Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Серотониновые пре- и постсинаптические 5-НТ1A и 5-НТ2A рецепторы в механизмах психонейроиммуномодуляции
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Серотониновые пре- и постсинаптические 5-НТ1A и 5-НТ2A рецепторы в механизмах психонейроиммуномодуляции"

На правах рукописи

□030580ЭТ

ДАВЫДОВА СВЕТЛАНА МИХАЙЛОВНА

СЕРОТОНИНОВЫЕ ПРЕ- И ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЕ 5-НТ,А И 5-НТ2А РЕЦЕПТОРЫ В МЕХАНИЗМАХ ПСИХОНЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИИ

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Новосибирск - 2007

003058097

Работа выполнена в Государственном учреждении научно-исследовательском институте физиологии Сибирского отделения РАМН, лаборатории механизмов нейрохимической модуляции

Научный руководитель:

Доктор биологических наук Г В Идова

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Н К Попова Доктор медицинских наук А В Шурлыгина

Ведущая организация Государственное учреждение НИИ психического здоровья Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, г Томск

Защита состоится « 2007 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 001 014 01 при ГУ НИИ физиологии Сибирского отделения РАМН (630117, г Новосибирск, ул Тимакова, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ физиологии СО

РАМН

Автореферат разослан </5 Г

Ученый секретарь —

диссертационного совета, / /Г~\/

кандидат биологических наук И И Бузуева

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

В последние годы у нас в стране и за рубежом значительно возрос интерес к исследованиям в области психонейроиммунологии и, особенно, к вопросу о влиянии психоэмоционального состояния на иммунологический статус (Девойно и др , 1991-2004, Segerstrom et al, 2001, Крыжановский и др , 2003, Семке и др, 2003, Магаева, Морозов, 2005, Watkins, Маег, 2005, Marques-Deak et al, 2005, Идова и др, 2004-2006, Wrona, 2006) Актуальность этой проблемы связана с необходимостью понимания механизмов у нтегративпого взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем, нарушение которых может в значительной мере определять течение и характер многих заболеваний, обусловленных психоэмоциональным напряжением, психическими расстройствами и изменениями иммунологической функции Пристальное внимание в этой связи гривлекают центральные механизмы контроля иммуногенеза с вовлечением в этот процесс медиаторных систем мозга и, в частности, серотонинергической (5-НТергической) Сегодня известно о ключевой роли этой системы в реализации многих еэжных функций организма, в развитии психоэмоциональных состояний (Blanchard et al, 1993, 2001, Попова, 1997-2006, Miczek et al, 2002, Chaouloff, 2000, Девойно и др, 20002004, Rioja et al, 2006), a также ряда психопатологий (Overstreet et al, 2003, Shiepers et al, 2005), сопровождающихся изменением иммунологической реактивности организма (Девойно и др, 1991-2004, Idova et al, 1997, Irwin, 2001, Reiche et al, 2004, Beitia et al, 2 005) Кроме того, в настоящее время установлено участие 5-НТергической системы мозга I процессе иммуномодуляции Активация 5-НТергической системы, достигнутая при применении избирательных в отношении синтеза и метаболизма 5-НТ препаратов, оказывает супрессивный эффект на иммунную реакцию (Девойно и др , 1971-2004, Qui et £il, 1996, Hennig et al, 1996, Идова и др , 2001, Pelligrmo, Bayers, 1998-2002, Maes et al, ?003, 2005, Kubera et al, 2005) Эти данные были получены в условиях, когда психоэмоциональное напряжение не моделировалось В то же время индивидуальные психоэмоциональные особенности могут быть существенными для формирования иммунной реакции (Segerstrom et al, 2001, Rogers, Brooks, 2001, Идова и др, 2002-2006, Gerra et al, 2003, Арушенян, Бейер, 2004, Glasser, 2005)

Следует также отметить, что, несмотря на обширные сведения о роли 5-ПТергической системы в нейроиммуномодуляции, вопрос о значимости отдельных типов 'i-HT рецепторов в этом процессе оставался открытым Имеющаяся на данный момент информация получена, в основном, в системе ин витро, касается периферических механизмов, связанных с 5-НТ рецепторами на лимфоидных клетках (Cloet-Tayarani et al, 2004), и не дает основания говорить о процессах иммуномодуляции, происходящих в целостном организме В единичных же исследованиях, проведенных ин виво, использовались препараты (делизид, ипсапирон и ципрогептадин) (Идова, Чейдо, 1987, Devoino et al, 1994, Hennig et al, 1996, Qui et al, 1996), не обладающие избирательностью по отношению к 5-НТ рецепторам Вместе с тем, известно, что именно 5-НТ рецепторы мозга, различающиеся по своим характеристикам и распределению, обеспечивают широкий спектр биологических эффектов 5-НТ (Barnes, Sharp, 1999, Raymond et al, 2001) Особый интерес в этом плане представляют постсинаптические 5-HTia и 5-НТгА рецепторы, а также пресинаптические 5-HTia рецепторы, которые, локализуясь на 1Слеточных телах и дендритах нейронов (соматодендритные ауторецепторы), участвуют в ауторегуляции активности нейронов и секреции 5-НТ в синаптическую щель Известно, что серотониновые 5-HTia и 5-НТгА типы рецепторов вносят важный вклад в регуляцию различных типов поведения, (Olivier et al, 1995, De Boer et al, 2005, Попова и др, 19972006), а также в патогенез ряда аффективных расстройств (Lanzenberger et al, 2006), что может иметь самое непосредственное отношение к процессу исихонейроиммуномодуляции, в который включены центральные 5-НТергические механизмы Тем более, анализ литературы показывает сопряженность изменения

активности 5-НТергической системы, плотности и сродства 5-HTia и 5-НТ2а рецепторов в структурах мозга при формировании различных форм поведения (модели сенсорного межсамцового контакта и «резидент-интрудер», при длительной изоляции и селекции животных на агрессивное и неагрессивное поведение к человеку) (Korte et a!, 1996, Кудрявцева, 1999, Попова и др, 2006, Schiller et al, 2006) с изменением величины иммунного ответа (Salvm et al, 1990, Девойно и др, 1991-2004, Альперина, Павина, 1996, Идова и др, 2000, Оськина и др, 2003, Тендитник и др, 2004)

В связи с вышесказанным, возникает необходимость не только выяснить роль пре-и постсинаптических 5-HTia и 5-Шза рецепторов в контроле иммунной функции, но и установить значимость исходного психоэмоционального состояния, обусловленного функциональным состоянием 5-НТергической системы, для иммуномодуляции в условиях изменения их активности фармакологическим путем Такие исследования представляются важными для понимания механизмов психонейроиммуномодуляции в норме и при различных заболеваниях, а также роли иммунологического фактора в действии психофармакологических средств, поскольку в последние годы активно обсуждается вопрос об использовании избирательных в отношении 5-HTia и 5-НТ2а рецепторов препаратов в качестве антидепрессивных, анксиолитических и антипсихотических средств (Briones-Aranda et al, 2002, Barros et al, 2003)

Цели и задачи исследования-

Целью настоящей работы является выявление участия серотониновых пре- и постсинаптических 5-НТ]А и 5-НТгл рецепторов в контроле иммунной реакции в норме и в условиях психоэмоционального напряжения - при формировании оппозитных форм поведения Исходя из этого, были поставлены следующие задачи

1. Оценить характер иммунной реакции при изменении активности постсинаптических 5-HTia, 5-НТгл и пресинаптических 5-HTia рецепторов препаратами избирательного действия (агонисты, антагонисты)

2 Выяснить особенности иммунного реагирования при активации пре- и постсинаптических 5-HTia рецепторов их селективным агонистом (в низких и высоких дозах, соответственно) в условиях выключения 5-НТсодержащих нейронов ядер шва среднего мозга

3 Провести анализ влияния активации и блокады 5-HTia и 5-НТгА рецепторов на иммунную реакцию у животных с агрессивным и субмиссивным типами поведения

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Пресинаптические 5-HTia рецепторы (соматодендритные ауторецепторы) ядер шва среднего мозга и постсинаптические 5-HTia и 5-НТ2А рецепторы принимают участие в 5-НТергических механизмах психонейроиммуномодуляции

2 Характер иммунной реакции при изменении активности отдельных 5-НТ рецепторов (пре- и постсинаптические 5-HTia и постсинаптические 5-НТ2а) зависит от исходного психоэмоционального состояния и от типа рецептора, на которое было направлено фармакологическое воздействие

Научная новизна полученных данных.

В настоящей работе впервые показано

» включение серотониновых пресинаптических 5-HTia рецепторов (соматодендритных ауторецепторов ядер шва среднего мозга) и постсинаптических 5-HTiA и 5-НТ2А рецепторов в модулирующее влияние 5-НТергической системы на иммунологическую реактивность у животных в норме и при психоэмоциональном напряжении,

■ активация постсинаптических 5-HTia и 5-НТ2а рецепторов вызывает подавление иммунного ответа у мышей линии СВА без моделирования психоэмоционального состояния (контроль) Противоположный эффект - иммуностимуляцию — оказывает активация

пресинаптических 5-HTiA рецепторов или блокада постсинаптических 5-НТ,А и 5-НТгл рецепторов,

■ у агрессивных животных стимуляция постсинаптических рецепторов 5-HTia и 5-НТгА типа, а также блокада пресинаптических 5-HTia рецепторов приводит, как и в контроле, к иммуносупрессии Блокада постсинаптических или активация пресинаптических 5-HTia рецепторов, в отличие от контрольных животных, не влияет на величину иммунного ответа, и только блокада 5-НТгА рецепторов повышает иммунную реакцию у таких животных,

■ у мышей с субмиссивным поведением, в отличие от контрольных и агрессивных животных, ни одно из использованных воздействий на активность отдельных 5-НТ рецепторов не вызывает угнетения иммунной функции Стимуляция постсинаптических как 5-HTia, так и 5-НТ2а рецепторов не изменяет у них величину иммунного ответа Активация и блокада пресинаптических 5-HTia рецепторов, а также блокада постсинаптических 5-HTia и 5-НТгА рецепторов повышает иммунореактивность

Теоретическая и практическая значимость работы.

Настоящая работа вносит существенный вклад в понимание рецепторных механизмов модулирующего влияния 5-НТергической системы мозга на иммунологическую реактивность организма при различных психоэмоциональных состояниях, что важно для раскрытия закономерностей процесса психонейроиммуномодуляции, т е интегративного взаимодействия центральной нервной и иммунной систем

Впервые в работе показано, что влияние на иммунную реакцию фармакологических препаратов, изменяющих активность 5-НТергической системы, может отличаться в зависимости от исходного психоэмоционального состояния и выражаться в иммуностимуляции, иммуносупрессии, отсутствии или инверсии эффекта Полученные фундаментальные знания могут представлять интерес для клиницистов и фармакологов, использующих препараты, способные активировать или подавлять активность отдельных типов 5-НТ рецепторов, в терапии нервно-психических расстройств, сопровождающихся иммунологическими нарушениями

Полученные данные включены в курс лекций «Психонейроиммунология» для студентов Новосибирского Государственного Университета

Апробация материалов диссертации.

Данные были представлены и обсуждены на Конкурсе молодых ученых «Молодые ученые - о современных проблемах медицинской науки» ГУ НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск, 2004, XIX съезде физиологического общества им Павлова, Екатеринбург, 2004, III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2004, Конференции молодых ученых СО РАМН по проблемам фундаментальной и прикладной медицины, Новосибирск, 2004, VII Российской медико-биологической конференции молодых ученых «Человек и его здоровье», Санкт-Петербург, 2004, 2006, III Российской конференции по нейроиммунопатологии в рамках II всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергологии с международным участием, Москва, 2005, конференции «Нейрохимия фундаментальные и прикладные аспекты», Москва, 2005, V Сибирском физиологическом съезде, Томск, 2005, IV Российской конференции по нейроиммунопатологии, Москва, 2006, VI съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Москва, 2006, Российско-Германском симпозиуме «Патофизиология психических расстройств», Томск, 2006

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 19 работ, из них 7 в журналах (1 из них в зарубежном издании) и 1 в коллективной монографии

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 160 страницах текста, включая 19 рисунков, 3 таблицы, 2 схемы, и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и условий постановки экспериментов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и библиографического указателя, включающего 330 работ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Животные.

Работа выполнена на 500 мышах-самцах линии СВА в возрасте 2,0-2,5 месяца с массой 18-23 г и 100 крысах-самцах линии Вистар в возрасте 2 мес массой 170-200 г, полученных из питомника Научно-исследовательской лаборатории экспериментального биомоделирования РАМН (г Томск, сертификат № 159-87) и вивария ГУ НИИ физиологии, соответственно В каждой группе использовали не менее 7 животных, которых содержали в стандартных условиях вивария при естественном освещении и обычной диете Опыты проводились с соблюдением принципов гуманности, изложенных в Директивах Европейского Сообщества (86/609/ЕС), и одобренных Комитетом по биомедицинской этике ГУ НИИ физиологии СО РАМН

Формирование агрессивного и подчиненного типов поведения у мышей линии

СВА.

Для выработки альтернативных типов поведения применяли модель одновременного^ формирования агрессивного и подчиненного (субмисеивного) поведения самцов в условиях парного дистантного сенсорного контакта (Кудрявцева, Бакштановская, 1989, Kudryavtseva, 1991) Перед экспериментом животных помещали в одиночные клетки для снятия групповых влияний на 2-3 дня Затем их попарно рассаживали в экспериментальные металлические клетки размером 28x14x10 см, разделенные на два отсека прозрачной перегородкой с отверстиями, которая исключала физический контакт животных, но позволяла особям видеть и воспринимать запахи друг друга

После двухдневного сенсорного контакта в одно и то же время суток начиналось ежедневное тестирование конфронтаций самцов Тестирование проходило следующим образом животные адаптировались 5 минут к новому освещению после смены крышки клетки на прозрачное оргстекло Затем перегородка, разделявшая мышей, убиралась на 10 минут, что обычно приводило к агонистическому взаимодействию самцов Параметрами подчиненного поведения служили проявления поз вертикальной и боковой защиты, бегство от нападающего противника, наличие поз пассивной защиты (позы «замирание» и «на спине») У агрессивных мышей учитывали число атак во время теста, латентное время первой атаки и продолжительность каждой атаки

Закрепление агрессивного и субмиссивного типа поведения осуществляли в течение 10 дней Контролем служили животные, рассаженные на 5 дней в индивидуальные клетки по одному для снятия групповых влияний

Электролитическое разрушение ядер шва среднего мозга

Двустороннее электролитическое разрушение группы нейронов ядер шва среднего мозга проводилось у крыс Вистар под нембуталовой анестезией (40 мг/кг) с помощью стереотаксической техники стальным изолированным электродом, через который пропускался анодный ток 2,5 мА в течение 10 секунд Для разрушения ядер шва был применен способ наклонного введения электрода под углом 14° относительно горизонтального плана на расстоянии 2 мм от lambda с целью попадания в ядра шва, минуя сагиттальный венозный синус Контролем служили ложнооперированные крысы, которых подвергали аналогичной процедуре, исключая электрокоагуляцию

б

По окончании эксперимента точная локализация разрушения устанавливалась с помощью морфологического контроля на серии гистологических срезов (рис 1)

Рисунок 1 Фронтальный срез мозга крыс Вистар, демонстрирующий разрушение ядер шва среднего мозга (медианное и дорзальное ядро) Зона разрушения показана стрелкой

Вещества, использованные для фармакологического анализа.

Для фармакологического анализа применяли селективные агонисты и антагонисты серотониновых 5-HTia и 5-нт2а рецепторов

8-ОН-ДПАТ [8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin] (Sigma, USA) - селективный агонист 5-HTia рецепторов (Hoyer et al, 1985, De Vry et al, 2004, Estrada-Camarena et a!, 2006) Вводили в дозе 1,0 мг/кг однократно за 15 мин до иммунизации или двукратно (в день иммунизации за 30 мин до нее и на следующий день после иммунизации) и в дозе 0,1 мг/кг за 15 мин до иммунизации

WAY-100635 [N-(2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl)-N-2-

pynminylcyclohexanecarboxamide tnhydrochlonde] (Sigma, USA) - высокоселективный антагонист 5-HTia рецепторов (Fletcher et al, 1996, de Boer et al, 2000, Lanzenberger et al, 2006), который вводили в дозах 0,1,0,5 и 1,0 мг/кг за 30 мин до иммунизации

При совместном введении препаратов блокаду рецепторов WAY-100635 проводили за 15 мин до введения агониста 8-OH-DPAT

DOI [4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl-isopropylamme] (Sigma, USA) - селективный агонист 5-НТ2А рецепторов (Zhang et al, 2001, Nic Dhonnchadha et al, 2003, Damjanoska et al, 2004), применяли в дозе 1 0 мг/кг двукратно (в день иммунизации за 30 мин до нее и на следующий день после иммунизации)

Кетансерин (ICN Biomedicals Inc ) - антагонист 5-HTja рецепторов (Song et а!, 2005, Pobbe, Zangrossi, 2005) применяли в дозе 1,0 мг/кг за 30 мин до иммунизации

8-OH-DPAT и кетансерин растворяли в дистиллированной воде, a WAY-100635 и DOI - в физиологическом растворе и вводили внутрибрюшинно мышам и крысам в о&ьеме 0,2 мл Контрольным животным внутрибрюшинно вводили соответствующие объемы растворителя

Иммунизация.

Для иммунизации использовали эритроциты барана (ЭБ) в дозе 5х108 в 0,5 мл физиологического раствора Животных иммунизировали однократно, мышей в хвостовую вену, а крыс внутрибрюшинно

На пике иммунного ответа (4-5 день после иммунизации) мышей забивали мгновенным разрывом шейных позвонков, крыс забивали декапитацией Иммунный ответ тестировали стандартными широко используемыми методами, определяя число IgM-антителобразующих (АОК) и розеткообразующих (РОК) клеток в селезенке Определение количества АОК в селезенке. Для определения АОК использовали прямой метод гемолитического бляшкообразования (Cunningham, 1965), который позволяет подсчитывать одиночные IgM-секретирующие клетки по количеству зон гемолиза (бляшек), образующихся в эритроцитарном монослое вокруг этих клеток в присутствии комплимента Для

приготовления взвеси одиночных клеток селезенка измельчалась ножницами в охлажденной среде 199 Среда 199 добавлялась к суспензии спленоцитов из расчета 0,5 мл жидкости на 10 мг ткани для стандартизации подсчета числа клеток Подсчет количества ядросодержащих клеток в готовой суспензии проводился в камере Горяева Затем смесь, состоящая из 0,8 мл клеток взвеси, 0,1 мл 10% ЭБ (4х109 кл/мл) и 0,1 мл свежеразведенного 1 5 комплемента, заливалась шприцем в специально приготовленные из предметных стекол камеры с учетом объема залитой жидкости Взвесь клеток от каждого животного заливалась минимум в 3 камеры После заливки камеры ставились в термостат на 90 минут при температуре +38,5°С После инкубации проводился визуальный подсчет количества бляшек в каждой камере Учитывая число бляшек в камере, число лимфоцитов в 1 мл, объем камеры, проводился подсчет относительного числа АОК на 106 клеток селезенки

Определение числа РОК.

Число РОК определяли в селезенке по методу иммунного прилипания для растворимых антигенов, предложенному в 1964 г Я С Шварцманом и модифицированному применительно к ЭБ (Идова и др, 1976) Принцип метода заключается в способности клеток лимфоидных органов животных, иммунизированных ЭБ, благодаря присутствию иммуноглобулиновых рецепторов на поверхности Т и В лимфоцитов, фиксировать эритроциты К 0,1 мл суспензии одиночных клеток селезенки добавляли 0,05 мл 3% ЭБ с последующей инкубацией в термостате при температуре +37°С в течение 15 минут РОК подсчитывали под микроскопом с применением иммерсионной фазово-контрастной оптики в подвижной системе с плавающим покровным стеклом, просматривая не менее 1000 клеток в каждой пробе

Статистическая обработка

Полученные данные обрабатывали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA/MANOVA) с помощью компьютерной программы «Statistica for Windows» ver 5 Статистическую оценку различий между средними значениями признака проводили с помощью парного сравнения по t-критерию Стьюдента

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что 5-HTja и 5-НТ2а рецепторы участвуют в регуляции множества функций организма, а также определяют функциональное состояние 5-НТергической системы При этом стимуляция постсинаптических 5-НТ рецепторов вызывает активацию 5-НТ системы, а пресинаптических рецепторов оказывает противоположный эффект -снижение ее активности

В нашей работе изменение активности пре- и постсинаптических 5-HTiA и постсинаптических 5-НТгл рецепторов осуществлялось не только высокоселективными препаратами, широко применяемыми в экспериментальной работе многих лабораторий мира, но для каждого из исследуемого типа рецепторов использовали и агонист, и антагонист Такой подход давал возможность оценить вклад в иммуномодуляцию каждого из исследуемых типов рецепторов, а также провести более полный фармакологический анализ влияния на иммунную функцию, как активации, так и блокады определенного типа рецепторов

Более того, учитывая особенности распределения 5-HTia рецепторов и то, что пресинаптические рецепторы обладают большей чувствительностью к агонистам и антагонистам, чем постсинаптические 5-HTi а рецепторы (Barnas, Sharp, 1999, Serres et al, 2000), применяли различные дозы препаратов

Влияние изменения активности пре- и постсинаптических 5-HTja рецепторов на иммунный ответ у мышей линии СВА.

Анализ иммунного ответа при применении селективного агониста 5-HTia рецепторов 8-OH-DPAT показал, что эффект активации этого подтипа рецептора зависит

от того, на какой тип рецептора (пре- или поете и нал™ чес кий) осуществлялось активйЦгонйое воздействие.

Так, при однократном введении 8-QH-DPAT в низкой дозе (0,1 мг/кг) у мышей наблюдается резкое (в 2,3 раза) повышение уровня АОК (F( 1,28)=4,64; р<0,05) (рис, 1). Аналогичный эффект у таких животных был получен и при тестировании РОК, число которых возрастаете 1,8 раза (F{ 1,26)- 44.52; р<0,001). Подобный эффект наблюдался и при введении 0,1 мг/ki 8-ON-DPAT крысам В и стар, хотя он был менее выражен - в 1,4 pa w (F{ 1,18)- 8,46; р < 0,01 ) (табл. I ).

12 3 4 5 6

Рис. 1. Влияние активации (8-OH-DPAT) и блокады (WAY-100635) пре- и постсинаптическях 5-HTia рецепторов на число антнтелообразующих клеток (АОК) у мышей СВА на 4 день после иммунизации ЭБ (5x10s)

К контрольные животные (растворитель);

1 - введение 8-OH-DPAT в дозе 1,0 мг/кг за 15 минут до иммунизации;

2 введение WAY 100635 и дозе 1,0 мг/кг за 30 минут до иммунизации;

3 введение WAY 100635 в дозе 1,0 мг/кг за 30 минут до иммунизации 4- 8-OH-DPAT в дозе 1,0 мг/кг за 15 минут до иммунизации,

4 - введение Ё-OH-DPAT в дозе 0,1 мг/кг за 15 минут до иммунизации;

5 - введение WAY 100635 в дозе 0,1 мг/кг за 30 минут до иммунизации;

6 введение WAY 100635 в дозе 0,1 мг/кг за 30 минут до иммунизации + 8-OH-DPAT в дозе 0,1 Mr/кг за 15 минут до иммунизации

*р<0,01, +*Р<0,001 но сравнению с контролем.

Активация 5-1 [Т|Л рецепторов S OI I-DPAT в более высокой дозе (1,0 мг/кг) приводит к эффекту, противоположному, полученному при использовании низкой дозы препарата. Как у мышей линии СВА, так и у крыс линии Вистар, в этих условиях наблюдается снижение числа АОК и РОК на пике иммунной реакции. Так, введение мышам 8-OH-DPAT в дозе 1,0 мг/кг приводит к падению в 1,5 раза числа АОК (К(1>1?)=8,25; р < 0,01) (рис. I). Количество РОК при этом уменьшается в 2 раза (F( 1,2б)-57,09; р < 0,001).

Введение игом иста 8-OH-DPAT и этой дозе крысам Вистар также приводит к снижению розеткообразования на пике иммунного ответа. Количество РОК уменьшается почти в 2 раза по сравнению с контрольными животными (F(l,28) = 15,14; р < 0,001) (табл. I).

Таким образом, введение агониста в дозе; 1,0 мг/кг оказывает иммуносупрессивне« действие, сходное с полученным при активации 5-НТергической системы другими способами (введение самого амина, его предшественника 5-окситригпофана, блокаторов обратного захвата - сертралина и CGP 6085А, б;юкаторов МАО) (Devoino, Idova, 1983;

Boramc et al, 1987, Девойно, Ильюченок, 1993, Devomo et al, 1994, Qui et al, 1996), что свидетельствует об участии постсинаптических 5-НТ\а рецепторов в тормозном действии 5-НТергической системы на иммунный ответ Вместе с тем, активация 5-HTia рецепторов низкой дозой агониста приводит к противоположному эффекту - стимуляции иммунного ответа, что, по-видимому, связано с вовлечением пресинаптических 5-HTia рецепторов в этот процесс

Для блокады 5-HTia рецепторов нами был использован высокоселективный антагонист WAY-100635, который обладает в 100 раз большей селективностью по отношению к 5-HTia рецепторам, чем к другим типам 5-НТ рецепторов (Forster et al, 1995, Gozlan et al, 1995, Fletcher et al, 1996) и оказывает действие как на пресинаптические, так и на постсинаптические 5-HTia рецепторы

Блокада пресинаптических 5-HTia рецепторов не вызывала статистически достоверных изменений величины иммунного ответа по числу АОК (F( 1,22)= 1,33, р > 0,051 (рис 1) и РОК (F(l,26)=0,31, р > 0,05) Эти результаты можно объяснить, основываясь на данных литературы, что WAY-100635 является, так называемым, «молчащим» антагонистом, который, предотвращая эффекты агониста, сам может не оказывать существенного влияния на некоторые физиологические функции организма (Fletcher et al, 1996) В наших экспериментах отсутствие эффекта наблюдалось при использовании низкой дозы препарата, тогда как при более высокой дозе, влияющей преимущественно на постсинаптические рецепторы, действие препарата на иммунный ответ было ярко выражено При введении WAY-100635 в дозе 1,0 мг/кг отмечалось повышение количества АОК (F(l,23)=55,72, р < 0,001) (рис 1) и РОК (F(l,42)=22,35, р < 0,001)

Таким образом, показано, что если блокада пресинаптических 5-HTia рецепторов не приводит к изменениям иммунного ответа, то блокада постсинаптических рецепторов этого типа стимулирует иммунный ответ

Поскольку действие 8-OH-DPAT распространяется не только на 5-HTia, но и частично на 5-НТ7 рецепторы, которые, как известно, являются 5-НТ]а-подо6ными и также представлены в мозге млекопитающих (Fletcher et al, 1996), нами было использовано введение 8-OH-DPAT на фоне предварительной блокады 5-HTia рецепторов WAY-100635 В различных исследованиях широко используется способность WAY-100635 блокировать эффекты 8-OH-DPAT на физиологические и поведенческие параметры организма, как доказательство участия в регуляции этих процессов именно 5-НТ,А рецепторов Так, WAY-100635 у мышей снимает вызванный 8-OH-DPAT 5-НТергический синдром, включающий гипотермию, подавляет повышение уровня АКТГ, инд> цированное 8-OH-DPAT и т д (Fletcher et al, 1996)

В наших экспериментах показано, что в случае предварительной блокады пресинаптических 5-HTia рецепторов WAY-100635 в дозе 0,1 мг/кг иммуностимулирующий эффект агониста 8-OH-DPAT (0,1 мг/кг) не проявляется ни по числу АОК (F(l,20)=0,05, р > 0,05) (рис 1), ни по числу РОК (F(l,25)=3,10, р> 0,05)

Аналогичные закономерности обнаружены и в случае активации постсинаптических 5-HTia рецепторов 8-OH-DPAT (1,0 мг/кг) на фоне введения WAY-100635 (1,0 мг/кг) В этом случае величина АОК (F(l,26)=2,14, р > 0,05) (рис 1) и РОК (F(l,21)=0,13, р > 0,05) не отличается от контрольных значений

Таким образом, антагонист 5-HTja рецепторов WAY-100635 не зависимо от того, оказывает ли он сам влияние на иммунный ответ (применение дозы, влияющей на постсинаптические 5-HTia рецепторы) или не оказывает (при введении дозы, блокирующей пресинаптические 5-HTia рецепторы), предотвращает эффекты на иммунный ответ активации как пресинаптических, так и постсинаптических 5-HTia рецепторов их агонистом 8-OH-DPAT

Суммируя данные, можно заключить, что в регуляции иммунного ответа принимают участие пре- и постсинаптические 5-НТ рецепторы, относящиеся именно к 5-

Hl ia типу Активация постсинаптических 5-HTia рецепторов вызывает иммуносупрессию, а активация пресинаптических 5-НТ]а рецепторов, как и блокада постсинаптических рецепторов, приводит к однонаправленному влиянию на иммунную реакцию - иммуностимуляции

Особенности формирования иммунного ответа при активации пре- и постсинаптических 5-НТц рецепторов в условиях выключения 5-НТ нейронов ядер шна среднего мозга у крыс линии Вистар.

Другим подтверждением участия пре- и постсинаптических 5-HTia рецепторов в иммуномодуляции являются результаты, полученные при введении 8-OH-DPAT крысам с пргдварительно разрушенными ядрами шва среднего мозга, которые, как известно, содержат основное скопление 5-НТсодержащих нейронов головного мозга В дорзальном и медиальном ядрах шва среднего мозга отмечается наибольшая плотность 5-1П ергических нейронов (40-50%), где и происходит синтез амина Кроме того, на телах 5-НТ нейронов расположено основное скопление соматодендритных 5-HTia ауторецепторов, регулирующих синтез и высвобождение серотонина из терминалей (H|orth, Magnusson, 1988, Larsson et al, 1990, Evrard et al, 1999, Body et al, 2002, Aznar et al 2003)

Анализ изменения иммунных реакций у животных с разрушенными ядрами шва выявил, что у оперированных крыс значительно повышается число РОК по сравнению с ло«кооперированными животными (F(l,24)=35,l 1, р < 0,001) (табл 1), что согласуется с ра юе опубликованными данными (Девойно, Альперина, 1984 )

Таблица 1 Число РОК у крыс Вистар, иммунизированных ЭБ (5х108), при активации пре- и постсинаптических 5-НТгд рецепторов до и после электролитического разрушения ядер шва среднего мозга.__

№ Группы животных п РОК на 10' клеток (М±га) Р по сравнению с контролем Р по сравнению с животными с разрушенными ядрами шва

1 Контроль (ложная операция) 12 19,2±1,5

2 Разрушение ядер шва 15 34,8±2,0 <0,001

3 Ложная операция + 0,1 мг/кг 8-ОН-ПРАТ 8 26,1±1,8 <0,01

4 Ложная операция + 1,0 мг/кг 8-ОН-БРАТ 18 9,33±1,8 <0,001 <0,001

5 Разрушение ядер шва + 0,1 мг/кг 8-ОН-ЭРАТ 8 12,0±2,6 <0,05 <0,001

6 Разрушение ядер шва + 1,0 мг/кг 8-ОН-ОРАТ 13 10,5±2,4 <0,01 < 0,001

8-ОН-ОРАТ вводили за 15 мин до иммунизации

Следует отметить, что иммуносупрессивный эффект, полученный при активации постсинаптических 5-НТ]а рецепторов, сохраняется на фоне разрушения 5-Н Гсодержащих нейронов, на которых расположены соматодендритные 5-НТ1А ауторецепторы При введении 8-ОН-ОРАТ (1,0 мг/кг) крысам с выключенными ядрами шза среднего мозга угнетение иммунного ответа сопоставимо с таковым, наблюдаемым при активации постсинаптических 5-НТ|а рецепторов у ложнооперированных крыс (табл 1) Вместе с тем, обращает внимание факт отсутствия иммуностимулирующего эффекта активации пресинаптических рецепторов 8-ОН-ОРАТ (0,1 мг/кг) у крыс с разрушенными 5-НТергическими нейронами ядер шва среднего мозга Более того, у таких животных нгблюдается снижение уровня иммунного ответа как по сравнению с животными с

разрушением ядер шва без применения 8 -0 Н-DP Л Т, гак и пи сравнению с ложнооперироваиными крысами (табл. 1).

Совокупность полученных данных об увеличении иммунного ответа, вызванного активацией 5-НТ|д рецепторов 8-OH-DPAT в дозе 0,1 мг/кг, а также об отсутствии этого эффекта не только на фоне предварительной блокады пресипантических рецепторов WAV-I00635 (0,/ мг/кг), но и при разрушении сонатодендритньрс 5-ЦТ)д ауторецепторов ядер шва среднего мозга, свидетельствует о том, что n pet и на: it и чес кие 5-liT1A серотониновые рецепторы (преимущественно с о матоде ндрит н ы е ауторецепторы) ядер шва среднего мозга принимают участие к модуляции иммунного ответа. При этом снижение иммуиной реакции у крыс, достигнутое активацией постсинаптических 5-НТ[д рецепторов введением ашииста 8-ОН-DP AT (1,0 иг/кг), предотвращается их предварительной блокадой WAY-100635 (1,0 мг/кг), но сохраняется у животных с разрушенными ядрами шва среднего мозга, что указывает на участие постсинаптических 5-НТ]л рецепторов мозга в йммуносупрессии.

Участие постсинаптических 5-НТгд рецепторов в иммуничолуляции.

Известно, что 5-1ГГзл рецепторы широко представлены в различных структурах ЧОП а. но при э гмч располагаются только на постсинаптических мембранах ■ П. 11 :];';>, Sharp,

1999).

Активация 5-НТ2д рецепторов их селективным агонистом DOI (Zhang el al., 2001; Nic Dhoimchadha et a!., 2003; Dívjanoska et al,, 2004) в дозе 1,0 мг/кг приводит к подавлению иммунной реакции, тестируемой по числу РОК (F(l,32)--4,3U; р < 0,05) (рис. 2). Таким образом, при активации 5-НТ?А рецепторов наблюдается им му косу пресс ия, аналогичная, полученной при активации постсинаптических серото ни новых рсцепторон 5-HT¡A типа.

I 2 3

Рис, 2. Изменение иммунного ответа при активации и блокаде 5-11Т;л рецепторов у мышей линии СВД на 4 день после иммунизации ЭБ (5x10®)

1 контроль {введение растворителя);

2 - введение 1)01 в дозе 1,0 мг/кг двукратно (в первый день за 30 мин до иммунизации и на следующий день);

3 введение кетансерина в дозе 1,0 мг/кг за 30 мин до иммунизации.

* - р< 0,05, ** - р < 0,001 по сравнению с контролем.

Одним из наиболее избирательных и широко применяемых антагонистов 5-НТзд рецепторов является кетансерин (Song et al., 2005; Pobbe. Zangrossi, 2005). Блокада 5-1 ГГ>А рецепторов кетанссрином п дозе 1,0 мг/кг вызывает эффект, прямо противоположный наблюдаемому при активации этою типа рецепторов Количество АОК и РОК при блокаде Î-HTja рецепторов увеличивается (F(l ,31)-24,11; р < 0,001 и F( 1,3 5) 5,10; р < 0,05, соответственно) (рис. 2).

Совокупность данных об иммуносунрессии при активации 5-НТгА рецеп торов и об усилении иммунной реакции при их блокаде позволяет говорить об участии 5-НТзд рецепторов в иммуномодуляции-

Результаты проведенного фармакологического анализа позволяет заключить, что как пре-, так и постсинаптические 5-HTia и 5-нт2а рецепторы принимают участие в регуляции иммунного ответа Причем, повышение активности 5-нт системы, достигнутое активацией постсинаптических 5-HTia и 5-нтга рецепторов, приводит к иммуносупрессии С другой стороны, снижение активности 5-НТ системы путем введения агонистов, влияющих на пресинаптические 5-НТ | а рецепторы, или блокадой постсинаптических рецепторов как 5-HTja, так и 5-нтга типа вызывает противоположный эффект - иммуностимуляцию

Принимая во внимание данные о реципрокных взаимоотношениях 5-НТ и ОАергической систем в иммуномодуляции, основанных на их тесном анатомическом, биологическом и функциональном взаимодействии (Nomikos et al, 1996, Ichikawa et al, 2001), можно думать, что и эффект повышения иммунологической реактивности, полученный после активации пресинаптических 5-HTia рецепторов или блокады постсинаптических 5-HTia и 5-НТ2А рецепторов, обусловлен изменением баланса 5-НТергической и ОАергической систем с преобладанием последней, которая, по данным литературы, является иммуностимулирующей (Девойно и др 1984-2005)

Влияние изменения активности пре- и постсинаптических 5-НТ|л рецепторов и постсинаптических 5-НТгА рецепторов на иммунный ответ у мышей линии СВА с агрессивным и субмиссивным типами поведения.

Известно, что различные психоэмоциональные состояния сопряжены с изменением иммунологического статуса организма (Segerstrom et al, 2001, Rogers, Brooks, 2001, Идова и др , 2002-2006, Gerra et al, 2003, Арушенян, Бейер, 2004, Glasser, 2005) Показано, что формирование опппозитных типов поведения у животных (агрессия, субмиссия), которые являются отражением психоэмоциального статуса и характеризуются не только определенной нейрохимической картиной мозга (распределением 5-НТ, DA и их метаболитов, соответственно, 5-HIAA и DOPAC в подкорковых структурах мозга, изменением плотности и аффинности отдельных типов 5-НТ и DA рецепторов), но и особенностями развития иммунного ответа (Девойно и др, 1991-2003) Ранее было установлено, что эффект на иммунный ответ активации и блокады Di и D2 DA рецепторов зависит от исходного поведения животных (Идова и др, 2002-2006) В настоящем исследовании выявлено, что процесс иммуномодуляции при активации и блокаде 5-HTia и 5-НТ2а рецепторов также зависит от психоэмоционального состояния животных

При анализе иммунного ответа (4 день после иммунизации) у мышей линии СВА с оппозитными типами поведения, у которых агрессия и субмиссия были сформированы и закреплены в течение 10-ти дней, обнаружено, что иммунная реакция значительно выше у животных с агрессивным, чем у животных с субмиссивным типом поведения Число АОК у агрессивных мышей почти в 3 раза превышало их значение у субмиссивных (F(l,16)=33,92, р < 0,001) (рис 3) Аналогичные закономерности наблюдались и в изменении числа РОК (F(l,17)=70,04, р <0,001)

Это хорошо согласуется с полученными ранее данными других авторов о различии целого ряда иммунологических показателей, чувствительности к инфекционным заболеваниям и риску развития опухолей у животных с агрессивным и субмиссивным поведением (Hardy et al, 1990, Девойно и др, 1991, Stefanski et al, 1996, 2001, Идова и др , 2000, Gasparotto et al, 2002, Vages et al, 2005)

12 3 4 5 Рис. 3, Особенности изменения иммунного ответа (4 день) у агрессивных и субмисснйных мышей в условиях активации и блокады прс- и : i остси наптически х 5-НТ;л

рецепторов

t - контроль (соответственно, агрессивные или еубмиссивные животные без введении препаратов);

2 - введение K-OH-DPAT в дозе 0,1 мг/кг '¡а 15 мин до иммунизации ОБ (5x10s);

3 - введение 8-OH-DPAT в дозе 1,0 мг/кг за 15 мин до иммунизации;

4 - введение WAY-100635 в дозе 0,1 мг/кг за 30 мин до иммунизации;

5 введение WAY-100635 в дозе 1,0 мг/кг за 30 мин до иммунизации.

* - р < 0,01; ** - р < 0,001 по сравнению с агрессивными без введения препаратов; # -р<0,01;##-р< 0,001 по сравнению с субмиссивиыми без препарата.

Вместе с тем известно, что для агрессивного поведения характерна активация ОАергичеекой системы мозга при снижении активности 5-НТерги ческой системы, а именно падение содержания основного метаболита 5-НТ 5-HIAA и отношения 5-Н1АА/5-НТ в среднемозговых ядрах шва и AV, а также хвостатом ядре (Кудрявцева, Бакштаковская, 1991; Кудрявцева и др., 1999; Девойно и др., 2000; van Erp, Miezek, 2000; Korzan, Summers, 2004), что, по-видимому, обуславливает более высокую интенсивность иммуногенеза при агрессии, 0 чем говорилось выше. У субмиссивиых животных наблюдается повышение активности 5-ПТергической системы, тормозной в отношении иммунной функции, в ядрах шва среднего мозга и А9, гипоталамусе, прилежащем ядре (Горбунова и др., 1992; Кудрявцева, 199!, 1999; Девойно и др., 2002). кил пока мпе, стриатуме (Korean, Summers, 2004), т.е. структурах, участвующих в и мму но модуляции (Девойно и др., 2000). Кроме того, отмечается снижение чувствительной» 5-НТ ¡а рецепторов в коре и подкорковых структурах мозга у субмиссивиых животных при 10-ти дневном опыте поражений (Abj'установим и др., 2004), Таким образом, полученные нами различия в величине иммунного ответа, по-видимому, связаны с особенностями нейрохимической картины мозга при формировании оппозитных форм поведения.

В наших Экспериментах фармакологические воздействия на отдельные типы 5-НТ рецепторов у животных с агрессивным н субмиссивным поведением, характеризующиеся каждый своим определенным нейроме диаторны М паттерном и функциональным состоянием 5-НТ рецепторов, выявили следующие закономерности.

Установлено различие эффекта на иммунный ответ у агрессивны* и субмиссивных животных при активации пре- и поете и I оптических ^ 1ГГ. \ рецепторов ^-ОН-ОРЛТ и I га стс и наши ч еск их 5-НТза рецепторов В01, Если у азрессивных мышей активация пресипапгических 5-НТ|Л рецепторов не изменяла число АОК (Р(!,14)=Ю,56; р > 0,05) (рис. 3), чо у субмиссивных вызывала их значительную стимуляцию (Р(1,13)=45,10; р < 0,001) (рис. 3).

Активация постсинаптических 5-НТ[л и 5-НТгд рецепторов у мышей линии СВА со сформированным агрессивным поведением привела к угнетению иммунного ответа. Снижение числа АОК и РОК наблюдалось при введении 8-ОН-ОРАТ в дозе 1,0 мг/кг (Р(1,15)-5,25; р < 0,05 (рис. 3) и Р( 1,14)^20,91; р < 0,001, соответственно) и ПО! а дозе 1,0 мг/кг (Ь'{1,23)-5,21; р < 0,05 (рис. 4) и р(1,15)-18,24; р < 0,001, соответственно), У субмиссивных же мышей линии СВА число АОК (Р(1,15)=1,61; р > 0,05) (рис. 3) и РОК (¥{1,15У=0,60; р > 0,05) сохранялось ¡'а одинаковом уровне, как до, гак и после введении агониста 5-НТ1А рецепторов. Аналогичный результат был получен и при применении агониста 5-НТгд рецепторов - количество АОК (Т(1,13)-0,79; р > 0,05) (рис, 4) и РОК (Р(!, I5>=2,63; р > 0,05) у субмиссивных животных также не изменялось.

g 1000 -и #

i

я 600 % О 400 < 200 О ft- *

12 3 4 5 6 Рис. 4. Изменение иммунной реакции в условиях активации и блокады S-HT3A рецепторов у агрессивных и субмиссивных мышей линии СВА на 4 день после иммунизации ЭБ (5x10s)

1 - агрессивные мыши без введения препаратов;

2 - субмиссивные мыши без введения препаратов;

3 - агрессивные + DOI в дозе 1,0 мг/кг двукратно (в первый день за 30 мин до иммунизации + на следующий день);

4 - субмиссивные + DOI в дозе 1,0 мг/кг двукратно (в первый день да 30 мин до иммунизации + на следующий день);

5 - агрессивные ^ кегаксерип в дозе 1,0 мг/кг за 30 мин до иммунизации;

6 - субмиссивные + кетансерин в дозе 1,0 мг/кг за 30 мин до иммунизации.

* - р < 0,01, ** - р < 0,001 «о сравнению с агрессивным мытами без введения препарата; # - р< 0,001 по сравнению с субмиссивными мышами без введения препарата.

Показано различное действие на иммунную функцию у животных с оппозитными типами поведения блокады пре- и постсинаптических 5-51Т1Л рецепторов WAY-100635. Если у aipeccuBHbix животных блокада пресинаптических рецепторов WAY-Í00635 (0,í мг/кг) приводило к снижению числа АОК (F(l,13)=5,91; р < 0,05) (рис. 3) и РОК (F(1,13)—87,55; р < 0,001), то у субмиссивных мышей тоже самое воздействие вызывало повышение уровня иммунной реакции (для АОК - F( 1,12)= 13,09; р < 0,01 (рис. 3) и для РОК р(1,18)=6,13; р < 0,05).

В тоже время блокада постсинаптических 5-НТ|Л рецепторов WAY-100635 (1,0 мг/кг) у мышей с агрессивным типом поведения не влияла на иммунный ответ. Как видно

из рисунка 3, у таких животных количество АОК не отличалось от их числа у агрессивных мышей, не получавших препарат (Р(1,16)=0,24, р > 0,05) (рис 3) Такой же эффект наблюдался и при определении числа РОК (Р(1,14)=0,11,р > 0,05)

Вместе с тем, у субмиссивных животных введение \VAY-100635 в той же дозе приводило к стимуляции иммунного ответа по числу АОК (Р(1,19)=4,58, р < 0,05) (рис 3) и РОК (Р(1,20)=19,06, р < 0,001)

Блокада 5-НТгА серотониновых рецепторов при введении кетансерина у мышей со сформированными оппозитными типами поведения вызвала однонаправленные изменения иммунной реакции, а именно иммуностимуляцию как у агрессивных, так и субмиссивных животных Обнаружено увеличение числа АОК (рис 4) и РОК у агрессивных животных (Р(1Д8)=13,92, р < 0,001 и Р(1,19)=4,73, р < 0,05, соответственно) и у субмиссивных животных (Р(1,21)=18,56, р < 0,001 и Р(1,16)=37,67, р < 0,001, соответственно) При этом следует отметить, что эффект повышения иммунного ответа у мышей с субмиссивным поведением был выражен в большей степени, чем у агрессивных

Суммируя полученные данные (табл 2), можно сделать вывод, что эффект на иммунный ответ веществ, влияющих на активность отдельных типов рецепторов (агонистов и блокаторов), зависит не только от исходного психоэмоционального состояния, но и от типа рецептора, на который было направленно фармакологическое воздействие

Таблица 2 Влияние активации и блокады серотониновых 5-НТ]а и 5-НТ2л рецепторов на иммунный ответ у мышей с различными типами поведения_

Способ воздействия Контроль Агрессивные Субмиссивные

Пресинаптические 5-НТ1Д рецепторы активация * *

блокада * *

Постсинаптические 5-НТ]А рецепторы активация ♦ ♦ =

блокада * *

5-НТ2А рецепторы активация * * —

блокада * * ♦

(♦ - стимуляция, ♦ - супрессия, = отсутствие изменений иммунной реакции)

Обращает на себя внимание факт, что у мышей с подчиненным типом поведения ни одно из используемых нами фармакологических воздействий на 5-НТ рецепторы не приводило к снижению иммунной реакции Активация 5-НТергической системы при стимуляции постсинаптических 5-НТ]а (8-ОН-БРАТ 1,0 мг/кг) и 5-НТ2А (Б01 1,0 мг/кг рецепторов), вызывающая у других групп животных (агрессия и контроль) иммуносупрессию, не влияла на иммунную реакцию у субмиссивных мышей Блокада пресинаптических 5-НТ1А рецепторов, которая не изменяет иммунный ответ в контроле и снижала иммунную реакцию у агрессивных животных, при субмиссии приводила к иммуностимуляции (Табл 2)

Отсутствие иммуноугнетающего эффекта у субмиссивных мышей при стимуляции 5-НТ системы, достигнутое через активацию постсинаптических 5-НТ1А и 5-НТза рецепторов может быть связано не только с полным включением 5-НТ1А рецепторов в формирование этого типа поведения, но и десенситизацией 5-НТ рецепторов, снижением их плотности и/или аффинности к лиганду По-видимому, эти процессы являются довольно стойкими, в связи с чем дальнейшая активация рецепторов не оказывала эффекта на иммунную функцию

Кроме того, следует отметить, что при снижении активности 5-НТергической системы, достигнутой блокадой постсинаптических 5-HTia и 5-HTiA рецепторов и активацией пресинаптических 5-HTia рецепторов у субмиссивных мышей, как и контрольных животных, наблюдалась стимуляция иммунного ответа Вместе с тем, как видно из табл 2, при формировании агрессивного поведения повышение иммунного ответа получено только в случае блокады 5-НТгл рецепторов и не выявлено при активации пре- или блокаде постсинаптических 5-НТ|л рецепторов Подобное отсутствие эффекта на иммунный ответ может быть связано с различным включением 5-HTia и 5-НТгА рецепторов в формирование агрессивного поведения (Oliver et al, 1995), а также опредечяться различным вкладом этих рецепторов во взаимодействие с DA системой (Sakaue et al, 2000, Ichikawa et al, 2001, Bortolozzi et al, 2005), которая, главным образом, и обеспечивает формирование агрессивного поведения и стимуляцию иммунной реакции, что отмечалось выше

Полученные данные позволяют заключить, что пре- и постсинаптические 5-HTia и 5-НТ2а рецепторы включены в регуляцию иммунного ответа Влияние на иммунную реакцию препаратов, изменяющих активность 5-HTja и 5-НТ2А рецепторов, может резко меняться при различных психоэмоциональных состояниях (агрессия и субмиссия) - от повышения или отсутствия эффекта до его инверсии Таким образом, процесс нейроиммуномодуляции при фармакологических воздействиях, изменяющих активность 5-НТ рецепторов, зависит от психоэмоционального состояния, обусловленного нейромедиаторным паттерном мозга и вкладом отдельных 5-НТ рецепторов

ВЫВОДЫ

1 Серотониновые пре- и постсинаптические 5-HTia и постсинаптические 5-НТгд рецепторы участвуют в процессе нейроиммуномодуляции Эффект изменения активности 5-НТ рецепторов на иммунный ответ зависит от исходного психоэмоционального состояния и типа рецептора, на которое направлено фармакологическое воздействие

2 Активация пресинаптических 5-HTja рецепторов 8-OH-DPAT (0,1 мг/кг) оказывает иммуностимулирующий эффект, который не проявляется при предварительной блокаде пресинаптических 5-HTia рецепторов высокоселективным антагонистом WAY-100635 (0,1 мг/кг), а также при выключении 5-НТ содержащих нейронов ядер шва среднею мозга, что свидетельствует о вовлечении соматодендритных ауторецепторов в контроль иммунной функции

3 Повышение активности постсинаптических рецепторов 5-HTia рецепторов 8-OH-DPAT (1,0 мг/кг) вызывает снижение иммунного ответа, которое сохраняется при разрушении ядер шва среднего мозга Блокада этих рецепторов WAY-100635 (1,0 мг/к) приводит к иммуностимуляции и препятствует проявлению иммуносупрессии, вызванной агон истом

4 Стимуляция постсинаптических 5-НТгА рецепторов селективным агонистом DOI приводит к иммуносупрессии, а их блокада селективным антагонистом кетансерином вызывает повышение иммунного ответа

5 Активация постсинаптических 5-HTia и 5-НТгл рецепторов у агрессивных животных, как и у контрольных (отсутствие опыта конфронтации), вызывает подавление иммунной реакции и не влияет на иммунный ответ у животных с субмиссивным поведением

6 Блокада постсинаптических 5-НТм и 5-HTja рецепторов приводит у субмиссивных и контрольных мышей к иммуностимуляции У животных с агрессивным поведением повышение иммунной реакции наблюдается только при блокаде 5-НТгА рецепторов

7 Активация пресинаптических 5-HTiA рецепторов у субмиссивных животных, также как и у контрольных, оказывает стимулирующее влияние на иммунный ответ и не влияет на иммунологическую реактивность у агрессивных

8. Блокада пресинаптических 5-HTia рецепторов, не изменяя иммунный ответ у контрольных животных, вызывает иммунносупрессию у агрессивных и иммуностимуляцию у субмиссивных мышей

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1 Давыдова С.М., Жукова Е Н Влияние активации и блокады 5-HTia серотониновых рецепторов на иммунный ответ у мышей линии СВА // Материалы XLI Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс», Новосибирск, 2003, С 171 -172

2 Девойно Л В , Идова Г В , Альперина Е Л , Чейдо М А, Геворгян М М , Давыдова С.М. Системные мозговые механизмы нейроиммуномодуляции психоэмоциональный вклад//Бюлл СО РАМН, 2004, Т 112, N2, С 91-99

3 Давыдова С.М., Идова Г В Эффект блокады серотониновых 5-HTia и 5-НТ2а рецепторов на иммунный ответ у мышей с оппозитными формами поведения // XIX съезд физиологического общества им И П Павлова, Екатеринбург Российский физиологический журнал им И М Сеченова, 2004, Т 90, № 8, С 109

4 Идова Г В , Чейдо М А, Альперина Е Л, Давыдова С.М., Девойно Л В Зависимость нейроиммуномодуляции при фармакологических и стрессорных воздействиях от исходного психоэмоционального состояния // III Российский конгресс по патофизиологии с международным участием, Москва, 2004

5 Давыдова С.М. Роль 5-HTia и 5-НТ2а серотониновых рецепторов в иммуномодуляции при психоэмоциональном напряжении // Материалы V молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины», Новосибирск, 2004, С 11-12

6 Идова Г В , Чейдо М А, Давыдова С.М., Девойно Л В Серотонинергическая система в нейроиммуномодуляции психоэмоциональный вклад // II Всемирный конгресс по иммунопатологии и аллергии, Ш Российская кронференция по нейроиммунопатологии, Москва, Журн аллергология и иммунология, 2004, Т 5,N1,C 212

7 Давыдова С.М, Идова Г В Иммунный ответ при изменении активности 5-HTia серотониновых рецепторов у мышей с различным типом поведения // III Конференция молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2004, С 366

8 Идова Г В , Давыдова С.М, Чейдо М А , Жукова Е Н , Девойно Л В Значимость исходного эмоционального состояния для нейроиммуномодуляции в условиях активации и блокады 5-HTia рецепторов // Журн высш нервн деят, 2005, Т 55, N 4, С 567-572

9 Девойно Л В , Идова Г В , Альперина Е Л , Чейдо М А , Давыдова С М , Геворгян ММ Нейромедиаторные системы мозга в модуляции иммунной реакции (дофамин, серотонин, ГАМК) // Нейроиммунология, 2005, Т 3, N 1, С 1-8

10 Идова Г В , Чейдо М А , Давыдова С.М. Влияние активации и блокады 5-HTia рецепторов на иммунный ответ у СВА мышей // Эксперим и клин фармакология, 2005, Т 68, N 1, С 42-44

11 Давыдова С.М. Вклад 5-HTia и 5-НТгА серотониновых рецепторов в иммуномодуляцию у мышей с агрессивным и субмиссивным типом поведения // V Сибирский физиологический съезд, Томск Бюлл сибирской медицины, 2005, Т 4, С 96

12 Давыдова С.М., Жукова Е Н Гуморальный и клеточный иммунный ответ в условиях изменения активности серотониновых 5-HTia рецепторов // Конференция «Нейрохимия фундаментальные и прикладные аспекты», Москва, 2005, С 91

13 Идова ГВ, Альперина EJI, Чейдо МА, Геворгян ММ, Давыдова С.М. Вклад медиаторных систем мозга в процесс нейроиммуномодуляции // II Российская конференция по иммунотерапии и иммунореабилитологии, Москва, 2005, С 159

14 Давыдова С.М. Участие 5-HTiA серотониновых рецепторов в регуляции гуморального и клеточного иммунного ответа // Всероссийская конференция молодых исследователей «Физиология и медицина», Санкт-Петербург, 2005

15 Idova GV, Davydova S.M., Cheido MA, Zhukova EN, Devomo LV Significance of initial emotional state for neuroimmunomodulation in conditions of activation and blockade of 5-HTia receptors // Neuroscience Behavioral Physiology, 2006, V 36, N 7, P 703- 707

16 Идова ГВ, Давыдова C.M., Жукова EH Психонейроиммуномодуляция Важная роль центральных серотонинергических механизмов //Бюлл СО РАМН, 2006, С 141-144

17 Идова ГВ, Альперина ЕЛ, Чейдо МА, Давыдова С.М., Девойно Л В Психоэмоциональное состояние как важный фактор, определяющий процесс нейроиммуномодуляции при фармакологических и стрессорных воздействиях // В коллективной монографии Патофизиология психических расстройств, Томск, 2006, С 243-250

18 Давыдова С.М. Участие пре- и постсинаптических 5-HTia и постсинаптических 5-НТгА серотониновых рецепторов в иммуномодуляции // IV Российская конференция «Нейроиммунопатология», Научно-практический журн «Патогенез», 2006, Т 4, N 1, С 47-48

19 Давыдова С.М. Участие постсинаптических 5-HTiA рецепторов в иммуномодуляции // Конференция молодых ученых «Человек и здоровье», Санкт-Петербург, 2006, С 14

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Давыдова, Светлана Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Серотонин. Характеристика серотониновых рецепторов, их распределение и функции.

Характеристика и функции 5-НТ}А типа рецепторов.

Характеристика и функции 5-НТ2А типа рецепторов.

1.2 Роль серотонинергической системы в иммуномодуляции.

1.3 Участие серотонинергической системы в контроле иммунной функции при психоэомциональном напряжении. Роль отдельных типов серотониновых рецепторов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Животные.

2.2 Формирование агрессивного и подчиненного типов поведения у мышей линии СВА.

2.3 Электролитическое разрушение ядер шва среднего мозга.

2.4 Вещества, использованные для фармакологического анализа.

2.5 Иммунизация.

2.6 Определение количества АОК в селезенке.

2.7 Определение числа РОК.

2.8 Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Влияние изменения активности 5-НТ1А серотониновых рецепторов на иммунный ответ у мышей линии СВА и крыс Вистар.

3.1.1 Особенности развития иммунного ответа при активации пре- и постсинаптических серотониновых 5-НТ]а рецепторов 8-ОН-ИРАТу мышей линии СБА и крыс Вистар.

3.1.2 Иммунный ответ при блокаде серотониновых 5-НТ1А рецепторов 1¥АУ100635 в зависимости от дозы антагониста.

3.1.3 Снятие эффекта 8-ОН-ОРАТ на иммунный ответ при предварительной блокаде серотониновых 5-НТ]а рецепторов ШУ100635.

3.2 Особенности формирования иммунного ответа при активации пре- и постсинаптических 5-НТ1А рецепторов в условиях выключения серотониновых нейронов ядер шва среднего мозга у крыс линии вистар.

3.2.1 Иммунный ответ у крыс линии Вистар с разрушенными ядрами шва среднего мозга при активации пресинаптических 5-НТ]А рецепторов 8-ОН-ОРАТ.

3.2.2 Иммунный ответ при активации постсинаптических 5-НТ]А рецепторов 8-ОН-ОРАТ у крыс линии Вистар с разрушенными ядрами шва среднего мозга.

3.3 Участие постсинаптических 5-НТ2А рецепторов в иммуномодуляции.

3.3.1 Иммуносупрессия в условиях активации 5-НТ2а рецепторов 001 у мышей линии СБА.

3.3.2 Стимуляция иммунного ответа у мышей линии СБА при блокаде 5-НТ2А рецепторов кетансерином.

3.4 Влияние изменения активности пре- и постсинаптических 5-НТ1А и постсинаптических 5-НТ2А рецепторов на иммунный ответ у мышей линии СВА с агрессивным и субмиссивным типом поведения.

3.4.1 Иммунный ответ у мышей с оппозитными формами поведения в условиях активации и блокады пресинаптических 5-HTja рецепторов.

3.4.2 Характер иммунного ответа у агрессивных и субмиссивных мышей линии СБА при активации и блокаде постсинаптических 5-HTja рецепторов.

3.4.3 Особенности иммунной реакции при активации и блокаде 5-НТ2А рецепторов у мышей линии СБА с оппозитными формами поведения.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Серотониновые пре- и постсинаптические 5-НТ1A и 5-НТ2A рецепторы в механизмах психонейроиммуномодуляции"

Актуальность проблемы

В последние годы у нас в стране и за рубежом значительно возрос интерес к исследованиям в области психонейроиммунологии и, особенно, к вопросу о влиянии психоэмоционального состояния на иммунологический статус (Девойно и др., 1991-2004; Segerstrom et al., 2001; Крыжановский и др., 2003; Семке и др., 2003; Магаева, Морозов, 2005; Watkins, Maer, 2005; Marques-Deak et al., 2005; Идова и др., 2004-2006; Wrona, 2006). Актуальность этой проблемы связана с необходимостью понимания механизмов интегративного взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем, нарушение которых может в значительной мере определять течение и характер многих заболеваний, обусловленных психоэмоциональным напряжением, психическими расстройствами и изменениями иммунологической функции. Пристальное внимание в этой связи привлекают центральные механизмы контроля иммуногенеза с вовлечением в этот процесс медиаторных систем мозга и, в частности, серотонинергической (5-НТергической). Сегодня известно о ключевой роли этой системы в реализации многих важных функций организма, в развитии психоэмоциональных состояний (Blanchard et al., 1993, 2001; Попова, 1997-2006; Miczek et al., 2002; Chaouloff, 2000; Девойно и др., 2000-2004; Rioja et al., 2006), a также ряда психопатологий (Overstreet et al., 2003; Schlepers et al., 2005), сопровождающихся изменением иммунологической реактивности организма (Девойно и др., 1991-2004; Idova et al., 1997; Irwin, 2001; Reiche et al., 2004; Beitia et al., 2005). Кроме того, в настоящее время установлено участие 5-НТергической системы мозга в процессе иммуномодуляции. Активация 5-НТергической системы, достигнутая при применении избирательных в отношении синтеза и метаболизма 5-НТ препаратов, оказывает супрессивный эффект на иммунную реакцию (Девойно и др., 1971-2004; Qiu et al., 1996; Hennig et al., 1996; Идова и др., 2001; Pellegrino, Bayer, 19982002; Maes et al., 2003, 2005; Kubera et al., 2005). Эти данные были получены в условиях, когда психоэмоциональное напряжение не моделировалось. В то же время индивидуальные психоэмоциональные особенности могут быть существенными для формирования иммунной реакции (Segerstrom et al., 2001; Rogers, Brooks, 2001; Идова и др., 2002-2006; Gerra et al., 2003; Арушенян, Бейер, 2004; Glaser, 2005).

Следует также отметить, что, несмотря на обширные сведения о роли 5-НТергической системы в нейроиммуномодуляции, вопрос о значимости отдельных типов 5-НТ рецепторов в этом процессе оставался открытым. Имеющаяся на данный момент информация получена, в основном, в системе ин витро, касается периферических механизмов, связанных с 5-НТ рецепторами на лимфоидных клетках (Cloez-Tayarani et al., 2004), и не дает основания говорить о процессах иммуномодуляции, происходящих в целостном организме. В единичных же исследованиях, проведенных ин виво, использовались препараты (делизид, ипсапирон и ципрогептадин) (Идова, Чейдо, 1987; Devoino et al., 1994; Hennig et al., 1996; Qiu et al., 1996), не обладающие избирательностью по отношению к 5-НТ рецепторам. Вместе с тем, известно, что именно 5-НТ рецепторы мозга, различающиеся по своим характеристикам и распределению, обеспечивают широкий спектр биологических эффектов 5-НТ (Barnes, Sharp, 1999; Raymond et al., 2001). Особый интерес в этом плане представляют постсинаптические 5-HTja и 5-НТгл рецепторы, а также пресинаптические 5-HTja рецепторы, которые, локализуясь на клеточных телах и дендритах нейронов (соматодендритные ауторецепторы), участвуют в ауторегуляции активности нейронов и секреции 5-НТ в синаптическую щель. Известно, что серотониновые 5-НТ1А и 5-НТ2а типы рецепторов вносят важный вклад в регуляцию различных типов поведения (Olivier et al., 1995; De Boer, Koolhaas, 2005; Попова и др., 1997-2006), а также в патогенез ряда аффективных расстройств (Lanzenberger et al., 2006), что может иметь самое непосредственное отношение к процессу психонейроиммуномодуляции, в который включены центральные 5-НТергические механизмы. Тем более, анализ литературы показывает сопряженность изменения активности 5-НТергической системы, плотности и сродства 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторов в структурах мозга при формировании различных форм поведения (модели сенсорного межсамцового контакта и «резидент-интрудер», при длительной изоляции и селекции животных на агрессивное и неагрессивное поведение к человеку) (Korte et al., 1996; Кудрявцева и др., 1996; Попова и др., 2006; Schiller et al., 2006а, b) с изменением величины иммунного ответа (Salvin et al., 1990; Девойно и др., 19912004; Альперина, Павина, 1996; Идова и др., 2000; Оськина и др., 2003; Тендитник и др., 2004).

В связи с вышесказанным, возникает необходимость не только выяснить роль пре- и постсинаптических 5-НТ]А и 5-НТ2А рецепторов в контроле иммунной функции, но и установить значимость исходного психоэмоционального состояния, обусловленного функциональным состоянием 5-НТергической системы, для иммуномодуляции в условиях изменения их активности фармакологическим путем. Такие исследования представляются важными для понимания механизмов психонейроиммуномодуляции в норме и при различных заболеваниях, а также роли иммунологического фактора в действии психофармакологических средств, поскольку в последние годы активно обсуждается вопрос об использовании избирательных в отношении 5-HTiA и 5-НТ2А рецепторов препаратов в качестве антидепрессивных, анксиолитических и антипсихотических средств (Briones-Aranda et al., 2002; Barros et al., 2003).

Цели и задачи исследования:

Целью настоящей работы является выявление участия серотониновых пре- и постсинаптических 5-HTia и б-НТгд рецепторов в контроле иммунной реакции в норме и в условиях психоэмоционального напряжения - при формировании оппозитных форм поведения. Исходя из этого, были поставлены следующие задачи:

1. Оценить характер иммунной реакции при изменении активности постсинаптических 5-НТ1А,5-НТ2а и пресинаптических 5-НТ1А рецепторов препаратами избирательного действия (агонисты, антагонисты).

2. Выяснить особенности иммунного реагирования при активации пре- и постсинаптических 5-HTia рецепторов их селективным агонистом (в низких и высоких дозах, соответственно) в условиях выключения 5-НТсодержащих нейронов ядер шва среднего мозга.

3. Провести анализ влияния активации и блокады 5-HTia и 5-НТ2А рецепторов на иммунную реакцию у животных с агрессивным и субмиссивным типом поведения.

Научная новизна полученных данных.

В настоящей работе впервые показано:

• вклад серотониновых пресинаптических 5-HTia рецепторов (соматодендритных ауторецепторов ядер шва среднего мозга) и постсинаптических 5-HTia и 5-НТ2а рецепторов в модулирующее влияние 5-НТергической системы на иммунологическую реактивность у животных в норме и при психоэмоциональном напряжении.

• активация постсинаптических 5-нт1а и 5-НТ2а рецепторов вызывает подавление иммунного ответа у мышей СВА без моделирования психоэмоционального состояния (контроль). Противоположный эффект -иммуностимуляцию - оказывает активация пресинаптических 5-НТ]А рецепторов или блокада постсинаптических 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторов.

• у агрессивных животных активация постсинаптических рецепторов 5-НТ1А и 5-НТ2А типа, а также блокада пресинаптических 5-НТ1А рецепторов, приводит к иммуносупрессии. Блокада же 5-НТ2А рецепторов повышает иммунную реакцию, в то время как блокада постсинаптических или активация пресинаптических 5-НТ1А рецепторов, в отличие от контрольных животных, не изменяет иммунный ответ.

• у мышей с субмиссивным поведением, в отличие от контрольных и агрессивных животных, ни одно из использованных воздействий на активность отдельных 5-НТ рецепторов не вызывает угнетения иммунной функции. Активация у них постсинаптических как 5-НТ1А, так и 5-НТ2А рецепторов не изменяет величину иммунного ответа. Активация и блокада пресинаптических 5-НТ1А рецепторов, а также блокада постсинаптических 5-НТ]А и 5-НТ2А рецепторов повышает иммунореактивность.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Настоящая работа вносит существенный вклад в понимание рецепторных механизмов модулирующего влияния 5-НТергической системы мозга на иммунологическую реактивность организма при различных психоэмоциональных состояниях, что важно для раскрытия закономерностей процесса нейроиммуномодуляции, обеспечивающих интегративные взаимодействия центральной нервной и иммунной систем.

Впервые в работе показано, что влияние на иммунную реакцию фармакологических препаратов может отличаться в зависимости от исходного психоэмоционального состояния и выражаться в иммуностимуляции, иммуносупрессии, отсутствии или инверсии эффекта. Полученные фундаментальные знания могут представлять интерес для клиницистов и фармакологов, использующих препараты, способные активировать или подавлять активность отдельных типов 5-НТ рецепторов, в терапии нервно-психических расстройств, сопровождающихся иммунологическими нарушениями.

Полученные данные включены в курс лекций «Психонейроиммунология» для студентов Новосибирского Государственного Университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Пресинаптические 5-НТ1А рецепторы (соматодендритные ауторецепторы) ядер шва среднего мозга и постсинаптические 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторы принимают участие в процессе психонейроиммуномодуляции.

2. Характер иммунной реакции при изменении активности отдельных 5-НТ рецепторов (пре- и постсинаптические 5-НТ1А и постсинаптические 5-НТгА) зависит от исходного психоэмоционального состояния и от типа рецептора (5-НТ1А или 5-НТгА), через который осуществлялось воздействие.

Апробация материалов диссертации.

Данные были представлены и обсуждены на Конкурсе молодых ученых «Молодые ученые - о современных проблемах медицинской науки» ГУ НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск, 2004; XIX съезде физиологического общества им. Павлова, Екатеринбург, 2004; III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2004; Конференции молодых ученых СО РАМН по проблемам фундаментальной и прикладной медицины, Новосибирск, 2004; VII Российской медико-биологической конференции молодых ученых «Человек и его здоровье», Санкт-Петербург, 2004, 2006; III Российской конференции по нейроиммунопатологии в рамках II всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергологии с международным участием, Москва, 2005; конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты», Москва, 2005; V Сибирском Физиологическом съезде, Томск, 2005; IV Российской конференции по нейроиммунопатологии, Москва, 2006; VI съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Москва, 2006; Российско-Германском симпозиуме «Патофизиология психических расстройств», Томск, 2006.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 8 в центральных рецензируемых журналах, 1 в коллективной монографии, 1 в иностранной печати.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Давыдова, Светлана Михайловна

Выводы

1. Серотониновые пре- и постсинаптические 5-НТ1А и постсинаптические 5-НТ2А рецепторы участвуют в процессе нейроиммуномодуляции. Эффект изменения активности 5-НТ рецепторов на иммунный ответ зависит от исходного психоэмоционального состояния и типа рецептора, на которое направлено фармакологическое воздействие

2. Активация пресинаптических 5-НТ1А рецепторов 8-ОН-ОРАТ (0,1 мг/кг) оказывает иммуностимулирующий эффект, который не проявляется при предварительной блокаде пресинаптических 5-НТ1А рецепторов высокоселективным антагонистом WAY-100635 (0,1 мг/кг), а также при выключении 5-НТ содержащих нейронов ядер шва среднего мозга, что свидетельствует о вовлечении соматодендритных ауторецепторов в контроль иммунной функции.

3. Повышение активности постсинаптических рецепторов 5-НТ1А рецепторов 8-ОН-ОРАТ (1,0 мг/кг) вызывает снижение иммунного ответа, которое сохраняется при разрушении ядер шва среднего мозга. Блокада этих рецепторов А^АУ-100635 (1,0 мг/к) приводит к иммуностимуляции и препятствует проявлению иммуносупрессии, вызванной агонистом.

4. Стимуляция постсинаптических 5-НТ2А рецепторов селективным агонистом 001 приводит к иммуносупрессии, а их блокада селективным антагонистом кетансерином вызывает повышение иммунного ответа.

5. Активация постсинаптических 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторов у агрессивных животных, как и у контрольных (отсутствие опыта конфронтаций), вызывает подавление иммунной реакции и не влияет на иммунный ответ у животных с субмиссивным поведением.

6. Блокада постсинаптических 5-HTja и 5-НТгл рецепторов приводит у субмиссивных и контрольных мышей к иммуностимуляции. У животных с агрессивным поведением повышение иммунной реакции наблюдается только при блокаде 5-НТгд рецепторов.

7. Активация пресинаптических 5-НТ1А рецепторов у субмиссивных животных, также как и у контрольных, оказывает стимулирующее влияние на иммунный ответ и не влияет на иммунологическую реактивность у агрессивных.

8. Блокада пресинаптических 5-HTja рецепторов, не изменяя иммунный ответ у контрольных животных, вызывает иммунносупрессию у агрессивных и иммуностимуляцию у субмиссивных мышей.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Давыдова, Светлана Михайловна, Новосибирск

1. Альперина Е.Л., Идова Г.В, Девойно Л.В. Моноаминная регуляция иммунного ответа при блокаде АКТГ дексаметазоном // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1985. -№11. - Деп. № 3470-85 от 22.05.85.

2. Альперина Е.Л., Павина Т.А. Изменение иммунологической реактивности у мышей линии C57BL/6J в условиях зоосоциального конфликта // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1996. -N 11. - С.541-543.

3. Арушенян Э.Б., Бейер Э.В. Взаимосвязь психоэмоционального состояния и иммунной системы // Успехи физиол. наук. 2004. - Т. 35, № 4. - С. 49-64.

4. Валеева Л.А., Сергеев П.В., Шимановский И.Л. Рецепторы серотонина (результаты фармакологического анализа) // Эксперим. клин, фармакол. 1997. - Т. 60, № 6. - С. 5761.

5. Ветлугина Т.П., Лобачева O.A., Найденова H.H., Семке A.B. Клинико-динамические аспекты психонейроиммунологии (на модели шизофрении) // Патофизиология психических расстрройств. Томск: Изд. ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН, 2006. - С. 143-154.

6. Вишнивецкая Г.Б., Плюснина И.З., Попова Н. К. Участие 5-НТ1А рецепторов в регуляции разных видов агрессивного поведения // Журн. высш. нервн. деят. 2001. - Т. 51, № 6. - С. 704-708.

7. Девойно JI.В. Серотонин и гиперчувствительность замедленного типа // Докл АН СССР. 1966. - Т. 169, № 5. - С. 1178-1179.

8. Девойно Л.В., Альперина Е. Л. Анализ взаимодействия дофаминергической и серотонинергической систем в иммуномодуляции // Физиол. журн. СССР. 1984 - Т. 70, №2.-С. 239-246.

9. Девойно Л.В., Альперина Е.Л. Влияние апоморфина и галоперидола на иммунную реакцию // Фармакол и токсикол. 1980. - № 5. - С. 590-592.

10. Девойно Л.В., Альперина Е.Л., Кудрявцева H.H., Попова Н.К. Изменение иммунного ответа у мышей-самцов с агрессивным и субмиссивным типами поведения // Физиол. журн. СССР. 1991. - Т. 77, № 12. - С. 62-67.

11. Девойно Л.В., Еремина О.Ф. Влияние перерезки ножки гипофиза и разрушения ядер шва среднего мозга на продукцию антител у кроликов // Физиол. журн. СССР. -1977. -Т.63, №3. С. 374-377.

12. Девойно Л.В., Еремина О.Ф., Идова Г.В. IgM- и IgG-антитела и розеткообразоваание при разрушении ядер швасреднего мозга // Изв. СОАН СССР.- 1978, N5. С. 136— 138.

13. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л., Чейдо М.А Нейрохимическая установка мозга экстраиммунный механизм психонейроиммунологии // Вестн. РАМН. - 1998 - № 9. - С. 19-24.

14. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л., Чейдо М.А., Геворгян М.М., Давыдова С.М. Системные мозговые механизмы нейроиммуномодуляции: психоэмоциоанльный вклад // Бюлл. СО РАМН. 2004. - Т. 112, № 2. - С. 91-98.

15. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Монаминергические системы в регуляции иммунных реакций // Новосибирск. Наука. Сиб.отд-ние, 1983. 234с.

16. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции // Новосибирск. ЦЭРИС, 1993.- 237с.

17. Елисеева Л.С. Механизмы реализации стимулирующего эффекта серотонина на иммунный процесс // Физиол. журн. СССР. 1987. - Т. 73. - С. 1084-1089.

18. Иванова Т.М., Кветнанский Р., Белова Т.И., Опрашалова 3., Добракова М. Катехоламины в ядрах мозга крыс линии Август при иммобилизационном стрессе // Физиол. журн. СССР. 1985. - Т. 71, № 7. - С. 823-828.

19. Идова Г.В. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия нейромедиаторных систем. Значение костного мозга // Бюл. СО РАМН. 1994. - №4. - С. 52-56.

20. Идова Г.В. Продукция 1§М- и 1§0-антител во вторичном иммунном ответе при повышении уровня серотонина в организме в период первичной иммунной реакции // Изв. СОАН СССР. Сер. Биология. 1975. - №1. - С. 126-130.

21. Идова Г.В., Девойно Л В. Динамика образования 1§М иантител у мышей при введении серотонина и его предшественника 5-окситриптофана // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1972 - N 3. - С. 62-65.

22. Идова Г.В., Жукова E.H., Альперина Е.Л., Девойно Л.В. Влияние агониста серотониновых рецепторов 1-А типа 8-ОН-ДПАТ на иммунный ответ // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 132, № 10. - С. 432-434.

23. Идова Г.В., Павина Т.А., Альперина Е.Л., Девойно Л.В. Влияние субмиссивного и агрессивного типов поведения на изменение числа СД4+ и СД8+ Т-лимфоцитов костного мозга // Иммунология. 2000. - Т. №1. - С. 24-26.

24. Идова Г.В, Чейдо М.А., Девойно Л.В. IgM- и IgG-розеткообразование в первичном и вторичном иммунном ответе в системе сингенного переноса клеток селезенки // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 1976. - № 2. -С. 57-60.

25. Идова Г.В., Чейдо М.А. Стимуляция иммунного ответа при блокаде серотониновых рецепторов ципрогептадином // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1987. - Т. 4. - С. 440-442.

26. Идова Г.В., Чейдо М.А., Девойно Л.В. Иммунная реакция у мышей при психоэмоциональном напряжении в условиях снижения синтеза серотонина в мозге // Докл. акад. наук. -2004.-Т. 1. № 398. - С. 1-3.

27. Идова Г.В., Чейдо М.А., Жукова E.H. Влияние активации и блокады дофаминовых Д2-рецепторов на иммунный ответ у мышей с различными типами поведения // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2006. - Т. 92, № 5. - С. 552 -559.

28. Идова Г.В., Чейдо М.А., Жукова E.H. Влияние иммобилизационного стресса на иммунный ответ у мышей с различным стереотипом поведения // Журн. высш. нервн. деят. 1999. - Т. 49, № 5. - С. 847-853.

29. Идова Г.В., Чейдо М.А., Жукова E.H., Девойно JI.B. Стимуляция иммунного ответа при активации дофаминергической системы у мышей с оппозитными формами поведения // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. - Т. 88, № 11. - С. 1394-1400.

30. Корнева Е.А. Введение в иммунофизиологию // СП-б.: ЭЛБИ, 2003.- 48с.

31. Корнева Е.А. Иммунофизиология // СПб.: Наука, 1993. -С. 3-31.

32. Крыжановский Т.Н., Магаева C.B., Макаров C.B., Сепиашвили Р.И. Нейроиммунопатология // М., 2003. -437с.

33. Кудрявцева H.H. Особенности формирования агонистического поведения у мышей с применением модели сенсорного контакта. Новосибирск: ИциГ СО АН СССР, 1987. 38 с

34. Кудрявцева H.H., Бакштановская И.В. Влияние опыта агрессии и подчинения на состояние медиаторных систем в различных отделах головного мозга у мышей -Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР, 1989. 35 с.

35. Кудрявцева H.H., Бакштановская И.В. Нейрохимический контроль агрессии и подчинения // Журн. высш. нервн. деят. 1991. - Т. 41, № 3. - С. 459-466.

36. Кулинский В.И., Черкасова Т.Н. Серотонин кроветворной и иммунокомпетентной тканей разных видов млекопитающих // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1974. - № 8. - С. 71-74.

37. Лобачева И.И. Серотонин и гипофизарно-надпочечниковая система в раннем постнатальном онтогенезе. Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Новосибирск, 1981. - 23с.

38. Магаева С.В., Морозов С.Г. Нейроиммунофизиология // М. Изд-во ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН., 2005. 160с.

39. Попова Н.К. Серотонин в генетически детерминированных видах защитного поведения // Журн. высш. нервн. деят. -1997. Т. 47, № 2. - С. 350-357.

40. Попова Н.К., Августинович Д.Ф., Плюснина И.Ф. Особенности связывания

41. Н.-8-ОН-ДПАТ в мозговых струтурах диких крыс, селекционированных на отсутствие агрессивности // Нейрохимия. 1996а. Т.13, № 1. - С. 260265.

42. Попова Н.К., Барыкина H.H., Плюснина И.З., Алехина Т.А., Колпаков В.Г. Экспрессия реакции испуга у крыс, генетически предрасположенных к разным видам защитного поведения // Росс. Физиол. Журн. 1999. - Т. 85, №1.- С. 99-104.

43. Попова Н.К., Куликов A.B. Многообразие серотонинергических рецепторов как основа полифункциональности 5-НТ // Успехи Современной Нейрохимии / Дамбинова С.А., Аратюнян A.B. (ред.), СПб.: С.-П.У, 2003. С. 56-73.

44. Попова Н.К., Куликов A.B., Августинович Д.Ф., Барыкина H.H. Участие серотонинергической системы стриатума в экспрессии генетической предрасположенности к каталепсии у крыс и мышей //Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1997. - Т. 83, № 5-6. - С. 66-72.

45. Попова Н.К., Науменко B.C., Плюснина И.З. Участие серотониновых 5-НТ1А-рецепторов мозга в генетической предрасположенности к агрессивному поведению //Журн. высш. нервн, деят. 2006. - Т. 56, № 4. - С. 537-542.

46. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение // Новосибирск. Наука, 1978.

47. Семке В.Я., Ветлугина Т.П., Невидимова Т.И., Иванова С.А, Бохан Н.А. Клиническая психонейроиммунология // Томск, Изд-во «Раско», 2003. 300с.

48. Сергеев П.В., Шимановский H.JL, Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ // Волгоград, 1999.

49. Чейдо М.А., Идова Г.В. Влияние опиоидных пептидов на процессы иммуномодуляции // Рос. физиол. журн ик. И.М. Сеченоваю 1998. - Т. 84, № 4. - С. 385-390.

50. Adell A., Celada P., Abellan М.Т., Artigas F. Origin and functional role of the extracellular serotonin in the midbrain raphe nuclei // Brain Res Brain Res Rev. 2002. - Vol. 39. N 2-3.-P. 154-180.

51. Aghajanian G.K. Electrophysiology of serotonin receptor subtypes and signal transduction pathways // In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, (Bloom, F.R., Kupfer, D.J. Eds.), Raven, New York, 1995. -P. 1451-1459.

52. Aghajanian G.K., Marek G.J. Serotonin, via 5-HT2a receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontalcortex by an asynchronous mode of glutamate release // Brain Res. 1999. - Vol. 825, N 1-2. - P. 161-171.

53. Ah D.V., Kang D.H., Carpenter J.S. Stress, optimism, and social suppot: impact on immune responses in breast cancer // Res Nurs Health. 2007. - Vol. 30, N 1. - P. 72 - 83.

54. Ahlenius S., Larsson K., Wijkstrom A. Behavioral and biochemical effects of the 5-HTiA receptor agonists flesinoxan and 8-OH-DPAT in the rat // Eur J Pharmacol. -1991.-Vol. 200.-P. 259-266.

55. Albert P.R., Lemonde S. 5-HT1A Receptors, gene repression, and depression: guilt by association // Neuroscientist. 2004. -Vol. 10.-P. 575-593.

56. Alex K.D., Pehek E.A. Pharmacologic mechanisms of serotoninergic regulation of dopamine neurotransmission // Pharmacol Ther. 2007. - Vol. 113, N 2. - P. 296-320.

57. Aloyo V.J., Dave K.D., Rahman T., Harvey J.A. Selective and divergent regulation of cortical 5-HT2A receptors in rabbit // J Pharmacol Exp Ther. 2001. - Vol. 299. - P. 1066-1072.

58. Altman H.J., Normile H.J. What is the nature of the role of the serotonergic nervous system in learning and memory: prospects for development of an effective treatment strategy for senile dementia // Neurobiol Aging. 1988. - Vol. 9, N 56. P. 627-638.

59. Andrews N., Hogg S., Gonzalez L.E., File S.E. 5-HTiA receptors in the median raphe nucleus and dorsal hippocampus may mediate anxiolytic and anxiogenic behaviours respectively // Eur J Pharmacol. 1994. - Vol. 264, N3.-P. 259-264.

60. Araneda R. Andrade R. 5-Hydroxytryptamine2 and 5-hydroxytryptamine 1A receptors mediate opposing responses on membrane excitability in rat association cortex // Neuroscience. 1991. - Vol. 40, N 2. - P. 399-412.

61. Arango V., Huang Y.Y., Underwood M.D., Mann J.J. Genetics of the serotonergic system in suicidal behavior // J Psychiatr Res. 2003. - Vol. 37, N 5. - P. 375-386.

62. Arora R.C., Meltzer H.Y. Serotonergic measures in the brains of suicide victims: 5-HT2 binding sites in the frontal cortex ofsuicide victims and control subjects // Am J Psychiatry. -1989. Vol. 146. - P. 730-736.

63. Arvanov V.L., Liang X., Russo A., Wang R.Y. LSD and DOB: interaction with 5-HT2A receptors to inhibit NMDA receptor-mediated transmission in the rat prefrontal cortex // Eur J Neurosci. 1999.-Vol. 11, N9.-P. 3064-3072.

64. Aulakh C.S., Mazzola-Pomietto P., Murphy D.L. Long-term antidepressant treatments alter 5-HT2a and 5-HT2c receptor-mediated hyperthermia in Fawn-Hooded rats // Eur J Pharmacol. 1995. - Vol. 282, N 1-3. - P. 65-70.

65. Aune T.M., Golden H.W., McGrath K.M. Inhibitors of serotonin synthesis and antagonists of serotonin 1A receptors inhibit T lymphocyte function in vitro and cell-mediated immunity in vivo // J Immunol. 1994. - Vol. 153. - P. 489498.

66. Azmitia E.C. A serotonin-hippocampal model indicates adult neurons survive transplantation and aged target may be deficient in a soluble serotonergic growth factor // Ann N Y Acad Sci. 1987. - Vol. 495. - P. 362-377.

67. Azmitia E.C. Serotoninergic chemoreceptive neurons: a search for a shared function // Mol Interv. 2004. - Vol. 4, N 1. -P. 18-21.

68. Azmitia E.C., Gannon P.J. The primate serotonergic system: a review of human and animal studies and a report on Macaca fascicularis // Adv Neurol. 1986. - Vol. 43. - P. 407-468.

69. Aznar S., Qian Z., Shah R., Rahbek B., Knudsen G.M. The 5-HT1A serotonin receptor is located on calbindin- and paravalbumin-containing neurons in the rat brain // Brain Res. 2003. - Vol. 9, N 591. - P. 58-67.

70. Baez M., Kursar J.D., Helton L.A., Wainscott D.B., Nelson D.L. Molecular biology of serotonin receptors // Obes Res. -1995. Vol. 3 Suppl 4. - P. 441S-447S.

71. Bagdy G. Role of hypothalamic paraventricular nucleus in 5-HT1A, 5-HT2A and 5-HT2C receptor-mediated oxitocine, prolactin and ACTH/corticosterone responses // Behav Brain Res. 1996. - Vol. 73. - P. 277-280.

72. Baker K., Halliday G., Tork I. Cytoarchitecture of the human dorsal raphe nucleus // J Comp Neurol. 1990. - Vol. 301. -P. 147-161.

73. Barnes N.M., Sharp T. A review of central 5-HTiA receptors and their function // Neuropharmacology. 1999. - Vol. 38. -P. 1083-1152.

74. Basterzi A.D., Aydemir C., Kisa C., Aksaray S., Tuzer V., Yazici K., Goka E. IL-6 levels decrease with SSRI treatment in patients with major depression // Hum Psychopharmacol. -2005. Vol. 20, N 7. - P. 473-476.

75. Basu S., Dasgupta P.S. Dopamine, a neurotransmitter, influences the immune system // J Neuroimmunol. 2000. -Vol. 102, N 2/ - P. 113-124.

76. Battaglia G., Cabrera-Vera T.M., Van De Kar L.D. Prenatal cocaine exposure potentiates 5-HT(2A) receptor function in male and female rat offspring // Synapse. 2000. - Vol. 35, N3.-P. 163-172.

77. Bell R., Hobson H. 5-HTiA receptor influences on rodent social and agonistic behavior; a review and empirical study // Neurosci Behav Rev. 1994. - Vol. 18. - P. 325-338.

78. Benvenga M.J., Leander J.D. Anticonflict effects of 5-HTjA agonists in pigeons are dependent on the level of response suppression // Behav Pharmacol. 1996. - Vol. 7. - P. 6.

79. Berendsen H.H. Interactions between 5-hydroxytryptamine receptor subtypes: is a disturbed receptor balance contributing to the symptomatology of depression in humans? // Pharmacol Ther. 1995. - Vol. 66, N 1. - P. 17-37.

80. Besedovsky H.O., Rey A.D. Physiology of psychoneuroimmunology: a personal view // Brain Behav Immun. 2007. - Vol. 21, N 1. - P. 34-44.

81. Betten A., Dahlgren C., Hermodsson S., Hellstrand K. Serotonin protects NK cells against oxidatively induced functional inhibition and apoptosis III J Leukoc Biol. 2001. -Vol. 70.-P. 65-72.

82. Bill D.J., Fletcher A., Glenn B.D., Knight M. Behavioural studies on WAY100289, a novel 5-HT3 receptor antagonist, in two animal models of anxiety // Eur J Pharmacol. 1992. -Vol. 218, N 2-3. - P 327-334.

83. Blakley G.G., Pohorecky L.A., Benjamin D. Bidirectional changes in ethanol consumption in rats with site-specific antisense down-regulation of 5-Hydroxytryptamine2A receptors in brain // J Pharmacol Exp Ther. 2001. - Vol. 299. - P. 277-289.

84. Blalock J.E. The immune system as the sixth sense // J Intern Med. 2005. - Vol. 257, N 2. - P. 126-138.

85. Blanchard D.C., Sakai R.R, McEwan B., Weiss S.M., Blanchard R.J. Subordination stress: behavioral, brain, and neuroendocrine correlates // Behav Brain Res. 1993. - Vol. 58.-P. 113-121.

86. Blanchard D.C., Shepherd J.K., Rodgers R.J., Blanchard R.J. Evidence for differential effects of 8-OH-DPAT on male and female rats in the Anxiety/Defense Test Battery // Psychopharmacology (Berl). 1992. - Vol. 106, N 4. - P. 531-539.

87. Blanchard R.J., McKittrick C.R., Blanchard D.C. Animal models of social stress: effects on behavior and brain neurochemical systems // Physiol. Behav. 2001. - Vol. 73, N 3. - P. 261-271.

88. Bliznakov E.G. Serotonin and its precursors as modulators of the Immunological responsiveness in mice // J Medicine. 1980.-Vol. 11.-P. 81-105.

89. Body S., Chaing T.J., Mobini S., Ho M.Y., Bradshaw C.M., Szabadi E. Effect of 8-OH-DPAT on temporal discrimination following central 5-hydroxytryptaminedepletion // Pharmacol Biochem Behav. 2002a. - Vol. 71, N 4. - P. 787-793.

90. Boess F.G., Martin I.L. Molecular biology of 5-HT receptors // Neuropharmacol. 1994. - Vol. 33. - P. 275-317.

91. Boranic M., Pericic D., Poljak-Blazi M., Sverko V., Marotti T. Suppression of immune response in rats by stress and drugs interfering with metabolism of Serotonin // Ann N. Y. Acad Sci. 1987. - Vol. 496. - P. 485-491.

92. Borsini F. Balance between cortical 5-HTiA and 5-HT2 receptor function: hypothesis for a faster antidepressant action // Pharmacol Res 1994. - Vol. 30, N 1. - P. 1-11.

93. Bourin M., David D.J., Jolliet P., Gardier A. Mechanism of action of antidepressant and therapeutic perspectives // Therapic. 2002. - Vol. 57, N 4. - P. 385-396.

94. Briones-Aranda A., Lopez-Rubalcava C., Picazo O. Influence of forced swimming-induced stress on the anxiolytic-like effect of 5-HTIA agents in mice // Psychopharmacol (Brel). 2002. - Vol. 162, N 2. - P. 147155.

95. Burgess N.K., Sweeten T.L., McMahon W.M., Fujinami R.S. Hyperserotoninemia and altered immunity in autism // J Autism Dev Disord. 2006. - Vol. 36. - P. 697-704.

96. Burnet P.W., Eastwood S.L., Harrison P.J. 5-HTiA and 5-HT2A receptor mRNAs and binding site densities are differentially altered in schizophrenia //

97. Neuropsychopharmacology. 1996. - Vol. 15, N 5. - P. 442455.

98. Cao B.J., Rodgers R.J. Anxiolytic-like profile of p-MPPI, a novel 5HT1A receptor antagonist, in the murine elevated plus-maze // Psychopharmacology (Berl). 1997. -Vol. 129, N4.-P. 365-371.

99. Capuron L., Miller A., Irwin M.R. Psyconeuroimmunology of depressive disorder: mechanisms and clinical implications // In: Psychoneuropunology (Ed. R.Ader). 2007. - Vol. 1. - P. 509-530.

100. Castanon N., Leonard B.E., Neveu P.J., Yirmiya R. Effects of antidepressants on cytokine production and actions // Brain Behav Immun. 2002. -Vol. 16, N 5. - P. 569-574.

101. Celada P., Martin F., Artigas F. Effect of chronic treatment with dexfenfluramine on serotonin in rat blood, brain, and lung tissue // Life Sci. 1994. - Vol. 55, N 15. -P. 1237-1243.

102. Celada P., Puig M., Amargos-Bosch M., Adell A., Artigas F. The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression // J Psychiatry Neurosci. 2004. -Vol. 29, N 4. - P. 252-265.

103. Cespuglio R., Marinesco S., Baubet V., Bonnet C., el Kafi B. Evidence for a sleep-promoting influence of stress. //Int. Neurosci. 1995. - Vol. 40. - P. 111-128.

104. Chang C.P., Chen S.H., Lin M.T. Ipsapirone and ketanserin protects against circulatory shock, intracranial hypertension, and cerebral ischemia during heatstroke // Shock. 2005. - Vol. 24, N 4. - P. 336-340.

105. Chaouloff F. Serotonin, stress and corticoids // J Psychopharmacol. 2000. - Vol. 14, N 2. - P. 419-421.

106. Cloez-Tayarani I., Kayyali U.S., Fanburg B.L., Cavaillon J.M. 5-HT activates ERK MAP kinase in cultured-human peripheral blood mononuclear cells via 5-HT1A receptors // Life Sci. 2004. - Vol. 76, N 4. - P. 429-443.

107. Collier D.A. Atypical antipsychotics, schizophrenia and cortical 5-HT2a receptors // Mol Psychiatry. 1998. - Vol. 3, N 3. - P. 211.

108. Contesse V., Lefebvre H., Lenglet S., Kuhn J.M., Delarue C., Vaudry H. Role of 5-HT in the regulation of the brain-pituitary-adrenal axis: effects of 5-HT on adrenocortical cells // Can J Physiol Pharmacol. 2000. - Vol. 78, N 12. -P. 967-983.

109. Cooper T.R., Holzbauer M., Sharman D.F., Stephens D.B. Monoamines in tubero-hypophyseal structures of farm animals // Comp Biochem Physiol C. 1986. - Vol. 84, N 1. -P. 67-71.

110. Coplan J.D., Wolk S.I., Klein D.F. Anxiety and the serotonin 1A receptor // In: Psychopharmacology. The Fourth Generation of Prog. Eds (Bloom E.F., Kupfer D.J.). New York: Raven Press. 1995. - P. 1301-1310.

111. Cowen P.J. Serotonin receptor subtypes in depression: evidence from studies in neuroendocrine regulation // Clin Neuropharmacol. 1993. - Vol. 16 (Sppl 3). - P. S6-S18.

112. Critchley D.J., Childs K.J., Maddlefell V.C., Dourish C.T. Inhibition of 8-OH-DPAT-induced elevation of plasma corticotrophin by the 5-HTiA receptor antagonist WAY-100635 // Eur J Pharmacology. 1994. - Vol. 264. - P. 95-97.

113. Cubala W.J. Landowski J. Serotoninergic system and limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal axis (LHPA axis) in depression // Psychiatr Pol. 2006. - Vol. 40, N 3. - P. 415430.

114. Cunningham A.J., A method of increased sensitivity for detecting single antibody forming cell // Nature. 1965. -Vol. 207. - P. 1106-1107.

115. De Boer S.F., Koolhaas J.M. 5-HTiA and 5-HT1B receptor agonists and aggression: a pharmacological challenge of the serotonin deficiency hypothesis // Eur J Pharmacol. -2005. Vol. 526, N 1-3. - P. 125-139.

116. Dean B. 3H.RX 821002 in human dorsolateral prefrontal cortex: no changes in postmortem tissue from subjects with schizophrenia // Psychiatry Res. 2003. - Vol. 119, N 1-2. -P. 25-31.

117. Del Tredici A.L., Schiffer H.H., Burstein E.S., Lameh J., Mohell N., Hacksell U., Brann M.R., Weiner D.M. Pharmacology of polymorphic variants of the human 5-HTiA receptor // Biochem Pharmacol. 2004. - Vol. 67, N 3. - P. 479-490.

118. Demas G.E., Johnson C., Polacek K.M. Social interactions differentially affect reproductive and immune responses of Siberian hamsters // Physiology & Behavior. -2004. Vol. 83. - P. 73-79.

119. Descarries L., Watkins K., Garcia S., Beaudet A. The serotonin neurons in nucleus raphe dorsalis of adult rats: A light and electron microscope radioautographic study // J Comp Neurol. 1982. - Vol. 207. - P. 239-254.

120. Devoino L., Idova G., Alperina E., Cheido M. Brain neuromediator systems in the immune response control: pharmacological analysis of pre- and postsynaptic mechanisms // Brain Res. 1994. - Vol. 633. - P. 267-274.

121. Devoino L.V., Idova G.V. Influence of some drugs on the immune response. IV. Effect of serotonin, 5-hydroxytryptophan, iproniazid and p-chlorphenylalanine on the synthesis of IgM and IgG antibodies // Eur J Pharmacol. -1973. Vol. 22. - P. 325-331.

122. Devoino L.V., Idova G.V., Besedovskaja I. Participation of a GABAergic systems in the process of neuroimmunomodulation // Intern J Neurosci. 1992. - Vol. 67, N3-4.-P. 215-227.

123. Devoino L.V., Ilyutchenok R.Y. Influence of some drugs on the immune response. II. Effects of serotonin, 5-hydroxytryptophan, reserpine and iproniazid on delayed hypersensitivity // Eur J Pharmacol. 1968. - Vol. 4, N 4. -P. 449-456.

124. Devoino L.V., Morozova N., Cheido M. Participation of serotonergic system in neuroimmunomodulation: intpaimmunemechanisms and the pathways providing an inhibitory effect // Intern J Neurosci. 1988. - Vol. 40. - P. 111-128.

125. Diamond M., Kelly J.P., Connor T.J. Antidepressants suppress production of the Thl cytokine interferon-gamma, independent of monoamine transporter blockade // Eur Neuropsychopharmacol. 2006. - Vol. 16, N 7. - P. 481-490.

126. Dinan T.G. Serotonin and the regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function // Life Science. 1996. - Vol. 58. - P. 1683-1694.

127. Doder M., Rabiner E.A., Turjanski N., Less A.J., Brooks D.J. Tremor in Parkinson's disease and serotonergic dysfunction an nC-WAY-l00635 PETstudy // Neurology. -2003. Vol. 60. - P. 601-605.

128. Dourish C.T. Brain 5-HT1A receptor and anxiety // Brain 5-HTia receptor. Eds. (Dourish C.T., Ahlenius S., Hutson P.H.). Ellis Horwood, Chichester. 1987. - P. 261-277.

129. Du L., Bakish D., Lapierre Y.D., Ravindran A.V., Hrdina P.D. Association of polymorphism of serotonin 2A receptor gene with suicidal ideation in major depressive disorder // Am J Med Genet. 2000. - Vol. 96, N 1. - P. 5660.

130. Duxon M.S., Starr K.R., Upson N. Latency to paroxetine-induced anxiolysis in the rat is reduced by coadministration of the 5-HTiA receptor antagonist WAY-100635 // Br J Pharmacol. 2000. - Vol. 130, N 7. - P. 17131719.

131. Eastwood S.L., Burnet P.W., Gittins R., Bake r K., Harrison P.J. Expression of serotonin 5-HT(2A) receptors in the human cerebellum and alterations in schizophrenia // Synapse. 2001. - Vol. 42, N 2. - P. 104-114.

132. Eglen R.M., Jasper J.R., Chang D.J., Martin J.R. The 5-HT7 receptor: orphan found // Trends Pharmacol Sci. 1997. - Vol. 18. - P. 104-107.

133. Eison A.S., Mullins U.L. Regulation of central 5-HT2a receptors: a review of in vivo studies // Behav Brain Res. -1996. Vol. 73, N 1-2. - P. 177-181.

134. Estrada-Camarena E., Fernandez-Guasti A., Lopez-Rubalcava C. Participation of the 5-HTiA receptor in the antidepressant like effect of estrogens in the forced swimming test // Neuropsychopharmacology. 2006. - Vol. 31, N 2. -P. 247-255.

135. Eugen-Olsen J., Afzelius P., Andresen L., Iversen J., Kronborg G., Aabech P., Nielsen J.O., Hofmann B. Serotonin modulates immune function in T cell from HIV-seropositive subjects // Clin Immunol Immunopathol. 1997. - Vol. 84. -P. 115-121.

136. File S.E., Gonzales L.E., Andrews N. Comparative study of pre- and postsynaptic 5-HT1A receptor modulation of anxiety in two ethological animal test // J Neurosci. 1996. -Vol. 16, N 15. - P. 4810-4815.

137. Fleshner M. Laudenslager M.L., Simons L., Maier S.F. Reduced serum antibodies associated with social defeat in rats // Physiol Behav. 1989. - Vol. 45. - P. 1183-1187.

138. Forster E.A., Cliffe I.A., Bill D.J., Dover G.M., Jones D.E., Reilly Y., Fletcher A. A pharmacologicalprofile of selective silent 5-HTiA receptor antagonist, WAY-100635 // Eur J Pharmacol. 1995. - Vol. 281. - P. 81-88.

139. Frank M.G., Hendricks S.E., Johnson D.R., Wieseler J.L., Burke W.J. Antidepressants augment natural killer cell activity: in vivo and in vitro // Neuropsychobiology. 1999. -Vol. 39, N l.-P. 18-24.

140. Frank M.G., Johnson D.R., Hendricks S.E., Frank J.L. Monocyte 5-HTjA receptors mediate pindobind suppression of natural killer cell activity: modulation by catalase // Int Immunopharmacol. 2001. - Vol. 1, N 2/ - P. 247-253.

141. Frazer A., Hensler J.G. Serotonin // Basic Neurochmistry: Molecular, Cellular, and Medical Aspects, 5th Ed., edited by G.J.Siegel et al. Raven Press, Ltd., New York. 1994.-P. 283-308.

142. Fuller R.W. Role of serotonin of therapy of depression and related disorders // J Clin Psyhiatry. 1991. - Vol. 52. -P. 52-57.

143. Gardier A.M., Gruwez B., Trillat A.C., Jacquot C., Hen R., Bourin M. Interaction between 5-HT(lA) and 5-HT(lB) receptors: effects of 8-OH-DPAT-induced hypothermia in 5-HT(1) receptor knockout mice // 2001. Vol. 421, N 3. - P. 171-175.

144. Gasparotto O.C., Ignacio Z.M., Lin K., Goncalves S. The effect of different psychological profiles and timings of stress exposure on humoral immune response // Physiol Behav -2002. Vol. 76. - P. 321-327.

145. Glaser R., Stress-associated immune deregulation and its importance for human health: a personal history of psychoneuroimmunology // Brain Behav Immun. 2005. -Vol. 19,N l.-P. 3-11.

146. Gogos A., Kusljic S., van den Buuse M. 8-OH-DPAT-induced effects on prepulse inhibition: pre- vs. post-synaptic 5-HT1A receptor activation // Pharmacol Biochem Behav. -2005. Vol. 81, N 3. - P. 664-672.

147. Golstein J., Schreiber S., Velkeniers B., Vanhaelst L. Effect of fluoxetine, a serotonin reuptake inhibitor, on the pituitary-thyroid axis in rat // Eur J Pharmacol. 1983. - Vol. 91, N2-3.-P. 239-243.

148. Goodwin G.M., De Souza R.J., Green A.R., Heal D.J. The pharmacology of the behavioural and hypothermic responses of rats to 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT) // Psychopharmacology (Berl). 1987. - Vol. 91,N4.-P. 506-511.

149. Goto Y., Grace A.A. The Dopamine System and the Pathophysiology of Schizophrenia: A Basic Science Perspective // Int Rev Neurobiol. 2007. - Vol. - 78C. - P. 41-68.

150. Gotz A.A., Wittlinger S., Stefanski V. Maternal social stress during pregnancy alters immune function and immune cell numbers in adult male Long-Evans rat offspring during stressful life-events // J Neuroimmunol. 2007. - Vol. 185, N 1-2.-P. 95-102.

151. Gozlan H., Mestikawy S.E., Pichat L., Glowinski J., Hamon M. Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand: 3H-PAT // Nature. 1983. - Vol. 305, N 5930. - P. 140-142.

152. Gozlan H., Thibault S., Laparte A.M., Lima L., Hamon M. The selective 5-HTjA antagonist radioligand 3H. WAY-100635 labels both G-protein-coupled and free 5-HTjA receptors in rat brain membranes // Eur J Pharmacol. 1995. -Vol. 288.-P. 173-186.

153. Gray J.A., Roth B.L. Paradoxical trafficking and regulation of 5-HT(2A) receptors by agonists and antagonists // Brain Res Bull. 2001. - Vol. 56, N 5. - P. 441-451.

154. Griebel G., Rodger R.J., Perrault G., Sanger D.J. Behavioral profiles in the mouse defence test battery suggest anxiolytic potential of 5-HTiA receptor antagonists // Psychopharmacol. 1999. - Vol. 144. - P. 121-130.

155. Griebel G., Rodger R.J., Perrault G., Sanger D.J. The effect of compounds varying in selectivity as 5-HTJA receptor antagonists in three rat models of anxiety // Neuropharmacol.- 2000. Vol. 39, N 10. - P. 1848-1857.

156. Groenink L., Mos J., Van der Gugten J., Olivier B. The 5-HT1A receptor is not involved in emotional stress-induced rises in stress hormones // Pharmacol Biochem Behav. 1996.- Vol. 55, N 2. P. 303-308.

157. Hardy C.A., Quay J., Livnat S., Ader R. Altered T-lymphocyte response following aggressive encounters in mice // Physiol Behav. 1990. - Vol. 47. - P. 1245-1251.

158. Harrison A.A., Markou A. Serotonergic manipulation both potentiate and reduce brain stimulation reward in rats: involvement of serotonin-1A receptors // J Pharmacol Exp Ther. 2001. - Vol. 297, N 1. - P. 316-325.

159. Harvey J.H. Role of the serotonin 5-HT2A receptor in learning // Learn Mem. 2003. - Vol. 10. - P. 355-362.

160. Hedlund P.B., Sutcliffe J.G. Functional, molecular and pharmacological advances in 5-HT7 receptor research // Trends Pharmacol Sci. 2004. - Vol. 25, N 9. - P. 481-486.

161. Heisler L.K., Chu H-M., Brennan T-S., Danao J.A., Bajwa P., Parsons L.H., Tecott L.H. Elevated anxiety and antidepressant-like responses in serotonin 5-HTJA receptor mutant mice // Neurobiology. 1998. - Vol. 95, N 25. - P. 15049-15054.

162. Hellstrand R., Hermodsson S. Enhancement of human natural killer cell cytotoxicity by serotonin: role of non-T/CD16+ NK cells, accessory monocytes, and 5-HTja receptors // Cell Immunoll. 1990. - Vol. 127. - P. 199-214.

163. Hellstrand R., Hermodsson S. Serotoninergic 5-HTja receptors regulate a cell contact-mediated interaction between natural killer cells and monocytes // Scand J Immunol. -1993. Vol. 37. - P. 7-18.

164. Heninger G.R. Indolamines: the role of serotonin in clinical disorders // In: Psychopharmacology. The Fourth Generation of Prog. Eds (Bloom E.F., Kupfer D.J.). New York: Raven Press. 1995. - P. 471-482.

165. Hennig J., Becher H., Netker P. 5-HT agonist-induced changes in peripheral immune cells in healthy volunteers: The impact of personality // Behav Brain Res. 1996. - Vol. 73. -P. 359-363.

166. Herbert T.B., Cohen S., Depression and immunity: a meta-analytic review // Psychol Bull. 1993. - Vol. 113, N 3. - P. 472-486.

167. Herges S., Taylor D.A. Modulation of cocaine-induced locomotor activity, rears and head bobs by application of WAY-100635 into the dorsal and median raphe nuclei of the rat // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1999. - Vol. 360, N2.-P. 129-134.

168. Herken H., Erdal M.E., Erdal N., Aynacioglu S. T102C polymorphisms at the 5-HT2A receptor gene in Turkish schizophrenia patients: a possible association with prognosis // Neuropsychobiology. 2003. - Vol. 47, N 1. - P. 27-30.

169. Hillegaart V., Hjorth S., Ahlenius S. Effects of 5-HT and 8-OH-DPAT on forebrain monoamine synthesis after local application into the median and dorsal raphe nuclei of the rat // J Neural Transm Gen Sect. 1990. - Vol. 81, N 2. P. 131-45.

170. Hjorth S. Hypothermia in the rat induced by the potent serotoninergic agent 8-OH-DPAT // J Neural Transm. 1985. -Vol. 61, N 1-2.-P. 131-135.

171. Hjorth S., Magnusson T. The 5-HT.A receptor agonist, 8-OH-DPAT, preferentially activates cell body 5-HTautoreceptors in brain in vivo // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1988. - Vol. 338, N 5. - P. 463-471.

172. Hutson P.H., Donohoe T.P., Curzon G. Hypothermia induced by the putative 5-HTiA agonists LY165163 and 8-OH-DPAT is not prevented by 5-HT depletion // Eur J Pharmacol. 1987. - Vol. 143, N 2. - P. 221-228.

173. Hutson P.H., Dourish C.T., Curzon G. Neurochemical and behavioral evidence for mediation of the hyperphagic action of 8-OH-DPAT by 5-HT cell body autoreceptors // Eur J Pharmacol. 1986. - Vol. 129. - P. 347-352.

174. Idova G.V., Cheido M.A., Devoino L.V. Modulation of the immune response by changing neuromediator systems activity under stress // Int J Immunopharmac. 1997. - Vol. 19. -№ 9/10. - P. 535-540.

175. Iken K., Chheng S., Fargin A., Goulet A.C., Kouassi E. Serotonin upregulates mitogen-stimulated B lymphocyte proliferation through 5-HTjA receptors // Cell Immunol. -1995. Vol. 163. - P. 1-9.

176. Irwin M. Depression and Immunity // Psychoneuroimmunology Their Edition. 2001. - Vol. 2. - P. 383-398.

177. Iversen S.D. 5-HT and anxiety // Neuropharmacology. -1984. Vol. 23, N 12B. - P. 1553-1560.

178. Jackson J.C., Cross R.J., Walker R.F. Markesbery W.R., Brooks W.H. Influence of serotonin on the immune response // J Immunol. 1985. - Vol. 54. - P. 505-512.

179. Jahnova E. The role of serotonin in the regulation of immune response // Bratisl Lek Listy. 1994. - Vol. 95. - P. 181-184.

180. Johnson J.H., Kitts C.S. Analysis of neurotransmitter receptors mediating changes in LH release induced by electrical stimulation of the dorsal raphe nucleus in the rat // J Neurosci Res. 1991. - Vol. 29, N 4. - P 520-526.

181. Jorgensen H., Kjaer A., Knigge U., Moller M., Warberg J. Serotonin stimulates hypothalamic mRNA expression and local release of neurohypophysial peptides // J Neuroendocrinol. 2003. - Vol. 15, N 6. - P. 564-571.

182. Kagamiishi Y., Yamamoto T., Watanabe S. Hippocampal serotonergic system is involved in anxiety-like behavior induced by corticotrophin-releasing factor // Brain Res. -2003. Vol. 991, N 1-2. - P. 212-221.

183. Kaplin A., Barthner S. Reciprocal communication between the nervous and immune systems: crosstalk, backtalk and motivational speeches // Int Rev Psychiatry. 2005. -Vol. 17, N6.-P. 439-441.

184. Kaster M.P., Santos A.R., Rodrigues A.L. Involvement of 5-HTiA receptors in the antidepressant-like effect of adenosine in the mouse forced swimming test // Brain Res Bull. 2005. - Vol. 67, N 1-2. - P. 53-61.

185. Kema I.P., de Vries E.G.E., Muskiet F.A.S. Clinical chemistry of serotonin and metabolites // J Chromotography B. 2000. - Vol. 747. - P. 33-48.

186. Kemeny M.E. Emotions and the immune system // In: Psychoneuropunology (Ed. R.Ader). 2007. - Vol. 1. - P. 619-629.

187. Kenis G., Maes M. Effects of antidepressants on the production of cytokines // Int J Neuropsychopharmacology. -2002. Vol. 5, № 4. - P. 401-412.

188. Khawaja X. Quantitative autoradiographic characterisation of the binding of 3H. WAY-100635, a selective 5-HTiA receptor antagonist. Brain Res. 1995. -Vol. 673, N 2. - P. 217-25.

189. Kinney G. G., Kocsis B., Vertes R. P. Medial septal unit firing characteristics following injections of 8-OH-DPAT into the median raphe nucleus // Brain Res. 1996 - Vol. 708, N 2.-P. 116-122.

190. Kirby L.G., Rice K.G., Valentino R.J. Effects of cortocotropin-releasing factor on neuronal activity in the serotoninergic dorsal raphe nucleus //

191. Neuropsychopharmacology. 2002 - Vol. 22, N. 2. - P. 148162.

192. Koh K.B., Lee B.K. Reduced lymphocyte proliferation and interleukin-2 production in anxiety disorders // Psychosom Med. 1998. - Vol. 60. - P. 479-483.

193. Koprowska M., Romaniuk A. Behavioral and biochemical alterations in median and dorsal raphe nuclei lesioned rat // Pharmacol Biochem Behav. 1997. - Vol. 56, N3. - P. 529-540.

194. Korte S.M., Meijer O.C., de Kloet E.R., Buwalda B., Kijser J., Sluyter F., Van Oortmerssen G. Enhanced 5-HTja receptor expression in forebrain region of aggressive house mice // Brain Res. 1996. - Vol. 736, N 1-2. - P. 338-343.

195. Kreiss D.S., Lucki I. Chronic administration of the 5-HTia receptor agonist 8-OH-DPAT differentially desensitizes 5-HTia autoreceptors of the dorsal and median raphe nuclei // Synapce 1997. - Vol. 25, N 2. - P. 107-116.

196. Kroeze W.K., Kristiansen K., Roth B.L. Molecular biology of serotonin receptors structure and function at the molecular level // Curr Top Med Chem. 2002. - Vol. 2, N 6. -P. 507-528.

197. Kubera M., Holan V., Mathison R., Maes M. The effect of repeated amitriptyline and desipramine administration on cytokine release in C57BL/6 mice // Psychoneuroendocrinology. 2000. - Vol. 25, N 8. - P. 785797.

198. Kubera M., Maes M., Kenis G., Kim Y.K., Lason W. Effects of serotonin and serotonergic agonists and antagonists on the production of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 // Psychiatry Res. 2005 - Vol. 134, N 3. - P. 251-258.

199. Kudryavtseva N.N. The sensory contact model for the study of aggressive and submissive behavior in mail mice // Aggressive Behav. 1991. - Vol. 14, N 5. - P. 286-291.

200. Kudryavtseva N.N., Bakshtanovskaya I.V., Koryakina L.A. Social model of depression in mice of C57BL/6J strain // Pharmacol Biochem Behav. 1991. - Vol. 38, N 2. - P. 315320.

201. Kurumaji A., Aihara O., Yamada S., Toru M. Increased DOI-induced head shakings in adult rats neonatally treated with MK-801 // Brain Res Dev Brain Res. 2000. - Vol. 124, N 1-2. - P. 125-127.

202. Kut J.L., Young M.R., Crayton J.W., Wright M.A., Young M.E. Regulation of murine T-lymphocyte function by spleen cell-derived and oxogenaes serotonin // Immunopharmacal Immunotoxical. 1992. - Vol. 14. - P. 783-796.

203. Kyes R.C., Botchin M., Kaplan J.R., Manuck S.B., Mann J.J. Aggression and brain serotonergic responsibility: response to slides in male macaques // Physiol behave. -1995. Vol. 57. - P. 205-208.

204. Lai M.K., Tsang S.W., Frances P.T., Esiri M.M., Keene J., Hope T., Chen C.P. Reduced serotonin 5-HT(lA) receptor binding in the temporal cortex correlates aggressive behavior in Alzheimer disease // Brain Res. 2003. - Vol. 974, N 1-2. -P. 82-87.

205. Larsson L.-G., Renyi L., Ross S.B., Svemssom B., Angeby-Moller K. Different effects on the responses of functional pre- and postsynaptic 5-HTJA receptors by repeated treatment of rats with the 5-HTiA receptor agonist 8-OH

206. DPAT // Neuropharmacology. 1990. - Vol. 29, N 2. - P. 8591.

207. La Via M.F., Munno I., Lydiard R.B., Workman E.W., Hubbard J.R., Michel Y., Paulling E. The influence of stress intrusion on immunodepression in generalized anxiety disorder patients and controls // Psychosomatic Medicine -1996. Vol. 58. - P. 138-142.

208. Lyte M., Li W., Opitz N., Gaykema R.P., Goehler L.E. Induction of anxiety-like behavior in mice during the initial stages of infection with the agent of murine colonic hyperplasia Citrobacter rodentium // Physiol Behav. 2006. -Vol. 89 3. - P. 350-357.

209. Lyte M., Nelson G.S., Thompson L.M. Innate and adaptive immune responses in a social conflict paradigm // Clin Immunol Immunopathol. 1990. - Vol. 57. - P. 137-147.

210. Maes M., Kenis G., Bosmans E. The negative immunoregulatory effects of serotonin (5-HT) moduline, an endogenous 5-HTiB receptor antagonist with anti-anxiety properties // Cytokine. 2002. - Vol. 19, N 6. - P. 308-311.

211. Maes M., Kenis G., Kubera M. In humans, corticotropin releasing hormone antagonizes some of the negative immunoregulatory effects of serotonin // Neuro Endocrinol Lett. 2003 - Vol. 24, N 6. - P. 420-424.

212. Maes M., Kenis G., Kubera M., De Baets M., Steinbusch H., Bosmans E. The negative immunoregulatory effects of fluoxetine in relation to the cAMP-dependent PKA pathway // Int Immunopharmacol. 2005. - Vol. 5, N 3. - P. 609-618.

213. Malyszko J., Urano T., Takada Y., Takada A. Stress and/or tranylcypromine treatment affects serotonergic measures in blood and brain in rats // Neurosci Res. 1994. -Vol. 19, N4.-P. 365-371.

214. Mann J.J., Stanley M., McBride P.A.,. McEwen B.S Increased serotonin2 and beta-adrenergic receptor binding in the frontal cortices of suicide victims // Arch Gen Psychiatry.- 1986. Vol. 43. - P. 954-960.

215. Marazziti D., Ambrogi F., Vanacore R., Mignani V., Savino M., Palego L., Cassano G.B., Akiskal H.S. Immune cell imbalance in major depressive and panic disorders // Neuropsychobiology. 1992. - Vol. 26, N 1-2. - P. 23-26.

216. Marques-Deak A., Cizza G., Sternberg E. Brain-immune interactions and disease susceptibility // Mol Psychiatry. -2005. Vol. 10, N 3. - P. 239-250.

217. McKeith I.G., Marshall E.F., Ferrier I.N., Armstrong M.M., Kennedy W.N., Perry R.H., Perry E.K., Eccleston D. 5-HT receptor binding in post-mortem brain from patients with affective disorder // J Affect Disord. 1987. - Vol. 13, N 1. -P. 67-74.

218. McKenna D.J., Peroutka S.J. Differentiation of 5-hydroxytryptamine2 receptor subtypes using 125I-R-(-)2,5-dimethoxy-4-iodo-phenylisopropylamine and 3H-ketanserin J Neurosci. 1989. - Vol. 9. - P. 3482-3490.

219. McKenna D.J., Repke D.B., Lo L., Peroutka S.J. Differential interactions of indolealkylamines with 5-hydroxytryptamine receptor subtypes // Neuropharmacology.- 1990. Vol. 29, N 3. - P. 193-198.

220. McKune C.M., Watts S.W. Characterization of the serotonin receptor mediating contraction in the mouse thoracic aorta and signal pathway coupling // J Pharmacol Exp Ther. 2001. - Vol. 297. - P. 88-95.

221. Mehlman P.T., Higley J.D., Faucher I., Lilly A.A., Taub D.M., Vickers J., Suomi S.L., Linnoila M. Low CSF 5-HTiA concentration and severe aggression and impaired impulse control in nonhuman primates // Am J Psychiatry. 1994. -Vol. 151.-P. 1485-1497.

222. Meltzer H.Y. The role serotonin in antipsychotic drug action // Neuropsychopharmacology. 1999. - Vol. 21. - P. 106S-115S.

223. Meltzer H.Y., Koenig J.I., Nash J.F., Gudelsky G.A. Melperone and clozapine: neuroendocrine effects of atypical neuroleptic drugs // Acta Psychiatr Scand Suppl. 1989. -Vol. 352.-P. 24-29.

224. Meltzer H.Y., Li Z., Kaneda Y., Ichikawa J. Serotonin receptors: their key role in drugs to treat schizophrenia // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003. - Vol. 27,N7.-P. 1159-1172.

225. Meneses A., Hong E. Mechanism of action of 8-OH-DPAT on learning and memory // Pharmacol Biochem Behav. 1994a. - Vol. 49, N 4. - P. 1083-1086.

226. Meneses A., Hong E. Modulation of 8-OH-DPAT effects on learning by manipulation of the assay conditions // Behav Neur Biol. 1994b. - Vol. 61 - P. 29-35.

227. Meneses A., Hong E. Role of 5-HT ia receptors in acquisition, consolidation and retrieval of learning // CNS Drugs Rev. 1997. - Vol. 3, N 1. - P. 68-82.

228. Merlot E., Moze E., Dantzer R., Neveu P.J. Immune alterations induced by social defeat do not alter the course of an on-going BCG infection in mice // Neuroimmunomodulation. 2004. - Vol. 11, N 6. - P. 414418.

229. Miczek K.A., Donat P. Brain 5-HT system and inhibition of aggressive behavioral // In: Behavioral Pharmacology of 5

230. HT; Eds. P.Bevan, A.Cools, T.Arches. Laurence Erlbaum Associates, Hillsdale, New York. 1989. - P. 117-144.

231. Miczek K.A., Fish E.W., de Bold J.F., de Almeida R.M.M. Social and neural determinants of aggressive behavior: pharmacotherapeutic targets at serotonin, dopamine and y-aminobutyric acid systems // Psychopharmacology. -2002.-Vol. 163.-P. 434-458.

232. Miczek K.A., Hussoin S., Faccidomo S. Alhogol-hightened aggression in mice: attenuation by 5-HTiA receptor agonists // Psychopharmacology. 1998. - Vol. 139. - P. 160-168.

233. Millan M.J. Improving the treatment of shizophrenia: focus on serotonin (5-HT)lA receptors // J Pharmacol Exp. Therapeutic. 2000. - Vol. 295, N 3. - P. 853-861.

234. Millar D.B., Thomas J.R., Pacheco N.D., Rollwagen F.M. Natural killer cell cytotoxicity and T-cell proliferation is enhanced by avoidance behavior // Brain Behav Immun. -1993.-Vol. 7, N2.-P. 144-153.

235. Montgomery A.M.J., Rose I.C., Herbert L.J. 5-HTiA agonists and dopamine: the effect of 8-OH-DPAT and buspirone on brain-stimulation reward // J Neural Transm GenSect. 1991. - Vol. 83. - P. 139-148.

236. Monti J.M., Jantos H. Effects of activation and blockade of 5-HT2a/2c receptors in the dorsal raphe nucleus on sleep and waking in the rat // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006. - Vol. 30, N 7. - P. 1189-1195.

237. Muehlenkamp F., Lucion A., Vogel W.H. Effects of selective serotonergic agonists on aggressive behavior in rats // Pharmacol Biochem Behav. 1995. - Vol. 50, N 4. - P. 671-674.

238. Muller N., Riedel M., Gruber R., Ackenheil M., Schwarz M.J. The Immune System and Schizophrenia: An Integrative View // Annals of the New York Academy of Sciences -2000. Vol. 917. - P. 456-467.

239. Munzar P., Justinova Z., Kutkat S.W., Goldberg R. Differential involvement of 5-HT(2A) receptors in the discriminative-stimulus effects of cocaine and methamphetamine // Eur J Pharmacol. 2002. - Vol. 436, N 1-2. - P. 75-82.

240. Neumeister A., Bain E., Nugent A.C., Carson R.E., Bonne O., Luckenbaugh D.A., Eckelman W., Herscovitch P., Charney D.S., Drevets W.C. Reduced serotonin type 1A receptor binding in Panic Disorder // J Neurosci. 2004. -Vol. 24, N3.-P. 589-591.

241. Nic Dhonnchadha B.A., Hascoet M., Jolliet P., Bourin M. Evidence for a 5-HT2a receptor mode of action in the anxiolytic-like properties of DOI in mice // Behav Brain Res. 2003. - Vol. 147, N 1-2. - P. 175-184.

242. Nomikos G.G., Arboreling L., Hook B.B., Hacksell U., Svensson T.H. The 5-HT1A receptor antagonist (S)-UH-301 decreases dopamin release in the rat nucleus accumbens and srtriatum // J Neural Transm. 1996. - Vol. - 103. - P. 541554.

243. Olivier B., Mos J. Rodent model of aggressive behavior and serotonergic drugs // Prog Neuropharmacol Biol Psyhiatry. 1992. - Vol. 16. - P. 847-870.

244. Olivier B., Mos J., Van dar Heyden J., Hartog J. Serotonergic modulation of social interactions in isolated male mice // Psychopharmacology. 1989. - Vol. 97. - P. 154-156.

245. Olivier B., Mos J., van Oorschot R., Hen R. Serotonin receptors and animal model of aggressive behavior // Pharmacopsychiatry. 1995. - Vol. 28. suppl 2. - P. 80-90.

246. Olivier B., Pattij T., Wood S.J., Oosting R., Sarnyai Z., Toth M. The 5-HT(lA) receptor knockout mouse and anxiety // Behav Pharmacol. 2001. - Vol. 12, N 6-7. - P. 439-450.

247. Ottaway C.A., Husband A.J. The influence of neuroendocrine pathways on lymphocyte migration // Immunol Today. 1994.-Vol. 5, N 11.-P. 511-517.

248. Overstreet D.H., Commissaris R.C., De La Garza 2nd R., File S.E., Knapp D.J., Seiden L.S. Involvement of 5-HT1A receptors in animal tests of anxiety and depression: evidence from genetic models // Stress. 2003. - Vol. 6, N 2. - P. 101110.

249. Pan L., Gilbert F. activation of 5-HTiA receptor subtype in the paraventricular nuclei of the hypothalamus induced CRH ACTH release in the rat // Neuroendocrinology. 1992. -Vol. 56. - P. 797-802.

250. Pandey G.N., Pandey S.C., Dwivedi Y., Sharma R.P., Janicak P.G., Davis J.M. Platelet serotonin-2A receptors: a potential biological marker for suicidal behavior // Am J Psychiatry. 1995. - Vol. 152. - P. 850-855.

251. Pellegrino T.C., Bayer B.M. Modulation of immune cell function following fluoxrtine administration in rats // Pharmacol Biochem Behav. 1998. - Vol. 59. - P. 151-157.

252. Pellegrino T.C., Bayer B.M. Role of central 5-HT2 receptors in fluoxetine-induced decreases in T lymphocyte activity // Brain Behav Imm. 2002. - Vol. 16. - P. 87-103.

253. Pellegrino T.C., Bayer B.M. Specific Serotonin reuptake inhibitor-induced decreases in lymphocyte activity require endogenous Serotonin release // Neuroimmunomodulation. -2000. Vol. 8. - P. 179-187.

254. Pineyro G., Blier P. Autoregulation of serotonin neurons: Role in antidepressant drug action // Pharmacol Reviews. 1999. - Vol. 51. -N 3. - P. 533-591.

255. Petitto J.M., Repetto M.J., Hartemink D.A. Brain-immune interactions in neuropsychiatry: highlights of the basic science and relevance to pathogenic factors and epiphenomena // CNS Spectr. 2001. - Vol. 6, N 5. - P. 383388.

256. Popova N.K. From genes to agressive behavior: the role of serotoninergic system // Bioessaye. 2006. - Vol. 28, N 5. -P. 495-503.

257. Przegalinski E., Moryl E., Papp M. The Effect of 5HTJA receptor ligands in a chronic mild stress model of depression // Neuropharmacol. 1995. - Vol. 34, N 10. - P. 1305-1310.

258. Puig M.V., Celada P., Diaz-Mataix L., Artigas F. In vivo modulation of the activity of pyramidal neurons in the rat medial prefrontal cortex by 5-HT2A receptors: relationship to thalamocortical afferents // Cereb Cortex. 2003. - Vol. 13. -P. 870-882.

259. Qiu Y., Peng Y, Wang J. Immunoregulatory role of neurotransmitters // Adv Neuroimmunol. 1996. - Vol. 6. -P. 223-231.

260. Ramboz S., Oosting R., Amara D.A., Kung H.F., Blier P., Mendelsohn M., Mann J.J., Brunner D., Hen R. Serotonin receptor 1A knockout: an animal model of anxiety-related disorder // Neurobiology. 1998. - Vol. 95, N 24. - P. 14476-14481.

261. Rao M.L., Brauning P., Papassotiropoulos A. Autoaggressive behavioral is closely related to serotonin availability in schizoaffective disorder // Pharmacopsychiatry. 1994. - Vol. 27. - P. 202-206.

262. Raul L. Serotonin2 receptors in the nucleus tractus solitarius: characterization and role in the baroreceptor reflex arc // Cell Mol Neurobiol. 2003. - Vol. 23, N 4-5. - P. 709726.

263. Raymond J.R., Mukhin Y.V., Gelasco A., Turner J., Collinsworth G., Gettys T.W., Grewal J.S., Garnovskaya M.N. Multiplicity of mechanisms of serotonin receptor signal transduction // Pharmacol Ther. 2001. - Vol. 92, N 2-3. - P. 179-212.

264. Redrobe J.P., MacSweeney C.P., Bourin M. The role of 5-HT ia and 5-HTib receptors in antidepressant drugs actions in the mouse forced swimming test // Eur J Pharmacol. -1996. Vol. 318. - P. 213-220.

265. Reiche E.M., Morimoto H.K., Nunes S.M. Stress and depression-induced immune dysfunction: implications for the development and progression of cancer // Int Rev Psychiatry. 2005. - Vol. 17, N 6. - P. 515-527.

266. Reiche E.M., Nunes S.O., Morimoto H.K. Stress, depression, the immune system, and cancer // Lancet Oncol. 2004. Vol. 5, N 10. - P. 617-625.

267. Rogeness G.A., Javors M.A., Pliszka S.R. Neurochemistry and child and adolescent psychiatry // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992. - Vol. 31, N 5. - P. 765-781.

268. Rogers M.P., Brooks E.B. Psychosocial influences, immune function, and the progression of autoimmune disease // Psychoneuroimmunology Their Edition. 2001. - Vol. 2. -P. 399-419.

269. Romaniuk A., Strzelczuk M., Wieczorek M. Serotonin depletion with P-chlorophenylalanine in the cat: effects on carbachol-induced defensive behavior and regional brain amine content // Acta Neurobiol Exp (Wars). 1989. - Vol. 49, N 4. - P. 130-140.

270. Roth B.L., Berry S.A., Kroeze W.K., Willins D.L., Kristiansen K. Serotonin 5-HT2a receptors: molecular biology and mechanisms of regulation // Crit Rev Neurobiol. 1998. -Vol. 12, N4.-P. 319-338.

271. Rueter L.E., Tecott L.H., Blier P. In vivo electrophysiological examination of 5-HT2 responses in 5-HT2c receptor mutant mice // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2000. - Vol. 361, N 5. - P. 484-491.

272. Santana N., Bortolozzi A., Serrats J., Mengot G., Artigas F. Expression of serotonin 1A and serotonin 2A receptors in pyramidal and GABAergic neurons of rets prefrontal cortex // Cereb cortex. 2004. - Vol. 14, N 10. -P. 1100-1109.

273. Salvin S.B., Rabin B.S., Neta R. Evaluation of immunological assay to determine the effect of differential housing on the immune reactivity // Brain Behav Immun. -1990. Vol. 4. - P. 180-188.

274. Schiepers O.J., Wichers M.C., Maes M. Cytokines and major depression // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005. - Vol. 29. - № 2. - P. 201-217.

275. Schiller L., Jahkel M., Oehler J. The influence of sex and social isolation housing on pre- and postsynaptic 5-HT1A receptors // Brain Res. 2006b. - Vol. 1103, N 1. - P. 76-87.

276. Shimizu N., Take S., Hoti Т., Oomura Y. In vivo measurement of hypothalamic serotonin release by intracerebral microdialysis: significant enhancement by immobilization stress in rats // Brain Res. Bull. 1992. -Vol. 28, N 5. - P. 727-734.

277. Scott D.M. The Current status of platelet 5-HT2a receptor in depression // J Aaffect Dis. 2000. - Vol. 57. - P. 13-24.

278. Segerstrom S.C., Kemeny M.E., Laudenslager M.L. Individual difference factors in psychoneuroimmunology // Psychoneuroimmunology Their Edition. 2001. - Vol. 2. - P. 87-109.

279. Sempere Т., Cedeno N., Urbina M., Lima L. 8-3H.-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin binding sites in blood lymphocytes of rats and the modulation by mitogens and immobilization // J Neuroimmunol. 2003. - Vol. 138, N 1-2. -P. 8-16.

280. Sempere Т., Urbina M., Lima L. 5-HTjA and beta-adrenergic receptors regulate proliferation of rat blood lymphocytes // Neuroimmunomodulation. 2004. - Vol. 11, N 5. - P. 307-315.

281. Shavit Y., Ryan S.M., Lewis J.W. Inscapable but not escapable stress immune function // Physiologist. 1983. -Vol. 26.-P. 64.

282. Shoji T., Kiyomoto H., Tamaki T., Iwao H., Abe Y. Renal vasodilatation induced by DOI, a 5-HT2 receptor agonist, in the canine kidney // Eur J Pharmacol. 1990. -Vol. 190, N 1-2. - P. 247-250.

283. Sperry T.S., Thompson C.K., Wingfield J.C. Effects of acute treatment with 8-OH-DPAT and fluoxetine on aggressive behavior in male song sparrows // Neuroendocrinol. 2003. - Vol. 15, N 2. - P. 150-160.

284. Spoont M.R. Modulatory role of serotonin in neural information processing: implications for human psychopathology // Psychol Bull. 1992. - Vol. 112, N 2. -P. 330-350.

285. Stanford S.C. Stress: a major variable in the psychopharmacologic response // Pharmacol Biochem Behav. 1996. - Vol. 54, N 1. - P. 211-217.

286. Stefanski V., Engler H.J. Social stress, dominance and blood cellular immunity // Neuroimmunol. 1999. - Vol. 1-2. -P. 144-152.

287. Stefanski V., Ben-Eliyahu S. Social confrontation and tumor metastasis in rats: defeat and beta-adrenergic mechanisms // Physiol Behav. 1996. - Vol. 60, N 1. - P. 277-282.

288. Stefanski V., Hendrichs H. Social confrontation in male guinea pigs: behavior, experience, and complement activity // Physiol Behav. 1996. - Vol. 60, N 1. - P. 235-241.

289. Stefulj J., Cicin-Sain L., Schauenstein K., Jerney B. Serotonin and immune response: effect of the amine on in vitro proliferation of rat lymphocytes // Neuroimmunomodulation. 2001. - Vol. 9. - P. 103-108.

290. Stiedl O., Misane I., Spiess J., Ogren S.O. Involvement of the 5-HTja Receptors in Classical Fear Conditioning in C57B1/6J mice // J Neuroscience. 2000. - Vol. 20. - P. 8515-8527.

291. Suemaru K., Araki H., Kitamura Y., Yasuda K., Gomita Y. Cessation of chronic nicotine administration enhances wet-dog shake responses to 5-HT2 receptor stimulation in rats // Psychopharmacology (Berl). 2001. - Vol. 159, N 1. - P. 3841.

292. Topel H. Biochemical basis of alcoholism: statements and hypotheses of present research // Alcohol. 1985. - Vol. 2, N 6. -P. 711-788.

293. Tork I. Anatomy of the serotonergic system // Ann N Y Acad Sci. 1990. - Vol. 600. - P. 9-35.

294. Turski L., Turski W., Czuczwar S.J., Kleinrok Z. Evidence against the involvement of serotonergic mechanisms in wet dog shake behavior induced by carbachol chloride in rats // Psychopharmacology (Berl). 1981. - Vol. 73, N 4. -P. 376-80.

295. Valdez M., Burke T.F., Hensler J.G. Selective heterologous regulation of 5-HTjA receptor-stimulated 35S GTPgammaS binding in the anterior cingulate cortex as a result of 5-HT2 receptor activation // Brain Res. 2002. -Vol. 957, N 1. - P. 174-182.

296. Van Gaalen M.M., Reul J.H., Gesing A., Stenzel-Poore M.P., Holsboer F., Steckler T. Mice overexpressing CRH show reduced responsiveness in plasma corticosterone after a 5-HT1A receptor challenge // Genes Brain Behav. 2002. -Vol. 1, N 3. - P. 174-177.

297. Van Praag H.M., Asnis G.M., Kahn R.S., Brown S.L., Korn M., Friedman J.M., Wetzler S. Monoamines and abnormal behaviour. A multi-aminergic perspective // Br J Psychiatry. 1990. - Vol. 157. - P. 723-734.

298. Vegas O., Fano E., Brain P.F., Alonso A., Azpiroz A. Social stress, coping strategies and tumor development in male mice: behavioral, neuroendocrine and immunologicalimplications // Psychoneuroendocrinology. 2006. - Vol. 31, N 1. - P. 69-79.

299. Vicentic A., Li Q., Battaglia C., Van de Kar L.D. WAY-100635 inhibit 8-OH-DPAT stimulated oxytocin, ACTH, and corticosteron, but not prolactin secretion // Eur J Pharmacol. 1998. - Vol. 346. - P. 261-266.

300. Walker R.F. Codd E.E. Neuroimmunomodulatory interactions of norepinephrine and serotonin // J Neuroimmunol. 1985. - Vol. 10, N 1. - P. 41-58.

301. Wasman M., Flynn J.P. Directed attack elicited from hypothalamus // Arch Neurol. 1962. - Vol. 6. - P. 220-227.

302. Watkins L.R., Maier S.F. Immune regulation of central nervous system functions: from sickness responses to pathological pain // J Intern Med. 2005. - Vol. 257, N 2. -P. 139-155.

303. Weissbarth E., Sedlacek H.H., Seiler F.R., Fricke M., Deicher H. Release of 3H-serotonin and P-thromboglobulin from human platelets by immune complexes // Behring Inst Mitt 1979. - Vol. 64. - P. 121-126.

304. Weisse C.S. Depression and immunocompetence: a review of the literature // Psychol Bull. 1992. - Vol. Ill, N 3. - P. 475-489.

305. Welch J.E., Saphier D. Central and peripheral mechanisms in the stimulation of adrenocortical secretion by the 5-hydroxytryptamine2 agonist, (+-)-l-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane // J Pharmacol Exp Ther. -1994. Vol. 270. - P. 918-928.

306. Wichers M., Maes M. The psychoneuroimmuno-pathophysiology of cytokine-induced depression in humans // Int J Neuropsychopharmacol. 2002. - Vol. 5, N 4. - P. 375388.

307. Wiklund L., Bjorklund A. Mechanism of regrowth in the bulbospinal serotonin system following 5,6-dihydroxytryptamine induced axotomy. II. Fluorescence histochemical observation // Brain Res. 1980. - Vol. 191. -P. 129-169.

308. Wiklund L., Leger L., Persson M. Monoamine cell discribtion in the cat brain stem. A fluorescence histochemical study with quantification of indolaminergic and locus coeruleus cell group // J Comp Neurol. 1981. - Vol. 203.-P. 613-647.

309. Wilkinson L.O., Dourish C.T. Serotonin and animal behavior // Serotonin receptor subtypes: Basic and clinical aspects (Peroutka, S. J., ed), Wiley-Liss, New York, 1991. -Vol. 15 P. 147-210.

310. Williams G.V., Rao S.G., Goldman-Rakic P.S. The physiological role of 5-HT2a receptors in working memory // J Neurosci 2002. - Vol. 22. - P. 2843-2854.

311. Wrona D. Neural-immune interactions: an integrative view of the bidirectional relationship between the brain and immune systems // J Neuroimmunol. 2006. - Vol. 172, N 1-2.-P. 38-58.

312. Yamada J., Sugimoto Y., Horisaka K. The behavioral effect of 8-OH-DPAT in mice // Eur J Pharmacol. 1988. -Vol. 154.-P. 299-304.

313. Yates M., Leake A., Candy J.M., Fairbairn A.F., McKeith I.G., Ferrier I.N. 5HT2 receptor changes in major depression // Biol Psychiatry. 1990. - Vol. 27, N 5. - P. 489-496.

314. Young M.R., Kut J.L., Coogan M.P., Wright M.A., Young M.E., Matthews J. Stimulation of splenic T-lymphocyte function by endogenous serotonin and by low-dose exogenous serotonin // Immunology. 1993. - Vol. 80, N3.-P. 395-400.

315. Zhou F-M., Hablitz J.J. Activation of serotonin receptors modulates synaptic transmission in rat cerebral cortex // J Neurophysiol. 1999. - Vol. 82. - P. 2989-2999.