 часа в жидкости Карнуа, обезвоживали в спиртах и заключали в парафин. Серийные срезы пищевода и тощей кишки окрашивали гематоксилин-эозином. Срезы лимфатических узлов окрашивали пиронином-метиловым зеленым по Браше с докраской гематоксилином. Окрашенные срезы заключали в канадский бальзам.

Учет количества делящихся клеток производили в базальном слое многослойного плоского неороговевающего эпителия пищевода, концевых отделах продольно срезанных крипт тощей кишки на участке размером в 25 клеток с каждой стороны крипты от её дна и герминативном центре лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов. Мито-тический индекс (МИ) в промилле вычисляли как отношение количества делящихся клеток к 5000 изученных клеток эпителия пищевода, 1000 клеток эпителия тощей кишки и 2000 клеток герминативного центра. Статистическую обработку результатов проводили с использованием метода Фишера - Стьюдента.

Выявление и характеристика биоритмов. Выявление биоритмов пролиферации и продукции тканевых регуляторов деления клеток, а также определение их периодов осуществлялось методом наименьших квадратов и спектральным анализом значений МИ или антирадикальной активности. Компьютерные программы данных методов разработаны совместно с сотрудниками кафедр прикладной математики (д.ф.-м.н., профессор A.A. Бутов, к.ф.-м.н., доцент И.А. Санников) и теоретической физики (д.ф.-м.н., профессор В.М. Журавлев) Ульяновского государственного университета. Анализ циркадианных ритмов пролиферации обновляющихся тканей и антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени беспородных белых крыс проводили с использованием графически-параметрического метода (Романов и др., 1979; Филиппович, 1980).

Результаты и их обсуждение

I. Исследование роли эпифиза в формировании биоритмов пролиферации обновляющихся тканей

Временная организация пролиферации обновляющихся тканей ннтактиых беспородных белых крыс. Важным моментом оценки влияния биологически активных веществ эпифиза на пролиферацию является изучение ритма деления клеток интактных животных и животных, освобожденных от каких-либо воздействий со стороны эпифиза. Суточная динамика пролиферации эпителия пищевода интактных беспородных белых крыс представлена на рисунке 3.

У интактных животных наблюдалось периодическое изменение МИ эпителия пищевода, которое характеризовалось монофазным ритмом на протяжении суток. Результаты графически-параметрического анализа динамики МИ указывают на то, что изменения МИ интактных животных скоррелированы с режимом освещения.

'МО 21-00 2*40 МО МЯ МО 12-00 15Л0 1М0 21-00 24-00 МО МО МО 12-00

время,ч

Рис. 3. Динамика МИ эпителия пищевода интактных беспородных белых крыс; (— МИ, — сглаженная кривая)

Аналогичный характер присущ суточной динамике пролиферации эпителия крипт тощей кишки и клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов интактных беспородных белых крыс. Однако имеется органная специфика пролифератив-ных процессов, которая выражается в различии акрофаз ритма, абсолютной и относительной амплитуд, коэффициента синхронизации и ряда других параметров циркадианного ритма пролиферации (табл.2).

Отличие в положении акрофаз циркадианного ритма пролиферации различных обновляющихся тканей указывает на определенную лабильность параметров циркадианного ритма пролиферации. Положение акрофаз выявленных ритмов не является строго фиксированным и может смещаться в пределах 24-х часовой шкалы. Промежуток смещения акрофаз в пределах временной шкалы предложено называть "зоной блуждания акро-фазы". Наиболее выраженные изменения положения акрофазы ритма отмечаются в процессе роста и развития организма, а также во время смены сезонов года. Тем не менее, взаимосвязь подъема митотической активности с определенным временем суток сохраняется, что было продемонстри-

ровано нами для ряда обновляющихся тканей. Для максимума митотиче-ской активности эпителиев пищевода и тощей кишки, а также клеток герминативного центра лимфатических узлов расположение "зоны блуждания" приходится на вторую половину темнового - начало светового периода суток. Таким образом, циркадианный биоритм пролиферации характеризуется лабильностью в определенной "зоне блуждания", которая соответствует условиям фоторежима.

Таблица 2

Параметры цкркадиакных ритмов МИ эпителиев пищевода и крипт тощей кишки, а также клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобропхиальных лимфатических узлов интактных беспородных белых крыс

Параметр Пищевод Кншечник Лимфатический узел

1 сутки 2 сутки 1 сутки 2 сутки 1 сутки 2 сутки

Мезор,%о 9.27±1.36 61.4±2.2 25.8±1.68

Акрофаза.ч 9 оо 6°° 2,оо 300 900 900

АФ,ч Зоо_17оо ^00 J J 00 1^00 ^00 24оо_6оо 5оо_12оо 5°°-1200

Длительность АФ,ч 14 8 9 6 7 7

Середина АФ,ч Ю00 у00 2230 3ю 1230 1230

АА,%о 16.8 15 22 25.8 22.24 20.62

ОА,%о 8.63 4.94 1.39 1.49 2.38 2.11

КС, 1/ч 0.95 0.82 0.15 0.16 0.39 0.35

РМср,%о 75.21±12.7 1466.7±29.7 205.7±50.2

РМАФср,%о 45±9.8 530.15±116.14 68.7±0.2

Примечание: АФ - активная фаза ритма, АА - абсолютная амплитуда, ОА - относительная амплитуда, КС - коэффициент синхронизаг(ии МИ в ритме, РМср - пул делящихся клеток в течение суток (среднее за двое суток), РМЛФср - пул делящихся клеток в течение АФ ритма (среднее за двое суток).

Данные спектрального анализа и анализа методом наименьших квадратов динамик МИ свидетельствуют о ритмической организации ми-тотической активности эпителиев пищевода и крипт тощей кишки, а также клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиаль-ных лимфатических узлов интактных животных с периодом, приближающимся к 24 часам. Кроме того, во всех указанных тканях выявлен ультра-дианный ритм пролиферации с периодом около 9 часов. Совокупность биологических ритмов функций организма с различными периодами является одним из видов временной организации живых систем (Романов, 1995). Вероятно, первичными следует считать эндогенные ультрадианные ритмы. Внешние синхронизаторы, координируя работу регуляторных систем, формируют на их основе циркадианные ритмы. Возникновение ульт-радианных биоритмов обусловлено цикличностью метаболических процессов в ткани (Бродский и др., 2006).

Временная организация пролиферации обновляющихся тканей беспородных белых крыс после эпифизэктомии. Эпифиз является необходимым звеном формирования циркадианных ритмов ряда функций организма. Он осуществляет преобразование нервных импульсов в гормональный сигнал. В системе управления циркадианными ритмами комплекс "супрахиазматические ядра — эпифиз" обеспечивает гармоничную адаптацию к меняющимся средовым факторам, в частности, к свету. Результаты нашего эксперимента подтверждают упомянутую функциональную схему, свидетельствуя о важной роли эпифиза в фотопериодическом контроле циркадианного ритма пролиферативной активности тканей организма. С целью выявления роли эпифиза в регуляции циркадианного ритма пролиферации была проведена экстирпация железы и изучена динамика МИ обновляющихся тканей эпифизэктомированных животных.

Эпифизэктомия привела к исчезновению циркадианного ритма пролиферации всех изучавшихся тканей. Результаты спектрального анализа и анализа методом наименьших квадратов показали отсутствие циркадианного ритма МИ. В то же время обнаружился выраженный ультрадианный ритм репродукции клеток с периодом от 7 до 13 часов.

На рисунке 4 представлена суточная динамика пролиферации эпителия пищевода эпифизэктомированных беспородных белых крыс. Колебания МИ на протяжении двух суток не обнаружили какой-либо связи с фоторежимом. Уровень пролиферации эпителия пищевода эпифизэктомированных животных был таким же, как у интактных, что выражалось в отсутствии различий (Р>0,05) между: 1) среднесуточными значениями МИ (8,45±0,97%о и 9,27±1,36%о); 2) суточными пулами пролиферирующих клеток (66,4±16,2%о и 75,2±12,7%о) животных обеих групп.

18-00 21-00 2М0 МО МО »00 12-00 Чос 1 МО 21-00 .'«-00 МО МО МО 12-00

время,ч

Рис. 4. Динамика МИ эпителия пищевода эпифизэктомированных беспородных белых крыс; (— МИ, — сглаженная кривая)

минативного центра лимфатических узлов в световой и темновой фазах фотопериода не имела статистически достоверных (Р>0,05) отличий. Таким образом, удаление эпифиза привело к рассогласованию циркадианной составляющей деятельности пролиферативной системы с условиями освещенности, и исчезновению циркадианного ритма пролиферации всех изученных тканей на 40-е сутки после эпифизэктомии. У эпифизэктомирован-ных животных динамика митотической активности характеризуется наличием только ультрадианного ритма, периоды которого составили 11 часов в эпителии пищевода, 9 часов в эпителии крипт тощей кишки, 7 и 13 часов для клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхи-альных лимфатических узлов. Это указывает на важную роль эпифиза в фотопериодическом контроле циркадианного ритма пролиферации. Регу-ляторная роль эпифиза установлена нами на различных моделях репродукции клеток. Кроме представленных в работе данных, нами показано исчезновение циркадианного ритма пролиферации сперматогоний беспородных белых крыс после эпифизэктомии (Слесарева и др., 2005).

Эпифизэктомия не вызывает морфологических изменений эпителиев пищевода и крипт тощей кишки, а также клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиапьных лимфатических узлов (рис.57) беспородных белых крыс.

Исчезновение циркадианного ритма пролиферации у эпифизэктоми-рованных животных позволяет предполагать участие биологически активных веществ эпифиза в его формировании. В настоящее время ритмоген-ную функцию эпифиза связывают с продукцией мелатонина, синтез и секреция которого имеет циркадианный характер (Кветная и др., 2005). Способность мелатонина подавлять пролиферацию различных тканей отмечена как в культуре, так и in vivo (Blask et al., 2005; Pizarro et al., 2008). Наличие рецепторов к мелатонину продемонстрировано для большинства клеток тканей организма (Korf et а!., 2006). Однако вопрос о роли мелатонина в регуляции циркадианного ритма пролиферации продолжает оставаться дискуссионным.

— I * * ' ** *

•с.».--

'Л VI

а ^ — ^

Рис. 5. Многослойный плоский неороговевающий эпителий пищевода ин-тактных (а) и эпифизэктомированных (б) беспородных белых крыс. Окраска гематоксилин-эозином. хЮОО. 1 - фигура митоза, 2 - ядра клеток, находящихся в интерфазе.

~ му

% Ы &

шв

II г»%, 1

Щ Фат-

ж' *> I 6

■ - » » ^

Рис. 6. Эпителий крипт тощей кишки интактных (а) и эпифизэктомированных (б) беспородных белых крыс. Окраска гематоксилин-эозином. хЮОО. 1 - фигуры митоза, 2 - клетки, находящиеся в интерфазе.

Г.-

& чг- и (К'

N 2 * * • •>• #

Н^к^. А * * - * - 9. ^

в?»

£ -V

»л >«5

Л ■■

7*« %4.1 - ., -г, • ..

м »*> * .••П.-

о - - " >7 <

_ V

' • • ^

Л у я Ли - >

Рис. 7. Герминативный центр лимфатического узелка трахеобронхиально-го лимфатического узла интактных (а) и эпифизэктомированных (б) беспородных белых крыс. Окраска пиронином-метиловым зеленым по Браше. хЮОО. 1 - фигура митоза, 2 - ядра клеток, находящихся в интерфазе.

Влияние мелатонина на суточную динамику пролиферации обновляющихся тканей эпифизэктомированных животных. Результаты проведенного исследования указывают на отсутствие ритмогенного эффекта мелатонина при его разовом в течение суток введении эпифизэкто-мированным животным (10 мг/кг, 18 часов, 14 дней). Суточная динамика пролиферации эпителиев пищевода и крипт тощей кишки характеризовалась только ультрадианными колебаниями с периодом около 12 часов в эпителии пищевода и около 9 часов в эпителии крипт тощей кишки.

На отсутствие циркадианного ритма пролиферации эпителия пищевода эпифизэктомированных животных, которым вводили мелатонин, указывает характер сглаженной кривой динамики МИ (рис.8).

1&-СЮ 21-00 24-оо :*! е-оо э-оо 12-00 15-00 1в-оо 21-сю 24-00 з-оо б-оо 12-00

время,ч

Рис. 8. Динамика МИ эпителия пищевода эпифизэктомированных беспородных белых крыс после введения мелатонина; (— МИ, — сглаженная кривая)

По отношению к сглаженной кривой динамики МИ эпителия пищевода интактных животных (рис.3) на протяжении двух суток она утратила вид синусоиды. Увеличение митотической активности (Р<0,05) приходилось как на темновой, так и световой периоды, что указывает на отсутствие синхронизации колебаний митотической активности с суточным свето-

темновым циклом. Среднесуточное значение МИ составило 9,5±0,77%о, а суточный пул делящихся клеток - 71,64±34%о. Оба показателя существенно не отличались (Р>0,05) от значений соответствующих показателей ин-тактных и эпифизэктомированных животных.

Однократное в течение суток введение мелатонина эпифизэктомиро-ванным животным также не привело к восстановлению циркадианного ритма пролиферации эпителия крипт тощей кишки. Суточная динамика пролиферации эпителия крипт тощей кишки эпифизэктомированных животных после введения мелатонина была аналогична таковой эпителия пищевода. Пролиферативная активность эпителиев пищевода и крипт тощей кишки эпифизэктомированных животных, которым вводили мелато-нин, также как у эпифизэктомированных животных, в течение световой и темновой фаз фотопериода не имела достоверных (Р>0,05) отличий. Суточная динамика пролиферации у животных рассмотренных экспериментальных групп соответствует в целом изменениям митотической активности эпифизэктомированных животных и характеризуется ультрадианной ритмичностью.

Введение мелатонина привело к формированию циркадианного ритма пролиферации клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов беспородных белых крыс. Динамика МИ клеток герминативного центра лимфатических узлов эпифизэктомированных животных, которым вводили мелатонин, представлена на рисунке 9.

В отличие от сглаженной кривой суточной динамики МИ эпителиев пищевода (рис.8) и крипт тощей кишки, сглаженная кривая суточной динамики МИ клеток герминативного центра имеет вид синусоиды с высокой амплитудой колебаний. Данные спектрального анализа и анализа методом наименьших квадратов показали, что динамика изменений МИ клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов эпифизэктомированных животных после введения мелатонина характеризовалась колебаниями с циркадианной (период око-

ло 24 часов) и ультрадианной (период около 10 часов) составляющими. Значение МИ в светлое время суток (36,58±3%о) было достоверно выше (Р<0,05), чем в темное (18±2,1%о). Среднее значение МИ клеток герминативного центра составило 24,29±2,65%о, что не отличалось от уровня про-лиферативной активности интактных животных (Р>0,05).

ми, 50 —

%о 45 .

40 35

30 -25 -_ 20 Л 15 <( 10 5 -

18-00 21-00 24-00 ЗСП &00 9 00 12 00 15 ОТ 18-00 21-00 24-00 3-00 ЬОО Э СЮ 12-00

время,ч

Рис. 9. Динамика МИ клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов эпифизэктомированных беспородных белых крыс после введения мелатонина; (— МИ, — сглаженная кривая)

Реакция клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов на эпифизэктомию и введение мелатонина имеет специфические особенности. В отличие от реакции эпителиев пищевода и крипт тощей кишки, эпифизэктомия обусловила увеличение митотической активности клеток герминативного центра. По данным В.Х. Хавинсона (2001) эпифизэктомия вызывает увеличение пролиферативной активности лимфоидных клеток в герминативном центре лимфатических узелков селезенки белых крыс. Это соответствует представлениям об ингибирующем влиянии эпифиза на пролиферативные процессы лимфоидной и сперматогенной тканей. Максимальный уровень

темнота / /1 св |вт •ч ] / / №Т ' 1

\ ' X// / с\ ч > л // чУ 1

пролиферации в органах иммунной системы лабораторных грызунов отмечается на фоне сниженной концентрации глюкокортикоидных гормонов и уменьшения активности ферментных систем эпифиза, приводящей к снижению уровня мелатонина в крови. В темный период суток в плазме крови, с одной стороны, содержится наименьшее количество гормонов тимуса, соматотропного, тиреотропного гормонов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток иммунной системы, а с другой, повышена концентрация глюкокортикоидов, оказывающих иммуносупрессивный эффект.

Тот факт, что введение мелатонина эпифизэктомированным животным не привело к восстановлению циркадианного ритма пролиферации эпителиев пищевода и крипт тощей кишки указывает на то, что формирование циркадианного ритма МИ клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов эпифизэкто-мированных животных с последующей инъекцией мелатонина вызвано не ритмогенным эффектом последнего, а выделением глюкокортикоидов в ответ на процедуру введения гормона. По-видимому, периодические инъекции (в одно и то же время в течение 14 дней) обусловили формирование биоритма функциональной активности надпочечников и щитовидной железы, гормоны которых оказывают влияние на пролиферацию клеток иммунной системы.

В реализации эффектов мелатонина наиболее существенны такие факторы как время суток и сезон года, когда вводится препарат, а также доза, режим и способ введения. В нашем эксперименте введение мелатонина эпифизэктомированным животным производилось непосредственно перед сменой фоторежима со световой фазы на темновую, что должно смоделировать ночной подъем уровня мелатонина у интактных животных. В литературе отмечается, что введение мелатонина экспериментальным животным и человеку в дневные часы приводит, как правило, к нарушению поведенческих реакций, вызывает сонливость и снижение температуры тела.

Важное значение в реализации эффектов мелатонина имеет выбор дозы вводимого препарата. В частности, антипролиферативный эффект действия мелатонина в отношение некоторых типов опухолей не выявлялся при введении его в высоких надфизиологических концентрациях, тогда как в физиологических дозах он тормозил рост новообразований (В1азк е1 а!., 2005). Заслуживающим внимания является тот факт, что действие мелатонина зависит не только от уровня гормона в крови, но и от продолжительности его секреции в течение ночи, так как время циркуляции мелатонина в кровотоке не превышает 30 минут. На это указывают также данные о кратковременном (в течение часа) цитостатическом эффекте мелатонина на пролиферацию эпителия роговицы после его однократного введения (Васильев и др., 1980).

Таким образом, непродолжительная циркуляция мелатонина в кровотоке, с одной стороны, однократное в течение суток введение гормона, с другой, могли стать основными причинами, из-за которых не произошло восстановления циркадианного ритма пролиферации эпителиев пищевода и крипт тощей кишки эпифизэктомированных животных. Отсутствие рит-могенного эффекта мелатонина также продемонстрировано нами при изучении его влияния на пролиферацию сперматогоний эпифизэктомированных беспородных белых крыс (Арав и др., 2006). По-видимому, условием для формирования циркадианного ритма пролиферации является поддержание стабильной концентрации мелатонина в течение всего темнового периода фоторежима. Отмеченное может рассматриваться обоснованием необходимости разработки форм и способов обеспечения пролонгированного действия мелатонина.

Влияние пептидов эпифиза на суточную динамику пролиферации обновляющихся тканей эпифизэктомированных животных. Суточная динамика продукции биологически активных пептидов эпифизом продолжает оставаться неизученной. В связи с этим при исследовании роли пептидов эпифиза в регуляции биоритмов пролиферации одной группе эпифизэктомированных животных вводили эпиталамин в 18, а второй в

6 часов. В первом случае суточная динамика пролиферации эпителиев пищевода и крипт тощей кишки, а также клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов исследовалась в течение двух суток. Изучение влияния утреннего (6 часов) введения пептидов эпифиза эпифизэктомированным животным на восстановление циркадианного ритма пролиферации эпителия пищевода проводилось в течение суток.

Введение пептидов эпифиза эпифизэктомированным животным в 18 часов привело к восстановлению циркадианного ритма пролиферации эпителиев пищевода и крипт тощей кишки, а также клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов. На рисунке 10 представлена суточная динамика пролиферации эпителия пищевода эпифизэктомированных беспородных белых крыс после введения пептидов эпифиза.

18 16 14 12 10 8 6 4 2 О

1МО 21-00 2400 МО 640 МО 12«) 1М0 1&00 21-00 2400 МО &00 МО 12«)

время,ч

Рис. 10. Динамика МИ эпителия пищевода эпифизэктомированных беспородных белых крыс после введения пептидов эпифиза в 18 часов; (— МИ, -— сглаженная кривая)

Циркадианный ритм пролиферации эпителия пищевода эпифизэктомированных животных после введения пептидов эпифиза в 18 часов имел характер монофазного ритма. Смещение активной фазы ритма по отноше-

нию к таковой интактных животных составило 4 часа в первые сутки и 3 часа во вторые сутки опыта. Смешение акрофазы на 3 часа наблюдалось только во вторые сутки эксперимента. Обращает на себя внимание тот факт, что значения амплитудных показателей ритма и коэффициента синхронизации ритма МИ у эпифизэктомированных животных после введения пептидов эпифиза были выше по сравнению с таковыми интактных животных (табл.2,3).

Аналогичный характер присущ суточной динамике пролиферации эпителия крипт тощей кишки и клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиапьных лимфатических узлов эпифизэктомированных с последующим введением пептидов эпифиза беспородных белых крыс.

Посредством спектрального анализа и анализа методом наименьших квадратов были выявлены две составляющие ритма пролиферации всех изучавшихся тканей эпифизэктомированных животных, которым вводили пептиды эпифиза, с периодами, приближающимися к 24 и 9 часам. Особенности суточной динамики пролиферации всех видов тканей обнаруживали сходство с таковыми интактных животных, что подтверждается характером сглаженных кривых и результатами графически-параметрического анализа циркадианных ритмов пролиферации. У эпифизэктомированных животных, которым вводили пептиды эпифиза среднесуточное значение МИ и суточный пул пролиферирующих клеток эпителиев пищевода и крипт тощей кишки, а также клеток герминативного центра не имели статистически достоверных отличий (Р>0,05) от значений соответствующих показателей для интактных животных (табл.2,3).

Несмотря на общность временной организации пролиферации изученных тканей, которая выражается в наличии монофазного циркадианно-го и ультрадианного ритмов МИ, имеется органная специфика пролифера-тивных процессов, которая выражается в различии акрофаз ритма, абсолютной и относительной амплитуд, коэффициента синхронизации и ряда других параметров (табл.3).

Таблица 3

Параметры циркаднанных ритмов МИ эпнтелпев пищевода и крипт тощей кишки, а также клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов эпнфнзэктоми-рованных беспородных белых крыс после введения пептидов эпифиза

Параметр Пищевод Кншечник Лимфатический узел

1 сутки 2 сутки 1 сутки 2 сутки 1 сутки 2 сутки

Мезор,%о 7±1.1 68.8±4.22 24±2.35

Акрофаза,ч 9«> 9<ю 24°° 24°° 1200 12°°

АФ,ч 700-1400 б^-М00 2000-200 20ю.5оо 8оо_17(ю

Длительность АФ,ч 1 8 6 9 9 9

Середина АФ,ч 103° 10°° 2300 О30 12зо 1230

АА,%о 12 13.6 54.75 38.17 32.4 29.2

ОА,%о 5.38 5.25 2 1.7 3.8 3.9

КС, 1/ч 0.59 0.87 0.33 0.11 0.63 0.65

РМсрДо 54.25±7.7 1636±34 I96±44

РМАФср,%о 26.25±0.6 654±84.1 99.8±7

Введение пептидов эпифиза эпифизэктомированным животным в 6 часов также привело к формированию циркадианного ритма пролиферации эпителия пищевода. Циркадианный ритм МИ эпифизэктомированных животных после введения пептидов эпифиза в 6 часов имел характер монофазного ритма с максимумом деления клеток в 21 и минимумом в 9 часов (Р<0,001). Возрастание митотической активности происходило в ночные часы. Длительность активной фазы ритма восстановилась до уровня близкого к показателям животных контрольной группы. Акрофаза ритма наблюдалась в начале темновбго периода фоторежима. Смещение актив-

ной фазы ритма по отношению к таковой интактных животных составило 10 часов. Смещение акрофазы — 12 часов. Значения амплитудных показателей и коэффициента синхронизации ритма эпифизэктомированных животных после введения пептидов эпифиза в 6 часов были близкими к таковым интактных животных. Кривая динамики МИ эпителия пищевода эпифизэктомированных животных, которым вводили пептиды эпифиза в 6 часов имеет вид синусоиды инвертированной по отношению к таковой в контроле.

Результаты многочисленных исследований последних лет свидетельствуют о высокой биологической активности пептидного препарата эпифиза эпиталамина в отношении нейроэндокринной, репродуктивной и иммунной систем. Неоднократно демонстрировалось ингибирующее влияние пептидов эпифиза на функциональную активность гонад, коры надпочечников, гипофиза. Физиологические эффекты мелатонина и пептидов эпифиза обнаруживают частичное функциональное сходство. В частности, отмечается их антигонадотропное, противоопухолевое, иммуномодули-рующее и антиоксидантное действие (ЯугЬак е1 а1., 2007; Когта « а1., 2007; КопШгек е1 а!., 2008). В связи с тем, что физиологические эффекты мелатонина и пептидов эпифиза зачастую оказываются сходными, неоднократно высказывалось предположение о возможности реализации физиологических свойств эпифизарных пептидов через изменение синтеза мелатонина. Изучение характера синтеза мелатонина у крыс, самок макак резусов и человека показало, что введение в вечернее время эпиталамина, а также эпиталона (синтетического аналога эпиталамина), оказывает значительное стимулирующее действие на продукцию мелатонина (КогкиБЬко е1 а!., 2004, 2007). Однако приведенные выше результаты собственного исследования, многообразие пептидов эпифиза, а также дистантность их действия и функциональная специфичность свидетельствуют о проявлении пептидами свойств гормонов. Восстановление циркадианного ритма про-

лиферации обновляющихся тканей эпифизэктомированных животных после введения пептидов эпифиза указывает на то, что пептиды эпифиза обладают собственными ритмогенными свойствами, не связанными с влиянием на продукцию мелатонина.

Временная организация пролиферации обновляющихся тканей эпифшэктомированных беспородных белых крыс после совместного введения пептидов эпифиза н мелатонина. Совместное введение пептидов эпифиза и мелатонина эпифизэктомированным животным обуславливает формирование монофазного циркадианного ритма пролиферации эпи-телиев пищевода и крипт тощей кишки, а также клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов. По большинству параметров суточного ритма МИ экспериментальные животные незначительно отличаются от интактных. Длительность активной фазы ритма, а также аеличины амплитудных показателей ритма (коэффициент синхронизации, абсолютная и относительна» амплитуды) не выходили за пределы значений для интактных животных. Суточный пул делящихся клеток не имел статистически достоверных отличий (Р>0,05) от аналогичного показателя интактных животных. Посредством спектрального анализа и анализа методом наименьших квадратов показано наличие циркадианного (период около 24 часов) и ультрадианного (период 7-9 часов) ритмов пролиферации обновляющихся тканей эпифизэктомированных животных, одновременно получавших пептиды эпифиза и мелатонин.

Суточная динамика пролиферации эпифизэктомированных животных, которым одновременно вводили пептиды эпифиза и мелатонин сходна с суточной динамикой пролиферации эпифизэктомированных животных, которым вводили только пептиды эпифиза. Это выражается в наличии монофазного циркадианного ритма клеточной репродукции с близкими периодами и подтверждает ритмогенные свойства пептидов эпифиза.

П. Исследование роли эпифиза в формировании биоритмов

продукции тканевых регуляторов пролиферации Временная организация антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени ннтактных беспородных белых крыс. Ритмичность функционирования пролиферативной системы контролируется на различных уровнях, но действие любого фактора в конечном итоге реализуется посредством тканевых регуляторов, на что указывает наличие органной и тканевой специфичности ритмов пролиферации. На тканевом уровне деление клеток контролируется кейлон-антикейлонной системой, в которой кейлоны подавляют, а антикейлоны стимулируют размножение клеток. Соотношение их концентраций в ткани определяет уровень её пролиферативной активности и обеспечивает структурный гомеостаз.

Формирование биоритмов пролиферации осуществляется посредством ритмической продукции тканевых регуляторов деления клеток. Продукция кейлонов в тканях различной локализации характеризуется цирка-дианной ритмичностью. Показано, что изменения концентрации эпидер-мального Сг-кейлона в эпителии языка и пищевода крыс носят выраженный ритмический характер с активной фазой ритма в дневное время. Наличие циркадианного ритма биосинтеза кейлонов отмечается также в препаратах асцитной опухоли Эрлиха (Антохин, 1979; Машанова, 2003), причем ритмический характер продукции свойственен всем компонентам (Gp, S- и G2-) кейлонсодержащего препарата. Продукция факторов роста также характеризуется циркадианной ритмичностью (Haus et al., 1999).

Антирадикальная активность кейлон-антикейлонной системы печени крыс изучалась на протяжении одних суток. Данные спектрального анализа и анализа методом наименьших квадратов свидетельствуют о ритмической организации антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени интактных животных с периодом, приближающимся к 24 и 7 часам.

У интактных животных наблюдалось периодическое изменение антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени, которое характеризовалось монофазным ритмом на протяжении суток. Его активная фаза приходилась на ночные часы. Значения антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени были максимальными в 21 час, достоверно превышая минимальные значения в 14 часов (Р<0,05). Изменения антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени интактных животных скоррелированы с режимом освещения (табл.4). Антирадикальная активность в темновой фазе фотопериода превышала (Р<0,05) таковую в световой фазе (рис.11).

1000 -

ед/мг

900

800 ------------------------------- ------------- ^ -

700 ------------------------------- -------------

400 --------* ---- X

300 Г ' ----

200 ---- I ----

100 -

о -I-------------

Интакиный Эпифиз- „ „

Эпиталамин 6ч Эпиталамин 18ч

контроль эктомия

Рис. 11. Средние значения антирадикальной активности (усл. ед/мг белка) кейлон-антикейлонной системы печени беспородных белых крыс в световую и темновую фазы фотопериода

С целью выявления роли эпифиза в формировании циркадианного ритма антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени была проведена экстирпация железы и изучена динамика антиради-

Интэктчый контроль

Эпифиз-эктомия

Эпитвламин 6ч

Эпиталамин 18ч

кальной активности кейлон-антикейлонной системы печени эпифизэктомированных беспородных белых крыс. Эпифизэктомия привела к исчезновению циркадианного ритма антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени. Результаты спектрального анализа и анализа методом наименьших квадратов показали отсутствие циркадианного ритма. В то же время обнаружился выраженный ультрадианный ритм антирадикальной активности с периодом около 9,5 часов.

Колебания антирадикальной активности на протяжении суток не имели какой-либо связи с фоторежимом. На общем монотонном фоне изменений антирадикальной активности наблюдалось два статистически недостоверных подъема (Р>0,05) с максимумами в 24 и 9 часов. Антирадикальная активность кейлон-антикейлонной системы печени в световой и темновой фазах фотопериода не имела статистически достоверных (Р>0,05) отличий (рис.11).

Таким образом, удаление эпифиза привело к рассогласованию цир-кадианной составляющей деятельности кейлон-антикейлонной системы печени с условиями освещенности, и исчезновению циркадианного ритма продукции тканевых регуляторов пролиферации на 40-е сутки после эпи-физэктомии. У эпифизэктомированных животных динамика антирадикальной активности характеризуется только ультрадианной ритмичностью.

Для решения вопроса о взаимосвязи организменного (эпифизарного) и тканевого уровней регуляции биоритмов пролиферации было изучено влияние введения пептидов эпифиза эпифизэктомированным животным на формирование циркадианного ритма антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени. Пептиды эпифиза вводили одной группе эпифизэктомированных животных в 6 часов, другой группе в 18 часов в дозе 2.5 мг/кг ежедневно с 24 по 41 день после эпифизэктомии.

Введение пептидов эпифиза эпифизэктомированным животным как в 6, так и в 18 часов привело к формированию циркадианного ритма антирадикальной активности кейлон-антикейпонной системы печени. Посредством спектрального анализа и анализа методом наименьших квадратов были выявлены циркадианный ритм антирадикальной активности с периодом, приближающимся к 24 часам и ультрадианный с периодом около 8 часов.

Циркадианный ритм антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени эпифизэктомированных животных после введения пептидов эпифиза имел характер монофазного ритма. Возрастание антирадикальной активности отмечалось в дневное время при введении пептидов эпифиза в 6 часов и в ночное время при их введении в 18 часов. Длительность активной фазы ритма восстановилась до уровня близкого к показателям животных контрольной группы (табл.4). При введении пептидов эпифиза в 6 часов акрофаза ритма наблюдалась в начале светового периода фоторежима. Максимум антирадикальной активности отмечался в 9 и минимум в 3 часа (Р<0,05). При введении пептидов эпифиза в 18 часов акрофаза ритма наблюдалась в начале темнового периода. Максимум антирадикальной активности отмечался в 21 и минимум в 9 часов (Р<0,05). Смещение активной фазы ритма по отношению к таковой ин-тактных животных составило 11 часов при введении пептидов эпифиза в 6 часов и I час при их введении в 18 часов. Смещение акрофазы на 12 часов наблюдалось только при введении пептидов эпифиза в 6 часов. Значения амплитудных показателей и коэффициента синхронизации ритма антирадикальной активности эпифизэктомированных животных после введения пептидов эпифиза были близкими к таковым интактных животных (табл.4).

Таблица 4

Параметры циркадианных ритмов антирадикальнои активности кей-лон-антикеилонной системы печени интактных, эпифизэктомирован-пых и эпифизэктомированных с последующим введением пептидов эпифиза животных

Параметр Интактный контроль Эпифиз-эктомия Эпиталамин (18 часов) Эпиталамин (6 часов)

Мезор, усл. ед/мг белка 324.5±4б.88 541±37 605±64 628.7±71.5

Акрофаза.ч 21ой 21°° 9оо

АФ,ч 19°°-500 18ои_5сю 6Ш-16Ш

Длительность 10 Ритм 9 10

АФ,ч отсутст-

Середина АФ,ч 24ш вует 22ш II00

АА, усл. ед/мг белка 308.6 471 607

ОА, усл. ед/мг белка 2.55 2.25 2.5

КСЛ/ч 0.17 0.18 0.41

У эпифизэктомированных животных, которым вводили пептиды эпифиза среднесуточные значения антирадикальной активности не имели статистически достоверных отличий (Р>0,05) от значений соответствующих показателей для интактных и эпифизэктомированных животных. В то же время динамика антирадикальной активности, в отличие от эпифизэктомированных животных, характеризовалась наличием циркадианного ритма. Антирадикальная активность в световой фазе фотопериода (Р<0,05) превышала таковую в темновой фазе при введении пептидов эпифиза в 6 часов (рис.11). Введение пептидов эпифиза в 18 часов обусловило превышение (Р<0,05) антирадикальной активности в темновой фазе фотопериода (рис. 11). Результаты графически-параметрического анализа указывают на сходство биоритмологической организации кейлон-антикейлонной системы печени интактных и эпифизэктомированных животных, получавших пептиды эпифиза в 18 часов. Введение пептидов эпифиза эпифизэктоми-рованным животным в 6 часов привело к формированию инвертированного циркадианного ритма антирадикальной активности.

III. Оценка биологической активности кенлон-антнкейлонных препаратов ннтактных, эпнфнзэктомнрованных н эпнфнзэктомпрованных с последующим введением пептидов эпифиза беспородных белых крыс

Для оценки биологической активности препарата системы кейлон-антикейлон интактных, эпифизэктомированных и эпифизэктомированных с последующим введением пептидов эпифиза крыс частично гепатэктоми-рованным мышам вводили комплексный экстракт тканевых регуляторов пролиферации, полученный в дневные или ночные часы.

Проверка биологической активности кейлон-антикейлонного препарата, полученного от интактных беспородных белых крыс показала выраженную митозингибирующую активность его дневных фракций и способность ночных фракций усиливать пролиферацию гепатоцитов частично ге-патэткомированных мышей. Это свидетельствует о том, что дневные фракции кейлон-антикейлонного препарата печени содержат преимущественно его кейлонный компонент, в то время как ночные фракции - анти-кейлонный. Дневные и ночные фракции препарата, выделенные у эпифизэктомированных животных не оказывают влияние на репродукцию клеток.

Введение пептидов эпифиза эпифизэктомирозанным белым крысам привело к восстановлению циркадианного ритма антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени. Его активные фазы отмечались в разное время суток в зависимости от времени введения пептидов эпифиза. Исследование биологической активности дневных и ночных фракций кейлон-антикейлонного препарата, полученного из печени эпифизэктомированных крыс, которым вводили пептиды эпифиза в 6 часов показало, что введение частично гепатэктомировакным мышам ночной фракции препарата приводит к уменьшению МИ гепатоцитов, а введение его дневной фракции повышает митотическую активность гепатоцитов, оказывая инвертированное действие по сравнению с препаратами, полученными от интактных животных. Введение препаратов, полученных от эпифизэктомированных беспородных белых крыс, которым вводили пептиды эпифиза в 18 часов, оказывает аналогичное действие с препаратами, полученными от интактных животных.

Кейлон-антикейлонная система печени белых крыс является динамической системой, в которой на протяжении суток поддерживается баланс между стимулятором и ингибитором пролиферации. В норме у белых крыс баланс между кейлоном и антикейлоном в ночные часы смещен в сторону последнего, что приводит к усилению митотической активности. У эпифизэктомированных крыс происходит исчезновение циркадианного ритма продукции тканевых регуляторов пролиферации, что определяет аналогичность эффектов введения, как ночных, так и дневных фракций препарата на пролиферацию. Введение пептидов эпифиза эпифизэктоми-рованным животным привело к восстановлению циркадианного биоритма продукции тканевых регуляторов пролиферации. В результате эффект введения дневных и ночных фракций препарата кейлона и антикейлона приобретает сходство с эффектом введения такового, полученного от интакт-ных животных. Последнее свойственно для кейлон-антикейлонного препарата, полученного от эпифизэктомированных животных с введением пептидов эпифиза в 18 часов.

Наши исследования показывают, что реализация ритмогенных эффектов эпифиза осуществляется через тканевые регуляторы пролиферации. Это подтверждается исчезновением циркадианного ритма антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени после эпифизэкто-мии и его восстановлением в результате введения эпифизэктомированным животным пептидов эпифиза. В то же время возникновение ультрадиан-ных биоритмов пролиферации связано, по-видимому, с цикличностью метаболических процессов в тканях и ультрадианным ритмом продукции тканевых регуляторов пролиферации. Это подтверждается тем, что у эпифизэктомированных животных динамика антирадикальной активности характеризуется только ультрадианной ритмичностью. Тот факт, что введение пептидов эпифиза эпифизэктомированным животным в момент смены фоторежима с темновой фазы на световую (6 часов) привело к формированию инвертированного циркадианного ритма антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени указывает на то, что продукция эпифизом биологически активных пептидов, контролирующих ритмич-

ность функционирования кейлон-антикейлонной системы, должна происходить в ночные часы.

Таким образом, система регуляции пролиферативных процессов представляет собой многоуровневый комплекс, в основе которого лежит регуляция деления отдельной клетки. На основании результатов собственного исследования и принимая во внимание данные литературы, можно заключить, что формирование циркадианного ритма пролиферации обеспечивается участием следующих структур: 1) супрахиазматические ядра, воспринимающие информацию от сетчатки глаза о режиме освещения и задающие ритм секреторной активности эпифиза; 2) эпифиз, трансформирующий нервный импульс з эндокринный сигнал; 3) периферические эндокринные железы, модулирующие параметры ритма; 4) эндогенные тканевые регуляторы пролиферации - кейлоны и антикейлоны, формирующие биоритм пролиферации конкретной ткани; 5) внутриклеточные регуляторы пролиферации.

Эпифизарная регуляция биоритмов пролиферации заключается в формировании сезонного и циркадианного ритмов митотической активности и не затрагивает ультрадианную составляющую. Действие биологически активных веществ эпифиза на пролиферацию может быть опосредовано периферическими эндокринными железами и кейлон-антикейлонной системой, а также осуществляться непосредственным воздействием на ткань. В последнем случае мелатонин задерживает клетки в Ог или вг-периодах клеточного цикла. Продукция эпифизом мелатонина носит циркадианный характер. Концентрация мелатонина в крови достигает максимума к середине ночи, что соответствует пассивной фазе ритма пролиферации. Увеличение митотической активности начинается, как правило, во второй половине темновбго периода, когда наблюдаются падение активности ферментных систем эпифиза и снижение уровня мелатонина в крови. Действие биологически активных пептидов эпифиза на формирование циркадианного ритма пролиферации осуществляется через кейлон-антикейлонную систему. Продукция тканевых регуляторов пролиферации характеризуется циркадианной ритмичностью с активной фазой ритма продукции кейлонов в дневные и антикейлонов в ночные часы.

Таким образом, механизм формирования эпифизом циркадианного ритма пролиферации может быть следующим (рис. 12):

Рис.12. Фазограмма циркадианных ритмов продукции биологически активных веществ эпифизом, концентрации кейлонов в ткани и чувствительности клеток к их действию. (Отрезками показаны активные фазы ритма. — суточная динамика пролиферации ткани)

Выделяющийся с наступлением темноты мелатонин, обладает цито-статическим эффектом и тормозит пролиферацию клеток. Вместе с тем, он повышает проницаемость клеточных мембран пинеалоцитов для синтезированных в них олигопептидов, облегчая тем самым попадание последних в кровоток. Выделяющиеся пептиды эпифиза подавляют продукцию кейлонов, изменяя баланс кейлон-антикейлонной системы ткани в пользу последних. На фоне прекращения синтеза мелатонина и повышения уровня антикейлонов во второй половине темнового периода происходит увеличение митотической активности ткани. В дальнейшем при отсутствии мелатонина и пептидов эпифиза повышается продукция кейлонов, что вызывает снижение пролиферативной активности. Последующий синтез биологически активных веществ эпифизом в ночные часы приводит к повторению описанных выше процессов в результате чего и происходит формирование циркадианного ритма пролиферации.

Выводы

1. Разработанный способ анатомического доступа к эпифизу беспородных белых крыс и основанный на нем метод эпифизэктомии является оптимальным для использования в хронобиологических исследованиях.

2. Эпифизэктомия вызывает исчезновение циркадианного ритма пролиферации эпителиев пищевода, крипт тощей кишки и клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов беспородных белых крыс и не влияет на ультрадианный биоритм митотической активности указанных тканей.

3. Однократное в течение суток введение мелатонина эпифизэктомиро-ванным беспородным белым крысам в начале темнового периода в течение 14 суток не привело к восстановлению циркадианного ритма пролиферации эпителиев пищевода и крипт тощей кишки.

4. Эпиталамин, как препарат комплекса биологически активных пептидов эпифиза восстанавливает циркадианный ритм пролиферации обновляющихся тканей (эпителиев пищевода, тощей кишки и клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов беспородных белых крыс) после эпифизэктомии.

5. В результате эпифизэктомии у беспородных белых крыс происходит исчезновение циркадианного ритма продукции тканевых регуляторов пролиферации - кейлонов и антикейлонов с сохранением ультрадианного ритма их выработки.

6. Введение биологически активных пептидов эпифиза (эпиталамина) эпифизэктомированным беспородным белым крысам приводит к восстановлению циркадианного ритма продукции тканевых регуляторов пролиферации (кейлонов и антикейлонов).

7. Формирование циркадианного биоритма пролиферации осуществляется путем модуляции эпифизом циркадианного ритма продукции тканевых регуляторов пролиферации.

Практические рекомендации

1. Результаты исследования рекомендуются для использования в учебном процессе на соответствующих кафедрах для преподавания дисциплин медико-биологического профиля, включающих разделы «Цитология», «Эндокринная система», «Организм и факторы среды».

2. Разработанный метод эпифизэктомии у крыс рекомендуется использовать для изучения роли эпифиза в регуляции биоритмов функций организма.

3. Для использования мелатонина в качестве адаптогена для коррекции нарушений циркадианного ритма пролиферации необходима разработка и дальнейшее исследование форм и способов обеспечения пролонгированного действия мелатонина.

4. Результаты исследования позволяют рекомендовать пептиды эпифиза для дальнейшего их изучения в качестве потенциальных адаптогенов для коррекции нарушений биоритмов пролиферации у человека.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Слесарев С.М., Железняк Е.В. / Влияние пептидов эпифиза на клеточную пролиферацию. // Сборник материалов II Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине. - Тула, 2003. -С.130-131.

2. Слесарев С.М., Сыч В.Ф., Арав В.И. / О роли биологически активных веществ эпифиза в формировании циркадианного ритма пролиферации. II Материалы международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы ветеринарной медицины», посвященной 60-летию факультета ветеринарной медицины Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. - Ульяновск, 2003. - С.48-49.

3. Арав В.И., Сыч В.Ф., Слесарев С.М., Железняк Е.В. / Эпифизарная регуляция цир-кадианных ритмов клеточной репродукции. // Материал пятой Всероссийской научно-технической конференции «Современные проблемы математики и естествознания». - Нижний Новгород, 2003. -С.15-16.

4. Арав В.И., Сыч В.Ф., Слесарев С.М. / Пептиды эпифиза и суточный ритм пролиферации эпителия крипт тощей кишки. // Материалы Всероссийской научной конференции "Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы". - Москва, 2003. - С. 101 -102.

5. Арав В.И , Сыч В.Ф., Слесарев С М. / Эпифиз и регуляция циркадианного ритма клеточной пролиферации. // Ученые записки Ульяновского государственного университета Серия биологическая и медицинская. - Ульяновск, 2003. - Вып. 1(7). -С.25-31.

6. Сыч В.Ф., Арав В.И., Слесарсв С.М., Железняк Е.В., Журавлев В.М., Бутов A.A., Санников И.А. / Выявление скрытых периодичностей в биологических процессах. // Труды Пятой Международной конференции "Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов". - Ульяновск, 2003.-С. 181-182.

7. Арав В.И., Слесарев С М., Железняк Е.В. / Эпифизарная регуляция циркадианного ритма пролиферации. // Материалы второго международного симпозиума "Проблемы ритмов в естествознании". - Москва, 2004. - С.44-46.

8. Слесарев С М., Сыч В.Ф., Арав В.И., Железняк Е.В. / Роль эпифиза в формировании циркадианного биоритма пролиферации // Сборник докладов XVIII любищевских чтений «Современные проблемы эволюции». - Ульяновск, 2004. -С.353-356.

9. Слесарев С.М., Арав В.И., Сыч В.Ф. / Эпифизарная регуляция циркадианного биоритма пролиферации. Тезисы V общероссийского съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. // Морфологические ведомости (приложение). - 2004. - №1-2. - С.94.

10. Sych V F., Arav V I., Slesarev S M. / Pineal Gland and the Regulation of Cell Proliferation. 7Л International Congress of Vertebrate Morphology. // Journal of Morphology -2004. - Volume 260, Number 3. - P.333.

11. Сыч В.Ф., Арав В.И., Слесарев С М., Слесарева Е.В. / Выявление периодичности функционирования биологических систем. // Труды Шестой Международной конференции «Математическое моделирование физических, технических, экономических, социальных систем и процессов». - Ульяновск, 2005. - С. 122-123.

12. Школа Н.П., Арав В.И., Слесарев С.М., Слесарева Е.В. / Эпифизарная регуляция циркадианного биоритма пролиферации эпителия пищевода белых крыс. // Материалы Всероссийской конференции с международным участием "Медико-физиологические проблемы экологии человека". - Ульяновск, 2007. - С.285-287.

13. Слесарева Е.В., Слесарев С.М., Арав В.И. / Попытка формирования циркадианного ритма пролиферации соматических и половых клеток путем введения мслатонина. // Морфологические ведомости. - 2007. - №3-4. - С.60-62.

14. Слесарев С М., Арав В.И., Слесарева Е.В., Пашков А Н, / Взаимосвязь эпифизарной и тканевой регуляции циркадианного биоритма пролиферации. // Труды международного форума по проблемам науки, техники и образования. - Москва, 2007. -С. 168-169.

15. Слесарев С М., Слесарева Е.В. / Роль пептидов эпифиза в формировании циркадианного ритма аотирадикальной активности кейлон-аитикейлошюй системы печени белых крыс. // Материалы 2 международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - С. 114-115.

16. Слесарев С.М., Слесарева Е.В. / Эпифизарная регуляция циркадианного ритма пролиферации эпителия пищевода белых крыс. // Материалы 2 международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - С. 116-117.

17. Слесарев С М., Слесарева Е.В. / Влияние эпифизэктомии на суточную динамику пролиферации клеток герминативного центра лимфатических узлов. // Материалы 2 международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. -С.118-119.

18. Слесарев С.М., Арав В.И., Слесарева Е.В. / Перспективы использования биологически активных пептидов эпифиза в качестве хрономодулирующего средства при нарушениях циркадианного биоритма пролиферации. // Материалы межрегиональной научно-практической юбилейной конференции «Проблемы здоровьесбережения школьников и студентов. Новые научные тенденции в медицине и фармации». - Воронеж, 2008, - С.410-412.

19. Слесарев С.М., Арав В.И., Слесарева Е.В. / Циркадианный ритм пролиферации эпителия пищевода белых крыс и его эпифизарная регуляция. // XXII Любищевские чтения. Современные проблемы эволюции. - Ульяновск, 2008. - С.284-287.

20. Слесарев С.М., Арав В.И. / Взаимосвязь эпифизарной и тканевой регуляции циркадианного ритма пролиферации. // XXII Любищевские чтения. Современные проблемы эволюции. - Ульяновск, 2008. - С.287-290.

21. Слесарева Е.В., Слесарев С М., Арав В.И. / Временная организация пролиферации соматических и половых клеток и ее эпифизарная регуляция. // Материалы 4 международной научно-практической конференции «Составляющие научно-технического прогресса». - Тамбов, 2008. - С. 114-115.

22. Антохин А.И., Козлова А.Ю., Жаркова H.A., Слесарев С.М., Попова Н.Я., Мащаио-ва О.Г., Евстафьев В.В., Романов Ю.А. / Механизмы формирования пространственно-временной организации пролиферативной системы тканей. // Материалы научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины», посвященной 45-летию Медико-биологического факультета РГМУ. - Москва, 2008. - С.20.

23. Слесарева Е.В., Арав В.И., Слесарев С.М. / Эпифизарная регуляция циркадианного биоритма. Материалы Всероссийской научной конференции «Нейробиологические аспекты морфогенеза и регенерации». - Оренбург, 2008. //- Морфология. - 2008. -№5. -С.92.

24. Арав В.И., Слесарев С.М., Слесарева Е.В. / Эпифизарная регуляция временной организации пролиферации. // Актуальные вопросы аграрной науки и образования. Материалы Международной научно-практической конференции. - Ульяновск, 2008. - С.6-8.

25. Arav V.l., Slesareva E.V., Slesarev S.M. / Pineal Gland and Circadian Rhythm Regulation // Progress in Circadian Rhythm Research - New York: Nova Biomedical Books, - 2008. -254p.

26. Арав В.И., Слесарев C.M., Слесарева E.B. / Метод экстирпации эпифиза у белых крыс. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - №9. -С.385-387.

27. Слесарев С.М., Арав В.И. / Эпифизарная регуляция циркадианного ритма пролиферации клеток герминативного центра лимфатического фолликула трахеобронхи-альных лимфатических узлов белых крыс, // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - №1.-С.21-22.

28. Слесарев С.М., Антохин А.И., Арав В.И. / Эпифизарная регуляция временной организации пролиферации эпителия крипт тощей кишки у белых крыс. // Вестник РГМУ. - 2008. - №6. - С.86-88.

29. Слесарев С.М., Арав В И. / Влияние эпифизэктомии на суточную динамику пролиферации эпителия пищевода белых крыс. // Морфологические ведомости. - 2008. - №1-2. - С.98-99.

30 Слесарев С.М., Арав В.И., Антохин А.И., Пашков А Н. / Влияние эпифизэктомии на суточную динамику антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени белых крыс. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2008. -№9.-С,333-335.

31. Слесарев С.М., Арав В.И., Слесарева Е.В. / Пролиферативный ритм эпителия тощей кишки при эпифизэктомии в эксперименте. // Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии». -Самара, 2009. -С.462-464.

32. Слесарев С.М., Арав В.И., Слесарева Е.В. / Пептиды эпифиза в формировании циркадианного ритма антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени белых крыс. // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - №1. -С.22-24.

33. Слесарев С.М. / Роль пептидов эпифиза в регуляции циркадианного ритма пролиферации эпителия пищевода. // Вестник РГМУ. - 2009. - №2. -С.62-64.

Отпечатано в "Типографии Облучинского" 432063 г. Ульяновск, ул. Гончарова, 11а, тел.: 42-12-83 Тираж 100 экз. № заказа 121007

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Слесарев, Сергей Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Циркадианный биоритм пролиферации как проявление пространственно-временной организации пролиферативной системы.

1.1.1. Теоретические основы пространственно-временной организации биологических систем.

1.1.2. Основные закономерности формирования цпркадианного ритма пролиферации.

1.2. Роль интегрирующих систем организма в регуляции пролиферации

1.3. Супрахиазматические ядра гипоталамуса как регуляторы циркадианных ритмов организма.

1.4. Эпифиз и организация биологических ритмов

1.4.1. Структура и функции эпифиза.

1.4.2. Роль эпифиза в регуляции циркадианного ритма функций организма.

1.5. Действие биологически активных веществ эпифиза на пролиферацию клеток в норме и при развитии опухолей.

1.6. Кейлон-антикейлонная система как фактор регуляции пролиферативных процессов.

1.6.1. Физико-химические свойства кейлонов и антикейлонов.

1.6.2. Роль кейлон-антикейлонной системы в поддержании про-лиферативного режима ткани и тканевого гомеостаза

1.6.3. Кейлон-антикейлонная система и клеточный цикл.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методика эпифизэктомии

2.3. Модели изучения биоритмов пролиферации

2.4. Определение антирадикальной активности кейлон-аптикейлонной системы печени

2.5. Гистологическая техника

2.6. Выявление и характеристика биоритмов.

2.6.1. Имитационное моделирование временных характеристик систем с адаптацией к возмущениям.

2.6.2. Характеристика г\иркадианных ритмов пролиферации обновляющихся тканей и антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени беспородных белых крыс.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ . 92 3.1. Роль биологически активных веществ эпифиза в формировании циркадианного ритма пролиферации эпителия пищевода

3. /. /. Временная динамика МИ эпителия пищевода иитактных животных.

3.1.2. Временная динамика МИ эпителия пиъцевода после эпифизэктомии.

3.1.3. Влияние мелатонина на временную динамику МИ эпителия пиъцевода эпифизэктомированных .животных

3.1.4. Влияние биологически активных пептидов эпифиза на временную динамику МИ эпителия nuujeeoda эпифизэктомированных животных.

3.1.5. Временная динамика МИ эпителия пищевода эпифизэктомированных.животных после совместного введения пептидов эпифиза и мелатонина

3.2. Роль биологически активных веществ эпифиза в формировании циркадианного ритма пролиферации эпителия тощей кишки

3.2.1. Временная динамика МИ эпителия крипт тощей кишки интактных животных.

3.2.2. Временная динамика МИ эпителия крипт тощей кишки после эпифизэктомии.

3.2.3. Влияние мелатонина на временную динамику МИ эпителия крипт тощей кишки эпифизэктомированных животных

3.2.4. Влияние биологически активных пептидов эпифиза на временную динамику МП эпителия крипт тощей кишки эпифизэктомированных животных.

3.2.5. Временная динамика МИ эпителия крипт тощей кишки эпифизэктомированных .животных после совместного введения пептидов эпифиза и мелатонина.

3.3. Роль биологически активных веществ эпифиза в формировании циркадианного ритма пролиферации клеток герминативного центра лимфатического узелка трахеобронхиальных лимфатических узлов.

3.3.1. Временная динамика МИ клеток герминативного центра интактных животных.

3.3.2. Временная динамика МИ клеток герминативного центра после эпифизэктомии.

3.3.3. Влияние мелатонина на временную динамику МИ клеток герминативного центра эпифизэктомированных животных.

3.3.4. Влияние биологически активных пептидов эпифиза на временную динамику МИ клеток герминативного центра эпифизэктомированных лсивотиых.

3.3.5. Временная динамика МИ клеток герминативного центра эпифизэктомированных э/сивотных после совместного введения пептидов эпифиза и мелатонина.

3.4. Эпифпз п кейлон-антикейлонная система печени

3.4.1. Временная динамика аитнрадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени интактных животных.

3.4.2. Временная динамика аитнрадикальной активности кейлон-антиксйлонной системы печени после эпифизэктомии.

3.4.3. Влияние биологически активных пептидов эпифиза на временную динамику антирадикальной активности кейлон-антиксйлонной системы печени эпифизэктомнрованных животных.

3.4.4. Исследование биологической активности кейлонантикейлонных препаратов печени интактных, эпифизэктомированных и эпифизэктомированных с последующим введением пептидов эпифиза животных

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Эпифизарная и тканевая регуляции временной организации пролиферации обновляющихся тканей"

Актуальность работы. В основе организации живых систем лежит ритмичность их функционирования. Суточная периодичность физиологических процессов представляет собой одно из проявлений многочисленных приспособительных реакций организма, направленных на поддержание его устойчивости. Из всех абиотических факторов стабильно во времени изменяется только продолжительность светового дня. Поэтому сформировавшиеся в ходе эволюции циркадианныс ритмы организмов синхронизированы с продолжительностью фотопериодов. Являясь фундаментальным свойством живой материи, биоритмы проявляются в функционировании всех систем организма. Циркадианные ритмы обладают высокой чувствительностью к различным видам внешних воздействии, а их нарушения могут служить первыми симптомами начинающихся отклонений в жизнедеятельности организма в целом (Хильдебрандт и др., 2006). Десинхроноз может завершаться формированием определенной патологии, а также усугубить течение имеющихся заболеваний, что диктует необходимость изучения биоритмов функционирования различных органов и систем организма, а также факторов и уровнен их регуляции (Анисимов, 2007).

По современным представлениям пролиферирующие или потенциально способные к пролиферации клетки и соответствующие механизмы регуляции пролиферации в комплексе составляют пролиферативную систему тканей. Иерархическая структура механизмов регуляции репродукции клеток включает в себя как организменные, так и тканевые регуляторы (Романов, 2000а, 20006). На организмепном уровне формирование цирка-дианных и сезонных ритмов, в том числе и циркадианного ритма пролиферации, осуществляется при участии эпифиза, продуцирующего гормон ме-латонип и комплекс биологически активных пептидов (Арав и др., 2004; Casson et al., 2008). В настоящее время ритмогенную функцию эпифиза связывают с выработкой мелатонина, синтез и секреция которого имеет циркадпанный характер (Кветная и др., 2005). Однако вопрос эпифизарной регуляции биоритмов пролиферации до сих пор является дискуссионным, и ряд принципиальных положений всё ещё не находит объяснения. Причина этого кроется, с одной стороны, во множественном характере влияния мелатонина на пролиферацию, затрудняющем анализ его действия, а с другой стороны, в неизученности ритмогенной роли биологически активных пептидов эпифиза.

Основным внутрисистемным регулятором биоритмов митотической активности определенного вида тканей является кейлон-антикенлонная система, представляющая собой всеобщую систему регуляции структурного гомеостаза (Антохин, 1979; Кейлоны и регуляция., 1984; Смирнов, 1998). Изучение взаимосвязи оргапизменного и тканевого уровней регуляции биоритмов пролиферации имеет существенный теоретический и практический интерес. В ряду нерешенных проблем остается неизученным аспект взаимосвязи эпифизарной и тканевой регуляций биоритмов пролиферации. Механизмы эпифизарной регуляции ритмичности функционирования пролиферативной системы организма и их универсальность для тканей, развивающихся из различных эмбриональных листков не определены.

Задачи исследования:

1) изучить суточную динамику пролиферации эпителиев пищевода, тощей кишки и клеток герминативного центра лимфатических узелков трахеобронхиальных лимфатических узлов пптактных беспородных белых крыс;

2) разработать пути анатомического доступа к эпифизу беспородных белых крыс и методику его экстирпации;

3) установить влияние эпифизэктомии и последующего введения биологически активных веществ эпифиза (пептидов и мелатонина) эпифизэкто-мированным беспородным белым крысам на суточную динамику пролиферации эпителиев пищевода, тощей кишки и клеток герминативного центра лимфатических узелков трахеобронхиальных лимфатических узлов;

6) выявить взаимосвязь эпифизарной и тканевой регуляций биоритмов пролиферации.

Научная новизна. Впервые установлен универсальный характер эпифизарной регуляции циркадианного ритма пролиферации обновляющихся тканей беспородных белых крыс. Показано, что различные обновляющиеся ткани (эпителии пищевода, тощей кишки и клетки герминативного центра лимфатических узелков трахеобронхиальных лимфатических узлов) утрачивают циркадианный ритм пролиферации после эпифизэктомии и восстанавливают его после введения биологически активных пептидов эпифиза. Впервые выявлено, что эпифиз-эктомия вызывает исчезновение циркадианного ритма продукции тканевых регуляторов пролиферации беспородных белых крыс. Показана регу-ляторная роль пептидов эпифиза в формировании циркадианного ритма продукции тканевых регуляторов пролиферации (кейлонов и антикейло-нов). Впервые установлена взаимосвязь эпифизарной и тканевой регуляций циркадианного ритма пролиферации, которая заключается в синхронизирующем влиянии биологически активных пептидов эпифиза на продукцию тканевых регуляторов пролиферации.

Научно-практическая значимость работы. Выполненное исследование носит фундаментально-прикладной характер и посвящено изучению гуморальной регуляции функционирования различных органов и тканей. В работе представлены данные, с одной стороны, демонстрирующие универсальность эпифизарной регуляции циркадианного ритма пролиферации различных тканей, а с другой, раскрывающие механизм такого влияния. Научно-теоретическая значимость диссертации определяется тем, что полученные данные о роли эпифиза в формировании циркадианного ритма пролиферации существенно расширяют представления о регуляции цирка-дианных ритмов функций организма в целом. Практическое значение работы заключается в возможности использования полученных данных для разработки методов применения биологически активных пептидов эпифиза в клинической практике с целью коррекции нарушений пролиферативных процессов, стимулирования регенерации, коррекции десинхронозов. Особое значение приобретает установленный в ходе исследования факт недостаточности однократного в течение суток введения мелатонина для формирования суточного ритма пролиферации, что указывает на необходимость создания форм пролонгированного действия мелатонина. Разработаны пути анатомического доступа к эпифизу беспородных белых крыс и методика его экстирпации. Предлагаемый метод является хирургическим методом удаления эпифиза у беспородных белых крыс и других грызунов.

Метод позволяет прооперировать в сжатые сроки значительное количество животных, надежен и не сложен в исполнении, что определяет возможность его широкого использования в хропобпологпческих исследованиях. На основе методов спектрального анализа и наименьших квадратов разработаны компьютерные программы для выявления биоритмов пролиферации и определения их периодов, которые могут быть использованы для выявления периодических процессов в любых биологических системах. Результаты исследования могут быть внедрены в учебный процесс при преподавании дисциплин медико-биологического профиля, включающих разделы «Цитология», «Эндокринная система».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эпифизарная регуляция цпркадианного ритма пролиферации является универсальной для обновляющихся тканей беспородных белых крыс при сохраняющейся органной специфичности.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования используются в учебном процессе при обучении студентов специальностей "Лечебное дело", "Педиатрия", "Стоматология", "Сестринское дело", "Медицинская биохимия", "Медицинская биофизика", "Медицинская кибернетика" в преподавании дисциплин медико-биологического профиля: "Гистология, эмбриология, цитология", "Анатомия человека", "Биология" на кафедре биологии медико-биологического факультета Российского государственного медицинского университета, кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии Ярославской государственной медицинской академии, кафедре анатомии и гистологии Белгородского государственного университета, кафедре гистологии Башкирского государственного медицинского университета. Результаты диссертационной работы внедрены также в работу лаборатории эмбрионального гистогенеза ГУ ПИИ морфологии человека РАМН.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационного исследования представлены на V и VI международных научно-технических конференциях "Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов" (Ульяновск, 2003, 2005), Всероссийской научной конференции "Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы" (Москва, 2003), V Всероссийской научно-технической конференции "Современные проблемы математики и естествознания" (Нижний Новгород, 2003), выездном пленуме НОГР "Новые горизонты гастроэнтерологии" (Новосибирск, 2004), VII интернациональном конгрессе морфологии позвоночных (Флорида, 2004), II международном симпозиуме "Проблемы ритмов в естествознании" (Москва, 2004), V общероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Казань, 2004), VIII конгрессе международной ассоциации морфологов (Орел, 2006), Всероссийской конференции с международным участием "Медико-физиологические проблемы экологии человека"

Ульяновск, 2007), научно-практической конференции, посвященной 45-летию образования медико-биологического факультета РГМУ "Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины" (Москва, 2008), международной научно-практической конференции "Актуальные вопросы аграрной науки и образования. Новое в морфологии живых организмов (норма и патология)" (Ульяновск, 2008), международной научно-практической конференции "Аграрная наука и образование на современном этапе развития. Актуальные вопросы ветеринарной медицины, биологин и экологии" (Ульяновск, 2009), III съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009) и на совместной научно-практической конференции кафедры биологии медико-биологического факультета, кафедры биологии педиатрического факультета, кафедры морфологии медико-биологического факультета, кафедры эндокринологии факультета усовершенствования врачей, лаборатории медицинских клеточных технологии, лаборатории молекулярной и клеточной биологии Российского государственного медицинского университета, кафедры общей биологии экологического факультета, кафедры морфологии медицинского факультета и кафедры анатомии человека медицинского факультета Ульяновского государственного университета.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Слесарев, Сергей Михайлович

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Слесарев, Сергей Михайлович, Москва

1. Алов, И.А. Суточный ритм митозов и взаимоотношения между работой и делением клетки /И.А. Алов //Цитология.- 1962.- Т.4, №3,- С.297-305.

2. Андреева, Н.И. Мелатонин: фармакологические свойства и клиническое применение /Н.И. Андреева, В.В. Аскина, С.С. Либерман //Химико-фармацевтический журнал 1999.- №8 - С.49-52.

3. Анисимов, В.Н. Влияние мелатонина и эпиталамина на активность системы антиоксидантной защиты у крыс /В.Н. Анисимов, А.В. Арутюпян, В.Х. Хавинсон//Докл. РАН,- 1997,-Вып.352,-С.831-833.

4. Анисимов, В.Н. Влияние мелатонина на опухолевый рост /В.Н. Анисимов, И.Г. Попович, М.А. Забежинский //Мелатонин в норме и патологии М.: ИД Медпрактика-М, 2004,- С.255-284.

5. Анисимов, В.Н. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразпном у крыс: эффекты и возможные механизмы /В.Н. Анисимов, М.А. Забежинский, И.Г. Попович //Вопр. онкол.- 2000а,- №2.- С. 136-148.

6. Анисимов, В.Н. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта /В.Н. Анисимов, И.М. Кветной, Ф.И. Комаров — М.: Советский спорт,- 20006.- 227с.

7. Анисимов, В.Н. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20-летний опыт исследования /В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов//Успехи совр. биол.- 1993,-Т. 1 13, №6.-С.752-762.

8. Анисимов, В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологиче-ский аспект) /В.Н. Анисимов //Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова.- 1997.- №8,- С. 1 -13.

9. Анисимов, В.Н. Хронометр жизни /В.Н. Анисимов //Природа.— 2007.-№7,- С.3-10.

10. Антохин, А.И. Кейлонная регуляция пролиферативных процессов в ас-цитной опухоли Эрлиха: автореф. дисс. . к.б.н. /А.И. Антохин. М.: 2-й МОЛГМИ, 1979.-23с.

11. Арав, В.И. Меюд экстирпации эпифиза у белых крыс /В.И. Арав, С.М. Слесарев, Е.В. Слесарева //Бюлл. экспер. биол.- 2008- №9.-С.385-387.

12. Арендт, Дж. Чудо или миф? (Исследование мелатонина) /Дж. Арендт //Проблемы эндокринологии 1999.-№3.-С.33-35.

13. Арушанян, Э.Б. Влияние мелатонина и фенамина на выработку условного рефлекса на время у крыс /Э.Б. Арушанян, М.Г. Водолажская //Эксперим. и клинич. фармакол- 1997.- №3 С.9-1 1.

14. Арушанян, Э.Б. Влияние эпифизарпых пептидов на динамику циркадианного и минутного поведенческих биоритмов у крыс /Э.Б. Арушанян,B.А. Батурин, К.Б. Ованесов //Физиол. журн. СССР- 1990,- №2.C.171-175.

15. Арушанян, Э.Б. Влияние эпифизэктомии и введения мелатонина на содержание катехоламинов в ткани гипоталамуса и надпочечников крыс /Э.Б. Арушанян, К.С. Эльбекян //Журнал высш. нервн. деят- 1996.-№1-С. 173-175.

16. Арушанян, Э.Б. Влияние эпифизэктомии на динамику циркадианной подвижности крыс /Э.Б. Арушанян, П. Орхий Ботвев //Журнал высш. нервн. деят.- 1994,- №1,-С. 143-147.

17. Арушанян, Э.Б. Водитель циркадианного ритма — супрахиазматические ядра гипоталамуса как возможная мишень для действия психотропных средств /Э.Б. Арушанян //Эксперим. и клинич. фармакол.- 1998.- №3.-С.67-73.

18. Арушанян, Э.Б. Временная организация деятельности иммунной системы и участие в ней эпифиза /Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер //Успехи физиол. наук,- 2006,- Т.37, №2.- С.3-10.

19. Арушанян, Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности /Э.Б. Арушанян //Эндокринология 2005.- Т. 13, №26.- С. 17551760.

20. Арушанян, Э.Б. Комплексное взаимодействие супрахиазматических ядер гипоталамуса с эпифизом и полосатым телом функционально единая система регуляции суточных колебаний поведения /Э.Б. Ару-шанян //Журн. высш. нервн. деят.- 1996.- №1.- С. 15-22.

21. Арушанян, Э.Б. Модуляторные свойства эпифизарного мелатонина /Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян //Пробл. эндокринол.- 1991.- №3.-С.65-68.

22. Арушанян, Э.Б. Ритмоорганизующие структуры мозга и фармакологический эффект /Э.Б. Арушанян //Вестник РАМН.- 2000,- №8,- С. 17-25.

23. Арушанян, Э.Б. Супрахиазматическпе ядра гипоталамуса и организация суточного периодизма /Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер /Хронобиология и хрономедицина. М.: Триада - X, 2000.- С.50-65.

24. Арушанян, Э.Б. Супрахиазматическое ядро гипоталамуса как регулятор цпркадианной системы млекопитающих /Э.Б. Арушанян, В.А. Батурин, А.В. Попов //Успехи физиол. наук,- 1988.-№2,- С.67-87.

25. Арушанян, Э.Б. Эпифиз в системе зрительного анализатора/Э.Б. Арушанян, К.Б. Ованесов//Успехи физиол. паук.- 1995.-№3.- С.25-39.

26. Арушанян, Э.Б. Эпифиз и организация поведения /Э.Б. Арушанян //Успехи физиол. наук,- 1991.-№4,-С. 122-141.

27. Бабаева, А .Г. Проблемы управления пластической активностью органов с помощью лимфоидпои регуляции /А.Г. Бабаева //Клеточные основы регенерации у млекопитающих М.: Медицина, 1984,- С.87-112.

28. Бабаева, А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. /А.Г. Бабаева. М.: Медицина, 1985 -255с.

29. Бабаева, А.Г. Стимуляция пролиферативной активности клеток печени неоперированных мышей лимфоидными клетками частично гепатэктомированных доноров /А.Г. Бабаева, Н.А. Краскина, Л.Д. Лиознер //Бюлл. экспер. биол 1969а.- №7.- С.91-94.

30. Бабаева, А.Г. Усиление митотической активности клеток печени неоперированных мышей под влиянием лимфопдных клеток частично гепатэктомированных доноров /А.Г. Бабаева, Н.А. Краскпна, Л.Д. Лиознер //Цитология.- 19696.- №12,- С. 1511.

31. Бала, Ю.М. Кейлон-антикейлонная система в механизме пролиферации /Ю.М. Бала//Антикейлоны и кейлоны. Воронеж, 1984,- С.5-27.

32. Балаж, А. Эндогенные ингибиторы клеточной пролиферации /А Балаж, И. Блажек-М.: Мир, 1982.-302с.

33. Батурин, В.А. Особенности синхронизирующего действия мелатонина на динамику циркадианной подвижности у крыс /В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян //Журнал высш. нервн. деят,- 1990,- №4.- С.681-687.

34. Бекчанов, А.Н. Влияние различных режимов освещения на строение и околочасовую белковую ритмику элементов эпифиза в постнатальном онтогенезе крысы /А.Н. Бекчанов, Е.М. Берлякова, Л.К. Хужахметова //Бюлл. экспер. биол,- 1998.- №6.- С.692-694.

35. Биологические ритмы функции системы гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа у человека и животных (обзор) /Ю.А. Романов и др. //Экспресс-информация ВНИИМИ. Новости медицины и медицинской техники,- 1975.-№2.-27с.

36. Бондаренко, Л.А. Влияние пептидного препарата эпифиза эпиталамина на метаболизм серотонпна в шишковидной железе у крыс /Л.А. Бонда-ренко, В.Н. Аписимов//Бюлл. экспер. биол.- 1992.-№2.-С. 194-195.

37. Бондаренко, Л.А. Возрастные особенности влияния эпиталамина на метаболизм серотонина в шишковидной железе у крыс /Л.А. Бондаренко, В.Н. Анисимов //Бюлл. экспер. биол,- 1990,- Т. 110, №8.- С. 150-151.

38. Бородин, Ю.И. Суточная динамика пространственно-временной организации лимфатических узлов /Ю.И. Бородин, А.Ю. Летягин //Архив анат., гистол. и эмбриол 1989.- №6.- С.50-57.

39. Бродский, В.Я. Околочасовые ритмы в клеточной популяции. Проблема синхронизации /В.Я. Бродский //Бюлл. экспер. биол.- 1997.- Т. 124, №1.- С.604-609.

40. Бутов, А. А. Математические модели биологических процессов /А.А. Бутов, М.А. Волков, И.А. Санников Ульяновск: Препринт УлГУ, 2001.-37с.

41. Васильев, А.В. Действие эпидермального фактора роста на регенерацию эпидермиса in vitro /А.В. Васильев, В.В. Терских //Докл. АН.— 1994.- Т.334, №5.- С.660-661.

42. Влияние инверсии фоторежима на разнопериодические биологические ритмы митотического индекса в эпителии пищевода мышей /Ю.А. Романов и др. //Бюлл. экспер. биол.- 1996,- №1.- С.94-97.

43. Влияние кейлонсодержащего экстракта и метипреда на активность ре-докс-систем плазматических мембран клеток асцитного рака Эрлиха умышей линии Af Н-2а /Г.В. Красковский и др. //Эксперим. онкол-1992,- Т. 14, №4 С.33-36.

44. Влияние кейлонсодержащей фракции на прохождение S-периода клеточного цикла в регенерирующей печени /А.И. Божков и др. //Биохимия.- 1995 Т.60, №4,- С.610-617.

45. Влияние мелатонина на митотическое деление нормальных и опухолевых клеток и рост опухолей /С.В. Васильев и др.. — Черноголовка, 1980.- Т.1.- С. 226-228.

46. Влияние пептидов пинеальной железы на нейроэндокринные взаимосвязи после пинеалэктомии /В.Х. Хавинсон и др. //Архив патол.-2001,-№3,-С. 18-21.

47. Влияние полипептидных факторов тимуса и эпифиза на радиационный канцерогенез /В.Н. Анисимов и др. //Бюлл. экспер. биол,- 1982.- Т.92, №7.- С. 80-82.

48. Влияние пропранолола на митозингибирующую активность С2-кейлона и адреналина в культуре клеток асцитной опухоли Эрлиха /А.И. Анто-хин и др. //Бюлл. экспер. биол.- 1991.- №7.- С.98-99.

49. Влияние эпифизэктомии на суточную динамику антирадикальной активности кейлон-антикейлонной системы печени белых крыс /СМ. Слесарев и др. //Бюлл. экспер. биол,- 2008.- №9.- С.333-335.

50. Гембицкий, Д.С. Изучение роли адренорецепторов во взаимодействии кейлонной и гормональной систем регуляции размножения клеток асцитной карциномы Эрлиха: автореф. дисс. . к.м.н. /Д.С. Гембицкий -М.: РГМУ, 1994.-22с.

51. Голиков, П.П. Влияние эпифизэктомии на суточный ритм глюкокорти-коидной, андрогенной, эстрогенной и гестагенной функции эндокринных желез /П.П. Голиков, А.С. Бобкова //Проблемы эндокринол — 1976.- №5 С.77-81.

52. Гончарова, Н.Д. Регулирующее влияние эпиталона на продукцию мелатонина и кортизола у старых обезьян /Н.Д. Гончарова, В.Х. Хавинсон, Б.А. Лапин //Бюлл. экспер. биол.- 2001,- №4.- С.466-468.

53. Дедов, И.И. Биоритмы гормонов /И.И. Дедов, В.И. Дедов. М.: Медицина, 1992,- 256с.

54. Действие печеночных кейлонов на пролиферацию гепатоцитов ингакт-ной и денервированной печени /Ю.К. Елецкий и др. //Бюлл. экспер. биол,- 1984.- № 10,- С.482-484.

55. Дильмап, В.М. Улучшение показателей клеточного иммунитета под влиянием полипептидного экстракта эпиталамипа /В.М. Дильман //Вопр. онкол.- 1977.- Т.23, №6.- С.7-9.

56. Динамика клеточной пролиферации в печени крыс в раннем посгна-тальном онтогенезе и роль эпидермального фактора роста в организации ггролиферативного режима /В.Б. Захаров и др. //Бюлл. экспер. биол.- 2005.- №5,- С.585-588.

57. Динамика пролиферации клеток почки крыс и влияние на нее эндогенных ингибиторов /Е.А. Шенцева и др. //Бюлл. экспер. биол.- 1993.-№5.- С.523-525.

58. Доброхотов, В.Н. Влияние адреналина на клеточное размножение в эпителии роговицы крыс разного возраста /В.Н. Доброхотов, B.C. Вал-вас //Бюлл. экспер. биол,- 1974.- №4,- С. 102-105.

59. Доброхотов, В.Н. Влияние колхамина на темпы клеточного размножения в тканях животных /В.Н. Доброхотов, Н.Г. Быстренина, Г.И. Поддерюгина//Бюлл. экспер. биол.- 1983.- №4,- С.84-85.

60. Долинский, Г.А. Суточный ритм и интенсивность пролиферации клеток эпителия слизистой оболочки желудка при введении пантотената кальция /Г.А. Долинский, С.Н. Федченко, С.Г. Мамонтов //Бюлл. экспер. биол.- 1993.- №5.- С.521-524.

61. Дубинская, Н.И. Влияние антиоксиданта (4-метил-2,6-дитретбутилфенола) на митотичеекое деление клеток печени мышейН.И. Дубинская, Е.Б. Бурлакова //Цитология,- 1977.- Т. 19, №3.- С.3293.> -»j j.

62. Евстафьев, В.В. Изучение влияния изменения фотопериода на ритмическую структуру размножения тимоцитов: автореф. дисс. . к.б.п. /В.В. Евстафьев. N4.: 2-й МОЛГМИ, 1991.- 22с.

63. Евтушенко, С.К. Мелатонин и его роль в экспериментальной и клинической нейроиммунологии /С.К. Евтушенко //Журнал неврол. и психиатр.- 1994.- №3 С.93-99.

64. Елецкий, Ю.К. Морфофункцпональные закономерности реакции желез на нарушение их иннервации /Ю.К. Елецкий //Цитологические механизмы гистогенезов. М.: Наука, 1979.- С. 108-1 19.

65. Захаров, В.Б. Интенсивность пролиферации в гепатоме 22а у мышей при воздействии печеночными кейлонами /В.Б. Захаров //IV Международный симпозиум по кейлонам: Материалы докл. М., 1983.- С.85.

66. Захаров, В.Б. Суточный ритм клеточной пролиферации в эпителии языка мышей после сиалоаденэктомии /В.Б. Захаров, Н.И. Бережнова, С.Г. Мамонтов //Бюлл. экспер. биол.- 1993.- №7.- С.72-73.

67. Зимина, О.А. Влияние пептидов эпифиза на процессы антителообразо-вания в пейеровых бляшках иммунизированных крыс /О.А. Зимина, Р.И. Коваленко, А.Д. Ноздрачев //Доклады АН.- 2000.- Т.371, №6,-С.838-840.

68. Ивченко, Т.Н. Хронобиологическое изучение действия тироксина на пролиферацияю клеток культуры HeLa в ранние периоды ее роста /Т.Н. Ивченко //Биология репродукции клеток. М.: РГМУ, 1994.-С.130-137.

69. Изучение роли адрепорецепторов асцитной карциномы Эрлиха в регуляции пролиферативных процессов в ней адренергическими лигандами /Д.С. Гембицкий и др. //Бюлл. экспер. биол,- 1995.- № 11.- С.525-528.

70. Изучение роли адренорецепторов в механизме действия адреналина и кейлонсодержащего препарата на пролиферацию клеток асцитной опухоли Эрлиха in vitro /А.И. Антохин и др. //Биология репродукции клеток.-М.: РГМУ, 1994,-С. 101-109.

71. Исследование суточных ритмов репродукции клеток у крыс в условиях гипокинезии /Ю.А. Романов и др. //Проблемы временной организации живых систем М.: Наука, 1979.- С. 121-134.

72. Калашникова, А.П. Тканеспецифические ингибитор и стимулятор мо-ноцитопоэза (моноцитарные кейлон и антикейлон) /А.П. Калашникова, АЛО. Бала, В.Н. Немых//Гематология и трансфузиология.- 1992.—Т.37, №1,-С. 18-20.

73. Кейлонный механизм формирования суточного ритма митозов /А.И. Антохин и др. /Хронобиология и хрономедицпна: Тез докл. на 11 симпозиуме СССР-ГДР. Тюмень, 1982,- С.78.

74. Кейлоны и регуляция деления клеток /Ю.А. Романов и др. М.: Медицина, 1984,- 208с.

75. Кетлинский, С.А. Кейлоны в развитии, физиологической и репаратив-ной регенерации ряда эпидермальных эпителиев /С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев //Материалы докладов IV международного симпозиума по кейлонам. М.', 1983.- С.41-44.

76. Коваленко, Р.И. О роли полипептидов эпифиза в регуляции секреторных процессов в системе гипофиз — молочная железа: автореф. дисс. . к.б.н. /Р.И. Коваленко Л.: ЛГУ им. А.А. Жданова, 1981,- 24с.

77. Козинец, Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели /Г.И. Козинец М.: Триада-Х, 2000 - 336с.

78. Колесникова, JT.А. Особенности суточного ритма биологической активности эпифиза у относительно диких и домесгицируемых серебристо-черных лисиц /Л.А. Колесникова //Генетика.- 1997 Т.ЗЗ, №8.-СЛ 144-1149.

79. Комаров, Ф.И. Суточные ригмы в клинике внутренних болезней /Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, Н.К. Малиновская //Клиническая ме-диц.— 2005,-№8,-С.8-12.

80. Коспченко, Л.П. Влияние непрерывного освещения на суточный ритм митотической активности эпителия роговицы /Л.П. Косиченко //Докл. АН СССР,- 1961Т. 138, №4,- С.982-984.

81. Косиченко, Л.П. Экспериментальная переделка суточного ритма митозов путем изменения светового режима /Л.П. Косиченко //Докл. АН СССР.- 1962.- Т. 147, № 1.- С.259.

82. Красильникова, Н.В. О связи между функциональной активностью органа и суточным ритмом митозов /Н.В. Красильпикова //Докл. АН СССР,- 1962.- Т. 142, №5,- С. 1 165-1 167.

83. Кузин, С.М. Исследование параметров кинетики клеток при инверсии фоторежима: автореф. дисс. . к.б.н. /С.М. Кузин. М.: 2-й МОЛГМИ, 1980,- 24с.

84. Кузник, Б.И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций /Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон //Успехи совре-мен. биол.- 1995.- №3.- С.360-367.

85. Кузьмин, В.И. Основные механизмы формирования биологических ритмов и проблема управления развитием организма /В.И. Кузьмин, А.В. Жирмунский //Журнал общей биол.- 1980.- №4,- С.522-531.

86. Лабунец, И.Ф. Новые подходы к применению тималина и эпиталамина в стареющем организме /И.Ф. Лабунец, О.П. Террешнна, Т.В. Максюк//Фармакол. вестник 1997.-№ 1.-С.45-47.

87. Линкольн Д.А. Эпифиз. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих /Д.А. Линкольн М.: Мир, 1987.- С.71-99.

88. Малиновская, Н.К. Роль мелатонина в организме человека /Н.К. Малиновская //Клинич. медицина.- 1998.- №10.- С. 15-22.

89. Малиновская, Н.К. Роль мелатонина в регуляции функций желудочно-кишечного тракта /Н.К. Малиновская; С.И. Рапопорт //Клинич. медицина- 1999,- №8 С.4-9.

90. Мальцев, С.В. Физиология и патофизиология мелатонина /С.В. Мальцев, Л.А. Ишкина //Казанский мед. журнал.- 1999.- №5.-С.390-393.

91. Мамонтов, С.Г. Индуцирующее действие гидрокортизона на ритм митозов в эпителии роговицы и пищевода крыс /С.Г. Мамонтов, Н.М. Суворова//Бюлл. экспер. биол.- 1982.- №8.- С. 100-102.

92. Мамонтов, С.Г. Интегрирующие системы организма в регуляции клеточного размножения: автореф. дисс. . д.м.н. /С.Г. Мамонтов. М.: 2-й МОЛГМИ, 1984,-46с.

93. Мамонтов, С.Г. Лимфоцитарные ингибиторы пролиферации и регуляция иммунного ответа па антиген /С.Г. Мамонтов, Л.С. Толвинская, И.Б. Жукова //Биология репродукции клеток.- М.: РГМУ, 1994.- С.32-47.

94. Мамонтов, С.Г. Некоторые вопросы регуляции клеточного деления гормонами коры надпочечников /С.Г. Мамонтов //Регуляция процессов регенерации и клеточного деления: Материалы симпозиума. М.: Наука, 1977а.- С.34-39.

95. Мамонтов, С.Г. Суточный ритм числа ДНК-синтезирующих и делящихся клеток в эпителии языка мышей в норме и после адреналэкто-мии /С.Г. Мамонтов //Бюлл. экспер. биол 19776.- №4.- С.479-481.

96. Мамонтов, С.Г. Пролиферативная реакция эпителия желудочных желез на ваготомию и симпатэктомию /С.Г. Мамонтов, В.Б. Захаров, Г.А. Долипский //Бюлл. экспер. биол.- 1991.- №4.- С.400-402.

97. Мамонтов, С.Г. Сезонные изменения суточных ритмов митозов и реакции эпителиальных тканей животных па адреналэктомию и введение гидрокортизона /С.Г. Мамонтов, М.В. Березин, Л.Г. Иванова. М.: ВИНИТИ, 1986.- 18с.

98. Маркелова, И.В. Действие L-тироксина на пролиферацию клеток поджелудочной железы крыс /И.В. Маркелова, Г.Ф. Горюнова //Бюлл. экспер. биол.- 1971.- №8.- С.93-95.

99. Мацак, Н.Е. Влияние различных доз кейлонсодержащего спиртового преципитата из асцитноп опухоли Эрлиха на митотическую активность и синтез ДНК в этой опухоли /Н.Е. Мацак, Ю.А. Романов, А.И. Антохин //Бюлл. эксперим. биол.- 1987.-№1,- С.89-92.

100. Машанова, О.Г. Изучение взаимодействия фотопериодической и тканевой (кейлоннон) регуляции пролиферации клеток в асцитной опухоли Эрлиха: автореф. дисс. . к.м.н. /О.Г. Машанова. М.: РГМУ, 2003.- 24с.

101. Мелатонин в норме и патологии /Ф.И. Комаров и др. М.: ИД Медпрактика-М, 2004. - 308с.

102. Методика математического моделирования сердечно-сосудистой системы /М.В. Абакумов п ДР-. //Математическое моделирование,-2000.- Т. 12, №2,- С. 106-117.

103. Моисеева, Н.И. Временная среда и биологические ритмы /Н.И. Моисеева, В.М. Сысуев. Л.: Наука, 1981.- 125с.

104. Морозов, В.Г. Влияние экстракта из эпифиза на течение экспериментальных опухолей и лейкозов /В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон //Экспер. хирургия,- 1974,- Т. 1.- С.34-36.

105. Мусхелишвили, Л.В. Регуляция пролиферации в эпидермисе адреналином (механизм действия): автореф. дисс. . к.б.и. /Л.В. Мусхелишвили М.: АН СССР, 1979,- 24с.

106. Никифорова, Е.Н. О ритме митотической активности клеток эпителия коркового слоя почки при росте вне организма /Е.Н. Никифорова, Г.С. Кати нас //Арх. анат., гистол. и эмбрпол.- 1974,- Т.67, №9.- С.60-66.

107. Околочасовые биологические ритмы размножения клеток /Ю.А. Романов и др. //Бюлл. экспер. биол.- 2002.- Т. 134, №7.- С.97-99.

108. Пашков, А.Н. Влияние кейлона и аптикейлона на свободноради-кальные процессы в печени крысы /А.Н. Пашков, А.Ю. Маслов //Бюлл. экспер. биол.- 1998,-№2,- С.224-226.

109. Пашков, А.Н. Физико-химические и биологические свойства препаратов печеночных кейлона и антикейлона: автореф. дисс. . д.б.н. /А.Н. Пашков. М., 1991а,- 51с.

110. Пашков, А.Н. Кейлон-антикейлонная система печени разных животных и ее состояние в зависимости от физиологических ритмов у амфибий /А.Н. Пашков //Бюлл. экспер. биол,- 19916.- №9.- С.309-311.

111. Пептиды эпифиза в формировании циркадианного ритма сперматогенеза /Е.В. Слесарева и др. //Морфологические ведомости.- 2005.-№3-4.-С.91-94.

112. Перцов, С.С. Роль супрахиазматического ядра гипоталамуса в реализации эффектов мелатонина на тимус, надпочечники и селезенку крыс /С.С. Перцов //Бюлл. экспер. биол.- 2006.- №4.- С.364-367.

113. Питтендрай, К. Циркадианные ритмы п циркадианная организация живых систем /К. Питтендрай //Биологические часы. М.: Мир, 1964— С.263-306.

114. Подавление регенерации печени у мышей интерфероном человека /А.Л. Лиознер и др. //Бюлл. экспер. биол.- 1982.- №6.- С.96-97.

115. Позднев, П.В. Биосинтез мелатонина в эпифизе в раннем посгна-тальном онтогенезе у здоровых и больных наследственной дегенерацией сетчатки крыс /Н.В. Позднев, Р.Н. Этингоф //Бюлл. экспер. биол.-1997,- №24.- С.131-135.

116. Полянская, Г.Г. Влияние симпатэтомии па суточный ритм митотической активности в эпителии роговицы мышей /Г.Г. Полянская //Вестник Ленинградского гос. универ.- 1972.- Т. 15,- С. 1 17-122.

117. Прилуцкий, В.И. Применение трехкомпонентной модели клеточной системы для анализа кинетики и динамики клеточной пролиферации /В.И. Прилуцкий, Ю.А. Романов //Регенерация и клеточное деление.-М.: Медицина, 1968,- С.320-327.

118. Пространственно-временная организация пролиферативной системы в эпителии крипты тонкой кишки интактных мышеи /Ю.А. Романов и др. //Бюлл. экспер. биол.- 2003,- №12,- С.678-682.

119. Пространственные и временные изменения чувствительности систем пролиферации и энергетического обмена у мышей к воздействию брюшнотифозной инфекцией /Ю.А. Романов и др. //Вестник РАМН— 2000,-№8.- С.41-45.

120. Рахматуллина, И.К. Закономерности суточного ритма митозов в эпителии пищевода нормальных и получавших тироксин крыс и мышей /И.К. Рахматуллина //Суточные ритмы физиологических процессов организма. М.: 2-й МОЛГМИ, 1972.- С.53-56.

121. Рахматуллина, И.К. Исследование внутрицикловых механизмов суточного ритма репродукции клеток и действия тироксина на С2-фазу митотического цикла: автореф. дисс. .к.м.н. /И.К. Рахматуллина М., 1971.- 21с.

122. Регулирующее влияние эпиталона на эндокринные клетки желудка пинеалэктомированных крыс /В.Х. Хавинсон и др. //Бюлл. экспер. биол.-2000,-№12,- С.651-653.

123. Репаративное действие эпиталона на ультраструктуру пинеальной железы у-облучепных крыс /В.Х. Хавинсон и др. //Бюлл. экспер. биол.- 2001.-№1,- С.98-103.

124. Ритмические изменения пролиферативных процессов и механизмы их формирования /А.И. Антохин и др. //Проблемы хронобиологии, хронофармакологии, хронопатологии и хрономедицины. Уфа, 1985.-Т.1.-С.60-61.

125. Робинсон, М.В. Морфоцитохимнческие особенности лимфоцитов в норме, при дестабилизирующих воздействиях и при аутоиммунных процессах и заболеваниях: автореф. . д.б.н. /М.В. Робинсон Новосибирск, 1994-45с.

126. Романов, Ю.А. Влияние адреналина на ингпбирующее митоз действие кеплонсодержащего препарата в асцитной опухоли Эрлиха /Ю.А. Романов, Т.Н. Ивченко, З.Ф. Султанова //Бюлл. экспер. биол.-1988.-№3.-С.345-347.

127. Романов, Ю.А. Влияние изменений фотопериода и освещенности на суточные ритмы репродукции клеток в эпителии пищевода крыс /Ю.А. Романов, С.С. Филиппович, Ю.П. Дружинин //Проблемы временной организации живых систем М.: Наука, 1979.- С.97-105.

128. Романов, Ю.А. Временная организация процессов репродукции клеток в асцитной опухоли Эрлиха /Ю.А. Романов, В.А. Степаненко //Бюлл. экспер. биол,- 1985а.- №8,- С.228-229.

129. Романов, Ю.А. Изучение влияния фотоинверсии на общую структуру биологических ритмов митотической активности тимоцитов /Ю.А. Романов, В.В. Евстафьев, С.С. Филиппович //Бюлл. экспер. биол,- 1990.-№5,- С.481-483.

130. Романов, Ю.А. О временной организации процессов репродукции клеток в организме /Ю.А. Романов //Суточные ритмы физиологических процессов организма. М.: 2-й МОЛГМИ, 1972.- С.48-51.

131. Романов, Ю.А. От хронобиологии к хронотопобиологии /Ю.А. Романов //Вестник РАМН,- 2000а.- №8.- С.8-1 I.

132. Романов, 10.А. Хронотопобиология как одно из важнейших направлений современной теоретической биологии /Ю.А Романов //Хронобиология п хрономедицина. М.: Триада-Х, 20006.- С.9-24.

133. Романов, Ю.А. Проблемы хронобиологии /Ю.А. Романов. М.: Знание, 1989.-№11.-64с.

134. Романов, Ю.А. Регуляция клеточного размножения кейлонами и ее место в общей системе контроля над репродукцией клеток /Ю.А. Романов //Кейлоны: Значение и роль в нормальных и патологических процессах. М.: 2-й МОЛГМИ, 1981.-С. 15-23.

135. Романов, Ю.А. Теоретические аспекты проблемы временной организации биологических систем /Ю.А. Романов //Теоретические, экспериментальные и прикладные исследования биологических систем. — М.: 2-й МОЛГМИ, 1991.-С.5-9.

136. Романов, Ю.А. Хронобиологические аспекты действия тироксина на процессы клеточного размножения /Ю.А. Романов, Т.В. Савченко, В.П. Рыбаков //Хронобиология и хрономедицина. Тюмень, 1982.- С.44-45.

137. Романов, Ю.А. Хронобиологическое изучение размножения клеток в эпителии пищевода мышей при воздействии на них ломефлоксацином в разное время суток /Ю.А Романов, О.А. Ириков, С.С. Филиппович //Бюлл. экспер. биол.- 1994а.- №5.- С.527-530.

138. Романов, Ю.А. Хронобиология пролифератнвной и кейлонной систем в эпителии пищевода /Ю.А. Романов, И.Г. Торшина //Биология репродукции клеток. М.: РГМУ, 19946-С.5-32.

139. Ром-Богуславская, Е.С. Влияние мелатонина и мексамина на щитовидную железу человека в условиях in vitro /Е.С. Ром-Богуславская, B.C. Щербакова, И.В. Комарова //Эксперим. н клинич. фармакол-1997.- №4.— С.46-49.

140. Ром-Богуславская, Е.С. Эпифиз и щитовидная железа /Е.С. Ром-Богуславская //Вестник АМН СССР,- 1985.- №8.- С.88-93.

141. Ром-Богуславская, Е.С. Эпифиз и эндокринная функция поджелудочной железы /Е.С. Ром-Богуславская, Л.А. Бондаренко //Успехи совр. биол.- 1995.- Т.115, №3.- С.368-382.

142. Рыбаков, В.П. Влияние тироксина на суточный ритм митотической активности и параметры жизненного цикла клеток печени и пищевода /В.П. Рыбаков, Ю.А. Романов //Архив анат., гистол. и эмбриол.- 1976.-Т.71, №12,- С.37-42.

143. Рыбаков, В.П. Изучение суточного ритма митозов и продолжительности митоза в гепатоцитах нормальных и получавших тироксин крыс /В.П. Рыбаков //Суточные ритмы физиологических процессов организма. М.: 2-й МОЛГМИ, 1972а.- С.56-58.

144. Рыбаков, В.П. Исследование суточного ритма митозов и длительности митоза в эпителиальных клетках пищевода нормальных и получавших тироксин крыс /В.П. Рыбаков //Биология репродукции клеток. -М.: 2-й МОЛГМИ, 19726,- С. 103-113.

145. Рыбаков, В.П. Клеточно-популяционные закономерности механизма формирования суточного ритма репродукции клеток: автореф.дисс. . д.м.н. /В.П. Рыбаков. М., 1992.- 45с.

146. Рыбаков, В.П. Суточная чувствительность пролиферирующих клеток эпителия языка и пищевода к адреналину /В.П. Рыбаков //Бюлл. экспер. биол.- 1983.- №11.- С.97-99.

147. Рыбаков, В.П. Ультрадианные ритмы клеточного размножения в эпителпях языка и кишечника мышей /В.П. Рыбаков, В.В. Евстафьев, С.М. Кузин /Хронобиология и хрономедицина Астрахань, 1988.-С.61-62.

148. Рябых, Т.П. Действие регулятора биоритмов мелатонина на синтез ДНК в краткосрочных культурах злокачественных опухолей человека /Т.П. Рябых, Т.Г. Николаева, Н.Б. Бодрова //Вестник РАМН.- 2000,-№8.- С.30-33.

149. Савченко, Т.В. Изменения в течение суток длительности S- и G2-периодов митотического цикла в одно- и двуядерных гепатоцитах у нормальных и тироксинизированных крыс /Т.В. Савченко, Ю.А. Романов//Бюлл. экспер. биол.- 1982.- №6.- С.94-96.

150. Санников, И.А. Имитационное моделирование временных характеристик систем с адаптацией к возмущениям: автореф. дисс. . к.ф-м.н. /И.А. Санников Ульяновск: УлГУ, 2003.- 18с.

151. Светикова, К.М. Сезонные изменения суточной ритмики митотической активности в эпителии крипт прямой кишки крыс /К.М. Светикова, Г.С. Катннас //Архив анат., гистол. и эмбриол.- 1974.- Т.67, №7,-С.62-68.

152. Светикова, К.М. Суточный ритм митотической активности в эпителии крипт тощей и прямой кишки у крыс /К.М. Светикова, Г.С. Кати-нас //Цитология,- 1972,- Т. 14, №4,- С.438-443.

153. Селиванова, Г.В. Стимуляция эпидермальным фактором роста пролиферации и синтеза ДНК в клетках цилиат /Г.В. Селиванова, И.В. Шемарова, Т.Д. Власова //Онтогенез.- 2002.- Т.ЗЗ, №6,- С.457-460.

154. Семичева, Т.В. Эпифиз современные данные о физиологии и патологии /Т.В. Семичева, А.Ю. Гарибашвили //Пробл. эндокринол.- 2000.-№4.- С.38-44.

155. Слепушкин, В.Д. Эпифиз и адаптация организма /В.Д. Слепушкин, В.Г. Пашинский Томск, 1982-208с.

156. Слепушкин, В.Д. Эпифиз, иммунитет и рак /В.Д. Слепушкин, В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1990.-148с.

157. Слесарев, С.М. Пептиды эпифиза в формировании циркадианного ритма антирадикальноп активности кейлон-антикейлонной системы печени белых крыс /С.М. Слесарев, В.И. Арав, Е.В. Слесарева //Вестник новых мед. технологий,- 2009,- №1- С.22-24.

158. Слесарев, С.М. Роль биологически активных веществ эпифиза в формировании циркадианного ритма митотического индекса эпителия крипт тощей кишки: автореф. дисс. . к.б.н. /С.М. Слесарев Саранск, 2002.- 18с.

159. Слесарев, С.М. Роль пептидов эпифиза в регуляции циркадианного ритма пролиферации эпителия пищевода. /С.М. Слесарев //Вестник РГМУ.- 2009.- №2.- С.62-64.

160. Слесарев, С.М. Влияние эпифизэктомии на суточную динамику пролиферации эпителия пищевода белых крыс. /С.М. Слесарев, В.И. Арав //Морфологические ведомости 20086.- №1-2 - С.98-99.

161. Слесарев, С.М. Эпифизарная регуляция временной организации пролиферации эпителия крипт тощей кишки у белых крыс /С.М. Слесарев, А.И. Антохин, В.И. Арав //Вестник РГМУ.- 2008в.- №6,- С.86-88.

162. Слесарева, Е.В. Попытка формирования циркадианного ритма пролиферации соматических и половых клеток путем введения мелатонинаЕ.В. Слесарева, С.М. Слесарев, В.И. Арав //Морфологические ведомости.- 2007,- №3-4,- С.60-62.

163. Слесарева, Е.В. Эпифизарная регуляция суточной активности эндокринной ткани семенников белых крыс /Е.В. Слесарева, В.И. Арав, Н.Н. Галныкина //Морфология.- 2006.- Выи.4- С. 114.

164. Смирнов, С.Н. Регуляция пролиферации клеток в постнатальном онтогенезе: автореф. дисс. . д.м.н. /С.Н. Смирнов. М.: РГМУ, 1998.— 48с.

165. Смирнов, С.Н. Тиреоидные гормоны в регуляции пролиферации эпителиальных клеток желез желудка /С.Н. Смирнов, С.Н. Федченко, С.Г. Мамон гов//Бюлл. экспер. биол.- 1991а.- №6.- С.649-651.

166. Смирнов, С.Н. Интеграция тканеспецифических ингибиторов и ти-реоидных гормонов в регуляции пролиферации эпителия желудка /С.Н. Смирнов, С.Н. Федченко, С.Г. Мамонтов //Бюлл. экспер. биол.— 19916.-№7,- С.94-96.

167. Сопоставление противоопухолевой активности экстрактов эпифиза, гипоталамуса, мелатонина и сигетина у мышей с перевивным раком молочной железы /В.Н. Анисимов и др. //Вопр. он кол- 1973.- №10.-С.99-101.

168. Сперанский, М.Д. Кейлоны печени (обзор) /М.Д. Сперанский, Е.Д. Матюшина//Хронический гепатит-М.: Наука, 1988.-С.128-137.

169. Степаненко, В.А. Хронобиологические закономерности действия тироксина на репродукцию клеток в асцитной опухоли Эрлиха /В.А. Степаненко, Ю.А. Романов //Бюлл. экспспер. биол.- 1984,- №12.-С.715-718.

170. Степаненко, В.А. Хронобиологическое изучение пролиферативных процессов в асцитной опухоли Эрлиха мышей и действия на них тироксина: автореф. дисс. . к.б.н. /В.А. Степаненко. М., 1985,- 26с.

171. Суточные колебания митотической активности альвеолярных макрофагов-моноцитов из бронхоальвеолярных смывов мышей /Т.Б. Мла-довская и др. //Бюлл. экспер. биол.- 1993.- №10.- С.430-431.

172. Тимофеев, А.В. Кинетика клеток эпителия пищевода мышей в зависимости от времени суток /А.В. Тимофеев, Ю.А. Романов, В.П. Рыбаков//Бюлл. экспер. биол,- 1983,-№9.- С. 112-114.

173. Тимофеев, А.В. Хроиобиологическое исследование закономерностей обновления клеток эпителия пищевода мышей: автореф. дисс. . к.б.н. /А.В. Тимофеев М.: 2-й МОЛГМИ, 1983.- 22с.

174. Торшина, И.Г. Анализ изменений митотической активности и содержания эпидермального Оз-кейлона в эпителии пищевода и языка в течение суток /И.Г. Торшина, А.С. Симбпрцев //Бюлл. экспер. биол.-1983,- №10,- С.99-102.

175. Торшина, И.Г. Хроиобиологическое исследование кейлонной регуляции синтеза ДНК и клеточного деления в эпителии пищевода мышей: автореф. дисс. . к.б.н. /И.Г. Торшина М.: 2-й МОЛГМИ, 1986.-24с.

176. Труфакин, В.А. Проблемы гистофизиологии иммунной системы /В.А. Труфакин, А.В. Шурлыгина //Иммунол.- 2002.- №1С.5-8.

177. Ультрадианные ритмы клеточного размножения в нормальных тканях /Г.С. Катинас и др. //Арх. анат. гистол. эмбриол,- 1974,- Т.64, №4,- С.44-49.

178. Факторы роста и их влияние па активацию пролиферации эндотелия роговицы человека /Т.И. Роикина и др. //Нижегородский мед. журнал.- 1999.- №3.- С.94-98.

179. Физико-химические и биологические свойства препаратов кейлона и антикейлона /А.Н. Пашков и др. //Актуальные проблемы медицины.— 1993,-Т.2.- С.153-157.

180. Фильченков, А.А. Получение эпидермального фактора роста с помощью гидрофобной хроматографии /А.А. Фильченков, Ю.Д. Иващен-ко, Г.А. Кулик//Эксперим. онкол.- 1991.-№5.-С.71-74.

181. Фракционирование кейлонсодержащего препарата из асцитной опухоли Эрлиха с помощью хроматографии высокого давления /Н.Я. Попова и др. //Бюлл. экспер. биол.- 1991.- №10,- С.418-419.

182. Хавинсон, В.Х. Модулирующее влияние эпиталамина и эпиталона на функциональную морфологию селезенки старых пинеалэкгомиро-ванных крыс /В.Х. Хавинсон, С.С. Коновалов, В.В. Южаков //Бюлл. экспер. биол.- 2001.- № 1 1С.586-591.

183. Хавинсон, В.Х. Пептидные биорегуляторы ингибируют апоптоз /В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной //Бюлл. экспер. биол — 2000.- №12.-С.657-659.

184. Хавинсон, В.Х. Препараты эпифиза и тимуса в геронтологии /В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов С.-Петербург, 1992,- 50с.

185. Хавинсон, В.Х. Старение эпифиза /В.Х. Хавинсон, А.Г. Голубев //Успехи геронтол,- 2002,- №9.- С.259-264.

186. Хавинсон, В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов /В.Х. Хавинсон //Бюлл. экспер. биол 2001.- №8.- С.228-229.

187. Хелимский, A.M. Эпифиз (шишковидная железа) /A.M. Хелимскнй М.: Медицина, 1969 - 184с.

188. Хильдебрандт, Г. Хронобиология и хрономедицина. Биологические ритмы. Медицинское применение /Г. Хильдебрандт, М. Мозер, М. JTe-хофер. М.: Арнебпс, 2006 - 144с.

189. Циркадпанные биоритмы иммунной системы /Ю.И. Бородин и др. -Новосибирск, 1992,-208с.

190. Чазов, Е.И. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции /Е.И. Чазов, В.А. Исаченков М.: Наука, 1974.- 238с.

191. Чалисова, Н.И. Нейроиммупоэндокринные механизмы действия пептидов и аминокислот в тканевых культурах /Н.И. Чалисова, И.В. Князькин, И.М. Кветной С.-П.: ДЕАН, 2005.- 125с.

192. Чугасзян, Г.Б. Рптмометрический подход к выявлению скрытой периодичности и описанию формы колебаний /Г.Б. Чугасзян //Проблемы хронобпол., хронопатол., хронофармакол. и хрономедиц. Уфа, 1985.-С.51-52.

193. Шилов, Ю.И. Адренэргическая регуляция пролиферативного ответа лимфоцитов в культурах с Т-клеточными митогенами /Ю.И. Шилов, С.В. Гейн //Бюлл. экспер. биол,- 1999,- №8.- С.207-209.

194. Шулыд, Г. Принципы структурной организации белков /Г.Шульц, Р. Ширмер-М.: Мир, 1982.-353с.

195. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомеостаза /И.М. Кветной и др. //Бюлл. экспер. биол,-1999.-№4,- С.364-370.

196. ЭФР-зависимые клетки эпителия молочной железы линии НС1 1 демонстрируют высокую степень синхронизации клеточного цикла при запуске эпидермальным фактором роста /К.О. Авров и др. //Цитология,- 1998,- Т.40, №11,- С.958-963.

197. Ярилнн, А.А. Тимус как орган эндокринной системы /А.А. Ярилин, И.М. Беляков//Иммунол- 1996.- №1.- С.4-9.

198. Ярыгин, В.Н. Суточный ритм чувствительности активности генома нервных клеток к измененному двигательному режиму /В.Н. Ярыгин, А .Г. Мустафин //Вестник РАМН,- 2000.- №8,- С. 11 -17.

199. A review of the multiple actions of melatonin on the immune system /А. Carrillo-Vico et al. //Endocrine.- 2005.- Vol.27, №2.- P. 189-200.

200. Ahlersova, E. Circadian rhythm of thyroid hormones in rars: effect of light regimen and of season /Е. Ahlersova, I. Ahlerrs, B. Smaijda //J. Infer-discip. Cycle Res.- 1989,- Vol.20, №3,- P.763.

201. Anisimov, V.N. Effects of pineal peptide preparation Epithalamin on free-radical processes in humans and animals /V.N. Anisimov, A.V. Arut-junyan, V.Kh. Khavinson //Neuroendocrinol. Lett.- 2001 Vol.22, №1-P.9-18.

202. Anisimov, V.N. Twenty years of study on effect of pineal peptide preparation: epithalamin in experimental gerontology and oncology /V.N. Anisimov, V.Kh. Khavinson, V.G. Morozov //Ann. N. Y. Acad. Sci- 1994-Vol.719 P.483-493.

203. Antiproliferative action of melatonin on human prostate cancer LNCaP cells /R.M. Moretti et al. //Oncol. Rep.- 2000.- Vol.7, №2.- P.347-351.

204. Arav, V.I. Pineal Gland and Circadian Rhythm Regulation /V.I. Arav,E.V. Slesareva, S.M. Slesarev //Progress in Circadian Rhythm Research — New York: Nova Biomedical Books, 2008 254p.

205. Armstrong, S.M. Synchronisation of mammalian circadian rhythms by melatonin /S.M. Armstrong, V.M. Cassone, J.R. Chesworth //J.Neural Transm- 1986.- Vol.21.- P.375-394.

206. Attalach, A.M. Tentative mechanism of lymphoc>te chalone action /A.M. Attalah, J.C. Houck //Exp. Cell Res.- 1977,- Vol.105, №1,- P. 137141.

207. Barbason, H. Sinchronizing effect of corticosteroid's circadian rhythm on the DNA synthesis rate in the eivcr of the young rat /Н. Barbason,F. Fourre, C. Focan //Pathol. Biol. Paris.- 2003.- Vol.51, №4.- P.210-211.

208. Bardos, T.J. A systimatic invcsttigation of the presence of growth-inhibitory substances in animal tissue /T.J. Bardos, H.L. Gordon, Z.F. Chmielewicz//Cancer. Res.- 1968,- Vol.28.-P. 1620-1630.

209. Barriga, C. Circadian rhythm of melatonin, corticosterone and phagocytosis: effect of stress /С. Barriga, M. Martin, R. Tablo //J. Pineal Res-2001.- Vol.30, №3.- P. 180-187.

210. Bartsch, C. The link between the pineal gland and cancer: an interaction involving chronobiological mechanismus /С. Barsch, H. Bartsch //Proc. II Symposium on Chronobiologic Approach to Social Medicine. Rome, 1984.- P.105-126.

211. Bartsch, H. Effekt of melatonin on experimental tumors under different photoperiods and time of administration /Н. Bartsch, C. Bartsch Hi. Neural Transmiss.- 1981,- Vol.52, № 4,- P.269-279.

212. Bartsch, H. Unidentified pineal substances with anti-tumor activity /Н. Bartsch, C. Bartsch //The pineal gland and Cancer. Gupta D., Attanassio A., Reiter R.J. (Eds.) Brain Res. Promotion: London, Tubingen, 1988.- P.369-376.

213. Benouali, S. Melatonin is involved in cholecystokinin-induced changes of ileal motility in rats /S. Benouali //J.Pineal Res.- 1994.- Vol.17 P.79-85.

214. Bjerkness, R. "Antichalone" a theoretical treatment of the possible role of antichalone in the growth control system /R. Bjerkness, O.H. Iversen //Acta Pathol. Microbiol. Scand.A.- 1974.-Suppl.248.- P.33-42.

215. Blask, D.E. Melatonin in oncology /D.E. Blask //Melatonin. Biosynthesis, physiological effects, and clinical applications Boca Raton, FL: CRC Press., 1993,- P.447-475.

216. Blask, D.E. Putting cancer to sleep at night: the neuroendocrine/circadian melatonin signal /D.E. Blask, R.T. Dauchy, L.A. Sauer //Endocrine-2005 — Vol.27, №2.-P. 179-188.

217. Blask, D.E. The pineal gland: an oncostatic gland? /D.E. Blask //Comprehensive Endocriology: The Pineal Gland. New York: Ravon Press, 1984,- 284p.

218. Bullough, W.S. Mitotic and functional homoestasis: A speculative review /W.S. Bullough //Cancer Res.- 1965,- Vol.25, №10.- P.1683-1727.

219. Bullough, W.S. Mitotic control in adult mammalian tissues /W.S. Bullough //Biol. Rev.- 1975.- Vol.50.- P.99-127.

220. Bullough, W.S. The control of mitotic activity in aduit mammalian tissues /W.S?Bullough //Biol. Rev.- 1962.- Vol.37.- P.307-342.

221. Butov, A.A. A model of accelerated aging induced by 5-bromodeoxyuridine /А.А. Butov et al. //Biogerontology- 2002.- Vol.3, №3.- P. 175-182.

222. Cagnacci, A. Melatonin: a major regulator of the circadian rhythm of core body temperature in humans /А. Cagnacci, J.A. Elliott, S.S.C. Yen //J. Clin. Endocr.- 1992,- Vol.75.- P.447-452.

223. Calb, M. Diurnal rhythm of vasotocin in the pineal of the male rat /М. Calb, R. Goldstein, S. Pavel //Acta endocr., Copenh.- 1977.- Vol.84.-P.523-526.

224. Callaghan, B.D. The effect of pinealectomy and autonomic denervation on crypt cell proliferation in the rat small intestine /B.D. Callaghan //J. Pineal Res.- 1991.- Vol.10, №4.-P. 180-185.

225. Cannella, W.K. A difference in the effect of rat liver extract (chalone) on the mitotic index of chick embryo liver when extracted at different times of day /W.K. Cannella //Li fe Sci.— 1977.- Vol.20.- P. 155-157.

226. Carpenter, G. The regulation'of cell proliferation: advances in the biology and mechanism of action of epidermal growth factor /G. Carpenter //J. Invest. Derm.- 1978,- Vol.71, №5,- P.283-287.

227. Cell population kinetics in the mouse jejunal crypt /H.S. Al-Dcwachi et al. //Virchows Arch. Cell Pathol.- 1975.- Vol.18.- P.225-242.

228. Chronopharmacology of melatonin in mice to maximize the antitumor effect and minimize the rhythm disturbance effect /А. Takanori et al. //J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2004.- №1,- P.308-378.

229. Daily rhythms in male mice meiosis /S. Reinstein et al. //Chronobiol. Int.- 1998.- Vol.15, №1.- P. 13-20.

230. Damian, E. Decrease of plasma and adrenal corticosterone after pineal polypeptide administration to rats /Е. Damian, O. Janas, J. Badescu //Rev. Roum. Med.-Endocrinol.- 1976,-Vol. 14, №1.- P.27-30.

231. Deschamps, Y. The hepatic chalone. 11. Chemical and biological properties of the rabbit liver chalone /Y. Deschamps, W.G. Verly //Biomedicine.— 1975.- Vol.22.- P. 195-208.

232. Dilman, V.M. Study on the antitumor effect ofpolypeptide pineal extract /V.M. Dilman, V.N. Anisimov, M.N. Ostroumova //Oncology.- 1979.-Vol.30.- P.274-280.

233. Ding, C.H. Effects of pineal body and melatonin on lymphocyte proliferation and dinoprostone production in rat spleen /С.Н. Ding, W. Wei, S.Y. Xu //Zhongguo Yao Li Xue Bao.- 1995.- Vol. 16, №1.- P.54-57.

234. Dresden, M.H. Denervation effects on netw limb regeneration: autoradiography with 3H-Lymidine /M.N. Dresden //Cell Differentiation.- 1973.-Vol.2, №5.- P.255-259.

235. Dunn, J.D. Effect of suprachiasmaticablation on the daily temperature rhythm /J.D. Dunn, A.J. Castro, J.A. McNulty //Neurosci. Lett- 1977-Vol.6.- P.345-348.

236. Dynamic physiological and molecular changes in gastric ulcer healing achieved by melatonin and its precursor L-tryptophan in rats /Р.С. Konturek et al. II). Pineal Res.- 2008.- Vol.19, №2.- P.23-34.

237. Effect of light regime and melatonin on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice is related to downregula-tion of HER-2/neu gene expression /D.A. Baturin et al. //Neuendocr. Lett.-2001,- Vol.22.- P.439-445.

238. Effect of melatonin on 24-hour rhythms of ornithine decarboxylase and norepinephrine and acetilcholine synthesis in submaxillary lymph nodes and spleen of young and aged rats /D.P. Cardinalli //Neuroendocrinology.— 1998.- Vol.67, №5.- P.349-362.

239. Effect of melatonin treatment on 24-h variations in to mitogens and lymphocyte subset populations in rat submaxillary lymph nodes /Р. Castrillon et al. //Neuroendoc.- 2000.- Vol.12, №8,- P.758-772.

240. Effect of peptide preparation epithalamin on circadian rhythm of epiphyseal melatonin-producing function in elderly people /O.V. Korkushko et al. //Bull. Exp. Biol. Med.- 2004.- Vol.137, №4-P.389-391.

241. Effect of pinealectomy, superior cervical ganglionectomy, or melatonin treatment on 24-hour rhythms in ornithine decarboxylase and tyrosine hydroxylase activities of rat spleen /D.P. Cardinalli et al. //J. Pineal Res-1997,- Vol.22, №4,- P.210-220.

242. Effects of pinealectomy on the anterior pituitary mitotic activity /М. Pawlikowski et al.//Endocr. Pol.- 1981,- Vol.32.- P.297-30I.

243. EGF and TGF-beta regulate neutial endopeptidase expression in renal vascular smooth muscle cells /P.L. Tharaux et al. //Am J. Physiol.- 1997.-Vol.272, №6,- P.C 1 836-C1843.

244. El-Domeiri, A.A. The influence of pineal ablation and administration of melatonin on growth and spread of hamster melanoma /А.А. El-Domeiri, Т.К. Gas Gupta //J.Surh.Oncol.- 1976.- Vol.8, №3.- P. 197-205.

245. Elgjo, K. Purification and characterization of mitosis inhibiting epidermal peptide /К. Elgjo, K.L. Reichelt //Cell Biol. Inst. Rep.- 1984.-Vol.8, №5,- P.379-382.

246. Elgjo, К. Purified epidermal pentapeptide inhibits proliferation and enhances terminal differentiation in cultured mouse epidermal cells /К. Elgjo, M.D. Reichelt, H. Hennings //J. Invest. Derm.- 1986,- Vol.87, №5.- P.555-556.

247. Entraiment of locomotor activity rhythm in pinealectomized adult Syrian hamsters by daily melatonin infusion /S. Schuhler et al. //Behav. Brain. Res.- 2002. Vol. 133, №2.- P.343-350.

248. Ernst, M. Triiodthyronine stimulates proliferation of osteoblast-lice cells in serum free culture /М. Ernst, E.R. Froesh //FEBS Letter.- 1987.-Vol.220.- P. 163-167.

249. Expression on human basic fibroblast growth factor cDNA in baby hamster kidney derived cells results in autonomous cell growth /G. Neufeld et al. //J. Cell Biol.- 1988.- Vol.106.- P.I385-1394.

250. Faluhelyi, N. Development of the circadian melatonin rhythm and the its responsiveness to PACAP in the embryonic chicken pineal gland /N. Faluhelyi, D. Reglodi, V. Csernus //Ann. N.Y. Acad. Sci.- 2005.- Vol. 1040.-P.305 -309.

251. Fisher J.M. Localization of erythropoietin in glomeruli of sheep kidney fluorescent antibody technique /J.M. Fisher, G. Taylor, D.D. Porteus //Nature.- 1965,- №205,- P.611-615.

252. Fornas, O. Antiproliferative effect and cell cycle modulation by melatonin on GH(3) cells /О. Fornas, M.E. Mato, S.M. Webb //Horm. Res-2000,- Vol.53, №5.- P. 251-255.

253. Forsling, M.L. Diurnal rhythm in neurohypophysial function /M.L. Fors-ling //Exp. Physiol.- 2000,- Vol.85, №5,- P. 179-186.

254. Gama, P. Corticosterone treatment inhibits cell proliferation in the gastric epithelium of suckling rats /Р. Gama, E.P. Alvares //J. Gastroenterol.- 1998. Vol.33, №1.- P.32-38.

255. Gillette, M.U. Circadian action of melatonin at the suprachiasmatic nucleus /M.U Gillette, A.J. Mcarthur //Behav. Brain. Res.- 1995,- Vol.73.-P. 135-139.

256. Glial growth factors I-I1I are specific mitogens for glial cells /L. Ming-hetti et al. //J. Neurosci. Res.- 1996.- Vol.15, №43(6).- P.684-693.

257. Growth inhibition of human papillaiy thyroid carcinoma cells and multicellular spheroids by anti-EGF-receptor antibody /В. Gabler et al. //Anticancer Res.- 1997.- Vol.17, №4B.- P.3157-3 159.

258. Guerrero, J.M. Melatonin-immune system relationships /J.M. Guerrero, R.J. Reiter //Curr. Top. Med. Chem.-2002.- Vol.2, №2,- P. 167-169.

259. Gunduz, B. Daily rhythm in serum melatonin and leptin lewels in the Syrian hamster (Mesocricetus auratus) /В. Gunduz //Сотр. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol.- 2002.- Vol.132, №2.-P.393-401.

260. Haldar, C. Effect of the pineal gland on circadian rhythmicity of colony forming units for granulocytes and macrophages (CFU-GM) from rat bone marrow cell cultures /С. Haldar, D. Haussler, D. Gupta //J. Pineal Res — 1992.- Vol 12, №2.- P.79-83.

261. Hatakeyama, S. Glucocorticoid induced growth inhibition of human neoplastic solitary gland duct cell line (HSG) /S. Hatakeyama, R. Kurokawa, M. Satoh //Acta Pathol. Japonica.- 1987,- Vol.37, №4,- P.587-595.

262. Hoath, S.B. Thyroid hormone effect on skin and hepatic epidermal growth factor concentration in neonatal and adult mice /S.B. Hoath, J. Lakshman, D.A. Fisher//Biol.Neonatal.- 1984,- Vol.45, №1.- P.49-52.

263. Hokfelt, T. Chemical anatomy of the brain /Т. Hokfelt, O. Johanson, M. Goldstein//Science.- 1984.- Vol.225.- P. 1326-1334.

264. Immunogistochemical studies on EGF family growth factors in normal and ulcerated human gastric mucosa /S. Abe et al. //Dig Dis Sci.- 1997.-Vol.42(6).-P.l 199-1209.

265. In vitro and in vivo evaluation of the mutagenic potential of car-bamazepine: does melatonin have anti-mutagenic activity? /W.M. Awara et al. //Toxicology.- 1998.- Vol. 125, № 1.- P.45-52.

266. In vitro effects of melatonin on cell proliferation in a colon adenocarcinoma line /М. Farriol et al. //J. Appl. Toxicol.- 2000.- Vol.20, №1.- P.21-24.

267. In vitro melatonin treatment enhances splenocyte proliferation in prairie voles /D.L. Drazen et al. //J.Pineal Res.- 2000.- Vol.28, №1.- P.34-40.

268. Induction ofhepatocyte growth by intraportal infusion of HGF into beagle dogs /Y. Kobayashi et al. //Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1996.-Vol.7, №220(1).- P.7-12.

269. Influence of environmental light-dark cycle and enucleation on activity of suprachiasmatic neurons in slice preparations / S. Shibata et al. //Brain Res.- 1984,- Vol.302.- P.75-81.

270. Influence of pineal indolamines on the mitotic activity of gastric and colonic mucosa epithelial cells in the rat: interaction with omeprazole /А. Lewinski etal. //J.Pineal Res.- 1991.- Vol.10, №2.- P. 104-108.

271. Inhibition of malignant trophoblastic cell proliferation in vitro and in vivo by melatonin /S.Y. Shiu et al. //Life Sci.- 2000.- Vol.67, №17.• P.2059-2074.

272. Inouye, S.T. Characteristics of a circadian pacemaker in the suprachiasmatic nucleus /S.T. Inouye, H. Kawamura //J. Сотр. Physiol.- 1982.— Vol. 146.- P. 153-160.

273. Iversen O.H. The history of chalones /О.Н. Iversen //Chalones. Chapter 3 /Ed. J.C. Houck-North-Holland. Publishing Company-Amsterdam-Oxford, Inc New York, 1976,- P.37-69.

274. Iversen, O.H. Control of epidermal cell renewal in the rat web /0.11. Iversen, K.S. Bhangoo, K. Hansen //Virchow's Arch.: Abt. B: Cell Pathol.- 1974.- Bd.16, №2.- S. 157-179.

275. Jacobelli, G. A new surgical treatment (pineal transplantation) for disseminated breast cancer /G. Jacobelli, L. Gentilini //Proc. 18-th World Congr. Int.Coll. Surg. Rome, 1972. Amsterdam, New York, 1973,- P.758-759.

276. Jaeger L.A. Immunohistochemical localization of transforming growth factor-alpha in suckling porcine intestine /L.A. Jaeger //Acta Anat. (Basel).-1996,- Vol.155, №1.- P. 14-21.

277. Karasek, M. Failure of melatonin to inhibit the mitotic activity of regenerating adrenal cortex in rats /М. Karasek, J. Zielenowski, B. Nowakowska-Jankiewicz //J. Pineal Res.- 1987.- Vol.4, №2,- P. 197-200.

278. Khaldy, H. Circadian rhythms of dophamine and dihydroxyphenyl acetic acid in the mouse striatum: effect of pinealectomy and of melatonin treatment /Н. Khaldy, J. Leon, G. Escames //Neuroendocrinology.- 2002.-Vol.75,№3.-P.201-208.

279. Khavinson, V.Kh. Aging of the pineal gland /V.Kh. Khavinson, A.G. Golubev //Adv. Gerontol.- 2002.- Vol.9.- P.67-72.

280. Kombination of melatonin and tamoxifen as a chemoprophylaxis against N-nitroso-N-methilurea-induced rat mammary tumors /А. Kothari et al. //Cancer Lett.- 1997,- Vol.111.- P.59-66.

281. Korf, H.W. Mice, melatonin and the circadian system /H.W. Korf, C. von Gall //Mol. Cell Endocrinol.- 2006.- Vol.252, №1-2,- P.57-68.

282. Kozina, L.S. Antioxidant properties of geroprotective peptides of the pineal gland /L.S. Kozina, A.V. Arutjunyan, V.Kh. Khavinson //Arch. Gerontol. Geriatr.- 2007,- Vol.44, № 1.- P.213-216.

283. Kraves, S. A role for cardiotrophin-like cytokine in the circadian control of mammalian locomotor activity /S. Kraves, C.J. VVeitz //Nat. Neurosci2006.- Vol.9, №2.- P.212-219.

284. Kubota, A. Reversal of multiunit activity within and outside the su-prachiasmatic nucleus in the rat /А. Kubota, S.J. Inouye, H. Kawamura //Neurosci. Lett.- 1981,-Vol.27.- P.303-308.

285. Kurokawa, R. Glucocorticoid regulates secretion of epidermal growth factor in the human solitary gland adenocarcinoma cell line /R. Kurokava, S. Kyakumoto, M. Ota//J. Endocr.- 1988,- Vol.116, №3.- P.451-455.

286. Labunets, l.F. Age-related effects in thymocytes differentiation: role of pineal gland peptide factors /l.F. Labunets //Fiziol. Zh- 2002- Vol.48, №1.- P.91-97.

287. Labunets, l.F. Circannual rhythms of bone marrow cell composition in animals during aging: the role pineal factors /l.F. Labunets //Fiziol. Zh —2007.- Vol.53, №6,- P.52-59.

288. Labunets, l.F. Effect of changes of epiphysial functions on the central and peripheral immune system in mice /l.F. Labunets, H.M. Butenco //Fiziol. Zh.- 1993.- Vol.39, №5-6,- P.40-46.

289. Landsman, N. Regeneration of cat corneal endothelium induced in vivo by fibroblast growth factors /N. Landsman, M. Belkin, I. Ben-Hanan //Exp. Eye Res.- 1987.- Vol.45.- P.805-811.

290. Lapin, V. Effects of some low molecular weight sheep pineal fractions and melatonin on different tumors in rats and mice /V. Lapin, J. Ebels //Oncology.- 1976,- Vol.33, №3.-P. 110-113.

291. Laurence, E.B. An in vivo study of epidermal chalone and stress hormones on mitosis in tonque epithelium and ear epidermis of the mouse /Е.В. Laurence, R. Hansen //Virhovs Arch.- 1971.- Bd.9, H.4.- S.271-279.

292. Leblond, С.P. Classification of cell populations on the basis of their proliferative behaviour /С.Р. Leblond //Nat. Cancer Inst. Monogr.- 1964.-Vol. 14.- P.l 19-150.

293. Lee, P.P. Melatonin and its receptors in the gastrointestinal tract /P.P. Lee, S.F. Pang //Biol. Signals.- 1993.- Vol.2, №4.-P.l81-193.

294. Lippman, M.M. In vitro studies on macromomycin (NCS-170I05) effects on cultured TasHa and L-1210 cells /М.М. Lippman //Can. Chem. Rep-1974.- Vol.58.- P.181-187.

295. Localization and biological activities of melatonin in intact and diseased gastrointestinal tract /S.J. Konturek et al. //J. Physiol. Pharmacol.- 2007 — Vol.58, JST23.-P.381-405.

296. Lysophosphatidic acid and EGF stimulate mitogenesis in human smooth muscle cells. /D.R. Cerutis et al. //Am. J. Physiol.- 1997- Vol.273, №1,-P.L10-L15.

297. Mallo, C. Pharmacocinetics of melatonin in man after intravenous infusion and bolus injection /С. Mallo, R. Zaidan, G. Galy //Eur.J.clin Pharmacol.- 1990,- Vol.38.- P.297-301.

298. Marple, S.L. Digital Spectral Analysis /S.L. Marple //Englewood Cliffs, -NJ: Prentice Hall, 1987,- 157p.

299. Martin, X.D. The ciliary body the third organ found to synthesize in-dolamines in humans /X.D. Martin, X.Z. Malina, M.C. Brennan //Eur. J. Ophthal - 1992.- Vol.2.- P.67-72.

300. Melatonin and colon carcinomgenesis. III. Effect of melatonin on proliferative activity and apoptosis in colon mucosa and colon Tumors induced by 1.2-dimethylhydrazine in rats /V.N. Anisimov et al. //Eh. Toxicol. Pathol.—2000,- Vol.52, №1,- P.71-76.

301. Melatonin and the enhancement of immune responses in immature male chickens /С.Р. Brennan et al. //Poult. Sci.- 2002,- Vol.81, №3.- P.371-375.

302. Melatonin enhancement of splenocyte proliferation is attenuated by luz-indole, a melatonin receptor antagonist /L. Deborah et al. //Physiol. Educ.2001.- Vol.280, №5,- P. 1476-1482.

303. Melatonin has no effect on the growth, morphology or cell cycle of human breast cancer (MCF-7), cervical cancer (HeLa), osteosarcoma (MG-63) or lymphoblastoid (TK6) /А. Panzer et al. //Cancer Lett.- 1998.-Vol.122.- P.17-23.

304. Melatonin influences on the neuroendocrine-reproductive axis /В. Diaz Lopez et al. //Ann. N. Y. Acad. Sci.- 2005.- Vol.1057.- P.337-364.

305. Melatonin stimulates proliferation and type I collagen synthesis in human bone cells in vitro /О. Nakade et al. Hi. Pineal Res.- 1999.- Vol.27, №2.-P. 106-110.

306. Melatonin-induced decrease of body temperature in women: a threshold event /А. Cagnacci et al. //Neuroendocrinology- 1994.- Vol.60.- P.549-552.

307. Melatonin-induced stimulation of rat corpus epididymal epithelial cell proliferation /L. Li et al. //Life Sci.- 1999,- Vol.65, №10.- P. 1067-1076.

308. Melatonin-induced suppression of the pinealcctomy-stimulated rat adrenal cortex mitotic activity /Е. Sewerynek et al. //Cytobios.- 1991- Vol.65, №261.- P. 115-122.

309. Menzies, R.A. Liver extract (chalone) antimitotic activityassayed with chic embrios /R.A. Menzies, I.M. Kerrigan //Exp. Cell Res- 1974.-Vol.86.-P.430-433.

310. Metcalf, D. The Wellcome Foundation Lecture, 1986. The molecular control of normal and leukaemic granulocytes and macrophages /D. Metcaft //Proc. R. Soc. Lond. (Biol).- 1987,- Vol.230.- P.389-423.

311. Mitotic activity of corneal endothelium cell in organ culture with recombination human epidermal growth factor /J.M. Couch et al. //Ophthalmology.- 1987.- Vol.94.- P. 1-6.

312. Miyzaki, M. Decreased albumin secretion in serum-free primary cultures of adult rat hepatocytes during proliferation induced by epidermal growth factor and insulin /М. Miyzaki, S. Sato //Acta Med. Okayama.- 1988.-Vol.42, №1.- P.41-43.

313. Modulation of the rat suprachiasmatic circadian clock by melatonin in vitro /S.J. Starkey et al. //Neuro Report.- 1995.- Vol.6.- P. 1947-1951.

314. Monzon, R.l. Suppression of cornfield envelope formation and type 1 transglutaminase by epidermal growth factor in neoplastic kerarinocytes /R.I. Monzon, N. Mc Williams, L.G. Hudson //Endocrinology.- 1996-Vol. 137, №5.- P. 1727-1734.

315. Moore, R.Y. Loss of circadian adrenal corticosterone rhythm following suprachiasmatic lesions in the rat /R.Y. Moore, V.B. Eihler //Brain Res.-1972.- Vol.42.- P.201-206.

316. Moore, R.Y. Photic entraintmentpathwars in the mammalian circadian system /R.Y. Moore//Chronobiol. Int.- 1997,-Vol.14, Suppl.l.- P.l 18.

317. Morgan, I.G. A retinal dark-light switch a revive of the evidence /I.G. Morgan, M.K. Boelen //Visual Neurosci.- 1996.-Vol. 13.- P.399-409.

318. Morning bright light therapy for sleep and behavior disorders in eldery patients with dementia /К. Mishima et al. //Acta Psychiatr. Scand.- 1994 — Vol.89 P. 1-7.

319. Nayak, S.K. The growth of endothelium from human corneal rims in tissue culture /S.K. Nayak, P.S. Binder //Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci-1984,- Vol.25.- P. 1213-1216.

320. Normalizing effect of the pineal gland peptides on the daily melatonin rhythm in old monkeys and elderly people /O.V. Korkushko et al. //Adv. Gerontol.- 2007,- Vol.20, №1P.74-85.

321. Oxenkrug, G.F. Circadian rhythms of human pineal melatonin, related indoles and beta adrenoreceptors: Postmortem evaluation /G.F. Oxenkrug, G.F. Anderson, L. Dragovic//J. Pineal Res.- 1990.-Vol.9.-P. 1-11.

322. Paermentier De F. Controle de la differenciation et de la proliferation par une "chalone gepatige 2" dane des cellules d'un hepatome de Rat cultivees in vitro /F. De Paermentier, H. Barbason, R. Bassleer //Biol. Cell.- 1979.-Vol.34, №2-3.- P.205-21 1.

323. Pardee, A.B. A restriction point for control of normal cell proliferation /А.В. Pardee//Proc. Nat. Acad. Sci. US.- 1974.-Vol.71.-P. 1286-1290.

324. Paukovits, W.R. Control of granulocyte production: separation chemical identification of specific inhibitor (Chalone) /W.R. Paukovits //Cell Tissue Kinet 1971.- Vol.4.- P.539-547.

325. Photoperiod modulates the inhibitory effect of in vitro melatonin on lymphocyte proliferation in female Siberian hamsters /J. Brian et al. //J. Biol. Rhythms.-2001,- Vol.16.- P.224-233.

326. Photorefractoriness in mammals: dissociating a seasonal timer from the circadian-based photoperiod response /G.A. Lincoln et al. //Endocrinology.- 2005.- Vol. 146, №9.- P.3782-3790.

327. Poland, R.E. Effect on the circadian variation of serum TSH in adult male rats /R.E. Poland, R.J. Hart, R.T. Rubin //Acta Endocr.- 1983.- Vol.103, №2.- P.227-230.

328. Proakis, J.G. Digital Signal Processing: Principles, Algorithms, and Applications /J.G. Proakis, D.G. Manolakis //Englewood Cliffs, NJ: Prentice Hall, 1996,- 157p.

329. Rabes, H.M. Proliferationskontrolle in der Leber: Strukturelle, funk-tionelle und molekulare Aspekte /Н.М. Rabes //Verb. Dtsch. Ges. Pathol.1995.- Vol.79.- S.61-71.

330. Regulation of daily locomotor activity and sleep by hypothalamic EGF receptor signalling /А. Kramer et al. //Novartis Found Symp.- 2003. Vol.253.- P.250-262.

331. Reiter, R.J. Melatonin: an antioxidant in edible plants /R.J. Reiter,D.X. Tan //Ann. N. Y. Acad. Sci 2002,- Vol.957.- P.341-344.

332. Reiter, R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and its physiological interactions /R.J. Reiter //Endocrinol.Rev.- 1991,- Vol.12.- P. 151180.

333. Reiter, R.J. The melatonin rhythm: both a clock and a calendar /R.J. Reiter //Experientia.- 1993.- Vol.49, №8.- P.654-664.

334. Reppert, S.M. Functional activity of the suprachiasmatic nuclei in fetal primate /S.M. Reppert, W.J. Schwartz //Neurosci. Lett- 1984 Vol.46-P. 145-149.

335. Rhythmic component of twelve hours /G. Metzger et al. //Pathol. Biol.1996.- №3.- P. 179-182.

336. Role of circadian rhythm and endogenous melatonin in pathogenesis of acute bleeding erosions induced bystress /Т. Brzozowski et al. //J. Physiol. Pharmacol.- 2007.- Vol.58, №6.- P.53-64.

337. Role of melatonin in upper gastrointestinal tract /S.J. Konturek et al. //J. Physiol. Pharmacol.-2007,- Vol.58, №6,- P.23-52.

338. Ross, R. The biology of platelet-derived growth factor /R. Ross,E.W. Raines, D.F. Bowen-Pope //Cell.- 1986,- Vol.46.- P.155-169.

339. Ryzhak, A.P. Effect of pineal gland peptides on morphofunctional structure of the pancreas in ageing /А.Р. Ryzhak, I.N. Kostiuchek, I.M. Kvetnoi //Adv. Gerontol.- 2007,- VoL20, №2.- P.97-100.

340. Sakazaki Y. Characterisation and partial purification of neuroblastoma growth inhibitory factor from the culture medium of glioblasts /Y. Sakazaki, T. Kato, H. Kato //Brain Res.- 1983,- Vol.262, №L- P.125-135.

341. Sanchez de la Pena, S. The feedsideward of cephalo-adrenal immune interactions /S. Sanchez de la Pena //Chronobiologia.- 1993.- Vol.20, №1-2.-P.l-52.

342. Schweigerer, L. Capillary endothelial cells express basic fibroblast growth factor, a mitogen that promotes their own growth /L. Schweigerer //Nature.- 1987.- Vol.325.- P.257-259.

343. Seasonality of pineal gland activity and immune functions in chickens /Р. Majewski et al. //J. Pineal. Res.-2005,- Vol.39, № 1.-P.66-72.

344. Sewerynek, E. Melatonin inhibits mitotic activity adrenocortical cells in vivo and in organ culture /Е. Sewerynek, A. Lewinski //J. Pineal Res — 1989.-Vol.7, №1,- P.1-12.

345. Shavali, S.S. Effects of continuous light, continuous darknessand pin-ealectomy on pineal-thyroid-gonadal axis of the female Indian palm squirrel, Funambulus pennanti /S.S. Shavali, C. Haldar //J. Neural. Transm- 1998.-Vol.105, №4-5,- P.407-413.

346. Shaw, P.F. Evidence of high concentration of melatonin in lateral ventricular cerebrospinal fluid of sheep /P.F. Shaw, D.J. Kennaway, R.F. Seamark//J. Pineal Res.- 1989,- Vol.6.-P.201-208.

347. Siminoski K. Nerve growth factor and epidermal growth factor in mouse submandibular glands: identicsl changes and rates of secretagogue-induced synthesis /К. Siminoski, J. Bernanke, R.A. Murphy //Acta Otolaryngol. Suppl 1993,- Vol.500.- P. 126-130.

348. Sirica, A.E. A new rat bile ductular epithelial cell culture model characterised by the appearance of polarised bile ducts in vitro /А.Е. Sirica, T.W. Gainey //Hepatology.- 1997.- Vol.26, №3.- P.537-549.

349. Sivalengam, A. Basic fibroblast growth factor levels in the vitreous of patient with proliferative diabetic retinopathy /А. Sivalengam, J. Kenney, G.C. Brown //Arch. Ophthalmol.- 1990.- Vol.108.- P.869-872.

350. Smith, R.D. Simulation /R.D. Smith, 2000 (http://www.modelbenders.com/encyclopedia/).

351. Sterling, K. Thyroid hormone action at the cell level /К. Sterling //New. Engi. J. Med.- 1979.- Vol.300, №3,- P. 173-177.

352. Stetson, M.H. Time course of sensitivity of golden hamsters to melatonin injections throughout the day /М.Н. Stetson, D. Tay //Biol. Reprod.- 1983.-Vol.29.- P.432-438.

353. Stewart, W.E. The interferon System. /W.E. Stewart Wien, 1979.- 247p.

354. Stimulation of cell proliferation in mouse oral epithelium, and the action of epidermal growth factor: evidence for a high degree of synchronization of the stem cells /D.R. Appleton et al. //Cell Prolif.- 2002,- Vol.35, №1.-P.68-77.

355. Subramanian, A. Melatonin, a supressor of murine mammary tumors /А. Subramanian, L. Kothari //J. Pineal Res.- 1991.- Vol.10.- P. 136-140.

356. Szentagothai, J. The "module-concept" in cerebral cortex architecture /J. Szentagothai //Brain Res.- 1975,- Vol.95, №2-3,- P.475-496.

357. Takeo, Y. Effects of pinealectomy on circadian release pattern of leptin in male rat/Y. Takeo, M. Anazava, K. Shirama //Endocrinol. Japon.- 1975 — Vol.22, №3.-P.219.

358. The antiproliferative activity of melatonin in B65 rat dopaminergic neuroblastoma cells is related to the downregulation of cell cycle-related genes/J.G. Pizarro et al. //J.Pineal Res.- 2008,- Vol.45, №1.- P.8-16.

359. The chronobiotic properties of melatonin /Р. Pevet et al. //Cell Tissue Res.- 2002.- Vol.309, № 1.- P. 183-191.

360. The effect of pineal peptide preparations on proliferative activity in organotypic culture of the preoptic hypothalamus area /Iu.P. Miliutina et al. //Adv. Gerontol.- 2007.- Vol.20, №4.- P.61 -63.

361. The effect of pinealectomy and leptin hormone on the proliferation and apoptosis activation in Syrian hamster testis in different photoperiods /В. Gunduz et al. //Int. J. Androl.- 2008,- Vol.29.- P.40-46.

362. The effect of the pineal gland on liver regeneration in rats /О. Abbasoglu et al. //J. Hepatol.- 1995,- Vol.23, №5,- P.578-581.

363. The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy /С. Bartsch et al. Berlin: Springer, 2001.- 578p.

364. The pineal glands peptides factors and the rhythms of functions of the thymus and bone marrow in animals during aging /l.F. Labunets et al. //Adv. Gerontol.-2004,-Vol. 13,-P.81-89.

365. Thornley, A.L. Chalone regulation of the epidermal cell cycle /A.L. Thornley, E.B. Laurence //Experieuta.- 1975.- Vol.31, №8,- P. 10241026.

366. Tobey, R.A. Effects of cytosine arabinoside, daunomycin, mithramycin, adriamycin and camptothecin on mammalian cell cycle traverse /R.A. Tobey //Cancer Res.- 1972,- Vol.32.- P.2720-2725.

367. Tremblay E. Epidermal growth factor influences cell proliferation, glycoproteins, and lipase activity in human fetal stomach /Е. Tremblay, S. Monfils, D. Menard //Gastroenterology.- 1997,- Vol.112, №4.- P. 11881196.

368. Tutton, P.J. Neural stimulation of mitotic activity in the crypts of lie-berkuhn in rat jejunum /P.J. Tutton //Cell Tissue Kinet- 1975 Vol.8.— P.259-266.

369. Ultradian biorhythms of cell proliferation /Yu.A. Romanov et al. //Bull. Exp. Boil. Med.- 2002.- Vol. 134, № 1.- P.84-86.

370. Van Nieuwenhove, Y. Postprandial cell proliferation in the esophageal epithelium of rats /Y. Van Nieuwenhove, D. Chen, G. Willems //Regul. Pept.- 2001.- Vol.97, №2-3.-. 131-137.

371. Wajs, E. Melatonin and N-acetylserotonin two pineal indolamines inhibiting the proliferation of the jejunal epithelial cells in the rat /Е. Wajs, A. Lewinski //Med. Sci. Res.- 1988.- Vol.16.- P.l 125-1 126.

372. Weeke, J. Circadian and 30 minutes variations in serum TSH and thyroid hormones in normal subjects /J. Weeke, H.J.G. Gundersen //Acta endocn-nol.- 1978,- Vol.89, №4,- P.659-672.

373. Weiss, P. A model of growth control in mathematical terms /Р. Wiess, J. Kavanau //J. General Physiology.- 1957.- Vol.41.- P. 1-47.

374. Wittenderby, P.A. Characterization and regulation of the human melatonin receptor stably expressed in Chinese-hamster ovary cells /Р.А. Wittenderby, M.L. Dubocovich //Mol. Pharmacol.-1996.- Vol.50.- P. 166-74.

375. Yellon, S.M. Influence of fotoperiod on immune cell functions in the male Siberian hamster /S.M. Yellon, O.G. Fagoaga, S.L. Nehlsen-Cannarella //Physiol. Educ.- 1999,-Vol.276, №1.-P.97-102.

376. Ying, C. Expression and localization of activin pA-subunit and activin receptors in TM3, a mouse leydig cell line /C. Ying, Z. Zhang, S.Y. Ying //Endocrine Res.- 1995.-Vol.21, №4.- P.815-824.

377. Yu, H.S. Melatonin. Biosinthesis, physiological effects, and clinical applications /H.S. Yu, R.J. Reiter //Broca raton, FL.- 1993.- №4.- P.572.

378. Zee, P.C. The brains master circadian clock: implications and opportunities for therapy of sleep disorders /Р.С. Zee, P. Manthena //Sleep Med. Rev.- 2007.- Vol. 11, № 1.- P.59-70.

Информация о работе

Слесарев, Сергей Михайлович
доктора биологических наук
Москва, 2009
ВАК 03.00.25

Диссертация

Эпифизарная и тканевая регуляции временной организации пролиферации обновляющихся тканей - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы