Роль базального крупноклеточного ядра основания конечного мозга в условнорефлекторной деятельности

Панасюк, Яна Алексеевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль базального крупноклеточного ядра основания конечного мозга в условнорефлекторной деятельности
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль базального крупноклеточного ядра основания конечного мозга в условнорефлекторной деятельности"

На правах рукописи

ПАНАСЮК Яна Алексеевна

РОЛЬ БАЗАЛЫЮГО КРУПНОКЛЕТОЧНОГО ЯДРА ОСНОВАНИЯ КОНЕЧНОГО МОЗГА В УСЛОВНОРЕФЛЕКТОРНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 2004

С Г

Г- Г

Работа выполнена на кафедре высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель

доктор биологических наук Наталия Олеговна Тимофеева

Официальные оппоненты

доктор биологических наук, профессор Сергей Александрович Чепурнов,

доктор биологических наук Галина Христофоровна Мержанова.

Ведущая организация

Институт мозга РАМН.

Защита состоится "15" ноября 2004 г. в 15 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 501.001.93 при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские горы, д.1, корп. 12, МГУ, Биологический факультет, ауд. М-1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 15 октября 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, доктор биологических наук

Б.А. Умарова

Шш з ffafa^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Изучение структурных и медиаггорных механизмов головного мозга, лежащих в основе условнорефлекторного обучения и связанных с ним явлений активации и внимания, представляет одно из центральных направлений современной нейрофизиологии. В контексте данной проблемы значительный интерес представляет холинергическая нейромодуляторная система основания конечного мозга, к которой принадлежит базальное крупноклеточное ядро (БКЯ), nucl. basalis magnocellularis. БКЯ (базальное ядро Мейнерта у человека) является основным источником холинергической афферентации в кору больших полушарий мозга и миндалину (Mesulam et. al., 1983). В свою очередь на нейронах БКЯ сходятся проекции от различных структур, включая проекции от ряда зон коры головного мозга, амигдалярного комплекса, гипоталамуса и из ствола мозга (Mesulam et al., 1983; Zaborszky et al., 1997; Detari et al., 1999; Gasbarri et al., 1999; Smiley et al., 1999). Источники проекций к БКЯ не являются первичными сенсорными и моторными областями, но содержат зоны конвергенции и интеграции сенсорной, моторной и висцеральной информации.

Первое описание структуры ядра было сделано в конце 19-го века Теодором Мейнертом, а изучение функций ядра началось с работ М. ДеЛонга, который в 1971 г. (DeLong, 1971) описал у обезьян клетки на нижней границе бледного шара, разряд которых был связан не с движением, а с подкреплением. В дальнейшем была показана определяющая роль БКЯ, рассматриваемого как наиболее ростральная часть ретикулярной формации, в процессе активации коры головного мозга и цикле сон/бодрствование (Szymusiak, McGinty, 1986; Detari, Vanderwolf, 1987; Buzsaki, Gage, 1991). В насюящее время общепризнано, что БКЯ принимает участие также и в когнитивных процессах, хотя специфичность этого участия все еще остается неясной.

Особый интерес исследователей к базальному ядру Мейнерта связан также с дегенеративными процессами в нем при болезни Альцгеймера (Дамулин и др., 1999). Важно, что глубина когнитивных нарушений, возникающих при болезни Альцгеймера, положительно коррелирует со степенью поражения холинергических нейронов данного ядра (Sahakian et al., 1993). Поражения базального ядра наблюдаются и при ряде других заболеваний, таких как Паркинсонизм, различные деменции, хотя поражения в этих структурах являются скорее вторичными процессами (Яхно и др., 2003).

Подавляющее большинство исследований, направленных на выявление участия БКЯ в процессах обучения, памяти и внимания, были проведены либо с

помощью разрушения или временного выключения ядро, либо о помощью

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С.Петерв*г Ой/ О» ТОО ЦяГ-НЗ

измерения концентрации выделившегося ацетилхолина методом микродиализа (Voytko, 1996; Everitt, Robbins, 1997; Sarter, Bruno, 2000; Himmelheber et al., 2001). Оба эти метода имеют низкое временное разрешение и не позволяют провести сравнение между различными реализациями в одном эксперименте; они также не дают возможность выделить активационные и исполнительные механизмы участия этой структуры в обучении и внимании. Тем не менее, результаты этих работ указывают на критическую роль холинергических нейронов БКЯ для выработки сложных форм условных рефлексов, в то время как простые формы обучения, вероятно, не требуют участия БКЯ.

Микроэлектродные исследования активности нейронов в свою очередь показали, что реакции нейронов БКЯ в основном возникают при предъявлении биологически значимых безусловных стимулов (Richardson, DeLong, 1986; Сторожук, Зинюк, 1989), при предъявлении условных стимулов (УС) после выработки условного рефлекса (УР) - как классического, так и инструментального (Rigdon, Pirch, 1986; Сторожук, Зинюк, 1989; Richardson, DeLong, 1991; Pirch, 1993; Whalen et al., 1994; Maho et al., 1995), а также в ответ на новые, неожиданные для животного стимулы, реакции на которые быстро угасают по мере их повторения (Richardson, DeLong, 1986; Santos- Benitez et al., 1995).

P. Ричардсон и M. ДеЛонг (Richardson, DeLong, 1991b) предположили, что основное участие БКЯ в простом условнорефлекторном обучении осуществляется за счет модулирующего действия ацетилхолина на нейроны коры головного мозга. Было показано, что аппликация ацетилхолина может облегчать возбудимость (вероятность ответа на приходящий стимул) и реактивность (силу ответа) кортикальных нейронов (Woody et al., 1978; Brown, 1983). Кроме того, аппликация ацетилхолина или стимуляция БКЯ, совпадающие во времени с внешним стимулом, ведут к усилению коркового нейронного ответа и вызванного потенциала на этот стимул (Крупшков и др., 1977; Копытова и др., 1979; Tremblay et al., 1990; Bakin, Weinberger, 1996).

Анализ всей совокупности полученных данных привел ряд исследователей к представлению, что активность нейронов БКЯ вероятно связана не столько с обучением и памятью, сколько с процессами внимания, позволяющими организму выделять значимые сигналы из шума и оптимально распределять ресурсы обработки информации (Voytko, 1996; Everitt, Robbins, 1997; Sarter, Bruno, 2000). Эта гипотеза объясняет нарушение выполнения различных сложных межмодальных и пространственных дифференцировок при сохранности простых форм обучения и других форм поведения (Muir et al., 1994; Chiba et al., 1995; Turchi, Sarter, 1997). Однако эксперименты, демонстрирующих непосредственную связь нейронов БКЯ с процессами активации коры больших полушарий мозга и внимания, в настоящее время отсутствуют.

Основываясь на данных научной литературы, теоретических и экспериментальных представлениях о функциях БКЯ, мы провели исследования активности нейронов при разных формах условнорефлекторной деятельности и при реализации парадигмы необычного стимула совместно с изучением ЭЭГ коры больших полушарий, а также когнитивного компонента вызванных потенциалов (ВП)-Р300.

Целью данной работы является комплексное электрофизиологическое исследование участия БКЯ в процессах активации коры головного мозга, условнорефлекторной деятельности, а также в механизмах внимания.

Задачи исследования:

1. Изучение связи активности нейронов БКЯ с активацией коры больших полушарий мозга.

2. Изучение реактивных свойств нейронов БКЯ, ЭЭГ и вызванных потенциалов коры головного мозга при предъявлении звуковых стимулов разной высоты.

3. Изучение реактивных и пластических свойств нейронов БКЯ и ВП при выработке классического оборонительного условного рефлекса.

4. Изучение реактивных и пластических свойств нейронов БКЯ и ЭЭГ при выработке и реализации инструментального пищевого условного рефлекса.

5. Изучение реактивных и пластических свойств нейронов БКЯ и ЭЭГ при выработке и реализации условнорефлекторного переключения однородных инструментальных условных рефлексов.

6. Изучение реактивных и пластических свойств нейронов БКЯ, ЭЭГ и ВП при реализации парадигмы "пассивный одд-болл" (парадигмы необычного стимула).

Научная новизна работы. Впервые исследована фоновая и вызванная активность нейронов БКЯ при выработке и реализации пищевого инструментального рефлекса и условнорефлекторного переключения (УРП) в условиях свободного поведения животных.

Впервые активность нейронов БКЯ изучена одновременно с выделением проекционных холинергических нейронов и локальных интернейронов. При этом впервые достоверно показано, что предположительно холинергические нейроны отвечают на УС возбудительной реакцией.

Показано, что нейроны, проявившие отрицательную корреляцию частоты их разряда с мощностью дельта-диапазона ЭЭГ и имеющие активационный тип ответа на УС (предположительно холинергические нейроны), наиболее реактивны и пластичны при условнорефлекторной деятельности.

Впервые проанализирована активность нейронов БКЯ одновременно при двух УР, при этом показано, что подавляющее число нейронов (70%) одновременно вовлечено в реализацию обоих рефлексов.

Впервые проанализирована фоновая и вызванная активность нейронов БКЯ при пропуске инструментальных реакций и при выполнении ошибочных инструментальных реакций. При этом полученные нами результаты показывают, что если невыполнение инструментальной реакции сопровождается пониженным выделением ацетилхолина, то выполнение ошибочной реакции - наоборот, повышенным.

Впервые изучена активность нейронов базального крупноклеточного ядра при реализации парадигмы пассивный одд-болл (парадигмы необычного стимула) и последующей переделке значимости стимулов. Впервые нейронная активность БКЯ исследована одновременно с регистрацией позднего позитивного компонента Р300 слуховых вызванных потенциалов в лобных и теменных проекциях коры больших полушарий.

Впервые показано, что как амплитуда нейронных ответов в БКЯ, так и латентный период и амплитуда волны Р300 обнаруживают сходную зависимость от степени значимости и новизны стимулов. Впервые обнаружено, что после смены вероятности предъявления стимула происходит соответствующая перестройка реакций нейронов БКЯ на стимул параллельно с соответствующими изменениями амплитуды и латентности РЗОО.

Научно-теоретическое и практическое значение работы. Проведенное исследование позволило выделить популяцию активационных нейронов БКЯ, расположенных в дорсальной области ядра, проявивших реактивные и пластические свойства в процессе условнорефлекторной деятельности.

Фоновая и вызванная активация частоты разряда этих нейронов положительно коррелировала с активацией коры больших полушарий мозга и развитием когнитивных вызванных потенциалов. Временные параметры активации клеток указывают на участие БКЯ в регуляции уровня бодрствования, а так же в восприятии и оценке значения стимулов, т.е. в процессе, лежащем в основе внимания.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на конференции "Физиология нейротрансмиттеров" (Москва, 2000), на конференции молодых ученых по нейронаукам (Москва, 2000); на 31st meeting of the Society for Neuroscience (San Diego, 2001); на конференции "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2001); на XVIII съезде физиол. общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001); на 32nd meeting of the Society for Neuroscience (Orlando, 2002); на IV съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002); на второй международной конференции, посвященной 100-летию со дня

рождения А.Р.Лурия "А.Р.Лурия и психология 21 века" (Москва, 2002); на юбилейной международной конференции по нейрокибернетике, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Б.Когана (Ростов-на-Дону, 2002); на 33rd meeting of the Society for Neuroscience (New Orleans, 2003); на X Международной Научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов" (Москва, 2003), на международных чтениях, посвященных 100-летию со дня рождения члена-корреспондента АН СССР, академика АН АрмССР Э.А.Асратяна "Фундаментальные и клинические аспекты интегративной деятельности мозга" (Москва, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 1 статья.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Эксперименты проведены на 17 взрослых кроликах обоего пола.

В ходе экспериментов регистрировали экстраклеточную электрическую активность нейронов БКЯ, ЭЭГ лобной, височной, латерально-теменной и центрально-теменной областей коры, механограмму или миограмму уха, а также поведенческие ответы животного на стимулы. Операцию по вживлению и установке регистрирующих и стимулирующих электродов проводили под нембуталовым наркозом.

Запись нейронной активности вели из области базального крупноклеточного ядра согласно стереотаксическому атласу мозга кролика (Fifkova, MarSala, 1967), АР = -1 - -2, L = +4 - +5, Н = 13-15 мм, диаметр трепанационного отверстия - 4 мм. Вольфрамовые микроэлектроды опускали вручную поворотом кольца манипулятора конструкции В.А. Коршунова (Коршунов, 1984), устройство которого позволяло менять точку погружения электрода в пределах трепанационного отверстия. Регистрируемое полушарие мозга выбирали в случайном порядке: для 8 кроликов это было правое полушарие мозга, а для 9 -левое. Выделение спайков отдельного нейрона из шума производили по амплитудно-временным характеристикам потенциалов действия с помощью трех окон дискриминации. Регистрировали нейроны с отношением сигнал/шум не ниже 2/1. Для каждого нейрона строили гистограмму межепайковых интервалов. Критериями выделения одиночного нейрона служили постоянство амплитудно-временных характеристик спайка, длительность спайка не менее 1 мс, а также наличие рефрактерного периода не менее 3-4 мс. После окончания эксперимента проводили физиологический и гистологический контроли области регистрации нейронов.

Стереотаксические координаты вживления макроэлеюгродов для регистрации ЭЭГ и вызванных потенциалов представлены в таблице 1. Использовали хлорсеребряные электроды диаметром 400 мкм в тефлоновой изоляции.

Таблица 1. Стереотаксические координаты расположения электродов и способ регистрации ЭЭГ (Fifkovd, MarSala, 1967).

Задача Электроды Стереотаксические координаты Способ регистрации ЭЭГ

АР (мм) L(mm) Н(мм)

Выработка УРиУРП Лобные -7 1-1,5 и 2,5-3 3,5-4 биполярный

Височные -2 и-5 1 от латерального края черепа 8-8,5 биполярный

Пассивный одд-болл Лобные -7 0,5-1 и 3-3,5 1,5 Биполярный и монополярный

Латерально-теменной +1-+2 5-6 1,5 монополярный

Центрально-теменной 0 0 1,5 монополярный

Референтный -15 0-1 1,5

Земля +17-+20 2-4 1,5

Эксперименты проводили в экранированной свето- и звукоизолированной камере с визирным устройством. Управление экспериментом и регистрацию информации проводили с помощью программы "Emerald Spike" (автор -Б.В.Чернышев).

Регистрация электроэнцефалограммы и нейронной активности при различных уровнях бодрствования кролика. Активность нейронов БКЯ регистрировали при различных функциональных состояниях животного: от спокойного бодрствования до глубокого сна. Функциональное состояние животного оценивали по спектру мощности и паттерну ЭЭГ. В ходе опыта производили от 50 до 120 4-секундных записей активности нейрона с одновременной регистрацией дифференциальной биполярной ЭЭГ лобной и височной коры. Для анализа ЭЭГ производили вычисление спектра мощности с помощью быстрого преобразования Фурье по 4-секундным интервалам. Вычисляли суммарную мощностью ЭЭГ в следующих диапазонах: дельта - 1-4 Гц; тета - 4-8 Гц; альфа - 8-12 Гц; бета ~ 12-25 Гц. Достоверных различий в активности нейронов между экспериментальными животными найдено не было, все зарегистрированные нейроны были объединены в общую выборку.

Выработка пищевого условного рефлекса с болевой коррекцией и условнорефлекторного переключения. У девяти кроликов вырабатывали пищевые УР с болевой коррекцией по методике И.О. Тимофеевой (1992). Во время эксперимента животное находилось в свободном поведении. Условнорефлекторной реакцией служило видоспецифическое отряхивательное движение ухом. В качестве условного стимула использовали звуковой тон 400 Гц длительностью 5 с. При совершении кроликом правильного инструментального движения в течение 4 с действия УС звуковой тон немедленно отключали и с помощью автоматической кормушки животному давали пищевое подкрепление. В случае невыполнения движения через 4 с после включения УС кролик получал околопороговое электрокожное раздражение (ЭКР) того уха, которым должно было быть выполнено условнорефлекторное движение. Выключение ЭКР совпадало по времени с выключением звука. На шести кроликах условнорефлекторное движение представляло собой отряхивательное движете правым ухом, и на трех - левым.

УРП пищевых рефлексов с болевой коррекцией вырабатывали на семи кроликах. Суть УРП однородных рефлексов заключается в том, что животное в ответ на один и тот же стимул совершает одним либо другим ухом условное инструментальное движение, приводящее к избеганию ЭКР и получению пищи. При этом переключение УР осуществляется путем предъявления переключателя (ЭКР того уха, двигательная реакция которым на УС в начинающейся серии считалась правильной) непосредственно перед началом каждого из рефлексов. Последовательность переключения УР представлена на схеме: П1-ч[УС—УР1/(БС)]: П2-4УС—УР2/(КС)], где: П1 - переключатель в ситуации 1; П2 - переключатель в ситуации 2; УС - условный стимул; УР1 - инструментальная реакция в ситуации 1; УР2 -инструментальная реакция в ситуации 2; БС - безусловный стимул.

Выделяли следующие типы реакции кролика на УС: а) положительные реакции (отряхивательные движения ухом); б) ошибочные реакции (отряхивательные движения контрлатеральным ухом); в) отсутствие инструментальной реакции на УС.

Регистрацию нейронной активности и ЭЭГ лобной коры производили с первого дня выработки УР у четырех кроликов и после достижения критерия выработаняоети УРП у пяти остальных кроликов. В каждый экспериментальный день обучение начинали после записи активности регистрируемого нейрона при различных уровнях бодрствования. Запись разряда нейрона при каждой реализации УР длилась в течение 11 с, включающих 4 с фоновой активности, до 4 с изолированного действия УС, 0,5 - 1 с совместного действия ЭКР и УС (в случае невыполнения животным УР) и 2 с постстимульной активности.

Реализация парадигмы "пассивный одд-болл" Для изучения процессов, связанных с пассивным вниманием, мы использовали модифицированную парадигму "пассивный одд-болл" (парадигму необычного стимула), смысл которой состоит в том, что объекту исследования в случайном порядке предъявляют два неравновероятных стимула, при этом редкий стимул не требует поведенческой реакции, а привлекает к себе внимание в силу низкой вероятности своего появления (Sutton, 1965; McCallum, 1980). Кроме того, в наших экспериментах редкий стимул сочетался с ЭКР уха, что повышало его значимость для животного.

Эксперименты были проведены на четырех кроликах. Во время эксперимента животное мягко фиксировали в станке. Каждый опыт представлял собой серию из трех задач: 1) тестировка - кролику предъявляли два звуковых тона разной высоты (от 400 до 2800 Гц) в случайном порядке в соотношении 1:1, предъявляемые стимулы различались не менее, чем на 300 Гц. Длительность стимула составляла 40мс, межстимульный интервал варьировал от 6 до 10 с; 2) дискриминативная задача (пассивный одд-болл) - кролику предъявляли те же стимулы, что и в тестировке, но в соотношении 1:9. При этом редкий стимул (значимый) через 600 мс после включения подкрепляли околопороговым ЭКР уха длительностью 400 мс. Частый стимул (незначимый) не подкрепляли ЭКР; 3) переделка значения стимулов - при этом ранее значимый стимул становился незначимым, а незначимый - значимым. В остальном схема задачи "пассивный одд-болл" сохранялась. В каждый экспериментальный день использовали новую пару звуковых стимулов.

Каждый опыт начинали с выделения одиночного нейрона и записи его активности при различных уровнях бодрствования (см. выше), после чего регистрировали активность этого нейрона при последовательном выполнении всех трех серий задачи. Длительность записи каждой реализации составляла 6 с, включающих 4 с фоновой активности, 40 мс изолированного действия звукового стимула и постстимульную активность - 2 с.

В ответ на звуковые стимулы регистрировали ВП в лобном, латерально-теменном и центрально-теменном отведениях. Для определения изолинии ЭЭГ усреднение биоэлектрической активности начинали за 200 мс до предъявления стимула. Усреднение проводили по 30 реализациям для каждого типа стимулов. При анализе зарегистрированных ВП в каждом отведении идентифицировали длиннолатентный позитивный компонент Р300, пиковая латентность которого находилась в диапазоне 260-450 мс. Оценивали величину пиковой латентности и амплитуду от изолинии с помощью программы "Emerald Spike".

Статистическую обработку данных производили с помощью пакета программ "Statistica 5.0", StatSoft Inc., 1995 г. (Боровиков, Боровиков, 1997)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Связь активности нейронов БКЯ с активацией коры больших полушарий мозга.

Для определения роли БКЯ в процессах активации коры больших полушарий мозга мы провели оценку корреляции частоты разряда нейронов с мощностью дельта-диапазона ЭЭГ двух разнесенных областей коры. На основании достоверности и знака корреляции (ранговая корреляция Спирмэна; уровень достоверности р<0,05) все зарегистрированные нами нейроны были разделены на ' три группы: 1) нейроны, проявившие достоверную отрицательную корреляцию; 2)

нейроны, проявившие достоверную положительную корреляцию и 3) нейроны, не проявившие достоверной корреляции частоты их разряда с мощностью дельта-диапазона ЭЭГ.

Из 295 нейронов, зарегистрированных одновременно с ЭЭГ обеих областей коры, достоверную корреляцию частоты разряда нейронов с мощностью дельта-диапазонов ЭЭГ лобной коры проявили 186 нейронов (63,1% от числа зарегистрированных) и 175 нейронов (59,3%) проявили корреляцию с мощностью дельта-диапазонов ЭЭГ слуховой коры (рис. 1 А). При этом 235 нейронов (79,7%) проявили однонаправленную связь частоты их разряда с мощностью дельта-диапазона ЭЭГ обеих областей коры: 114 (38,6%) нейронов имели достоверную отрицательную корреляцию; 36 (12,2%) - положительную; и 85 (28,8%) - не проявили достоверной корреляции. Поскольку лобная и височная кора существенно отличаются по своим функциям, являясь высшим ассоциативным центром и сенсорной областью соответственно, и достаточно далеко разнесены пространственно, можно допустить, что активирующее воздействие БКЯ на них ( осуществляется относительно независимо. Это подтверждается наличием

нейронов, активность которых коррелирует с уровнем активации только одной из исследуемых областей коры. Более того, можно предположить, что в числе I нейронов, не обнаруживших достоверной корреляции с мощностью дельта-

диапазона ЭЭГ обеих областей коры, имеются нейроны, проецирующиеся в иные области коры.

Учитывая достоверно большую согласованность корреляции ЭЭГ-активности обеих областей коры с частотой разряда нейронов БКЯ и более выраженную связь нейронов с активностью лобной коры, чем с височной, для дальнейшей работы мы использовали показатели активности только лобной коры. В целом активность 411 нейронов БКЯ была зарегистрирована одновременно с ЭЭГ лобной коры при различных функциональных состояниях животного. 179 из 411 зарегистрированных нейронов (43,5%) проявили достоверную отрицательную корреляцию частоты их разряда с мощпостью дельта-диапазона ЭЭГ лобной коры

(рис. 1 Б), т. е. эти нейроны чаще разряжались во время бодрствования кролика, а 73 нейрона (17,8%) проявили достоверную положительную корреляцию, т.е. нейроны чаще разряжались во время сна. Активность остальных нейронов не была связана с уровнем активации лобных отделов коры больших полушарий мозга.

А Б

tKO.OOl

тип корреляции тип корреляции

Рис. 1. Распределение нейронов БКЯ по типу корреляции частоты их разряда с мощностью дельта-диапазона ЭЭГ лобной и височной коры. А - при одновременной регистрации ЭЭГ лобной и височной коры (число нейронов N=295); Б - только ЭЭГ лобной коры (N=411). "-" - достоверная отрицательная корреляция, "+" - достоверная положительная корреляция, 0 -отсутствие достоверной корреляции.

Был выявлен дорсовентральный градиент распределения в области БКЯ нейронов с различным типом корреляции с уровнем активации лобной коры. Так, максимальное число нейронов, проявивших отрицательную корреляцию, было расположено в дорсальной части ядра, а не проявивших корреляции - в вентральной. Максимальное число нейронов с положительной корреляцией было найдено в промежуточной области.

Таким образом, наши данные подтверждают разнонаправленное влияние нейронов БКЯ на цикл сон/бодрствование. Преобладание нейронов, активирующихся при бодрствовании, по сравнению с нейронами, активирующимися во время сна животного, позволяет рассматривать БКЯ, как структуру, ответственную за процесс поддержания бодрствования. Однако для небольшой части нейронов было выявлено усиление их активности во время сна животного, и, по мнению ряда авторов, эта группа нейронов ответственна за переход животного ко сну (Szymusiak, McGinty, 1986; Szymusiak, 1995; Zaborszky, Duque, 2000).

В настоящее время технически невозможно непосредственно определить медиаторную природу нейронов, зарегистрированных в поведенческих экспериментах. В связи с этим для разделения популяции зарегистрированных нейронов на проекционные холинергические и непроекционные

нехолинергические нейроны мы пользовались косвенными характеристиками -анализом связи их активности с паттерном кортикальной ЭЭГ. Данные, полученные с использованием техники мечения индивидуальных нейронов нейробиотином и определением их медиаторной специфичности по иммунохимическим реакциям на холинацетилтрансферазу (холинергические нейроны) и глутаматдекарбоксилазу (ГАМКергические нейроны) на неподвижных животных (Manns et al., 2000а; 2000b), показали, что все холинергические клетки БКЯ увеличивают частоту своего разряда при активации коры по сравнению со сном. В целом, по крайней мере 43% всех нейронов БКЯ проецировались в кору и активировались при увеличении уровня активации коры, причем 2/3 из них были холинергическими, а 1/3 ГАМКергическими. Другая часть ГАМКергических нейронов либо включала проецирующиеся в кору нейроны, либо интернейроны, активирующиеся в период сна кролика. Поэтому нейроны, активность которых возрастает при повышении уровня бодрствования животного, можно с большей степенью вероятности считать проекционными холинергическими клетками.

2. Суммарная активность коры головного мозга и активность нейронов БКЯ в ответ на предъявление индифферентных звуковых стимулов.

Чтобы оценить исходные реактивные свойства нейронов БКЯ к звуковым стимулам, используемым в дальнейшем при условнорефлекторном обучении, мы исследовали реакции 84 нейронов на индифферентные звуковые стимулы различной высоты (400 - 2800 Гц) длительностью 40 мс, предъявляемые в случайном порядке в соотношении 1:1 (см. методику).

Мы анализировали частоту разряда нейронов в первую секунду после включения звука, т.к. именно в этот период времени развиваются процессы восприятия и оценки стимула. Оценка перистимульных гистограмм разряда нейронов показала, что 58 нейронов (69% от 84 зарегистрированных нейронов) были реактивны (изменение частоты разряда нейрона в стимульный и постстимульный периоды превышало уровень достоверности - удвоенное стандартное отклонение относительно фоновой частоты разряда) одновременно к двум стимулам и 18 нейронов (21,4%) - только к одному из предъявляемых стимулов.

Наиболее характерными паттернами ответов на звук в пределах первой секунды после его включения были активационный (40 нейронов - 47,6%), активационно-тормозный (12; 14,3%) и тормозный (15; 17,9%) (рис. 2). Зарегистрированные латентные периоды ответа нейрона на стимул располагались в диапазоне от 10,0 до 260,0 мс. Причем наименьший средний латентный период реакции был характерен для нейронов с активационно-тормозным паттерном ответа на стимул (22,8±9,5 мс в диапазоне 10,0-40,0 мс), а максимальный - для нейронов с активационным паттерном (51,0±57,7 мс; 10,0-260,0 мс). Преобладание

активационного паттерна ответа нейронов БКЯ на стимулы также было показано ранее, например, при выработке дифференцировки Дж. Пирчем (Р^гсЬ, 1993) и П. Уолсном (\Vha1en е1 а1., 1994) В целом, увеличение частоты разряда нейрона в ответ на предъявление стимулов согласуется с активационной ролью БКЯ в регуляции уровня бодрствования.

Рис. 2. Примеры растров и перистимульных гистограмм разряда нейронов БКЯ с различными паттернами реакции на звуковой стимул: А - активационным; Б активационно- тормозным; В -тормозным. Число реализаций п=30; "О" на оси времени соответствует включению стимула; бин гистограммы 50 мс; горизонтальные линии, наложенные на

перистимульные гистограммы, обозначают среднее значение фонового разряда нейрона ± удвоенное стандартное

отклонение.

Зависимость ответа нейронов БКЯ от высоты предъявляемого стимула была показана для 36,9% зарегистрированных нейронов Так, для большинства нейронов с активационным паттерном ответа на стимул происходило увеличение частоты разряда на более высокий тон по сравнению с более низким, а для нейронов с тормозным паттерном ответа - уменьшение. Для всей же популяции зарегистрированных нейронов было показано, что активационный ответ нейронов достоверно (р<0,04; непараметрический парный критерий Вилкоксона) больше выражен на более высокий тон по сравнению с ответом на более низкий тон, тогда как для тормозной фазы ответа достоверной зависимости выявлено не было

Таким образом, более 90% нейронов БКЯ являются реактивными к звуковым стимулам, новым для животного При этом с увеличением высоты предъявляемого стимула наблюдается контрастирование ответа нейронов И эффект контрастирования наиболее выражен для активационной фазы ответа нейрона.

Показателями активации корковых структур в ответ на различные стимулы наряду со спектром мощности ЭЭГ являются длиннолатентные компоненты

вызванных потенциалов. Анализируемый нами поздний позитивный компонент вызванных потенциалов Р300 является показателем привлечения внимания к стимулу (Рутман, 1979; Наатанен, 1998) Чтобы оценить степень привлечения внимания к предъявляемым в эксперименте стимулам, мы производили регистрацию вызванных потенциалов в лобной, латерально-теменной и в центрально-теменной областях коры больших полушарий мозга одновременно с регистрацией нейронной активности БКЯ. Регистрация ВП в ответ на первоначальное предъявление звуковых стимулов различной высоты была проведена в ходе 80 экспериментов на четырех животных. Амплитуда волны Р300 была от 3,0 до 213,5 мкВ и у всех четырех экспериментальных животных максимально выражена в латерально-теменной проекции. Данная волна зарегистрирована в 55,0% случаев от числа измерений в лобной, в 81,9% - в латерально-теменной и в 84,4% - в центрально-теменной областях коры больших полушарий.

Корреляционный анализ Спирмэна выявил, что амплитуда РЗОО в регистрируемых областях достоверно (р<0,04) увеличивается по мере увеличения высоты предъявляемого звукового тона.

3. Активность нейронов БКЯ при условнорефлекторном обучении.

Для того, чтобы оценить участие БКЯ в условнорефлекторном обучении, включающем в себя процесс внимания, мы изучали изменения активности нейронов ядра при выработке и реализации классических и инструментальных условных рефлексов, а также условнорефлекторного переключения.

3.1. Суммарная активность коры головного мозга и активность нейронов БКЯ при выработке классического оборонительного условного рефлекса.

В ходе проведенных экспериментов было показано, что сочетание звуковых стимулов с ЭКР приводит к достоверному уменьшению мощности дельта-ритма ЭЭГ лобной коры (р=0,00004; непараметрический непарный критерий Манн-Уитни), т.е. к активации коры головного мозга. При этом были выявлены достоверные изменения фоновой активности 42,6% из 68 зарегистрированных нейронов БКЯ. Выявленные изменения фоновой активности зависели от характера связи активности этих нейронов с дельта ритмом ЭЭГ. Так, для нейронов, активирующихся при бодрствовании по сравнению со сном, наблюдали увеличение частоты фонового разряда после сочетания звукового тона с ЭКР, а для нейронов, активирующихся при сне - противоположные изменения. Таким образом, выявленные изменения фоновой активности нейронов БКЯ в ходе выработки классического оборонительного УР, происходили одновременно с изменением уровня активации коры головного мозга в межстимульные интервалы, что указывает на участие БКЯ в регуляции уровня бодрствования животного при обучении.

Пластические изменения вызванной активности нейронов БКЯ на УС в ходе выработки УР наблюдались у 45,8% реактивных к звуку нейронов. При этом изменения в 2/3 случаев были направлены в сторону увеличения выраженности как активационного, так и тормозного ответа на УС.

В процессе выработки классического оборонительного УР происходили также изменения параметров Р300. Вероятность генерации волны Р300 слуховых ВП в центрально-теменном отведении была достоверно больше (р=0,04; критерий Манн-Уитни) в ответ на предъявление звукового стимула, предшествующего подаче ЭКР, чем в ответ на тот же звуковой стимул, когда он не был связан с ЭКР. Таким образом, полученные данные указывают на повышение уровня активации коры больших полушарий мозга как в фоне, так и в ответ на УС в результате обучения.

3.2. Суммарная активность коры головного мозга и активность нейронов БКЯ при выработке и реализации инструментального пищевого УР с болевой коррекцией.

Активность 104 нейронов БКЯ была зарегистрирована при выработке и реализации инструментального УР. 72,7% от числа зарегистрированных нейронов проявили реактивность к УС в виде коротколатентных ответов Выявлены те же три основных паттерна реакции на УС: активационный (29,4%), тормозный (25,9%) и акгивационно-тормозный (14,0%).

Сравнение ситуаций выполнения и невыполнения животным условнорефлекторного движения выявило достоверные различия частоты разряда в фоне и/или в ответ на УС для 32,9% нейронов. Изменения фоновой активности нейронов согласовались с достоверно большей активацией коры головного мозга, оцениваемой по мощности дельта-ритма ЭЭГ. Модификация вызванной активности выражалась в увеличении амплитуды активационного ответа нейронов на УС. При этом максимальная частота разряда нейрона наблюдалась в случае совершения животным условнорефлекторного движения по сравнению с его пропуском (рис. ЗА). Для нейронов же с тормозным типом ответа на УС, какой-либо связи с поведением животного выявлено не было. Указанные нами различия в величине ответов нейронов не могут быть непосредственно связаны с движением, так как мы анализировали нейронные реакции в первую секунду действия УС, а выполнение животными инструментального движения начиналось существенно позже, с латентным периодом 1,7 ± 1,0 с. Следовательно, зарегистрированные нами реакции на включение УС были связаны непосредствегаю с восприятием стимула.

3.3. Суммарная активность коры головного мозга и активность нейронов БКЯ при условнорефлекторном переключении однородных инструментальных рефлексов.

Анализ данных показал, что 70,5% нейронов были реактивны к УС при реализации обоих рефлексов, 20,5% достоверно изменяли активность на УС только при одном из условных рефлексов и только 9,0% были ареакгивны к УС в обеих экспериментальных ситуациях. При этом больше половины нейронов БКЯ (53,8%) проявили пластические свойства при УРП, модифицируя частоту фонового и/или вызванного разряда на УС при смене его сигнального значения.

При реализации условнорефлекторного переключения были зарегистрированы ошибочные движения животного на УС, т.е. реакции, свойственные конкурирующему рефлексу. Сравнение ситуаций выполнения правильного и ошибочного условнорефлекторных движений выявило достоверные различия в активности 18,4% нейронов. При этом, частота разряда нейронов при выполнении ошибочного движения была выше, чем при выполнении правильного УР движения (рис. ЗБ).

Рис. 3. Примеры перистимульных гистограмм разряда нейронов БКЯ при совершении правильного, ошибочного условно-

рефлекторного движения и при его пропуске А - в ситуациях правильного выполнения (светлые

столбцы) и не выполнения (темные столбцы); Б - в ситуациях ошибочного

выполнения (светлые

столбцы) и правильного выполнения (темные

столбцы). Обозначения см. рис. 2.

В целом, полученные нами данные говорят о различии уровней активации нейронов БКЯ на один и тот же стимул при адекватном и неадекватном реагировании на него.

4. Суммарная активность коры головного мозга и активность нейронов БКЯ при реализации парадигмы "пассивный одд-болл".

Для проверки гипотезы о связи привлеченного внимания к стимулу с характером разряда нейронов БКЯ, мы изучали ответы нейронов в ходе реализации модифицированной парадигмы "пассивный одд-болл".

В ходе выполнения дискриминативной задачи 80,8% из 52 зарегистрированных нейронов проявили достоверные изменения вызванной активности (непараметрический критерий Манн-Уитни) при изменении значимости стимула. При этом было показано явление контрастирования ответа нейронов на стимул, когда он был значимым по сравнению с ситуацией, когда он был незначимым (рис. 4А).

Так, для всей совокупности активационных ответов было показано, что активация нейронов была достоверно больше в ответ на оба стимула в ситуации их значимости, чем в ситуации незначимости. При этом индифферентный звуковой стимул, предъявляемый при тестаровке, вызывал достоверно больший ответ, чем он же, когда становился незначимым. Сопоставление частоты разряда нейронов на индифферентный и значимый стимулы не выявило достоверных различий (рис. 5А). Анализ же тормозных фаз ответов нейронов показал углубление торможения на значимый стимул по сравнению с незначимым, однако эти изменения были недостоверны.

А Б

Рис. 4 . Активность нейронов БКЯ и Р300 при реализации парадигмы "пассивный одд-болл". А - в ответ на значимый и незначимый стимулы. Б - в ответ на один и тот же стимул, когда он был значимым и стал незначимым после переделки. Сверху вниз: перистимульная гистограмма разряда нейрона в ответ на предъявление значимого стимула (обозначения см рис. 2.); перистимульная гистограмма разряда нейрона в ответ на предъявление незначимого стимула; ВП, регистрируемые в лобном (1), латерально-теменном (2) и центрально-теменном (3) отведениях в ответ на значимый (черная линия) и незначимый (серая линия) стимулы.

Одновременно с активностью нейронов регистрировали волну Р300 в лобном, латерально-теменном и центрально-теменном отведениях. Изучение характера вызванной активности в ходе одд-болла показало, что вероятность возникновения волны Р300 во всех отведениях на значимый стимул была достоверно выше (критерий Манн-Уигни), чем на тот же стимул, когда он становился незначимым после переделки. Важно также отметить, что на новый индифферентный стимул в тестировке Р300 появляется достоверно чаще, чем на тот же стимул, когда он был незначимым в ходе реализации одд-болла (рис. 5Б). Причем наибольшие изменения генерации Р300 происходили в центрально-теменном отведении.

значимый незначимый

Рис. 5 . Амплитуда активационных реакций нейронов БКЯ (А) и вероятность генерации Р300 (Б) в зависимости от новизны и значимости предъявляемых звуковых стимулов.

Кроме того, установлено влияние значимости стимула и на амплитудно-временные характеристики Р300 (рис. 4). Показано, что латентный период волны Р300 в ответ на стимул, значимый для животного, достоверно ниже (р<0,02), а амплитуда выше (р<0,03) по сравнению с ситуацией, когда этот же стимул после переделки стал незначимым.

Важно подчеркнуть, что отмеченное ранее влияние физических параметров (высоты) предъявляемых в тестировке звуковых стимулов, когда они были новыми и индифферентными для животного, на амплитуду Р300 исчезает, когда стимулы становятся значимыми при реализации парадигмы "пассивный оддболл" (р=0,11; корреляция Спирмэна).

Таким образом, было показано, что значимость стимула влияет как на параметры вызванного компонента Р300, так и на амплитуду ответа нейронов БКЯ. Причем изменения амплитуды активационного ответа нейронов БКЯ и вероятность генерации волны Р300, а так же ее амплитуды имеют однонаправленный характер.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Проведенные исследования роли БКЯ основания конечного мозга в условнорефлекторной деятельности показали, что нейроны с отрицательной корреляцией частоты разряда с мощностью дельта-диапазона ЭЭГ коры больших полушарий наиболее реактивны к индифферентным и условным стимулам, а также пластичны при решении условнорефлекгорных и когнитивных задач. При этом в достоверно большем числе случаев в ответ на включение стимула эти нейроны проявляли реакцию активации в первые 100-1000 мс его действия с латентным периодом от 10 до 260 мс. В то же время нейроны, проявившие положительную корреляцию, либо ее отсутствие, значимо реже отвечали на предъявление звуковых стимулов, имеющих разное биологическое значение, а активационный ответ наблюдался лишь в половине из них. Согласно данным целого ряда авторов, полученным другими экспериментальными методами и подходами, нейроны БКЯ, проявляющие отрицательную связь с дельта-диапазоном спектра ЭЭГ, в основном являются проекционными в кору холинергическими нейронами (Detari et al., 1999; Manns et al., 2000a; 2000b). Активация этих нейронов в ответ на широкий класс стимулов должна приводить к выбросу ацетилхолина, модулирующего работу нейронов коры, что создает условия для эффективной обработки поступившей информации и обеспечивает поддержание уровня бодрствования и внимания (Woody et al., 1978; Brown, 1983; Richardson, DeLong, 1991; Rosenblad, Nilsson, 1993).

В пользу такого представления свидетельствуют результаты, полученные нами при инструментальной условнорефлекторной деятельности и ее переключении. Нами установлена корреляция между изменениями активности нейронов БКЯ, уровнем активации коры головного мозга как в межстимульные интервалы, так и в ответ на УС и поведением животного в ходе условнорефлекторной деятельности. Снижение фоновой активности и амплитуды акгивациионной фазы ответа нейронов на УС коррелировало со снижением уровня активации коры, что приводило к нарушению инструментального двигательного поведения. В свою очередь, ошибочным инструментальным реакциям на УС при переключении сопутствовала гиперактивность нейронов БКЯ. Отсюда следует, что недостаток или избыток ацетилхолина в коре больших полушарий приводит к нарушению условнорефлекторной деятельности, что может происходить вследствие снижения внимания к стимулу, либо развития гипервнимания.

Проверку этой гипотезы мы осуществили путем одновременной регистрации активности нейронов и регистрации волны РЗОО в различных отделах коры головного мозга при реализации парадигмы "пассивный одд-болл". В настоящее время в результате экспериментов, проведенных на человеке и животных, признанным является связь генерации этого компонента ВП с проявлением

внимания к стимулам, значимым для организма (Рутман, 1979; O'Connor, Starr, 1985; Donchin, 1988; Wang et al., 1997; Наатанен, 1998). При этом показателями уровня внимания являются его амплитудно-временные характеристики. Считается, что холинерютеская система вовлечена в генерацию этого потенциала, так как у людей при использовании скополамина латентность Р300 увеличивается, а амплитуда уменьшается, и этот эффект блокируется физостигмином (Репу et al., 1999). Помимо этого имеются исследования на кроликах, в которых показано, что разрушение БКЯ приводит к подавлению генерации РЗОО в коре в ответ на значимые стимулы, что, по мнению авторов, указывает на участие БКЯ в механизмах привлеченного внимания (Wang et al., 1997). Наши исследования показали, что изменения амплитуды активационного ответа нейронов БКЯ, вероятность генерации волны РЗОО, а так же изменение ее амплитуды в ответ на значимый и незначимый стимулы имеют однонаправленный характер. Значимый для животного стимул вызывал достоверное увеличение частоты разряда активационного компонента ответа нейрона и увеличение амплитуды РЗОО.

Таким образом, наши экспериментальные данные показывают, что БКЯ участвует в условиорсфлекторной деятельности и реализации парадигмы "пассивный одд-болл" создавая определенный уровень бодрствования животного, на фоне которого происходит выполнение задач, а так же обеспечивая больший выброс ацетилхолина в кору в ответ на стимулы, привлекающие к себе внимание и имеющие важное биологическое значение.

ВЫВОДЫ.

1. Выделены популяции нейронов базального крупноклеточного ядра (БКЯ), проявивших положительную и отрицательную корреляцию частоты разряда с уровнем активации лобной или височной коры больших полушарий. Установлен дорсо-вентральный градиент локализации в БКЯ нейронов с различной корреляцией активности с уровнем активации коры.

2. Установлено, что более 70% нейронов БКЯ реагируют на звуковые стимулы в пределах первой секунды от включения стимула с минимальным латентным периодом 20 мс. Показано, что более реактивны нейроны с отрицательной корреляцией с дельта-ритмом ЭЭГ коры, которые достоверно чаще отвечают активационным и активационно-тормозным паттерном разряда на стимул. Обнаружена зависимость амплитуды ответа нейрона БКЯ от высоты индифферентного звукового стимула.

3. Обнаружено, что амплитуда коротколатентных реакций нейронов БКЯ зависит от значимости предъявляемых стимулов и их контекста при условном рефлексе, условнорефлекгорном переключении и решении дискриминативной

задачи. Показано, что модификация ответа на условный звуковой стимул достоверно более выражена у клеток с активационным паттерном реакции.

4. Показано, что при решении дискриминативной задачи вероятность генерации и амплитудно-временные параметры волны Р300, а также вызванная активность 81% нейронов БКЯ определяются значимостью стимула.

5. Показано, что изменения фоновой и вызванной активности нейронов БКЯ в процессе условнорефлекторной деятельности и решения дискриминативной задачи коррелируют с изменениями фоновой и вызванной активации коры больших полушарий, амплитудно-временными параметрами Р300, а также с поведением животного.

6. Полученные данные свидетельствуют об участии нейронов БКЯ в поддержании уровня бодрствования коры больших полушарий, в активации коры при условнорефлекторной деятельности, в модуляции длиннолатентных вызванных потенциалов и, как следствие, в организации процесса, направленного на оценку значимости стимула.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Папасюк Я.А., Чернышев Б.В., Семикопная И.И., Тимофеева Н.О , 2002. Активность нейронов базального крупноклеточного ядра при условнорефлекторной деятельности. IV съезд физиологов Сибири. Тезисы докладов. Новосибирск, 2-4 июля г., стр.212.

2. Панасюк Я.А., Чернышев Б.В., Тимофеева Н.О., 2000. Корреляция активности нейронов холинергического основания переднего мозга и спектра мощности ЭЭГ неокортекса при различных уровнях бодрствования. Физиология нейротрансмиттеров, тезисы докладов. Москва, 25-27 октября, стр. 66.

3. Панасюк Я.А., Чернышев Б.В., Тимофеева Н.О., 2001. Характер ответа нейронов базального крупноклеточного ядра основания переднего мозга на условный стимул в зависимости от знака корреляции активности этих нейронов с мощностью дельта диапазона ЭЭГ. Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины, тезисы докладов. Москва, 24-28 апреля, стр.268.

4. Панасюк Я.А., Чернышев Б.В., Тимофеева Н.О., 2003. Зависимость амплитуды ответов нейронов базального крупноклеточного ядра от значимости предъявляемого стимула. Материалы X Международной Научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов". Москва, 15-18 апреля., стр.42.

5. Тимофеева Н.О., Чернышев Б.В., Панасюк Я.А., Семикопная И.И, 2002. Активность холинергической системы определяет уровень внимания. "А.Р.Лурия и психология 21 века". Вторая международная конференция, посвященная 100-летаю со дня рождения А.Р.Лурия. Тезисы сообщений. Москва, Россия, 24-27 сентября г., стр.136

6. Чернышев Б.В., Панасюк Я.А., 2000. Базальное крупноклеточное ядро основания переднего мозга оказывает однонаправленное воздействие на различные области неокортекса при переходе о г сна к бодрствованию. Конференция молодых ученых по нейронаукам, тезисы докладов. Москва, 26 сентября, стр. 36.

7. Чернышев Б В., Панасюк Я.А., Семикопная И.И., Тимофеева Н.О., 2003. Активность нейронов базального крупноклеточного ядра при реализации инструментального условного рефлекса. Жури. высш. нервн. деят., т.53, №5, с.633-645.

8. Чернышев Б.В., Панаскж Я.А., Семикопная И.И., Тимофеева Н.О., 2003. Холинергическая система участвует в реализации условного рефлекса и условнорефлекторного переключения. В сб.: Фундаментальные и клинические аспекты интегративной деятельности мозга. Материалы Международных чтений, посвященных 100-летаю со дня рождения члена-корреспондента АН СССР, академика АН АрмССР Э.А.Асратяна. Москва, 28-30 мая г., стр. 224-226.

9. Чернышев Б.В., Панасюк Я.А., Семикопная И.И., Тимофеева Н.О., 2002. Холинергическая система создает условия для адекватного принятия решения при реализации инструментальной деятельности. Материалы Юбилейной Международной конференции по нейрокибернетике, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Б.Когана, Ростов-на-Дону, Россия, сентябрь г., стр.118-119.

10. Чернышев Б.В., Панасюк Я.А., Тимофеева Н.0 , 2001 Активность нейронов базального крупноклеточного ядра при реализации инструментального условного рефлекса. XVIII Съезд физиол. общества им. И.П. Павлова, тезисы докладов. Казань, 2528 сентября, стр. 265.

11. Chemyshev B.V., Panasyuk Y.A., Semikopnaya I.I., Timofeeva N.O., 2001. Single-unit activity in the nucleus basalis magnocellularis (NBM) during instrumental conditioned performance in the rabbit. Abstracts of the 31st meeting of the Society for neuroscience, San Diego, U.S.A., November 10-15,953.17.

12. Chemyshev B.V., Panasyuk Y.A., Semikopnaya I.I., Timofeeva N.O., 2002. Single-unit activity in the nucleus basalis magnocellularis (NBM) during conditioned switching in the rabbit. Abstracts of the 32nd meeting of the Society for Neuroscience, Orlando, U.S.A., November 2 -7,674.9.

13. Chemyshev B.V., Panasyuk Y.A., Semikopnaya I.I., Timofeeva N.O., 2003. Single-unit response amplitude in the nucleus basalis magnocellularis (NBM) depends upon stimulus significance in an auditory oddball paradigm. Abstracts of the 33rd meeting of the Society for Neuroscience, New Orleans, U.S.A., November 8 - 12,425.3.

/ 1

^24853

РНБ Русский фонд

2005-4 33996

Издательство ООО "МАКС Пресс". f

Лицензия ИД № 00510 от 01.12.99 г. ^

Подписано к печати 12.10.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усллечл. 1,25. Тираж 70 экз. Заказ 1044. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В.Ломоносова. 2-й учебный корпус, 627 к.

I I

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Панасюк, Яна Алексеевна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Анатомическая организация базального крупноклеточного ядра.

2.1.1. Морфологическая и медиаторная характеристика нейронов базального крупноклеточного ядра.

2.1.2. Медиаторная сенситивность нейронов базального крупноклеточного ядра.

2.1.3 Проекции базального крупноклеточного ядра.

2.1.4. Афферентные проекции к нейронам базального крупноклеточного ядра.

2.2. Электрофизиологические свойства нейронов базального крупноклеточного ядра.

2.3. Связь активности нейронов базального крупноклеточного ядра с корковой активацией.

2.4. Активность нейронов базального крупноклеточного ядра.

2.5. Участие базального крупноклеточного ядра в когнитивных процессах.

2.5.1. Нарушения когнитивных функций, связанные с разрушением базального крупноклеточного ядра.

2.5.2. Изменения нейронной активности базального крупноклеточного ядра, связанные с обучением.

2.5.3. Участие нейронов базального крупноклеточного ядра в пластичности коры головного мозга.

2.6. Нарушения центральной холинергической системы.

3. МЕТОДИКА.

3.1. Операция по вживлению и установке регистрирующих и стимулирующих электродов.

3.2. Аппаратура и регистрация.

3.3. Регистрация электроэнцефалограммы и нейронной активности при различных уровнях бодрствования кролика.

3.4. Выработка пищевого условного рефлекса с болевой коррекцией.

3.5.Формирование условнорефлекторного переключения.

3.6. Реализация парадигмы "пассивный одд-болл".

3.7.0бработка данных.

3.8. Физиологический и гистологический контроль локализации регистрирующих микроэлектродов.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Характеристика спонтанной активности нейронов базального крупноклеточного ядра.

4.2. Связь активности нейронов базального крупноклеточного ядра с электроэнцефалографической активностью коры больших полушарий мозга.

4.2.1. Корреляция частоты разряда нейронов базального крупноклеточного ядра с мощностью дельта-диапазона электроэнцефалограммы.

4.3. Активность нейронов базального крупноклеточного ядра в ответ на предъявление индифферентных звуковых стимулов.

4.3.1. Реактивность нейронов базального крупноклеточного ядра к звуковым стимулам.

4.3.2. Зависимость выраженности ответа нейронов базального крупноклеточного ядра от высоты предъявляемого стимула.

4.3.3. Зависимость выраженности Р300 от высоты предъявляемого стимула.

4.4. Суммарная активность коры головного мозга и активность нейронов базального крупноклеточного ядра при выработке классического оборонительного условного рефлекса.

4.4.1. Суммарная активность коры головного мозга при выработке классического оборонительного условного рефлекса.

4.4.2. Активность нейронов базального крупноклеточного ядра при выработке классического оборонительного условного рефлекса.

4.5. Суммарная активность коры головного мозга и активность нейронов базального крупноклеточного ядра при реализации инструментального условного рефлекса.

4.5.1. Реактивность нейронов базального крупноклеточного ядра к условному стимулу при реализации инструментального условного рефлекса.

4.5.2. Суммарная активность коры головного мозга активность нейронов базального крупноклеточного ядра при выполнении и пропуске инструментальной реакции.

4.6. Суммарная активность коры головного мозга и активность нейронов базального крупноклеточного ядра при условнорефлекторном переключении.

4.6.1. Суммарная активность коры головного мозга при условнорефлекторном переключении.

4.6.2. Активность нейронов базального крупноклеточного ядра при условнорефлекторном переключении.

4.6.3. Активность нейронов базального крупноклеточного ядра при правильном и ошибочном выполнении инструментальной реакции.

4.7. Суммарная активность коры головного мозга и активность нейронов базального крупноклеточного ядра при реализации парадигмы "пассивный одц-болли.

4.7.1. Электроэнцефалографическая активность коры больших полушарий мозга при реализации парадигмы "пассивный одц-болл".

4.7.2. Р300 при реализации парадигмы "пассивный одц-болл".

4.7.3. Фоновая активность нейронов базального крупноклеточного ядра при реализации парадигмы "пассивный одц-болл".

4.7.4. Вызванная активность нейронов базального крупноклеточного ядра при реализации парадигмы "пассивный одц-болл".

4.7.5. Сонаправленность изменений нейронной активности и амплитуды РЗ 00.

5. ОБСУЖДЕНИЕ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль базального крупноклеточного ядра основания конечного мозга в условнорефлекторной деятельности"

Актуальность проблемы. Изучение структурных и медиаторных механизмов головного мозга, лежащих в основе условнорефлекторного обучения и связанных с ним явлений активации и внимания, представляет одно из центральных направлений современной нейрофизиологии. В контексте данной проблемы значительный интерес представляет холинергическая нейромодуляторная система основания конечного мозга, к которой принадлежит базальное крупноклеточное ядро (БКЯ), nucl. basalis magnocellularis. БКЯ (базальное ядро Мейнерта у человека) является основным источником холинергической афферентации в кору больших полушарий мозга и миндалину (Mesulam et. al., 1983). В свою очередь на нейронах БКЯ сходятся проекции от различных структур, включая проекции от ряда зон коры головного мозга, амигдалярного комплекса, гипоталамуса и из ствола мозга (Mesulam et al., 1983; Zaborszky et al., 1997; Detari et al., 1999; Gasbarri et al., 1999; Smiley et al., 1999). Источники проекций к БКЯ не являются первичными сенсорными и моторными областями, но содержат зоны конвергенции и интеграции сенсорной, моторной и висцеральной информации.

Первое описание структуры ядра было сделано в конце 19-го века Теодором Мейнертом, а изучение функций ядра началось с работ М. ДеЛонга, который в 1971 г. (DeLong, 1971) описал у обезьян клетки на нижней границе бледного шара, разряд которых был связан не с движением, а с подкреплением. С тех пор многие исследователи проявили интерес к данному ядру. Была показана определяющая роль БКЯ, рассматриваемого как наиболее ростральная часть ретикулярной формации, в процессе активации коры головного мозга и цикле сон/бодрствование (Szymusiak, McGinty, 1986; Detari, Vanderwolf, 1987; Buzsaki, Gage, 1991). В настоящее время считается общепризнанным, что БКЯ принимает участие также и в когнитивных процессах, хотя специфичность этого участия все еще остается неясной.

Особый интерес исследователей к базальному ядру Мейнерта связан также с дегенеративными процессами в нем при болезни Альцгеймера (Дамулин и др., 1999). Важно, что глубина когнитивных нарушений, возникающих при болезни Альцгеймера, положительно коррелирует со степенью поражения холинергических нейронов данного ядра (Sahakian et al., 1993). Поражения базального ядра наблюдаются и при ряде других заболеваний, таких как паркинсонизм, различные деменции, хотя поражения в этих структурах являются скорее вторичными процессами (Яхно и др., 2003).

Подавляющее большинство исследований, направленных на выявление участия БКЯ в процессах обучения, памяти и внимания, были проведены либо с помощью разрушения или временного выключения ядра, либо с помощью измерения концентрации выделившегося ацетилхолина методом микродиализа (Voytko, 1996; Everitt, Robbins, 1997; Sarter, Bruno, 2000; Himmelheber et al., 2001). Оба эти метода имеют низкое временное разрешение и не позволяют провести сравнение между различными реализациями в одном эксперименте; они также не дают возможность выделить тонические и фазические механизмы участия этих структур в обучении и внимании. Тем не менее результаты этих работ указывают на критическую роль холинергических нейронов БКЯ для выработки сложных форм условных рефлексов, в то время как простые формы обучения похоже не требуют участия БКЯ.

Микроэлектродные исследования активности нейронов, в свою очередь, показали, что реакции нейронов БКЯ в основном возникают при предъявлении биологически значимых безусловных стимулов (Richardson, DeLong, 1986; Сторожук, Зинюк, 1989), при предъявлении условных стимулов (УС) после выработки условного рефлекса (УР) - как классического, так и инструментального (Rigdon, Pirch, 1986; Сторожук, Зинюк, 1989; Richardson, DeLong, 1991; Pirch, 1993; Whalen et al., 1994; Maho et al., 1995), а также в ответ на новые, неожиданные для животного стимулы, реакции на которые быстро угасают по мере их повторения (Richardson, DeLong, 1986; Santos- Benitez et al., 1995).

P. Ричардсон и M. ДеЛонг (Richardson, DeLong, 1991b) предположили, что основное участие БКЯ в простом условнорефлекторном обучении осуществляется за счет модулирующего действия ацетилхолина на нейроны коры головного мозга. Было показано, что аппликация ацетилхолина может облегчать возбудимость (вероятность ответа на приходящий стимул) и реактивность (силу ответа) кортикальных нейронов (Woody et al., 1978; Brown, 1983). Кроме того, аппликация ацетилхолина или стимуляция БКЯ, совпадающие во времени с внешним стимулом, ведут к усилению коркового нейронного ответа и вызванного потенциала на этот стимул (Кругликов и др., 1977; Копытова и др., 1979; Tremblay et al., 1990; Bakin, Weinberger, 1996).

Анализ всей совокупности полученных данных привел ряд исследователей к представлению, что активность нейронов БКЯ вероятно связана не столько с обучением и памятью, сколько с процессами внимания, позволяющими организму выделять значимые сигналы из шума и оптимально распределять ресурсы обработки информации (Voytko, 1996; Everitt, Robbins, 1997; Sarter, Bruno, 2000). Эта гипотеза объясняет нарушение выполнения различных сложных межмодальных и пространственных дифференцировок при сохранности простых форм обучения и других форм поведения (Muir et al., 1994; Chiba et al., 1995; Turchi, Sarter, 1997). Однако эксперименты, демонстрирующие непосредственную связь нейронов БКЯ с процессами активации коры больших полушарий мозга и внимания, в настоящее время отсутствуют.

Задачи исследования:

1. Изучение связи активности нейронов БКЯ с активацией коры больших полушарий мозга.

Впервые изучена активность нейронов базального крупноклеточного ядра при реализации парадигмы "пассивный одд-болл" (парадигмы необычного стимула) и последующей переделке значимости стимулов. Впервые нейронная активность БКЯ исследована одновременно с регистрацией позднего позитивного компонента РЗОО вызванных слуховых потенциалов в лобных и теменных проекциях коры больших полушарий.

Впервые показано, что как амплитуда нейронных ответов в БКЯ, так и латентный период и амплитуда волны РЗОО обнаруживают сходную зависимость от степени значимости и новизны стимулов. Впервые обнаружено, что после смены вероятности предъявления стимула происходит соответствующая перестройка реакций нейронов БКЯ на стимул параллельно с соответствующими изменениями амплитуды и латентности РЗОО.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Панасюк, Яна Алексеевна

6. ВЫВОДЫ.

3. Обнаружено, что амплитуда коротколатентных реакций нейронов БКЯ зависит от значимости предъявляемых стимулов и их контекста при условном рефлексе, условнорефлекторном переключении и решении дискриминативной задачи. Показано, что модификация ответа на условный звуковой стимул достоверно более выражена у клеток с активационным паттерном реакции.

4. Показано, что при решении дискриминативной задачи вероятность генерации и амплитудно-временные параметры волны РЗОО, а также вызванная активность 81% нейронов БКЯ определяются значимостью стимула.

5. Показано, что изменения фоновой и вызванной активности нейронов БКЯ в процессе условнорефлекторной деятельности и решения дискриминативной задачи коррелируют с изменениями фоновой и вызванной активации коры больших полушарий, амплитудно-временными параметрами РЗОО, а также с поведением животного.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований грант № 99-04-48785, № 02-04-48190 и мае №01-04-06316.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Панасюк, Яна Алексеевна, Москва

1. Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1997. Statictica: Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. Информац-изд. дом Филин. Москва.

2. Гусев П. А., Мясников А. А., 1994. Значение межстимульного временного интервала в повторяющихся сочетанных предъявлениях L-глутамата и ацетилхолина для изменения реактивности корковых клеток. / Журн. высш. нерв, деят., Т. 44, № 2, 261-268.

3. Дамулин И.В., Левин О.С., Яхно Н.Н., 1999. Болезнь Альцгеймера: Клинико- МРТ-исследования. / Неврологический журнал, № 2, 20-25.

4. Копытова Ф.В., Медникова Ю.С., Русинова Е.В., 1979. Аналог условного рефлекса нейронов сенсомоторной коры при микроинъекции ацетилхолина. / Журн. высш. нерв, деят., Т. 29, № 4, 722-730.

5. Коршунов В. А., 1984. Компактный микроманипулятор для хронической экстраклеточной регистрации нейронной активности у фиксированных и свободноподвижных кроликов / Научные доклады высшей школы. Биологические науки, 8, 103-106.

6. Котляр Б.И., Зубова О.Б., Тимофеева Н.О, 1969. Электрофизиологические корреляты поведенческих реакций. / Науч. докл. высш. шк. Биол. науки., № 11, 38-56.

7. Котляр Б.И., Мясников А.А., Медведовский Б.В., 1986. Реактивность корковых нейронов к ацетилхолину у крыс. / Журн. высш. нерв, деят., Т. 36, № 1, 156-162.

8. Котляр Б.И., Тимофеева Н.О., 1970. Электроэнцефалографические корреляты условного пищевого поведения в структурах лимбической системы. / Журн. высш. нерв, деят., Т. 20, №1, 42-49

9. Котляр БИ., Тимофеева НО., 1986. Тонические механизмы условного рефлекса. / Успехи физиологических наук, 17(3), 3-21.

10. Кругликов Р.И., Коштоянц О.Х., Вальцев В.Б., 1977. О некоторых механизмах участия ацетилхолина в процессах формирования и фиксации временных связей. / Журн. высш. нерв, деят., Т. 27, № 5, 989-996.

11. Наатанен Р., 1998. Внимание и функции мозга. М.: Из-во МГУ. 556с.

12. Рутман Э.М., 1979. Вызванные потенциалы в психологии и психофизиологии. 213 с.

13. Сторожук В.М., Зинюк Л.Э., 1989. Реакции нейронов безымянной субстанции мозга кошки при инструментальном условном рефлексе. / Нейрофизиология, Т. 21, № 6, 796-804.

14. Тимофеева Н.О., 1992. Выработка условнорефлекторного переключения однородных двигательных пищевых рефлексов с болевой коррекцией у кроликов. / Ж. Высш. нерв, деят., Т. 42, № 2, 381-383.

15. Тимофеева Н.О., Котляр Б.И., Попович Л.Д., 1982. Анализ нейронного механизма условнорефлекторного переключения. / Ж. Высш. нерв, деят., Т. 32, № s, 879-887.

16. Тимофеева Н.О., Попович Л. Д., 1984. Активность нейронов гиппокампа при переключении разнородных классических условных рефлексов. / Науч. докл. высш. шк. Биол. науки, № 2, 55-61.

17. Тимофеева Н.О., Семикопная И.И., Ивлиева Н.Ю., 1999. Нейрональные основы изменчивости индивидуального адаптивного поведения. / Усп. совр. биол, Т. 119, №3,311-320.

18. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Преображенская И.С., Мхитарян Э.А., 2003. Болезнь Альцгеймера и деменция с тельцами Леви: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения. / РМЖ, Т. 11, № 10, 567-571.

19. Acquas Е., Wilson С., Fibiger Н.С., 1996. Conditioned and unconditioned stimuli increase frontal cortical and hippocampal acetylcholine release: effects of novelty, habituation, and fear. / J Neurosci., 16(9), 3089-3096.

20. Allard Т., Clark S.A., Jenkins W.M., Merzenich M.M., 1991. Reorganization of somatosensory area 3b representations in adult owl monkeys after digital syndactyly. / J. of Neurophys., 66,1048-1058.

21. Alonso A., Faure M.P., Beaudet A., 1994. Neurotensin promotes oscillatory bursting behavior and is internalized in basal forebrain cholinergic neurons. / J. of Neurosci., 14(10), 5778-5792.

22. Alonso A., Khateb A., Fort P., Jones B.E., Mtihlethaler M., 1996. Differential oscillatory propertis of cholinergic and noncholinergic nucleus basalis neurons in guinea pig brain slice. / Eur. J. Neurosci., 8, 169-182.

23. Artola A., Singer W., 1987. Long-term potentiation and NMDA receptors in rat visual cortex. / Nature, 330(6149), 649-652.

24. Aston-Jones G., Shaver R., Dinan TG., 1985. Nucleus basalis neurons exhibit axonal branching with decreased impulse conduction velocity in rat cerebrocortex. / Brain res., 325(1-2), 271-285.

25. Bakin J.S., Weinberger N.M., 1990. Classical conditioning induces CS-specific receptive field plasticity in the auditory cortex of the guinea pig. / Brain Res., 536, 271-286.

26. Bakin J.S., Weinberger N.M., 1996. Induction of a physiological memory in the cerebral cortex by stimulation of the nucleus basalis. / Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93, 11219-11224.

27. Belardetti F., Borgia R., Mancia M., 1977. Prosencephalic mechanisms of EcoG desynchronization in cerveau isole cat. / Electroencephal. Clin. Neurophysiol., 42, 213-225.

28. Bergson C., Mrzljak L., Smiley J.F., Pappy M., Levenson R., Goldman-Rakic P.S., 1995. Regional, cellular, and subcellular variations in the distributionof D1 and D5 dopamine receptors in primate brain. / J. of Neurosci., 15(12), 78217836.

29. Berntson GG, Shafi R, Sarter M., 2002. Specific contributions of the basal forebrain corticopetal cholinergic system to electroencephalographic activity and sleep/waking behaviour. / Eur J Neurosci., 16(12), 2453-2461.

30. Bjordahl T.S., Dimyan M.A., Weinberger N.M., 1998. Induction of long-term receptive field plasticity in the auditory cortex of the waking guinea pig by stimulation of the nucleus basalis. / Behav. Neurosci., 112, 467-479.

31. Brown D.A., 1983. Slow cholinergic excitation a mechanism for increasing neuronal excitability. / Trend Neurosci., 8, 4007-4026.

32. Bucci DJ., Holland PC., Gallagher M., 1998. Removal of cholinergic input to rat posterior parietal cortex disrupts incremental processing of conditioned stimuli. / J of Neurosci., 18(19), 8038-8046.

33. Burk J.A., Sarter M., 2001. Dissociation between the attentional functions mediated via basal forebrain cholinergic and GABAergic neurons. / Neuroscience, 105(4), 899-909.

34. Burton M.J., Mora F., Rolls E.T., 1975. Visual and taste neurons in the lateral hypotalamus and substantia innominata: modulation of responsiveness by hunger. / J. Physiol. Lond., 252, 50-51.

35. Butt A.E., Noble M.M., Rogers J.L., Rea Т.Е., 2002. Impairments in negative patterning, but not simple discrimination learning, in rats with 192 IgGsaporin lesions of the nucleus basalis magnocellularis. / Behav Neurosci., 116(2), 241-255.

36. Butt A.E., Bowman T.D., 2002. Transverse patterning reveals a dissociation of simple and configural association learning abilities in rats with 192 IgG-saporin lesions of the nucleus basalis magnocellularis. / Neurobiol. Learn. Mem., 77(2), 211-233.

37. Butt A.E., Hodge G.K., 1995. Acquisition, retention, and extinction of operant discriminations in rats with nucleus basalis magnocellularis lesions. / Behav. Neurosci., 109(4), 699-713.

38. Buzsaki G., Bickford RG., Ponomareff G., Thai LJ., Mandel R., Gage FH., 1988. Nucleus basalis and thalamic control of neocortical activity in the freely moving rat. / J of Neurosci., 8, 4007-4026.

39. Carnes K.M., Fuller T.A., Price J.L., 1990. Sources of presumptive glutamatergic/aspartatergic afferents to the magnocellular basal forebrain in the rat. / J Сотр. Neurol., 302(4), 824-852.

40. Chang H.T., Tian Q., Herron P., 1995. GABAergic axons in the ventral forebrain of the rat: an electron microscopic study. / Neuroscience., 68(1), 207220.

41. Chen L.W., Wei L.C., Liu H.L., Ding Y.Q., Zhang H., Rao Z.R., Ju G., Chan Y.S., 2001. Cholinergic neurons expressing neuromedin К receptor (NK3) in the basal forebrain of the rat: a double immunofluorescence study. / Neuroscience, 103(2), 413-422.

42. Chen L.W., Wei L.C., Liu H.L., Qiu Y„ Chan Y.S., 2001. Cholinergic neurons expressing substance P receptor (NK(1)) in the basal forebrain of the rat: a double immunocytochemical study. / Brain Res., 904(1), 161-166.

43. Chen Z., Shen Y.J., 2002. Effects of brain histamine on memory deficit induced by nucleus basalis-lesion in rat. / Acta Pharmacol. Sin., 23(1), 66-70.

44. Chernyshev B.V., Weinberger N.M., 1998. Acoustic frequency tuning of neurons in the basal forebrain of the waking guinea pig. / Brain Res., 793, 79-94.

45. Chiba A.A., Bucci D.J., Holland P.C., Gallagher M., 1995. Basal forebrain cholinergic lesions disrupt increments but not decrements in conditioned stimulus processing. / J. ofNeurosci., 15(11), 7315-7322.

46. Chiba A.A., Bushnell P.J., Oshiro W.M., Gallagher M., 1999. Selective removal of cholinergic neurons in the basal forebrain alters cued target detection. / Neuroreport, 10(14), 3119-3123.

47. Coull J.T., 1998. Neural correlates of attention and arousal: insights from electrophysiology, functional neuroimaging and psychofarmacology. / Progress in Neurobiology, 51, 343-361.

48. Cullinan W.E., Zaborszky L., 1991. Organization of ascending hypothalamic projections to the rostral forebrain with special reference to the innervation of cholinergic projection neurons. / J сотр. neurol., 306(4), 631-667.

49. Davies P., Maloney A.J.F., 1976. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer's Disease. / Lancet, 1403-1413.

50. DeLong M.R., 1971. Activity of pallidal neurons during movement. / J. of Neurophys., 34(3), 414-427.

51. Detari L., Rasmusson D., Semba K., 1999. The role of basal forebrain neurons in tonic and phasic activation of the cerebral cortex. / In: Progress in neurobiology, 58, 249-277.

52. Divac I., 1975. Magnocellular nuclei of the basal forebrain projection to neocortex, brain stem, and olfactory bulb. Review of some functional correlates. / Brain res., 93(3), 385-398.

53. Dringenberg H.C., Vanderwolf C.H., 1997. Neocortical activation: modulation by multiple pathways acting on central cholinergic and serotonergic systems. / Exp. Brain Res., 116, 160-174.

54. Dringenberg H.C, Olmstead M.C., 2003. Integrated contributions of basal forebrain and thalamus to neocortical activation elicited by pedunculopontine tegmental stimulation in urethane-anesthetized rats. / Neuroscience, 119(3), 839853.

55. Dubois В., Mayo W., Agid Y., Le Moal M., Simon H., 1985. Profound disturbances of spontaneous and learned behaviors following lesions of the nucleus basalis magnocellularis in the rat. / Brain Res., 338(2), 249-258.

56. Everitt B.J., Robbins T.W., 1997. Central cholinergic systems and cognition. / Annu. Rev. Psychol., 48, 649-84.

57. Fadel J., Sarter M., Bruno JP., 2001. Basal forebrain glutamatergic modulation of cortical acetylcholine release. / Synapse, 39, 201-212.

58. Farkas R.H., Nakajima S., Nakajima Y., 1994. Neurotensin excites basal forebrain cholinergic neurons: Ionic and signal-transduction mechanisms. / Proc. natl. Acad. Sci., 91, 2853-2857.

59. Fifkova E., Marsala J., 1967. Stereotaxic atlases for the cat, rabbit and rat. / Electrophysiological Methods in Biological Research. / Eds Bures J., Petran M. N. Y.: Acad. Press., c. 731.

60. Fort P., Khateb A., Serafin M., Muhlethaler M., Jones B.E., 1998. Pharmacological characterization and differentiation of non-cholinergic nucleus basalis neurons in vitro. / Neuroreport, 9(1), 61-65.

61. Francesconi W., Muller C.M., Singer W., 1988. Cholinergic mechanisms in the reticular control of transmission in the cat lateral geniculate nucleus. / J. of Neurophys., 59(6), 1690-1718.

62. Freund T.F, Meskenaite V., 1992. gamma-Aminobutyric acid-containing basal forebrain neurons innervate inhibitory interneurons in the neocortex. / Proc Natl Acad Sci U S A, 89(2), 738-742.

63. Galani R., Lehmann O., Bolmont Т., Aloy E., Bertrand F., Lazarus C., Jeltsch H., Cassel J.C., 2002. Selective immunolesions of CH4 cholinergic neurons do not disrupt spatial memory in rats. / Physiol Behav., 76(1), 75-90.

64. Gasbarri A., Sulli A., Pacitti C., McGaugh J.L., 1999. Serotonergic input to cholinergic neurons in the substantia innominata and nucleus basalis magnocellularis in the rat. / Neuroscience, 91(3), 1129-1142.

65. Gaykema RP., Zaborszky L., 1996. Direct catecholaminergic-cholinergic interactions in the basal forebrain. II. Substantia nigra-ventral tegmental area projections to cholinergic neurons. / J сотр. neurol., 374(4), 555-577.

66. Ghashghaei H.T., Barbas H., 2001. Neural interaction between the basal forebrain and functionally distinct prefrontal cortices in the rhesus monkey. / Neuroscience, 103(3), 593-614.

67. Givens В., Olton D.S., 1994. Local modulation of basal forebrain: Effects on working and reference memory. / J of Neurosci., 14(6), 3578-3587.

68. Gorry J.D., 1963. Studies on the comparative anatomy of the ganglion basale of Meynert. / Acta Anat., 55, 51-104.

69. Gritti I., Mainville L., Jones B.E., 1993. Codistribution of GABA- with acetylcholine-synthesizing neurons in the basal forebrain of the rat. / J сотр. neurol., 329(4), 438-457.

70. Irle E., Markowitsch H.J., 1984. Basal forebrain efferents reach the whole cerebral cortex of the cat. / Brain res., 12(5) 493-512.

71. Khateb A., Fort P., Alonso A., Jones B.E., Muhlethaler M., 1993. Pharmacological and immunohistochemical evidence for serotonergic modulation of cholinergic nucleus basalis neurons. / Eur. J Neurosci., 5(5), 541-547.

72. Khateb A., Fort P., Pegna A., Jones B.E., Muhlethaler M., 1995. Cholinergic nucleus basalis neurons are exited by histamine in vitro. / Neuroscience, 69(2), 495-506.

73. Khateb A., Fort P., Serafin M., Jones B.E., Muhlethaler M., 1995. Rhythmical bursts induced by NMDA in guinea-pig cholinergic nucleus basalis neurons in vitro. / J Physiol., 487(3), 623-638.

74. Khateb A., Fort P., Williams S., Serafin M., Jones B.E., Muhlethaler M., 1997. Modulation of cholinergic nucleus basalis neurons by acetylcholine and N-metyl-D-aspartate. / Neuroscience, 81(1), 47-55.

75. Kilgard M.P., Merzenich M.M., 1998. Cortical map reorganization enabled by nucleus basalis activity. / Science, 279(5357), 1714-1718.

76. Kolmac C., Mitrofanis J., 1999. Organization of the basal forebrain projection to the thalamus in rats. / Neuros. letters, 272, 151-154.

77. Krnjevic K., Phillis J.W., 1963. Acetylcholine-sensitive cells in the cerebral cortex. / J. Physiol., 166(2), 296-327.

78. Kayama Y., Sumitomo I., Ogawa Т., 1986. Does the ascending cholinergic projection inhibit or excite neurons in the rat thalamic reticular nucleus? / J of Neurophys., 56(5), 1310-1320.

79. Lamour Y., Dutar P., Rascol O., Jobert A., 1986. Basal forebrain neurons projecting to the rat frontoparietal cortex: electrophysiological and pharmacological properties. / Brain Res., 362(1), 122-131.

80. Leanza G., Muir J., Nilsson O.G., Wiley R.G., Dunnett S.B., Bjorklund A., 1996. Selective immunolesioning of the basal forebrain cholinergic system disrupts short-term memory in rats. / Eur J Neurosci., 8(7), 1535-1544.

81. Lehmann J., Nagy J., Atmadja S., Fibiger H.C., 1980. The nucleus basalis magnocellularis: the origin of a cholinergic projection to the neocortex of the rat. / Neuroscience, 5, 1161-1174.

82. Maho С., Hars В., Edeline J.-M., Hennnevin E., 1995. Conditioned Changes in the basal forebrain: Relations with learning-induced cortical plasticity./ Psychobiology, 23(1), 10-25.

83. Manfridi A., Brambilla D., Mancia M., 1999. Stimulation of NMD A and AMPA receptors in the rat nucleus basalis of Meynert affects sleep. / Am J Physiol., 277, 1488-1492.

84. Manfridi A., Brambilla D., Mancia M., 2001. Sleep is differently modulated by basal forebrain GABAa and GABAb receptors. / Am J Physiol., 281,170-175.

85. Masuda R., Fucuda M., Ono Т., Endo S., 1997. Neuronal Responses at the Sight of Objects in Monkey Basal Forebrain Subregions during Operant Visual Tasks. / Neurobiol. of learning and memory, 67,181-196.

86. McCallum W.C., 1980. Some sensory and cognitive aspects of ERPs: a review. // Kornhuber H.H. & Deecke L. (Eds.). Motivation, Motor and Sensory

87. Processes in the Human Brain. Progress in Brain Research. Amsterdam: Elsevier., 54, p. 261.

88. Mesulam M.M., Mufson E.J., Wainer B.H., Levey A.I., 1983. Central cholinergic pathways in the rat: An overview based on an alternative nomenclature (Chl-Ch6)./Neurosci., 10(4), 1185-1201.

89. Mesulam M.M., Mufson EJ., 1984. Neuronal input into the nucleus basalis of the substantia innominata (Ch4) in the rhesus monkey. / Brain, 107(1), 253-274.

90. Metherate R., Tremblay N., Dykes R.W., 1988. The effects of acetylcholine on response properties of cat somatosensory cortical neurons. / J of Neurophys., 59(4), 1231-1252.

91. Miasnikov A.A., McLin D 3rd, Weinberger N.M., 2001. Muscarinic dependence of nucleus basalis induced conditioned receptive field plasticity. / Neuroreport., 12(7), 1537-1542.

92. Momiyama Т., Sim J.A., Brown D.A., 1996. Dopamine Dl-like recetor-mediated presynaptic inhibition of excitatory transmission onto rat magnocellular basal forebrain neurons. / J Physiol., 495(Pt 1), 97-106.

93. Muir J.L., Everitt B.J., Robbins T.W., 1994. AMPA-induced exitotoxic lesions of the basal forebrain: a significant role for the cortical cholinergic system in attentional function. / J Neurosci., 14(4), 2313-2326.

94. Muir J.L., Everitt B.J., Robbins T.W., 1995. Reversal of visual attention following lesions of the cholinergic basal forebrain by physostigmine and nicotine but not by the 5-HT3 receptor antagonist, ondansetron. / Psychopharmacology, 118(1), 82-92.

95. Mukhametov L.M., Rizzolatti G., Tratardi V., 1970. Spontaneous activity of neurons of nucleus reticularis thalami in freely moving cats. / J. Physiol., 210(3), 651-667.

96. Nakajima Y., Nakajima S., Obata K., Carlson C.G., Yamaguchi K., 1985. Dissociated cell culture of cholinergic neurons from nucleus basalis of Meynert and other basal forebrain nuclei. / Proc. Natl. Acad. Sci., 82(18), 6325-6329.

97. Nakamura S., Ishihara Т., 1990. Task-dependent memory loss and recovery following unilateral nucleus basalis lesion: behavioral and neurochemical correlation. / Behav. Brain Res., 39(2), 113-122.

98. O'Connor T.A., Starr A., 1985. Intracranial potentials correlated with an event- related potential, P300, in the cat. / Brain Research, 339(1), 27-38.

99. O'connell A., Earley В., Leonard B.E., 1994. Phencyclidine prevents spatial navigation and passive avoidance deficits an ibotenate lesioned rats. / Neuropharmacology, 33(9), 1095-1101.

100. Pang K., Tepper J.M., Zaborszky L., 1998. Morphological and electrophysiological characteristics of noncholinergic basal forebrain neurons. / J сотр. Neurol., 394(2), 186-204.

101. Pare D., Smith Y., 1994. GABAergic projection from the intercalated cell masses of the amygdale to the basal forebrain in cats. / J сотр. Neurol., 344(1), 33-49.

102. Pascual Т., Gonzalez J.L., 1995. A protective effect of lithium on rat behaviour altered by ibotenic acid lesions of the basal forebrain cholinergic system. / Brain Res., 695(2), 289-292.

103. Perry E., Walker M., Grace J., Perry R., 1999. Acetylcholine in mind: a neurotransmitter correlate of consciousness? / Trends Neurosci., 22, 273-280.

104. Perry Т., Hodges H., Gray J.A., 2001. Behavioral, histological and immunocytochemical consequences following 192 IgG-saporin immunolesions of the basal forebrain cholinergic system. / Brain Res. Bull., 54, 1, 29-48.

105. Pirch J.H., 1993. Basal Forebrain and Frontal Cortex Neuron Responses During Visual Discrimination in the Rat. / Brain Res. Bull., 31, 73-83.

106. Popovic N., Popovic M., Jovanova-Nesic K., Bokonjic D., Kostic VS., sternic N., Rakic L., 2002. Effect of neural transplantation on depressive behavior in rats with lesioned nucleus basalis magnocellularis. / Int. J Neurosci., 112(1), 105-115.

107. Power A.E., McGaugh J.L., 2002. Phthalic acid amygdalopetal lesion of the nucleus basalis magnocellularis induces reversible memory deficits in rats. / Neurobiol Lear. Mem., 77(3), 372-388.

108. Price J.L., Stern R., 1983. Individual cells in the nucleus basalis—diagonal band complex have\restricted axonal projections to the cerebral cortex in the rat. / Brain res., 269(2), 352-356.

109. Recanzone G.H., Schreiner C.E., Merzenich M.M., 1993. Plasticity in the frequency representation of primary auditory cortex following discrimination training in adult owl monkeys. / J of Neurosci., 13(1), 87-103.

110. Richardson R.T., DeLong M.R., 1990. Context-dependent responses of primate nucleus basalis neurons in a go/no-go task. / J. Neurosci., 10(8), 25282540.

111. Richardson R.T., DeLong M.R., 1991a. Electrophysiological studies of the functions of the nucleus basalis in primates. / Adv. Exp. Med. Biol. 295, 233-252.

112. Rigdon G.C., Pirch J.H., 1986. Nucleus basalis involvement in conditioned neuronal responses in the rat frontal cortex. J. Neurosci., 6, 2535-2542.

113. Risbrough V., Bontempi В., Menzaghi F., 2002. Selective immunolesioning of the basal forebrain cholinergic neurons in rats: effect on attention using the 5-choice serial reaction time task. / Psychopharmacology, 164(1), 71-81.

114. Rosenblad С., Nilsson O.G., 1993. Basal Forebrain Grafts in the Rat Neocortex Restore in vivo Acetylcholine Release and Respond to Behavioural Activation. / Neurosci., 55(2), 353-362.

115. Russchen F.T., Amaral D.G., Price J.L., 1985. The afferent connections of the substantia innominata in the monkey, Macaca fascicularis. / J сотр. Neurol., 242(1), 1-27.

116. Santos-Benitez H., Magarinos-Ascone C.M., Garcia-Austt E., 1995. Nucleus Basalis of Meynert Cell Responses in Awake Monkeys. / Brain Res. Bull., 37(5), 507-511.

117. Saper C.B., 1984. Organization of cerebral cortical afferent systems in the rat. II. Magnocellular basal nucleus. / J. сотр. Neurol., 222, 313-342.

118. Sarter M., Bruno J.P., 2000. Cortical cholinergic inputs mediating arousal, attentional processing and dreaming: different afferent regulation of the basal forebrain by telencephalic and brainstem afferents. / Neuroscience, 95(4), 933-952.

119. Semba K., Reiner P.B., McGeer E.G., Fibiger H.C., 1988. Brainstem afferents to the magnocellular basal forebrain studied by axonal transport, immunohistochemistry, and electrophysiology in the rat. / J сотр. neurol., 267(3), 433-453.

120. Smiley J.F., Mesulam M.-M., 1999. Cholinergic neuron of the nucleus basalis of Meynert receive cholinergic, catecholaminergic and gabaergic synapses:an electron microscopic investigation in the monkey. / Neuroscience, 88(1), 241255.

121. Smiley J.F., Subramanian M., Mesulam M.-M., 1999. Monoaminergic-cholinergic interactions in the primate basal forebrain. / Neurosci., 93(3), 817-829.

122. Smiley J.F., Levey A.I., Mesulam M.M., 1999. ml Muscarinic receptor immunolocalization in cholinergic of the monkey basal forebrain and striatum. / Neuroscience, 90(3), 803-814.

123. Szerb J.C., 1967. Cortical acetylcholine release and electroencephalographic arousal. / J. Physiol., 192(2), 329-343.

124. Szymusiak R., 1995. Magnocellular nuclei of the basal forebrain: substrates of sleep and arousal regulation. / Sleep, 18(6), 478-500.

125. Szymusiak R., McGinty D.J., 1986. Sleep-related neuronal discharge in the basal forebrain of cats. / Brain Res., 370, 82-92.

126. Tremblay N., Warren R.A., Dykes R., 1990. Electrophysiological studies of acetylcholine and the role of the basal forebrain in the somatosensory cortex of the cat: II. Cortical neurons excited by somatic stimuli. / J of Neurophys., 64(4), 12121222.

127. Turchi J., Sarter M., 1997. Cortical acetylcholine and processing capacity: effects of cortical cholinergic deafferentation on crossmodal divided attention in rats. / Cog. Brain Res., 6, 147-158.

128. Vanderwolf C.H., Stewart D.J., 1986. Joint cholinergic-serotonergic control of neocortical and hippocampal electrical activity in relation to behavior: effects of scopolamine, ditran, trifluoperazine and amphetamine. / Physiol Behav, 38, 57-65.

129. Voytko M.L., 1996. Cognitive functions of the basal forebrain cholinergic system in monkey: memory or attention. / Behav. Brain Res., 75, 13-25.

130. Walker L.C., Koliatsos V.E., Kitt C.A., Richardson R.T., Rokaeus A., Price D.L., 1989. Peptidergic neurons in the basal forebrain magnocelluler complex of the rhesus monkey. / J сотр. neurol., 280(2), 272-282.

131. Wang Y., Nakashima K., Shiriaishi Y., Kawai Y., Ohama E., Takahashi k., 1997. P300-like potential dissapears in rabbits with lesions in the nucleus basalis of Meynert. / Exp. Brain Res., 114, 288-292.

132. Weinberger N.M., 1998. Physiological memory in primary auditory cortex: characteristics and mechanisms. / Neurobiol. Learn. Mem., 70 226-251.

133. Wellman C.L., Pelleymounter M.A., 1999. Differential effects of nucleus basalis lesions in young adult and aging rats. / Neurobiol Aging, 20(4), 381-393.

134. Wenk G.L., Rtokaeus A., 1988. Basal forebrain lesions differentially alter galanin levels and acetylcholine receptors in the hippocampus and neocortex. / Brain Res., 460, 17-21.

135. Wenk G.L., Stoehr J.D., Quintana G., Mobley S., Wiley R.G., 1994. Behavioral, biochemical, histological, and electrophysiological effects of 192 IgG-saporin injections into the basal forebrain of rats. / J Neurosci., 14(10), 5986-5995.

136. Whalen P.J., Kapp B.S., Pascoe J.P., 1994. Neuronal activity within the nucleus basalis and conditioned neocortical electroencephalographic activation. / J of Neurosci., 14(3), 1623-1633.

137. Whitehouse P.J., Price D.L., Struble R.G., Clark A.W., DeLong M.R., 1982. Alzheimer's disease and senile dementia :Loss of neuronsin the basal forebrain. / Science 215, 1237-1239.

138. Wilson W.J., Cook J.A., 1995. Perseverative errors and reversal of a visual discrimination following basal forebrain lesions in the rat. / Acta Neurobiol Exp., 55(4), 295-299.

139. Woody C.D., Swartz B.E., Gruen E., 1978. Effects of acetylcholine and cyclic GMP on input resistance of cortical neurons in awake cats. / Brain Res., 158, 373-395.

140. Wrenn C.C., Wiley R.G., 1998. The behavioral functions of the Cholinergic Basal Forebrain: Lessons from 192 IgG-Saporin. / Int. J. Devi Neurosci. 16, No. 78, 595-602.

141. Zaborszky L., Cullinan W.E., 1992. Projections from the nucleus accumbens to cholinergic neurons of the ventral pallidum: a correlated light and electron microscopic double-immunolabeling study in rat. / Brain Res., 570(1-2), 92-101.

142. Zaborszky L., Cullinan W.E., 1996. Direct catecholaminergic-cholinergic interactions in the basal forebrain. I. Dopamine-beta-hydroxylase- and tyrosine hydroxylase input to cholinergic neurons. / J сотр. neurol., 374(4), 535-554.

143. Zaborszky L., Duque A., 2000. Local synaptic connections of basal forebrain neurons. / Beh. brain res. 115, 143-158.

144. Zaborszky L., Gaykema R.P., Swanson D.J., Cullinan W.E., 1997. Cortical input to the basal forebrain. / Neuroscience, 79(4), 1051-1078.

145. Zaborszky L., Heimer L., Eckenstein F., Leranth C., 1986. GABAergic input to cholinergic forebrain neurons: an ultrastructural study using retrograde tracing of HRP and double immunolabeling. / J Сотр. Neurol., 250(3), 282-295.

146. Zaborszky L., Leranth C., Heimer L., 1984. Ultrastructural evidence of amygdalofugal axons terminating on cholinergic cells of the rostral forebrain. / Neurosci. Lett., 52(3), 219-225.

147. Zhang Y.Q., Mei J., Lu S.G., Zhao Z.Q., 2002. Age-related alterations in responses of nucleus basalis magnocellularis neurons to peripheral nociceptive stimuli. / Brain Res., 948(1-2), 47-55.

148. Zhang Z.J., Berbos T.G., Wrenn C.C., Wiley R.G., 1996. Loss of nucleus basalis magnocellularis, but not septal, cholinergic neurons correlates with passive avoidance impairment in rats treated with 192-saporin. / Neurosci Lett., 203(3), 214-218.

Информация о работе

Панасюк, Яна Алексеевна
кандидата биологических наук
Москва, 2004
ВАК 03.00.13

Диссертация

Роль базального крупноклеточного ядра основания конечного мозга в условнорефлекторной деятельности - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы