Роль 5-НТ1А серотониновых, Д1 и Д2 дофаминовых рецепторов в нейроиммуномодуляции у мышей с оппозитными формами поведения

Жукова, Елена Николаевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль 5-НТ1А серотониновых, Д1 и Д2 дофаминовых рецепторов в нейроиммуномодуляции у мышей с оппозитными формами поведения
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль 5-НТ1А серотониновых, Д1 и Д2 дофаминовых рецепторов в нейроиммуномодуляции у мышей с оппозитными формами поведения"

На правах рукописи

ЖУКОВА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА

роль 5-нт1а серотониновых, д, и д2 дофаминовых рецепторов в нейроиммуномодуляции у мышей с оппозитными формами поведения

03.00.13 -физиология

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Новосибирск 2003

Работа выполнена в лаборатории механизмов нейрохимической модуляции ГУ НИИ физиологии Сибирского отделения РАМН.

Научные руководители:

доктор биологических наук Идова Г.В. профессор,

доктор медицинских наук Девойно Л.В. Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Дубровина Н.И.

доктор медицинских наук Шурлыгина А.В.

Ведущая организация:

Государственное учреждение НИИ психического здоровья Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, г. Томск.

Защита состоится_2003 г. в 10 ч. на заседании

диссертационного совета Д 001.14.01 при ГУ НИИ физиологии СО РАМН (630017, г. Новосибирск, ул. Акад. Тимакова, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ физиологии СО РАМН.

Автореферат разослан_2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

ЕЛИСЕЕВА А.Г.

введение

Актуальность проблемы.

В последние годы не вызывает сомнения актуальность изучения центральных механизмов, модулирующих различные функции организма. Существенным открытием в области психонейроиммуномодуляции стало выявление вклада в этот процесс нейромедиаторных систем. При использовании фармакологического анализа и электролитического разрушения структур мозга была установлена иммуноингибирующая роль серо-тонинергической системы ядер шва среднего мозга (Девойно, 1966; Devoino et al., 1968; Devoino, Idova, 1973; Девойно, Ильюченок, 1983, 1993; Devoino et al., 1988 a, 1994; Jackson et al„ 1985; Boranic et al, 1987; Vial et al., 1995; Hennig et al., 1996; Pellegrino, Bayer, 2002); стимулирующее влияние на иммуногенез нигростриарной и мезолимбической дофаминовых систем, а также ГАМК-ергической системы мозга (Девойно, Альперина, 1980, 1984; Девойно, Ильюченок, 1983; Devoino et al., 1988 b, 1990, 1994, 1997; Neveu et al., 1992; Basu et al., 1995, 2000); факт центрального действия и взаимодействия серотонинергической, дофаминергической и ГАМК-ергической систем (Девойно, Еремина, 1977; Альперина и др., 1985). Существуют и фактологические данные об изменении уровня и других нейромедиаторов при введении антигена или при развитии иммунного ответа.

Приведенные данные, а также данные о необходимости включения подкорковых структур мозга для реализации эффектов серотонинергической и дофаминергической систем в нейроиммуномодуляции в условиях зоосоци-ального конфликта позволили в рамках концепции об экстраиммунном механизме иммуномодуляции рассматривать паттерн активности нейромедиаторных систем с доминированием одной из них в определенных структурах мозга как нейрохимическую установку мозга для реализации психонейроиммуномодуляции (Девойно, Ильюченок, 1993; Девойно и др., 1998). Тем не менее вопрос о том, как формируется нейрохимическая установка, насколько она постоянна и происходит ли ее смена при психоэмоциональной или фармакологической дестабилизации, остается открытым

\ Гос. НАЦИОНАЛЬНАЯ

БИБЛИОТЕКА 1

1 С. Петербурга,, А

{ оэ щЬ^и^.

В поиске путей коррекции иммунологических нарушений, связанных с фактом психоэмоционального напряжения важно учитывать клинические и экспериментальные наблюдения, которые обращают внимание на разнона-правленность изменений отдельных звеньев иммунитета у людей, которые зависят не только от характера стресса, но и от личностных особенностей (Ордобаева, 1989; Hennig et al., 1996).

При анализе изменений иммунных показателей у животных в различных моделях стрессовых ситуаций прослеживается та же тенденция (Корнева, Шхинек, 1988; Zalcman et al., 1991; Fleshner et al., 1992; Kuznecov, Rabin, 1994; Maier et al., 1994; Nakata et al., 1996; Масная и др., 2001; Maier, 2003). Однако, следует отметить, что применение этих данных для оценки влияния на иммунный ответ естественного состояния психоэмоционального напряжения осложняется искусственностью созданной ситуации, и поэтому больший интерес представляет приближенная к естественным условиям модель психоэмоционального напряжения, а именно зоосоциальный конфликт, приводящий к формированию определенной стратегии поведения -агрессии или субмиссии. Важно, что закрепление оппозитных форм поведения обусловлено определенными изменениями в распределение нейроме-диаторов в мозговых структурах, т.е. ведет к созданию новой нейрохимической картины (Miszek et al., 1994; Попова, 1997; Кудрявцева, 1996, 1999; Девойно и др., 1998,2000, 2001), которая оказывает модулирующее влияние на иммуногенез, о чем свидетельствуют данные, полученные в различных моделях формирования агрессивного и субмиссивного поведения (Lyte et al., 1990; Devoino et al., 1991; 1993; Альперина, Павина, 1996; Stefanski et al., 1996; Грязева и др., 1999; Идова и др., 2000).

Однако совсем неисследованным остается вопрос о влиянии активации серотониновых 5-НТ1А и Дь Дг дофаминовых рецепторов на иммунную функцию при предварительно измененном балансе серотонинергической -дофаминергической систем мозга в процессе формирования типа поведения.

Цель и задачи исследования.

Основной целью настоящей работы является выявление значимости нейрохимической установки мозга, создаваемой при закреплении оппозитных форм поведения, для развития иммунной реакции при последующей фармакологической или стрессорной дестабилизации нейромедиаторной активности (серотонинергической и дофаминергической). Исходя из этого были поставлены следующие задачи:

1. Установить влияет ли изменение активности серотонинергической системы на иммунный ответ у мышей с предварительно сформированными типами поведения. Выяснить роль в этом процессе 5-НТ1А рецепторов.

2. Определить характер изменений иммунного ответа при влиянии на активность Д1 и Дг дофаминовых рецепторов у мышей, различающихся по типу поведения - агрессия и субмиссия.

3. Выявить значимость для нейроиммуномодуляции при стрессирую-щем воздействии предварительно сформированного типа поведения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Модулирующее влияние серотонинергической системы на иммунную реакцию зависит от предварительно сформированного типа поведения, связанного в значительной мере с включением 5-НТ]а серотониновых рецепторов.

• 2. Активация Д1 дофаминовых рецепторов увеличивает в равной мере иммунный ответ у агрессивных и субмиссивных мышей, тогда как эффект стимуляции Д2 дофаминовых рецепторов зависит от типа поведения мышей и от исходного уровня иммунной реакции, определяемой активностью этого типа рецепторов.

3. Стресс-индуцировайные изменения иммунного ответа зависят от исходной стратегии поведения животных и обеспечиваются различным включением 5-НТ1А серотониновых и Д2 дофаминовых рецепторов у агрессивных и субмиссивных мышей.

Научная новизна работы.

В работе впервые установлено:

• процесс нейроиммуномодуляции при фармакологических и стресси-рующих воздействиях зависит от исходного психоэмоционального состояния;

• влияние эффекта активации 5-НТ1А серотониновых рецепторов на иммунный ответ у мышей СВА и С57В1/61 различается в зависимости от исходного типа поведения. У агрессивных мышей агонист 5-НТ1А рецепторов 8-ОН-ДПАТ вызывает угнетение иммуногенеза, а у субмиссивных не оказывает влияния;

• активация Д] дофаминовых рецепторов (селективным агонистом 8КР-38393) изменяет характер иммунного ответа у субмиссивных мышей СВА с исходно не измененной по сравнению с контролем иммунной реакцией - у них проявляется иммуностимуляция. У агрессоров СВА под влиянием БКР-38393 происходит дальнейшее повышение иммуного ответа;

• такой же эффект на иммунный ответ при субмиссии вызывает преобладание дофаминергической системы при активации Д2 дофаминовых рецепторов квинпиролом и при блокаде ферментов синтеза серотонина введением ПХФА;

фект зависит от различного включения в иммуномодуляцию 5-НТ1А серото-ниновых и Д2 дофаминовых рецепторов у животных с агрессивной и суб-миссивной формой поведения.

Теоретическая и практическая значимость.

Представлены результаты, что фармакологическое или стрессирующее изменение активности серотонин- и дофаминергической систем мозга оказывает влияние на развитие иммунного ответа в зависимости от исходного состояния нейромедиаторных систем мозга. Эти данные имеют большое теоретическое и практическое значение, т. к. дают новое представление о возможных путях коррекции иммунологических нарушений с учетом исходного состояния психоэмоционального напряжения.

Полученные данные включены в курс лекций «Психонейроиммуноло-гия» для студентов Новосибирского Государственного Университета.

Апробация работы.

Данные были представлены и обсуждены на:

15 международном конгрессе по психосоматической медицине (Athens, Греция, 1999), 4 Международном конгрессе Международного общества по нейроиммуномодуляции (Lugano, Швейцария. 1999), 16 Международном конгрессе по психосоматической медицине (Швеция, 2001), III конференции молодых ученых СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2001), 18 съезде физиологов России (Казань, 2001), 9 международном симпозиуме по катехоламинам (Kyoto, Япония, 2002), П Российской конференции по нейроиммунопатоло-гии (Москва, 2002), 24 Европейской конференции по психосоматическим исследованиям (Lisbon, Португалия, 2002), 4 съезде физиологов Сибири, Новосибирск, 2002, Всероссийской конференции с международным участием «Современные прблемы биологической психиатрии и наркологии», Томск, 2003, XLI международной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс», Новосибирск, 2003.

Результаты работы опубликованы в 15 печатных трудах, из них 5 статей (1 - в зарубежном) журналах.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 139 страницах текста, включая 17 рисунков и 4 таблицы, и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и условий постановки экспериментов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и библиографического указателя, включающего 208 работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Животные.

Эксперименты проведены на 960 мышах-самцах линий СВА и C57B1/6J в возрасте 2-2,5 месяца массой 18-23 г, полученных из питомника РАМН (г. Томск); в каждой группе использовали не менее 10 мышей. Животных содержали в стандартных условиях вивария при естественном освещении и обычной диете лабораторных животных.

Формирование агрессивного и подчиненного типов поведения у мышей линий СВА и C57B1/6J.

Для выработки альтернативных типов поведения применяли модель одновременного формирования агрессивного и подчиненного (субмиссивного) поведения самцов в условиях парного дистантного сенсорного контакта (Кудрявцева, Бакштановская, 1989, Kudryavtseva, 1991). Перед экспериментом животных помещали в одиночные клетки для снятия групповых влияний на 5 дней. Затем животных попарно рассаживали в экспериментальные металлические клетки размером 28x14x10 см, разделенные на два отсека прозрачной перегородкой с отверстиями, которая исключала физический контакт животных, но позволяла особям видеть и воспринимать запахи друг друга (дистанционный сенсорный контакт). После двухдневного сенсорного контакта в одно и то же время суток начиналось ежедневное тестирование конфронтации самцов. Тестирование проходило следующим образом: животные адаптировались 5 минут К новому освещению после смены крышки клетки на прозрачное оргстекло. Затем перегородка, разделявшая мышей, убиралась на 10 минут, что обычно приводило к агонистическому взаимодействию самцов. Закрепление агрессивного и субмиссивного типа поведения осуществляли в течение 10 и 20 дней. Контролем служили животные, рассаженные на 5 дней в индивидуальные клетки по одному для снятия групповых влияний.

Вещества, использованные для фармакологического анализа.

Для фармакологического анализа использовались вещества, обладающие селективным действием на активность серотонинергической и дофами-нергической систем.

8-ОН-ДПАТ -8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (SIGMA, USA)- селективный агонист 5-НТ1А рецепторов (Hoyer et al., 1985; Hoyer, 1992). Применяли в дозе 1 мг/кг двукратно: в день иммунизации за 30 минут до нее и на следующий день после иммунизации.

ПХФА -dl-p-chlorophenylalanine methyl ester (SIGMA, USA). Блокатор триптофангидроксилазы, фермента, участвующего в гидроксилировании триптофана (Кое, 1971). Препарат в дозе 300 мг/кг и выше вызывает длительное и глубокое снижение серотонина в различных структурах мозга (Saphier, Feldman, 1989), максимальное снижение серотонина в мозге наблюдается на вторые сутки после введения ПХФА, в дорсальных ядрах шва,

содержащих наибольшее количество серотонина, уровень триптофангид-роксилазы снижен более, чем на 60% (Richard et al., 1990). В наших экспериментах ПХФА вводили в дозе 500мг/кг за два дня до иммунизации.

SKF-38393 (ICN Biomedical, и8А)-селективный агонист допаминовых Д] рецепторов- использовали в дозе 20мг/кг за 30 минут до иммунизации.

Квинпирол (Lilly Research Laboratory, США) - Ly-171555 - избирательный активатор дофаминовых рецепторов, действующий преимущественно на постсинаптические рецепторы Д2 типа (See et al., 1991). Квинпирол применялся в дозе 1 мг/кг за 30 минут до иммунизации.

Галоперидол (Gedeon Richter, А.О., Венгрия) - нейролептик из группы бутерофенонов, один из наиболее эффективных антагонистов Дг дофаминовых рецепторов. Блокирующее действие галоперидола основывается на его взаимодействии как с пост-, так и пресинаптическими рецепторами (Pucak, Grace, 1994,1996), при этом постсинаптический эффект препарата в большей степени выражен при применении средних и высоких доз галоперидола (свыше 0.5 мг/кг). После внутрибрюшинного введения галоперидол быстро переходит из кровотока в мозг, печень и жировую ткань. В мозге концентрация препарата превышает сывороточную в 20 раз, достигает максимума через 30 минут, резко снижается в первые 2 часа, а затем в течение 48 часов сохраняется на достаточно высоком уровне. В наших экспериментах галоперидол использовался в дозе 1 мг/кг также за 30 минут до иммунизации.

8-ОН-ДПАТ, ПХФА, SKF, квинпирол и галоперидол растворяли в дистиллированной воде и вводили внутрибрюшинно мышам в объеме 2 мл. Контрольным животным внутрибрюшинно вводили соответствующие объемы дистиллированной воды.

Иммунизация.

Для иммунизации использовали эритроциты барана (ЭБ). Мыши иммунизировались однократно, внутривенно в хвостовую вену в дозе 5x108 клеток в 0,5 мл физиологического раствора. На пике иммунного ответа (5 день после иммунизации) мышей забивали мгновенным разрывом шейных позвонков, определяли у них вес селезенки, в которой оценивали иммунный ответ по числу бляшкообразующих (БОК) и розеткообразующих (РОК) клеток в селезенке.

Определение количества БОК в селезенке.

Для определения БОК использовали прямой метод гемолитического бляшкообразования (Cunningham, 1965), который позволяет подсчитывать одиночные IgM-секретирующие клетки по количеству зон гемолиза (бляшек), образующихся в эритроцитарном монослое вокруг этих клеток в присутствии комплимента. Для приготовления взвеси одиночных клеток селезенка измельчалась ножницами в охлажденной среде 199. Среда 199 добавлялась к селезеночным клеткам из расчета 0,5 мл жидкости на 10 мг ткани для стандартизации подсчета числа клеток. Подсчет количества яд-росодержащих клеток в готовой суспензии проводился в камере Горяева.

Затем смесь, состоящая из 0,5 мл. клеток взвеси, 0,5 мл 10% ЭБ и 0,5 мл свежеразведеииого 1:5 комплемента, заливалась шприцем в специально приготовленные из предметных стекол камеры с учетом объема залитой жидкости. Взвесь клеток от каждого животного заливалась минимум в 3 камеры. После заливки камеры ставились в термостат на 40 минут при температуре +37°С. После инкубации проводился визуальный подсчет количества локальных зон гемолиза (бляшек) в каждой камере. Учитывая число бляшек в камере, число лимфоцитов в 1 мл, объем камеры и вес селезенки, проводился подсчет абсолютного числа БОК на всю селезенку и относительного числа на 106 клеток селезенки.

Определение числа общих РОК.

Число РОК определяли в селезенке по методу иммунного прилипания для растворимых антигенов, предложенному в 1964 г. Я.С.Шварцманом и модифицированному применительно к ЭБ (Идова и др., 1976). Принцип метода заключается в способности клеток лимфоидных органов животных, иммунизированных ксеногенными эритроцитами, фиксировать ЭБ благодаря присутствию иммуноглобулиновых рецепторов на поверхности Т и В лимфоцитов. К 0,1 мл суспензии одиночных клеток селезенки добавляли 0,05 мл 3% ЭБ с последующей инкубацией в термостате при температуре +37°С в течение 15 минут. РОК подсчитывали под микроскопом с применением иммерсионной фазово-контрастной оптики в подвижной системе с плавающим покровным стеклом, просматривая не менее 1000 клеток в каждой пробе.

Стресс.

Иммобилизационный стресс осуществлялся фиксацией резиновыми жгутами на спине в течение 3 часов, что рассматривается как одно из наиболее сильных психоэмоциональных стрессирующих воздействий у грызунов (Kusnecov, Rabin, 1994).

Статистическая обработка.

Полученные данные обрабатывали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA/MANOVA) с помощью компьютерной программы «Statistica for Windows» ver.5. Статистическую оценку различий между средними значениями признака проводили с помощью парного сравнения по t-критерию Стьюдента (Бейли, 1962; Закс, 1976).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние изменения активности серотонинергической системы на иммунный ответ у мышей линий СВА и C57BI/6J с агрессивным и суб-миссивным поведением.

Исследования показали, что активация серотонинергической системы при использовании 8-ОН-ДПАТ вызывает снижение иммунной реакции у мышей без опыта побед и поражений при введении препарата в дозе 1 мг/кг

в течение 2-х дней. При этом у мышей линии С57В1/65 отмечалось уменьшение числа БОК как на 106 клеток (Р(1,24)=4,43; р<0,05), так и на селезенку в целом (Р(1,24)=9,19; р<0,01) и, более того, снижение веса селезенки (Р(1,24)=7,28; р<0,01). Число РОК снижалось почти в 2 раза (Р(1,40)=145,5; р<0,001), иммуносупрессия при двукратном введении 8-ОН-ДПАТ в дозе 1 мг/кг наблюдалась и у другой линии животных - СВА (Р(1,19)=19,73; р<0,001).

Повышение активности серотонинергической системы с вовлечением серотониновых 5-НТ|А рецепторов у мышей с оппозитными формами поведения оказывало различный эффект на иммунный ответ. В наших экспериментах у мышей С57В1/6.1 и СВА, независимо от линии, иммунная реакция у агрессоров превышала таковую у животных с субмиссивным поведением. Угнетение иммунного ответа, подобно контролю, наблюдалась у животных с агрессивной формой поведения, получавших 8-ОН-ДПАТ. У мышей линии С57В1/61 количество РОК уменьшалось в сравнении контролем (Р(1,36)=30,21; р<0,001) и агрессивными мышами без препарата (Р(1,30)=28,84; р<0,001) (Рис.1). Что касается субмиссивных мышей, то у них при введении 8-ОН-ДПАТ не происходило изменения характера иммунной реакции по сравнению с мышами без введения препарата, иммунный ответ оставался пониженным по сравнению с контролем, дальнейшего угнетения после введения 8-ОН-ДПАТ не наблюдалось (Р(1,32)= 1,05; р>0,05) (Рис.1).

У мышей другой линии СВА иммунный ответ у агрессивных и субмиссивных животных был выше, чем у мышей линии С57В1/6.Г. При этом у мышей-агрессоров СВА отмечалась стимуляция иммунного ответа по сравнению с контролем 1,20)= 113,99; р<0,001). При субмиссивном поведении число РОК не отличалось от их количества у животных без опыта побед и поражений (Р(1,31)=1,82; р>0,05). У агрессивных мышей этой линии после введения 8-ОН-ДПАТ происходило более глубокое угнетение иммуногенеза, чем у С57В1/6.Г (Р(1,23)=149,54; р<0,001) (Рис.1). У субмиссивных же мышей линии СВА иммунный ответ сохранялся на контрольном уровне, ^

как до, так и после введения 8-ОН-ДПАТ (Р(1,26)=1,42; р>0,05) (Рис.1).

Следовательно, активация серотонинергической системы у мышей различных линий, достигнутая стимуляцией серотониновых 5-НТ1А рецепторов, приводит к угнетению иммунной реакции при агрессии и не меняет характер иммунного ответа у субмиссивных животных независимо от линии мышей. В результате уровень иммуногенеза у мышей с противоположными формами поведения, получавших 8-ОН-ДПАТ практически выравнивается (р>0.05), что не характерно для животных с оппозитными формами поведения (рис. 1).

Нейрохимическая картина мозга с преобладанием в определенных структурах одной из нейромедиаторных систем определяет характер и величину иммунного ответа (Девойно и др., 1998). Закрепление агрессии

РОК но ю3 клеток

Рис. 1. Особенности влияния агониста серотониновых 5-НТ1А рецепторов 8-ОН-ДПАТ на иммунный ответ мышей линий СВА и С57ВЬЛУ с оппозитными формами поведения.

* и # - Р<0,05 по сравнению с агрессорами соответствующей линии без введения 8-ОН-ДПАТ

сопровождается активацией дофаминергической системы и, как следствие, стимуляцией иммуногенеза (Девойно и др., 2001), поэтому нарушение этого преобладания при введении селективного агониста серотониновых 5-НТ1Д рецепторов 8-ОН-ДПАТ приводит к отмене усиления иммунной функции у мышей линии СВА, а у мышей линии С57В1/61 даже к угнетению иммунной реакции по сравнению с контролем. Напротив, при закреплении подчиненного поведения в соотношении нейромедиаторных систем мозга преобладание получает серотонинергическая система, возможно, со значительным включением серотониновых 5-НТ1А рецепторов, что, по-видимому, объясняет отсутствие изменений в иммунном ответе у субмиссивных мышей при дальнейшей активации этого типа рецепторов с помощью 8-ОН-ДПАТ. Известно о повышении активности серотонинергической системы у субмиссивных животных (Горбунова и др., 1992; Кудрявцева, 1991, 1999; Девойно и др., 2002). Можно предположить, что т.к. большинство 5-НТ1А серотониновых рецепторов при этом функционально задействованы, то дальнейшая

их стимуляция агонистом 8-ОН-ДПАТ у субмиссивных мышей не дает эффекта. Вместе с тем, отсутствие усугубления иммуносупрессии у субмиссивных животных может предполагать не только полное включение 5-НТ1А серотониновых рецепторов в обеспечение субмиссивного поведения, но и снижение их плотности или, скорее, аффинности 5-НТ1А рецепторов к ли-ганду, что было показано в отношении других поведенческих реакций: реакция замирания (Попова, 1996), защитная реакция агрессии (Кудрявцева и др., 1996; Попова, 1997).

Подтверждается это предположение и тем, что снижение преобладания серотонинергической системы блокадой фермента синтеза серотонина ПХФА-ом приводит к активации иммунной функции у субмиссивных мышей линии СВА (Р(1,32)=22,40; р<0,001) (Рис.2). Что касается агрессивных мышей СВА с высоким уровнем иммуногенеза, то у них ПХФА хотя и вызывал дальнейшее повышение иммунной реакции (Р(1,29)=4,42; р<0,05), тестируемое по числу РОК и БОК, но эффект был менее выражен, чем у мышей с субмиссивным типом поведения (рис.2). Можно полагать, что

РОК ни 10*' клеток

Рис. 2. Повышение числа РОК при введении 500 мг/кг п-хлорфенила-ланина мышам линии СВА с различным стереотипом поведения. К-конт-роль; А-агрессивные; С-субмиссивные

Р<0,05 по сравнению с: * - контролем без ПХФА, О - агрессивными без ПХФА; # -Р<0,001 по сравнению с субмиссивными без ПХФА

снижение содержания серотонина приводит к доминированию дофаминер-гической системы (создается дофаминергическая установка) не только у

агрессивных животных, но при введении ПХФА, и у субмиссивных, у которых, как известно, формирование подчиненного типа поведения сопровождается активацией серотонинергических структур мозга (Кудрявцева и др., 1991, 1999; Девойно и др.,2002). И, действительно, наши данные, представленные ниже, с созданием дофаминергической установки при активации Дг дофаминовых рецепторов у субмиссивных животных подтверждают это.

Изменение иммунного ответа у мышей с различным типом поведения при последующем повышении или снижении активности дофаминергической системы.

Прямая стимуляция дофаминовых Дг рецепторов селективным агони-стом квинпиролом вызывала несколько отличную от введения ПХФА мышам линии СВА реакцию у мышей С57В1/61. Во всех группах животных -без опыта конфронтации (Р(1,25)=20,51; р<0,001), агрессивных (Р(1,21)=49,66; р<0,001) и субмиссивных (Е(1,26)=108,15; р<0,001) - наблюдалась стимуляция иммунного ответа по сравнению с мышами, которым вводился растворитель. Причем у субмиссивных изменялся характер иммунной реакции, а у агрессоров происходила более ранняя иммуностимуля-ция, которая у этой линии животных наступает после 20 конфронтаций.

Блокада же Дг дофаминовых рецепторов галоперидолом оказывала неоднозначное действие на развитие иммунного ответа у животных с оппо-зитными формами. Галоперидол в дозах, активирующих постсинаптиче-ские рецепторы, у агрессивных мышей линии С57В1/6.Г вызывал угнетение иммунной функции (Р(1,43)=289,46; р<0,001), как и у мышей без опыта конфронтаций (Р(1,38)=214,57; р<0,001), которая в итоге составляла около 40% иммунной реакции контрольных и агрессивных животных без введения препарата. В отличие от этого, у подчиненных мышей галоперидол не изменял величину иммунного ответа (Р(1,28)=0,39; р>0,05), она сохранялась на уровне 90% такового у субмиссивных животных с применением растворителя (рис. 3).

Таким образом, блокада Дг дофаминовых рецепторов галоперидолом оказывает неодинаковый эффект на иммуногенез в зависимости от предварительно сформированного типа поведения, т.е. от имеющейся на данный момент нейрохимической установки мозга. По-видимому, благодаря реци-прокным взаимоотношениям серотонин-дофаминергической систем, наступает доминирование серотонинергической системы, которая, как рассматривалось выше, играет значительную роль в закреплении субмиссивного типа поведения и сопровождается до фармакологического воздействия более низким иммунным ответом, поэтому дальнейшее напряжение этого вектора иммуномодуляции уже не усугубляет процесс. В пользу такого соображения говорит сходство данных, полученных при использовании агониста 5-НТ]А серотониновых рецепторов 8-ОН-ДПАТ и блокатора Дг дофаминовых рецепторов галоперидола.

89,8%

агрессия

Рис. 3. Различное влияние блокады Д2 дофаминовых рецепторов галоперидолом (1мг/кг) на иммунный ответ агрессивных и субмиссивных мышей линии C57BL/6J. ОКРУЖНОСТЬ СОСТАВЛЯЕТ ВЕЛИЧИНУ ИММУННОГО ОТВЕТА (РОК) ЖИВОТНЫХ БЕЗ ВВЕДЕНИЯ ГП, ПРИНЯТУЮ ЗА 100%, ШТРИХОВКА -ИММУННЫЙ ОТВЕТ ЖИВОТНЫХ С ВВЕДЕНИЕМ ГП В %.

Р<0,001 по сравнению с: * - контролем без галоперидола, # - агрессивными без галоперидола

Исходя из представления о тесной функциональной связи Д1 и Дг дофаминовых рецепторов в контроле некоторых физиологических функций (Weiss et al., 1997) можно полагать, что и в проявлении иммуностимулирующего влияния эти два типа дофаминовых рецепторов функционируют однонаправленно, и их активация приводит к усилению иммунной функции. Наши эксперименты впервые показали, что на фоне системного введения SKF-39393 мышам линии СВА происходит значительное повышение иммунной реакции. У мышей без опыта побед и поражений увеличивалось число РОК (F(l,13)=487,6; р<0,001) и БОК (F(l,14)=7,86; р<0,01). Более того, после введения SKF-39393 отмечалось повышение веса селезенки (F(l,14)=8,19; р<0,01). Активация Д[ дофаминовых рецепторов изменяла иммунный ответ и у животных с уже сформированным типом поведения. При этом величина иммунной реакции по числу РОК хотя и увеличивалась в обеих группах животных, при агрессии все же оставалась выше, чем при субмиссивной форме поведения (F(l,19)=56,99; р<0,001). На фоне введения SKF-38393 агрессивным мышам происходило дальнейшее повышение числа РОК (F(l,18)=112,4; р<0,001), и БОК (F(l,15)=49,83); р<0,001). Что касается мышей с субмиссивной формой поведения, то после введения SKF-38393 у них, как и при агрессии, отмечалась стимуляция иммунного ответа по сравнению как с контролем, так и с субмиссивными животными, которым

8КР-38393 не вводили, и иммунологическая реактивность которых не отличалась от контроля (Р(1,24)=0,74; р>0,05). При применении 8КР-38393 число БОК возрастало почти в 2 раза (Р(1,13)=75,7; р<0,001), а число РОК почти в 3 раза (Р( 1,23)= 140,12; р<0,001). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о включении Д! дофаминовых рецепторов в иммуномодуляцию. Более того, активация их при введении высокоселективного агониста 8КР-38393 приводит к стимуляции иммуногенеза, как у животных с агрессивной формой поведения, так и у субмиссивных, не зависимо от исходной величины иммунного ответа. По-видимому, в механизмах формирования агрессивного типа поведения у мышей СВА больший вклад оказывает включение Дд дофаминовых рецепторов, активность Д1 дофаминовых рецепторов менее существенно влияет на стимуляцию иммунного ответа у агрессивных животных этой линии. В связи с этим, при последующей фармакологической активации Д1 дофаминовых рецепторов открывается дополнительный вектор положительной модуляции иммунной

Рис. 4. Влдияние преобладания дофаминергической системы мозга (активация Д1 дофаминергических рецепторов и снижение синтеза центрального серотонина) у агрессивных мышей линии СВА.

* - Р<0,001 по сравнению с контролем; # - Р<0,05 по сравнению с агрессией

реакции и у агрессивных животных. Хотя не исключено, что активация Д, дофаминовых рецепторов в процессе формирования агрессии у мышей СВА, которые характеризуются более высоким иммунным ответом, происходит в структурах, не имеющих отношение к нейроиммуномодуляции, в отличие от Дг дофаминовых рецепторов.

На рисунке 4 показаны различия во влиянии дофаминергической системы на иммуногенез у агрессивных мышей линии СВА в зависимости от типа активируемых рецепторов.

Зависимость стресс-индуцированных изменений иммунного ответа от исходного состояния психоэмоционального напряжения.

Исследование влияния стрессирующего воздействия на иммуногенез в условиях уже созданной нейрохимической установки путем выработки определенного типа поведения показало возможность стресса, как и фармакологического воздействия, дестабилизировать нейрохимическую картину мозга. Известно, что стресс влияет на величину и развитие иммунной реакции. Многочисленными исследованиями показана зависимость иммунного ответа как от характеристик стрессирующего воздействия, так и от личностных особенностей организма (Fucui et al.,1997; Dantzer, 1997; Dhabhar, 2002). В наших экспериментах показано, что иммобилизационный стресс оказывает угнетающее влияние на иммунную функцию, тестируемую по числу БОК и РОК, что согласуется с ранее полученными данными (Boranic et al., 1987; Idova et al., 1997). Хотя при стрессе, в частности, иммобилизации, происходит активация дофаминергической системы, например, мезо-кортикальной (Zhang et al., 1995; Petty et al., 1996), большинство авторов отмечают стимуляцию и серотонинергической системы, в том числе, ядер шва среднего мозга (Cespuglio et al., 1995), которые участвуют в механизмах психонейроиммуномодуляции (Девойно и др., 1992).

Иммобилизационный стресс у агрессивных мышей обеих линий вызывал, как и в контроле, угнетение иммунной реакции, сравнительная выраженность которого зависела от базисного уровня иммунного ответа агрессоров. Поскольку у мышей C57B1/6J закрепление агрессивного стереотипа поведения в течение 10-дневного тестирования конфронтаций не приводило к стимуляции иммуногенеза, то угнетение у них было значимо и по сравнению с иммунным ответом мышей без опыта побед и поражений (F(l,42)=61,4; р<0,001) (Рис. 5). А у агрессоров линии СВА с исходно активированным иммуногенезом иммунная реакция снизилась только до контрольного уровня (F( 1,74)=191,6; р<0,001). Полученные эффекты стресса на иммунный ответ, вероятно, можно объяснить тем, что у агрессивных мышей после стресса значительно повышается обмен серотонина в мозге. Так, на крысах разного зоосоциального ранга после иммобилизации установлено, что характерное для стресс-реакции повышение содержания серотонина и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты в большей степени выражено в мозге доминантных животных (Горбунова и др., 1992). Таким образом, у

агрессивных стрессированных животных, по-видимому, происходит изменение нейрохимической картины мозга, подобное полученному при активации 5-НТ1А серотониновых рецепторов, при котором в балансе активности дофаминергической и серотонинергической систем мозга, играющих важную роль в психонейроиммуномодуляции, преимущество получает серото-нинергическая система, которая оказывает иммуноугнетающее влияние.

РОК на 103 клеток

Рис. 5. Влияние активации 5-НТ|А серотониновых рецепторов на иммунный ответ у мышей линии С57В1/61 с оппозитными формами поведения.

группы: 1,5,9-растворитель;

2,б,10-8-ОН-ДПАТ(1мг/кг 2 дня-1-ое введение за 30 мин. до иммунизации ЭБ, 5x108); 3,7,11-стресс; 4,8,12-стресс+8-ОН-ДПАТ Р<0,05 по сравнению с группой: *-1, о-9, х-5, #-6, @-7

Стрессирующее воздействие у субмиссивных животных, не зависимо от линии мышей, не вызвало угнетения иммунного ответа в сравнении с суб-миссивными животными без стресса и контрольными мышами. При этом у мышей СВА стрессирующее воздействие вообще не вызвало изменений иммуногенеза, а у мышей линии С57В1/61 после иммобилизации даже отмечалось достоверное повышение иммунной реакции (Р(1,42)=59,9; р<0,001) (рис. 5). Это становится понятным исходя из данных, демонстрирующих формирование серотонинергической установки в мозге подчиненных мышей в процессе закрепления субмиссивного поведения (Девойно и др., 2002). Ситуация с дальнейшей активацией серотонинергической системы

контроль 12 3 4

агрессивные 5 6 7 8

субмисси вные 9 10 11 12

путем стрессирующего воздействия у таких животных, сходна с введением агониста серотониновых 5-НТ1А рецепторов 8-ОН-ДПАТ: поскольку серо-тонинергическая установка уже создана у субмиссивных животных, то последующее однонаправленное со сложившимся балансом нейромедиатор-ных систем воздействие (стрессирующее или фармакологическое) не изменяет направления иммуномодуляции. Стимулирующий эффект стресса определяется, по-видимому, участием дофаминергической системы, а именно включением Да дофаминовых рецепторов, так как специфическая блокада этого типа рецепторов галоперидолом предотвращала повышение иммунного ответа, вызванного стрессом. Более того, стресс на фоне применения галоперидола оказывал супрессирующее действие на иммунный ответ субмиссивных животных, подобное таковому у контрольных (без опыта побед и поражений) и агрессивных животных.

Таким образом, исходное состояние психоэмоционального напряжения, которое создается при формировании агрессивного и субмиссивного поведения - нейрохимическая установка мозга, оказывает влияние на развитие иммунного ответа при последующем стрессе. Это определяется, по-видимому, не только особенностями нейрохимических сдвигов в активности мозга при формировании различных типов поведения, но и различной устойчивостью этих нейрохимического статуса у агрессивных и субмиссивных животных при стрессирующем воздействии. В поиске механизмов этих процессов были проведены эксперименты с использованием в этой схеме опыта агониста 5-НТ1А серотониновых рецепторов 8-ОН-ДПАТ. Оказалось, что у агрессивных животных активация серотонинергической системы посредством стимуляции 5-НТ1Д рецепторов усугубляет стресс-индуциро-ванное угнетение иммунного ответа (Р(1,21)=4,33; р<0,05). В отличие от этого, у субмиссивных мышей 8-ОН-ДПАТ изменяет направление модуляции иммунной функции, вызванной стрессом, отменяя стресс-индуци-рованную стимуляцию (Р(1,28)=6,01); р<0,05), в результате чего уровень иммунной реакции снижается до такового у нестрессированных субмиссивных мышей. Можно полагать, что 5-НТ|А рецепторы участвуют в супрессии иммунного ответа в условиях стресса у агрессивных мышей, тогда как стресс-индуцированные изменения иммунной реакции у субмиссивных мышей не связаны с дополнительным включением 5-НТ1Д серотониновых рецепторов, и поэтому проявляется стимулирующий эффект стресса, обусловленный некоторой активацией при стрессе и дофаминергической системы с включением Дд дофаминовых рецепторов, о чем говорилось выше.

Выводы.

1. У животных с предварительно сформированными типами поведения изменение активности серотонинергической и дофаминергической систем при фармакологическом или стрессорном воздействии (т.е. создание новой нейрохимической установки) меняет величину иммунного ответа. Эффект зависит от формы поведения - агрессия или субмиссия.

2. Активация 5-НТ1А серотониновых рецепторов селективным агони-стом 8-ОН-ДПАТ вызывает угнетение иммунной реакции у мышей СВА и С57В1/6.Г без опыта побед и поражений (контроль) и у агрессивных животных. У субмиссивных мышей иммунная реакция не изменяется при введении 8-ОН-ДПАТ.

3. Снижение содержания серотонина в мозге мышей СВА и С57В1/6.1 блокадой фермента синтеза серотонина введением ПХФА приводит к стимуляции иммунной реакции, более выраженной у субмиссивных, чем у агрессивных животных.

4. Активация Дг дофаминовых рецепторов селективным агонистом квинпиролом у мышей С57В1/61 вызывает стимуляцию иммунного ответа у субмиссивных мышей. У агрессивных мышей также обнаруживается эффект иммуностимуляции при 10-ти дневном тестировании побед.

5. Блокада дофаминовых Д2 рецепторов галоперидолом у агрессивных и субмиссивных мышей приводит к сходному результату с полученным при активации 5-НТ,А серотониновых рецепторов: у агрессивных животных га-лоперидол вызывает ослабление иммунной функции, тогда как у субмиссивных не оказывает иммуноугнетающего действия.

6. Активация дофаминовых Д| рецепторов (введение селективного аго-ниста 8КР-38393) сопровождается усилением иммунного ответа не зависимо от типа поведения (агрессия или субмиссия) и исходной нейрохимической установки.

7. Предъявление одного и того же стрессирующего воздействия - иммобилизация животных - у агрессивных мышей линий СВА и С57В1/6.Г, как и у контрольных, вызывает иммуносупрессию. У субмиссивных же мышей линии СВА стресс не оказывал влияния на иммунную реакцию, а у мышей линии С57В1/61 вызывал повышение иммунного ответа.

8. 5-НТ1Д серотониновые и Д? дофаминовые рецепторы вносят различный вклад в стресс-индуцированные изменения иммунной реакции в зависимости от исходного состояния психоэмоционального напряжения животных.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Zhukova E.N. (в соавторстве с: Idova G.V.). The impotence of social status in stress-induced changes of immune response // Neuroimmunomodulation. -1999.-V. 6,№6.-P. 460.

2. Жукова E.H. (в соавторстве с: Идова Г.В., Чейдо М.А.). Влияние иммо-билизационного стресса на иммунный ответ у мышей с различным стереотипом поведения // Журн. высш. нерв. деят. - 1999. - Т. 49, № 5.- С. 847-854.

3. Zhukova E.N. (в соавторстве с: Idova G.V., Cheido М.А.). Influence of social status on immunomodulation under stress. Role of neuromediators // 154 World Congress of Psychosomatic Medicine. Athens, Greece, 1999. -P. 57.

4. Zhukova E.N. (в соавторстве с: Idova G.V., Devoino L.V.). Social rank alters the immune response to stress // 16th World Congress of Psychosomatic Medicine. Sweden, 2001.-P. 123.

5. Жукова E.H. Вовлечение 5-НТ-рецепторов в процесс иммуномодуля-ции // Конф. молодых ученых СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины». Новосибирск, 2001. - С. 4.

6. Жукова Е.Н. (в соавторстве с: Идова Г.В., Чейдо М.А., Альперина Е.Л., Девойно Л.В.). Влияние агониста 5-НТ1А серотониновых рецепторов 8-ОН-ДПАТ на иммунный ответ // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2001, № 10.-С. 432-434.

7. Жукова Е.Н. (в соавторстве с: Идова Г.В., Чейдо М.А.). Стресс-индуцированные изменения иммунного ответа у мышей с различным стереотипом поведения: роль нейромедиаторов мозга // 18-ый съезд физиологов России. Казань, 2001. - С. 346.

8. Zhukova E.N. (в соавторстве с: Idova G.V., Cheido М.А.). Role dopaminergic system in immunomodulation under stress // 9th internetional catecholamine symposium. Kyoto. Japan, 2001.

9. Жукова E.H. (в соавторстве с: Идова Г.В., Чейдо М.А.). Иммуномоду-ляция при иммобилизационном стрессе и различных формах поведения: роль дофаминергической системы // II Российская конф. по нейроимму-нопатологии. Москва, 2002.

10. Zhukova E.N. (в соавторстве с: Idova G.V., Devoino L.V.). Immunomodulation under different psychoemotional status. Role for neuromediators // 24th European Conf. On Psychosomatic Research. Lisbon, 2002.

11. Жукова E.H. (в соавторстве с: Идова Г.В., Чейдо М.А., Девойно Л.В.). Стимуляция иммунного ответа при активации дофаминергической системы у мышей с оппозитными формами поведения // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. - 2002. - Т. 88, № 11. - С. 1394-1400.

12. Жукова E.H. (в соавторстве с: Идова Г.В.). Особенности формирования иммунного ответа у животных с оппозитными формами поведения при активации 5-НТ1А рецепторов // 4-ый съезд физиологов Сибири. Новосибирск, 2003.

13. Жукова E.H. (в соавторстве с: Идова Г.В., Чейдо М.А., Давыдова С.М.). Включение 5-НТ1А серотониновых и Д2 дофаминовых рецепторов в стресс-индуцированные изменения иммунного ответа у мышей с оппозитными формами поведения // Всероссийская конф. с междунар. участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии». Томск, 2003.-С. 92-93.

14. Жукова E.H. (в соавторстве с: Давыдова С.М.). Влияние активации и блокады 5-НТ1А серотониновых рецепторов на иммунный ответ мышей линии СВА // XLI междунар. научная студ.конф. «Студент и научно-технический прогресс». Новосибирск, 2003.

15. Жукова E.H. (в соавторстве с: Идова Г.В., Альперина E.JL, Чейдо М.А., Геворгян М.М.). Иммуностимулирующий эффект селективного агони-ста Д1 дофаминовых рецепторов SKF-38393 // Бюлл. СО РАМН. - 2003. -№ 3.

Зак. 41. Тир. 100. Печ. л. 1,0. Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

Типография СО РАМН, Новосибирск, ул. Акад. Тимакова, 2,2003 г.

Р 1 0 4 6 2

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Жукова, Елена Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Медиаторные системы мозга в нейроиммуномодуляции.

Глава 1. Серотонинергическая система.

1.1. Серотонин, его распределение и рецепторы.

1.2. Роль серотонинергической системы в иммуномодуляции.

Глава 2. Дофаминергическая система.

2.1. Дофамин, его распределение и рецепторы.

2.2. Роль дофаминергической системы в иммуномодуляции.

Глава 3. Роль серотонинергической и дофаминергической систем мозга в формировании иммунной реакции при психоэмоциональном напряжении (поведение и стресс).

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ.

Глава 4. Материалы и методы исследования.

Глава 5. Влияние изменения активности серотонинергической системы на иммунный ответ у мышей линий СВ А и C57B1/6J с агрессивным и субмиссивным поведением.

5.1. Включение 5-HTia серотониновых рецепторов в иммуномодуляцию.

5.2. Особенности иммунной реакции при введении агониста 5-HTia рецепторов 8-ОН-ДПАТ мышам с оппозитными типами поведения.

5.3. Характер иммунного ответа у агрессивных и субмиссивных мышей при снижении содержания серотонина (блокадой фермента его синтеза ПХФА).

Глава 6. Изменение иммунного ответа у мышей с различным типом поведения при повышении или снижении активности дофаминергической системы.

6.1. Участие Дд дофаминовых рецепторов в иммуномодуляции у агрессивных и субмиссивных мышей.

6.1.1. Иммунный ответ при активации Дд дофаминовых рецепторов квинпиролом.

6.1.2. Иммунная реакция при блокаде Дг дофаминових рецепторов галоперидолом.

6.2.Модуляция иммунного ответа при активации Д1 дофаминовых рецепторов селективным агонистом SKF-38393.

Глава 7. Зависимость стресс-индуцированных изменений иммунного ответа от исходного состояния психоэмоционального напряжения.

7.1. Угнетение иммуннного ответа у агрессивных мышей после иммобилизационного стресса.

7.2. Эффект стресса на иммунный ответ у животных с субмиссивным поведением.

7.3. Различный вклад серотониновых 5-HTia и дофаминовых Д2 рецепторов в изменение иммунного ответа при стрессирующем воздействии у агрессивных и субмиссивных мышей.

Глава 8. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль 5-НТ1А серотониновых, Д1 и Д2 дофаминовых рецепторов в нейроиммуномодуляции у мышей с оппозитными формами поведения"

В последние годы не вызывает сомнения актуальность изучения центральных механизмов, модулирующих различные функции организма. Существенным открытием в области психонейроиммуномодуляции стало выявление вклада в этот процесс нейромедиаторных систем. При использовании фармакологического анализа и электролитического разрушения структур мозга была установлена иммуноингибирующая роль серотонинергической системы ядер шва среднего мозга (Девойно, 1966; Devoino et al., 1968; Devoino, Idova, 1973; Девойно, Ильюченок, 1983, 1993; Devoino et al., 1988 a, 1994; Jackson et al., 1985; Boranic et al, 1987; Vial et al., 1995; Hennig et al., 1996; Pellegrino, Bayer, 2002); стимулирующее влияние на иммуногенез нигростриарной и мезолимбической дофаминовых систем, а также ГАМК-ергической системы мозга (Девойно, Альперина, 1980, 1984; Девойно, Ильюченок, 1983; Devoino et al., 1988 b, 1990, 1994, 1997; Neveu et al., 1992; Basu et al., 1995, 2000); факт центрального действия и взаимодействия серотонинергической, дофаминергической и ГАМК-ергической систем (Девойно, Еремина, 1977; Альперина и др., 1985). Существуют и фактологические данные об изменении уровня и других нейромедиаторов при введении антигена или при развитии иммунного ответа.

Таким образом, наиболее систематизированы данные по участию в психонейроиммуномодуляции серотонинергической и дофаминергической систем, что позволяет более результативно проводить анализ участия этих систем в сложных условиях взаимодействия и смены психоэмоционального состояния, а также при фармакологическом воздействии. При обширности данных о роли этих систем в психонейроиммуномодуляции, можно сказать, имеются лишь единичные исследования значимости отдельных рецепторов в этом процессе, хотя известно, что действие нейромедиаторов на различные функции организма реализуется через определенные типы соответствующих рецепторов. Что касается серотониновых рецепторов, то эксперименты со снижением активности серотонинергической системы блокадой 5-НТгА серотониновых рецепторов свидетельствуют об участии этого типа рецепторов мозга в тормозном действии серотонинергической системы на иммуногенез (Идова, Чейдо, 1987; Альперина и др., 1990; Devoino et al., 1994), как и то, что активация 5-НТгд серотониновых рецепторов агонистом DOI вызывает снижение пролиферации лимфоцитов до 80% (Pellegrino, Bayer, 2002). По исследованию вовлечения 5-HTia серотониновых рецепторов в контроль иммунного ответа, то в литературе имеются лишь единичные работы в системе in vitro о влиянии на киллерную и митогенную активность лимфоцитов веществ, изменяющих активность 5-HTia серотониновых рецепторов (Hellstrand, Hermadsson, 1993; Aune et al., 1994; Iken et al., 1995), что не дает возможности судить о процессах иммуномодуляции, которые происходят в целостном организме с участием серотонинергических структур мозга, не говоря о возможных особенностях этих процессов в зависимости от предшествующего факта психоэмоционального напряжения.

В отношении дофаминергической системы при рассмотрении отдельных типов дофаминовых рецепторов следует отметить, что показано участие Да типа рецепторов в стимулирующем иммуногенез действии этой системы (Девойно, Альперина, 1980; Devoino et al., 1988 b, 1994). Что касается участии Д1 дофаминовых рецепторов в нейроиммуномодуляции, то данные противоречивы. Так, Nistiko с соавторами в 1994 г. обнаружили, что эффект агониста Д1 дофаминовых рецепторов SKF- 38393 на активность естественных киллеров и митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов селезенки может проявлятся в иммуносупрессии, иммуностимуляции или вовсе отсутствовать в зависимости от локализации структуры мозга, куда вводили препарат. Системное же введение SKF-38393 усиливает пролиферативный ответ Т лимфоцитов к митогенам (Tsao et al., 1997).

Приведенные данные, а также данные о необходимости включения определенных подкорковых структур мозга для реализации эффектов серотонинергической и дофаминергической систем в нейроиммуномодуляции в условиях зоосоциального конфликта позволили в рамках концепции об экстраиммунном механизме иммуномодуляции рассматривать паттерн активности нейромедиаторных систем с доминированием одной из них в определенных структурах мозга как нейрохимическую установку мозга для реализации психонейроиммуномодуляции (Девойно, Ильюченок, 1993; Девойно и др., 1998). Тем не менее вопрос о том, как формируется нейрохимическая установка, насколько она постоянна и происходит ли ее смена при психоэмоциональной или фармакологической дестабилизации, остается открытым.

В поиске путей коррекции иммунологических нарушений, связанных с фактом психоэмоционального напряжения важно учитывать клинические и экспериментальные наблюдения, которые обращают внимание на разнонаправленность изменений отдельных звеньев иммунитета у людей, зависящих не только от характера стресса, но и от личностных особенностей (Ордобаева, 1989; Hennig et al., 1996).

При анализе изменений иммунных показателей у животных в различных моделях стрессовых ситуаций прослеживается та же тенденция (Корнева,

Ч#

Шхинек, 1988; Zalcman et al., 1991; Fleshner et al., 1992; Kuznecov, Rabin, 1994; Maier et al., 1994; Nakata et al., 1996; Масная и др., 2001; Maier, 2003). Однако, следует отметить, что применение этих данных для оценки влияния на иммунный ответ естественного состояния психоэмоционального напряжения осложняется искусственностью созданной ситуации, и поэтому интерес представляет наиболее приближенная к естественным условиям модель психоэмоционального напряжения, а именно зоосоциальный конфликт, приводящий к формированию определенной стратегии поведения - агрессии или субмиссии. Важно, что закрепление оппозитных форм поведения обусловлено определенными изменениями в распределение нейромедиаторов в мозговых структурах, т.е. ведет к созданию новой нейрохимической картины (Miszek et al., 1994; Попова, 1997; Кудрявцева, 1996, 1999; Девойно и др., 1998, 2000, 2001), которая оказывает модулирующее влияние на иммуногенез, о чем свидетельствуют данные, полученные в различных моделях формирования агрессивного и субмиссивного поведения (Lyte et al., 1990; Devoino et al., 1991; 1993; Альперина , Павина, 1996; Stefanski et al., 1996; Грязева и др., 1999; Идова и др., 2000).

Однако совсем неисследованным остается вопрос о влиянии активации серотониновых 5-HTia и Дь Дд дофаминовых рецепторов на иммунную функцию при предварительно измененном балансе серотонинергической дофаминергической систем мозга в процессе формирования типа поведения.

Цель и задачи исследования.

3. Выявить значимость для нейроиммуномодуляции при стрессирующем воздействии предварительно сформированного типа поведения.

Научная новизна полученных данных.

В работе впервые установлено:

• процесс нейроиммуномодуляции при фармакологических и стрессирующих воздействиях зависит от исходного психоэмоционального состояния;

• влияние эффекта активации 5-HTia серотониновых рецепторов на иммунный ответ у мышей СВА и C57B1/6J различается в зависимости от исходного типа поведения. У агрессивных мышей агонист 5-HTja рецепторов 8-ОН-ДПАТ вызывает угнетение иммуногенеза, а у субмиссивных не оказывает влияния;

• активация Д1 дофаминовых рецепторов (селективным агонистом SKF-38393) изменяет характер иммунного ответа у субмиссивных мышей СВА с исходно не измененной по сравнению с контролем иммунной реакцией -у них проявляется иммуностимуляция. У агрессоров СВА под влиянием SKF-38393 происходит дальнейшее повышение иммуного ответа;

• такой же эффект на иммунный ответ при субмиссии вызывает преобладание дофаминергической системы при активации Дг дофаминовых рецепторов квинпиролом и при блокаде ферментов синтеза серотонина введением ПХФА;

• влияние стрессирующего воздействия (иммобилизация мышей) на развитие иммунного ответа зависит от типа поведения мышей различных линий. Стресс оказывает угнетающее действие на иммунную реакцию только у агрессивных мышей и животных без опыта побед и поражений (контроль), у субмиссивных мышей иммуносупрессия не проявляется. Эффект зависит от различного включения в иммуномодуляцию 5-НТ1дсеротониновых и Д2 дофаминовых рецепторов у животных с агрессивной и субмиссивной формой поведения.

Теоретическая и практическая ценность работы.

Представленны результаты, что фармакологическое или стрессирующее изменение активности серотонин- и дофаминергической систем мозга оказывает влияние на развитие иммунного ответа в зависимости от исходного состояния нейромедиаторных систем мозга. Эти данные имеют большое теоретическое и практическое значение, т. к. дают новое представление о возможных путях коррекции иммунологических нарушений с учетом исходного психоэмоционального состояния.

Полученные данные включены в курс лекций «Психонейроиммунология» для студентов Новосибирского Государственного Университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Модулирующее влияние серотонинергической системы на иммунную реакцию зависит от предварительно сформированного типа поведения, связанного в значительной мере с включением 5-HTiA серотониновых рецепторов.

2. Активация Д1 дофаминовых рецепторов увеличивает в равной мере иммунный ответ у агрессивных и субмиссивных мышей, тогда как эффект стимуляции Дг дофаминовых рецепторов зависит от типа поведения мышей и от исходного уровня иммунной реакции, определяемой активностью этого типа рецепторов.

3. Стресс-индуцированные изменения иммунного ответа зависят от исходной стратегии поведения животных и обеспечиваются различным включением 5-HTia серотониновых и Дг дофаминовых рецепторов у агрессивных и субмиссивных мышей.

Апробация материалов диссертации.

Данные были представлены и обсуждены на: 15 международном конгрессе по психосоматической медицине (Athens, Греция, 1999), 4 Международном конгрессе Международного общества по нейроиммуномодуляции (Lugano, Швейцария. 1999), 16 Международном конгрессе по психосоматической медицине (Швеция, 2001), III конференции молодых ученых СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2001), 18 съезде физиологов России (Казань, 2001), 9 международном симпозиуме по катехоламинам (Kyoto, Япония, 2002), II Российской конференции по нейроиммунопатологии (Москва, 2002), 24 Европейской конференции по психосоматическим исследованиям (Lisbon, Португалия, 2002), 4 съезде физиологов Сибири, Новосибирск, 2002, Всероссийской конференции с международным участием «Современные прблемы биологической психиатрии и наркологии», Томск, 2003, XLI международной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс», Новосибирск, 2003.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Жукова, Елена Николаевна

Выводы.

2. Активация 5-HTia серотониновых рецепторов селективным агонистом 8-ОН-ДПАТ вызывает угнетение иммунной реакции у мышей СВА и C57B1/6J без опыта побед и поражений (контроль) и у агрессивных животных. У субмиссивных мышей иммунная реакция не изменяется при введении 8-ОН-ДПАТ.

3. Снижение содержания серотонина в мозге мышей СВА и C57B1/6J блокадой фермента синтеза серотонина введением ПХФА приводит к стимуляции иммунной реакции, более выраженной у субмиссивных, чем у агрессивных животных.

4. Активация Да дофаминовых рецепторов селективным агонистом квинпиролом у мышей C57B1/6J вызывает стимуляцию иммунного ответа у субмиссивных мышей. У агрессивных мышей также обнаруживается эффект иммуностимуляции при 10-ти дневном тестировании побед.

5. Блокада дофаминовых Да рецепторов галоперидолом у агрессивных и субмиссивных мышей приводит к сходному результату с полученным при активации 5-HTia серотониновых рецепторов: у агрессивных животных галоперидол вызывает ослабление иммунной функции, тогда как у субмиссивных не оказывает иммуноугнетающего действия.

6. Активация дофаминовых Д1 рецепторов (введение селективного агониста SKF-38393) сопровождается усилением иммунного ответа не зависимо от типа поведения (агрессия или субмиссия) и исходной нейрохимической установки.

7. Предъявление одного и того же стрессирующего воздействия -иммобилизация животных - у агрессивных мышей линий СВА и C57B1/6J, как и у контрольных, вызывает иммуносупрессию. У субмиссивных же мышей линии СВА стресс не оказывал влияния на иммунную реакцию, а у мышей линии C57B1/6J вызывал повышение иммунного ответа.

8. 5-HTia серотониновые и Дг дофаминовые рецепторы вносят различный вклад в стресс-индуцированные изменения иммунной реакции в зависимости от исходного состояния психоэмоционального напряжения животных.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Жукова, Елена Николаевна, Новосибирск

1. Алиев Н.А. Нейромедиаторные механизмы регуляции иммунных реакций у больных шизофренией //Журн. невропатол. И психиатр. 1985. - № 9. - С. 1382-1385.

2. Альперина Е.Л., Идова Г.В. Центральный характер взаимодействия нейромедиаторных систем в иммуномодуляции // Ф из иол. журн. СССР. -1990.-Т. 76, N4. -С. 453-58.

3. Альперина Е.Л., Идова Г.В., Девойно Л.В. Моноаминная регуляция иммунного ответа при блокаде АКТГ дексаметазоном // Бюлл. Эксперим. Биол. и мед. 1985. - № 11 - Деп. № 3470-85 от 22.05.85.

4. Альперина Е.Л., Павина Т.А. Изменение иммунологической реактивности у мышей линии C57B1/6J в условиях зоосоциального конфликта // Бюлл. Эксперим. Биол. и Мед. 1996. - Т. 122, № 11. - С. 541-543.

5. Бейли Н. Статистические методы в биологии: Пер. с англ.-М.: Изд-во иностр. Лит-ры. 1962. - 260 с.

6. Ветлугина Т.П. Иммунологический дисбаланс при шизофрении // Бюлл. СО РАМН. 1994. - № 4. - С. 93-96.

7. Ветлугина Т.П. Методологические принципы клинической психонейроиммунологии. Клинико-иммунологические аспекты // Сибирск. Вестн. Психиатрии и наркологии. 1997. - Т. 3, № 4. - С. 8-9.

8. Ветлугина Т.П. Иммунная система при шизофрении. Томск: МГП «РАСКО», 2000. 112 с.

9. Гаврилова Е.А., Шабанова Л.Ф., Стресс-индуцированные нарушения иммунной функции и их психокоррекция // Физиология человека, 1998, т.24, №1, с. 123-130.

10. Ю.Горбунова А.В. Биогенные амины в структурах мозга крыс разного зоосоциального ранга при иммобилизационном стрессе // Бюл.экспер.биол.мед. 1992. - № 6. - С. 570-572.

11. Девойно Л.В. Серотонин и гиперчувствительность замедленного типа // Докл. АН СССР. Сер. Биология. 1966. -Т. 159, № 5. - С. 1178-1179.

12. Девойно Л.В., Альперина Е.Л. Влияние апоморфина и галоперидола на иммунную реакцию // Фармакология и токсикология. 1980. - № 5. - С. 590-592.

13. Девойно Л.В., Альперина Е.Л. Анализ взаимодействия дофаминергической и серотонинергической систем в иммуномодуляции // Физиол. Журн. СССР. 1984. - Т. 70, № 2. - С. 239-246.

14. Девойно Л.В., Альперина Е.Л., Кудрявцева Н.Н., Попова Н.К. Изменение иммунного ответа у мышей самцов с агрессивным и субмиссивным типами поведения//Физиол. Журн. СССР им. И.М.Сеченова. 1991. - Т. 77, № 12. - С. 62-67.

15. Девойно Л.В., Еремина О.Ф. Влияние перерезки ножки гипофиза и разрушения ядер шва среднего мозга у кроликов // Физиол.ж. 1977. - Т. 63, № 3. - С. 374-377.

16. Девойно Л.В., Еремина О.Ф., Идова Г.В. IgM- и IgG-антитела и розеткообразование при разрушении ядер шва среднего мозга // Известия СО АН СССР. Сер. Биология. - 1978. - № 5., В. 1. - С. 136-138.

17. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л., Чейдо М.А Нейрохимическая установка мозга экстраиммунный механизм психонейроиммунологии // Вестн. РАМН. - 1998. -N9. - С.19-24.

18. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л., Чейдо М.А., Белецкая И.О. Нейромедиаторы мозга в контроле иммунного ответа. Фармакологический анализ пре- и постсинаптических механизмов // Бюл. СО РАМН. 1992. -Т. 1. - С. 62-67.

19. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Моноаминэргические системы в регуляции иммунных реакций//Н., 1983, с.234.

20. Девойно JI.B., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции // Н., 1993.

21. Закс Л. Статистическое оценивание: Пер. с нем.- М.:Статистика, 1976,-598с.

22. Зимин Ю. А. Иммунитет и стресс // Итоги науки и техники. Иммунология. 1979. - № 8. - С. 173-198.

23. Иванова Т.М., Кветнанский Р., Белова Т.И. Катехоламины в ядрах мозга крыс линии Август при иммобилизационном стрессе // Физиол.ж. 1985. -Т.71, №7, с.823-828.

24. Идова Г.В. Механизмы нейроиммуномодуляции серотонинергической, допаминергической и ГАМКергической системами: Автореф.дис.докт.биол.наук.-Н., 1993 .-34с.

25. Идова Г.В. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия нейромедиаторных систем. Значение костного мозга // Бюлл. СО РАМН. 1994.-№4.-С. 52-56.

26. Идова Г.В., Белецкая И.О., Девойно Л.В. Взаимодействие ГАМК-ергической системы с допаминергической и серотонинергической в иммуномодуляции // Физиол. Журн. СССР. 1988. - Т. 75, № 3. - С. 294296.

27. Идова Г.В., Чейдо М.А. Стимуляция иммунного ответа при блокаде серотониновых рецепторов ципрогептадином // Бюлл. Эксперим. биол. и мед. 1987. - № 4. - С. 440-442.

28. Идова Г.В., Чейдо М.А. Предотвращение иммуносупрессии у стрессированных мышей изменением активности нейромедиаторных систем // БЭБиМ. 1996. - № 7. - С. 22-24.

29. Идова Г.В., Чейдо М.А., Девойно JI.B. IgM-и IgG-розеткообразование в первичном и вторичном иммунном ответе в системе сингенного переноса клеток селезенки // Журн.микробиол.эпидемиол.иммунобиол. 1976. - №2. - С. 57-60.

30. Исмаилова Х.Ю., Семенова Т.П., Фаст А.Е., Гасанова Г.Г. Сравнительный анализ обучения и исследовательского поведения крыс к различным стрессорным воздействиям // Журн. высш. нерв. деят. 1992. - Т. 42, № 3. -С. 518-525.

31. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002, № 2. - С. 77-79.

32. Коляскина Г.И., Секирина Т.П. Иммунологические исследования при шизофрении: проблемы и перспективы // Итоги науки и техники. Сер.иммунология. 1990. - Т. 25. - С. 169-198.

33. Корнева Е.А. Иммунофизиология. Санкт-Петербург, «Наука». 1993. -685 с.

34. КорневаЕ.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система//Л., 1988, 251 с.

35. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунология. Москва, 1997, 282 с.

36. Кудрявцева Н.Н. Агонистическое поведение: модель, эксперимент, перспективы // Рос. Физиол. Ж. 1999. - Т. 85, № 1. - С. 67-83.

37. Кудрявцева Н.Н., Амстиславская Т.Г., Августинович ДФ. Влияние повторного опыта побед и поражений в социальных конфликтах на состояние серотонинергической системы мозга самцов-мышей // ЖВНД. -1996. Т.46. - В. 6. - С. 1088-1096.

38. Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В. Формирование депрессивноподобных состояний у субмиссивных самцов мышей линии C57B1/6J // Н., ИциГ СОАН СССР, 1988.

39. Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В. Влияние опыта агрессии и подчинения на состояние медиаторных систем в различных отделах головного мозга у мышейю Препринт.-Новосибирск, 1989.-35с.

40. Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В. Нейрохимический контроль агрессии и подчинения //ЖВНД. 1991. - Т. 39, В. 6. - С. 1134-1141.

41. Масная Н.В., Чурин А. А., Шерстобоев Е.Ю., Борсук О.С. Реакция иммунной и кроветворной систем на стрессирующее воздействие разного генеза // Бюлл. Эксперим. Биол. и мед. 2001. - Прилож. 3. - С. 60-63.

42. Меерсон Ф.З., Кузнецова Б.А. Развитие адаптации к стрессу в результате курса транскраниальной электростимуляции // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1994.-Т. 117, № 1.-С. 23-29.

43. Науменко Е.В. Центральная регуляция гипофизарно-надпочечникого комплекса. Ленинград: Наука, 1971. - 162 с.

44. Ордабаева Д.А. Психологический стресс и иммунитет // Ж.невропат.психиатр. 1989. - №7. - С. 125-132.

45. Попова Н.К. Серотонин в генетически детерминированных видах защитного поведения //Жури. Высш. Нервн. Деятельности. 1997. - Т. 47, Вып. 2. - С. 350-357.

46. Попова Н.К., Августинович Д.Ф., Плюснина И.Ф. Особенности связывания H.-8-OH-DPAT в мозговых структурах диких крыс, селекционированных на отсутствие агрессивности//Нейрохимия. 1996. - Т. 13, N 1. - С. 260.

47. Попова Н.К., Жанаева Е.Ю. Свойства, регуляция активности и функциональная роль триптофангидроксилазы мозга // Нейрохимия. -1988. Т. 7, № 2. - С. 274-287.

48. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение. -Новосибирск: Наука, 1978. 304 с.

49. Судаков К.В. Новые акценты классической концепции стресса // Бюл.экспер.биол.мед., 1997, №2, с.124-128.

50. Хаитов P.M., Лесков В.П. Иммунитет и стресс // Рос. Физиол. Ж. 2001. -Т. 87,№8. -С. 1060-1072.

51. Чейдо М.А., Идова Г.В. Супрессорная функция костного мозга в механизме действия серотонина на иммунную реакцию // Бюлл. Эксперим. Биол. и мед. 1985. Деп. № 6965-85 от 25.07.85.

52. Шаляпина В.Г. Функциональные качели в нейроэндокринной регуляции стресса//Физиол.ж. 1996. - Т. 82, №4. - С. 9-14.

53. Adams C.F., Liley N.R., Gorzalka В.В. РСРА increases aggression in male firemouth cichlids // Pharmacology. 1996. - V. 53, № 5. - P. 328-358.

54. Ader R., Cohen N., Felten D. Psychoneuroimmunology: interections between the nervous system and the immune system // Lancet. 1995. - V. 14, № 345. -P. 99-103.

55. Afzelius P., Nielsen S.D., Hofmann В., Nielsen J.O. The serotonin analogue buspiron increases the function of PBMC from HIV-infected individuals in vitro // Scand. J. Infect. Dis. 1997. - V. 29. - P. 117-120.

56. Agid Y., Arnulf I., Bejjani P., Bloch F., Bonnet A.M., Damier P., Dubois В., Francois C., Houeto J.L., Iacono D., Karachi C., Mesnage V., Massouak O.,

57. Vidailhet M., Welter M.L., Yelnik J. Parkinson's disease is a neuropsychiatric disorder//Adv. Neurol. -2003. -V. 91. P. 365-435.

58. Alexander S.P.H., Peters J.A. The 2000 receptor and ion channel nomenclature supplement//TiPS. -2000. Suppl. 11.-P. 55-58.

59. Alonso R., Chaudieu I., Diorio J., Krishnamurthy A., Quirion R., Boksa P. Interleukin-2 modulates evoked release of 3H. dopamine in rat cultured mesencephalic cells // J. Neurochem. 1993. - V. 61. - P. 1284-1290.

60. Ase A.R., Reader T.A., Hen R., Riad M., Descarries L. Altered serotonin and dopamine metabolism in the CNS of serotonin 5-HT(lA) or 5-HT(lB) receptor knockout mice // J. Neurochem. 2000. - V. 75, № 6. - P. 2415-2426.

61. Aune T.M., Golden K.M. Inhibitors of serotonin synthesis and antagonists of serotonin 1A receptors inhibit T lymphocyte function in vitro and cell-mediated immunity in vivo // J/Immunol. 1994. - V. 153, N 2. - P. 489-498.

62. Aune T.M., McGrath K.M., Sarr Т., Bombara M.P., Kelley K. A. Expression of 5-HTIA receptors on activated human T cells. Regulation of cyclic AMP levels and T cells proliferation by 5-hydroxytryptamin // J.Immunol. 1993. - Vol. 151. - P. 11751183.

63. Avitsur R., Stark J.L., Dhabhar F.S., Sheridan J.F. Social stress alters splenocyte phenotype and function // J. Neuroimmunology. -2002. V. 132, № 1-2. - P. 66-71.

64. Baez M., Kursar J.D., Helton L.A., Wainscott D.B., Nelson D.L. Molecular biology of Serotonin receptors // Obes Res. 1995. - V. 3 Suppl 4. - P. 441S-447S.

65. Ballieux R.E. The mind and the immune system I I Theor. Med. 1994. -V. 15, №4.-P. 387-482.

66. Baras M., Ben-Zur Y. Studies in psychoneuruimmunology:the galfvar // J.Neuroimmunol. 1991. - Suppl.l. - P. 27.

67. Barnes N.M., Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function // Neuropharmac. 1999,-V. 38. - P. 1083-1152.

68. Basso A.M., Cancela L., Molina V.A. Chronic restraint attenuates the immunosuppressivresponse induced by novel aversive stimuli // Physiol. And Behav. 1994. - V. 55, №6.-P. 1151-1155.

69. Basu S., Dasgupta P., S., Chowdhury J.R. Enhanced tumor growth in brain dopamine-depleted mice following l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) treatment //J. Neuroimmun. 1995. - V. 60. - P. 1-2.

70. Basu S., Dasgupta P., S. Dopamine, a neurotransmitter, influences the immune system // J. Neuroimmunol. 2000. - V. 102, № 2. - P. 113-124.

71. Benloucif S., Galloway M.P., Facilitation. of dopamine release in vivo by serotonin agonists: studies with microdialysis // Eur. J. Pharmacol. 1991. - V. 200. - P. 1-8.

72. Biondi M., Zannino L.G. Psychological stress, neuroimmunomodulathion, and susceptibility to infectious diseases in animals and man // Psychother.Psychosom. 1997. - V. 66, № 1. - P. 3-26.

73. Blanchard D.C., Griebel G., Rodgers R.J., Blanchard R.J. Benzodiazepine and serotoninergic modulation of antipredator and conspecific defense // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. - V. 22, № 5. - P. 597-612.

74. Blanchard D.C., Sacai R.R., McEven В., Weiss S.M. Subordination stress: behavioral, brain, and neuroendocrine correlates // Behav.Brain Res. 1993. -V. 58.-P. 113-121.

75. Boadle-Biber M.C., Johannessen G.N., Narasimhachari N., Phan Т.Н. Activation of tryptophan hydroxylase by stimulation of central serotoninergic neurons//Biochem. Pharmacol. 1983. -V. 32, № 1. -P. 185-188.

76. Boranic M., Pricic D., Poljak-Brazi M., Sverko V., Marotti T. Suppression of immune response in rats by stress and drugs interfering with metabolism of serotonin // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1987. - V.496. - P. 485-478.

77. Brunello N., Masotto C., Steardo L., Markstein R., Racagni G. New insights into the biology of schizophrenia through the mechanism of action of clozapine // Neuropsychopharmacol. 1995. - V. 13, № 3. - P. 177-213.

78. Cabib S., Kempf E., Schleefs Effects of immobilization stress on dopamine and its metabolits in different brain areas of the mouse: role of genotype and stress duration//Brain Res. 1988. - V.441. - P. 153-160.

79. Carlsson M., Carlsson A. Schizophrenia: a subcortical neurotransmitter imbalance syndrome? // Schizophr. Bull. 1990. - V. 16. - P. 426-432.

80. Cespuglio R., Marinesco S., Baubet V., Bonnet C., ElKaft B. Evidence for a sleep-promoting influence of stress // Adv. Neuroimmunol. 1996. - V. 5. - P. 145-154.

81. Cohen S. Psychosocial influences on immunity and infectious disease in humans // Handbook of Human Stress and Immunity. New York: Academic Press, 1994.-P. 301-319.

82. Critchley D.J.P., Childs K.J., Middlefell V.C., Dourish C.T. Inhibition of 8-OH-DPAT-induced elevation of plasma corticotrophin by th 5-HTIA receptor antagonist WAY100635 // Eup. J. Pharmac. 1994. - V. 264. - P. 95-97.

83. Cunningham A.J. A method of increased sensitivity for detecting singl antibody forming cells // Nature. 1965. - V. 207. - P.1106-1107.

84. Dantzer R. Stress and immunity: what have we learned from psychoneuroimmunology? // Acta Physiol Scand. Suppl. 1997. - V. 640. - P. 43-46.

85. Davis M., Hitchcock J.M. Stress-induced activation of prefrontal cortex dopamine turnover: blockade by lesions of the amygdala // Brain Res. 1994. -V.664. - P. 1-2.

86. Deleplanque В., Vitiello S., Le Moal M., Neveu P.J. Modulation of immune reactivity by unilateral striatal and dopaminergic lesions // Neurosci. Lett. -1994. -V. 166, № 2. P. 216-220.

87. Delisi L.E., Goodman S., Neckers L.M., Wyatt R.J. An analisis of lymphocyte subpopulations in schizofrenic patients //Biol. Psychiatry. 1982. - V. 17. - P. 1003-1009.

88. Devoino L., Alperina E., Galkina O., Ilyutchenok R. Involment of brain dopaminergic stractures in neuroimmunomodulation // Int. J. Neurosci. 1997. -V. 91, №3-4.-P. 213-228.

89. Devoino L., Alperina E., Idova G. Dopaminergic stimulation of the immune reaction: interaction of serotoninergic and dopaminergic systems in neuroimmunomodulation// Int. J. Neurosci. 1988a. -V. 40. - P. 271-288.

90. Devoino L., Alperina E., Kudryavtseva N., Popova N., Immune responses in male mice with aggressive and submissive behavior patterns: strain differences // Brein, Behav and Immunity. 1993. - V. 7. - P. 91-96.

91. Devoino L., Idova G. Influence of some drugs on the immune response. IV. Effect of serotonin, 5-hydroxytryptophan, iproniazid and p-chlorophenylalanine on the synthesis of IgM and IgG antibodies // Eur. J. Pharmacol. 1973. - V.22. - P.325-331.

92. Devoino L., Idova G., Alperina E., Cheido M. Distribution of immunocompetent cells underlying psychoneuroimmunomodulation: Brain neuromediator control mechanisms // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1987. - V. 496. -P. 292-300.

93. Devoino L., Idova G., Alperina E., Cheido M. Brain neuromediator systems in the immune response control: pharmacological analysis of pre- and postsynaptic mechanisms // Brain Res. 1994. - V. 633. - P. 267-274.

94. Devoino L.V., Ilyutchenok R.Yu. Influence of some drugs on the immune response. II. Effects of serotonin, 5-hydroxytryptophan, reserpine and iproniazid on delayed hypersensitivity // Eur.J.Pharmacol. 1968. - № 4. - P. 449-456.

95. Devoino L., Korovina L., Ilyutchenok R. Influence of some drugs on the immune response. 1. The effects of 5-hydroxytryptophan, iproniazid and reserpine on primary and secondary immune responses // Eur. J. Pharmacol. -1968.-V. 4.-P. 441-448.

96. Devoino L., Morozova N., Cheido M. Participation of serotoninergic system in neuroimmunomodulation: Intraimmune mechanisms and the pathways providing an inhibitory effect // Int. J.Neurosci. 1988b. - V. 40. - P. 111-128.

97. Dhabhar F.S. Stress-induced augmentation of immune function-The role of stress hormones, leukocyte trafficking, and cytokines // Brain. Behav. Immunity. 2002. - Dec. - P. 785-798.

98. Dinan T.G. Serotonin and the regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function // Life Sci. 1996. - V. 58, № 20. - P. 1683-1694.

99. Dray A., Gonye T. J., Oakley N. K., Tanner T. Evidence for the existence of a raphe projection to the substantia nigra in the rat // Brain Res. -1976.-V. 113.-P. 45-57.

100. Fawzy F.L., Fawzy N.W. Psychoeducational interventions and health outcomes // Handbook of Human Stress and Immunity. New York: Academic Press, 1994.-P. 365-402.

101. Fiszer U., Piotrowska K., Korlak J., Czlonkowska A. The immunological status in Parkinson's disease // Med. Lab. Sci. 1991. - V. 48. -P. 196-200.

102. Fleshner M., Watkins L.R., Bellgrau D., Laudenslager M.L., Maier S.F. Spesific changes in lymphocyte subpopulations: A mechanism for stress-induced immunomodulation // Neuroimmunology. 1992. - V. 41. - P. 131142.

103. Fleshner M. Exercise and neuroendocrine regulation of antibody production: protective effect of physical activity on stress-induced suppression of the specific antibody response // Int. J. Sports. Med. 2000. - V. 21. - Suppl. l.-P. 14-23.

104. Fukui Y., Sudo N., Xiao-Nian Yu. et al. The restraint stress-induced redaction in lymphocyte cell number in lymphoid organs correlates with the suppression of in vivo antibody production // J. Neuroimmunol. 1997. - V. 79. -P. 211-217.

105. Fuller R.W. Role of serotonin in therapy of depression and related disoders // J. Clin. Psychiatry. 1991. - V. 52. - Suppl. 5. - P. 52-57.

106. Gartner K., Kirchhoff H., Mensing K., Velleuer R. The influence of social rank on the susceptibility of rats to mycoplasma arthritidis // J. Behav. Med. 1989. - V. 12. - P. 487-502.

107. Gasparotto ОС., Ignacio Z.M., Lin К., Goncalves S. The effect of different psychological profiles and timings of stress exposure on humoral immune response // Physiol. Behav. 2002. - V. 76, № 2. - P. 321-327.

108. Gerra G., Zeimovic A., Giucastro G. et al. Neurotransmitter-hormonal responses to psychological stress in peripubertal subjects: relationship to aggressive behavior // Life Sci. 1998. - V. 62, № 7. - P. 617-625.

109. Griffiths J., Ravindran A.V., Merali Z., Anisman H Neuroendocrine measures and lymphocyte subsets in depressive illness: influence of a clinical interview concerning life experiences // Psychoneuroendocrinology. 1997. -V. 22, №4.-P. 225-236.

110. Haller J., Kiem D.T., Makara G. B. Physiology of social conflict in rats: what is particularly stressful? // Behav. Neurosci. 1996. - V. 140, № 2. - P. 353-359.

111. Hellstrand R., Hermodsson S. Serotoninergic 5-HT1A receptors regulate a cell contact-mediated interaction between natural killer cells and monocytes // Scand J. Immunol. 1993. - V. 37. - P. 7-18.

112. Henneberg A., Reidl b., Dumke H.O., Kornhuber H.H. T-lymphocyte subpopulations in schizophrenic patients // Eup. Arch. Psychiat. Neurol. Sci. -1990.-V. 239.-P. 238-284.

113. Hennig J., Becker H., Netter P. 5-HT agonist-induced changes in peripheral immune cells in healthy volunteers: The impact of personality // Behav. Brain. Res. 1996. - V. 73. - P. 359-363.

114. Herve D., Pickel V.M., Joh Т.Н., Beaudet A. Serotonin axon terminals in the ventral tegmental area of the rat: fine structure and synaptic input to dopaminergic neurons // Brain Res. 1987. - V. 435. - P. 71-83.

115. Higley J.D., Menhlman P.T., Taub D.M., Higley S.V., Suomi S.J., Linnoila M., Vickers J.H. Cerebrospinal fluid monoamine and adrenal correlates of aggression in free-ranging rhesus monkeys // Arch. Gen. Psychiat. 1992.-V. 49.-P. 436-441.

116. HofTman P.M., Robbins D.S., Notle M.T., Gibbs C.J.J., Gajdusek D.C. Immunity and immunogenetics in Guamanians with amyotrophic lateral sclerosis and Parkinsonism-dementia // J. Supramol. Struct. 1978. - V. 8. -Suppl. 2.-P. 2.

117. Idova G., Cheido M. Redistribution of suppressor cells in the basis of immunomodulation action of the monoamine systems // Neuroimmunomodulation Ed.: N.H.Spector Bethesda, Maryland, USA. -1985.-P. 109-111.

118. Idova G., Cheido M., Devoino L. Modulation of the immune response by changing neuromediators systems activity under stress // Int. J. Immunopharmac. 1997. - V. 19, № 9/10. - P. 535-540.

119. Iken K., Chheng S., Fargin A., Goulet A.C., Kouassi E. Serotonin upregulates mitogen-stimulated В lymphocyte proliferation through 5-HTIA receptors//Cell Immunol. 1995. -V. 163. -P. 1-9.

120. Inoue Т., Tsuchiya K., Koyama T. Regional changes in dopamine and serotonin activation with various intensity of physical and psychological stress in the rat brain // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. - V. 49, № 4. - P. 911920.

121. Jackson J.C., Cross R.J., Walker R.F., Markesbery W.R., Brooks W.H., Roszman T.L. Is serotonin a modulator of the immune response // Proc. I Intern. Workshop Neuroimmunomodulation. Bethesda, 1985. - P. 88-91.

122. Julius D. Molecular biology of serotonin receptors //Annu. Rev.

123. Neurosci. 1991. -V. 14. - P. 335-360.

124. Kalivas P.W., Stewart J. Dopamine transmission in the initiation and expression of drug and stress - induced sensitization of motor activity // Brain Res. Rev. - 1991. -V. 16. - P. 223-244.

125. Karoum F., Freed W.J., Chuang L.W., Cannon-Spoor E., Wyatt R.J., Costa E. D-DOPA and L-DOPA similarly elevate brain dopamine turning behavior in rats // Brain Res. 1988. - V. 440. - P. 190-194.

126. Kelland M.D., Freeman A.S., Chiodo L.A., Serotoninergic afferent regulation of the basic physiology and pharmacological responsiveness of nigrostriatal dopamine neurons // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - V. 253. - P. 803-811.

127. Kema I.P., Vries E.G.E., Muskiet F.A.J. Clinical chemistry of serotonin and metabolites // J. Chromatog. 2000. - V. 747. - P. 33-48.

128. Klodzinska A., Chojnacka-Wwojcik E. Hyperthermia induced by m-trifluoromethylphenylpiperazine (TFMPP) or m-chlorophenylpiperazine (m-CPP) in heat-adapted rats //Psychopharmacol. 1992. - V. 109. - P. 466-472.

129. Knowles I.D., Ramage A.G. Evidence for a role for central 5-HT2B as well as 5-HT2A receptors in cardiovascular regulation in anaesthetized rats // Br. J. Pharmacol. 1999. -V. 128, № 3. - P. 530-542.

130. Кое В.К. Tryptophan hydroxylase inhibitors // Fed.Proc. -1971. V. 30, № 3. . p. 886-896.

131. Kopin I.J. Neurotransmitters and disorders of the basal ganglia // Brain Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. New York: Raven Press, 1994.-P. 899-918.

132. Kudryavtseva N.N. The sensory contact model for the study of aggressive and submissive behavior in mail mici // Aggressive Behav. 1991. - V. 17, №5.-P. 285-291.

133. Kuhn W., Muller T Neuroimmune mechanisms in Parkinson's // J. Neurol. Transm. Suppl. 1995. - V. 46. - P. 229-233.

134. Kusnecov A.W., Rabin B.S. Stressor-induced alteration of immune function: Mechanisms and issues // Int.Arch.Allergy Immunol. 1994. - V.105.-P. 107-121.

135. Kut J.L., Young M.R., Crayton J.W., Wright M.A., Young M.E. Regulation of murine T-lymphocyte function by spleen cell-derived and oxogenaes Serotonin // Immunopharmacal Immunotoxical. 1992. - V. 14. - P. 783-796.

136. Lapchak P.A. A role for interleukin-2 in regulation of striatal dopaminergic function // Neuroreport. 1992. - V. 3. - P. 165-168.

137. Levant B. Distribution of dopamine receptor subtypes in the CNS // CNS neurotransmitters and neuromodulators. Dopamine. -CRS Press: Boca Raton, 1996. P. 77-87.

138. Lucas J.J., Hen R. New players in the 5-HT receptor field: genes and knockouts // TiPS. 1995. - V. 16, № 7. - P. 246-252.

139. Luscombe G.P., Martin K.F., Hutchins L.G., Gosden J., Heal D.J. Mediation of the antidepressant-like effect of 8-OH-DPAT in mice by postsynaptic 5-HTia receptors // Br. J. Pharmacol. 1993. - V. 108. - P. 669-673.

140. Lyte M., Nelson S.G., Tompson M.L. Innate and adaptive immune responses in a social conflict paradigm // Clin. Immunol. Immunopathol. 1990. - V. 57. - P. 137-147.

141. Maes M., Meltzer H.Y., Bosmans E. Immune-inflamattory markers in schizofrenia: comparison to normal controls and effects of clozapine // Acta. Psychiatr. Scand. 1994. - V. 89. - P. 346351.

142. Maier S.F., Watkins L.R., Fleshner M. Psychoneuroimmunology. The interface between behavior, brain and immunity // Am. Psychol. 1994. - V. 49, №12.-P. 1004-1017.

143. Maier S.F. Bi-directional immune-brain communication: Implications for understanding stress, pain, and cognition // Brain, Behvior, and Immunity. -2003. -V. 17. Issue 2. - P 69-85.

144. Maj J., Chojnacka-Wojcik E., Tatarczynska E., Klodzinska A. Central action of ipsapirone, a new anxiolytic drug, on serotoninergic, noradrenergic and dopaminergic functions // J. Neural. Transm. 1987. - V. 70. - P. 1-17.

145. Malik К. Nefazodone: structure? Mode of action and pharmacokinetics // J. Psychopharmacol. 1996. - V. 10. - Suppl. 1. - P. 1-4.

146. Maliszko J., Urano Т., Takada A. Stress and/or trannylcypromine treatment affects serotoninergic measure in blood and brain in rats // Neurosci.Res. 1994. - V. 19. - P. 365-371.

147. Marshall J.F., O'Dell S.J., Navarrete R., Rosenstein A.J. Dopamin high-affinity transport site topography in rat brain: major differences between dorsal and ventral striatum // Neuroscience. 1990. - V. 37, № 1. - P. 11-21.

148. Mc Allister G.G., Rapopozt М.Н., Pickar D., Podruchny T.A., Christison G., Alphs L.D., Paul S.M. Increased number of CD45+ B-lymphocytes in schizophrenic patients // Arch. Gen. Psychiatry 1989. - V. 46. - P. 890-894.

149. Miczek K.A., Weerts E.M., Haney M., Tidey J.W. Neurobiological mechanisms controlling aggression: preclinical developments for pharmacotherapeutic intervention //Neurosci.Biobehav.Res. 1994. - V. 18. - P. 97-110.

150. Missale C., Nash S.R., Robinson S.W., Jaber M., Caron M.G. Dopamin receptors from structure to function // Physiol. Rev. -V. 78, № 1. P. 189-225.

151. Moynihan J.A., Ader R. Psychoneuroimmunology: animal models of disease//Psychosom.Med. 1996. - V. 58, № 6. - P. 546-558.

152. Muller N., Ackenheil M., Hofschuster E., Mempel W., Eckstein R. Cellular immunity, HLA-class I antigens, and family history of psychiatric disoder in endogenous psychoses // Psychiatry Res. 1993. - V. 48. - P. 208-217.

153. Muller N., Ackenheil M. Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS: implications for psychiatric disorders // Psychiat. 1998. - V. 22. - P. 1-33.

154. Nagelkeren L., Hertrogh-Huijbregts A., Dobber R., DragerA. Age-related changes in lymphokine production related to a decreased number of CD45Rbhi cells // Eur. J. Immunol. 1991. - V. 21, № 2. - P. 273-276.

155. Nakata A., Akari S., Tanigawa Т., Sacurai S. Effects of uncontrollable and controllable electric shocks on T lymphocyte subpopulations in the peripheral blood, spleen, and thymus of rats // Neuroimmunomodulation. 1996. - V. 3. - P. 336-341.

156. Neveu P. J., Delephlanque В., Vitiello S., Rouge-Pont F., Le Moal M. Hemispheric asymmetry in the effects of substantia nigra lesioning on lymphocyte reactivity in mice // Int. J. Neurosci. 1992. - V. 64. - P. 1-4.

157. Nikulina E.M., Kapralova N.S. Role of dopamine receptors in the regulation of aggression in mice: relationship of genotipe //Neurosci. Bihav. Physiol. 1992. - V. 22, № 5. p. 364-369.

158. Nistico G., Caroleo M.C., Arbitrio M., Pulvirenti L. Dopamine D1 receptors in the amygdala enhance immune response in the rat // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994 a. - V. 741. - P. 316-323.

159. Nistico G., Caroleo M.C., Arbitrio M., Pulvirenti L. Evidence for an involvement of dopamine D1 receptors in the limbic system in the control of immune mechanisms // Neuroimmunomodulation. 1994 b. - V. 1, № 3. - P. 174-180.

160. Nomikos G.G., Arboreling L., Hook B.B., Hacksell U., Svensson Т.Н. The 5-HTIA receptor antagonist (S)-UH-301 decreases dopamin release in the rat nucleus accumbens and srtriatum // J. Neural. Transm. 1996. - V. 103. - P. 541554.

161. Oliveras C., D Oinaberriaque L., Garcia J., Matias-Guiu X. Parkinsonism as first manifestation of lymphamatoid granulomatosis // J. Neurol. Neurosur. Psych. 1988. -V. 51. - P. 999-1001.

162. Olsson Т., Hakansson A., Seckl J.R. Ketanserin selectively blocks acute stress-induced changes in NGF1-A and mineralocorticoid receptor gene expression in hippocampal neurons // Neuroscience. 1997. - V. 76, № 2. - P. 441-448.

163. Ovadia H., Lubetzki-Korn I., Abramsky O. Dopamine receptors on isolated membrans of rat thymocytes // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1987. - V. 496. -P. 211-216.

164. Pellegrino T.C., Bayer B.M. Modulation of immune cell function following fluoxrtine administration in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. -V. 59.-P. 151-157.

165. Pellegrino T.C., Bayer B.M. Specific Serotonin reuptake inhibitor-induced decreases in lymphocyte activity require endogenous Serotonin release // Neuroimmunomodulation. 2000. - V. 8. - P. 179-187.

166. Pellegrino T.C., Bayer B.M. Role of central 5-HT2 receptors in fluoxetine-induced decreases in T lymphocyte activity // Brain Behavior Immun. -2002,- V. 16.-P. 87-103.

167. Peng Y.P., Wang J.H. Influence of serotonin on the humorel immune response in rats//Immunol. J. 1990.-V. 6.-P. 103-106.

168. Pericic D., Manev., Boranic M., Poljak-Blazi M., Lakic N. Effect of diazepam on brain neurotransmitters, plasma corticosterone, and immune system of stressed rats // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1987. - V. 496. - P. 450-458.

169. Peroutka S.J. 5-hydroxytryptamine receptors subtypes // Annu. Rev. Neurosci. 1988. - V. 11. - P. 60-67.

170. Peroutka S.J. 5-hydroxytryptamine receptors // J. Neurochem. 1993. -V. 60.-P. 408-414.

171. Petrovsky N. Towords a unified model of neuroendocrine-immuneinteraction // Immunol. Cell. Biol. 2001. - V.79, № 4. - P. 350-357.

172. Petty F., Kramer G.L., Larrison A.L. Neurochemistry of stress: Regional brain levels of biogenic amines and metabolites with ten different stressors // Biogenic Amines. 1996. - V. 12, № 5. - P. 337-394.

173. Pucak M.L., Grace A.A. Regulation of substantia nigra dopamine neurons // Crit. Rev. Neurobiol. 1994. - V. 9. - P. 67-89.

174. Pucak M.L., Grace A.A. Effects of haloperidol on the activity and membrain physiology of substantia nigra dopamine neurons recorded in vitro // Brain. Res. 1996. - V. 713. - P. 44-52.

175. Qiu Y., Peng Y., Wang J. Immunoregulatory role of neurotransmitters // Adv. Neuroimmunol. 1996. V. 6. P. 223-231.

176. Rapport M.M., Green A.A., Page I.H. Cristalline serotonin // Science. -1948.-V. 108.-P. 329-330.

177. Rasmusson A.M., Goldstein L.E., Deutch A.Y., Bunney B.S., Roth R.H. 5-HTIA agonist ±8-OH-DPAT modulates basal and stress-induced changes in medial prefrontal cortical dopamine // Synapse. 1994. - V. 18. - P. 218-224.

178. Richard F., Sanne J.L., Bourde O., Weissmann D., Ehrer M., Cash C.,

179. Maitre M., Pujol J.F. Variation of tryptophan 5-hydroxylase concentration in the rat raphe dorsalis nucleus after p-chlorophenylalanine administration. I. A mode to study the turnover of the enzymatic problem // Brain Res. 1990. - V. 536. - P. 41-45.

180. Richfield E.K. Quattitative autoradiography of the dopamine uptake complex in rat brain using H. GBR 12935: binding characteristics // Brain Res.- 1991,-V. 540.-P. 1-13.

181. Rinne J.O., Laihinen A., Lonnberg P. et al. A postmortem study on striatal dopamine receptors in Parkinson's disease // Brain Res. 1991. - V. 556. -P. 117-122.

182. Romaniuk A., Strezelczuk M., Wieczorek M. Is it advisable to use sorbitans in the investigation of the brain mechanisms // Acta Neurobiol. 1989. -V. 49.-P. 249-254.

183. Rowlett J.K., Mattingly B.A., Bardo M.T. Neurochemical and behavioral effects of acute and chronic treatment with apomorphine in rats // Neuropharmacology. 1991. - V. 30, № 2. - P. 191-197.

184. Sanabria-Bohorquez S.M., Biver F., Damhaut P., Wilker D., Veraart C., Goldman S. Quantification of 5-HT(lA) receptors in human brain using p-MPPFkinetic modelling and PET // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2002. - V. 29, № l.-P. 76-81.

185. Santiago M., Westerink B.H.C. The regulation of dopamine release from nigrostriatal neurons in conscious rats: The role of somatodendritic autoreceptors // Eur. J. Pharmacol. 1991. - V. 204. - P. 79-85.

186. Saphier D., Feldman S. Paraventricular nucleus neuronal responses following electrical stimulation of the midbrain dorsal raphe: evidence for cotransmission // Exp.Brain Res. 1989. - V.78, № 2. - P. 407-414.

187. Seeman P. Dopamine receptor sequences: therapeutic levels of neuroleptics occupy D2 receptors, clozapine occupies D4 // Neuropsychopharmac. 1992. - V. 7.-P. 261-284.

188. Shafer R.A., Levant B. The D3 dopamine receptor in cellular and organismal function // Psychopharmacology. 1998. - V. 135. - P. 1-16.

189. Shanks N., Kusnecov A.W. Differential immune reactivity to stress in BALB/cByJ and C57B1/6J mice: in vivo dependence on macrophages // Physiol. Behav. 1998. - V. 65, № 1. - P. 95-103.

190. Sipos M.L., Bauman R.A., Widholm J.J., Kant G.J. Behavioral effects of 8-OH-DPAT in chronically stressed mice and female rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. - V. 66. - P. 403-411.

191. Stanford S.C. Stress: A major variable in the psychopharmacologic response // Pharmacol.Biochem.Behavior. 1996. - V.54. - P.211-217.

192. Stefanski v., Solomon G.F., Kling A.S., Thomas J., Plaeger S. Impact of social confrontation on rat CD4 T cells bearing different CD45R isoforms // Brain Behav.Immunit. 1996. - V. 10. - P. 364-379.

193. Stefulj J., Jernej В., Cicin-Sain L., Rinner I. Schanenstein K. mRNA Expression of Serotonin receptors in cells of the immune tissues of the rat // Brain Behavior and Imm. 2000. - Vol. 14.

194. Stefulj J., Cicin-Sain L., Schauenstein K., Jerney B. Serotonin and immune response: effect of the amine on in vitro proliferation of rat lymphocytes

195. Neuroimmunomodulation. 2001. - V. 9. - P. 103-108.

196. Stein G., Davidowa H., Albrecht D. 5-HT(lA) receptor-mediated inhibition and 5-HT(2) as well as 5-HT(3) receptoe-mediated excitation in different subdivisions of the rat amygdala. 2000. - V. 38. - P. 328-337.

197. Stein M., Miller A.H., Trestman R.L. Depression and immunity // Psychoneuroimmunology. New York: Academic Press, 1991. - P. 897-930.

198. Temoshok L., Peeke H.V.S., Mehard C.W. Individual behavioredifferences related to induced tumor growth in the female Syrian hamster: two studies // Int. J. Neurosci. 1988. - V. 38. - P. 199-209.

199. Tricklebank M.D. The motor and discriminative stimulus properties of 8-OH-DPAT and their relationship to the putative 5-HTIA receptor // Brain 5-HT1A Receptors: Behavioral and Neurochemical Pharmacology / C.T. Dourish,m

200. S. Ahlenius, P.H. Hutson (Eds.). U.K.: Ellis Horwood Ltd., Chichester, 1987. -P. 140-151.

201. Tsao C.W., Lin Y.S., Cheng J.T. Effect of dopamine on immune cell proliferation in mice//Life Sci. 1997. -V. 61, № 24. - P. PL361-PL371.

202. Tsuji M., Takeda H., Matsumiya T. Protective effects of 5-HTia receptor agonists emotional changes produced by stress stimuli are related to their neuroendocrine effects //Br. J. Pharmacol. 2001. - V. 134, № 3. - P. 585-595.

203. Twarog B.M., Page J.H. Serotonin content of some mammalian tissues and urine, and method for its determination // Amer. J. Physiol. 1953. -V. 175. -P.157-161.

204. Venero J.L., Machado A., Cano J. Changes in monoamines and their metabolites in substantia nigra of aged rats // Mech. Ageing Dev. 1989. - V. 54. P. 227-233.

205. Vergnes M., Depaulis A., Boehrer A. Parachlorphenylalanin-induced serotonin depletion increases offensive but not defensive agression in male rats // Physiol. Behav. 1986. - V. 36. - P. 653-658.

206. Vetulani J., Melzacka M., Niszniowska G. Haloperidol press the accumulation of apomorphine in the striatum of the rat // Eur. J. Pharmacol. -1978.-V. 49, № l.-P. 117-118.

207. Vezina P. Dopamine receptor activation is necessary for the induction od sensitization by amphetamine in the ventral tegmental area // J. Neurosci, -1996. V. 16, № 7. - P. 2411 -2420.

208. Vial Т., Tedone R., Patriarca C., Descotes J. Effect of serotonin on the chemiluminescence response of rat peripheral blood leukocytes // Intern. J. Immunopharmacol. 1995. - V.17, № 10. - P. 813-819.

209. Voigt J.P., Kienzle F., Sohr R., Rex A., Fink H. Feeding and 8-OH-DPAT-related release of serotonin in the rat lateral hypothalamus // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. - V. 65. - P. 183-189.

210. Walker R.F., Codd E.E. Neuroimmunomodulatory interactions of norepinephrine and serotonin // J. Neuroimmunol. 1985. - V. 10. - P. 41-58.

211. Weiss В., Zhang S.-P., Zhou L.-W. Antisense strstegies in dopamine receptor pharmacology // Life Sci. 1997. - V. 60, № 7. - P. 433-455.

212. Welch J.E., Farrar G.E., Dunn A.J., Saphier D. Central 5-HTia receptors inhibit adrenocortical secretion // Neuroendocrinology. 1993. - V. 57. - P. 272281.

213. Williams J., McGuffin P., Nothen M., Owen M.J. Meta-analisis of association between the 5-HT2A receptor T102C polymorphism and schizophrenia // Lancet. 1997. - V. 349. - P. 1221.

214. Wong D.W., Threlkeld P.G., Robertson D.W. Affinities of fluoxetine its enantiomers and other inhibitors of serotonin uptake for subtypes of serotonin receptors//Neuropsychopharmacology. 1991. -V. 5, № 1. - P. 43-47.

215. Yamamoto B.K., Spanos L.J. The acute effects of methyllenedioxymethamphetamine on dopamine release in the awake-behaving rat // Europ. J. Pharmacol. 1988. - V. 148. - P. 195-203.

216. Zalcman S., Shanks N., Anisman H. Time-dependent variations of central norepinephrine and dopamine following antigen administration // Brain Res. 1991. - V. 557. - P. 69-76.

217. Zalcman S., Green-Johnson J.M., Murray L., Nance D.M., Dyck D., Anisman H., Greenberg A.H. Cytokine-Specific central monoamine alterations induced by interleukin-1,-2 and-6 // Brain Res. 1994. - V. 643. - P. 40-49.

218. Zhang X., Kindel G.H., Wulfert E., Hanin I. Effects of immobilization stress on hippocampal monoamine releas: modulation by mivaserol, a new alpha (2)-adrenoreceptor agonist // Neuropharmacol. 1995.- V.34, № 12. - P.1661-1662.

219. Zifa E., Fillion G. 5-hydroxytryptamine receptors // Pharmacol. Rev. -1992. -V. 44, № 3. P. 401-458.Г

Информация о работе

Жукова, Елена Николаевна
кандидата биологических наук
Новосибирск, 2003
ВАК 03.00.13

Диссертация

Роль 5-НТ1А серотониновых, Д1 и Д2 дофаминовых рецепторов в нейроиммуномодуляции у мышей с оппозитными формами поведения - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы