Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Прямые и обратные задачи для математических моделей биосистем с учетом последействия

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Прямые и обратные задачи для математических моделей биосистем с учетом последействия"

^ #

5Г4 На правах рукописи

Кузнецова Галина Павловна

ПРЯМЫЕ И ОБРАТНЫЕ ЗАДАЧИ ДЛЯ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ БИОСИСТЕМ С УЧЕТОМ ПОСЛЕДЕЙСТВИЯ

03.00.02 — биофизика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Владивосток 1998

Работа выполнена в Дальневосточном государственном университете путей сообщения, Хабаровск

Научный руководитель - академик Евгений Васильевич Золотов

Официальные оппоненты - доктор физико-математических наук,

профессор Александр Иванович Абакумов,

кандидат физ-мат. наук, профессор Василий Борисович Осипов

Ведущая организация — Институт биофизики СО РАН, Красноярск

Защита состоится "_" _ 1998 г. в_часов на

заседании диссертационного совета К 003.30.03.в Институте автоматики и процессов управления Дальневосточного отделения РАН по адресу: 690041, г.Владивосток,ул.Радпо,5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института автоматики и процессов управления ДВО РАН.

Автореферат разослан "_"_ 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

М.Ю.Черняховская

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Для практической медицины вопросы защиты организма от вирусных и бактериальных инфекций и исследование реакций иммунной системы на инфицирование являются актуальными в настоящее время и останутся актуальными в будущем.

Создание математических моделей иммунного ответа является одним из путей исследования закономерностей иммунной реакции организма.

Проблемам разработки применения математических методов в медицине посвящено большое количество исследований отечественных и зарубежных авторов. Значительный вклад в решение этих проблем внесли Bell G., Möhler R. с коллегами, Bruni С. с коллегами. Марчук Г.И., Петров Р.В., Погожев И.Б., Белых Л.Н.,Зуев С.М., Асаченков A.JI.

Построенные модели, как правило, нелинейны и найти их решения в конечном виде невозможно. Вычислительные эксперименты позволяют получить решения для любого конкретного набора параметров, но не дают доказательств общих свойств этих решений.

Поэтому исследование математических свойств решений соответствующих моделей необходимо и актуально.

Моделированием биологических систем занимались многие исследователи. В первой половине двадцатого века в этой области определяющими стали работы Вито Вольтерра и заметный вклад внесли работы H.A. Колмогорова, а также работы В.А. Костицына.

Однако, к настоящему времени в исследованиях биологических и медицинских моделей оставались не решенными ряд проблем, связанных с математическими свойствами решений и задачами нахождения параметров моделей по экспериментальным данным.

В настоящей диссертации проводится исследование этих проблем для двух моделей - для интегро-дифференциальной модели В.А.Костицына и нелинейной системы уравнений дифференциальных уравнений с запаздыванием, предложенной Г.И. Марчуком.

Цель работы. Целью настоящей работы является изучение математических свойств решений моделей Костицына и Марчука, а также разработка методов решения обратных задач для этих моделей.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следую-

щие задачи:

1. Исследовать поведение решений интегро-дифференциаль ного уравнения Костицына в среднем и получить метод восстановления ядра по экспериментальным данным.

2. Показать, что модель Г.И.Марчука сводится к модели Костицына в начальном периоде заболевания и с помощью этого факта выявить новые свойства решений системы уравнений Марчука.

3. Иследовать возможности определения параметров модели Г.И. Марчука по данным наблюдений.

Методы исследования. В работе используются методы математического анализа, теории дифференциальных уравнений и, отчасти, методы теории функций комплексного перменного. Научная новизна работы состоит в следующем: -доказано, что модель Г.И.Марчука,описывающая начальный период заболевания, эквивалентна модели В.А.Костицына;

-доказана единственность решения обратной задачи для модели Г.И.Марчука;

-получены оценки в среднем для решений модели Костицына и, как следствие, аналогичные оценки для модели Марчука;

-получены новые условия стабилизации и исследованы квазиста-цпонарные решения модели Г.И.Марчука.

Практическая ценность работы заключается в следующем:

-в использовании результатов исследований при работе со студентами в СНО для выполнения научно-учебных работ;

-в использовании полученных материалов в учебном процессе на кафедре математики университета ДВГУПС;

-в возможности применения результатов работы при, проведении различных медицинских исследований.

Апробация работы. Основные научные результаты работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: семинаре лаборатории математического моделирования экологических систем ИАПУ ДВНЦ АН СССР (Владивосток,1977), семинаре лаборатории микробиологии ХабКНИИ ДВНЦ АН СССР (Хабаровск,1980),семинаре ВЦ ДВНЦ (1981 ). Дальневосточной математической школе-семинаре (Хабаровск,1981), научной конференции Хабаровского политехнического института (1985 ), научно-прак-

тпческих конференциях Дальневосточного государственного университета путей сообщения (Хабаровск,1987, 1995 и 1997), семинаре ИПМ ДВО РАН (Владивосток,1993),семинаре лаборатории математического моделирования ИАПУ ДВО РАН (Владивосток,1994).

Публикации результатов работы. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, которые отражают ее основное содержание.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав и заключения, изложенных на 79 страницах,списка литературы, включающего 65 наименований,трех рисунков и двух таблиц.

Первая глава диссертации посвящена обзору современных подходов к поблеме моделирования в биологии и медицине.Для описания динамики численности популяции используются различные модели, представляющие собой нелинейные дифференциальные или интегро-дифференциальные уравнения.Для нескольких взаимодействующих видов модель задается системой таких уравнений.Наибольший интерес представляют собой модели, учитывающие последействие популяции на себя.В главе обсуждаются известные результаты по прямым и обратным задачам для таких моделей,а также ставится ряд проблем,которые предстоит решить.

Во второй главе исследуются прямая и обратная задачи для модели В.А.Костицына.Эта модель представляет собой уравнение

где x(t) -численность популяции в момент времени í, функция K(t) описывает последействие популяции на саму себя; к этому уравнению добавляется начальное условие а'(0) = а'о, где xq положительно.

В п.2.1. доказаны следующие новые результаты о свойствах решений модели Костицына.

Теорема 2.1. Пусть интеграл В^ = /0°° Ii(t)dt сходится и

Содержание работы

В^ + Ъф 0. Тогда

т.е. в среднем решение стабилизируется.

Теорема 2.2. Пусть K(t) > 0 и B(t.) = /0' К(т) dr Тогда

lLx{T)dT> ЩГ)

Теорема 2.3. Если функция K(t) положительна и интеграл от K(t) расходится, то x(t) —» 0 вдоль некоторой последовательности точек tk —» оо.

В п.2.2. доказаны достаточные условия устойчивости решения уравнения (1) для произвольной интегрируемой функции K(t), которые сформулированы в теореме 2.4 в форме условий на продолжимость и порядок роста преобразования Лапласа ядра К.

Исследование обратной задачи для модели Костицына —отыскание ядра по известному решению x(t)~ основано на соотношении

(т(0 ) = ~bx'[t) " XoK{t) +1 - r)dr' (4)

которое при известной гладкой положительной функции x(t) является интегральным уравнением второго рода для функции K(t).

При xq > 0 это уравнение всегда разрешимо, если функция x(t) строго положительна и имеет непрерывные вторые призводные.

Таким образом, модель Костнпына является универсальной в том смысле, что для любой экспериментальной кривой x(t) можно подобрать соответствующее ядро К таким образом, что динамика будет определяться уравнением (1).

В этом же пункте вместо общей обратной задачи рассмотрена более узкая задача определения параметров в предположении, что ядро имеет специальный вид (экспоненциальная функция).

Для этого случая выписаны уравнения для параметров модели и произведено сравнение с экспериментальными данными по динамике флавобактерий, взятыми пз диссертационной работы Л.М.Кондратьевой; совпадение вычисленного п экспериментального значений коэффициента роста оказалось удовлетворительным.

Третья глава посвящена исследованию математических свойств решений модели иммунного ответа организма на вторжение

оо при t —> оо.

(3)

вируса. Модель была построена Г.И.Марчуком в середине семидесятых годов.

Обозначим через V(t) численность вируса в момент времени t.

Иммунная система в ответ на вторжение вируса реагирует накоплением иммуннокомпетентных антителообразующих клеток (они называются плазмоклетками и их численность обозначается через С).

Обозначим через F количество антител (это понятие в модели Г.И.Марчука обобщено; под этим понимаются как иммуноглобулины, так и клеточные структуры).

Введем еще функцию m(t), которая описывает степень поражения органа, от эффективности работы которого зависит деятельность иммунной системы.

Четыре функции V(t),C(t),F(t),m(t) связаны системой дифференциальных уравнений

^ = af(m)V(< - T)F(t - г) - рс(С - С*), (б)

dF

— ^pC-(fif+VjV)F, (7)

— = aV - цтт. (8)

Здесь Y, F, С -соответственно концентрации вирусов, антител и плазмоклеток. С* - уровень плазмоклеток в здоровом организме. Положительные постоянные а,/3, т),7, р, т, цс, ¡¿¡,Цт и о (вместе с С*) -заданные параметры модели.

В четвертом уравнении m означает относительную массу пораженного органа. Очевидно, что 0 ^ m ^ 1 и т(0) = 0.

Фактор поражения жизненно важных органов учитывается в уравнении (6) с помощью функции £(т), которая равна 1 в неко- ■ тором интервале 0 ^ m ^ m*, а в интервале m* ^ m ^ 1 линейно убывает до 0.

Чтобы закончить описание модели Г.И.Марчука, присоединим начальные данные к системе (5)-(8). Будем считать, что i ) 0 и начальным моментом времени является t = 0. В момент времени

t = 0 положим V(0) = Vb, С(0) = Со, тп{0) = О, F{0) = О и будем предполагать, что V(t), F{t) = 0 для — г < t < 0.

Кроме того, для t < 0 в соответствии с биологической интерпретацией модели значение функции C(t) должно быть равно С*; поэтому мы должны считать, что С(0) > С*.

В третьей главе диссертации доказываются следующие новые результаты о свойствах решений модели Г.И.Марчука.

Будем говорить, что функция u(t) почти стационарна при t —♦ оо, если для всех достаточно больших t и г = o(f) справедливо равенство

u{t + T) = u(t)[l+£[t,r)), (9)

где £ —* 0 при t -+ оо, г = o(t). Далее,в п.3.2. доказано, что

все понят стационарные решения модели Марчука, если они существуют, могут быть определены в квадратурах.

Основным результатом третьей главы диссертации является доказательство эквивалентности модели Костицына и модели Марчука (если рассматривать лишь начальный период заболевания).

Совпадение двух кажущихся совершенно разными моделей само по себе представляет интерес, но более важно, что после сведения одной модели к другой можно использовать результаты более исследованного случая для получения информации о решениях другой модели.

Определим функцию KT(t) равенством

Kr(t) = k0{t) + k1(t), (10)

где

k0(t) = -V)(ß + >if)e-firt, (И)

k^t) =--((/3+мс)е-"с('-т) -03 + iif)e-»'«-rA (12)

PC - (if v J

для t ^ г и k\(t) = 0 для 0 < t < t.

Теорема 3.1. Пусть m) = 1; тогда функция V(t) (численность вирусов в модели Марчука) для 0 ^ t ^ т удовлетворяет интегро-диффе ренццальному уравнению Костицына

^(í) - ace-"ct +afe-^' + a- V1V(t) - f KT(t - s)V(s)ds (13) ' J о

а для / ^ т эта функция удовлетворяет уравнению

= / А'г(* - в)У(в)Ж; (14)

^ ио

в этих уравнениях а = ¡3 — ^С*, а константы ас,а/,Ас,А/ даются равенствами

Со ~ С* Пг\

о.с-1Р-, 15)

А'С - Р}

т/ Р/Со-рсС* .

о/ = тгсТ'о - 7/»—---(16

Мс - /</

Лс = />-, (17)

/¿с - /(/

А; = т?7 м> - Р--• (18)

/'с - М/

Отметим своеобразие возникшей модели Костицына: ядро Л"т(0 всегда отрицательно для 0 ^ < ^ т.

Этот удивительный факт означает, что, пока не сформировался каскад плазмоклеток, вирус самим фактом своего размножения создает сам себе наиболее благоприятные условия для дальнейшего размножения.

Уравнение Костицына (13)—(14) эквивалентно модели Марчука.

В то же время не всякое решение уравнений (13)—(14) дает решение исходной модели (если выразить С и Г через V и ее производные, то начальные условия для этих функций могут оказаться не совпадающими с заданными).

Если начальные данные для Г и С вычислены по функции V и ее производным, то будем говорить, что задана модель Марчука с начальными данными специального типа.

Для моделей с начальными данными специального типа решения (13)-(14) являются и решениями исходной модели.

Возможность заменить систему из четырех уравнений одним (хотя и более сложной природы - интегро-дифференциальным) дает довольно эффективный метод изучения математических свойств решений системы Г. И. Марчука.Этому посвящается п.3.4..

1.Условия стабилизации

Теорема 3.2. Пусть параметры модели Марчука удовлетворяют условию

çoo

Ч7> / |ад)|А (19)

J о

где функция KT(t) определена равенствами (10)-(12).

Тогда V(t) (численность вируса в модели Марчука) заведомо стабилизируется при t —> оо.

В частном случае, когда ядро остается отрицательным для всех t и цс > М/ приведенное достаточное условие стабилизации сводится к неравенству

ap > whc- (20)

Одно из достаточных условии Г.И.Марчука для стабилизации решений заключается в выполнении этого неравенства, но при одновременном выполнении еще нескольких условий.

Кроме устойчивости самого решения представляет интерес вопрос об устойчивости в среднем, т.е. вопрос о том, имеется ли предел для средних значений численности вируса.

Отметим, что ядро в модели Костицына, соответствующей любой модели Марчука с положительными параметрами ¡лс, ß/ интегрируемо (и даже убывает экспоненциально).

Поэтому из теоремы 2.2. следует еще одна возможность использования сведения одной модели к другой.

Теорема 3.3. Пусть параметры модели Марчука таковы, что

roc

TJJ+ IiT{t)dt^0. (21)

J о

Тогда функция V(t) (численность вируса в модели Марчука) в среднем стабилизируется:

lim i f V{t)dt = 0 (22)

t~octj0 Vl + Jo hT{t)dt

2 Экспоненциальные решения.

Для модели Марчука не очевидна возможность существования экспоненциальных решений. Между тем, если функция V(i) является решением в модели Марчука, то эта функция удовлетворяет уравнению (14); это последнее уравнение может иметь экспоненциальные решения (и эти решения будут решениями исходной системы при начальных данных специального типа).

Теорема 3.4. Пусть в модели Марчука С* — 0 я взяты начальные данные специального типа; тогда функция

V(t) = V0eßt (23)

является решением модели Марчука.

С биологической точки зрения этот факт не представляет большого интереса, так как здесь предполагается, что уровень плазмо-клеток в здоровом организме равен нулю. Тогда (даже при £(m) = 1) вирус "безнаказанно" размножается в острый период заболевания.

Менее тривиален следующий факт.

Теорема 3.5. Пусть sо означает (единственный) вещественный корень уравнения

s + vc- — е~5Г = 0. (24)

m

Тогда модель Марчука с начальными данными специального типа при условии

С* = —{ß - so), so < ß (25)

У P

имеет решение

V(t) = VQeSot. (26)

Если ctp < jrjfic, то корень so отрицателен. Это означает, что уровень С* достаточен для выздоровления, заметного поражения жизненно важных органов не происходит и численность вирусов экспоненциально убывает.

Если выполнено противоположное неравенство, ap > 7?)/(Ci то s0 > 0 и функция V(t) экспоненциально растет (но медленнее, чем при свободном размножении вируса, так как при С* > 0 следует неравенство so ^ ß).

Отметим, что в случае экспоненциального роста V(t) доля пораженного органа m(t) тоже растет экспоненциально.

В диссертации рассмотрен еще один подход к изучению экспоненциальных решений.

Именно, можно в явной форме выписать 3 соотношения между 10 параметрами модели, при выполнении которых существует решение вида (26).

Если в этом решении sa < 0, то мы имеем экспоненциально убывающее решение (и - как следствие - очень быстрое выздоровление).

Если это свойство модели является и свойством реального организма, то возможна следующая стратегия борьбы с конкретным вирусом.

Введем определенную дозу биостимуляторов, повышающую концентрацию вирусов в организме. По наблюдениям определим параметры модели (подходы к нахождению параметров рассмотрены в последней главе).

Затем "подстропм" значения параметров (быть может, за счет дополнительной биостимуляшш) таким образом, чтобы выполнялись упомянутые три соотношения между параметрами.

При этом в организме происходит повышение эффективности иммунной системы в борьбе с вирусом п при любом значении V0 функция V(t) будет убывать экспоненциально; как следствие, возможно полное излечение заболевания.

В четвертой главе диссертации исследуются обратные задачи для модели Г.И.Марчука —как по известным решениям определить параметры модели.

Основной обратной задачей является следующая:

найти 10 параметров модели Марчука (5)~(8) (время запаздывания т, коэффициент размножения вируса ß, обратные величины времени жизни плазмоклеток и антител pç и /£/ • параметры С*, р, г}, а, рт) и функцию а£{т), если известны 4 функции V{t), F(t), C(t), m{t).

"По размерности" эта постановка кажется неправильной (действительно, для восстановления всего одной неизвестной функции и некоторого числа констант требуется сразу четыре известных из экспериментов функции).

При этом предполагается трудоемкое измерение какими-то методами всех концентраций У, С, F. В то же время функцию m(t) можно определить непосредственно современными методами медицины и с помощью уравнений модели можно выразить V, С и F через m(t).

Это дает возможность сформулировать другую обратную задачу:

пусть m(t) известна для всех t ^ 0; найти все параметры и функцию £(т) для системы (5)-(8).

Эта обратная задача кажется более "разумной".

Однако, как показано в диссертации, для всех более "разумных"

обратных задач — когда заданными являются только тЦ) или т(1) и пли даже три функции т, V, Г — имеется бесконечно много решений.

В П.П.4.2.-4.4. дается алгоритм определения значений параметров по известным решениям модели.

При этом главной проблемой является нахождение времени запаздывания т и функции £(т) (все остальные параметры определяются с помощью стандартного метода наименьших квадратов).

Для определения времени запаздывания используется тот факт, что функции

ЛОО

„(8)= / У{1)е~в1М, (26)

Jo

Jo

о

оо

ш

1(з)= 1о (27)

могут быть с хорошей точностью получены в результате численного интегрирования; то же верно и для их производных.

При этом, если вычислять эти интегралы для малых значений то основной вклад в интеграл дают участки с большими значениями поэтому влияние начальной стадии заболевания будет незначительным.

Для времени запаздывания т в диссертации выписано алгебраическое уравнение четвертой степени, коэффициенты которого определяются по значениям функций и(в) и 1(з) и их производным.

Для известных параметров дс, С*,т можно для < > т определить из уравнения (3) функцию а£(т) = !Е(£):

_ С'(0 + А*с(С(<)-С*)

- (28)

Вместе с этим известна функция т = т(1), которая, по крайней мере для малых t, должна быть монотонной.

Поэтому молено определить обратную функцию I = t(m), после чего приходим к окончательному равенству для определения функции £(т):

<(т) = =(*(т)) (29)

Для малых т, когда ((т) должна быть толсдественно равна 1. это равенство дает значение параметра а; когда лее а известно, из (29) может быть получена функция

Частичное объяснение того, почему мы используем все четыре известные функции V, С, F. m для определения параметров модели и функции дает следующее утверждение,доказанное в п.4.5.

Теорема 4.1. Пусть для t > 0 функция m(t) положительна и имеет три непрерывные производные. Тогда, существует бесконечно много моделей вида (5)-(8), для которых m(t) является решением.

Это означает, что для произвольного набора параметров внешнее проявление заболевания может быть абсолютно идентичным, так как оно описывется одной и той же функцией m(t).

Другими словами, невозможно определить индивидуальные характеристики а,/3,7,..., иммунной системы организма, если известна лишь внешняя картина заболевания.

Аналогичный результат имеет место, если известны две функции m и V: существует бесконечно много моделей с данными функциями m и V в качестве решений.

Наконец, имеется бесконечно много моделей с тремя заданными функциями в качестве решении.

В п.4.6. доказывается единственность решения первой обратной задачи.

Теорема 4.2. Существует не более одного положительного решения первой обратной задачи для модели Марчука.

Заключение

Основные результаты работы заключаются в следующем:

1.Ha основе исследования математических свойств модели Кости-цына получены оценки в среднем для ее решений: условие стабилизации для положительного интегрируемого ядра и оценка снизу в случае его неинтегрируемостн.Доказано,что последнее условие приводит к неизбежному вымиранию популяции с течением времени.

2.Получены достаточные условия стабилизации решений для модели Костицына в случае произвольной интегрируемой функции Ii(t).

3.Для начального периода заболевания модель Марчука сведена к модели Костицына. Это дало возможность получить ряд выводов о свойствах решений новой модели на основе уже изученных свойств

более ранней модели. Это условия стабилизации в среднем численности вируса в модели Марчука,условия существования для нее экспоненциальных решений.

4.В случае существования почти стационарных решений для модели вирусного заболевания получены методы нахождения таких решений.

Б.Получены решения задач по восстановлению параметров изучаемых моделей по результатам наблюдений.Для модели Костицына указаны способы определения ядра и проведено сравнение вычисленных параметров с экспериментальными значениями.Аналогичная обратная задача для модели Марчука имеет единственное решение,если известны все четыре функции V, К С и т, удовлетворяющие уравнениям этой модели.В работе дается алгоритм определения параметров модели по этим известным функциям. При меньшем числе заданных функций доказана теорема о существовании бесконечного числа таких моделей.

Личный вклад автора. Все результаты, составляющие основное содержание диссертации, получены автором самостоятельно.

Основные результаты диссертации опубликованы в работах:

\.Федорущенко Г.П. (Кузнецова Г.П.), Математическая модель замкнутой популяции, отравляемой продуктами метаболита, в сб.: Модели биологических сообществ, Владивосток, 1979. С.28-32.

2.Кузнецова Г.Л., Об одной интегро-дифференциальной модели Вольтерра, препринт ВЦ ДВНЦ АН СССР, Владивосток, 1982.19 с.

3.Кузнецова Г.П., О двух математических моделях, учитывающих запаздывание, в сб. "Тезисы докладов юбилейной конференции, посвященной 50-летию ХабИИЖТ, Хабаровск, 1987. С.153.

4. Кузнецова Г. П. , О свойствах решений нммунной модели Г. И. Марчука, препринт ИПМ ДВО РАН, Владивосток, 1993.16 с.

5.Кузнецова Г.П.,06 обратной задаче иммунологической модели вирусного заболевания, в сб.: Повышение эффективности работы железнодорожного транспорта Дальневосточного региона, Хабаровск, 1995. С. 198.

6.Кузнецова Г.П. Обратная задача иммунологической модели Г.И.Марчука, препринт ИПМ ДВО РАН, Хабаровск, 1996.9 с.

Т.Кузнецова Г.П., О единственности обратной задачи иммунологической модели Г.И.Марчука, в сб.: Тезисы докладов 40-й научно-практической конференции кафедр университета с участием представителей железных дорог и предприятий транспортного строительства и железнодорожных вузов, посвященной 100-летию ДВЖД и 60-летию университета, Хабаровск, 1997. С. 181-183.

Галина Павловна Кузнецова

ПРЯМЫЕ И ОБРАТНЫЕ ЗАДАЧИ ДЛЯ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ БИОСИСТЕМ С УЧЕТОМ ПОСЛЕДЕЙСТВИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Лицензия ЛР № 040118 от 15.10.96 г. Подписано к печати 28.04.98 г. Формат 60X84/16. Усл.гт.л. 1,0. Уч.-изд.л. 0,97. Тираж 100 экз. Заказ 96

Издательство «Дальнаука » ДВО РАИ 690041, г. Владивосток, Радио, 7

Отпечатано в Хабаровском отделении ИПМ ДВО РАН 680000, г. Хабаровск, Шевченко, 9