Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Разработка современных фильтрующих и пластических материалов для чистых помещений в биотехнологии

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Автореферат диссертации по теме "Разработка современных фильтрующих и пластических материалов для чистых помещений в биотехнологии"

ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ

УДК 615.37.012. На правах рукописи

ДАДАСЯН АРТУР ЯШАРОВИЧ

РАЗРАБОТКА СОВРЕМЕННЫХ ФИЛЬТРУЮЩИХ И ПЛАСТИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ ДЛЯ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ В БИОТЕХНОЛОГИИ

03.00.23 - биотехнология

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА БИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК

Щелково - 2000

Работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательском и технологическом институте биологической промышленности

Научные руководители:

Член-корреспоадент РАСХН, доктор ветеринарных наук, профессор А.Я.Самуйленко

кандидат технических наук, доктор биологических наук Е.А.Рубан

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук, профессор Э.Ф. Токарик Доктор ветеринарных наук, профессор К.Н.Груздев

Ведущее учреждение — Покровский биозавод

Защита состоится Ч * ноября 2000 года в 4,с>шсов на заседании специализированного совета К 120.17.01 по защите диссертации на соискание ученой степени кандидата наук при Всероссийском научно-исследовательском и технологическом институте биологической промышленности по адресу: 141142, Московская обл., Щелковский район, п/о Кашинцево, ВНИТИБП.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНИТИБП. Автореферат разослан ^октября 2000 года.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат биологических наук

Ю. Д.Фролов

Л66-

ЧЪрО а п

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Обеспечение асептических условий при исследовании, разработке и получении вакцин и других бактерийных и вирусных препаратов ветеринарного и медицинского назначения является актуальной и диктуется международными правилами GMP и непосредственно связана с разработкой и внедрением чистых помещений в биотехнологии. Продукция биопредприятий необходима для диагностики и профилактики инфекционных заболеваний сельскохозяйственных животных. Поэтому на зсех этапах разработки биопрепаратов, в частности, против особо опасных шфекций от лабораторных испытаний до производства и упаковки конечно-"О продукта очень важно выполнение строгих требований к качеству, чистоте i безопасности. Производство стерильных продуктов регулируется нацио-илытыми и международными правилами GMP и стандартами Международ-юй организации по стандартизации ИСО (ISO) и стандартами Европейской :омиссии по стандартизации CEN.

В ФРГ Союзом немецких инженеров VI)I разработан комплексный тандарт по чистым помещениям VDI 2083, различные части которого охва-ывают широкий спектр задач техники чистых помещений.

Аналогичная работа начата и в России. Ассоциацией'инженеров по онтролю микрозагрязнений (АСИНКОМ), которая объединяет многих спе-иалистов России, Украины и других стран СНГ ведутся разработки стандар-эв АСИНКОМ. Первым из них является стандарт АСИНКОМ 1/98 «Мето-ика определения счётной концентрации аэрозольных частиц в воздухе чис-iix помещений и чистых зон».

Чистые помещения являются средством обеспечения качества продукта, Уже давно кондиционирование воздуха нашло в фармацевтическом сек->ре множество важных областей приложения. В дополнении к производству

стерильных препаратов разного рода большую роль играет обработка и манипулирование активными химическими веществами. В связи с этим важны два факта:

- тенденции к увеличению активности используемых химических веществ, поскольку большая активность означает большую эффективность;

- постоянно увеличивается использование современных материалов и более точных методов контроля.

Оба этих факта приводят к постоянному возрастанию требований к защитным мерам в технологии чистых помещений.

При производстве биопрепаратов технология чистых помещений должна обеспечить:

- защиту сырья, промежуточных продуктов и конечных продуктов от загрязнения;

- защиту обслуживающего персонала от субстанций, в том числе и особо опасных, с которыми им приходится иметь дело;

- защиту окружающей среды от веществ, которые при отсутствии контроля могут с потоком воздуха выйти наружу с биопредприятия;

- защиту биопрепаратов для инъекций;

- защиту процессов розлива и укупорки;

- защиту процессов загрузки и разгрузки оборудования для лиофильно? сушки и стерилизации.

Среди основных принципов создания чистых помещений важное зна чение имеют современные фильтрующие материалы для приточной и вытяж ной вентиляции, выбор и разработка специальных, химических, электроней тральных и термостойких материалов, совместимых с требованиями биоло гической деконтаминации внутреннего объёма чистых комнат при примене нии различного вида стерилизующих средств.

Цель и задачи исследований. Целью исследований является подбор разработка современных фильтрующих материалов, конструкций воздушны

фильтров и технологий производства биологически и химически нейтральных, термоустойчивых материалов для герметизации чистых помещений при производстве биопрепаратов.

Научная новизна. В результате проведённой работы выбраны современные фильтрующие материалы и конструкции фильтров для обеспечения зоздухообмена, современные пластические материалы и усовершенствована технология их производства для герметизации чистых помещений по сле-1ующим направлениям:

- проведён анализ систем стерильного воздухообмена в чистых помещениях по требованиям норм вМР и отечественных и международных стандартов;

- выбраны и испытаны современные фильтрующие материалы и разработана конструкция фильтра 2-й ступени очистки для чистых помещений;

- проведён физико-химический и биохимический анализ пластических герметизирующих материалов;

- выбраны и испытаны различные рецептуры пластических материалов;

- разработана опытно-промышленная установка для производства пластических герметизирующих материалов;

- выбраны оптимальные режимы производства герметизирующих материалов;

- осуществлено опытно-промышленное производство герметизирующих пластических материалов.

Практическая значимость. В результате проведённой работы:

- выбраны и испытаны современные мембранные фильтрующие элементы, обладающие высокой степенью очистки, химически нейтральные, термостойкие и механически прямые" 2-й ступени очистки

для обеспечения воздухообмена чистых помещений по требованиям ОМР;

- разработана и испытана современная конструкция фильтра 2-й ступени очистки для чистых помещений;

- выбраны и испытаны герметизирующие пластические материалы с использованием различных рецептур с учётом требований к конструктивным материалам для чистых помещений;

- проведены испытания разработанных пластических герметизирующих материалов на химическую нейтральность и биологическую безвредность на культуре клеток почки свиньи РК-75;

- разработаны установка и оптимальные режимы опытно - промышленного производства пластических герметизирующих материале! для чистых помещений.

Апробация полученных результатов. Основные положения диссер тации доложены:

- на Всероссийской научно-производственной конференции "Разработ ка и освоение производства нового поколения лекарственных средст; для животных и их применение в ветеринарной практике", Ставрс поль, 2000;

- на Международной конференции "Теоретические и практические а< пекты возникновения и развития болезней животных и защита и здоровья в современных условиях", Воронеж, 2000;

- на Международной научно-практической конференции «Диагност! ка, профилактика и меры борьбы с особо опасными экзотическими зооантропонозными болезнями животных», Покров, 2000.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 11 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литератур] собственные исследования, обсуждение, выводы, практические предложен*

список отечественной и зарубежной литературы 268 наименований. Материалы диссертации иллюстрированы 19 таблицами, 11 рисунками, 1 фото.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Работа по пластическим материалам для чистых помещений проводилась во Всероссийском научно-исследовательском и технологическом институте биологической промышленности, а разработка современных фильтрующих материалов осуществлялась совместно с Институтом порошковой металлургии, г.Минск, Беларусь, за период 1997-2000 г.

Металлические композиции мембранных фильтров. Изготовление микропористых металлических мембран (титан) производилось методами порошковой металлургии. Получение пор желаемого размера достигалось контролируемым спеканием при повышенном давлении.

Методы определения эффективности фильтрующих материалов. Эффективность фильтрующих материалов определялась с помощью масляного тумана и тест-аэрозолей с использованием бактериальных спор ВасШа биЫШб уаг. ш§ег со средним диаметром 1 мкм.

Методы определения пластических материалов. Контроль токсичности пластических полимерных материалов прово-[щлся приготовлением питательной среды и ее стерилизации с кусочками исследуемого материала с параллельным контролем на обычной питательной среде. Проверку осуществляли на культуре, клеток печени свиньи (ПС) птамм РК-15.

Методы определения химической стойкости и термостойкости. Химическая стойкость пластических полимеров гроводилась обработкой 10%-ным ЫаОН, 10%-ной Н 2 304 и 5%-ной перекисью водорода.

Температурные характеристики, и в частности термостойкость, определялись нагреванием образцов пластмасс до 50° С ±1° С и выдержкой в течение 1 часа в сухожаровом шкафу и паровой стерилизацией в автоклаве при температуре 127° С ± 1° С в течение 2 часов.

Алгоритм выбора пластического материала. Выбор пластмасс осуществлялся методом экспертных оценок с последующей статистической обработкой.

Методы оценки результатов исследований.

Оценка результатов исследований по фильтрующим материалам осуществлялась методом корреляции, а по пластическим материалам - составлением квадратичной матрицы, матрицы системы сравнений и матрицы экспертных оценок и функции Харрингтона (функция желательности).

2.2. ПОДБОР И ИСПЫТАНИЯ ВОЗДУШНЫХ ФИЛЬТРОВ ДЛЯ ОБЕСПЕЧЕНИЯ БАЛАНСА ВОЗДУХООБМЕНА В ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЯХ

Исследовалась возможность замены фильтров из стекловолокна, исполь зуемых в качестве фильтров тонкой очистки, обозначенных по стандарта* СЕИ (Европейская комиссия по стандартизации) через индекс Б, на мембран ные титановые фильтрующие элементы.

На рис. 1 представлен экспериментальный стенд эффективности филы рующих материалов по масляному туману, а на рис.2 - по бактериальном аэрозолю.

Рис. 1. (\смп установки для нсмг,папин фильтрующих материалов по масляному туману (80).

I фильтр; 2 - редуктор; 3 - ловушка; 4 - самописец; 5 - расходомерная диафрагма; 6 - смесительная камера; 7 - геиераюр масляного тумана.

'не. 2. Схема устапопки для испытаний фильтрующих мятсриалоп с использованием бактериального аэрозоля (80). I - фплмр; 2,8,15 - расходомеры (ротаметры); 3 - распылитель аэрозоля;

- огбоПиик; 5 - аэрозольная камера; 6 - бактерицидная лампа; 7- манометр;

- психрометр; 9 - фильтр для регулирования сопротивления потоку воздуха аэрозолем; 11,12- фильтры для полного задержания бактериальных частиц;

13 - контрольные фильтры; 14 - испытуемый фильтр.

Эффективность фильтрующих материалов оценивалась по коэффициенту проскока масляного тумана и бактериальных частиц через испытываемый фильтр по формуле:

Кпр« Ык100/ЫН1 где Ы„ и N к - концентрация масляного тумана или бактериального аэрозоля до и после фильтра.

В таблице 1 приведены сравнительные характеристики фильтрующих материалов для фильтров тонкой очистки из ультратонкого стекловолокна по классификации СЕЫ - фильтр Р (2 ступень очистки для чистых помещений) и металлических (титан) мембранных фильтрующих элементов.

Как видно из табл.1, жесткие (металлические) мембранные фильтр ующш элементы ( в частности из титана), несмотря на то, что создают значительнс большее сопротивление потоку воздуха и обеспечивают меньшую произво дигельность по скорости фильтрации, но имеют максимальную эффект ив ность, можно успешно использовать для 2-й ступени тонкой очистки воздух; чистых помещений.

В таблице 2 представлены основные технические характеристики модул 2-й ступени тонкой очистки чистых помещений. Комбинируя количеств элементов и размеры модуля очистки воздуха можно создать конструкцш для различных требуемых площадей. Преимущество предлагаемой конструк ции с использованием мембранных металлических фильтрующих элементо очевидна и включает следующие показатели - высокая эффективно« фильтрующей очистки воздуха, высокая экономичность по потребленга энергии, долговечность фильтрующего материала, низкий уровень шум компактность конструкции, малая масса.

Таблица 1

Характеристики фильтрующих элементов второй ступени очистки воздуха хля чистых помещений

^атери- Диаметр Скорость Термо Сопро- Эффек- Механи- Срок

ш волокна фильтра- стой- тивле- тивность ческая службы

или пор, ции, кость, С0 ние, Па улавли- проч- без заме-

мкм м/сек вания по масляному туману и тест-аэрозолей ность ны фильтрующего элемента

'упер- 12 1-2 152-260 0,5 88,8 Нет 2 месяца

онкое

текло-

олокно

-Тем- 0,05-10 0,5-1 1000 150 99,999 Да Неогра-

ранный ничен

1ИЛЬТ- Требует

уюший промыв-

цемент ку и ре-

з титана генерацию 1 раз в год кислотой

2.3. ПОДБОР ПЛАСТИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ ДЛЯ СТЕРИЛЬНЫХ ПОМЕЩЕНИЙ. После составления графика «дерева свойств», которыми должны обладать ластические материалы для чистых помещений, располагаем перечень наи-олее ценных свойств, выраженных через параметры по их значимости, в 16 лице 3.

Таблица 3

Перечень наиболее важных свойств пластмасс для оборудования чистых помещений

N/N Свойства Параметр Значения параметра

1. Токсичность Рост тест-культуры клеток Нетоксичен для рост тест-культуры клеток i человека

2. Химическая стойкость Стойкость в органических кислотах ВС (весьма стоек)

3. Термостойкость Максимальная рабочая температура Не менее 150° С

4. Антистатичность Удельное электрическое сопротивление утечки Не менее 108- 10* ом

5. Прочность Удельная вязкость Не менее 20 кДж/м2

6. Технология переработки Литье (л) Экструзия (э) Прессование (П) ЭиП

Перечень пластических материалов, рекомендуемых для изделий в биол< ческой и смежных отраслях промышленност^приведен в таблице 4.

Таблица 4.

Основные свойства ПМ для чистых помещений

Наименование ПМ Токсичность Химическая стойкость Термостойкость, °С Антистатичность, ом-м Прочность, кдж/м2 Технолога переработ

1 2 3 4 5 6 7

Полиолефины (ПЭВД) Нет Хорошая 90-110 10,4-10" 2-150 Прессование Экструзга Литье

Продолжение таблицы 4

1 2 3 4 5 6 7

1оливинилхлориды ПВХ) Нет Хорошая до 80 1015-10'8 250-500 Вальцевание Экструзия Литье

1олистиролы блочный) Нет Хорошая 95-100 10и-1014 19,6-21,6 Прессование Экструзия Литье

>горопласты фторопласт-3) Нет Хорошая 210-215 10'6-10'7 20-160 Прессование Экструзия Литье

1оливинилацеты ПВА) Да Плохая до 38 10'" 5-8

[олиакрилаты Нет Плохая - 120 Экструзия Литье

[олиамиды Нет Плохая 10'5-10" 100-130 Прессование Экструзия Литье

[ентапласт Нет Хорошая 42-45 10'" 1,2-2,5 Прессование Экструзия Литье

оликарбонаты Нет Удовлетворительная 125-145 10|4-10" 20-140 Литье

ремнепласты Нет Хорошая 250-300 ю'-ю15 20-97 Прессование Литье

енопласты - Плохая - - 900-1200 Экструзия Литье

2.4. ПРОИЗВОДСТВО БЛОЧНОГО ПОЛИСТИРОЛА Изучен процесс полимеризации производства блочного полистирола с плавлением математической модели ее кинетики. Основным 5орудованием для обработки пластмасс на конечной стадии служат ;струдеры. Экструдеры позволяют получать изделия требуемой формы юдавливанием расплава полимерного материала через профилирующее верстие (фильеру). Разработан и испытан одночервячный экструдер для получения профиль-

пых пластических герметизирующих материалов для чистых помещений. Принципиальная схема экструдера представлена на рис. 3.

Рис. 3 . Принципиальная схема одночервячного экструдера: 1 - фланец для установки профилирующего инструмент; 2 - корпус экстр дера; 3 - нагреватель; 4 - червяк; 5 - двигатель главного привода; 6 - ред] тор; 7 - бункер загрузки сырья.

Экструдер состот из червяка 4, который приводится во вращег двигателем 5 через редуктор 6, служащий для регулирования часто крашения червяка. Возможно также применение двигателей перемени« юкп и кок>рых можно ступенчато изменять частоту вращения вала, а так моюроп постоянного тока, которые изменяют частоту вращения зависимости от электрического напряжения. Однако приводы с такг двигателями более громоздки и менее удобны. Иногда регулирова) частоты »ращения червяка осуществляют с помощью магнитной муфты I регулируемого гидропривода.

2 4. КОНСТРУКТИВНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПЛАСТИЧЕСКИХ М, ТЕРИАЛОВ ДЛЯ ОСНАЩЕНИЯ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЕ С гены Для помещений классов Р 5 (100) и более чистых п качестве рпжмшшцих конструкций, как правило, применяется металл с остеклен;

[менно это решение наилучшим образом удовлетворяет требованиям чисто-ы и обладает гибкостью в смысле возможных перепланировок.

Металлические стеновые конструкции могут выполняться как из черной гали с соответствующим покрытием, так и из алюминия и нержавеющей гали. Наиболее распространенные конструкции - двойные панели с напол-ением внутри пенополиуретаном или стекловолоконной массой.

Потолок. Важнейшие требования к потолку - герметичность и прочисть.

Целесообразная конструкция потолка зависит от конкретных условий. Ис-ользуются три типа потолков:

- кассетный, устанавливаемый в растровую конструкцию из алюминиево-) профиля, закрепляемого специальными стержнями на потолке здания; збственно потолок изготавливается из оцинкованной листовой стали -толпой 1 мм с порошковым покрытием;

- панельный, в котором, в отличие от кассетного, использованы запол-гнные пенополиуретаном панели;

- легкий, который строится по тому же принципу, что и кассетный, но чеет тонкие листы и стальной оцинкованный профиль.

Полы. Полы должны быть гладкими, без раковин и пор, но и противо-;йствовать скольжению, легко мыться и дезинфицироваться, быть износо--ойкими, устойчивыми к воздействию случайно пролитых или рассыпанных •рессивных веществ, обладать необходимыми антистатистическими или 1ектропроводными свойствами.

Наиболее распространенные виды покрытий полов - виниловое и эпок-здное. Для классов Р 7 (10000) и Р 8 (100000) применяются также керамиче-сие (плитка) и другие виды покрытия.

В плане антистатических свойств, которыми должны обладать пластико-ле покрытия полов, они выпускаются в 3 исполнениях.

Таблица 5

Электрические свойства покрытия полов

N/ Наименование покрытия Электрическое сопротивленш

N утечки по DIN 51953, Ом

1. Обычное >10*

2. Антистатичное 5х106-5х108

3. Электропроводное ЮМО6

В плане чистых помещений пластиковые покрытия пола должны соответ ствовать антистатическим свойствам.

Наиболее полно этим требованиям удовлетворяют покрытия из полимер ных материалов, которые подразделяются на полимерные рулонные (в то! числе полимерные плиточные) и полимерные монолитные наливные. Оба тг. па материалов нашли широкое применение в практике строительства чисты помещений и каждый из них имеет свои преимущества. Из всех типов мак риалов для наливных полов наиболее часто применяются эпоксидные, пол* уретановые и акриловые композиции. Эпоксидные композиции дешевле о( тальных типов, поэтому применяются чаще. Полимерные покрытия по; обычно имеют толщиной 2,5-3 мм.

Предлагаются и недорогие решения, такие как плинтусы в виде готовоI поливинилхлоридного уголка, привариваемого к половому настилу.

Нами разработаны и предлагаются потребителю стандартные типы разм ров таких профилей и уголков. Важно доброкачественно выполнить соед нения этих элементов с основным полотном.

Изолятор. Изолятор может использоваться с высокой степенью безопа ности для защиты процесса от риска проникновения загрязнений извне, н пример, от людей. Он также может использоваться для защиты операторе тоже с высокой степенью защиты, от риска здоровью, вызываемого вреда ми или токсичными продуктами, используемыми внутри изолятора.

Возможны два варианта построения стенок изолятора:

-принцип мягких стен, когда оболочка изготавливается из гибкого про-

зчного поливинилхлорида (ПВХ), закрепляемых в обычную каркасную

нструкцию;

-принцип жестких стен, состоящий в комбинации твердого каркаса с жес-ми панелями, где возможно выполнение из прозрачных материалов (стекла и плексигласа) или других пластмасс, соответствующих требованиям по говным характеристикам.

3. ВЫВОДЫ

В результате проведенной работы:

1. Проведен анализ систем стерильного воздухообмена на всех стадиях >изводства в чистых помещениях с учетом требований вМР, отечествен-х и международных стандартов.

2. Выбраны и испытаны по масляному туману и тест-культуре фильт-эщие материалы на основе мембран из титана.

3. Разработана конструкция фильтра тонкой очистки 2-й ступени шьтр Б) для обеспечения воздухообмена в чистых помещениях.

4. Показана высокая техническая, технологическая и экономическая Активность мембранных металлических фильтров по сравнению с ис-ьзуемым на второй ступени фильтрации фильтрующих материалов из су-тонкого стекловолокна.

5. Приведен физико-химический и биохимический анализ ряда пласти-ких материалов с целью использования их при конструировании чистых [ещений.

6. Выбраны и испытаны по основным характеристикам (долговечность, [ическая стойкость, влагостойкость, грибостойкость, нетоксичность, спо-ность не генерировать частицы и другие загрязнения, не электризовать-

ся) пластические материалы для конструктивного оформления чистых пом< щений.

7. Проведен анализ выбранных материалов на один из основных пок зателей - биологическую безвредность с использованием культуры клет< почки свиньи РК-75.

8. Определены сферы использования отобранных пластических мат риалов для нужд медицинской, биологической и химико-фармацевтическс отраслей промышленности.

9. Показана возможность использования ряда пластических материал! для построения чистых помещений и изоляторов.

10. Разработана, испытана и функционирует опытно-промышленн установка по производству герметизирующих материалов для чистых пом щений (пол, стены, потолок).

11. Сравнительный анализ существующих фильтров второй ступе: очистки воздуха и применяемых материалов для оборудования чистых г мещений показал, что использование предлагаемых металлических мембрг ных фильтров и современных пластических материалов обеспечивает зная тельное снижение себестоимости, повышенные санитарные нормы соглас вМР и экологическую безопасность при производстве биологических, » дицинских и химико-фармацевтических препаратов.

4. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

На основе проведенных исследований разработаны:

1. "Методика оценки фильтрующих материалов на основе металли ских мембран (титан) в соответствии с нормами вМР и международны стандартами для оснащения систем очистки воздуха чистых помещений".

2. "Методика оценки выборы современных пластических материалов я конструирования чистых помещений в соответствии с нормами вМР и ждународными стандартами".

Методики рассмотрена и утверждена директором ВНИиТИБП 10 авгу-12000г.

5. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Дадасян А.Я. Оценка эффективности материалов при создании чистых мещений. // Статья на Международной научно-практической конференции иагностика, профилактика и меры борьбы с особо опасными, экзотиче-таи и зооантропонозными болезнями животных», Покров, 2000 стр. 2135.

2.Дадасян А.Я., Рубан Е.А., Самуйленко А.Я. Чистота производства -ин из этапов повышения качества биопрепаратов. // Тезисы докладов Все-ссийской научно-производственной конференции "Разработка и освоение оизводства нового поколения лекарственных средств для животных и их вменение в ветеринарной практике", Ставрополь. - 2000 - с.76-77

1.Дадасян А.Я., Самуйленко А.Я., Рубан Е.А. Контроль аэрозольных за-ганений.// Тезисы докладов Всероссийской научно-производственной кон-ренции "Разработка и освоение производства нового поколения лекарст-кных средств для животных и их применение в ветеринарной практике", аврополь. - 2000 - с.77-79.

4.Дадасян А. Я., Самуйленко А. Я., Рубан Е. А. Защита готовой продукции опредприятий. // Тезисы Международной конференции "Теоретические и

практические аспекты возникновения и развития болезни животных и запит их здоровья в современных условиях". Воронеж, 2000,- с. 10 - 12.

5.Самуйленко А. Я, Дадасян А.Я., Рубан Е.А. Международные требов ния к чистоте биологических производств.// Тезисы докладов Всероссийскс научно-производственной конференции "Разработка и освоение произволе ва нового поколения лекарственных средств для животных и их применеш в ветеринарной практике", Ставрополь. - 2000 - с. 74-75.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Дадасян, Артур Яшарович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОКЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Материалы и методы.

3.1.1. Металлические композиции мембранных филы рои.

3.1.2. Методы определения эффективности фильтрующих материалов.

3.1.3. Методы определения пластических материалов.

3.1.4. Методы определения химической стойкости и термостойкости.

3.1.5. Алгоритм выбора пластического материала.

3.1.6. Методы оценки результатов исследований.

3.2. Результаты исследований.

3.2.1. Подбор и испытания воздушных фильтров для обеспечения баланса воздухообмена в чистых помещениях.

3.2.2. Подбор пластических материалов для стерильных помещений.

3.2 3. Производство блочного полистирола.

3.2.4. Конструктивное применение пластических материалов для оснащения чистых помещений.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

5. ВЫВОДЫ.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология", Дадасян, Артур Яшарович

5. ВЫВОДЫ

В результате проведенной работы:

1. Проведен анализ систем стерильного воздухообмена на всех стадиях производст ва в чистых помещениях с учетом требований ОМР, отечественных п международных стандартов.

2. Выбраны и испытаны по масляному туману и тест-культуре фильтрующие ма териалы на основе мембран из гитана.

X Разработана конструкция фильтра тонкой очистки 2* ступени (фильтр Р) для обеспечения воздухообмена в чистых помещениях.

4. Показана высокая техническая, технологическая и экономическая эффективность мембранных металлических фильтров по сравнению с используемым на второй ступени фильтрации фильтрующих материалов из супертопкого стекловолокна.

5. Приведен физико-химический и биохимический анализ ряда пластических материалов с целью использования их при конструированию чистых помещений.

6. Выбраны и испытаны по основным характеристикам (долговечность, химическая стойкость, влагостойкость, грибостойкость, нетоксичность, способность не генерировать частицы и другие загрязнения, не электризоваться) пластические материалы для конструктивного оформления чистых поме-щеиий.

7. Проведен анализ выбранных материалов на один из основных показателей биологическую безвредность с использованием культуры клеток почки свиньи РК-75.

8. Определены сферы использования отобранных пластических материалов для нужд медицинской, биологической и химико-фармацевтической отраслей промышленности.

89

9. Показана возможность использования ряда пластических материалов для построения чистых помещений и изоляторов.

К). Разработана, испытана и функционирует опытно-промышленная установка по производству герметизирующих материалов для чистых помещений (пол, степы, потолок).

И. Сравнительный анализ существующих фильтров второй ступени очистки воздуха и применяемых материалов для оборудования чистых помещений показал, что использование предлагаемых металлических мембранных фильтров-и современных пластических материалов обеспечивает значительное снижение себестоимости, повышенные санитарные нормы согласно вМР и экологическую безопасность при производстве биологических, медицинских и химико-фармацевтических препаратов.

90

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

I 1а основе произведенных исследований разработаны:

1. "Методика оценки фильтрующих материалов на основе металлических мембран (гитан) в соответствии с нормами СМР и международными стандартами для оснащения систем очистки воздуха чистых помещений".

2. "Методика оценки выборы современных пластических материалов для конструирования чистых помещений в соответствии с нормами СМР и международными стандартами".

Методики рассмотрена и утверждена директором ВНИиТИБП 10 августа 2000г.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Дадасян, Артур Яшарович, Щелково

1. АГюлииь Т.К., Межиня Г.Р., Клинтс Б.А. и др. Способ подготовки воздуха для аэрации ферментационных сред // В кн.: Инженерные проблемы микробиологического синтеза, М., 1969, с. 87- 89.

2. Лидим Г. Гибкие чистые помещения для микробиологии // "Технология чистоты", № 2, 1994, с. 13-17.

3. Александров В.Я. Клетки, макромолекулы и температура, Л., Наука, 1975, с. 330.

4. Алферова В.Б., Богачёва Р.И. Режим стерилизации жидкой питательной среды в глубинном производстве кишечных вакцин. В кн.: Труды Ташкентского НИИ вакцин и сывороток, Ташкент, J 961, т. VI (20), с. 65 69.

5. Алферова В.Б., Мокеева А.Д., Богачёва Р.И. и др. Реакторный способ стерилизации физиологического раствора, Ташкент, 1961 с. 57 59.

6. Анисифорова В.Н., Падалкин В.П. Деконтаминация воздуха и поверхностей рабочих помещений производств, основанных на микробиологическом синтезе, Главмикробиопром, ОНТИТЭИ, М., 1977, 88 с.

7. Бсплн Дж., Оллис Д. Основы биохимической инженерии, т. 2 М.: Мир, 1989- 590 с.

8. Биотехнология клеток животных. // Под редакцией Р. Е. Спиера и Дж. Б. Гриффит са, т. 1 М.: ВО "Агропромиздат", 1989 - 366 с.

9. Былинкина Е.С. Основные вопросы биотехнологии. В кн.: Инженерные проблемы микробиологического синтеза. -М, 1969, с.5-11.

10. Былинкина Е.С., Обыденова Л.А. Стерилизация воздуха, аппаратов и сред, подготовка аппаратов к загрузке. // В кн.: Производство антибиотиков. М., Медицина, 1970, с.80-92.

11. Василенок 10.И. Предупреждение статической электризации полимеров. -Л.:Химия, 1981, -208с.

12. Васильев H.H., Амбросов В.А., Складнев A.A. Моделирование процессов микробиологического синтеза. -М.: Лесная промышленность, 1975342с.

13. ВиестурУ.Э., Крисапсонс М. Ж., Былинкина Е. С. Культивирование микроорганизмов. Биоинженерные основы. М.: Пищевая промышленность, 1980 - 232 с.

14. Волошин A.A., Григорьев Г.Т. Расчет и конструирование фланцевых соединений. -В кн.: Справочник "Машиностроение". Л., 1972. 136 с.

15. ГОСТ 50766-95. Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования.

16. Гудзовский A.B., Аксенов A.A. Численное моделирование аэродинамики и переноса загрязнений в чистых производственных помещениях. //Технология чистоты, №1, 1982 с.31-35.

17. Гудзовский A.B., Аксенов A.A. Экспертиза качества воздушной среды в чистых помещениях. // Технология чистоты, №2, 1994, -с.21-23.

18. Гуляев С.П., Руденко Т.П., Кодина Г.В. и др. О некоторых особенностях условий труда на предприятиях, основанных на микробиологическом синтезе. —-В кн.: Труды ВНИИ продуктов брожения, 1970, № 19, с. 271280.

19. Дадасян А.Я., Акутин М.С. Основы переработки пластмасс. М.: Химия, 1985 - 400 с.

20. Гуль В.Е. и др. Электропроводные полимерные композиции. М.: Химия, 1984, - 239 с.

21. Дудина Л.П., Евдокимов В.Л., Матвеев В.Е. и др. Оценка задерживающей эффективности фильтров в технологии микробиологических производств // Микробиологическая промышленность, 1970, № 4, с.35-38.

22. Дулевичус И.И., Молдаванов О.И. Влияние точности сборки фланцевых соединений на их герметичность. // Строительство трубопроводов, 1969,5, с.22-24.

23. Дулевичус И.И., Молдаванов О.И. Расчет герметичности фланцевых соединений в условиях динамического режима нагружения. // Строительство трубопроводов, 1970, № 9, с.21-23.

24. ИСО-14644-3. Cleanrooms and associated controlled environments Part 3: Methods for evaluation and measurements. - Чистые помещения и связанные с ними окружающие среды. Часть 3: Метрология и методы контроля.

25. ИС()-14644-5: Cleanrooms and associated controlled environments Operation of cleanrooms. - Чистые помещения и связанные с ними окружающие среды. Эксплуатация чистых помещений.

26. ИСО-14702-1: Cleanrooms and associated controlled environments Basic aspects - Part 1: Terms and definitions. Чистые помещения и связанные с ними окружающие среды. Основные принципы. - Термины и определения

27. ИСО-15110: Cleanrooms and associated controlled environments Minien-vironmcnts and isolators. - Isolators. - Чистые помещения и связанные с ними окружающие среды. -Миниокружения и изоляторы. - Изоляторы.

28. ИСО-15111: Cleanrooms and associated controlled environments Minienvironments and isolators. Transfer devices. Чистые помещения и связанные с ними окружающие среды. - Миниокружения и изоляторы - Передаточные устройства.

29. Кавсцкий Г. Д. Оборудование для производства пластмасс. М.: Химия, 1986 222 с.

30. Калуняпц К. А., Голгер JI. И., Балашов В. Е. Оборудование микробиологических производств. М.: Агропромиздат, 1987 - 398 с.

31. Каменев Е.И., Мясников Е.Д., Платонов М.П. Применение пластических масс. Л.: Химия, 1985- 448с.

32. Карабин А.П. Сжатый воздух. М.; Машиностроение, 1964 - 343с.

33. Каталог Российско-германской фирмы "Техновент". Устройства и системы техники чистых помещений с технологией фирмы "Babcock-ВСН" (ФРГ), 19.80г.

34. Каталог фирмы "Babcock ВСН" ФРЕ, 1990г.

35. Киктенко B.C. Санитарная микробиология воздуха. В кн. : Санитарная микробиология. М., Медицина, 1969, с. 256-267.

36. Кокурин В. А., Егоров А.И. Теоретические основы процесса термического обеззараживания сточных вод. Труды института ВОДЕЕО, 1975, вып. 51, с.3-9.

37. Корниеикова В.И., Еошко А.И., Карпук И.И. Исследование герметичности фторопластовых уплотнений с использованием методов планирования эксперимента. Экспресс-информация. ЦИНТИхимнефтемаш, серия ХМ-10. 1974, №9, 16 с.

38. Корш Л.1л. Сапрофитная микрофлора воды. В кн.: Санитарная микробиология. М.Медицина, 1969, с. 179-182.

39. Лашкепич В.А., Дзагуров С.Г. Научно-экспериментальные основы производства и контроля полиомиелитных вакцин. М.: Медицина, 1973187с.

40. Левитов М.М. Специфические особенности биологических систем и значение их для разработки технологии процессов микробиологической промышленности. В кн.: Инженерные проблемы микробиологического синтеза - М.: 1969, с. 12-15.

41. Левитов М.М., Бринберг СЛ. Основы ферментации. В кн.: Производство антибиотиков. М., Медицина, 1970, с. 32-45.

42. Логинова Л.Г. Физиологические особенности термофильных микроорганизмов. -- Успехи микробиологии, 1971, № 7, с. 108-119.

43. Мамонтов Г.В., Вашин Г.З. Прокладки для фланцевых соединений арматуры, т рубопроводов и оборудования нефтяной, химической и газовой промышленности. Экспресс-информация ЦИНТИхимнефтемаш, серия ХМ-10, 1972.-29 с. '

44. Мат веев В.Е., Скворцов Г.Е. Методы ускоренного расчета эффективности режимов тепловой обработки питательных сред в микробиологической промышленности. Микробиологическая промышленность, 1970, №2, с. 17-20.

45. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е. Оценка асептической эффективности технологических процессов в микробиологической промышленности. -Микробиологическая промышленность, 1970, №4, с.31-34.

46. Матвеев ГЗ.Е., Скворцов Г.Е., Щеблыкин Н.П. Расчетные и экспериментальные методы оценки эффективности процессов термической стерилизации. Главмикробиопром, ОНТИТЭИ. -М, 1975. -64с.

47. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е., Эйромджанц A.B. Некоторые особенности коммупицирования трубопроводов, работающих в асептических условиях. Микробиологическая промышленность, 1975, №7, с. 1-4.

48. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е. О вероятностном методе оценки количества жизнеспособных микроорганизмов в жидкости, подвергаемой тепловой обработке. Микробиологическая промышленность, 1975, № 11, с.7-10.

49. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е. Статистическая оценка задерживающей эффективности фильтров тонкой очистки воздуха в технологии микробиологических производств. Микробиологическая промышленность, 1975, №11 (131), с.7-10.

50. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е., Зарубин А.П. и др. Экспериментальна^ оценка стерилизуемости некоторых узлов монтажных схем ферментеров и магистральных трубопроводов. Микробиологическая промышленность, 1976, №2, с. 12-15.

51. Матвеев В.Е., Зотов Ю.Д., Матвеева И.М. Количественные характеристики эффективности герметизации оборудования и коммуникаций, работающих в асептических условиях. Микробиологическая промышленность, 1977, №2, с. 12-16.

52. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е., Эйромджанц A.B. Коллективное устройство монтажных схем аппаратов микробиологических производств. Антибиотики, 1979, №10, с.742-745.

53. Матвеев 13.Е. Основы асептики в технологии чистых микробиологических препаратов. М.: Легкая и пищевая пром., 1981 - 311 с.

54. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е., Эйромджанц A.B. Оптимизация режима стерилизации посуды и питательных сред методом автоклавирования.--Антибиотики, 1980, № 1, с.20-24.

55. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е., Эйромджанц A.B. и др. Устройство для отбора проб и введения добавок в асептических условиях. Антибиотики, 1980, №2, с.92-96.

56. Матвеев В.Е., Вадимов В.М., Воробьев A.A. Научные основы получения чистых культур микроорганизмов в технологии вакцин. -М.: Медицйна, 1980. 255 с.

57. Мешков О.В. Документы и мероприятие по обеспечению "протокола чистоты".// В сб.докл. Y11 конференции АСИНКОМ "Техника чистых помещений и правила GMP", 27-29 мая 1997г. с.96-99.

58. Молдаванов О.И., Камерштейи А.Г., Снепер А.К. Расчет надежности фланцевого соединения по известным параметрам качества. Химическое и нефтяное машиностроение, 1973, №4, см. 35-38.

59. Мотина ГЛ. Стерилизация технологического воздуха в процессе ферментации. В кн.: Инженерные проблемы микробиологического синтеза, М„ 1 969, с.71-76.

60. Мотина ГЛ., Батова Л.К., Гандман М.Г. и др. Метод определения эффективности фильтра для стерилизации технологического воздуха в производственных условиях с помощью аэрозоля красителя метиленово-го синего. Хим.фарм.журн., 1974, № 10, с.55-59.

61. Назаров Г.И., Сушкин В.В. Теплостойкие пластмассы. М.: Машиностроение, 1980-208 с.

62. Петряков Н.В., Козлов В.И., Басманов П.Н. и др. Волокнистые фильтрующие материалы. М.: Знание, 1968, - 78 с.

63. Питерских Г.П. Основные уравнения тепловой обработки аппаратуры фармацевтических производств. Медицинская промышленность СССР, 1966, № 12, с.32-37.

64. Правила производства лекарственных средств GMP Европейского сообщества (GMP ЕС). М.,- 1998, с. 116.

65. Правила GMP Европейского сообщества (GMP ЕС).

66. Продан В.Д., Морозов Ю.М., Сейджанов К. Условия герметизации упругими уплотняющими поверхностями прочноплотных соединений. Экс-иресс-пнформация ЦИНТИхимнефтемаш, серия ХМ-10, 1975, 1, 19 с.

67. Прончепко И. П., Степанченко Ю. П., Шляфман Е. М. Характеристика фланцевого соединения с прокладкой из фгоропласта-4. Вестник машиностроения, 1972, № 2, с.22-26.

68. Система чистых помещений для фармацевтической промышленности. По материалам фирмы "Zuna".// Технология чистоты, 1996 г., № 1, с. 1521. '

69. Скворцов Г. Е., Матвеев В. Е. Подготовка стерильного сжатого воздуха в микробиологических производствах. В кн.: Микробиология - народному хозяйству. Новосибирск, Наука, 1974, с. 107-113.

70. Справочник по пластическим массам. Под редакцией В. В. Катаева; В. А. Попова: Б. И. Сажина. Т. 2 М.: Химия, 1975 - 566 с.

71. Солдатспков В. И., Хрущ В. Т. К методике оценки эффективности стандартно-пропускного режима. Гигиена и санитария, 1971, № 6, с. 67 71.

72. Стандарт ИСО 14644-4. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые окружающие среды Часть 4: Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию чистых помещений. 1998.

73. Стандарт CEN ENV 1631. Техника чистых помещений. Проектирование, строительство и эксплуатация чистых помещений и установок чистого воздуха, 1996.

74. Тарасепко В. М., Джарылгасов С. А., Падалкин В. П. Деконтаминация промышленных стоков и спецодежда персонала микробиологических производств. Главмикробиопром, ОНТИТЭИ. М., 1975. - 66 с.

75. Тарасьев К). И., Кабельский М. И., Прохоренко Е. Д. и др. Исследование зависимости ресурса многослойных сильфонов от хода на сжатие. Химическое и нефтяное машиностроение, 1969, № 6, с . 32-33.

76. Тарасьев 10. П., Кабельский М. И., Прохоренко Е. Д. и др. Многослойные сильфоны для арматуры больших размеров. Химическое и нефтяное машиностроение, 1969, № 10, с . 3-4.

77. У орд И. М. Механические свойства твердых полимеров. М.: Химия, 1975 358 с.

78. Федеральный стандарт США FFD-STD-209E: Airborne particulate cleanliness in cleanrooms and clean zones, 1992,- Классы чистоты по содержанию аэрозольных частиц в воздухе чистых помещений и чистых зон.

79. Федосеев К. Г. Процессы и аппараты биотехнологии в химико-фармацевтической промышленности. М,: Медицина, 1969. — 199 с.

80. Фукс П. А. Механика аэрозолей, М., Изд. Академии наук СССР, 1955. -351с.

81. Харии С. Е., Колчева Р. А., Сапронов А. Р. Кинетика разложения некоторых аминокислот в зависимости от рН. Ферментативная и спиртовая промышленность, 1970, № 2, с. 21 - 23.

82. Чисгые помещения: пер. с японск. / Под ред. И. Хаякавы. М.: Мир, 1990. - 456 с., ил.

83. Чистые помещения.// Под ред. А. Е. Федотова М.: "Асинком", 1998 -319с.

84. Черткова Ф. А., Шаповалова Т. В. Бактерийные пирогены в антитоксических сыворотках. В кн.: Вакцины, сыворотки, штаммы. / ЕТИ, Гос. контрольн. ин-т мед. биол. препаратов им. J1. А. Тарасевича. - М., 1962, Bf.ni. 2, с. 3 - 15.

85. Шишкин А. А. Исследование влияния технологических факторов на качество запорной трубопроводной арматуры. Химическое и нефтяное машиностроение, 1972, № 8, с. 31- 34.

86. Шляпошников Б. М., Соколов В. Ф. Оценка непроницаемости сварных замкнутых конструкций при воздушных испытаниях. Сварочное производство, 1967, № 10, с. 36 - 38.

87. Шуиляк И. А., Таганов I I. И. К расчету плотности фланцевых соединений с прокладками из полимерных материалов. Вестник машиностроения, 1966, № 1, с. 32-34.

88. Ярышсв П. А. Теоретические основы измерения нестационарных температур. Л. Энергия, 1967. 299 с.

89. Adam W. Vcrgleichende Untersuchugen liber die Datnpf- Sterilization mit Vorvakuum. Archiv fur Hygiene und Bacteriologie. 1964, Bd. 148, N 4/5, S. 310 320. :

90. Aiba S., Hamphrey A., Millis N. Biocemical Engineering. New York. Academic Press, 1965, 287 p.

91. Akcrs J. E., Agalloco J. P., Kennedy С. ML: Experience in the design and use of isolator systems for sterility testing. PDA Journal of Pharmaceutical Sci-encc & Technology 49 1995 3 p. 140-144.

92. AMSCO VHP vaporized hydrogen peroxide biodecontamination systems. Catalogue edited by AMSCO Scientific, Apex NC/USA.

93. Anon.: Clean room technology Fundamental principles and applications. -Luwa Ltd., Zurich, 1995.

94. Anschel J., Nsgy I. Ein modernes. Forchungslaboratorium fur Sterilprepa-ratc,//Pharm. Ind., 1973, Bd 35, p. 156 160.

95. Ball C. ()., Olson F. C. W. Sterilization in food technology. McGraw Hill, New York, 1957, 654 p.

96. Biochemical and biological engineering science. V. 1. Ed. by N. Blakebrougli. Academic Press. 1967.

97. Brannen J. P. On the role of DNA in wet heat sterilization of microorganisms. J. Theor. Biol. 1970, v. 27, p. 425-432.

98. BranneivJ. P. A rational model for thermal sterilization of microorganisms. -Mathemat. Biosciences, 1968, v. 2, № 1/2, p. 165 179.

99. British Standart BS 3928 ( 1969): Sodium flame test for air filters.

100. Bnideter J. Die Anwendund des neunen LF Reinluft Verteilers; Тур CO; imimslriclcn; ibid; 1980, p. 11-13.

101. Bruhin П., Bühmann X., Vigcher W. Möglichkeiten und Grenzen der Äthylenoxid Sterilisation. - Zbl. f. Bact., Parasit., Infekt, u. Hyg., 1968, Bd. 208. №4, p. 563 -567.

102. CBN ENV 1631: "Технология чистых помещений. Проектирование, строительство и эксплуатация чистых помещений и оборудования чистого воздуха ".

103. Clcanroom Desigh. Edited by W. White // Проектирование чистых помещений. John Wiley & Sons, Англия, 1997-p. 11 13.

104. Cleantoom Desigh. Edited by W. While // Проектирование чистых помещений. John Wiley & Sons, Англия, 1997 с. 357.

105. Chatgny M.A. Microbiological laboratory safety advances in applied microbiology New York, Academic Press, 1961.

106. Coming clean through environment control. Manufact. Chem. Aerosol News, 1977, v. 48, № 8, p. 19-39.

107. Cooper R.D., Kao E.I. A method for prediction of the effect of Sterilization on the pi T of culture media. J. Ferment. Technol., 1977, v. 55, № 2, p. 204206.

108. Das A. Laminar flow and clean rooms. Manufact. Chemist. Aerosol News., 1970, v. 41, № 1, p. 27-33.

109. Deindoerfer F.H. Calculation of heat sterilization limes for fermentation media. Appl. Mecrobiol., 1957, v. 5, № 4, p.221-228.

110. Deindoerfer F.H., Humphrey A.E. Analytical method forcalculating heat sterilization times. Appl. Microbiol., 1959,v.7, № 4, p. 256-264.

111. Deindoerfer P.M., Humphrey A.E. Principles in the design of continuous sterilizers. Appl. Microbiol., 1959, v. 7, № 4, p.264-269.

112. Devies O.E., Eishburn A.G. Sampling sterility tests. Pharm.J. 1948, v. 160, p. 184-185.

113. DIN 24 184 (Dec. 1980): Typprufung von Schwebstoffiltern (Type testing of HEPA filters). Beuth Verlag, Berlin.

114. DIN 51953. Prüfling der Ableitfahigkeit fur Elekrostatische Ladungen. Mein,панне способности отводить электрическую нагрузку.

115. Dm» International Standard ISO/DDIS 13408-1: Aseptic processing of health care products Part 1: General requirements, international Organization for Standardization, Geneva, 1996.

116. Driving demand for cleaner emissions. // "Cleanroom Technology", April, -1997., p. 15-18.

117. Dyment .f., Eawaras J. The on-site testing of a talltions Filtrat. Separat., 1976, v. 13, № 4, p. 379 -385.

118. Dyment J. Clean rooms and standardisation.- Filtrat. Separat., 1973, v. 10, № 5, p.591-592.

119. Farquharson G.J.: The isolator as an element of a pharmaceutical production process technical integration and cost optimization aspects.//Pharma-Technologie-Journal (publisher: Concept Ltd., Heidelberg/Germany) 16 1995 1 p.20-28.

120. Federal Standard. Attborne particulate cleanliness classes in cleanrooms and clean zones. Fed-Std-209E, 1992, USA. Федеральный стандарт США. Классы чистоты по содержанию аэрозольных частиц в воздухе чистых помещений и чистых зон, с.46.

121. Gay M., Gallin R. Rein-Raum-Technik in Pharma-Betrieben; Erfahrungen und Kritische Betrachtungen, speziell aus mikrobiologescher Sicht. Pharm. Industrie. 1970, Bd. 32, № 12, p. 1099-1104.

122. Grady C. P. L., Harlow L. J., Riesing R. R. Effects of growth rate and influent substrate concentration on effluent quality from chemostats containing bacteria in pure and mixed culture. Biotechn. Bioengin., 1972, v. 14, № 3, p. 391-410.

123. Green A., Tannoust Optimising cleanroom performance.// "Cleanroom Technology", October, 1977, p. 16-18.

124. Guide to Good Manufacturing Practice, PIC-Document PH 5/89 (September 1989) // Guide to Pharmaceutical Manufacturing Practice 1983; Her Majestys Stationery Office, London.

125. Guideline on Sterile Drug Products produced by Aseptic Processing // June 1987; IJSSSS Public Health Service; FDA; Rockville MD 20857.

126. Guideline VDl 2083 Part 5: Cleanroom technology Thermal Comfort. Beuth Verlag, Berlin, 1996.

127. Guideline on sterile drug products produced by aseptic processing. Federal Drug Administration FDA, Rockville VD/USA, 1987, 1991.

128. Ilahn G.J., Shapiro S. S. Statistical Models in Engineering. John Wiley and Sons, Inc. New York, London, Sydney, 1967,395 p.

129. Hansen B. L. Quality control. Theory and applications. Prentice-Hall, Inc., Englcwood Cliffs, New York, 1966, 519 p.

130. Hargreaves D.P.: Regulatory view on barrier technology. Pharma-Teclinologie-Journal (publisher: Concept Ltd.,Heidelberg/Germany) 16 1995 1 p.8-11.

131. Hargreaves D.P.: Draft recommendations on the inspection of isolator technology Pharmaceutical Inspection Convention PIC, Geneva, dovument PS/W 3/97 (Rev.), 20 February 1997.

132. Harstad J. B., Filler M.E. Evatuation of air filters with submicron viral aerosols and bacterial aerosols. Amer. Ind. Hyg.Assoc. J., 1969, v. 30, 3, p. 280-290.

133. Heniert P. Vaccine prodeuction as a unit process. Rijks Instituut Voor de Volksgczondheid. - Utrecht, 1971.

134. Hcpple J R. Infection Problems in Vaccine Production. -Chem.Industry, 1968. v. 38, p. 1260-1265.167. llepple J R. Filtration in the manufacture of vaccines and Anti-sera. Filtrat'. Separat., 1972, v.9, p. 283-287.

135. Hen man J. Qualitats und Proze: Optimierung aur Erhöhung Mistry and industry, 1968 v. 38, 21, p. 1260-1265.

136. Hen man J. Qualitats und Proze: jptimierung zur Erhöhung Der Effektivität der Lcbcnsmiltclprodukten durch die Reaktionskine der Lebensmittel. Le-bensmittel-ind., 1976, Bd. 23, 9, p. 399-401.

137. IES-RP-CC002 Laminar-Flow Clean-Air Devices - Установки чистого воздуха с ламинарным потоком.

138. IES -RP-CC006 Testing Cleanrooms - Контроль чистых помещений.175. 1ES-RP-CC007 Testing Ulpa Filters - Контроль ULPA фильтров.

139. IES-RP-CC008 Gas-Phase Absorber Cells - Абсорбирующие ячейки для газовой фазы.177. 1ES-RP-CC012 Considerations in Cleanroom Desing - Вопросы проектирования чистых помещений.

140. IE,S~RP-CC022 Cleanrooms Operations - Эксплуатация чистых помещении

141. IRS RP-CC0I2.1. Considerations in Cleanroom Design. 1993.

142. IES-RP-CC006.2: Testing cleanrooms. Institute of Environmental Sciences l ES, Mount Prospect, 1L/USA (1993).

143. ISO 13408-1. Aseptic Processing of Health Care Products «Асептическое производство продукции здравоохранения», - 1998, с.49.

144. Jones R.C., Anthony R.M. The relationship between nutrient feed rate and specific growth rate in fed batch cultures. European. J. Appl. Microbiol., 1977, v. 4, №2, p. 87-92.

145. Khan A. A., Tallentire A. Quality assurance of sterilized products: verification of a model relating frequensy of contaminated items and in creasing radiation dose. J. Appl. Bacteriol., 1977, v. 43, № 2, p. 205-213.

146. Komemushi S. Problems of heat sterilization Kinetics. J. Ferment. Technology (Japan), 1971, v. 49, № 8, p. 706 - 715.

147. Knudsen L F. Sample size of parenteral solutions for sterility testing. J. Amcr. pharm. Ass. Sei. Eng. 1949, v. 38. p. 332 - 337.

148. Kristcnsen II.G.: Aseptic processing and terminal sterilization European Pharmaceutical view// In: Morrissey R. F. (editor): Sterilization of medical products. Polyscince Publications, Morin Heights/Canada 1993.

149. Kruger D., Die Bedeutung der Reinraumtechnik I, SRRT, Zurich, 1973, p. 167 171.p

150. Kruger D., Meicher H. Hygienetechnologische Gesichtspunkte bie der Planung und Überwachung von Klimaanlagen fur Räume mit besonderen Rein-heitsanforderungen//Die Pharmanzeutische industrie 37, 1975, 3, p. 167 и 4,p. 271.

151. Lin S. 11 A theoretical analysis of sterilization in a continuous sterilizer. J. Ferment. Tcchnol., 1975, v. 53, № 2, p. 92 -98.

152. Lin S. 11. Continuous high-temperature short-time sterilization of liquid foods with steam-injection heating. Chem. Eng. Science, 1976, v. 31, № 1, p. 77 -82.

153. Linkc R. Controlling ESD at the Cleanroom Workstation. Cleanrooms, July1996. p. 34- 36.

154. Ejungqvist B., Reinmuller Berit: Clean room design Minimizing contamination through proper design. - Interpharm Press, Buffalo Grove IE/USA1997.

155. Lundell R., Laiho P. Engineering of fermentation plants. Design aspects. -Proc. Biochem., 1976, v. 11, № 3, p. 13-17.

156. Luscuere PG.: The MOS.-3 wafer fad production facility//Swiss Contamination Control 3 (1990) 4a. p. 169 171.

157. Lyda J.C.: Regulatory aspects of isolator/barrier lechnology//PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 49 1995 6. p. 300 -304.

158. Malligo John E. Use of an organoleptic tracer (mercaptan) for testing for leaks of safety equipment. Appl. and Environ. Microbiol. 1977, v. 34, № 6, p. 861 862.

159. Manson .I.E., Cullen J.E. Thermal process simulation for aseptic processing of foods containning discrete particulate matter. J. Food Science, 1974, v. 39, №6, p. 1084 - 1089.

160. Meicher I I., Preis W., Schafer E. Staudfreies Arbeiten bie der Entwicklung von Arzneimiltein // Die pharmazeufische industrie 45, 1983, 8, p. 812 814.

161. Mcynell G., Meynell E. Theory and Practice in Experimental Bacteriology. Cambridge. At the University Press, 1965, 32, Bd. 10. p. 842 845. .

162. Microbiological evaluation of cleanrooms and other controlled environ-ments//Pharmacopeial Forum 23 1997 1, p. 3494 3520.

163. Moezzi H., Optimisation of airflow in minienvironmenfs //Cleanroom Technology", 1997, p. 8-9.

164. Moller A New Swedish Surface Cleanliness Standards. S2 C2 Contamination Control, April 1993, p. 5.

165. Müller R., Kieslich K. Technologie der Derstellung organischer Substanzen mit Microorganismen. Chemie Ingenieur Technik, 1966, Bd. 38, № 8, p. 813 -825.

166. NASA "Biological Handbook for Engineers", - Marshall Space Flight Cen-tci Oct.-1976.

167. Nowarowska-Waszczur Anna, Krystyna Olczyr. Przydathosc niektorych anti-biotykow i dwuglukonianu chloroheksydeny do ochrony czystosci mikrobi-ologicznej fermentacji cytrynowej. Przem. Ferm i rol., 1978, 22, № 2, p. 30-34.

168. Ochs ll.J. Electro-Luftfiller zur Luflfeinreinigung. Wasser, Luft und Betrieb, 1971, Bd. 15. №л. p. 220-223.

169. Operating Rooms Willi Laminar-Flow Ceilings. Frank A. Scheer and Klaus Fitsner // Proceedings. 13,h Int. Symp. On Contamination Control. The Hague, 1996, p. 599-606.

170. Oquendo R., Valdivieso L., Stahl R., et al. Versuchsanlage zur thermiscen inaktivierung Von Mikroorganismen bei Temperaturen über 120°C und ver-nachlassigbarer Aufheiz und Abkuhlphase. - Lebensm. - Wiss. u. - Tech-nol., 1975, Bd. 8, № 4, p. 181-182.

171. Overman J. R. New directions in the production of vaccines. Bioteechnol. Bioeng, 1968, v. 10. № 5, p. 669 - 675.

172. Pfeiffer V.F., Vojnovich C. Continuous sterilization of media in biochemical processes. Ind. Eng. Chern., 1952, v. 44, № 8, p. 1940 -1946.

173. Ramming Gabriele, Linke LI., Leistner L. Einflub verschiedener Techniken der Durchmischung der Verdunnungs flussigkeit auf die Ausbeute und Steruung der Keimzahlbestimmung. Fleischwirtschaft. 1971, 51 Bd. 11, p. 1652-1653.

174. Rehm 11. Moderne microbiologisch technische Fermentationnen und ihre Auswirkungen auf verfahrenstechnische Entwicklungen. - Cheie-Ing. -Techn., 1970, Bd. 42, 9/10, p. 580-589.

175. Richards T. Rapid Calculations for heat sterilizations. Brit. Chem. Engin., 1965, v. 10, №3, p. 166 - 169.

176. Richtimen der IKS vom 13 Mai 1982 betreffend die Hersteilung von Arzneimitteln in verwendungstahiger Form, interkantonale Kontrjllstelle fur Heimmitlel IKS Berne, Switzerland.

177. Richtlinien fur Bau, Betried und Überwachung von raumlufttechnischen Anlagen in Spitalern, Switzerland, SKI, Band 35, - 1987.

178. Revision of the Annex 1 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice: Manufacture of sterile medicinal products. Approved by the Working Party on Control of Medicines and Inspections 12 July 1996, date of entry into operation. I January, 1997.

179. Rose A. H., Chemical Microbiology, Bath University of Technology, Bath Second Edition London Butlerworths, 1968 - 294 p.

180. Ruffieux P.: Planung und Gesamt Konzept der neuen Parenteralia - Abfüllung der Cilag Ag, Schaffhausen (Concept and design of the new Cilag, Schaffhausen filling facility for parenterals) // Swiss Pharma special edition 4 -S / 1995, p. 9-13.

181. Russe! J.I I. High, volume air sterilization. Proc. Biochem., 1971, v. 6, № 9. p. 25 -28.

182. Statesman H. Manufacture of sterile products official aspects. // Swiss Pharma 5, 1983, IIa, p. 23 -25.

183. Schicht II.IL: Die Klimaanlage as Streuquelle von Microoganismen (The air conditioning system as diffusion source of microorganisms). // Technische Rundschau Sulzer 53 1971 three, p. 201 207.

184. Schicht H.H.: Towards world standards 011 cleanroom technology. // Proceedings of the 4th ASENMCO Conference, St. Petersburg, 7 9 June 1994, edited by ASENMCO, Moscow (in Russian).

185. Schier J.: Filtration characteristics of pre/liters for cleanroom systems. Swiss Contamination Control 3 1990 4b, p. 87 -89.

186. Schlegel I l.G. Allgemeine Microbiologie. 2., überarbeitete und erweiterte Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1972, 476 p.

187. Schuler E., Arpagaus G.R. Beispiel einer Unwinding der Reinraumtechnik bei der sterilen Fergtigung von hitzelabilen infusionslasungen // VDI-Berichte; № 386: VDI-Verlag Dusseldorf, 1980, p. 221 224.

188. Sirch E.: Anforderungen an Sicherheit, Funktion und Leistung von Isolatoren in der aseptischen Parenteralia-Herstellung (Safety, functional and performance requirements in aseptic manufacturing of parenterals). Pharm. Ind. 58 1996, p. 67-77.

189. ShuII J.J., Cargo G.T., Ernst R.R. Kinetics of heat activation and of thermal death of bacterial spores. Appl. Microbiol. 1963, v. 11, № 6, p. 485 - 487.

190. Sittig W. Heine H. Forderungen von Betrieb und Praxis an die Ausrüstung biotechnologicher Anlagen. Verfahrenstechnik 1977, Bd. 11, № 7, p. 400 -408.

191. Sodium Flame tests for air filters; British Standart B.S. 3928, 1969.

192. Solomons G.L. Improvements in the design and operation of the chemostat. -J. Appl. chem. Biotechnol., 1972, v. 22, № 2, p. 217 228.

193. Solomons G.L. Materials and methods in fermentation equipment. London - New York, Academic Press, 1971.

194. Songer J.R., Sullivan J.F. Safety in biological laboratory. J. Chem. Educ., 1974, v. 51, № 10, p. 481-488.

195. Spicher G., Peters J. Untersuchungen an VDV-verfahren zur dampfdesinfektion und sterilization. Zbl. Bakteriol. Parasitenk., Infektionskrankn. Und Hyg. 1977, Abt. 1-Orig., A 239, № 5-6, p. 393 - 422.

196. Spicher G. Mikrobiologische Sterilisationsindikateren. Allgemeines und Grundsätzliches. Zbl. Bact. Hyg., I Abt. Orig. A 1973, Bd. 224, № 4,p. 527553.

197. Spicher G., Peters J. Quantitative Beschreibung der Widerstandsfähigkeit mikrobiologischer Indikatoren durch Kenndaten. Zbl. Bakt. Hyg., I Abt. Orig. A. 1975, Bd. 231, № 4, p. 541-558.

198. Spicher G., Peters J. Mathematishe Grundlagen der Sterilitätsprüfung. Zbl. Bact. Hyg., I Abt. Orig; A, 1975, Bd. 230, № 1, p. 112-138.

199. Stemmer K. Aseptische Abfüllung mit der Strunck Kompaktanlage. -Pharm. Ind., 1976, Bd. 38, № 6, p. 572 - 576.

200. Sugiyama H. Effect of fatty acids on the heat resistance of Clostridium botulinum spores. Bacteriol. Reviews. 1952, v. 2, p. 125 - 126.

201. The rules governing medicinal products in the European Communite vol. 4: Good manufacturing practice for medicinal products. Office for Official Publications of the European Communities, Luxembourg, 1992.

202. Toda K. Some problems of heat sterilization. J. Chem. Soc., Jap., 1969, v. 72, №2, p. 402-408.

203. Toda K. Studies on heat sterilization. Complex reaction model for heat inacti-vation of bacterial spores. J. Ferment. Technol. 1970, v. 48, p. 811 - 818.

204. Typprufung von Schwebstoffiltren; Deutsche industrienorm DIN 24 184, Dec. 1990.

205. Ungar J. Production of vaccins // Appl. Industry, 1960, v. 13. p. 304 309.

206. Unpublished definition provisionally established by ISO/TC 209/WG seven "Cleanrooms and associated controlled environments Minienvironments and isolators" during its 29/30 March 1996 meeting in Geneva/Switzerland.

207. IJ. S. MIL STD 282. Filter units, protective clothing, gas-mask components and related products performance test methods (1956).

208. VDI 2083 Blatt 3 (Part 3 ): Reinraumtechnik Messtechik in der Reinraumluft (Cleanroom technology - Metrology in the cleanroom air). Beuth Verlag, Berlin (draft dated Fed. 1993; the definitive version is to be published soon).

209. Ward A S. Filter media development and innovation. Filtrat. Separat. 1973, v. 10, № l,p. 61 -65.

210. Wang D., Seharer J., Humphrey A.E. Kinetics of death of bacterial spores at elevated temperatures. Appl. Microbiol., 1964, v. 12, № 5, p. 451 - 454.

211. Webb N.Z., Richards 13.M., Gooders A.P. The total containment of a batch- . type zonal centrifuge // Biotechnol. Bioeng, 1975, v. 17, № 9. p. 1313-1322.

212. Wees H., Wilson G. Technological Advancements for ESD Problems. //Cleanrooms, July 1996, p. 46 -48.

213. Wepfer R.: Practicum Filterbeurteilung (Traming course on the assess ment of air filters)// Swiss Contamination Control, 6, 1993 p. 5-9.

214. Weiss R.E., Schleicher J.B. A multissurface tissue propagator for the mass scale growth of cell monolayers. Biotechn. Bioeng., 1968, v. 10, № 5, p. 601-615.

215. Worldwide forecast. // "Cleanroom Technology", Autumn, 1996, p. 5 - 6.

216. Zuger A. ausbidung und Training von Personal in Reinen Raumen // Berach-lungen aus der Sicht des Mikrobiologen; Swiss Pharmr, 4, 1982, 12, p. 2736.