Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Разработка технологии получения препарата Ниацид-К и оценка его эффективности при гиподерматозе крупного рогатого скота

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Автореферат диссертации по теме "Разработка технологии получения препарата Ниацид-К и оценка его эффективности при гиподерматозе крупного рогатого скота"

003488155 На правах рукописи

МЕЛЬНИЦКИЙ Сергей Александрович

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА НИАЦИД-К И ОЦЕНКА ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИ ГИПОДЕРМАТОЗЕ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА

03.00.23 - Биотехнология 03.00.19 - Паразитология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 О ДЕК 2009

Москва - 2009

003488155

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина».

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Мирзаев Микаиль Нурбагандович доктор ветеринарных наук, академик РАСХН, профессор Василевич Федор Иванович

доктор биологических наук, профессор Тихонов Игорь Владимирович доктор ветеринарных наук, профессор Архипов Иван Алексеевич

Ведущая организация: ГНУ «Всероссийский научно-исследовательский и технологический институт биологической промышленности»

Защита состоится «-23» 2009 г. в -/1ч. на заседании

диссертационного совета Д.220.042.01 при ФГОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина», по адресу: 109472, г. Москва, ул. Академика Скрябина, 23. Тел. (495) 377-93-83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И, Скрябина»

Автореферат разослан « НО,.Ъ&Ы 20091

Ученый секретарь диссертационного совета профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Среди паразитарных болезней крупного рогатого скота наиболее распространен гиподерматоз, сопровождающийся воспалительными явлениями в местах локализации личинок, общей интоксикацией организма, снижением молочной и мясной продуктивности животных, а также снижением качества кожевенного сырья.

Широкое распространение гиподерматоза препятствует эффективному и устойчивому развитию животноводства и сельского хозяйства в целом, оказывает неблагоприятное влияние на здоровье населения (Непоклонов A.A., Хипе Т. и др.1980;. Сивков Г.С, Деркач С.В., Никонов A.A. и др. 2006; Хлопицкий В.П., Сафиуллин Р.Т., 2006).

Среди разработанных в последнее время новых средств борьбы с возбудителями паразитарных болезней животных особое место занимают авермектинсодержащие препараты, обладающие широким спектром инсектицидного, акарицидного и антгельминтного действия: Аверсект-2, Ниацид, Ивермек и др. (Архипов И. А., Шемяков Д.Н., Дурдусов С.Д. 1998; МирзаевМ.Н., Девришов Д.А., Савченков С.Н. 1997; Головкина Л.П., Дриняев В.А. и др., 2000; Кидяев В.И., 2001). Эти препараты выпускаются в различных лекарственных формах для подкожного, внутрикожного и накожного применения, в том числе для профилактики и лечения гиподерматоза крупного рогатого скота, например, Гиподектин инъекционный и Гиподектин - Н накожный, Аверсект ВК (Непоклонов А.А, 2008; Мосин В.А., Дриняев В.А., Батуев Ю.М. и др. 2009).

Однако, несмотря на имеющиеся значительные успехи в борьбе с гиподерматозом, проблема до сих пор остается не решенной из-за того, что при использовании традиционных инъекционных препаратов ивермектин или авермектины выделяются с молоком до 30 суток, а вопросы, касающиеся новых разработок, не решены полностью. Поэтому одним из перспективных

направлений в ветеринарной биотехнологии является изыскание новых, удобных в применении и экологически чистых лекарственных форм противопаразитарных препаратов.

В плане изложенного наиболее актуальным представляется направление по разработке препаратов наружного применения в относительно низких объемах, но в терапевтических дозах, исключающих загрязнение окружающей среды и селекцию резистентных паразитов.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы является разработка технологии получения и рецептуры нового, содержащего в качестве активного начала натуральные авермектины, противопаразитарного препарата Ниацид-К для накожного применения и оценка его эффективности при гиподерматозе крупного рогатого скота.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: -создание оптимальной композиции капельной формы препарата, содержащего авермектины и другие ингредиенты; -изучение токсикологических параметров препарата; -оценка действия препарата на гематологические и биохимические показатели организма животных;

-определение терапевтической эффективности препарата при гиподермотозе крупного рогатого скота;

-производственные испытания препарата на крупном рогатом скоте;

Научная новизна. Впервые разработана технология получения оптимальной композиции капельной формы противопаразитарного препарата на основе натуральных авермектинов (Абамектин), продуцируемых Бй-ерЬтусез ауегткШз, ДМСО и Твин-80. Изучены параметры безвредности, стабильности и лечебно-профилактической эффективности препарата при гиподерматозе крупного рогатого скота. В производственных условиях установлено, что препарат Ниацид-К обладает 100% эффективностью против гиподерматоза КРС в дозе 1 капля/100 кг массы животного.

Практическая значимость работы. Для применения в практической ветеринарии предложен новый противопаразитарный препарат Ниацид-К, рекомендуемый для профилактики и лечения гиподерматоза крупного рогатого скота.

Полученные результаты исследований использованы при разработке нормативно-технических документов, необходимых для организации производства и применения препарата в ветеринарной практике (утвержденные Россельхознадзором СТО и Инструкция по применению, Регистрационное удостоверение № ПВР-2-4.9/02427 от 27.08.2009 г).

Апробация работы.

Результаты работы изложены на IV Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития», г. Москва, 12-16 марта 2007 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1- в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 113 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, литературный обзор, собственные исследования, обсуждение результатов, выводы, сведения о практическом использовании результатов, рекомендации по использованию научных выводов, список использованной литературы, включающий 211 источников, в том числе 75 иностранных, и приложение. Материалы диссертации иллюстрированы 15 рисунками и 25 таблицами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Технология получения капельной формы противопаразитарного препарата на основе натуральных авермектинов.

2. Данные токсикологической и терапевтической характеристики препарата.

3.Результаты апробации препарата в лабораторных и производственных условиях.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы методы

Основная часть лабораторных исследований проведена в течение 20072009г на приборах и оборудовании НИЛ инфекционной патологии и биотехнологии и кафедры иммунологии МГАВМиБ им. К.И.Скрябина.

При разработке технологии получения препарата Ниацид-К использована готовая субстанция, содержащая натуральные авермектины В1а и Ble (Абамектин) и авермектиновый комплекс, получаемый путем культивирования продуцента авермектинов Streptomyces avermitilis-56. Культивирование проводили в глубинных условиях в качалочных колбах при скорости вращения 220-240 об/мин., температуре 28° С, начальное значение рН среды -7,0-7,2. Количество авермектинов определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с помощью прибора Knauer. В отдельных опытах содержание авермектинов в биопробах контролировали спектрофотометрически на СФ 46 или PD-303UV при 243246 нм.

Опыты по изучению токсичности препарата проводили на беспородных белых мышах массой 16-20 г и кроликах массой 2,0-2,5 кг. Опытные и контрольные животные содержались в одинаковых условиях, токсическое действие препарата оценивали известными методами (Першин Г.Н., 1950).

При изучении действия препарата на иммунобиологические показатели организма животных бактерицидную активность сыворотки оценивали по ее способности задерживать рост тест-культуры в жидкой среде, активность лизоцима контролировали методом, основанным на способности фермента лизировать тест-культуру Micrococcus lysodekticus.

Гемоглобин, количество эритроцитов, СОЭ, количество лейкоцитов и лейкограмму определяли общеизвестными методами с применением Гемометра Сали, камеры Горяева, гематологического анализатора Abacus junior VET. Биохимические исследования сыворотки крови проводили на

определение: общего белка, Аспартатаминотрансферазы (ACT), Аланиномионтрансферазы (АЛТ), Лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатина, глюкозы, холестерина, билирубина и его фракций с помощью биохимического анализатора Stat FAX 1904 Plus, спектрофотометра APEL PD-303 UV.

Эффективность препарата против личинок гиподерм оценивалась визуально и пальпаторно путем учета количества желваков (место локализации личинок на теле животного) до и после лечения.

Производственные испытания проводились на крупном рогатом скоте в хозяйствах Рязанской области, Республики Дагестан и Калмыкии. Результаты оформлены соответствующими актами. Экспериментальный цифровой материал обработан общеизвестными статистическими методами (Плохинский H.A., 1987).

Технология получения препарата Ниацид-К на основе натуральных авермектинов

Технология получения препарата включает следующие операции: приготовление стандартного раствора авермектинов в органических растворителях. Для этого использовали субстанцию Абамектин, а также авермектиновый комплекс, полученный путем культивирования продуцента авермектинов Streptomyces avermitilis-56, которые вносили в приготовленный на основе спиртов (изопропанол, этанол и др.) и ТВ-80 растворитель. В смесителе при постоянном перемешивании действующее вещество полностью растворяют, температуру выдерживают в пределах 38-40°С, но не выше. В процессе оптимизации технологического процесса отрабатывали также последовательность внесения и других ингредиентов (ДМСО, 1,2 -пропиленгликоль), входящих в готовую форму препарата. Приготовленный препарат, в оптимальном варианте содержащий 28% абамектина в качестве действующего начала, 2% ТВ-80, 2% ДМСО, спирты и 1,2- пропиленгликоль до 100% в качестве вспомогательных веществ, выдерживают не менее 5-6

часов и затем расфасовывают в полимерные или стеклянные флаконы -капельницы и упаковывают. Примерная блок-схема технологического цикла представлена на рис. 1.

1.Растворитель из спиртов и Тяин-80

2.Действующее вещество (ДВ)-

З.Димексидсульфоксид (ДМСО)

4.1,2- пропиленгликоль

Готовое

лекарственное

средство

д флаконы-

д капельницы Д

Рис.¡.Блок-схема получения препарата Ниацид-К

Следует отметить, что оптимальный вариант рецептуры был выбран на основе предварительных исследований по проверке разных соотношений ингредиентов.

Изучение стабильности препарата Ниацид-К

Для оценки параметров стабильности экспериментальные образцы препарата хранились при комнатной температуре (18-30° С), а также в холодильнике при 4-6° С.

Каждые 4 месяца отбирались по 3 пробы экспериментальных образцов для определения противопаразитарной эффективности на тест-объектах и количественного содержания авермекганов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). При этом определяли как общее содержание авермекганов в препарате, так и соотношение компонентов В1а и В16. Установлено, что содержание В1а не менее 80%, а В1б не более 20% сохраняется в течение 2-х лет, внешние признаки, а именно цвет и прозрачность, оставались также без изменений.

На основании этого принято, что срок хранения готовой формы препарата НИАЦИД-К составляет 2 года.

Изучение токсикологических параметров препарата Острая токсичность

Острую токсичность изучали на белых беспородных мышах весом 1821г., которым вводили препарат перорально. Показано, что доза препарата по действующему веществу (ДВ) ниже 20 мг/кг малотоксична для мышей, а при введении препарата Ниацид-К в дозе 94 мг/кг наблюдается 100%-ная гибель животных.

Среднесмертельная доза составляет по ДВ 55,2 мг/кг и 209,89мг/кг по готовому лекарственному средству, что соответствует веществам средней токсичности (3 класс токсичности).

Интоксикация у мышей проявлялась в виде мышечного тремора, судорог и нарушения координации - признаки характерные для отравлений авермектинами из-за их нейротоксического действия.

В связи с тем, что препарат Ниацид-К предназначен для наружного применения и он содержит высокую концентрацию (28% ДВ) представляется естественным изучение накожной токсичности. Для этого проведены эксперименты на крысах и кроликах.

Препарат наносили накожно крысам в области уха микропипеткой в дозе от 120 до 300 мг/кг по ДВ.

Из полученных данных следует, что накожная ЛД50 для беспородных белых крыс равнялась - 814,907 мг/кг. Следовательно, препарат относится к 3 классу опасности.

Кожно-резорбтивная характеристика препарата Ниацид-К

В опытах с кроликами было использовано 9 животных с массой 2,0 -2,5 кг. Основной целью данного опыта была проверка кожно-резорбтивных характеристик Ниацида-К и оценка токсичности при применении в дозах, многократно превышающих терапевтические. Животным опытной группы, состоящей из 3-х голов, вдоль спины на кожу капельно наносили 0,6 мл (18

капель) препарата, что соответствует дозе 168 мг/голову или 267,6 мг/кг по ДВ. Контрольная группа животных из 3-х голов была обработана основой препарата без ДВ в количестве 1,0 мл на голову.

За время наблюдений в течение 3-х недель не выявлено гибели животных, угнетенное состояние кроликов второй группы имело место первые 2-5 суток. Доза готовой формы препарата более 900 мг/кг не приводит к летальному токсикозу.

Представленная информация свидетельствует о том, что препарат Ниацид-К при случайном попадании на кожу и соблюдении требований инструкции работы с ним не представляет опасности для животных и обслуживающего персонала. Одновременно можно отметить и отсутствие какого-либо раздражающего воздействия препарата при нанесении его на кожу в терапевтической дозе. Кроме того, препарат благодаря своему составу хорошо проникает в кожный покров.

Действие Ниацид-К на иммунобиологические показатели организма животных

Динамику иммунного ответа животных на тимусзависимый антиген на фоне введения Ниацида-К изучали на белых мышах. Подопытные животные получали препарат в дозе 200 мкг/кг по ДВ, животные контрольной группы препарата не получали. За 24 часа до начала опыта животных обеих групп иммунизировали введением внутрибрюшинно 0,3 мл суспензии эритроцитов барана, содержащей около 2,0 х 105 клеток/мкл. Контрольной группе животных был введен стерильный физиологический раствор в дозе 0,5мл/гол.

Результаты опыта показывают, что у подопытных животных титры гемагглютининов на 5 сутки после введения препарата несколько снижаются. На 14 сутки эксперимента титры антител в организме мышей опытной группы возрастают и имеют примерно те же значения, что и в контроле. К 21 суткам опыта титры антител в опыте и контроле находятся в пределах 6,9±0,68 и 7,4±0,6 соответственно.

Таким образом, препарат Ниацид-К в терапевтической дозе не оказывает существенного угнетающего или стимулирующего действия на иммунную систему белых мышей.

Влияние Ниацид-К на естественную резистентность

Подопытные мыши в количестве 20 голов были разделены на 2 группы, из которых одна - опытная из 15 голов и другая из 5 голов - контрольная. Животным опытной группы вводили Ниацид-К в дозе 400 мкг/кг по ДВ (две терапевтические дозы) и через 5, 14, 21 сутки для исследований отбирали по 5 мышей. В пробах определяли содержание лизоцима и бактерицидную активность сыворотки. Полученные данные свидетельствуют о том, что после обработки препаратом бактерицидная активность сыворотки и лизоцим находятся в пределах 57,2- 58,7% и 398,4- 433,4 мкг/мл соответственно, те же показатели в контроле 56,6 - 62,9% и 430-433 мкг/мл соответственно. Таким образом, контролируемые показатели у контрольных и подопытных животных находятся на одном уровне.

5 сут 14 сут 21 сут _ Время опыта, сутки

Ш Лизоцим(контроль), мкг/мл 5 Лизоцим (опыт), мкг/мл □ Бактерицидная активность(контроль),% В Бактерицидная активность (опыт),%

Рис.1 .Влияние Ниацида-К на естественную резистентность мышей

Гематологические и биохимические показатели крови животных

Для изучения действия препарата Ниацид-К на гематологических и биохимических показателей использовали цельную кровь и сыворотку кроликов, овец, телят и собак. При этом контролировали содержание гемоглобина, эритроцитов и лейкограмму.

Биохимические показатели сыворотки крови оценивали по содержанию общего белка, глюкозы, билирубина, холестерина.

Таблица 1. Гематологические показатели кроликов, подвергшихся воздействию препарата Ниацид- К

Показатели крови Время анализа, сутки Контроль, сутки

6 14 25 6 25

Гемоглобин, мМ/л 5,8±0,3 б,4±0,б 6,7±0,9 5,8±0,3 б,1±0,7

Эритроциты, Ю'/мл 4,2±0,43 4,б±0,3 9 4,4±0,39 4,1 ±0,31 4,9±0,85

Лейкоциты, 106/мл 7,1±0,69 6,8±1,2 7,0±0,5б 6,64±0,81 7,34±0,81

Нейтрофилы, % сегментоядерные 12,1 ±1,32 20,2±3,4 15,8+1,9 14,87±2,9 13,7±3,4

Эозинофилы,% 1,5+0,20 1,1 ±0,20 1,4±0,16 1,8±0,73 1,5±0,39

Лимфоциты,% 75,3±7,5 72,7±6,9 65,2±5,4 71,78±9,1 70,78±7,4

Моноциты,% 1,8±0,6 1,5±0,43 2,3±0,73 3,1±0,79 3,1 ±0,43

норма: гемоглобин -5,0-6,5 мМ/л, эритроциты - 4-7хЮ'/мл, лейкоциты - 7-10x10® нейтрофилы сегментоядерные - 12-15%, эозинофилы - 0,5-3,5%, лимфоциты - 40-70%, моноциты - 5-9%.

Анализ полученных результатов показывает, что гематологические и биохимические показатели крови кроликов, которые получали терапевтические дозы Ниацид-К, находятся в пределах физиологической нормы. Препарат не оказывает существенного воздействия как на метаболизм животных в целом, так и на такие его параметры, как содержание холестерина, билирубина, углеводный, жировой и белковый обмен. Подтверждением сказанному является функциональное состояние почек животных, которое в течение опыта от 6 до 25 суток контролировалось

по основным показателям мочи: содержание белка, рН, плотность и находилось в пределах физиологической нормы.

В опытах на телятах были получены результаты, подтверждающие, что препарат не оказывает отрицательного действия на гематологические и биохимические показатели крови животных (табл. 2).

Таблица 2. Биохимические показатели сыворотки крови телят, обработанных препаратом Ниацид-К

Показатель Время анализа, сутки Время анализа, сутки (контроль)

исх. 5 14 30 5 30

Общий белок, г/л 59,4±4,1 60,0±4,19 60,63±4,4 59,31±4,54 60,45±4,8 60,30±5,1

Глюкоза мМ/л 4,2±0,3 4,25±0,31 4,1±0,3 4,31 ±0,0,31 4,32±0,4 4,35±0,43

Холестерин, мМ/л 2,5±0,53 2,3±0,64 2,5±0,9 2,4±1,1 2,6±0,8 2,7±0,65

Триглицериды, мМ/л 0,35±0,03 0,33±0,02 0,39±0,04 0.36±0,02 0,33±0,05 0,34±0,02

Билирубин общ, мкМ/л 10,7±0,9 12,0±1,1 12,8±1,4 12,5±0,8 12,6±1,8 10,1 ±0,7

Норма: общий белок -60-85 г/л, глюкоза-3,33-5,55 мМ/л, холестерин- 1,3-4,3 мМ/л, триглицериды-0,3-2,2мМ/л; общ. билирубин-0,2-17 мкМ/л

Препарат не оказывает существенного воздействия как на метаболизм животных в целом, так и на такие его параметры, как углеводный, жировой и белковый обмен.

Действие препарата Ниацид-К на гематологические и биохимические показатели крови изучали также в опытах на беспородных собаках. В опыте было использовано 7 животных - 4 подопытных и 3 контрольных. Животные контрольной группы получали препарат (накожно) в количестве 1 терапевтической дозы, а контрольная группа - препаратом не обработана. Показано, что основные параметры крови - содержание гемоглобина,

эритроцитов и лейкоцитов у контрольных и опытных животных не отличаются, существенной разницы не имеют также биохимические показатели крови опытных и контрольных животных. Так, содержание белка, глюкозы, билирубина, холестерина в сыворотке крови собак, получавших терапевтическую дозу препарата, составляло 69,53±7,45 -71,03±6,98 г/л; 993,0±51,6-1033±98,8 мг/л; 4,96± 0,52-3,82±0,52 мг/л и 95,8±10,4-116,8112,13 мг % соответственно. Те же показатели у контрольных животных составляют 71,0±5,9 - 77,9±6,55 г/л; 896,0178,9 - 1016,4195,8 мг/л; 3,12+0,27-2,9910,18 мг/л; 112,0112,8-120,1113,6 мг%.

Остаточное количество авермектинов в сыворотке крови и молоке после применения Ниацида -К

Качество любого препарата не будет оценено объективно и полностью, если не учитывается важный фактор, влияющий на возможность использования продуктов животноводства в пищу людям - это остаточные количества препаратов, которые применяли для лечения животных. Остаточные количества авермектинов определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Анализы результатов показали, что препарат Ниацид -К можно применять и на лактирующих коровах. Период ожидания составляет 6 суток для молока, что согласуется с данными FDA о предельно допустимом уровне авермектинов продуктах животноводства. Время достижения наиболее высоких значений концентрации авермектинов после обработки находится в пределах 1,5—2,0 суток. Период полувыделения действующего вещества составляет примерно 3,0-4,5 суток.

Переносимость препарата Ниациц-К

Работа по изучению переносимости повышенных доз препарата проводилась на овцах и телятах колхоза им. Горького в Кочубейской зоне

Республики Дагестан, а также на поросятах опытного хозяйства Института микробиологии МО РФ (г. Киров).

В опытах Ниацид-К наносили животным по следующей схеме: разные варианты препарата наносили животным в количестве, соответствующем терапевтической дозе -1-й группе из 3-х поросят наносили капельно 3-х кратную терапевтическую дозу, 2-й группе из 3-х поросят наносили 6-кратную дозу; телятам и овцам наносили 6-ти и 8-ми кратные дозы / кг живой массы. В лабораторных условиях кроликам наносили препарат в дозе до 1,0 капля на 2,0 кг массы, и животные переносили препарат без существенных отклонений от физиологической нормы. Оценку действия Ниацид-К на общее физиологическое состояние животных проводили на основе ежедневных клинических наблюдений в течение 12,0 суток после нанесения препарата. В результате проведенных исследований установлено, что общее физиологическое состояние животных, обработанных повышенными дозами препарата, не отличается от нормы. Это свидетельствует о хорошей переносимости препарата животными.

Таким образом, препарат Ниацид-К даже при значительной передозировке не оказывает заметного токсического действия на животных, а некоторые отклонения в общем, физиологическом состоянии и в иммунобиологических показателях самопроизвольно приходят в норму. На основе всего изложенного препарат Ниацид-К может быть рекомендован для применения в практической ветеринарии.

Исследование эффективности препарата Ниацид-К против подкожного овода КРС

Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности разработанного препарата против гиподерматоза крупного рогатого скота. В большинстве случаев при обработке животных препаратом в терапевтической дозе наблюдается 100%-я эффективность. Исследования, проведенные в различных хозяйствах Рязанской области на достаточно

большом поголовье животных (334 голов), показали, что эффективность Ниацид-К находится в пределах 97,7-100% (Табл. 3).

При осмотре подопытных животных только у 3-х коров из 334 подопытных не удалось выявить полного исчезновения симптомов болезни.

Таблица 3. Эффективность Ниацид-К при гиподерматозе крупного

рогатого скота

Хозяйство Количество обследованных животных, гол. ЭИ, до лечения, % /гол ЭИ после лечения, % /гол Эффективность лечения, %

СПК «Высокое» Шацкий р-н 180 20/36 0 100

СПК «Прогресс» Шацкий р-н 210 18,1/38 0 100

СПК им.Кирова Михайловский р-н 250 34/85 2,3/2 97,7

СПК «Желудево» Шиловский р-н 200 35/70 0 100

В/с «Пробуждение» Шиловский р-н 340 25/85 1,17/1 98,83

СПК «Родина» Путятинский р-н 200 10/20 0 100

Для получения объективной информации об эффективности Ниацид-К в сравнении с другими авермектинсодержащими препаратами нами были выбраны наиболее известные аналоги, предлагаемые разными отечественными фирмами - разработчиками: Гиподектин инъекционный, Гиподектин наружного применения, Аверсект-2 и Ниацид.

В опытах препараты использовали в соответствии с инструкциями по их применению: Гиподектин инъекционный применяли подкожно в дозе 3 мл на животное массой более 200 кг, Гиподектин накожный применяли путем поливания на спину по позвоночнику от холки до крестца в дозах животным более 150 кг— 15 мл, Ниацид и Аверсект-2 вводили подкожно 1мл на 50 кг массы животного, а Ниацид -К наносили капельно в дозе 1 капля на 100 кг

массы животного. В контрольной группе животных препаратами не обрабатывали.

Эффективность препаратов устанавливали как при ранней химиотерапии гиподерматоза, так и при поздней профилактике крупного рогатого скота. У обработанных осенью животных (221 корова, ЗАО «Рассвет» Рязанской области) препаратами Аверсект-2, Ниацид, Ниацид-К и Гиподектин (для инъекций и для накожного применения) весной не было обнаружено личинок III стадий подкожного овода. Среди 100 животных в контрольной группе 20 оказались больны гиподерматозом.

Таким образом, исследуемые препараты Гиподектин инъекционный, Гиподектин для наружного применения, Аверсект-2, Ниацид и Ниацид-К показали высокую эффективность (ЭЭ - 100%), при ранней химиотерапии гиподерматоза крупного рогатого скота.

Однако Ниацид-К обладает рядом преимуществ перед применяемыми препаратами:

-1 капля препарата содержит 1 терапевтическую дозу на 100 кг массы животного;

-не требуется соблюдение стерильности при обработке животных Ниацидом-К;

-применение препарата не требует больших материальных и трудовых затрат для обработки и лечения (шприцы, емкости для разведения препарата и др.);

-обработка Ниацидом-К безболезненна для животных и не вызывает стресса у животных, как при инъекциях и др. методах введения. Можно проводить обработку молочного стада во время доения.

выводы

1. Разработана технология получения препарата Ниацид-К содержащего в качестве действующего вещества комплекс натуральных авермектинов ВЦ иВ1б(Абамектин), изопропиловыйспирт,диметилсульфоксид,Твин-80.

2. Изучены токсикологические параметры Ниацид-К, установлено, что среднесмертельная доза LD50 для мышей при внутрибрюшинном введении составляет 209,89 мг/кг по готовому лекарственному средству, а накожная токсичность для белых крыс равна 814,907 мг/кг, что соответствует 3 классу опасности по ГОСТ12.1.007-76.

3. Показано, что в процессе хранения препарата Ниацид-К в течение 24 месяцев при температуре 0 - +30°С без доступа света соотношение компонентов действующего вещества, т.е. авермектинов ВЦ (не менее 80%) и Big (не более 20%) сохраняется в допустимых пределах.

4. Препарат Ниацид -К в терапевтической дозе не оказывает существенного влияния на основные физиологические показатели организма животных (гематологические, биохимические, иммунологические).

5. Проведенные широкие производственные испытания Ниацид-К в хозяйствах Рязанской области свидетельствуют о высокой (97,7-100%) лечебной и профилактической эффективности препарата при гиподерматозе крупного рогатого скота.

6. Результаты исследований, полученные при выполнении диссертационной работы, использованы для разработки нормативно-технической документации (СТО, Инструкция по применению, Свидетельство о регистрации № ПВР-2-4.9/02427 от 27.08.09.) на препарат Ниацид-К.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

Предложенный оптимальный состав компонентов препарата капельной формы Ниацид-К, обеспечивает терапевтический эффект в дозе 1 мл на 100 кг массы тела животного, что сокращает объем работ при проведении

массовых лечебно-профилактических мероприятий против гиподерматоза крупного рогатого скота в животноводческих хозяйствах.

Результаты исследований использованы при разработке нормативно-технических документов на производство и применение препарата Ниацид-К в ветеринарной практике (Инструкция по применению, СТО).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

Новый препарат капельной формы Ниацид-К рекомендован для профилактики и лечения гиподерматоза крупного рогатого скота.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гусейнов, Н.Г. Эффективность препарата Ниацид-К при гиподерматозе крупного рогатого скота./Н.Г. Гусейнов, С.А.

Мельницкий, С.М.. Алиев, М.Н. Мирзаев //Объединенный научный журнал.-2008-№ 5.-С.67-68.

2. Гусейнов, Н.Г. Лечение ассоциативных болезней животных паразитарной этиологии препаратом Ниацид-К /Н.Г.Гусейнов, СЛ.Мельницкий, М.Н. Мирзаев, Ф.И. Василевич // Объединенный научный журнал.- 2008-№8.- С.34

3. Гусейнов, Н.Г. Действие препарата Ниацид-К на биохимические показатели крови телят/ Н.Г. Гусейнов, С.А. Мельницкий, С.М.. Алиев, М.Н. Мирзаев/Юбъединенный научный журнал.-2008-№ 5.-С.60-63.

4. Девришов, А.Д., Биодеградирующие микрокапсулы как носители противопаразитарных лекарственных веществ/Д.А. Девришов, М.Н. Мирзаев, С.А. Мельницкий //Материалы 4-го Московского

Международного конгресса Биотехнология: состояние, перспективы развития, Москва, 12-16 марта 2007г. С. 307.

5. Гусейнов, Н.Г. Эффективность препарата Ниацид-К при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта и гиподерматозе крупного рогатого скота/Н.Г. Гусейнов, С.А. Мельницкий, М.Н. Мирзаев., О.Х. Манджиев//Ветеринарная медицина.-2007.-№ 2-3.-С.34

6. Гусейнов, Н. Г. Эффективность препарата Ниацид-К против телязиозе крупного рогатого скота/Н.Г.Гусейнов, С.А. Мельницкий, М.Н. Мирзаев, Ф.И. Василевич Ф // Объединенный научный журнал.-2008.-№8. С.23

Отпечатано в ООО «Компания Спутник*» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 23.11.2009 Тираж 100 экз. Усл. п. л. 1,0

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Мельницкий, Сергей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Известные средства борьбы с гиподерматозом крупного рогатого скота

1.1. Препараты на основе ФОС

1.2. Препараты на основе метаболитов микроорганизма Streptomyces avermitilis

1.2.1. Препараты, содержащие в качестве действующего вещества натуральные авермектины

1.2.2. Препараты, содержащие в качестве действующего вещества химически модифицированные авермектины (ивермектин)

1.2.3. Препараты, содержащие в качестве действующего вещества моксидектин и милбемицин

1.3. Лекарственные формы противопаразитарных препаратов, содержащих в качестве ДВ метаболиты стрептомицетов '

II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Материалы и методы

2.Технология получения препарата Ниацид-К на основе натуральных авермектинов

3.Общие свойства и стабильность препарата

4.Изучение параметров безвредности препарата на лабораторных животных

4.1. Изучение токсикологических параметров препарата Ниацид-К

4.1.1. Острая токсичность

4.1.2. Острая накожная токсичность

4.1.3.Хроническая токсичность

4.2. Определение аллергизирующих и раздражающих свойств

5. Действие Ниацид-К на иммунобиологические показатели лабораторных животных

5.1. Динамика иммунного ответа на тимусзависимый антиген на фоне введения Ниацида-К

5.2. Действие препарата на показатели естественной резистентности лабораторных животных

6. Действие препарата на гематологические и биохимические показатели лабораторных животных

7. Изучение действия препарата Ниацид-К на организм сельскохозяйственных животных в производственных условиях

7.1 .Гематологические и биохимические показатели

7.2. Иммунобиологический статус животных, обработанных препаратом Ниацид-К

7.3. Переносимость препарата Ниацид-К'

8.Остаточные количества авермектинов в организме животных, обработанных препаратом Ниацид-К

9. Эффективность Ниацид-К при гиподерматозе КРС

9.1.Экономические показатели противопаразитарных мероприятий, проводимых на основе Ниацид-К

III. ВЫВОДЫ

IV. ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

V. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Разработка технологии получения препарата Ниацид-К и оценка его эффективности при гиподерматозе крупного рогатого скота"

Актуальность проблемы. Среди паразитарных болезней крупного рогатого скота наиболее распространен гиподерматоз - хронически протекающая болезнь, вызываемая длительным в течение 6-9 месяцев паразитированием личинок подкожного овода обыкновенного Hypoderma bovis de Geer (строка) и южного подкожного овода Hypoderma lineatum de Villers (пищеводник). Болезнь характеризуется воспалительными явлениями в местах локализации личинок, общей интоксикацией организма и снижением молочной и мясной продуктивности животных, а также снижением качества кожевенного сырья.

По имеющейся информации ежегодные потери молока в РФ составляют 90-200 кг от каждой больной гиподерматозом коровы, мяса - от 13 до 18 кг, кожевенного сырья - 8 % площади заготовленных шкур. Широкое распространение гиподерматоза препятствует динамичному, эффективному и устойчивому развитию животноводства и сельского хозяйства в целом, оказывает неблагоприятное влияние на здоровье< населения (Непоклонов А.А., Хипе Т. и др. 1980;. Сивков Г.С, Деркач С.В., Никонов А.А. и др. 2006; Хлопицкий В.П., Сафиуллин Р.Т., 2006).

В целях повышения эффективности борьбы с подкожными оводами, профилактики гиподерматоза крупного рогатого скота разработан комплекс мер по борьбе с гиподерматозом, где основной упор сделан на профилактическую обработку животных осенью системными препаратами для уничтожения в организме животных личинок I стадии. В октябре-декабре обрабатывают тотально все поголовье, включая вновь завезенных животных, во всех категориях хозяйств, в том числе на подворьях. В апреле-мае животных обследуют на пораженность личинками, больных обрабатывают противооводными препаратами. Больных гиподерматозом вылечивают, что существенно снижает численность оводов. Для лечения и профилактики гиподермтоза в России ранее наиболее широко использовались фосфорорганические соединения (ФОС) - хлорофос, негувон, гиподермин -хлорофос, диоксафос, хлорацеттофос. Они высокоэффективны, но весьма токсичны, длительно выделяются с молоком дойных коров и медленно выводятся из организма животных. По этой причине в 1997 году Госсанэпиднадзор Минздрава РФ запретил применение их на лактирующих животных.

Среди разработанных в последнее время новых средств борьбы с возбудителями паразитарных болезней животных особое место занимают авермектинсодержащие препараты, обладающие широким спектром инсектицидного, акарицидного и аитгельминтного действия: Аверсект-2, Ниацид, Ивермек и др.(3,5,13,18).

Эти препараты выпускаются в различных лекарственных формах для подкожного, внутрикожного и накожного применения, в том числе для профилактики и лечения гиподерматоза крупного рогатого скота, например, Гиподектин инъекционный и Гиподектин - Н накожный, Аверсект ВК (2, 26,38,81,105).

Однако, несмотря на имеющиеся значительные успехи в борьбе с гиподерматозом, проблема до сих пор остается не решенной из-за того, что при использовании традиционных инъекционных препаратов ивермектин или авермектины выделяются с молоком до 30 суток, а вопросы, касающиеся новых разработок, не решены полностью. Поэтому одним из перспективных направлений в ветеринарной биотехнологии является изыскание новых, удобных в применении и экологически чистых лекарственных форм противопаразитарных препаратов.

В плане изложенного наиболее актуальным представляется направление по разработке препаратов наружного применения в относительно низких объемах, но в терапевтических дозах, исключающих загрязнение окружающей среды и селекцию резистентных паразитов.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы является разработка технологии получения и рецептуры нового, содержащего в качестве активного начала натуральные авермектины, противопаразитарного препарата Ниацид-К для накожного применения и оценка его эффективности при гиподерматозе крупного рогатого скота.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: -создание оптимальной композиции капельной формы препарата, содержащего авермектины и другие ингредиенты; -изучение токсикологических параметров препарата; -оценка действия препарата на гематологические и биохимические показатели организма животных;

-определение терапевтической эффективности препарата при гиподермотозе крупного рогатого скота;

-производственные испытания препарата на крупном рогатом скоте; Научная новизна. Впервые разработана технология получения оптимальной композиции капельной формы противопаразитарного препарата на основе натуральных авермектинов (Абамектин), продуцируемых Streptomyces avermitilis, ДМСО и Твин-80. Изучены параметры безвредности, стабильности и лечебно-профилактической эффективности препарата при гиподерматозе крупного рогатого скота. В производственных условиях установлено, что препарат Ниацид-К обладает 100% эффективностью против гиподерматоза КРС в дозе 1 капля/100 кг массы животного.

Практическая значимость работы. Для применения в практической ветеринарии предложен новый противопаразитарный препарат Ниацид-К, рекомендуемый для профилактики и лечения гиподерматоза крупного рогатого скота.

Полученные результаты исследований использованы при разработке нормативно-технических документов, необходимых для организаций"---производства и применения препарата в ветеринарной практике (утвержденные Россельхознадзором СТО и Инструкция по применению, Регистрационное удостоверение № ПВР-2-4.9/02427 от 27.08.2009 г).

Апробация работы.

Результаты работы изложены на IV Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития», г. Москва, 12-16 марта 2007 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1- в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 113 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, литературный обзор, собственные исследования, обсуждение результатов, выводы, сведения о практическом использовании результатов, рекомендации по использованию научных выводов, список использованной литературы, включающий 211 источников, в том числе 75 иностранных, и приложение. Материалы диссертации содержат 15 иллюстраций (11 рисунков и 4 фотографии) и 25 таблиц.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Мельницкий, Сергей Александрович, Москва

1. Акбаев, М.Ш. Гиподерматоз крупного рогатого скота в Рязанской области/Акбаев М.Ш., Василевич Ф.И., Малофеева Н.А., Шабатин В.Н.// Ветеринария, №9,2008.

2. Акбаев, М.Ш. Применение препаратапурофен для поздней химиотерапии гиподерматоза крупного рогатого скота в хозяйствах Рязанской области/МШ. Акбаев, О.Е. Давыдова, С.А. Шемякова и др.//Доклады ТСХА.-М.: МСХА. 2004 Вып. 276.

3. Акбаев, М.Ш. Применение новых лекарственных форм препаратов на основе дельтаметрина для химиотерапии гиподерматоза крупного рогатого скота/МШ. Акбаев, С.А. Шемякова и др. // Доклады ТСХА.-М.: МСХА.2004 Вып. 276.

4. Апалькин, В. А. Цедектин при паразитозах крупного рогатого скота / Апалышн В.А., Понамарев Н.М., Корешков М. Н. // Методология мероприятий по профилактике и ликвидации болезней сельскохозяйственных животных. -Новосибирск, 1995,- 302-305 с.

5. Апалькин В.А. Эффективность ивомека при паразитозах жвачных животных/Апалькин В.А., Понамарев Н. М.// Эпизоотология, диагностика, профилактика и меры борьбы с инфекционными болезнями животных. -Новосибирск, 1992,-11-114 с.

6. Апалькин, В.А. Эффективность ивомека при гиподерматозе / Апалькин В.А., Корешков Н.М. / /Профилактика паразитарных болезней животных ивермектином-Новосибирск, 1991- 15-16 с.

7. Апалькин, В.А. Комплексные мероприятия по борьбе с паразитозами крупного рогатого скота /Апалькин В.А.// Паразиты и вызываемые ими болезни в Сибири: Сб.науч.ст -Новосибирск: 1997.-М., С. 9-10.

8. Архипов, И.А. Спектр противопаразитарного действия сантела/ И.А. Архипов, Д.Н. Шемяков, С.Д. Дурдусов //Ветеринария. -1998. -№ 2. -С. 26-28.

9. Архипов, И. А. Препараты для терапии смешанных паразитарных заболеваний жвачных животных / Архипов И.А.//Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии и терапии :Сб.науч.ст. М. 1995.-С.12-13.

10. Архипов, И. А. Эффективность дуотина против эндо- и эктопаразитов крупного рогатого скота / Архипов И.А., Аксенова И. Н., Земсков В. А./ /Ветеринария.-1995.-№2.-С. 38-39.

11. Архипов И. А. Оценка противопаразитарной эффективности дектомакса/Архипов И.А.фальцев K.JL, Дурдусов и др.// Ветеринария.-1997,-2.-С. 34-38.

12. Ашев, А.М. Ассоциативные паразитарные болезни животных в юго-восточном регионе Северного Кавказа /Атаев A.M.// Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии и терапии :Сб.науч.ст.1995.-С.14-16.

13. Ахунов, Х.А. Особенности динамики развития подкожного овода в условиях Аджианской области Узбекской ССР./Ахунов Х.А.//Сб.науч.ст.-Самарканд, 1967,- С. 39-43.

14. Баннов, А.Т. Подкожные оводы крупного рогатого скота в Красноярском крае: Автореф. дисс. .канд. вет. наук.- М., 1974.-27 с.

15. Баннов, А.Т. Новые данные по эпизоотологии гиподерматоза крупного рогатого скота в Красноярском крае/ Баннов А.Т., Сомов С.А.//С6. науч. ст.-Омск, 1973.-С. 59-64.

16. Бартнинкас ,И.И. Мероприятия против гиподерматоза крупного рогатого скота в Литовской ССР/Бартнинкас И.И.//Проблемы вет.санитарии:Тр. ВНИИВС.-Т.26.-1960.-С.139-150.

17. Бей-Биенко, Г.Я. Общая энтомология:Учеб. Пособие/Бей-Биенко Г.Я. -М: Высш.И1к.,-1988.-С. 61.Березкина, С.В. Аверсект-2, он же фармации/Березкина С.В. //Ветеринарная газета.- 1995.- №15.

18. Березкина, С.В. Эффективность фармацина при гиподерматозе крупного рогатого скота/ Березкина С.И., Дриняев В.А., Головкина Л.П. и др // Ветеринария. -1996. -№ 6. -С. 30-35.

19. Березкина, С.В. Эффективность аверсекта-2 (фармацина) против экто- и эндопаразитов крупного рогатого скота /Березкина С.И.// Ветеринарный вестник.-1995.-№2.

20. Березовский, А.В. Производство антигельминтных средств /Березовский А.В.// Ветеринария.-1995. №7.-С 11-12.

21. Березкина С.В. Вновь об аверсекте /Березкина С.В., Горшкова Т, Трофимова В. //Ветеринарная газета.-1995.-№ 15.

22. Благовещенский, Д.И. Биология кожного овода и меры борьбы с ним / Благовещенский Д.И.,Павловский Б.Н.// Прикладная энтомология. 371-399 с.

23. Болдырев, В.И., Кожный и носовой овод северного оленя./Болдырев В.И., Успенский B.C.//М-Л.: 1936.173-195 с.

24. Бреев, К.А. О размерах потерь кожи, мяса и молока, причиняемых подкожными оводами крупного рогатого скота/Бреев К. А., Грунин К .Я. //- В. кн.: Тез. док. 4-го съезда Всероссийского энтомологического общества,- 1959.-№1.-С. 204-205.

25. Бреев, К.А. Биологические основы борьбы с подкожными оводами /Бреев К,А.// Энтомологическое обозрение,-1961.Т.48-№1.С 76-79.

26. Бреев, К.А. Об искусственном заражении крупного рогатого скота Hipodenna bovis De Geer. /Бреев К.А.// Зоологический журнал1964.- Т.- 43. вып. 3.- С. 474-479.

27. Бреев, К.А. О путях миграции личинок первой стадии подкожного овода в организме хозяина. /Бреев К.А./ Зоологический журнал1965.- Т.-44. ВЫП.-5- С. 728-733.

28. Бреев, К.А. О работе сибирской координационной комиссии по проблеме борьбы с жуком и подкожным оводом/Бреев К.А., Дядечко В.Н.//Паразитология.- 1967.-Т.1.-ВЫП.2.-С. 181-183.

29. Бреев, К.А. О целесообразности изменения сроков массовых обработок при гиподерматозе/Бреев К.А., Гетта Г.И., Потемкин В.И., Сомов С.А. //Сб. научн. ст. -Омск.-1972.-Вып. 20.-С. 181-183.

30. Василевич, Ф.И. Демодекоз крупного рогатого скота и собак (эпизоотология, патогенез, совершенствование мер борьбы и профилактики): Автореферат дисс. д. вет. наук. -М. -1998. -С. 49.

31. Волков, Ф.А. Применение ивомека в скотоводстве /Волков Ф.А.// Методология мероприятий по профилактике и ликвидации болезней сельскохозяйственных животных: Сб.науч.ст-Новосибирск, 1995.-С. 197-202.

32. Волков, Ф.А. Проблема ассоциативных паразитозов животных /Волков Ф.А.// Проблемы адаптации сельскохозяйственных животных в Сибири: Сб.науч.ст.-Новосибирск,-1995.-С. 230-232.

33. Волков, Ф.А. Ассоциативные паразитозы животных /Волков Ф.А.// Паразиты и паразитарные болезни Западной Сибири.- Новосибирск, 1996.- С. 19-29.

34. Волков, Ф.А. Эффективность ивомека пурона при паразитозах телят /Волков Ф.А.,Тарасов В.В., Шевченко СВ., Апалькин В.А.// Профилактика паразитарных болезней животных ивермектином Новосибирск, 1991,- С. 2226.

35. Воронин, М.В. Опыт борьбы с подкожным оводом в Московской области/Воронин М.В. //Ветеринария, 1958.- Ш 3.- С. 69-72.

36. Воронин, М.В. Биологическое обоснование сроков обработки животных против личинок подкожного овода / Воронин М.В. // Ветеринария. 1959.- № 6,-С. 68-70.

37. Воронин, М.В. Научное обоснование сроков обработки крупного рогатого скота против личинок подкожного овода в Тюменской области. /Воронин М.В.//ВНИИВС- М: 1962.- вып.- 20.- С. 90-103.

38. Воронин, Н.В. Оводы и меры борьбы с ними: Учеб.пособие/ Н.В. Воронин//М.: Колос, 1964.-184 с.

39. Волков, Ф.А. Эффективность пурона при паразитозах телят/ Волков Ф.А., Тарасов В.В., Шевченко СВ./ /Профилактика паразитарных болезней животных ивермектином. -Новосибирск, -1991. -С. 22-26.

40. Галат, В.Ф. Опыт превентивной терапии подкожнооводовой инвазии крупного рогатого скота хлорофосом / Галат В.Ф.// Ветеринария, 1966 № 6-С. 102-104.

41. Гвоздецкий, Н.А., Криволуцкий А.Е., Макунина А. А. Физико-географическое районирование / Гвоздецкий Н.А., Криволуцкий А.Е., Макунина А.А.//Атлас Тюменской области. М-Тюмень,-1971.-С. 271-276.

42. Гетга, Г.И. Некоторые обоснования сроков и кратности обработок крупного рогатого скота против личинок подкожных оводов в Омской области. /Гетта Г.И.// Сб. науч. ст. СибНИВИ.- Омск,-1961., вып. 9,- С. 163-165.

43. Гетта, Г.И. Материалы о зараженности крупного рогатого скота личинками подкожных оводов в Омской области. / Гетга Г.И //Сб. науч. трудов. СибНИВИ.-Омск,- 1962., вып. 11.-С. 185-188.

44. Гетга, Г.И. Материалы о зараженности крупного рогатого скота личинками подкожного овода в Омской области / Гетта Г.И. / /Сб. науч. тр. Сиб. НИВИ.-Омск, 1962.-Вып. 11.-С. 185-188.

45. Гетга, Г.И. О возможности применения аэрозолей фосфорорганических соединений при гиподерматозе. / Гетга Г.И., Кузнецова Н.Г. / Сб. науч. тр. Сиб. НИВИ, Омск, 1968.- Вып. 16.-С. 169-171.

46. Гетта, Г.И. Распространение и интенсивность кожнооводовой инвазии крупного рогатого скота в Омской области/ Гетта Г.И., Кузнецова Н.Г./ЛГр. СибНИВИ.- Омск, 1967.-Вып. 15.- С. 138-143.

47. Гетта, Г.И. Новое в борьбе с подкожным оводом/Гетга Г.И.//- Новосибирск,-Зап.-Сиб. кн. изд.-1970.-43 с.

48. Глотова, Г.И. Опыт борьбы с подкожными оводами крупного рогатого скота в Читинской области / Глотова Г.И., ГлотовГ.Н.//Проблемы вет. санитарии.- М., 1968.- Вып.31 .-С. 79-86.

49. Головкина, Л.П. Эффективность аверсекта-3 при гиподерматозе крупного рогатого скота/ Головкина Л.П., Дриняев В.А., Сивков Г.С.// Сб. научн. тр. ВНИИ-ВЭА. -Тюмень, -2000. -№ 43. -С. 52-53.

50. Головкина, Л.П. Эффективность аверсекта-2 против пшодерматоза крупного рогатого скота/Головкина Л.П., Дриняев В.А., Шемяков Д.Н.// Ветеринария. -2000.-№ 8.-С. 31-32.

51. Головкина, Л.П. Аверсекг-3: высокая эффективность при гиподерматозе и минимум остатков в молоке/ Головкина Л.П., Шевкопляс В.Н., Кругляк Е.Б. и црМ Зооиндустрия. -2002. -№ 1. -С. 24-26.

52. Грунин, К.Я. Подкожные овода (Hypodermatided). Фауна СССР насекомые двукрылые / К .Я. Грунин. М.-Л.: АН СССР. - 1962. - 132 с.

53. Дегтярев, TVLB. К вопросу биологии кожных оводов и мерах борьбы с ними / М.В. Дятгерев//Практическаяветеринария. -1931. -№3. С. 19-24.

54. Дегтерев, М.В. Овод домашних животных и борьба с ним / М.В. Дягтерев, ДВ. Ненюков. М.-Л., -1931.-78 с.

55. Дегтярев, М.В. Кожный овод и борьба с ним / М.В. Дягтерев. -Новосибирск. -1932.-37 с.

56. Дмитриев, В.М. Гиподерматоз крупного рогатого скота в Якутской АССР и причиняемый им экономический ущерб / В.М. Дмитриев // Тр. ВНИИВС. -1965.-т. 26. С. 105-1 16.

57. Дорж, Ц. Подкожные овода крупного рогатого скота- в Монгольской Народной республике / Ц. Дорж, Я. Минарж. У.: Паразитология, 1971.

58. Досжанов, Т.Н. Особенности биологии подкожных оводов крупного рогатого скота в условиях юга Казахстана / Т.Н. Досжанов // Тр. Казахского НИ вет. института. -1957.- т. 9. С. 523 - 534,

59. Досжанов, Т.Н. Распространение и видовой состав подкожных оводов крупного рогатого скота на территории южных районов Казахстана / Т.Н. Досжанов // Тр. Казахского НИ ветинститута. -1957.- т. 9. С.535 - 541.

60. Дулькин, A.J1. Влияние личинок кожного овода на привес молодняка крупного рогатого скота / A.JL Дулькин // Соц. животноводство. -1936.-№7.-С. 80-83.

61. Дулькин, A.J1. Кожный овод / A.JI. Дулькин. Свердловск, 1951.

62. Дядечко, В.Н., Ямов В.З. Подкожные овода вредители животных / В.Н. Дядечко, В.З^Ямов.- Свердловск: Средне - Уральское кн. изд., 1966.

63. Дядечко, В.Н. О некоторых особенностях паразитирования личинок подкожного овода в организме животных / В.Н. Дядечко, К.А. Бреев // Тр. ВНИИВС, 1965.-t26.-C. 134-138.

64. Евстафьев, М.Н. К эпизоотологии гиподерматоза крупного рогатого скота юга Тюменской области / М.Н. Евстафьев // Мат. по вет. арахноэнтомологии и вет. сан.-1970.-№2,- С. 39-41.

65. Евстафьев, М.Н. Спиртово-масляные растворы хлорофоса -перспективная форма для ранней химиотерапии гиподерматоза крупного рогатого скота / М.Н. Евстафьев // Мат. по вет. арахноэнтомологии и вет. сан. -1971.-С. 197203.

66. Евстафьев, М.Н. Динамика гиподерматоза крупного рогатого скота в оздоровливаемых хозяйствах / М.Н. Евстафьев // Мат. по вет. арахноэнтомологии и вет. сан. -1977. -№10.-С. 19-31.

67. Елисеев, К.М. Экономический ущерб от подкожного овода крупного рогатого скота в Семипалатинской области / К.М. Елисеев, О.П. Перзадаев // Вест, с/х наук. Алма-Ата, 1962. - № 2. - С. 79-83.

68. Ефимов, A.JI. Использование ядовитых растений для борьбы с сельскохозяйственными вредителями / A.JI. Ефимов, Г.С, Оголец. М.: Сельхозгиз, 1942.

69. Ивашков. Н.С. О паразитировании личинок H.bovis в спинномозговом канале крупного рогатого скота/И.С. Ивашков // Тр. ВНИИВС. -1959. т. 14. - С. 29 -31.

70. Исайчиков, И.М. К вопросу о наиболее успешном разрешении в СССР проблемы с кожными оводами / И.М. Исайчиков // Практич. ветеринария. -1929.-№10.-С.35-36.

71. Калинина, Н.Г. Антигены личинок гиподерм и их применение для диагностики гиподерматоза крупного рогатого скота: автор, дис. канд. вет. наук / Калинина Н.Г. М., 1977. - 20 с.

72. Камарли, А.П. Влияние на продуктивность крупного рогатого скота личиночной стадии кожного овода и сроки обработки животных против него / АЛ. Камарли // Бюл. НТИ Киргизского НИИЖиВ, 1958. - в. 1 (3). - С. 48 - 50.

73. Камарли, Н.Г. Подкожнооводовые болезни крупного рогатого скота в Киргизии: автореф. дисс, канд. вет. наук / Камарли Н.Г. Алма-Ата, 1968. -С.42.

74. Кривко, A.M. Биологические особенности подкожных оводов крупного рогатого скота в Алма-Атинской области / А.М. Кривко // Тр. КазахНИВИ. -1963.-t.11.-С. 263-267,

75. Крыгин, А.В. Материала по изучению подкожных оводов крупного рогатого скота на Дальнем Востоке / А.В. Крыгин // Тр. ВНИИВС. 1965. - т. 26.-С. 117-124.

76. Куничкин, Н.М. Подкожные рвода крупного рогатого скота в Чимкентской области / Н.М. Куничкин // Вестник с/х науки. Алма-Ата, 1966. - № 9. - С. 60 -65.

77. Курчатов, В.И. Обзор развития и распространения наружных паразитов с/х животных в СССР за 1932 г. / В.И, Курчатов, Е.С. Калмыков. -Л., 1934.-80 с.

78. Курчатов, В.И. Опыты по применению пиретрума в борьбе с некоторыми эктопаразитами домашних животных/ В.И. Курчатов // Ветеринария. 1941.-№2,-С. 56-70.

79. Люксембург, М.С. Борьба с оводом / М.С. Люксембург // Вест, кожев. пром. и торговли. 1928. - вып. 5. - С. 219 - 220.

80. Люксембург, М.С. Пути повышения качества кожевенного сырья при выращивании с/х животных/ М.С. Люксембург // Тез. докл. на I Всесоюзн. конф. по проблемам вет. дерматол. и энтомол. 1954. - С.32 - 36.

81. Метелица, В.К. Эффективность ивомека при гиподерматозе крупного рогатого скота / В.К. Метелица, СТ. Карелин // Проблемы ветеринарной санитарии и экологии. 1993. - № 2- С. 96 -101.

82. Мустафаев, А.С. Экономический ущерб, причиняемый кожным оводом народному хозяйству Азербайджана / А.С. Мустафаев // Тр. Азербаидж. НИВИ. -1960. вып. 8. - С. 83 - 89.

83. Надирадзе, О.З. Особенности гиподерматоза крупного рогатого скота в Восточной Грузии / О.З. Надирадзе // Тр. ВНИИВС. 1969. - т. 33. - С. 383-387.

84. Надирадзе, О.З. Сравнительная эффективность методов ранней химиотерапии при гиподерматозе / О.З. Надирадзе // Ветеринария. 1969. - № 1.-С. 52-53.

85. Нешоков, Д.В. К вопросу о питании личинок бычьего овода (Hypoderma bovis) I Д.В. Ненюков//Учен. зап. Моск. Гос. Унив. 1933. - вып. 1.-С. 35-38.

86. Непоклонов, А.А. О перспективах снижения кожнооводной инвазии крупного рогатого скота / А.А. Непоклонов // Тр. ВНИИВС. -1965. -т. 26. С. 47 - 58.

87. Непоклонов, А.А. Изучение инсектицидности и акарицидных свойств новых фосфорорганических и карбонатных соединений / А.А. Непоклонов // Тр. ВНИИВС. 1967. - т.29. - С. 571 - 579.

88. Непоклонов, А.А. О методах учета эффективности применения инсектицидов для борьбы с подкожными оводами / А.А. Иепоклонов, Г.А. Таланов // Ветеринария. 1967. - № 6. - С. 69 - 70.

89. Непоклонов, А.А. Системное действие хлорофоса и фосфамида на личинок подкожных оводов / А.А. Непоклонов, И.С. Ивашков, Г.А. Таланов // Ветеринария. -1967. № 6. - С. 69 - 70.

90. Непоклонов, А.А. Гиподермин-хлорофос для профилактики подкожного овода / А.А. Непоклонов, В.К. Метелица // Ветеринария. 1970. -№ 5. - С. 70 -72.

91. Непоклонов, А.А. О выделении хлорофоса с молоком у коров при наружной обработке / А.А. Непоклонов, В.К. Метелица//Тр. ВНИИВИС. -1971,-т. 39.-С. 149-154.

92. Непоклонов, А.А. Биологические основы, средства и методы борьбы с подкожными оводами крупного рогатого скота и северных олений: автореф. дис. док. вет. наук / Непоклонов А.А. М., 1972. - 36 с.

93. Непоклонов, А.А, Определение остаточного количества сульфидофоса-20 в молоке и тканях животных / А.А. Непоклонов, X. Джумбиев // Тез. докл. к 20-му Пленуму Госкомиссии, Воронеж, 28-30 мая. -М., 1980.-С. 168-169.

94. Непоклонов, А.А. Ассортимент и методы применения пестицидов для борьбы с эктопаразитами животных / А.А. Непоклонов // Науч. тр. ВАСХНИЛ. — 1981.-С. 55-62.

95. Непоклонов, А. А. Гиподектин для профилактики и лечения при гиподерматозе / А.А. Непоклонов, Г,Т. Брюшинина // Ветеринария. 1998. -№3.-С. 6-9.

96. Непоклонов, А.А. Новое в борьбе с гиподерматозом крупного рогатого скота / А.А. Непоклонов // Животноводство России. 2000. - № 5. - С. 22 - 26.

97. Непоклонов, А.А. Оздоровление стад крупного рогатого скота от гиподерматоза/ А.А. Непоклонов // Ветеринария. 2002. - № 10. - С. 3.

98. Никонов, А.А. Эколого-фенологические основы терапии и профилактики гиподерматоза крупного рогатого скота: дис. канд. вет. наук / Никонов А.А. -Тюмень, 2004.-127 с.

99. Окунев, A.M. Гиподерматоз крупного рогатого скота в Башкирии и меры борьбы с ним: дис. канд. вет. наук/ Окунев А.М. Фрунзе, 1988. -123 с.

100. Орлов, С.Д. К вопросу миграции личинок HAineatum De Fillers в организме крупного рогатого скота/ С.Д. Орлов // Тр. ВНИИВС. 1959. - т. 15. - С. 46 -52.

101. Пиотровский В.К.//Фармакология и токсикология, 1986, № 3, с. 118-127.

102. Ремез, В.И. Токсичность и влияние ивомека на некоторые показатели крови овец /Ремез В.И., Золотухина JI.3., Овсянникова Ю.П. // Ветеринария. -1989-№ 1.-С. 57-59.

103. Свешникова, А.Ф. Материалы к изучению биологии подкожных оводов крупного рогатого скота в Свердловской области/ Свешникова А.Ф.// Тр. Свердловского СХИ.-1965.- Т. 12.- С. 382-387.

104. Семенов, П.В. Кожный овод крупного рогатого скота и меры борьбы с ним в Алтайском крае / Семёнов П.В. //Барнаул, 1957,-48 с.

105. Семенов, П.В. Материалы о подкожных оводах в Алтайском крае /Семенов П.В.// Тр. ВНИИВС, Тюмень, 1965,- Вып. 26.- С. 88-104.

106. Семёнов, П.В. Подкожные оводы крупного рогатого скота в Западной Сибири / Семёнов П.В. //Тр. биол. института СО АН СССР.- Новосибирск, 1973.-Вып.14.- С. 164-180.

107. Семёнов, П.В. Случай проникновения личинки Hypoderma lineatum De Villers в головной мозг человека / Семёнов П.В. // Мед. Паразитология и паразитарные болезни.-1969,- №5.- С. 612-613.

108. Семёнов, П.В.Подкожные оводы крупного рогатого скота Западной Сибири: Автореф. дисс. док. вет. наук,- Омск,-1972,- 37с.

109. Семенов, П.В. Влияние личинок Hipoderma bovis на привесы молодых животных / Семенов П.В., Гомобнова НЛ // Тр. ВНИИВС- 1970.- Т. №35.- С. 394-396.

110. Сивков, Г.С. Эффективность препаратов на основе макроциклических лактонов при гиподерматозе крупного рогатого скота / Сивков Г.С., Клейменова Л.В., Белецкая Н.И., Головкина Л.П., Розовенко М.В //Паразиты и паразитозы.-Новосибирск, 1999.-С. 70-72.

111. Сивков, Г.С.//Сравнительная оценка эффективности препаратов при гиподерматозе

112. Сивков Г.С., Основы профилакгики/Сивков Г.С., Клейменова Л.В., Белецкая Н.И., Листишенко А.А. // Вопросы ветеринарной арахноэнтомологии.-Тюмень, 1997,-Вып. 38.-С. 237-244.

113. Сивков, Г.С. Сравнительная оценка эффективности антгельминтиков при ассоциативных инвазиях крупного рогатого скота/ Сивков Г.С., Федоров Ю.В.// Сб. науч. тр. Всерос. НИИ вет. энтомологии и арахнологии. -1997. -№ 38. -С. 182-190.

114. Сидоркин, В.А. Применение ивермектина при гиподерматозе крупного рогатого скота/ Сидоркин В ,А. //Ветеринария. -2001. -№ 6. -С. 31.

115. Федоров, Ю.В. Эффективность аверсекга при ассоциативныс инвазиях крупного рогатого скота (гиподерматоз и гельминтозы)/ Федоров Ю.В., Сивков Г.С., Домацкий В.Н. и др. // Сб. научн. тр. ВНИИ вет. энтомологии и арахнологии. -1997. -№38.-С. 200-205.

116. Федоров, Ю.В. Эффективность аверсекта при ассоциативных инвазиях крупного рогатого скота/ Федоров Ю.В., Сивков Г.С., Домацкий В.Н. и др. //Сб. тр.ВНИИВЭА.-1998.-Т.40;

117. Ямов, В.З. Применение препарата ивомек против паразитозов овец. / Ямов В.З., Сивков Г.С., Волков В.Е., Жиряков А.Г. // Сибирский вестник с.-х. науки.-1987,-№4.-С.63-68.

118. Ямов, В.З. Средство ликвидации гиподерматоза / Ямов В.З., Окунев А.М., Захаров Р.// Уральские нивы.-1989.- №11.- С. 22-23.

119. Ямов, В.З. Видовой состав и распространение подкожных оводов в Зауралье. / Ямов В.З. // Вопросы ветеринарной арахноэнтомологии.- Тюмень, 1976-Вып.7.-С.9-18.

120. Ямов, В.З. Подкожные оводы крупного рогатого скота и меры борьбы с ним в зонах Сибири и Урала: Дисс. док. биол. наук.- Тюмень, 1982.-329с.

121. Ямов, В.З., Евстафьев М.Н. Эффективное средство при гиподерматозе крупного рогатого скота / Ямов В.З., Евстафьев М.Н. // Вопросы ветеринарной арахноэнтомологии.-Тюмень, 1986.-Вып. 3-С.9-10.

122. Ямов, В.З. Испытание ивомека при гаподерматозе/ Ямов В.З., Окунев А.М.// Сб. научн. тр. ВНИИ вет. энтомологии и арахнологии. -1989. № 34. -С. 11-15.

123. Afzal J., Stout S.J., da Cunha A.R. et al. Moxidectin: absorption, tissue distribution, excretion and biotransformation of carbon-14 labeled moxidectin in sheep// J. Agric. Food Chem. -1994.

124. Alvinerie M., D upuy J., E eckhoutte С. e t a 1. E nhanced a bsorption о f pour-on ivermectin formulation in rats by co-administration of the multidrug-resistant-reversing agent verapamil//Parasitol. Res. -1999. -V. 85, № 11. -P. 920-922.

125. Alvinerie M., Lacoste E., Sutra J.F. et al. Some pharmacokinetic pa-rameteres of eprinomectin in goats following pour-on administration// Vet. Res. Commun. -1999. -V. 23, № 7. -P. 449-455.

126. Alvinerie M., Sutra J.F., Galtier P. et al. Persistence of ivermectin in plasma and faeces following administration of a sustained-release bolus to cattle// Res. Vet. Sci. -1999.-V. 66, №1. -P. 57-61.

127. Alvinerie M., Sutra J.F., Galtier P. Ivermectin in goat plasma and milk after subcutaneous injection//Vet. Res. -1993. -V. 24, № 5. -P. 417-427.

128. Alvinerie M., Sutra J.F., Galtier P. et al. Determination of ivermectin in milk by high performance liquid chromatography// Annales Reclurches Veteri-naires. -1987. -V. 18, №3.-P. 296-274.

129. Anastasio A., Esposito M., Amorena M. et al. Residue study of ivermectin in plasma, milk and mozzarella cheese following subcutaneous administration to buffalo (Bubalus bubalis)// J. Agric Food Chem. -2002. -V. 50, № 18. -P. 52415245.

130. Asquith R.L., Lane T.J., Plue R.E. et al. The bioavailability of ivennectin in horses when administered in a liquid fonnulation by nasogastric intubation versus in a oral paste// Equ. Vet. Sci. -1987. -V. 7, № 1. -P. 28-30.

131. Asquith R.L., Kulwich R Safety and therapeutic activity of ivermectin as an equine anthelmintic//J. Equ. Vet. Sci. -1981. -V. 1, № 1. -P. 18-20.

132. Badiola C, Schindler C, Fassy P. Control de la hypodennis bovina con ivermectina//Rev.'iberParasitol. -1982. -V. 8. -P. 555-558.

133. Barth D., Batty A.F., Robin B. et al. Efficacy of a topical fonnulation of ivermectin against hypodennatosis of cattle// Proc. 14th World Congress of Diseases of cattle, Dublin, Ireland. -1986. -V. 1. -P. 157-159.

134. Benakhla A., Losson В., Lonneux J.F. et al. Comparative efficacy of different insecticides in the treatment of cattle hypodermosis in north-eastern Algeria// Vet. Res-1998. -V. 29, № 1. -P. 21-29.

135. Beesley W.H. Obeervations on the biology of the ox warble fly (Hypoderma Diptera,Oestribae). ГП .Demioliticproperties of larvalextracts Ann. Trap. Med. And Parasitol.-1969, №63.-p.l57160.

136. Bennett D.G. Clinical pharmacology of ivermectin. J. Am Vet. Med. Assoc. 1986; 1:100-104.

137. Bevan W.N., Edwards E.E. Studies on the ox warble flies, Hypoderma lineatum and Hypoderma bovis.- Buii. entomol. res.-1951, vol. 41,- №4.- p. 639-662.

138. Bishopp F. C, Laake E.W., Brundreett H.M., Wells B. W. The cattle grubs or warbles, their biologies and suggestions fop control- Depart, Bull. U.S. depart. Agric, Washington -1926, № 1369. r/1-119.

139. Bruce W.G. Soil moisture and its relation to the moitaliti of Hypoderma Pupae ill Econ. Entomol.-1938- Voi. 31.- p. 639-642.

140. Benz G, W., Roncalli R A., Gross S. J. -Springer-Verlag. -Use of ivermectin in cattle, sheep, goats and swine// In.: Ivermectin and abamectin. -1989. -P. 218-229.

141. Berry G.W., Ernst J.V., Crawly R.R. Anthelmintic efficacy of ivermectin against gastrointestinal nematodes in calves// Am. J. Vet. Res. -1983. -V/ 44. -P. 1363-1365.

142. Bogan J.A., McKellar Q.A. The pharmacodynamics of ivermectin in sheep and cattle//! Veter. Pharmacol. Therap. -1988. -V. 11, № 3. -P. 260-266.

143. Boulard С, Bantina A., Cardihaud B. Activity of moxidectin 1 % injectable solution against first instar Hypoderma spp. in cattle and effects on antibody kinetics// Veter. Parasitol. -1998. -V. 77, № 2/3, -P. 205-210.

144. Brem J J., Balman G.M. An assay of biochemical parameters in cattle medicated at therapeutic level with ivermectin//Vet. Argent. -1986. -V. 3. -P. 365-373.

145. Button C, Jerrett I., Alexander P. et al. Blindness in kids associated with overdose of closantel// Aust. Vet. J. -1987. -V. 64, № 2. -P. 226.

146. Campbell W.C., Benz G.W. Ivermectin: a review of efficacy and safety// J. Vet. Pharm. Ther. -1984. -V. 7. -P. 1-6.

147. Campbell W.C., Fisher M.H., Stapley E.O. et al. Ivermectin: potent new antiparasitic agent// Science. -1983. -V. 221, № 5. -P. 823-828.

148. Campbell W.C., Fisher M.H., Stapley E.O., Albers-Schonberg G., Jaocob T.A. Ivermectin: A potent new antiparasitic agent. Science 1983; 221; 823-828.

149. Chabala J.C., Mrozik R, Tolman R.L., Eckola R.L., Luis A., Peterson L.H., Woods M.F., Fisher M.M., Campbell W.C., Egerton J.R., Ostlind DA. Ivermectin, anew broad spectrum antiparasitic agent. J. Med. Chem. 1980; 23:1134-1136.

150. Collins R.C., Dewhirst L.W. The cattle grub problem in Arisone. Phonology of common cattle grab infestations and their effects on weight gains of preweaingcalwes.-J.Econ.Entemol., 1971 ,vol.8,N3 ,p.l27-130.

151. Cotterian P. Lutter,maintenaut,contre le varron//Le'Levage.-1974.-6F.-N 34.-P. 3538.

152. Chiu S.H.L., Carlin J.R., Taub R. et al. Comparative metabolic disposition of ivermectin in fat tissus of cattle, sheep and rats// Drug. Met. Dispos. -1988. -V. 16, №5-P. 728-736.

153. Chiu S.H.L., Green M.L., Baylis F.P. et al. Absorption, tissue distribution and excretion of tritium-labeled ivermectin in cattle, sheep and rat// J. Agr. Food. Chem. -1990. -V. 38. -P. 2072-2078.

154. Chiu S.H.L., Lu AJ.H. Metabolism and tissue residues// In.: Ivermectin and abamectin. -Springer-Verlag. -1989. -P. 131-143.

155. Craven J., Bjorn H., Hennessy D.R. The effects of body composition on the pharmacokinetics of subcutaneously injected ivermectin and moxidectin in pigs// J. Vet. Pharmacol. Then -2002. -V. 25, № 3. -P. 227-232.

156. Drummond R.O. Control of larval common cattle grub (Diptera: Oestri-dal) with animal systemic insecticides// J. Econ. Eutomol. -1984. -V. 47, № 2. -P. 402-406.

157. Empel W., Kozanecki M. Efficacy of ivermectin against ectoparasites in heifers// Proc. 14th World Congress of Diseases of cattle, Dublin, Ireland, -1986. -V. 2.-P. 1348-1350.

158. Fink D. W., Porras A.G. Pharmacokinetics of ivermectin in animals and humans// In.: Ivermectin and abamectin. -Springer-Verlag. -1989. -P. 113-130.

159. Fisher M.H., Mrozic H. Chemistry// In: Ivermectin and Abamectin. -Springer-Verlag.-1989.-P. 16.

160. Gebauer O. Beobeachtungen and Betreachtungen Zum Jahreazyklus der beiden Dasselfliegen des Rindes.-Zeitschr.F.Infektionskkrankh., Parasitare Krankh.u.Hyg.derhaustiere, 1940, H 56(3), S.207-228.

161. Gebauer 0. Die Dasselfliegen des Rindes und ihre Bekampfung.-Parasitol. Schriftenreihe. Web.G.Fischer Werlag, 1958, N9, S. 1-75.

162. Grosse L.S., Dybas R.A., Richard S.F. Worker safety aspects of Abamectin nee in Grop Protection // Ivermectin and Abamectin.-1989.-P.201-215.

163. Gayrard V., Alvinerie M., Toutain P.L. Comparison of pharmacokinetic profiles of doramectin and ivermectin pour-on formulations in cattle// Vet. Parasi-tol. -1999. -V. 81,№I. -P. 47-55.

164. Hadver S. Warble flies Bucher contribution on the biology of Hypoderma bovis-Parasitology. 1915. Vol.7, N4. p.331-338.

165. Hendricks M.O., Anderson L., Boulard C. et al. Efficacy of doramectin against warble fly larvae (Hypoderma bovis)//Vet. Parasitol. -1993. -V. 49, № 1. -P. 75-84.

166. Hendricks M.O., Anderson L., Boulard С et al. Efficacy of doramectin against warble fly larvae (Hypoderma bovis)//Vet. Parasitol. -1993. -V. 49, № 1. -P. 75-84.

167. Herd R.P., Donham J.C. Control of equine cutaneous nematodiasis by ivermectin// Proc. MSD AGVET Symposium on recent developments in the control of animal parasites, XXII World Veterinary Congress, Perth, Australi. -1983 b. -P. 286-295.

168. H. Hodge et al,. Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. IV, Baltimor, 1975,427 p.; K.K. Сидоров, 1973.

169. Holste J.E., Colwell D.D., Kumar R. et al. Efficacy of eprinomectin against Hypoderma spp in cattle// Amer. J. Vet. Res. -1999. -V. 59, № 1. -P. 56-58.

170. Jacob T.A., Buks R.P., Carlin J.R. et al. The metabolism and residue profiles of ivermectin// In: Recent developments in the Control of Animal Parasites. Ed. W.H.D. Leaning, Proceeding of MSD AGVET Symposium, Perth., Aust., August,-1983.-P. 101.

171. Khan M.A., Scholl P J., Weintraub J. Ivomec for control of Hypo-denna larvae// In: Pest. Res. Report. Expert Comm. Pest. Use Agrie., Ottawa, Canada. -1985. -P. 193.

172. Lifschitz A., Virkel G., Sallovitz J. et al. Comparative distribution of ivermectin and doramectin to parasite location tissues in cattle// Vet. Parasitol. -2000.-V. 87, №4.-P. 327-338.

173. Lonneux J.F., Losson B.J. The efficacy of moxidectin 0,5 % pour-on against Hypoderma bovis in naturally infected cattle: parasitological and serological data// Vet. Parasitol. -1994. -V. 52, № 3/4. -P. 313-320.

174. Losson B. Efficacy of microdoses of moxidectin and doramectin against L, larvae of H. bovis// In: Improvements in control measures for warble flies in livestock. COST 811. Tours, France, June 5-7, -1997. -P. 38.

175. Maynard M.S., Wislocki P.G., Ku C.C. Fate of avermectin B)a in lactating goats// J. Agric. Food Chem. -1989. -V. 37, № 4. -P. 1491-1497.

176. Njanja J.C., Bell J.F., Wescott R.B. Apparent lack of toxicity in adult East African goats on parenterally administered ivermectin// Bull. Anim, Health Prod. Afr. -1985. -V. 33, №2.-P. 123-127.

177. Obwolo M.J., Odiawo G.O., Ogaa J.S. Toxicity of closantel-albendazole mixture in a flock of sheep and goatzll Austr. Veter. Journal. -1989. -V. 66, №7.-P. 229-230.

178. Oukesson M., Berrag В., Alvinerie M. Comparative kinetics study of ivermectin and moxidectin in lactating camels (Camelus dromedrius)// Vet. Para-sitoi. -1999. -V. 83, № l.-P. 151-159.

179. Panadoro R., Lorez C, Mezo M. et. al. Effect of early treatment with ivermectin and doramectin on the dynamics of antibody response in cattle naturally infested by Hypoderma lineatum and H. bovis// Vet. Parasitol. -1997. -V. 73, № 3/4. -P. 325334.

180. Jarvinen J.A., Miller J.A., Ochler D.D. Pharmacokinetics of ivermectin in llamas (Lama glama)//Vet. Rec. -2002. -V. 150, № 11. -P. 344-346.

181. Shoop W.L., Mrozic H., Fisher M.H. Structure and activity of avemiectins and milbemycins in animal health//Vet. Parasitol. -1995. -V. 59, № l.-P. 139-156.

182. Toutain P.L., Alvinerie M., Galtier P. Plasma and milk kinetics of therapeutic doses of ivermectin for dairy cows// Proc, of 4th Congress of European Association for Veterinary Pharmacology and Toxicology, Budapest, Hungaiy. -1988. -P. 165-170.

183. Toutain P.L. Comparative pharmacokinetics of doramectin and ivermectin in cattle// Proc. XVIII World Buiatrics Congr., Bologna. -1994. -P. 13-17.

184. Toutain P.L., Campan M, Galtier P. et al Kinetic and insecticidai properties of ivermectin residues in the milk of dairy cows// J. Vet. Pharmacol. Ther. -1988. -V. 11, №2.-P. 288-291.

185. Toutain P.L., Upson D.W., Terhune T.N. et al. Comparative pharmacokinetics of doramectin and ivermectin in cattle// Vet. Parasitol. -1997. -V. 72, №l.-P.3-8.

186. Yousif J.A., Dwivedi S.K. Hypoderma bovis a note on treatment of the larvae stages of Hypoderma bovis with a new antiparasitic agent ivermectin// J. Vet. Med. -1984.-V. 4, № 1. -P. 52-53.

187. Ziv M., Hadani F., Galkur F. et al. Systemic insecticides for the control of cattle hypodermosis in Israel//J. Vet. Med. -1988. -V. 44, № 1. -P. 149.