Прогнозирование синергизма мутагенных, канцерогенных и летальных эффектов при взаимодействии различных факторов окружающей среды

Белкина, Светлана Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Прогнозирование синергизма мутагенных, канцерогенных и летальных эффектов при взаимодействии различных факторов окружающей среды
ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Прогнозирование синергизма мутагенных, канцерогенных и летальных эффектов при взаимодействии различных факторов окружающей среды"

«Г

На правах рукописи

БЕЛКИНА Светлана Владимировна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СИНЕРГИЗМА МУТАГЕННЫХ, КАНЦЕРОГЕННЫХ И ЛЕТАЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ ПРИ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

03.00.01 - радиобиология и 03,00.16 - экология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Обнинск - 2007

Диссертация выполнена в биофизической лаборатории отдела исследования комбинированных воздействий ГУ—Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор Петин Владислав Георгиевич кандидат биологических наук Комарова Людмила Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Красавин

Евгений Александрович доктор биологических наук, профессор Сынзыныс Борис Иванович

Ведущая организация: Всероссийский научно-исследовательский институт сельскохозяйственной радиологии и агроэкологии Россеяьхозакадемии

Зашита диссертации состоится 24 апреля 2007 г. н 11.00 ч на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при ГУ «Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук» по адресу; 249036, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королёва, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ-МРНЦ РАМН Автореферат разослан к ¿2.» марта 200? г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из самых острых проблем современности является борьба за чистоту окружающей среды. Живые организмы в окружающей среде постоянно подвергаются воздействию целого комплекса факторов (Виленчик М.М, 1991). Эти факторы могут встречаться в последовательной комбинации или действовать одновременно. Большую опасность представляют соединения, обладающие мутагенным действием. Кроме непосредственного отрицательного эффекта на живые организмы они вызывают отдалённые последствия, которые могут проявиться в виде раковых образований или реализоваться в последующих поколениях (Москалев Ю.И., 1991).

Многообразие воздействующих на организм агентов делает актуальной проблему изучения закономерностей комбинированных воздействий и их математического моделирования с целью прогнозирования ожидаемых последствий (Данилов-Данильян В.И., Степанов С.А., 2002). К настоящему времени в отечественной и зарубежной литературе накопились экспериментальные данные по комбинированным воздействиям в окружающей среде многих физических и химических факторов. Ситуация усложняется тем, что вредное действие некоторых агентов может не только суммироваться, но и усиливаться за счёт синергического взаимодействия. Поэтому прогнозирование мутагенных, канцерогенных и летальных эффектов при синергическом взаимодействии различных факторов окружающей среды является актуальным как для радиобиологии, так и для экологии.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является прогнозирование летальных, генетических и канцерогенных эффектов при синергическом взаимодействии различных факторов окружающей среды. Дня выполнения этой цели было необходимо решить следующие задачи:

- продемонстрировать на экспериментальных данных, что характер взаимодействия агентов при комбинированных воздействиях зависит от соотношения индуцированных ими повреждений;

- сформулировать и адаптировать для генетических и канцерогенных эффектов математическую модель синергизма, ранее использованную для описания только летальных эффектов;

- проверить применимость модели синергизма для прогнозирования мутагенных эффектов на клеточном уровне;

- оценить возможность использования модели синергизма для описания канцерогенных эффектов при комбинированных воздействиях факторов окружающей среды на организменном уровне и на уровне человеческой популяции.

Научная новизна работы. В результате выполнения данной работы впервые были получены следующие новые результаты:

• математическая модель синергизма, первоначально разработанная для описания летальных эффектов на клеточном уровне, адаптирована и успешно применена для прогнозирования мутагенных эффектов у бактерий Escherichia coli, а также более сложных биологических организмов - растений;

• разработана модифицированная модель синергизма, учитывающая элиминацию субповреждений, которая оптимизирует и прогнозирует мутагенные эффекты комбинированного действия различных экологических агентов;

• впервые продемонстрирована возможность использования математической модели синергизма для оптимизации и прогнозирования синергическнх эффектов канцерогенеза в культивируемых клетках млекопитающих, а также у лабораторных животных;

• впервые показана возможность применения модели к описанию канцерогенных эффектов комбинированных воздействий экологических агентов на популяционном уровне (человек).

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты работы имеют, прежде всего, фундаментальное значение, поскольку дополняют современный уровень представлений о синергическнх взаимодействиях. Результаты данной работы использованы в материалах учебных пособий для студентов вузов. Также они могут представлять интерес для экологии, прикладной радиобиологии, медицинской и сельскохозяйственной радиологии при разработке оптимальных режимов промышленной, сельскохозяйственной и медицинской стерилизации. Результаты данной работы могут быть использованы при составлении практических рекомендаций санитарно-гигиенических служб. Основные положения, выносимые на защиту.

- Математическая модель синергизма прогнозирует величину максимального синергического усиления и условия, при которых она достигается после одновременного действия гипертермии и сульфата цинка на выживаемость бактерий Escherichia coli, а также последовательного действия метотрексата и этилметансульфата на выживаемость культивируемых клеток млекопитающих.

- Возможно применение математической модели синергизма, проверенной ранее для описания инактивации клеток, для прогнозирования выхода мутаций у бактерий Escherichia coli.

- Математическая модель синергизма количественно описывает и интерпретирует данные о выходе мутаций и цитогенетических повреждений у растений.

- Математическая модель синергизма может быть использована для прогнозирования канцерогенных эффектов комбинированных воздействий на клеточном уровне, а также на популяционном (человек). Личный вклад автора в получение научных результатов, изложенных в диссертации. Совместно с научным руководителем автором обоснованы актуальность, цели и задачи исследования, самостоятельно проанализирована научная литература, получены экспериментальные данные, проведен количественный анализ результатов, сделаны выводы, написана диссертация.

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации доложены на Международном рабочем совещании "Современные проблемы радиобиологии" (Дубна, 1996), на 3-м Съезде по радиационным исследованиям (Москва, 1997), на VIII Международном Конгрессе Генетиков (Пекин, 1998), на региональной научно-практической Конференции "Инновационное развитие: достижения учёных Калужской области для народного хозяйства" (Обнинск, 1999), на Четвёртой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности" (Санкт-Петербург, 1999), на научной конференции "Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии" (Обнинск, 2006). По теме диссертации опубликовано 16 работ в журналах «Генетика», «Радиационная биология. Радиоэкология», «Радиация и риск», «Российский химический журнал», «Экология», а также в материалах научных конференций.

Диссертация апробирована на межлабораторной научной конференции экспериментального радиологического сектора ГУ-МРНЦ РАМН 21 декабря 2006 г.

Структура и объем диссертационной работы. Диссертация изложена на 161 странице, включает введение, обзор данных литературы, результаты экспериментальных и теоретических исследований, обсуждение, выводы, список использованной литературы и Приложение. Иллюстрирована 36 рисунками и 17 таблицами, список цитируемой литературы включает 78 работ на русском языке и 137 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Влияние комбинированного действия ионизирующего излучения и МЮ2 на выживаемость и формирование повреждений ДНК в культивируемых клетках человека

Клеточная культура. Для исследования были использованы клетки ТК6 В-лимфобластов человека, гетерозиготных по тимидинкиназе. Клетки пересевали дважды в неделю и культивировали в среде 11РМ1 с добавлением 20 % сыворотки крови эмбриона теленка, 1 % КЕАА (не незаменимые

кислоты) и 1 % пируват натрия. Поскольку ТКб клетки не присоединяются к стенкам пластиковых флаконов, в которых они культивируются, то для сбора их в суспензию добавление трипсина не требовалось. В ходе экспериментов клеточную культуру инкубировали в термостате при температуре 37°С с 5 %-ым содержанием С02 в воздухе камеры при 100 % влажности.

Облучение. Источником ионизирующего излучения служила установка Cs-137 с мощностью дозы, равной 0,8 Гр/мин. Клеточную суспензию (2-105 клеток/мл) облучали в пластиковых флаконах при комнатной температуре. После облучения культуру возвращали в термостат с С02.

Выживаемость клеток. Для определения выживаемости клеток клеточную суспензию разбавляли до концентрации 2- 105 клеток/мл в питательной среде при комнатной температуре и 10 мл суспензии помещали в пластиковые флаконы. Необходимые микрообъемы NiCb отбирали из основного 1 М раствора и вводили непосредственно в клеточную суспензию. Клетки ТК6, находящиеся в экспоненциальной стадии роста, инкубировали в средах с добавлением исследуемых концентраций NiCl2 в течение 24 ч или 48 ч. Выживаемость клеток рассчитывали по уравнению: S = n3Itcn/nK0inp * 100%, (1)

где пэксп - число выживших клеток в облученной группе, а - число жизнеспособных клеток в контрольной группе. Концентрацию клеток определяли при помощи камеры Горяева под световым микроскопом. Различие между погибшей и живой клеткой определяли «на глаз», принимая во внимания различную способность клеток отражать свет.

Статистическая обработка результатов. Обработку экспериментальных данных производили в соответствии с общими методами, принятыми при статистическом анализе результатов наблюдений. Достоверность различий статистических показателей оценивали по t-критерию Стьюдента при р < 0,05.

Комбинированное действие агентов. Клетки инкубировали в среде, содержащей исследуемую концентрацию хлорида никеля, в течение 24 ч в термостате. Затем клетки облучали в дозе 1 Гр при комнатной температуре. Определение выживаемости клеток после сочетанного воздействия ионизирующего излучения и химического агента проводили через 24 ч после облучения. Результаты последовательного действия агентов на выживаемость клеток ТК6 представлены на рис. I.A. Из рисунка следует, что если при низких концентрациях хлорида никеля наблюдается эффект, больший, чем аддитивный (синергизм), то при высоких - меньший, чем аддитивный эффект (антагонизм). Коэффициент синергического усиления по экспериментальным значениям рассчитывали как отношение количества повреждений, формируемых в реальных экспериментах по комбинированному действию агентов, к суммарному числу повреждений,

са

u v»e е.

s 0,7

" 0,6

5 _I I il mil_i.i и nul_i i пни

0,1 1,0 10,0 100,0

0 2 4 6 Концентрация NiCL,, xlO^M

N2/NI

Рис. 1. Комбинированное действие ионизирующего излучения (1Гр) и различных концентраций хлорида никеля на выживаемость В-лимфобластов человека ТК6. А - Зависимость выживаемости клеток от концентрации NiCh Темные кружки - воздействие NiCU, 48 ч Темные треугольники - комбинированное действие излучения и NiC!2 Значок ▲ на оси ординат -эффект действия только 1 Гр Данные - результаты S-ти независимых экспериментов Пунктирная кривая - ожидаемая кривая выживаемости при независимом (аддитивном) действии этих агентов Б - Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений N2/Ni, индуцированными воздействующими агентами Ni - число летальных повреждений, вызванных излучением (уравнение 3), N2 - хлоридом никеля

сформированных после раздельного действия каждого агента.

где Б — доля выживших клеток. Как показано на рис. 1.Б, величина коэффициента синергического усиления, рассчитанная по уравнению (2) во всех случаях близка 1.

Метод «комет». Для регистрации повреждений ДНК, сформированных в клетке после комбинированного действия ионизирующего излучения и хлорида никеля, использовали метод «комет». Этот метод применяют для прямой визуализации повреждений ДНК в отдельно взятой клетке. В работе использовали щелочной метод электрофореза клеток для определения одиночных и двойных разрывов ДНК.

Клетки ТК6 были подвергнуты 24 часовому воздействию №С12, а после облучены при 0°С. Затем 5-104 клеток в 0,01мл фосфатного буфера смешивали с 0,1 мл мелко молотого агара и помещали на замороженное предметное стекло, которое предварительно было покрыто первым слоем 0,1% агара при низкой температуре. После отвердения агара клетки внутри слоя агара были подвергнуты лизису в течении 60 мин при 4°С. Удаление протеинов ядра происходило в термостате при 37°С в течение 2 ч, затем клетки подвергали действию электрического поля 12 В/см в течение 60 мин. После электрофореза клетки дегидрировали в 96% этаноле и регидрировали в

(2)

где

N, = - ln(S),

(3)

1 1

(Сздикктрящш !ч'(С13, М 1

!>ис. 2. Последовательное действии различных концентраций хлорида никеля (0,6 - 2,3 Ю М) и ионизирующего излучения [цезий-]37, I Гр) на формирование одиночных и двойных разрывов ДНК в кнеткэх В-лимфобласлОв человека ТКб А - флуоресцентная микрофотография «кометы», показан способ определения отношений длины кометы к ширине его ядра (К), где „I," - общая длина кометы, а „\У" - ширина ядра Б - зав иск мост ь отношения И от концентрации N¡0}. Приведены данные одного эксперимент, в котором было проанализировано от 60 до 130 клеток на распечатанных микрофотографиях В - зависимость коэффициента синергического усиления от Отношения повреждений N2/1^, индуцированными воздействующими агентами М, - число генетических повреждений, вызванных излучением, N1 - хлоридом никеля

70% этаноле, а затем окрашивали флуоресцирующим красителем Уо-7о. Повреждения в популяции клеток оценивали, изучая индивидуальные клетки под микроскопом.

Б данных экспериментах повреждения ДНК оценивали путем распечатки микрофотографии, полученных при помощи компьютерной системы, и измерения линейкой геометрических параметров «кометы» (рис. 2А,), Для количественной оценки повреждений ДНК клеток ТКб после воздействия было использовано отношение длины кометы к ширине его ядра (К). Этот параметр оценивали по уравнению:

Я Длина кометы / Ширина ядра =г I / IV (4)

На рис. 2Б, В приведены результаты количественной оценки повреждений ДНК клеток ТК6. Видно, что большая концентрация хлорида никеля в комбинации с ионизирующим излучением приводит к значительному увеличению отношения длины кометы к ширине его ядра. Таким образом, на примере комбинированного действии ионизирующего излучения и хлорида никеля на выживаемость и формирование ДНК - по прежде ни й в системе культивируемых клеток человека было подтверждено, что характер взаимодействия агентов может зависеть от отношения повреждений, индуцируемых каждым агентом, используемым при их сочетай ном применении. Поэтому представляло интерес рассмотреть математическую модель, учитывающую зависимость эффективности взаимодействия применяемых агентов от соотношения повреждений, вызываемых каждым агентом.

Формулировка математической модели синергизма.

Для прогноза генетических эффектов комбинированных воздействий необходимо было определить параметры математической модели. Пусть N1 -число генетических повреждений, пропорциональных числу мутаций или онкотрансформаций, регистрируемых в реальном эксперименте от воздействия первого агента, и N2 - число генетических повреждений, пропорциональных числу мутаций или онкотрансформаций, зафиксированных в эксперименте, от действия второго агента. Пусть р! и р2 количества субповреждений, индуцированные первым и вторым действующим фактором, соответственно, и приходящиеся на одно повреждение, приводящее к регистрируемому генетическому повреждению биологического объекта. Тогда общее число субповреждений, образованных первым агентом, будет равно рМ, а число субповреждений, индуцированных вторым повреждающим фактором, будет равно Следует отметить, что субповреждения каждого из действующих агентов не вносят никакого вклада в их генетическое действие, если они применяются отдельно друг от друга. Другими словами, в модели предполагается, что выход некоторых субповреждений, обусловливающих синергическое взаимодействие, прямо пропорционален числу повреждений, приводящих к регистрируемым генетическим повреждениям. Следовательно, общее число генетических повреждений N при комбинированном воздействии агентов будет определяться уравнением:

N =^1+#2 + шш{аЛ)г1;ЙЛг2}. (5)

где пнп{рМ; р2Ы2} - минимальное значение из двух величин, характеризующих выход субповреждений раЫ] и рг^. Наличие дополнительного числа повреждений тт{рМ; рг^} и обусловливает эффект синергизма.

Для оценки нелинейных генетических эффектов используют коэффициент взаимодействия к, который определяют как отношение инкремента ответной реакции системы на сочетанное действие к сумме инкрементов при раздельном действии каждого из факторов

к = МК0Ц1б / Маддит = М(Х, К)/{ЛА''Д0, ¥)+ ЛЛг2(Х,0)}, (6)

где X, У - действующие факторы; Ы(Х,У) - величина регистрируемого эффекта при действии факторов X и У; N(0,0) - величина спонтанного уровня (естественный фон), а ЛМ(Х,У) = ЛМ(Х,У) - N(0,0) - величина регистрируемого эффекта за вычетом фона. При к > 1 имеет место синергизм, при к = 1 - независимое действие (аддитивность), а при к < 1 - антагонизм действующих агентов. Так как в работе рассматривается синергическое взаимодействие агентов, то коэффициент к в дальнейшем будет называться коэффициентом синергического усиления.

Исходя из вышеизложенных постулатов модели, коэффициент синергического усиления можно описать уравнением: к = 1 + min{pj Ni;P2M2)/{Ni+N2\ (7)

Отсюда видно, что синергический эффект комбинированных воздействий определяется отношением генетических повреждений N2/Ni, вызванных воздействующими агентами. Легко показать, что в этом случае максимальный синергический эффект

к** = / + (/>; -PiViPl +Р2) W

будет достигаться при выполнении условия, определяемого уравнением p,N, = p2N2- (9)

Значения pi и р2 можно определить эмпирически по экспериментальным данным совместного действия обоих агентов. Из уравнения (7) получается, что при преимущественном действии второго фактора, когда mm{p,N,;p2N2} =p,N,

а при преимущественном действии первого агента, когда min{piN,; p2N2} = p2N2

P2-{k-l)-{l + {N,/N2)}. (11)

Данная математическая модель после определения с помощью уравнений (10) и (11) свободных параметров модели pi и р2 из конкретных экспериментов позволяет прогнозировать значения коэффициента синергического усиления к для любых соотношений повреждений N2/N], индуцированных воздействующими агентами - уравнение (7), может предсказывать величину максимального синергизма - уравнение (8) и условие, при котором он достигается - уравнение (9).

Одновременное действие сульфата цинка и гипертермин на выживаемость бактериальных клеток Escherichia coli

В экспериментах по изучению одновременного действия сульфата цинка, одного из поллютантов, относящихся к классу тяжелых металлов, и гипертермии на бактериальные клетки Escherichia coli нами были получены зависимости выживаемости бактерий от времени пребывания в контакте с сульфатом цинка (0,01 М) при повышенных температурах (37-60°С), а также после воздействия каждого фактора в отдельности (кривые доза-эффект). На рис. ЗА-Д представлены зависимости выживаемости клеток E.coli от продолжительности действия отдельно гипертермии (кривая 1), сульфата цинка 0,01 М (кривая 2), одновременного применения обоих факторов при условии аддитивного (независимого) сложения их эффектов (кривая 3), одновременного действия этих же агентов в реальных условиях их

Продолжительность воздействия, мин • Ii а л t а « « t » 2Д зо

• 40 М 12« О 20 40

Продолжительность воздействии, сек

30 40 50 И 79 0,01 0,1 1 10 Температуря, N¿/N1

Рис 3 Зависимости выживаемости бактериальных клеток Escherichia coli от продолжительности действия гипертермии (37-60 °С) (кривые 1), сульфата цинка в концентрации 0,01 М (кривые 2) и их одновременного применения (кривые 4), а также ожидаемая кривая выживаемости при независимом (аддитивном) действии этих агентов (кривые 3) А - 37 °С, Б - 40 "С, В - 45 "С, Г -50 °С, Д - 60 "С Е - зависимость коэффициента синергического усиления (к) от действующей температуры Ж - зависимость к от отношения повреждений N2/N1, индуцированными воздействующими агентами Значки - экспериментальные данные, линия - теоретическая кривая, рассчитанная по уравнению (7) математической модели синергизма

применения (кривая 4). Из рисунка следует, что выживаемость клеток после одновременного воздействия обоих факторов меньше, чем выживаемость, ожидаемая при независимом сложении эффектов после действия каждого фактора в отдельности (кривая 4 проходит ниже расчетной аддитивной кривой 3). Для количественного описания полученного синергического взаимодействия был рассчитан коэффициент синергического усиления как отношение изоэффективных длительностей воздействия для теоретической кривой выживаемости, ожидаемой при аддитивном действии этих агентов (taaa), и для экспериментальной кривой выживаемости, регистрируемой после одновременного комбинированного действия сульфата цинка и гипертермии.

- ¡аддип,

На рис. ЗА стрелками показан способ нахождения t^ и tK0MS. Зависимость от температуры коэффициента синергического усиления, рассчитанного по уравнению (12), изображена на рис. ЗЕ. Как следует из рисунка, данная зависимость представляет собой кривую с выраженным максимумом, существование которого свидетельствует о наличии температуры, максимально усиливающей действие сульфата цинка. Видно также, что понижение или повышение инактивирующей температуры приводит к уменьшению эффекта синергического взаимодействия. Именно такая зависииость коэффициента синергического усиления от температуры качественно предсказывается математической моделью, описанной выше.

Отношение N2/Nt находили из соотношения наклонов кривых выживаемостей (рис. ЗД) после раздельного действия химического вещества и физического агента по уравнению:

Nz/N^tjt, (13)

Параметр pi (количество субповреждений, приходящихся на одно эффективное повреждение от действия химического агента) рассчитывали для такой ситуации, когда инактивация клеток была обусловлена преимущественно действием гипертермии, а параметр р2 определяли для ситуации, когда выживаемость была обусловлена в основном действием ZnS04. Расчеты показали, что pi = 7,4, а р2 = 56,7. По уравнению (7) был рассчитан теоретически ожидаемый коэффициент синергического усиления при различных N2/N]. Полученные экспериментальные значения к (значки) и теоретическая кривая зависимости коэффициента синергического усиления от отношения воздействующих агентов (сплошная линия) представлены на рис. ЗЖ. Из этого рисунка видно, что модель точно описывает наблюдавшуюся в эксперименте зависимость: при определенных соотношениях N2/N! регистрируется усиление синергического эффекта, а после достижения максимального значения синергизм уменьшается. На примере этих данных была проверена и подтверждена способность модели оптимизировать и прогнозировать синергические летальные эффекты в бактериальных клетках.

Совместное действие ультрафиолетового излучения и формальдегида на выход мутаций у бактерий £. coli

На примере данных о совместном действии ультрафиолетового излучения и формальдегида на выход обратных мутаций у бактерий Е. coli K-12W была продемонстрирована способность модели оптимизировать и прогнозировать синергические эффекты мутагенеза у бактерий (рис. 4А,Б). На рис. 4А приведен пример определения значений N„ необходимых для расчета к (уравнение 6). Модель точно описывает наблюдавшуюся в эксперименте зависимость: при определенных соотношениях N2/Ni регистрируется усиление синергического эффекта, а после достижения максимального значения синергизм уменьшается. При комбинированном действии исследуемых агентов на другой штамм бактерий - Е. coli 113-3 в эксперименте наблюдался значительно меньший выход мутаций, чем это предсказывает математическая модель синергизма (рис. 4В, пунктирная линия). Сделано предположение, что в области малых доз УФ-света происходит более интенсивная элиминация субповреждений, индуцированных ультрафиолетовым излучением. Это означает прогрессивное уменьшение одного из свободных параметров математической модели (pi). Можно допустить, что этот параметр модели будет меняться в соответствии с

Доза УФ-шлучення,Дж/ма N/^'i

Рис 4. Совместное действие различных доз ультрафиолетового излучения и формальдегида на индукцию обратных мутаций в локусе ¡ей у бактерий Е. coli K-12W (А, Б) и в локусе В и у бактерий Е coli 113-3 (В) А - зависимость выхода мутаций от дозы ультрафиолетового излучения при действии только излучения (кривая 1), аддитивное сложение эффектов от обоих факторов (кривая 2) и их комбинированное действие (кривая 3) Б, В - зависимость коэффициента синергического усиления от соотношения повреждений N2/Ni, индуцированных воздействующими агентами Значки - экспериментальные значения, рассчитанные по данным, опубликованным в работе (Панфилова З.И. и др, 1966), линии - теоретическая кривая

уравнением:

р, = р° -exp{-N2/N,}, (14)

где рО - константа. Используя уравнение (14), были получены новые

теоретически ожидаемые значения коэффициента синергического усиления для комбинации различных доз ультрафиолетового излучения с формальдегидом (сплошная линия, рис. 4В). Этот вариант модели удовлетворительно (р < 0,1) описывает экспериментальные результаты. Таким образом, показано применение модифицированной модели синергизма, учитывающей элиминацию субповреждений в области малых доз ультрафиолетового излучения, для прогнозирования и оптимизации мутационных эффектов у бактерий.

Комбинированное действие ионизирующего излучения и химических загрязнителей на индукцию мутаций у растений

Проведена проверка прогностических возможностей модели для описания мутационных эффектов у более сложных биологических организмов -растений. Результаты прогнозирования и оптимизации синергического эффекта комбинированного действия ионизирующего излучения, пестицидов и тяжелых металлов на индукцию мутаций у растений представлены на рис. 5Аг Б. Продемонстрировано, что предложенная концепция синергизма статистически достоверно (jtj = 0,01) описывает генетические эффекты

Рис. 5. Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений N2/Ni, индуцированных воздействующими агентами, при комбинированном действии А -ионизирующего излучения и 1,2-дибромэтана на индукцию мутаций у традесканции, значки экспериментальные значения, рассчитанные по данным, опубликованным в работе (Leenhouts et al, 1986), линия - теоретическая кривая (уравнение 7) Б - нитрата свинца и гербицида 2,4-Д на индукцию мутаций у ячменя, значки - экспериментальные значения, рассчитанные по данным, опубликованным в работе (Гераськин С А и др, 2002), линия - теоретическая кривая (уравнения 14, 7). В - зависимость к от мощности дозы ионизирующего излучения при последовательном действии излучения и нитрата свинца на индукцию мутаций в семенах Arabidopsis thahana

комбинированных воздействий в области малых мощностей доз у растений. Прямые экспериментальные данные, опубликованные в работе (Динева С.Б. и др., 1993) по изучению выхода мутаций у растений при реальных мощностях доз ионизирующего излучения, встречающихся после аварии в 30-км зоне чернобыльского реактора, показали способность излучения синергически усиливать мутагенное действие нитрата свинца. Нами было показано (рис. 5В), что в этом случае коэффициент к, при фиксированной концентрации химического агента, зависит от мощности дозы ионизирующего излучения и достигает своего максимума при определённом оптимальном значении. Эта закономерность указывает на принципиальную возможность взаимного усиления эффектов, индуцированных вредными факторами окружающей среды при реально встречающихся в биосфере интенсивностях.

Комбинированное действие ионизирующих излучений и химических факторов на индукцию канцерогенных эффектов у лабораторных животных

Прогнозирование и оптимизация комбинированных канцерогенных эффектов ионизирующего излучения в комбинации с химическими агентами с помощью рассматриваемой математической модели было проведено как для клеток млекопитающих, так и для лабораторных животных. Результаты прогнозирования приведены на рис. 6. Из рисунка следует, что предложенная концепция синергизма, апробированная ранее для воздействия различных

N2/N! Nj/N, NJ/NJ

Рис. 6 Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений N2/N1, индуцированных воздействующими агентами, при одновременном действии различных доз рентгеновского излучения (А) или нейтронов (Б) в комбинации с промоутером злокачественных новообразований 12-0-тетрадеканолфорбол-13-ацетатом на индукцию клеточной трансформации в культивируемых клетках мышей СНЗ/10Т1/:, а также рентгеновского излучения и гормона эстрогена на индукцию рака молочной железы у крыс (В) Значки - экспериментальные значения, рассчитанные по данным, опубликованным в работах А, Б - (Han, Elkind, 1982), В -(Segaloff, Pettigrew, 1978), линии-теоретические расчеты (уравнения 7-А, Б, 14 - В)

агентов на выживаемость, мутационный процесс одноклеточных организмов, хорошо описывает действие факторов на канцерогенный процесс более сложных биологических систем (животных).

Индукция онкологических заболеваний у человека при комбинированном действии радона, табакокурения и алкоголя

Предлагаемая модель синергизма была применена для описания комбинированного действия плотноионизирующего излучения (радон) и табачного дыма на индукцию рака легкого у человека с использованием двух групп эпидемиологических данных, отражающих ситуацию, когда формирование новообразований происходило преимущественно под действием одного из агентов. На рис. 7А приведены объединенные данные о взаимодействии радона в диапазоне концентраций от 0,05 до 15,7 кБк/м3 и табачного дыма на индукцию рака легкого у человека. Также модель была протестирована и на эпидемиологических данных о совместном потреблении алкоголя и табака на индукцию двух типов рака у мужчин (рис. 7Б, В). Видно, что величина коэффициента синергического усиления имеет ярко выраженный максимум при определенном соотношении воздействующих агентов N2/N]. При других величинах N2/Ni коэффициент к принимает меньшие значения. Именно такие закономерности изменения коэффициента синергического усиления прогнозирует предложенная модель. Тем самым продемонстрирована возможность применения модели синергизма, разработанной для описания комбинированного действия агентов на

б 5 4 3 2

10-" 10° 101 10* 10" 10l 10-* 10-' 10» 101 N2/N1 N2/Ni

Рис 7 Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений N2/N1, индуцированных воздействующими агентами, при одновременном действии радона и табачного дыма на индукцию рака легкого у человека (А), а также при совместном потреблении различных концентраций алкоголя и табака, вызывающих формирование рака полости рта и глотки (Б) или пищевода (В) у мужчин. Значки - экспериментальные значения, рассчитанные по данным, опубликованным в работах. А - (Band et ai„ 1980; Pershagen et al, 1994), Б - (Коноплянников А Г., 1993), В - (Day, Miftoz, 1982), линии - теоретические расчеты (уравнение 7)

клеточные системы, к воздействию на человека.

Результаты диссертации имеют, прежде всего, фундаментальное значение, поскольку дополняют современный уровень представлений о синергических взаимодействиях. Результаты данной работы использованы в материалах учебных пособий для студентов вузов. Также они могут представлять интерес для прикладной радиобиологии, медицинской и сельскохозяйственной радиологии при разработке оптимальных режимов промышленной, сельскохозяйственной и медицинской стерилизации, экологии. Результаты данной работы могут быть использованы при составлении практических рекомендаций санитарно-гигиенических служб.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при комбинированном действии ионизирующего излучения и хлорида никеля на выживаемость и формирование повреждений ДНК в клетках человека характер взаимодействия агентов в существенной степени зависит от соотношения индуцированных ими повреждений.

2. Подтверждена значимость математической модели синергизма для прогнозирования величины максимального синергического усиления и условий, при которых она достигается после одновременного действия гипертермии и сульфата цинка на выживаемость бактерий Escherichia coli, а также последовательного действия метотрексата и этилметансульфата на выживаемость культивируемых клеток млекопитающих. Общность подходов к описанию синергического взаимодействия различных агентов указывают на важность использованной модели для проблем радиобиологии и экологии.

3. Продемонстрирована возможность применения математической модели синергизма для прогнозирования выхода мутаций у бактерий Escherichia coli при одновременном действии ультрафиолетового излучения в комбинации с формальдегидом или гидраксиламином Предложен модифицированный вариант модели, учитывающий элиминацию субповрежцений. Показано, что модель предсказывает условие для достижения наиболее эффективного синергического взаимодействия. Любое отклонение применяемых в комбинации факторов от оптимального соотношения воздействующих агентов приводило к уменьшению синергизма.

4. Математическая модель синергизма впервые применена для количественного описания и интерпретации данных о выходе мутаций и цитогенетических повреждений у растений - одновременное действие рентгеновского излучения и дибромэтана на выход мутаций у традесканции и совместного действия нитрата свинца и гербицида 2,4—D на выход цитогенетических нарушений у ячменя. Впервые дана интерпретация существованию обнаруженной в 30-км зоне Чернобыльской АЭС оптимальной мощности дозы, при которой синергический эффект хронического действия ионизирующего излучения и нитрата свинца на выход мутаций в семенах Arabidopsis thaliana был максимальным.

5. Впервые выявлена возможность использования математической модели синергизма для оптимизации и прогнозирования синергических эффектов при комбинированном действии ионизирующих излучений и химических агентов на канцерогенез в культивируемых клетках млекопитающих, а также у лабораторных животных.

6. Показано, что математическая модель синергизма может быть использ'ована для прогнозирования канцерогенных эффектов комбинированных воздействий на человека. Предложенная модель предсказывает существование максимального синергизма, его величину и условие, при котором он достигается для данных о совместном действии радона и табачного дыма на возникновение рака легкого, а также табачного дыма и алкоголя на возникновение рака гортани и пищевода.

7. Продемонстрированная в работе возможность прогнозирования синергических эффектов, индуцированных при комбинированных воздействиях различных факторов окружающей среды на инактивацию культивируемых клеток различного происхождения, выход мутаций и цитогенетических повреждений растений, а также описание канцерогенных эффектов на уровне клеток, лабораторных животных и человека, указывает на универсальность постулатов, заложенных в математическую модель. В соответствии с постулатами, синергизм обусловлен образованием дополнительных эффективных повреждений за счет взаимодействия некоторых субповреждений, не эффективных при раздельном применении агентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петин В.Г., Дергачёва И.П., Романенко А.Г., Рябова C.B. Новая концепция оптимизации и прогнозирования эффектов синергизма при комбинированном воздействии химических и физических факторов окружающей среды // Российский химический журнал. - 1997. - Т. 41, №3.-С. 96-104.

2. Рябова C.B. Прогнозирование выхода мутаций после комбинированного действия агентов окружающей среды / Тез. докл. 3-го съезда по рад. исследованиям. (Москва 14-17 октября 1997). Пущино. - 1997. - Т.2. -С.30.

3. Рябова C.B., Петин В.Г. Математическое описание выхода мутаций при комбинированном воздействии различных мутагенов // Генетика. - 1998. -Т.34, № 8. - С.1151-1156.

4. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Комарова JI.H., Рябова C.B. Зависимость синергизма факторов окружающей среды от их интенсивности // Экология. - 1998. - № 5. - С. 383-389.

5. Ryabova S.V., Rassokhina A.V., Zhurakovskaya G.P. , Petin V.G. Optimization and prognosis of mutagenic effects under combined action of environmental agents / XVII-th International Congress of Genetics. (Beijing, China August 10-15 1998).-Beijing. - 1998.-P. 26.

6. Рябова C.B., Петин В.Г. Достижение в моделировании синергических эффектов экологических агентов. / Тез. докл. Региональной научно-практической конференции "Инновационное развитие достижений учёных Калужской области для народного хозяйства". (Обнинск 15-16 апреля 1999 г.), Обнинск. - 1999. - С. 75-76.

7. Рябова C.B., Петин В.Г. Новые аспекты в изучении синергизма экологического канцерогенеза/ Труды Четвёртой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности" В 3-х томах, 16-18 июня 1999 года, СПб./ Под ред. H Л. Иванова; Балт. Гос. Техн. Ун-т, СПб., -1999. - Т. 3,- С. 212.

8. Рябова C.B. Биофизические аспекты синергического взаимодействия экологических факторов на клеточные системы/ Тез. докл. 2-го Съезда биофизиков России. (Москва 22-29 августа 1999г.) - Москва. - 1999. - Т. II.-С. 911.

9. Петин В.Г., Рябова C.B. Энергетика и глобальные проблемы экологии / Школа-семинар "Энергетика и человек". Сборник докладов (Обнинск, 1314 октября 1999 г.) Обнинск: ИАТЭ -1999 - С. 8-16.

10. Рябова С.В., Петин В.Г. Возможность прогнозирования синергических эффектов комбинированных воздействий на органшменном уровне И Радиационная биология. Радиоэкология.- 2000. — Т. 40, № 2. -С. 192-196,

11. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Морозов И.И., Дергачева И.П„. Рассохина А.В., Рябова С.В., Комарова Л.Н. Разработка и апробация теоретической модели и синергического взаимодействия вредных факторов окружающей среды, характерных для Калужской области/ (фант РФФИ и Администрации Калужской области №98-04-03599) Труды регионального конкурса научных проектов в области естественных наук. Выпуск !. -Калуга: Издательский дом «Эйдос». - 2000. - С. 266-279.

12. Kim J.К., Petin V.G., Ryabova S.V, The republic of Korea as an example of power energy influence on quality of life/ Международный конгресс «Энергетика 3000». (Обнинск, 2000 г.) Тез. Докладов. - Обнинск: ИАТЭ. - 2(КК). -С. 122-123.

13. Ryabova S.V., Petin V.G. Modeling of carcinogenic cffects resulting from the combined action radon, smoking, and other agents / "5,h International Conference on High Level of Natural Radon and Radon Areas: Radiation Dose and Health Effects" (Munich, September 4-7, 2000) Munich: Institute of Radiation Hygiene. - 2000. - P. 167.

14. Петин В.Г, Рябова С.В., Комарова Л.Н. Оптимизация и прогнозирование на организменном уровне синергачеекого взаимодействия факторов окружающей среды, характерных для Калужской области/ (грант РФФИ и Администрации Калужской области №00-04-96071) Труды регионального конкурса научных проектов в области естественных наук. Выпуск 2. -Калуга: Издательский дом «Эйдос». - 2001. - С. 383-399.

15. Белкина С.В. Оптимизация синергизма при комбинированной терморадиационной терапии / В кн. Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии. - Обнинск. 2006. - С. 23.

16. Белкина С,В., Комарова Л.Н., Кричкий P.O. Прогнозирование синергических эффектов ионизирующего излучения и других повреждающих факторов на клетки млекопитающих и растения Ц Радиация и риск. 2006.-Т. 15,№3-4 С. 118-130.

Редактор З.И. Сныкова Компьютерная верстка С.В. Белкина

ЛР № 020713 от 27.04.1998

Подписано к печати \9, 0£,07 Формат бумаги 60x84/16

Печать ризограф. Бумага МВ Заказ № 99 Тираж 100 экз. Печ. я. 1,25 Ценадоговорная

Отдел множительной техники ИАТЭ 249035, г. Обнинск, Студгородок, 1

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Белкина, Светлана Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Определения и терминология комбинированных воздействий.

1.2. Многообразие данных о нелинейных эффектах комбинированных воздействий.

1.3. Гипотеза о существовании субповреждений при комбинированных воздействиях.

1.4. Анализ известных математических моделей комбинированных взаимодействий.

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Влияние комбинированного действия ионизирующего излучения и NiCb на выживаемость и формирование повреждений ДНК в культивируемых клетках человека.

2.2. Одновременное действие сульфата цинка и гипертермии на выживаемость бактериальных клеток Escherichia coli.

2.3. Синергические,эффекты,комбинированного воздействия метотрексата и этилметансульфата на выживаемость клеток СНО.

2.4. Совместное действие ультрафиолетового излучения и химических агентов на выход мутаций у бактерий Е. coli.

2.5. Сочетанное. действие ионизирующего излучения и химических загрязнителей на индукцию мутаций у растений.

2.6. Комбинированное действие ионизирующих излучений и химических факторов на индукцию канцерогенных эффектов у. лабораторных животных.

2.7. Индукция онкологических заболеваний у человека при комбинированном действии радона, табакокурения и алкоголя.

ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Прогнозирование синергизма мутагенных, канцерогенных и летальных эффектов при взаимодействии различных факторов окружающей среды"

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Одной из самых острых проблем современности является борьба за чистоту окружающей среды. Неблагоприятное антропогенное влияние проявляется прежде всего в глобальном загрязнении биосферы, которое в значительной степени определяют качество жизни человека. Живые организмы в окружающей среде постоянно подвергаются воздействию целого комплекса факторов. Развитие атомной промышленности, истощение озонового слоя планеты, приводящее к увеличению потока ультрафиолетового света, внедрение разнообразных химических веществ в виде лекарственных препаратов, пищевых добавок, пестицидов, промышленных соединений насыщают среду обитания человека и животных различными физическими'и химическими агентами, оказывающими на них биологическое и (действие. Все эти факторы могут встречаться в последовательной комбинации или действовать одновременно. Большую опасность представляют соединения, обладающие мутагенным действием. Кроме непосредственного отрицательного эффекта на живые организмы они вызывают отдалённые последствия, которые могут проявиться в виде раковых образований или реализоваться в последующих поколениях. Более тяжелыми являются такие ситуации, когда мутагенные и канцерогенные эффекты загрязнения могут быть усилены разнообразными повреждающими агентами.

Многообразие'-воздействующих!!на (организм агентов делает актуальной проблему изучения к закономерностей комбинированных воздействий и их математического моделирования с целью прогнозирования ожидаемых последствий. К настоящему времени в отечественной и зарубежной литературе накопились экспериментальные данные по комбинированным воздействиям в окружающей среде ^многих физических-и химических факторов. Поэтому прогнозирование .мутагенных,*! канцерогенных и летальных эффектов при

Л 1 л> :.С,,ч;1Н)К)1Ш!\ ЬЛ О, синергическом взаимодействии различных факторов окружающей среды является актуальным как для радиобиологии, так и для экологии.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью данной работы является прогнозирование летальных, генетических и канцерогенных эффектов при синергическом взаимодействии различных факторов окружающей среды. Для выполнения этой цели было необходимо решить следующие задачи:

- сформулировать и адаптировать для генетических и канцерогенных эффектов математическуючмодель синергизма, ранее использованную для описания только летальных эффектов;

- проверить применимость модели синергизма для прогнозирования мутагенных эффектов на клетрчном уровне;

- оценить возможность j использования модели синергизма для описания канцерогенных эффектов при комбинированных воздействиях факторов окружающей среды на организменном уровне и на уровне человеческой популяции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.'гн В данной работе получены следующие оригинальные новые!результаты:>.к :ь . п.-1

- математическая модель синергизма, первоначально разработанная для описания летальных эффектов на клеточном уровне, адаптирована и успешно применена для прогнозирования мутагенных эффектов у бактерий Escherichia coli, а также более.; сложных биологических организмов -растений; :;•

- разработана модифицированная модель синергизма, учитывающая элиминацию субповреждений, которая оптимизирует и прогнозирует мутагенные эффекты комбинированного действия различных экологических агентов; р-.1 .v.-urai »i:

- впервые продемонстрирована возможность использования математической модели синергизма для оптимизации и прогнозирования синергических эффектов канцерогенеза в культивируемых клетках млекопитающих, а также у лабораторных животных;

- впервые показана возможность применения модели к описанию канцерогенных эффектов комбинированных воздействий экологических агентов на популяционном уровне (человек).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Результаты работы имеют, прежде всего, фундаментальное значение, поскольку дополняют современный уровень представлений о синергических взаимодействиях. Результаты данной работы использованы в материалах учебных пособий для студентов вузов. Также они могут представлять. интерес для экологии, прикладной радиобиологии, медицинской и сельскохозяйственной радиологии при разработке оптимальных режимов промышленной, сельскохозяйственной и медицинской стерилизации. Результаты данной работы могут быть использованы при составлении практических рекомендаций сацитарно-гигиенических служб.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ; ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

- Математическая модель синергизма прогнозирует величину максимального синергического усиления и условия, при которых она достигается после одновременного действия гипертермии и сульфата цинка на выживаемость бактерий Escherichia coli, а также последовательного действия метотрексата и этилметансульфата»;'; наош выживаемость культивируемых клеток млекопитающих.

- Математическая модель • синергизма количественно описывает и интерпретирует данные о выходе мутаций и цитогенетических повреждений у растений; "/('hu! . .••>•';. а также ikk.ic ь .;'ч. %.ib/; ;;ia мл • л"';,:.-,: ■

• i 7 - Математическая модель синергизма может быть использована для прогнозирования канцерогенных эффектов комбинированных воздействий на клеточном уровне, а также на популяционном (человек).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПОЛУЧЕНИЕ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ, ИЗЛОЖЕННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ.

Совместно с научным руководителем автором обоснованы актуальность, цели и задачи исследования, самостоятельно проанализирована научная литература, получены экспериментальные данные, проведен количественный анализ результатов, сделаны выводы, написана диссертация.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на Международном рабочем совещании "Современные проблемы радиобиологии" (Дубна, 1996), на 3-м Съезде по радиационным исследованиям (Москва, 1997), на VIII Международном Конгрессе Генетиков (Пекин, 1998), на региональной научно-практической1 Конференции ."Инновационное развитие: достижения учёных Калужской области для народного хозяйства" (Обнинск, 1999), на Четвёртой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности" (Санкт-Петербург, 1999), на научной конференции "Физико-тёхническиё проблемы гарантии качества лучевой терапии" (Обнинск, 2006). По теме диссертации опубликовано 16 работ в журналах «Генетика», «Радиационная биология. Радиоэкология», «Радиация и риск», «Российский химический журнал», «Экология»,-а также в материалах научных конференций.

СТРУКТУРА'ДИССЕНТАЦИИ. Диссертация изложена на 163 страницах, включает введение, use • обзор .^литературных данных, результаты экспериментальных и теоретических исследований, обсуждение, выводы, список использованной литературы и Приложение. Иллюстрирована 36 рисунками и 17 таблицами; список цитируемой литературы включает 78 работ на русском языке и Л 37: да иностранных языках.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Белкина, Светлана Владимировна

ВЫВОДЫ

3. Продемонстрирована возможность применения математической модели синергизма для прогнозирования выхода мутаций у бактерий Escherichia coli при одновременном действии ультрафиолетового излучения в комбинации с формальдегидом или гидраксиламином. Предложен модифицированный вариант модели, учитывающий элиминацию субповреждений. Показано, что модель предсказывает условие для достижения наиболее эффективного синергического взаимодействия. Любое отклонение применяемых в комбинации факторов от оптимального соотношения воздействующих агентов приводило к уменьшению синергизма, что имеет практическое значение для проблем экологии.

4. Математическая модель синергизма впервые применена для количественного описания и интерпретации данных о выходе мутаций и цитогенетических повреждений у растений - одновременное действие рентгеновского излучения1' и дибромэтана на выход мутаций у традесканции и совместного действия нитрата свинца и гербицида 2,4-D на выход цитогенетических нарушений у ячменя. Впервые дана интерпретация существованию обнаруженной в 30-км зоне Чернобыльской АЭС оптимальной мощности дозы, при которой синергический эффект хронического действия ионизирующего излучения и нитрата свинца на выход мутаций в семенах Arabidopsis thaliana был максимальным.

6. Показано, что математическая модель синергизма может быть использована для прогнозирования канцерогенных эффектов комбинированных воздействий на человека. Предложенная модель предсказывает существование максимального синергизма, его величину и условие, при котором он достигается для данных о совместном действии радона и табачного дыма на возникновение рака легкого, а также табачного дыма и алкоголя на возникновение рака гортани и пищевода.

7. Продемонстрированная в работе возможность прогнозирования синергических эффектов, индуцированных при комбинированных воздействиях различных факторов окружающей среды на инактивацию культивируемых клеток различного происхождения, выход мутаций и цитогенетических повреждений растений, а также описание канцерогенных эффектов на уровне клеток, лабораторных животных и человека, указывает на универсальность постулатов, заложенных в математическую модель синергизма.'В соответствии с этими постулатами, синергизм обусловлен1 образованием дополнительных эффективных повреждений за счет взаимодействия некоторых субповреждений, не эффективных при раздельном применении агентов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Белкина, Светлана Владимировна, Обнинск

1. На русском языке.

2. Абрамов В.И., Сергеев С.А. Генетические эффекты и репарация однонитевых разрывов ДНК в популяции Arabidopsis thaliana, произрастающего в окрестностях Чернобыльской АЭС // Генетика. 1992. -Т. 28,№6.-С. 69-73.

3. Аветисов В.А., Валева С.А. Индуцирование хлорофильных мутаций у ячменя при совместной обработке семян у-квантами и растворами этиленимина в различных концентрациях // Генетика. 1971. - Т. 7, № 2. -С.30-32. . ': =

4. Баша С.Г., Красавин Е.А., Козубек С. и Амиртаев К.Г. Влияние глицирина на у-индуцированный мутагенез у клеток Salmonella Typhimurium II Радиобиология. 1990. - Т. 30, Вып. 2. - С. 185-189

5. Бейли Н. Статистические методы в биологии. М., ИЛ. - 1962. - 154 с.

6. Будагов Р.С., Ульянова Л.П. Изучение роли интерлейкина-6 в патогенезе комбинированных радиационно-химических поражений // Радиационная биология. Радиоэкология. 2004. - Т. 44, № 6. - С. 389-402.

7. Виленчик М.М. Модификация канцерогенных и противоопухолевых эффектов излучений. М.: Медицина. - 1985. - 290 с.

8. Виленчик М.М. Радиобиологические эффекты т окружающая среда М.: Энергоатомиздат. - 1991. - 160 с.

9. Герасимов А.В., Логвинов С.В. Пластичность нейроэндокринных трансдукторов при комбинированном воздействии радиации и света // Радиационная биология. Радиоэкология. 2005. - Т. 45, № 5. - С. 599-604.

10. Гераськин С.А., Зяблицкая Е.Я., Удалова А.А. Статистический анализ мутагенной эффективности хронического облучения в малых дозах на фоне техногенного загрязнения среды // Генетика. 1993. - Т. 29, № 11. -С. 1901-1908. .vi. .

11. Гечев К.И. Комбинированное действие некоторых специфических мутагенных веществ на наследственные структуры ячменя. Сообщ. III. Действие N-нитрозо-М-метилуретана и 1,4-бис-диазоацетилбутана // Генетика. 1973. - Т. 9, № 10. - С. 35-42.

12. Гиляровская Т.Т. Изучение влияния предварительной обработки семян ячменя этиленимином на мутагенный эффект у-излучения в процессе хранения // Генетика. 1976. - Т. 12, № 7, - С. 16-23.

13. Головач И.Н., Жураковская Г.П., Комарова JI.H., ПетинВ.Г. Прогнозирование и оптимизация синергизма при действии ультразвука и гипертермии // Акустический журнал. 1998. - Т. 44, № 3. - С. 354-358.

14. Григорьева Н.Н., Шахбазов В.Г; Модификация генетического эффекта у-облучения электрическим током // Генетика. 1985. - Т. 21. - С. 460-463.

15. Гриних Л.И. Изменение цитогенетического эффекта этиленимина под влиянием пиримидиновых азотистых оснований // Генетика. 1971. - Т. 7, №2.-С. 72-79.

16. Гуламов М.И. К взаимодействию экологических факторов. Ташкент: Фан. -1994.-96 с.

17. Данилов-Данильян В.И. и Степанов С.А. Россия в окружающем мире: 2002: Аналитический ежегодник. МНЭПУ. 2002. - 152 с.

18. Динева С.Б., Абрамов В.И., Шевченко В.А. Генетические последствия действия нитрата свинца на семена хронически облучаемых популяций Arabidopsis thaliana//Генетика. 1993. -Т. 29, № 11 - С. 1914-1919.

19. Дубинин Н.П., Пашин Ю.В. Мутагенез и окружающая среда. М.: Наука. -1978.-С. 130.

20. Егорова Е.И., Полякова. G.M. Ферментативная активность почв при сочетанном действии у-излучения и тяжелых металлов // Радиационная биология. Радиоэкология. 1996. - Т. 36., № 2. С. 236-241.

21. Иванов С.Д., Кованько Е.Г., Попович И.Г., Забежинский М.А. Оценка генотоксичности и отдаленных эффектов радиационно-химических воздействий // Радиационная биология. Радиоэкология. 1999. - Т. 39., №4. С. 418-424.

22. Изместьева О.С. Биологические эффекты пролонгированного антенатального у-облучения на фоне экспериментально индуцированного тиреопатий // Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. биол. наук. Обнинск. ГУ МРНЦ РАМН. - 2000. - 240 с.

23. Жураковская Г.П., Петин В.Г. Влияние мощности дозы на синергизм комбинированного действия ионизирующего излучения и гипертермии // Радиобиология. 1987. -Т.27.,' Вып. 4. - С. 449-454.

24. Капульцевич Ю.Г. Количественные закономерности лучевого поражения клеток. М.: Атомиздат. - 1978. - 230 с.

25. Киселёва Р.Б., Немцева JI.C. Модификация мутагенного действия у-излучения Cs-137 на клетки семян Crepis capillar is при прорастании в разных солевых условиях // Докл. АН ССР. 1974. - Т. 214, № 2. - С. 442444.

26. Коноплянников А.Г. Ваше здоровье и радиация. М.: ИЗДАТ. - 1993. -36 с.

27. B.C. Книжникова. -М.: Минздрав СССР. 1986. - С. 102-115.

28. Кузин A.M., Каушанский Д.А. Прикладная радиобиология. Теоретические и технические основы. -М.: Энергоатомиздат. 1981. - 160 с.

29. Кузин A.M. Проблема синергизма в радиобиологии // Изв. АН СССР. Сер. Биологическая. 1983. - № 4. - С. 485-502.

30. Логвинов С.В., Потапов А.В., Варакута Е.Ю., Дробатулина Д.А., Миллер А.А. Эффекты комбинированного воздействия ионизирующей радиации и света // Радиационная биология. Радиоэкология. 2004. - Т. 444, № 6.1. C. 666-671.

31. Лопатырёва О.В., Филипова В.Д. Экологический ультрафиолет реальный мутагенный фактор для вегетативных клеток Bacillus subtilis II Генетика. -1992.-Т. 28,№6.-С. 22-28.

32. Лягинская A.M., Василенко И.Я. Актуальные проблемы сочетанного действия на щитовидную железу радиации и эндемии // Мед. радиол, и радиац. безопасность. 1996. - Т.41, №6. - С.57-63.

33. Лягинская A.M., Осипов В.А. Модифицирующее влияние йодного дефицита на радиационное поражение плода (обзор) // Радиационная биология. Радиоэкология. 2004. - Т. 44., № 2. С. 162-169.

34. Справочник по прикладной статистике, (ред. Ллойд Э., Ледерман У.) -Москва: «Финансы и статистика». 1990. - Т. 2. - С. 255-258

35. Лысцов В.Н., Скотникова О.Г. О возможности взаимного усиления вредных воздействий загрязняющих агентов окружающей среды // Журнал Всесоюзного Химического Общества им. Д.И. Менделеева. 1991. - № 1. -С. 61-65.

36. Лунга И.Н., Трубникова В.И., Смирнова Т.В. Генотоксические эффекты комплексного воздействия, производственных факторов // Гигиена и Санитария. 1993. - № 6. - С. 26-28.

37. Малашенко A.M., Васильева С.В. Модификация цитогенетического эффекта N-нитрозоэтил мочевины (НЭМ) у инбредных мышей пара-аминобензойной кислотой // Генетика. 1985. - Т. 21, № 4. - С. 582-585.

38. Медведев А.И.,, Черников А.В.,. Кублик Л.Н.,. Ревина Г.И. Действие свинца на репарацию ДНК в тимоцитах у-облученных мышей // Радиационная биология. Радиоэкология. 2000. - Т. 40., № 1. С. 81-85.

39. Морозова Т.М., Салганик Р.И. Изучение действия гидраксиламина на нативную и денатурированную дезоксирибонуклеиновую кислоту // Биохимия. 1964. - Т. 29, № 1. - С. 17-21.

40. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия ионизирующих излучений / М.: Медицина. 1991.-463 с.

41. Обатуров Г.М. Биофизические модели радиобиологических эффектов. -М.: Энергоатомиздат. 1987.

42. Одум Ю. Экология.-М.: Наука.- 1986.-Т. 1. -328 с.

43. Панфилова З.И., Воронина Е.Н., Пословина А.С., Горюхова Н.М., Салганик Р.И. Изучение совместного действия химических мутагенов и ультрафиолетовых лучей на возникновение обратных мутаций у Escherichia coli II Генетика 1966. - Т. 2, № 2. - С. 49-56.

44. Панфилова З.И., Салганник Р.И. Изменение спектра ауксотрофных мутантов Escherichia coli В при совместном действии гидроксиламина и разных доз ультрафиолетовых лучей // Генетика. 1968. - Т.4, № 7. -С. 108-113.

45. Перминова И.Н., Алёхина Н.И., Синелыцикова Т.А., Осипова Т.Б., Засухина Г.Д. Формирование сестринских хроматидных обменов и репаративный синтез ДНК у рабочих, контактирующих с соединениями никеля // Генетика. 1997. - Т. 33, No. 4, - С. 556-560.

46. Петин В.Г., Комаров В.П. Количественное описание модификации радиочувствительности / М.:, Энергоатомиздат. 1989. - 192 с.

47. Петин В.Г., Сынзыныс Б.И. Комбинированное действие факторов окружающей среды на биологические системы. Обнинск: ИАТЭ. - 1998. -73 с.

48. Пинчук С.В., Шуканова Н.А., Вадедкая Т.Н., Воробей А.В. Влияние галагенорганическихсоединений на радиационно-индуцируемые повреждения компонентов хрусталика глаза крысы // Радиационная биология. Радиоэкология. 2004. - Т. 44., № 6. С. 672-676.

49. Пирутин С.К. Туровецкий В.Б., Пирутина О.В., Кудряшов Ю.Б. Влияние ионив кальция на УФ-индуцированное повреждение плазматических мембран перитонеальных макрофагов мышей // Радиационная биология. Радиоэкология. 2004. - Т. 44., № 4. С. 438-441.

50. Питиримова М.А. Изменчивость ячменя при повторной обработке двух последовательных поколений мутагенными факторами // Генетика. 1985. -Т. 21, №7.-С. 1222-1224.

51. Подковкин В.Г., Грибкова О.В. Влиние искаженного геомагнитного поля на метаболизм соединительной ткани у крыс при тепловой нагрузке // Радиационная биология. Радиоэкология. 2005. - Т. 45., № 4. С. 457-4579.

52. Ползник Е.В., Лежнин В.Л., Казанцев B.C. К проблеме оценки влияния радона на развитие рака легких // Радиационная биология. Радиоэкология. -2004.-Т. 44., №2.-С. 207-215. .

53. Ранчялис В.П. Хлорофильные мутации при взаимодействии этиленимина с некоторыми детергентами и комплексонами // Генетика. 1977. - Т. 13, №8.-С. 1446-1454.

54. Сальникова Л.Е., Пашин Ю.В.пИзучение модифицирующего действия реакции карбомоилирования на мутагенные и токсические эффекты алкилирующих соединений и солей тяжелых металлов // Генетика. 1988. -№ 11.-С. 2088-2090.

55. Самойленко И.И., Першина З.Г. Влияние температуры на радиочувствительность Staph, areus II Бюлл. Эксперим. Биологии и медицины. 1970. - Т. 27, № 12. - С. 57-559.

56. Селезнева Е.М, Ратников А.Н., Гончарова Л.И., Жигарева Т.Л. Особенности длительного совместного действия кадмия и ультрафиолетового излучения на ячмень // Радиационная биология. Радиоэкология. 2004. - Т. 44, № 2. - С. 183-187.

57. Семёнов В.В. Мутагенная активность противоопухолевых препаратов в условиях естественной и искусственной модификации // Генетика. 1990. -Т. 26,№ 11.-С. 2020-2027.

58. Сидоров В.П. Цитогенетическое исследование эффекта совместного действия этиленимина и у-лучей на клетки семян Crepis capillaris в двух последовательных митотических циклах // Генетика. 1974. - Т. 10, № 2. -С. 33-41.

59. Сидоров В.П., Македонов Г.П. Изучение эффекта комбинированного воздействия ионизирующей радиации и этиленимина в прорастающих семенах Crepis capillaris // Генетика. 1974. - Т. 10, № 11. - С. 44-48.

60. Удалова А.А. Закономерности индукции генетических эффектов у с/х растений при комбинированном действии ионизирующих излучений и тяжелых металлов // Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. биол. наук. 1995 - Обнинск.

61. Фрабер Ю.В., Табакова JI.A., Шафиркин А.В. Исследование влияния длительного вращения на радиационное поражение организма // Космическая биология и космическая медицина. 1978. - Т. 12, № 4. -С. 46-50.

62. Фраш В.Н., Павлов В.А., Убаков С.А. Раздельное и сочетанное мутагенное действие радиации и асбеста в микроядерном тесте в эксперименте // Радиационная биология. Радиоэкология. 1999. - Т. 39, № 4. - С. 406-408.

63. Дыб Т.С. Анализ структуры отдаленных потомков дрожжевых организмов, облученных у-квантамми 60Со/ Радиация и организм. Обнинск. 1979. -Вып. 4.-С. 50-53.

64. Шаров А.И. Принцип анализа взаимодействия факторов динамики численности популяции // Журнал общей биологии. 1985. - Т. 46, No. 5. -С. 590-597.

65. Шевченко В.А., Рубонович А.В., Векшина JT.K, Сакович И.С. Зависимость частоты мутаций у хлореллы от дозы и вида излучений; эффект максимума мутаций // Генетика. 1975. - Т. 11, № 10. - С. 96-104.

66. Шевченко В.В., Гриних* Л.И., Иванов В.Б., Чельцов П.А., Щелоков Р.Н. Влияние кофеина на частоту аберраций хромосом, индуцированных цис- и транс-дихлородиаминплатиной (II) у Crepis capillaris // Генетика. 1983. -Т. 19.-С. 952-957. .

67. Шершунова В.И., Виленский У .Р., Воронин А.И., Кочан И.Г. Генетические эффекты совместного действия хронического гамма-облучения Со-60 и нитрата свинца на waxy локус ячменя // Радиобиология. 1990. -Т. 30, Вып. 2. - С. 224-227.

68. Ager D.D., Radul J.A. Effect of 69-Hz magnetic fields on ultraviolet light-induced mutation and mitotic, recombination in Saccharomyces cerevisiae И Mutat. Res. 1992. - Vol. 283, № 4. - P. 279-286.

69. Alzieu P., Cassand P., Colin C., Grolier P., Narbonne J.F. Effect of vitamins А,С and glutathione on the mutagenicity of benzoa.pyrene mediated by S9 from vitamin A-deficient rats // Mutat. Res. 1987. - Vol. 192, № 4. - P. 227232. : .■

70. Anjaria K.B., Madhvanath U. Combined mutagenic action of chemicals and radiation in diploid yeast // Mutat. Res. 1983. - Vol. 120, № 2-3. - P. 111-120.

71. Archer V.E., Gillam J.D., Wagoner J.K. Respiratory disease mortality among uranium miners // Ann. NY Acad. Sci. 1976. - Vol. 271. - P. 280-293.

72. Armour E.P., Wang Z., Cony P.M., Martinez A. Sensitization of rat 9L gliosarcoma cells to', low! dose rate irradiation by long duration 4ГС hyperthermia // Cancer Res. 1991. - Vol. 51. - P. 3088-3095.

73. Au W.W. Abnormal chromosome repair and risk of developing cancer // Environ. Health Perspect. -1993. Vol. 101. - P. 303-308.

74. Au W.W., Heo M.Y., Chiewchanwit T. Toxicological interactions between nickel and radiation on chromosome damage and repair // Environ. Health Perspect. 1994. - Vol. 102. - P. 73-77.

75. Band P., Feldstein M., Saccomanno G., Watson L., King G. Potentiation of cigarette smoking and radiation: 'evidence from a sputum cytology surveyamong uranium miners and controls // Cancer. 1980. - Vol. 45, № 6. -P. 1273-1277.

76. Banerjee S. Bhaumik G., Bhattacherjee S.B. Influence of hyperthermia on y-ray-induced mutation in V79 cells // Radiat. Res. 1989. - Vol. 119, №. 2. -P. 305-312.

77. Barrett J. Mechanisms of multistep carcinogenesis and carcinogen risk assessment // Environ. Health Perspect. 1993. - Vol. 100. - P. 9-20.

78. Begusova M., Spotheim-Maurizot M., Michalik V., Charlier M. Effect of ethidium bromide intercalation on DNA radiosensitivity // Int. J. Radiat. Biol. -2000.-Vol. 76,№ l.-P. 1-9.

79. BEIR. Health Effects of Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation. BEIR V. National Academy Press.'- Washington D.C. - 1990.

80. Ben-Hur E. Mechanisms of synergistic interactions between hyperthermia and radiation in cultured mammalian cells // J. Radiat. Res. (Tokyo). 1976. -Vol. 17, №2.-P. 92-98.

81. Berenbaum M.C. Consequences of synergy between environmental carcinogens // Environ. Res. -1985. Vol. 38, № 2. - P. 310-318.

82. Berwald Y., Sachs L. In vitro transformation of normal cells to tumor cells by carcinogenic hydrocarbons // J. Natl. Cancer Inst. 1965. - Vol. 35. - P. 641661.

83. Beyersmann D. Interactions in metal carcinogenicity // Toxicol. Lett. 1994. -Vol. 72.-P. 333,338. ,

84. Bishop J.M. Molecular themes in oncogenesis // Cell. 1991. - Vol. 64. -P. 235-248.

85. Borchers A., Kennedy K.A., Straw J. A. Inhibition of DNA excision repair by methotrexate in Chinese hamster ovary cells following exposure to UV irradiation or ethhylmethanesulfonate // Cancer Research. 1990. - Vol. 50. -P. 1786-1789. ••

86. Boyd J.A., Barret J.C. Genetic and cellular basis of multistep carcinogenesis // Pharmacol. Ther. 1990. - Vol. 46. - P. 469-486.

87. Brannen J.P. A temperature- and dose rate-dependent model for the kinetics of cellular response to ionizing radiation // Radiation Research. 1975. - Vol. 62, №2.-P. 379-387.

88. Cattanach B.M., Peters F., Rasberry C. Induction of specific locus mutation in mouse spermatogonial stem cells by combined chemical X-ray treatment // Mutat. Res. 1989. - Vol. 212, № 1. - P. 91 -100.

89. Chadwick K.H. Environmental impact of ionising radiation // J Radiol Prot. -2005.-Vol. 2.-P. 193.-194. .

90. Chadwick K.H., Leenhouts H.P. The molecular theory of radiation biology. -Berlin.: Springer Verlag. 1981. -277p.

91. Chadwick K.H., Leenhouts H.P. Animal models in radiation carcinogenesis-biophysical considerations // Radiat. Environ. Biophys. 1991. - Vol. 30, № 3. -P. 169-171.

92. Chameaud J., Perraud R., Chretien J. et al. Lung cancergenesis during in vivo cigarette smoking and radon daughter exposure in rats // Recent Results in Cancer Res. 1982. - Vol. 82. - P. 11 -20.

93. Chang W.P., Little J.B. Delayed reproductive death in x-irradiated Chinese hamster ovary cells // Int. J. Radiat. Biol. 1991. - Vol. 60. - P. 483-496.

94. Chang W.P., Little J.B. Persistently elevated frequency of spontaneous mutations in progeny of CHO clones surviving x-radiation: Association with delayed reproductive death phenotype // Mutat. Res. 1992. - Vol. 270. -P. 191-192

95. Chen T.T., Heidelberger C. In vitro malignant transformation of cells derived from mouse prostate cells by carcinogenic hydrocarbons in vitro // Intern. J. Cancer. 1969. - Vol. 4. - P. 166-1781..'. :.'

96. Corn B.W., Liber H.L., Little J.B. Differential effect of radical scavengers on X-ray-induced mutation and cytotoxicity in human cells // Rad. Res. 1987. -Vol. 109.-P. 100-108.

97. Costanzo L.L., De Guidi G., Giuffrida S. et al. Antioxidant effect of inorganic ions on UVC and UVB induced lipid peroxidation // J. Inorg. Biochem. 1995. -Vol. .59, №1.-P. 1-13.

98. Dally H., Hartwig A. Induction and repair inhibition of oxidative DNA damage by nickel(II) and cadmium(II) in mammalian cells // Carcinogenesis. 1997. -Vol. 18,No. 5.-P. 1021-1026.

99. Damber L., Larsson L.G., Underground mining, smoking, and lung cancer: a case-control study in the iron ore municipalities in northern Sweden // J. Natl. Cancer Inst. 1985. - Vol. 74, № 6. - P. 1207-1213.

100. Day N.E., Minoz N. Pseophagus. In: Cancer epidemiology and prevention. Schottenfeld D. Fraumeni J.F., eds. Philadelphia: WB Saunders Co. 1982. -P. 596-623.

101. Dugan V.L. A kinetic analysis of spore inactivation in a composite heat and gamma radiation environment // Space Life Sciences. 1971. - Vol. 2, № 3. -P. 498-505.

102. Ehling U.H., Neuhauser-Klaus A. Induction of specific-locus and dominant-lethal mutations; by .cyclophosphamide and combined cyclophosphamide-radiation treatment in male mice // Mutat. Res. 1988. - Vol. 199, № 1. - P. 2130.

103. Evans H.H. , Ricanati M., Horng, M., Qiaoyun J., Mencl J., and Olive, P.L. DNA double-strand break repair deficiency in TK6 and other human В lymphoblast cell lines// Radiat. Res. 1993. - Vol. 134. -P. 307-315.

104. Fearon E., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorgenesis // Cell. -1990.-Vol. 61.-P. 759-767.

105. Fletcher G.G., Rosetto F.E., Turubull J.D., Nieboer E. Toxicity, uptake and mutagenicity of particulate and soluble nickel compounds // Environmental Health Perspectives. 1994. - Vol. 102, Suppl. 3. - P. 69-79.

106. Fumio Y., Glickman B.W. Mutagenesis by 8-methoxypsoralen plus near-UV treatment: analysis of specificity in the lacl gene of Escherichia coli II Mutat. Res. 1986. - Vol. 163, № 3. - P. 209-225.

107. Galli A., Dellacroce C., Minnucci S., Fiorio R., Bronzetti G. Influence of cinnamaldehyde on UV-induced gene conversion and point mutation in yeast -effect on protein syntesis//Mutat. Res. 1992. - Vol. 282, № l.-P. 55-61.

108. Han A., Elkind M.M. Enhanced transformation of mousee 10 Tl/2 cells by 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate following exposure to X-rays or to fission spectrum neutrons // Cancer Res. 1982. - Vol. 42, № 2. - P. 477-483.

109. Hartwig A., Beyersmann D. Enhancement of UV-induced mutagenesis and sister-chromatid exchanges by nickel ions in V79 cells: evidence for inhibition of DNA repair // Mutat. Res. 1989. - Vol. 217. - P. 65-73.

110. Hartwig A., Mullenders L.H., Schlepegrell R., Kasten U., Beyersmann D. Nickel(II) interferes with the incision step in nucleotide excision repair in mammalian cells // Cancer. Res. 1994. - Vol. 54, No. 15. - P. 4045-4052.

111. Hartwig A., Schlepegrell R., Beyersmann D. Inderect mechanism of lead-induced genotoxicity in cultured mammalian cells // Mutat. Res. 1990. -Vol. 241,№ l.-P. 75-82. •

112. Hei Т.К., Geard C.R., Osmark R.S., Travisano M. Correlation of in vitro genotoxicity and oncogenicity induced by radiation and asbestos fibres // Br. J. Cancer. 1985. - Vol. 52, № 4. - P. 591-597.

113. Henle K.J., Dethlefsen L.A. Time-temperature relationships for heat-induced killing of mammalian cells // Annals of the New York Acad, of Sciences. -1980. Vol. 335, № 2. -P. 234-253.

114. Hoerter J., Eisenstark A. Synergistic killing of bacteria and phage by polystyrene and ultraviolet radiation // Environ. Mol. Mut. 1988. - Vol. 12. -P. 261-264.

115. Ichikawa S., Yamaguch A., Okumura M. Synergistic effects of methyl mathanesulfonate and X-rays in inducing somatic mutations in the stamen hairs of tradescantia clones, KU-27 and BNL-4430 // Jpn. J. Genet. 1993. - Vol. 68, №4.-P. 277-292.

116. ICRP. Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. Annals of the ICRP. - 1990. - Vol.21.

117. Iwamoto Y., Yielding K.L. Petite and sectored induction in Saccharomyces cerevisiae by propidium iodide: synergistis effect of sodium dodecyl sulfate // Mutat. Res.- 1984.-Vol. 126, №2.-P. 145-151.

118. Jaim A. K., Shimoi K., Nakamura Y., Kada Т., Нага Y., Tomita I. Crude tea extract decrease the mutagenic'activity of N-methyl-N'nitro-N-nitrosoguanidine in vitro and in the intragastric tract of rats // Mutat. Res. 1989. - Vol. 210, №1.-P. 1-8.

119. Jain V.K., Pohlit W. Biocybernetics of cancer. Optimizing Cancer Treatment with Ionizing Radiations. -Banglore: INSDOC. 1986.

120. Jamali M., Trott K.R. Increased micronucleus frequency in the progeny of irradiated Chinese hamster cells // Int. J. Radiat. Biol. 1996. - Vol. 69. -P. 301-307.

121. Kappos A., Pohlit W. A cybernetic model for radiation reaction in living cells. 1. Sparsely-ionizing radiations; stationary cells // Int. J. Radiat. Biol. 1972. -Vol. 22, № 1.-P. 51-56.

122. Kapultcevich Yu.G., Petin V.G. Discreteness in the distribution of cells according to radiobiological effect displays // Studia Biophysica. 1975. -Vol. 53.-P. 145-146.

123. Kasprzak K. S., Jaruga P., Zastawny Т.Н., North S.L., Riggs C.W., Olinski R., Dizdaroglu M. Oxidative DNA base damage and its repair in kidneys and livers of nickel(II)-treated male F344 rats // Carcinogenesis. 1997. - Vol. 18, No. 2. -P. 271-277. , .

124. Kayoko S., Nakamura Y., Noro Т., Tomita I., Fukushima S., Inoue Т., Kada T. Methyl cinnamate derivatives enhance UV-induced mutagenesis due to the inhibition of DNA excision repair in Escherichia coli B/r // Mutat. Res. 1985. -Vol. 146,№ l.-P. 15-23.

125. Kesavan P.C. Protection by caffeine against oxic radiation damage and chemical carcinogenesis: mechanistic consideration // Curr. Sci. 1992. -Vol. 62.-P. 791-797:

126. Knasmuller S., Kim T.W., Ma Т.Н. Synergistic effect between tannic acid and X-rays detected by the tradescantia-micronucleus assay // Mutat. Res. 1992. -Vol. 270,№ l.-P. 31-37. ■•„::■■

127. Kojima H. Effects ! of 1-ascorbic acid on the mutagenicity of ethyl methanesulfonate in cultured mammalian cells // Mutat. Res. 1992. - Vol. 226, №2.-P. 85-92.

128. Kojima H., Konishi H., IKuroda Y. Combined mutagenicity of methyl methanesulfonate and:ethyl 1 methanesulfonate in Chinese hamster V79 cells // Mutat. Res. 1992. - Vol. 226, № 2 - P. 171-180.

129. Konig F., Kiefer. J. Lack of dose-rate effect for mutation induction by у rays in human TK6 cells // Int. J. Radiat. Biol. 1988. - Vol. 54. - P. 891-897.

130. Kusama Т., Yoshizawa Y. The synergistic effects of radiation and caffeine on embryonic development in mice // J. Radiat. Res. 1984. - Vol. 25, № 3. -P. 225-233.

131. Lagroye I., Poncy J.L. The effect of 50Hz electromagnetic fields on the formation of micronuclei in rodent cell lines exposed to gamma radiation // Int. J. Radiat. Biol. 1977. - Vol. 72, No. 2. - P. 249-254.

132. Lambert P.M., Reid D.D. Smoking, Air Pollution and Health // Lancet 1975. -25th of April.

133. Lee Chen S.F, Wang M.C., Yu C.T., Wu D.R., Jan K.Y. Nickel chloride inhibits the DNA repair of UV-treated but not MMS-treated Chinese hamster ovary cells // Biol. Trace. Elem. Res. 1993. - Vol. 37. - P. 39-50.

134. Lee-Chen S.F., Yu C.T., Wu D.R., Jan K.Y. Differential effects of luminol, nickel and arsenite on the: rejoing of ultraviolet light and alkylation-induced DNA breaks // Environ. Mol. Mut. 1994. - Vol. 23, No. 2. - P. 116-120.

135. Leenhouts H.P., Chadwick K.H. An analysis of synergistic sensitization // Brut. J. Cancer. 1978.-Vol. 37, Suppl.III. - P. 198-201.

136. Leenhouts H.P., Sijsma M.J., Cebulska-Wasilewska A., Chadwick K.H. The combined effect of DBE and X-rays on the tradescantia // Int. J. Radiat. Biol. -1986.-Vol. 49, № l.-p. 109-120.

137. Leith J.T. Effects of methylglyoxal bis (gyanylhydrazone) on skin reaction in the mouse after fractionated hyperthermic exposures // Radiat. Res. 1982. -Vol. 90, No. 3. - P. 586-594.

138. Liber H.L., LeMotte P.K., Little J.B. Toxicity and mutagenicity of X rays andл

139. I)dUrd or ( H)Tdr incorporated in the DNA of human lymphoblast cells // Mutat. Res. 1983. - Vol. 111. — P. 387-404.

140. Little J.B. Low-dose radiation effects: interactions and synergism // Health Physics. 1990. - Vol. 59, № 1. - P. 49-55.

141. Little J.B., Nagasawa H., Pfenning Т., Vetrovs H. Radiation-induced genomic instability: Delayed mutagenic and cytogenic effects of X ray and alpha particles // Radiat. Res. 1997. - Vol. 148. - P. 299-307.

142. Liu X., Lu J., Liu S. Synergistic induction of hydroxyl radical-induced DNA single-strand breaks by chromium(VI) compound and cigarette smoke solution // Mutat. Res. 1999. - Vol. 440, № 1. - P. 109-117. ■

143. Lynn S., Yew F.H., Chen K.S., Jan K.Y. Reactive oxygen species are involved in nickel inhibition of DNA repair // Environ. Mol. Mut. 1997. - Vol. 29, No. 2.-P. 208-216.

144. Lynn S., Yew F.H., Hwang J.W., Tseng M.J., Jan K.Y. Glutathione can rescue the inhibitory effects of nickel on DNA ligation and repair synthesis // Carcinogenesis. 1994. - Vol:, 15. - P. 2811-2816.

145. Ma T.-H., Sandhu , S.S., Peng Y., Chen T.D., Kim T. Synergistic and antagonistic effect on genotoxicity of chemicals commonly found in hazardous waste sites // Mutat. Res. 1992. - Vol. 270, № 1. - P. 71-77.

146. Mandel R., Ryser H. J.P. Mutagenicity of cadmium in Salmonella typhimurium and its synergism with two nitrosamines // Mutat. Res. 1984. - Vol. 138, № 1. -P. 9-16.

147. Manti L., Jamali M., Prise K.M., Michael B.D., Trott K.R. Genomic instability in Chinese hamster cells after exposure to X rays or alpha particles of different mean linear energyy transfer // Radiat. Res. 1997. - Vol. 147. - P. 22-28.

148. Marder B.A., Morgan W.F. Delayed chromosomal instability induced by DNA damage // Mol. Cell. Biol. 1993. - Vol. 13. - P. 6667-6677.

149. Martignoni K.D., Smith K.C. The synergistic action of ultraviolet and X-radiation on mutants in E. coli K-12 // Photochem. Photobiol. 1973. - Vol. 18, № 1. - P. 1-8.

150. Mateos S., Panmeerselvam N., Mateos J.C., Cortes F. A comparative study of the potentiating effect of caffeine and poly-D-lysine on chromosome damage induced by X-rays in plant cells // Mutat. Res. 1992. - Vol. 266, № 2. -P. 215-219.

151. Mauderly J.L. Toxicological approaches to complex mixtures // Environ. Health. Perspect. 1993. - Vol. 101 (Suppl.). - P. 155-165.

152. Mitchel I. de G., Gilbert P.J. The effect of pretreatment of Esherichia coli CM891 with ethylenediaminetetraacetate on sensitivity to a variety of standard mutagens // Mutat. Res. 1984. - Vol. 140, № 1. - P. 13-20.

153. Miyaki M., Akamatsu N., Ono Т., Koyama H. Mutagenicity of metal cations in cultured cells from Chinese hamster // Mutat. Res. 1979. - Vol. 68. - P. 259263.

154. Miyakoshi J., Heki S., Капо E. Cellular responses to hyperthermia and radiation in Chinese hamster cells // In: Modification of Radiosensitivity in Cancer Treatment /Ed. T. Sugahara/. Tokyo: Academic Press. 1984. - P. 335350.

155. Moolgavkar S.H., Knudson.A.G.,.Jr. Mutation and cancer: a model for human carsinogenesis // Journal of the National Academy of Science (USA). 1981. — Vol. 68.-P. 1037-1052.

156. Morgan W.F., DayJ.P., Kaplan M.I., McGhee E.M., Limoli C.L. Genomic instability induced by ionizing radiation // Radiation Research. 1996. -Vol. 146.-P. 247-258.

157. Neugut A.I., Murray; Т.,; Santos J., Amols H., Hayes M.K., Flannery J.T., Robinson E. Increased risk of lung cancer after breast cancer radiation therapy in cigarette smokers // Cancer. 1994. - Vol. 73, № 6. - P. 1615-20.

158. Nowak С. Influence of ammonium sulfate and sodium chloride on ethyl methanesulfonate-induced chromosomal aberrations and HPRT mutations inn V79 hamster cells // Mutat. Res. 1988. - Vol. 207. - P. 147-152.

159. NRC. National Research Council. Health risks of radon and other internally deposited alpha-emitters (BEIR IV). Washington, DC: National Academy Press. - 1988.

160. Ostling O., Johanson K.L., Blomquist E et al DNA damage in clinical radiation therapy studied by microelectrophoresis in single tumour cells // Acta Oncol. 1987. - Vol. 26. - P. 45-48.

161. Pershagen F., Akerblom G., Axelson 0. et al. Residential radon exposure and lung cancer in Sweden // New Engl. J. Medicine. 1994. - V. 330, № 3. -P. 159-164.

162. Petin V.G., Berdnikova I.P.; Responses of yeast cell to heat applied alone or combined with gamma-rays // Int. J. Radiat. Biol. 1981. - Vol. 38. - P. 281290.

163. Petin V.G., Zhurakovskaya G.P., Komarova L.N. Fluence rate as a determinant of synergistic interaction under simultaneous action of UV light and mild heat in Saccharomyces cerevisiae // J. Photochem. Photobiol. B: Biology. 1997. -Vol. 38.-P. 123-128.

164. Pohlit W., Schafer M. Recovery and repair in yeast cells after irradiation with densely ionizing particles // Biological Effects of Neutron Irradiation. Vienna: IAEA.- 1974.-P. 177-184.

165. Ponnaiya В., Cornforthhh M.N., Ullrich R.L. Radiation induced chromosomal instability in BALB/c and C57BL/6 mic: The difference is as clear as black and white//Radiat. Res.- 1997.-Vol. 147.-P. 121-125.

166. Rasmussen L. Epiphytic bryophytes as indicators of the changes in the background levels of airbone metals // Environ. Pollut. 1987. - Vol. 14, № 1. -P. 37-43.

167. Reiss В., Tong C., Telang S., Williams G.M. Enhancement of benzoa.pyrene mutagenicity by chrysotile asbestos in rat liver epithelial cells // Environmental Research.- 1983.-Vol. 31,№ l.-P. 100-104.

168. Reynolds M.C. and Brannen J.P. Thermal enhancement of radiosterilization // Radiation Preservation of Food. Vienna: IAEA. - 1973. - P. 165-176.

169. Rossman T.G., Molina M. The genetic toxicology of metal compounds: II Enhancement of ultraviolet light-induced mutagenesis in E. coli WP2 // Environ. Mutagen. 1986. - Vol. 8, №2. -.P. 263-272.

170. Ruiz J.C., Wahl W.F. Chromosomal destabilization during gene amplification // Mol. Cell Biol. 1990. - Vol. 10. - P. 3056-3066.

171. Saccomanno G., Huth G.C., Auerbach O., Kuschner M. Relationship of radioactive radon daughters and cigarette smoking in the genesis of lung cancer in uranium miners // Cancer. 1988. - Vol. 62, № 7. - P. 1402-1408.

172. Sarracci R. The interactions of tobacco smoking and other agents in cancer etiology // Epidemiol. Rev. 1987. - Vol. 9. - P. 175-193.

173. Sato Т., Nagase H., Sato K., Niikawa M., Kito H. Enhancement of the mutagenicity of amino acid pyrolysates by phthalate esters // Environm. Mol. Mutagen. 1994. - Vol. 24, № 4. - P. 325-331.

174. Schmahl W., Kiegel H. Pramatale rontgenbelastung unnd postnatale auswirkungen im tierexperiment // Verh. Dtsch. Ges. Path. 1982. - Vol. 66. -p. 493-494.

175. Scott B. Methodologies for predicting the expected combined stochastic radiobiological effects of different ionising radiations and some applications // Radiat. Res. 1984. - Vol. 98. - P. 182-197.

176. Segaloff A., Pettigrew H.M. Effect of radiation dosage on the synergism between radiation and estrogen in the production of mammary cancer in the rat // Cancer Res. 1978. - Vol. 38. - P. 3445-3452.

177. Sengupta S., Bhattacharjee S.B. Effect of low-dose hydrogen peroxide treatment of V79 cells on killing and mutation by different agents // Mutat. Res. 1990. - Vol. 243, № 2. - P. 81-87.

178. Seymour C.B., Mothersill C., Alper T. High yields of lethal mutations in somatic mammalian cells that survive ionizing radiation // Int. J. Radiat. Biol. -1986.-Vol. 50.-P. 167-179.

179. Shimoto K., Kawabata H., Tomita I. Enhancing effect of heterocyclic amines and p carbolines on UV or chemically induced mutagenesis in E. coli II Mutat. Res. - 1992. - Vol. 268, № 2.- P. 287-295.

180. Sideropoulos A.S., Jonson R.C., Shankel D.M. Mutational synergism between heat and sublethal dosages of ultraviolet light in Echerichia coli strains // J. Bacteriol. 1968. - Vol. 95, № 4. - P. 1486-1488.

181. Sinclair W.K. X-ray-induced heritable damage (small-colony formation) in cultured mammalian cells // Radiation Research. 1964. - Vol. 21. - P. 584611.

182. Singh N.P., Russel M.T., Tice R.R et. al. A Simple technique for quantitation of low levels of DNA damage in individual cells // Exp. Cell Research. 1988. -Vol. 175.-P. 35-41.

183. Slebos R.J.C., Li M., Evjen A.M., Coffa J., Shyr Y., Yarbrough W.G Mutagenic effect of cadmium on tetranucleotide repeats in human cells // Mutat. Res./ Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2006. -Vol. 602., № 1-2.-P. 92-99.

184. Stark A. A., Liberman D.F. Synergism between alfatoxin in covalent binding to DNA and in mutagenesis in the photoactivation system // Mutat. Res. 1991. -Vol. 247, № 1.-P. 77-87.

185. Talbolt R.J., Morgan A., Moores S.R., and Matulionis D.H. Pulminary studies of the interaction between Pu02 and cigarette smoke in the mouse lung // Int. J. Radiat. Biol. 1987. -Vol. 51, №6. -P. 1101-1110.

186. Targa H.J. Synergism between caffeine and y-radiation in the induction of dominant lethal mutations // Mutat. Res. 1983. - Vol. 110, № 2. - P. 311-326.

187. Thilly W.G., DeLuca J.G., Hoppe H. 4th, Penman B.W. Mutation of human lymphoblasts by methylnitrosourea // Chem. Biol. Interact. 1976. - Vol. 15, No. 1.-P. 33-50.

188. Tobias C.A., Blakely E.A. The repair-misrepair model of cell survival // Radiation Biology in Cancer Research / Eds. Meyn R.E., Withers H.R. N.Y.: Raven Press. - 1980. - P. 195-230.

189. Trujillo R., Dugan V.L. Synergistic inactivation of viruses by heat and ionizing radiation // Biophysical J. -1972. Vol. 12, № 2. - P. 92-113.

190. UNSCEAR United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Sources, Effects of Ionizing Radiation. Report to the General

191. Assembly with Scientific Annexes K. Combined effects of radiation and other agents. New York. 2000. - 842 p.

192. UNSEAR, Sources, Effects and Risks of Ionizing Radiation. Unated Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Report to the General Assembly, with annex. New York. 1993. - 716 p.

193. Urano M., Kahn J., Kenton L.A. The effect of cis-diamminedichloroplatinum(II) treatment at elevated temperatures on murine fibrosarcoma // Int. J. Hypertherm. 1990. - Vol. 6, № 3. - P. 563-570.

194. Urtasun R.C., Sturmwind J., Rabin H. "High-dose" metronidazole: a preliminary pharmacological study prior to its investigational use in clinical radiotherapy trials // Br. J. Radiol. 1974. - Vol. 47. - P. 297-299.

195. Volgestein В., Fearon E.R., Hamilton S.R. Genetic alterations during colorectal-tumour development // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319. - P. 525532.

196. Walleczek J., Shiu E.C., Hahn G.M. Increase in radiation-induced HPRT gene mutation frequency after nonthermal exposure to nonionizing 60 Hz electromagnetic fields // Rad. Res. 1999. - Vol. 151. - P. 489-497.

197. Yoshie Y., Ohshima H. Synergistic induction of DNA strand breakage by cigarette tar and nitric oxide // Carcinogenesis. 1997. - Vol. 18, №7. -P. 1359-1363. .

198. Yu Y., Li C-Y., and Little J.B., Abrogation of p53 function by HPVI6 E6 gene delays apoptosis and enhances mutagenesis but does not alter radiosensitivity in TK6 human lymphoblast cells // Oncogene. 1997. - Vol. 16. - P. 1661-1667.

199. Zaider M. Concept for describing the interaction of two agents // Radiat. Res. -1990.-Vol. 123.-P. 257-262.

Информация о работе

Белкина, Светлана Владимировна
кандидата биологических наук
Обнинск, 2007
ВАК 03.00.01

Диссертация

Прогнозирование синергизма мутагенных, канцерогенных и летальных эффектов при взаимодействии различных факторов окружающей среды - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Прогнозирование синергизма мутагенных, канцерогенных и летальных эффектов при взаимодействии различных факторов окружающей среды - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы