Повторные функциональные нарушения условного рефлекса активного избегания и их применение для исследования нейротропных веществ

Капица, Инга Геннадиевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Повторные функциональные нарушения условного рефлекса активного избегания и их применение для исследования нейротропных веществ
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Повторные функциональные нарушения условного рефлекса активного избегания и их применение для исследования нейротропных веществ"

На правах рукописи

Капица Инга Геннадиевна

ПОВТОРНЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ УСЛОВНОГО РЕФЛЕКСА АКТИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ

[

03.00.13 - физиология 14.00.25. - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва-2003

Работа выполнена в лаборатории эволюции механизмов памяти (зав. -профессор Н.А. Тушмалова) кафедры высшей нервной деятельности (зав. -профессор В.В. Шульговский) Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова и в лаборатории психофармакологии (зав. - профессор Т.А. Воронина) ГУ НИИ фармакологии РАМН (директор - академик АМН С.Б. Середенин).

Научные руководители:

доктор биологических наук А.Н. Иноземцев

лауреат премии правительства РФ, доктор биологических наук Т.Л. Гарибова

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук В.А. Дубынин

доктор биологических наук Т.П. Семенова

Ведущая организация: НИИ высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН.

Защита состоится «?0» ноября 2003 г. в часов мин. на заседании Специализированного совета Д.501.001.93 на Биологическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова по адресу: Москва, 119899, Воробьевы горы, МГУ, Биологический факультет, ауд. М-1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан «9 » октября 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Б.А. Умарова.

Общая характеристика работы

Актуальность темы Функциональные нарушения (ФН) высшей нервной деятельности (ВНД) успешно применяются для анализа механизмов работы центральной нервной системы (Айрапетянц М.Г., 1992; 2001).

Большинство моделей ФН разработаны для пищевых условных рефлексов, тогда как инструментальные оборонительные реакции для этих целей используются значительно реже. Вместе с тем, инструментальные оборонительные рефлексы широко применяются в биологии и экспериментальной медицине, а перенос разработанных для пищевых условных рефлексов приемов выработки и их ФН на инструментальные реакции невозможен (Анохин, 1968). В связи с этим Иноземцевым А.Н. и Прагиной Л.Л. (1989; 1992) были разработаны модели функциональных нарушений инструментальных оборонительных условных рефлексов, вызываемых сбоем и пространственной переделкой реакций избегания у крыс. Показано, что ФН такого типа увеличивают прагматическую неопределенность, эмоциональное напряжение и вызывают нарушение когнитивных функций у животных.

Воздействия, приводящие к нарушению когнитивной и эмоциональной сферы, часто имеют повторный характер, в связи с чем, встает вопрос о необходимости изучения особенностей повторных стрессогенных воздействий на организмы животных, а с методической точки зрения - возможности использования одних и тех же животных для проведения ФН. В последнее время эта проблема приобрела большую значимость в связи с требованиями биоэтики об экономном использовании высокоорганизованных животных (Иванов, 2002).

Известна роль различных нейромедиаторных систем в обучении, памяти и невротических состояниях (Суворов и соавт., 1989; Мухин Е.И., 1990; Айрапетянц М.Г., 1992; Калюжный, Литвинова, Иноземцев А.Н., Шульговский В.В., 2000). В частности, показано вовлечение холинергической системы в механизмы сшибки пищевого и оборонительного рефлекса (Айрапетянц М.Г., 1977). В месте с тем, не ясна роль холинергической системы в механизме сбоя инструментального оборонительного рефлекса.

Одним из способов изучения ВНД, в частности, ее функциональных нарушений является фармакологический анализ (Павлов И.П., 1951; Вальдман, 1979; Каменский и соавт., 1989; Семенова, 1992; Судаков, 1997; Раевский К.С. и соавт., 1998). Среда довольно значительного арсенала нейротропных средств, используемых для этих целей, применяют соединения, относящиеся к группам ноотропов и/или анксиолнтиков (Тушмалова H.A., 1994;Чепурнов С.А. и соавт., 1994; Воронина Т.А., 1998, 2000, 2002; Воронина Т.А., Середенин С.Б., 1998; 2000; Середенин С.Б. и соавт., 1998; Гарибова Т.Л. и соавт., 2003).

Ранее было показано, что при сбое были эффективны, как анксиолитики, так и ноотропы (Иноземцев А.Н., Кокаева Ф.Ф., 1990; Иноземцев А.Н., Гарибова Т.Л. и соавт., 1993; Калюжный Л.В. и соавт., 1993; Тушмалова H.A. и соавт., 1995; Иноземцев А.Н., Воронина Т.А., Тушмалова H.A. 1996; Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2000; Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000; Островская Р.У. и соавт., 2001; и др.), а при пространственной переделке - только ноотропы (Иноземцев А.Н. и соавт., 1996). Вместе с тем, остается неясным, как будут работать эти вещества при повторных ФН. В институте фармакологии созданы и находятся на разных этапах экспериментальных и клинических исследований новые лекарственные препараты и вещества с ноотропной и/или анксиолитической активностью: бензодиазепиновый транквилизатор гидазепам, вещества с ноотропной и анксиолитической активностью мексидол и дипептид ИП-5, препарат с ноотропной и церебропротективной активностью нооглютил. Учитывая особенности спектров их фармакологической активности и нейрохимический механизм действия, представляется целесообразным использо) uiim.

Р КИСЛИ*»««* I

г п I < и I г \

и изучения природы как однократных, так и повторных ФН, вызванных сбоем и пространственной переделкой условного рефлекса активного избегания (УРАИ).

Целью работы явилось экспериментальное изучение пределов обратимости функциональных нарушений условного рефлекса активного избегания (ФН УРАИ), вызванных сбоем или пространственной переделкой условной реакции у крыс, и возможности их повторного использования для исследования эффектов известных и новых нейропсихотропных соединений: анксиолитиков, ноотропов и веществ, сочетающих эти свойства.

Были поставлены следующие задачи:

1. Изучить обратимость четырехкратных функциональных нарушений условного рефлекса активного избегания в условиях чередования сбоя и пространственной переделки навыка.

2. Изучить возможность использования четырехкратных ФН для оценки воспроизводимости эффектов известных препаратов с ноотропной (пирацетам) и анксиолитической (гидазепам) активностью.

3. Исследовать воспроизводимость эффектов новых веществ - препарата с ноотропной активностью (нооглютил) и соединений, сочетающих свойства анксиолитиков и ноотропов (мексидол и ИП-5), при повторных ФН УРАИ, вызванных сбоем или пространственной переделкой.

4. Изучить участие холинергической системы в ФН УРАИ, вызванном сбоем.

5. Исследовать эффекты нооглютила и вещества ИП-5 на сбой УРАИ в условиях

холинергического дефицита.

Научная новизна исследования. Впервые установлена обратимость четырехкратных функциональных нарушений в условиях чередования сбоя и пространственной переделки УРАИ у крыс вне зависимости от порядка их применения. Показана возможность использования четырехкратных ФН для изучения эффектов известного ноотропного препарата пирацетама. Эффективность анксиолитика гидазепама установлена в пределах двух ФН и только в условиях сбоя. Показана обратимость эффектов пирацетама и гидазепама в пределах двух последовательных ФН (сбой-пространственная передежа и пространственная переделка-сбой).

Впервые установлена воспроизводимость эффектов нового ноотропного препарата нооглютила в условиях повторных ФН УРАИ, вызванных сбоем или пространственной переделкой условной реакции. Показано корректирующее действие соединений, сочетающих анксиолитические и ноотропные свойства, - мексидола и вещества ИП-5 -на однократные ФН УРАИ вызванные сбоем или пространственной переделкой. Выявлено принципиальное отличие обратимости эффектов этих соединений при повторных функциональных воздействиях в сравнении с веществами, в спектре фармакологической активности которых анксиолитические или ноотропные свойства являются основными: при повторном использовании ФН позитивный эффект веществ со смешанным типом действия полностью воспроизводился только при пространственной переделке навыка.

Установлено участие холинергической системы в ФН УРАИ, вызванном сбоем. Показано, что на фоне дефицита холинергической системы отмечается усугубление нарушения УРАИ и ухудшение восстановления условной реакции. Выявлено оптимизирующее влияние нооглютила и вещества ИП-5 на формирование условного рефлекса, снижение нарушения, вызванного сбоем УРАИ, и улучшение восстановления условной реакции у крыс с дефицитом холинергической системы.

{ V - * • ЧДМГ

способствовать более рациональному применению этих веществ. Выявленные эффекты нооглютила позволяют рекомендовать использование этого препарата в условиях длительного повторяющегося воздействия различных стрессогенных факторов окружающей среды.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены и доложены на II и IV Международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий: безопасность и экология горных территорий» (Владикавказ, 1995, 2001), XXX Всероссийском совещании по проблемам высшей нервной деятельности (Санкт-Петербург, 2000), XIII съезде психиатров России (Москва, 2000), Втором российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы» (Москва, 2000), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), VI Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2002), на Всероссийской научной конференции «Нейрофармакология в XXI веке» (Санкт-Петербург, 2002), II Международном съезде фармакологов (Москва, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, раздел материалы и методы исследования, 3 раздела по результатам собственных исследований, обсуждение результатов, выводы и библиографический список, включающий работы на русском ( ) и иностранных ( ) языках. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и иллюстрирована таблицами и рисунками.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на 289 белых беспородных крысах-самцах массой 180-250 г содержащихся в условиях вивария при нормальном световом режиме и свободном доступе к воде и нище.

Выработка условного рефлекса активного избегания. Выработку условного оборонительного рефлекса у крыс проводили в челночной камере фирмы '"Ugo Basile" (Италия). Конструктивно установка представляет собой камеру, разделенную перегородкой с отверстием на два одинаковых отделения размером 19x21x22, с электрифицированным решетчатым полом. Крысу помещали в камеру за 5 минут до начала опыта. Выработку УРАИ начинали с определения порога индивидуальной чувствительности животного к электрическому току. Пороговой считали минимальное напряжение тока, на которое животное отвечало двигательной реакцией. К условному раздражителю (звук 700 Гц) через 10 секунд изолированного действия подключался безусловный раздражитель - электрический ток силой 0,5-0,6 мА. При переходе животного через отверстие в другую половину камеры (реакция избавления) звук и ток выключались. Если животное переходило в продолжение звукового сигнала (реакция избегания), то тока не следовало, а звук прекращался. Если же животное не совершало перехода при действии раздражителей, то через 10 секунд они выключались автоматически (рис. 1). Каждый опыт состоял из 25 предъявлений с 30 секундным межсигнальным периодом. Опыты проводили ежедневно в течение 5 дней до формирования устойчивого рефлекса, который оценивали по критерию обученности (более 80% реакций избегания от числа предъявлений). Фиксировалось число реакций избегания, избавления и межсигнальных реакций (МСР).

В работе использованы два приема функциональных нарушений УРАИ. которые вызывались внезапным изменением условий опыта.

Сбой УРАИ. После достижения животными критерия обученности УРАИ в опыт вводили следующие изменения (А.Н. Иноземцев, Л.Л. Прагина 1989): перебегание крысы в другую половину камеры переставало приводить к выключению раздражителей, что повторялось при 5 побежках, так что животное подвергалось

Выработка УРАИ

J_L

Стрессирование

J-L

I I I I I

Сбой УРАИ

Пространственная переделка УРАИ

Рис. 1. Последовательность процедур при проведении у крыс функциональных нарушений, вызванных: А - сбоем (первая партия животных) и Б - пространственной переделкой условной реакции (вторая партия животных).

1 - условный стимул, 2 - безусловный стимул, 3 - переходы в другую половину камеры.

Тестирование

экстренному воздействию электрическим током. После последней реакции ток выключался немедленно, а звук - спустя 2 с. (рис. 1). Затем в течение 20 предъявлений тестировали уровень воспроизведения условных реакций в стандартных условиях.

Функциональное нарушение, вызванное пространственной переделкой УРАИ, Согласно методике А.Н. Иноземцева, Л.Л. Прагиной (1992) после достижения животными критерия обученности УРАИ осуществляли перемену местоположения отверстия (ПМПО), т.е. отверстие, через которое животное переходило в другую половину камеры при обучении, закрывали и открывали в противоположной стороне перегородки. Сразу после этого в течение 20 предъявлений проводили тестирование УРАИ в измененных условиях (рис. 1). Фиксировалось число условных реакций, MCP и число попыток животного осуществить переход через «старое» отверстие.

Изучение пределов обратимости ФН осуществляли в условиях попеременного чередования сбоя и ПМПО, что предотвращало возможное уменьшение разрушающего эффекта повторных стрессорных воздействий. Перед каждым очередным ФН животных в течение 2-3 дней содержали в стандартных условиях вивария. Далее в течение 1-2 дней проводили восстановление условного рефлекса до достижения животными критерия обученности (рис. 2). Затем проводили ФН, меняя его характер, т.е. если при первом функциональном воздействии применяли сбой, то при втором - использовали пространственную переделку, и наоборот (рис. 2). Подобная схема позволила исключить возможность влияния на поведение крыс порядка чередования изучаемых приемов ФН. После этого, осуществляли восстановление условной реакции до прежнего уровня и повторяли блок из двух предшествующих функциональных нарушений (рис. 2).

ФН 1

ФН2

ФНЗ

ФН 4

Партия 1

Партия 2

Сбой ПМПО Сбой ПМПО

Обучение

о «

а В

И 1

1 о m

пмпо

о CD

Сбой

-и ПМПО

Сбой

ПШ II II II

Введение препаратов - за 20-30 минут перед каждым опытом

Рис.2. Схема исследования обратимости функциональных нарушений условного рефлекса активного избегания.

Изучение влияния дефицита холинергической системы на сбой УРАИ Дефицит холинергической системы моделировали с помощью длительного введения скополамина (Буров Ю.В. и соавторы, 1991; Воронина Т. А., 2000).

Скополамин (1 мг/кг) вводили крысам в течение 20-дней, внутрибрюшинно (в/б). После отмены скополамина в течение 10 дней животным опытных групп в/б вводили тестируемые соединения, а контрольной группе - физиологический раствор (рис. 3). Через 24 часа после последнего введения веществ осуществляли выработку и сбой УРАИ (рис. 1).

1-20 день

Препараты 21-30 день

31-35 дни

УРАИ

35 день Сбой УРАИ

Скополамнн (1 мг/кг] Рис. 3. Схема изучения влияния холинергического дефицита на сбой УРАИ.

В работе использованы следующие нейропсихотропные вещества: ноотропный препарат пирацетам (300 мг/кг), дневной анксиолитик бензодиазепинового ряда гидазепам (2,0 мг/кг), препарат с транквилизирующей, ноотропной и церебропротективной активностью мексидол (100 мг/кг) (Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., 1993; Воронина Т.А., 2001), новый ноотропный препарат с нейропротективным действием нооглютил - К-(5-оксиникотиноил)-Ь-глютаминовая кислота (10 и 40 мг/кг) (Воронина Т.А. и др., 1989; Воронина Т.А., 1998) и ИП-5 (0,5 мг/кг) - дипептид, разработанный в ГУ НИИ фармакологии РАМН, как вещество, сочетающее анксиолитические и ноотропные свойства. Для моделирования холинергического дефицита был использован М-холинолитик скополамин (1 мг/кг).

Все вещества вводились внутрибрюшинно по соответствующей каждому эксперименту схеме.

Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере по программам «Биостат» и «Стадия» (автор Кулаичев А.П.) с использованием критериев: параметрических - Стьюдента и Фишера (при нормальном распределении) и непараметрического - Вилкоксона - Манна - Уитни и а также однофакторного дисперсионного анализа.

Основные результаты исследования I. Исследование пределов обратимости ФН УРАИ.

1.1. Изучение обратимости ФН УРАИ.

С целью изучения пределов обратимости повторных ФН УРАИ и возможности их использования для исследования эффектов нейропсихотропных соединений были проведены четырехкратные ФН в условиях чередования сбоя и пространственной переделки навыка (рис. 2). Для оценки обратимости ФН были приняты следующие критерии: 1) восстановление УРАИ до исходного уровня (как необходимое условие для очередного ФН); 2) сопоставимое нарушение УРАИ при каждом очередном воздействии и 3) одинаковый эффект нейропсихотропных веществ при каждом очередном ФН, т.е. воспроизводимость эффектов соединений.

Как следует из полученных экспериментальных данных (табл. 1), величины УРАИ перед всеми функциональными воздействиями статистически значимо не отличались друг от друга, т.е. каждое ФН проводилось в исходно одинаковых условиях. Последнее обеспечивалось тем, что после каждо1 о нарушения происходило восстановление УРАИ до изначально заданного уровня. Полученные результаты свидетельствуют о соблюдении первого критерия обратимости ФН.

Таблица 1

Реакции избегания при повторных функциональных нарушениях УРАИ крыс

Функциональное нарушение ФН 1 ФН 2 ФНЗ ФН4

Сбой 1 пмпо 1 ПМПО 1 Сбой 1 Сбой 2 ПМПО 2 ПМПО 2 Сбой 2

Группа животных, (П) Группа 1 п=18 Группа 2 п=18 Группа 1 п=18 Группа 2 п=17 Группа 1 п=13 Группа 2 п-=12 Группа 1 п=13 Группа 2 п=12

Реакция избегания %

Блоки предъявлений До ФН 21-25 100 98,9±1,1 97,8±1,5 98,8±1,2 98,5±1,6 100 96,9±2,1 100

После ФН 1-5 27,8+4,9 #М 31,1±7,3 Ш 28,9±7,8 ### 25,9±7,3 ### 41,6±7,3 М# 53,3±9,0 т# 56,9±9,0 M 55,0±6,1 тт

6-10 55,Ш,6 48,9±6,7 47,8±6,5 52,9±7,3 75,4±6,5 80,0±7,0 75,4±9,9 76,7±8,1

11-15 68,9±5,2 67,8±7,3 63,3±7,3 75,3±5,3 86,2±5,7 91,7±3,9 84,6±7,6 85,0±7,0

16-20 77,8±5,3 73,3+6,3 72,2±7,4 87,1±3,4 92,3±2,8 91,7±3,0 86,2±8,0 93,3±3,8

*, ** - р <0,05 , р <0,01 относительно животных, подвергшихся функциональному нарушению - сбою УРАИ; #, ##, #Ш - р<0,05 , р<0,01 и р<0,001 огносительно средней величины до функционального нарушения.

Применение каждого ФН вызывало достоверное снижение условных реакций относительно исходного уровня. Одновременно наблюдался рост генерализованной двигательной активности животных, который выражался в возрастании МСР, а также в

виде прыжков, хаотичного бега, вокализации и других реакций животных, характеризующих срыв ВНД. Пространственная переделка вызывала более значимое увеличение МСР, что свидетельствует о более сильном влиянии данного функционального воздействия на эмоциональное состояние животных (рис. 4).

Однофакторный дисперсионный анализ полученных результатов повторных ФН показал, что характер функционального воздействия и его очередность не оказывали влияния на воспроизведение реакций избегания как в первом, так и в последующих блоках предъявлений. Это указывает на выполнение второго критерия обратимости ФН УРАИ.

ФН 1 ФН 2 ФН 3 ФН 4 ФН 1 ФН 2 ФН 3 ФН 4

Сбой ПМПО

Рис.4. Изменение межсигнальных реакций при повторных ФН УРАИ, вызванных сбоем и пространственной переделкой условной реакции.

*, ** - р < 0,05; р < 0,01 относительно значений у животных, подвергшихся сбою; #, Ж, Ш - р < 0,05; р < 0,01; р < 0,001 относительно значений до ФН.

11.1. Изучение обратимости ФН УРАИ на фоне пирацетама и гидазепама

Для изучения воспроизводимости эффектов нейропсихотропных препаратов при повторных ФН были использованы классический ноотропный препарат пирацетам и селективный бензодиазепиновый анксиолитик гидазепам.

В исследовании были использованы препараты в дозах, не оказывающие существенного влияния на процессы обучения УРАИ. Установлено, что все опытные и контрольные животные на 5-ый день опытов достигли заданного критерия обученности, что позволило провести у них функциональное нарушение УРАИ. В результате анализа полученных данных было установлено, что пирацетам оказал положительный эффект при всех ФН УРАИ, вызванных как сбоем, так и ПМПО. Это выразилось в достоверном увеличении уровня воспроизведения условных реакций в первом блоке предъявлений после каждого разрушающего воздействия относительно контроля (рис. 5). На фоне пирацетама отмечалось также более быстрое восстановление нарушенного рефлекса в дальнейших предъявленьях (табл. 2). Следовательно, показано полное воспроизведение эффектов пирацетама в условиях повторных ФН УРАИ.

Гидазепам снизил нарушения УРАИ, вызванные сбоем, только при первом и втором ФН (табл. 2). Так, в первом блоке предъявлений сразу после сбоя на фоне препарата число УРАИ было, соответственно, на 14,7% и 36,9% больше, чем в контроле (рис. 6). Положительный эффект гидазепама на воспроизведение реакций избегания сказался и в последующих блоках предъявлений (табл. 2). Влияние гидазепама на число УРАИ в условиях пространственной переделки навыка отсутствовало как при первом, так и при последующем применении данного ФН.

Рис. 5. Влияние пирацетама на воспроизведение УРАИ сразу после ФН, вызванных сбоем и пространственной переделкой. I I - контрольная группа; ИИ-""

- пирацетам.

' - р< 0,05; р<0,01 р<0,001 относительно контроля.

ф 3

а о

с *

ФН 1 ФН 2 ФН 3 ФН 4

Рис. 6. Влияние гидазепама на воспроизведение УРАИ сразу после ФН, вызванных сбоем и пространственной передежой. I I - контрольная группа; ■■■■ - гидазепам.;

*, ** - р< 0,05; р<0,01 р<0,001 относительно контроля.

Таким образом, пирацетам был в сопоставимой степени эффективен во всех четырех ФН УРАИ независимо от их характера и очередности. Этот факт воспроизводимости эффекта препарата делает возможным повторное использование пирацетама при многократных ФН. Воспроизводимость положительного эффекта гидазепама имела место только в пределах двух функциональных воздействий, вызванных сбоем. В условиях пространственной переделки препарат был всегда не эффективен.

Как следует из вышеизложенного, в пределах двух ФН выявляв гея воспроизводимость эффектов как пирацетама, так и гидазепама. В связи с этим этот блок ФН был использован для дальнейшего исследования эффектов нейропсихотропных веществ.

Таблица 2

Влияние пирацетама и гидазепама на УРАИ при повторных ФН условного рефлекса, вызванных сбоем и пространственной переделкой навыка

Вещество, Реакции избегания, %

№ ФН к доза, Блоки предъявлений

1* кол-во До ФН После ФН

С животных 20-21 1-5 6-10 11-15 16-20

Контроль, п=13 100 30,8±6,3### 58,5±9,0 72,3±6,6 78,5±7,0

ФН1-сбой 1 Пирацетам, 300 мг/кг п=13 100 56,9±9,0### * 73,9+7,3 93,9+3,5 89,2±5,4

Гидазепам, 2мг/кг, п-11 100 45,5±3,9### * 78,2+6,9 84,6±6,0 * 92,7±3,1 *

Контроль п=13 98,5±1,6 38,5±9,2### 53,9±8,6 73,9±9,2 75,4+8,5

ФН1-ПМПО 2 Пирацетам, 300 мг/кг, п=15 100 72,0±8,5 #Ш 90,7±4,3 90,7+3,8 96,0+2,1 *•

Гидазепам, 2 мг/кг, п=14 100 54,3±б,8 т 75,7±6,2 85,7±4,9 84,3±7,3

Контроль, п=13 98,5±1,5 33,9±ЮД 50,8±8,4 66,2±9,7 72,3±10,3

ФН 2 -ПМПО 1 Пирацетам, 300 мг/кг, п=13 100 бо,о±в,т# * 73,9+8,6 * 87,7±3,6 * 93,9±2,7

Гидазепам 2 мг/кг, п=Н 98,2±1,8 47,3+8,'т# 67,3±9,8 76,4±8,5 87,3+4,9.

Контроль, п=12 98,3±1,7 21,7±7,6### 53,3±9,0 76,7±7,3 90,0±3,9

ФН 2 -сбой 2 Пирацетам, 300 мг/кг п-15 100 65,3+6,0### *** 88,0+4,3 88,0±4,3 97,3±1,8 *

Гидазепам, 2 мг/кг, п-14 100 58,6±6,1### *** 77,1+6,9 * 92,9±3,4 98,6+1,4 *

Контроль, п=13 98,5±1,6 41,5±7,3### 75,4±6,5 86,2±5,7 92,3±2,8

ФНЗ-сбой 1 Пирацетам, 300 мг/кг, п=13 100 66,2±6,9### * 92,3 ±2,8 * 89,2±4,3 90,8±5,4

Гидазепам, 2 мг/кг, п-11 98,2±1,8 47,3±9,1### 81,8±9,1 87,3±9,1 83,6±9,3

Контроль, п=12 100 53,3±9,0 ### 80,0±7,0 91,7±3,9 91,7+3,0

ФНЗ-ПМПО 2 Пирацетам,, 300 мг/кг, п=15 100 84,0+4,5## ** 100 *** 98,7±1,3 * 100 **

Гидазепам, 2 мг/кг, п=14 100 70,0±5,8##& 92,9+3,4 & 95,7±2,3 98,6±1,4*

Контроль, п=13 96,9±2,1 56,9±9,0### 75,4±9,9 84,6±7,6 86,2±8,0

ФН4-ПМПО 1 Пирацетам, 300 мг/кг, п=13 100 84,6±4,6## * 100 ** 98,5±1,5 * 100 *

Гидазепам 2 мг/кг, п=11 96,4+2,4 65,5±7,2 ##& 83,6±9,3 & 96,4±2,4 92,7+7,3

Контроль, п-12 100 55,0+6,1### 76,7+8,1 85,0±7,0 93,3+3,8

ФН 4 - сбой 2 Пирацетам, 300 мг/кг, п=15 100 76,0±5,2## 90,7±4,3 * 93,3±3,7 93,3±4,7

Гидазепам, 2 мг/кг, п-14 100 61,4±9,7## 85,7±8,0 88,6+7,2 97,1±2,9

*, **, *** - р < 0,05, р < 0,01, р < 0,001 относительно контроля; ##, ### - р < 0,01, р < 0,001 относительно средней величины до ФН. & - р < 0,01 относительно пирацетама.

III. Использование повторных ФН УРАИ для анализа эффективности новых нейропсихотропных соединений с анксиолитической и/или ноотропной активностью

III.1. Особенности влияния веществ на ФН УРАИ при их первом применении

Для подтверждения и обобщения результатов по воспроизводимости эффектов ноотропов на модели повторных ФН УРАИ, полученных на примере пирацетама, исследовались эффекты нового ноотропного препарата нооглютила.

Учитывая способность анксиолитиков и ноотропов уменьшать последствия сбоя и ускорять восстановление нарушенного рефлекса, представлялось целесообразным проанализировать влияние на ФН УРАИ веществ, сочетающих эти свойства в спектре их фармакологической активности. С этой целью были использованы мсксидол, имеющий клинический опыт применения как анксиолитик и ноотроп, и вещество ИП-5 - новое соединение, проходящее доклиническое изучение. В качестве препаратов сравнения использовались пирацетам (300 мг/кг) и гидазепам (2 мг/кг).

Как видно из рисунка 7, в контрольной группе животных сбой УРАИ вызвал резкое нарушение сформированного навыка - в 1-5 предъявленьях после ФН число условных реакций снизилось в 5 раз относительно исходного уровня (р<0,001) и одновременно резко увеличилось количество MCP (рис. 8). У крыс, которым вводили нооглютил, отмечалось статистически значимое снижение вызванного сбоем нарушения УРАИ. На фоне препарата число реакций избегания сразу после сбоя было в 2,4 раза выше, чем в контроле. Большее число РИ наблюдалось и при последующем тестировании (рис.7).

В группе крыс, которым вводили мексидол, также наблюдалось уменьшение нарушения условного рефлекса - под действием препарата число РИ в первом блоке предъявлений после сбоя было на 22,9 % больше, чем в контроле (р<0,05). Положительное влияние мексидола на воспроизведение навыка отмечалось и в дальнейшем (рис. 7). Препарат оказал позитивное влияние на число MCP, снизив их количество на протяжении всего периода тестирования после сбоя (рис.8).

Выраженным положительным эффектом в условиях сбоя УРАИ обладало соединение ИП-5 (рис. 7). Вещество снизило разрушительный эффект ФН, что отразилось в увеличении условных реакций в 2,5 раза относительно контроля в 1-5 предъявленьях (р<0,05). ИП-5 также способствовал более быстрому воспроизведению навыка и в дальнейшем: под действием соединения статистически значимое увеличение уровня УРАИ отмечалось в 6-10 и 16-20 предъявленьях (р<0,05). Вещество ИП-5 оказало влияние и на генерализованную двигательную активность животных, предотвращая рост MCP, вызванный сбоем условного рефлекса (рис. 8).

Таким образом, установлено, что мексидол, нооглютил и ИП-5 обладают способностью ослаблять негативные последствия ФН, вызванные сбоем УРАИ, улучшая воспроизведение условного рефлекса, как это характерно для классического ноотропа пирацетама. При этом новые соединения использовались в значительно меньших дозах. Так, если пирацетам был эффективен в дозе 300 мг/кг, то мексидол - в дозе 100 мг/кг, нооглютил - 10 мг/кг, а вещество ИП-5 - в дозе 0,5 мг/кг.

Показано, что у контрольных животных перемена местоположения отверстия, как и сбой, привела к глубокому нарушению выработанной реакции (рис. 7). При этом число условных реакций животных в первом блоке предъявлений после ПМПО по сравнению с исходным уровнем уменьшилось на 88 % (р<0,001). Одновременно возросло число MCP (рис. 8).

Под действием нооглютила уменьшились последствия пространственной переделки, что выявилось в увеличении УРАИ сразу после ФН в 2,9 раз относительно контроля (р<0,01). В ходе дальнейшего тестирования уровень воспроизведения УРАИ на фоне препарата был также выше и достигал статистически значимых значений в 6-10 и 11-15 предъявленьях (рис.7). Нооглютил предотвратил и возрастание MCP в условиях ПМПО.

На фоне мексидола уровень воспроизведения выработанного ранее условного рефлекса сразу после пространственной переделки был в 4 раза выше (р<0,05), чем в контроле. В

значения, достигая статистической значимости в последнем блоке предъявлений (рис. 7). Мексидол полностью предотвратил рост MCP, характерный для ФН (рис. 8).

□ Контроль ИНооглютил В Мексидол 0ИП-5 ■ Пирацетам

Рис. 7. Влияние мексидола, нооглютила и вещества ИП-5 на ФН УРАИ, вызванные первом применением сбоя и пространственной переделкой. Ось абсцисс - блоки предъявлений: 1 - 16-20 до сбоя; 2 - 1-5, 3 - 6-10, 4 - 11-15, 5 - 16-20 после ФН; ось ординат - реакции избегания. *, ** - р<0,05, р<0,01 по сравнению с контролем, и ##, ### - р<0,01 и р<0,001 по сравнению со значениями до ФН, соответственно.

Как следует из рисунка 7, под влиянием ИП-5 уменьшилось нарушение сформированного условного рефлекса, вызванное пространственной переделкой, и уровень воспроизведения УРАИ в течение всего тестирования после ФН был статистически значимо выше контрольного (р<0,01). Число MCP в группе животных, которым вводили ИП-5, в 1-5 предъявленьях после ФН было больше, чем в контроле (р<0,05), что, возможно, связано, с их высоким исходным уровнем (рис. 8).

Рис. 8. Влияние нейропсихотропных веществ на MCP в условиях первого применения сбоя и пространственной переделки УРАИ. Ось абсцисс - блоки предъявлений: 1-1620 до сбоя; 2 - 1-5, 3 - 6-10,4 - 11-15, 5 - 16-20 после ФН; *, ** - р<0,05, р<0,01 по сравнению с контролем, соответственно; #- р<0,05 по сравнению со значениями до ФН.

Влияние гидазепама и пирацетама на сбой и пространственную переделку были аналогичны результатам, полученным в предыдущей серии исследования.

Таким образом, мексидол, нооглютил и ИП-5 были эффективны па модели пространственной переделки УРАИ, ослабляя последствия данного ФН как это характерно для препаратов с ноотропным типом действия. При этом эффекты этих соединений достигались при значительно меньших дозах.

Помимо этого, мексидол и вещество ИП-5, имеющие в спектре фармакологической активности анксиолитический компонент действия, предотвратили или снизили рост MCP подобно транквилизатору гидазепаму.

III .2. Влияния веществ на повторные функциональные нарушения УРАИ

С целью создания условий для проведения повторного функционального воздействия, спустя двое суток после первого ФН проводилось восстановление УРАИ до достижения животными критерия обученности. На последнем этапе восстановительного периода отличий по числу реакций избегания между животными всех групп не наблюдалось (табл. 3). То есть позторные ФН применялись в одинаковых исходных условиях.

В первой партии у контрольных животных повторное ФН, вызываемое пространственной переделкой УРАИ, привело к резкому снижению условных реакций (табл. 3). Так, в первом блоке предъявлений после ФН уровень условных реакций был в 6 раз меньше показателя, предшествующего воздействию (р<0,001). Одновременно в 1,5 раза увеличилось число MCP.

Нооглютил уменьшил разрушительный эффект функционального воздействия (табл. 3). Под действием препарата сразу после пространственной переделки число условных реакций было на 27,3% выше, чем в контроле (р<0,05). Превышение реакций избегания на фоне нооглютила по сравнению с контролем наблюдалось и в дальнейшем и было наиболее выраженным в 6-10 предъявленьях. На MCP препарат существенного влияния не оказал.

Мексидол снизил нарушение, вызванное пространственной переделкой условного рефлекса. На фоне препарата в первом блоке предъявлений после ПМПО число реакций избегания было в 2,7 раз выше, чем в контроле (р<0,05). Превышение УРАИ под влиянием мексидола относительно контроля наблюдалось и в последующем, и было особенно значимым в 16-20 предъявленьях (р<0,05). На MCP препарат влияния не оказывал.

Вещество ИП-5 уменьшило последствия пространственной переделки УРАИ. Так, на фоне ИП-5 воспроизведение УРАИ в первом блоке предъявлений было на 46,5% выше, чем в контроле (р<0,01). Соединение способствовало более быстрому восстановлению нарушенного навыка, статистически значимо увеличивая число УРАИ относительно контроля на протяжении всего тестирования (табл. 3). В данных условиях повторных ФН, вызываемых ПМПО, вещество ИП-5 не оказало влияния на рост MCP.

Во второй партии животных повторное функциональное воздействие в виде сбоя УРАИ проводилось после пространственной переделки условной реакции. Данное повторное ФН вызвало угнетение выработанной ранее реакции у животных контрольной группы (табл. 3) и рост эмоциональной напряженности, который выражался в увеличении генерализованной двигательной активности, в частности, MCP.

Показано оптимизирующее действие нооглютила в условиях повторного ФН, вызванного сбоем, которое было наиболее выраженным в последних двух блоках предъявлений (р<0,05). Препарат не оказал влияния на число MCP - во всех блоках предъявлений их значения были сравнимы с контролем.

Мексидол не предотвратил разрушительных последствий сбоя на воспроизведение УРАИ (табл. 3). Вместе с тем, отмечалось положительное влияние препарата на

эмоциональное напряжение - на его фоне число МСР в первом блоке предъявлений было в 6 раз меньше, чем в контроле.

Вещество ИП-5 также не способствовало уменьшению нарушений УРАИ, вызванных повторным применением ФН в виде сбоя, что выразилось в отсутствии статистически значимых различий относительно контроля как по числу реакций избегания (табл. 3), так и по числу МСР.

Таблица 3.

Влияние нейропсихотропных препаратов на УРАИ при повторном применении ФН

№ партии животных Вещество, количество животных, лоза Блоки предъявлений

Реакции избегания, %

До ФН ПМПО

21-25 1-5 6-10 11-15 16-20

Партия 1 Контроль, фю. р-р, 96,0=4,0### 16,0±7,5 40,0±6,9 56,0±7,5 72,0±4,9

Мексидол, 100 мг/кг 100## 44,0±9,7* 48,0±4,9 7б,0±7,5 92,0±4,9*

Нооглютил, 10 мг/кг тж 43,3±9,6* 63,3±5,б* 73,3±6,7 83,3±6,2

ИП-5,0,5 мг/кг 97,5±2,5## 62,5±5,9*» 77,5±7,0** 80,0±5,4* 92,5+3,7"

До ФН СБОЙ

Партия 2 Контроль,физ. р-р. юо т 36,0±7,5 52,0±7,6 72,0±4,9 80,0±6,3

Мексидол, 100 мг/кг 100### 24,0±7,5 60,0±8,9 7б,0±7,5 88,0±4,9

Нооглютил, 10 мг/кг юо### 45,7*5,7 71,4±6,0 85,7±5,7* 94,3±3,7*

ИП-5,0,5 мг/кг 100 #№ 44,4±7,3 62,2±7,8 77,8±6,2 88,9±4,8

*,** - р<0,05; р<0,01 относительно контроля;

#, ##, ### -р<0,05; р<0,01; р<0,001 относительно средних значений после ФН 2.

Как следует из приведенных данных, влияние мексидола и ИП-5 на сбой в рассмотренных условиях отличается от положительного действия данных соединений при сбое, которому не предшествовала пространственная переделка условной реакции.

Влияние гидазепама и пирацетама на сбой и пространственную переделку в условиях их повторных ФН были сопоставимы с результатами, полученными в предыдущей серии опытов.

Таким образом, нооглютил, подобно пирацетаму, уменьшал последствия нарушения УРАИ, вызываемые сбоем и пространственной переделкой, как при однократном, так и повторном применении ФН. Вещества, имеющие в спектре своего действия ноотропный и анксиолитический компоненты (мексидол, ИП-5), в условиях однократных ФН вели себя подобно ноотропам. При втором ФН выявленные эффекты этих соединений отличались как от препаратов обладающих ноотропными, так и анкеиолитическими свойствами. Так как, воспроизведение эффектов веществ со смешанным типом действия имело место только при пространственной переделке, в то время как при сбое оно отсутствовало.

Таким образом, использование блока из двух ФН позволило выявить различия между анксиолитиками, ноотропами и веществами, сочетающими эти компоненты фармакологического действия. Показано, что полная обратимость ФН УРАИ, оцениваемая тремя принятыми критериями, имела место только при использовании препаратов с доминирующим ноотропным (пирацетам, нооглютил) или анксиолитическим (гидазепам) свойствами, которые воспроизводились при повторных нарушениях, вызванных как сбоем, так и ПМПО (рис. 9). Влияние веществ, сочетающих анксиолитические и ноотропные свойства, на повторные ФН, было одинаковым между собой и существенно отличалось от других исследованных соединений. Эти результаты

свидетельствуют о возможности использования блока повторных ФН для оценки профиля действия веществ с нейропсихотропным действием.

Блок ФН УРАИ

ИТТ-Ч

ЖА

Рис. 9. Влияние нейропсихотропных веществ на блок повторных ФН УРАИ + - статистически достоверное наличие позитивного эффекта соединения на ФН УРАИ; - - отсутствия эффекта соединения на ФН УРАИ.

1У. Изучение влияния дефицита холинергической системы на функциональное нарушение УРАИ

У крыс с дефицитом холинергической системы, вызвапным длительным введением скополамина по схеме, представленной на рисунке 3, наблюдалось ухудшение выработки условного рефлекса активного избегания. Так, во второй день обучения число условных реакций этих животных было почти в 15 раз ниже, чем у крыс, не получавших скополамин (р<0,01). На пятый день обучения средний уровень УРАИ у животных с холинергическим дефицитом был в 2,5 раза ниже, чем у крыс контрольной группы (рис. 10). При этом у животных, длительно получавших скополамин, на протяжении всего обучения количество отказов от выполнения как условных, так и безусловных реакций значительно превышало этот показатель у контрольных животных.

Дни обучения

■Физ. р-р.

Скополамин

Рис. 10. Динамика формирования УРАИ у крыс на фоне длительного введения скополамина. *, ** - р<0,05 и р<0,01 относительно контроля.

Особенно ярко это выражалось на четвертый и пятый дни, когда количество отказов у этих животных было, соответственно, в 6,3 и 9,1 раз больше, чем у крыс, не получавших скополамин (р<0,05). В результате критерия обученности достигло только 20% животных, длительно получавших скополамин, тогда как в контрольной группе этот показатель составил 77% (рис. 12). ФН - сбой УРАИ, проводили только на животных, которые в процессе формирования условного рефлекса достигли критерия обучённости.

У крыс с дефицитом холинергической системы сбой вызвал значительно более глубокое нарушение УРАИ, чем в контрольной группе (рис. 11). Число условных реакций на фоне холинергического дефицита сразу после сбоя было в 7,1 раз меньше, чем в контрольной группе животных. Восстановление нарушенного сбоем рефлекса в группе крыс, длительно получавших скополамин, протекало медленнее, чем в контроле, что выражалось в статистически достоверных различиях в числе УРАИ в 610 (р<0,05) и 11-15 (р<0,01) предьявленьях. При этом уровень реакций избегания, соответствующий исходному, у крыс с холинергическим дефицитом достигался только в последнем, четвертом, блоке предъявлений, тогда как у интактных животных - уже во втором (рис. 11).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о большей глубине нарушений условного рефлекса при ФН у животных с холинергическим дефицитом, что указывает на вовлечение холинергической системы в механизмы сбоя УРАИ.

ДОФН 1-5 6-10 11-15 16-20

Блоки предъявлений

Рис. 11. Влияние холинергического дефицита на сбой УРАИ. Светлые столбики - контрольные животные, темные столбики - животные, длительно получавшие скополамин; *, ** - р<0,05 и р<0,01 относительно контроля; ##, ШШ -р<0,01 и р<0,001 относительно средних значений УРАИ после сбоя.

Использование нооглютила (40 мг/кг) предотвратило разрушительное влияние дефицита холинергической системы на выработку УРАИ (табл. 4). Так, во второй день обучения число УРАИ на фоне нооглютила было в 10 раз больше, чем в группе животных получавших только скополамин (активный контроль). В последующие дни скорость формирования условного рефлекса под действием препарата также превосходила показатели, регистрируемые в группе активного контроля. В частности, на пятый день обучения число условных реакций под влиянием нооглютила был в 2,1 раза выше. При этом в группе с нооглютилом регистрируемые показатели обучения в процессе формирования условного рефлекса не отличалась от показателей животных, не подвергшихся воздействию скополамина (пассивный контроль), что свидетельствует о полном устранении отрицательного влияния дефицита холинергической системы на обучение УРАИ под влиянием препарата.

Таблица 4.

Влияние веществ на выработку УРАИ на фоне дефицита холинергической системы

Вещество, доза, Дни обучения

Реакции избегания, %

1 2 3 4 5

Пассивный контроль, физ. р-р., п=10 5,6±3,1 32,8±10,7 46,7± 11,2 57,2±12,4 68,3±12,8

Активный контроль скополамин+физ. р-р. п=20 5,0±1,2 2,2±1,7## 11,1±5,5# 22,2±10,9# 27,2±9,8##

Скополамин + Нооглютил, 40 мг/кг п=10 5,5±2,7 22,0±8,2** 31,5±10,4 53,5±13,2 58,0±13,2*

Скополамин + ИП-5,0,5 мг/кг, п= 10 6,0±2,3 16,5+4,2** 36,0±10,5* 49,5±9,6 62,5±11,9*

*, ** - р<0,05, р<0,01 относительно активного контроля; #, ## - р<0,05, р<0,01 относительно пассивного контроля.

Вещество ИП-5 предотвратило ухудшение обучения УРАИ, характерное для животных с дефицитом холинергической системы (табл. 4). Под действием соединения скорость формирования навыка была выше во все дни обучения. Наиболее выраженный эффект наблюдался во второй день обучения, когда число условных реакций в опытной группе было в 7,5 раз больше, чем у животных активного контроля (р<0,01).

На фоне ИП-5 отмечалось полное восстановление способности к обучению условной реакции, о чем явно свидетельствует сопоставление данных с показателями обучения пассивного контроля. Кроме того, нооглютил и ИП-5 уменьшили количество отказов от выполнения адекватных реакций, наблюдаемых в ходе формирования УРАИ в группе животных с дефицитом холинергической системы. На пятый день опытов критерия обученности под действием нооглютила и ИП-5 достигло, соответственно, в 3,5 и 4 раза больше животных, чем в группе крыс активного контроля (рис. 12).

80 60 % 40 20 0

Контроль Скополамин Нооглютил ИП-5

Рис. 12. Процент животных, достигших критерия обученности УРАИ на фоне холинергического дефицита.

** - р< 0,01 относительно животных активного контроля (по критерию -¿).

Помимо устранения негативного влияния дефицита холинергической системы на обучение, нооглютил и ИП-5 проявили положительный эффект в условиях сбоя (рис. 13). На фоне нооглютила условных реакций в первом блоке предъявлений после ФН было на 55,7% больше, чем в активном контроле (р<0,05). Высокий статистически значимый уровень воспроизведения УРАИ у этих животных отмечался и в дальнейшем.

Нооглютил полностью устранил разрушающее влияние холинергического дефицита на воспроизведение нарушенных сбоем УРАИ, уровень которых не отличался от показателей животных, не получавших скополамин. Препарат предотвратил вызванный сбоем рост MCP (рис. 13). Причем эффект нооглютила отмечался не только относительно активного, но и пассивного контроля, что было особенно выражено в 1620 предъявленьях (р<0,05). Приведенные данные позволяют судить о полном устранении последствий негативною влияния холинергического дефицита на обучение и память крыс под действием нооглютила.

Позитивным эффектом на УРАИ в условиях ФН у животных с холинергическим дефицитом обладало и вещество ИП-5. Так, на фоне вещества нарушение условного рефлекса сразу после сбоя было в 6,3 раза меньше, чем в активном контроле (рис. 13). Под влиянием ИП-5 на протяжении всего тестирования наблюдалось более быстрое восстановление УРАИ относительно группы животных с дефицитом холинергической системы. Вещество предотвратило рост MCP в первом блоке предъявлений после ФН (р<0,05). Низкие показатели MCP у этих животных сохранялись и в последующих блоках предъявлений (рис. 13).

01234 01234

kVi^W^ Нооглютил М^НИП-5

—в—Пассивный кот-голь < —Активный контоопь

Рис. 13. Влияние нооглютила и ИП-5 на сбой УРАИ на фоне дефицита холинергической системы. Слева - реакции избегания, справа - межсигнальные реакции; ось абсцисс - блоки предъявлений: 0 - 16-20 до сбоя; 1 - 1-5, 2 - 6-10, 3 - 1115, 4 - 16-20 после сбоя; *,** - р<0,05 и р<0,01 относительно животных с дефицитом холинергической системы; #, ## - р<0,05 и р<0,01 относительно ингактных животных; &, &&, &&& - р<0,05, р<0,01 и р<0,001 относительно значений после сбоя.

Таким образом, показано, что дефицит холинергической системы у крыс, вызванный длительным введением скополамина, помимо ухудшения формирования условного рефлекса усугублял последствия сбоя УРАИ. Нооглютил и ИП-5 проявили отчетливое протекторное действие в условиях данной модели, устраняя нарушение выработанного навыка.

Обсуждение результатов

В представленной работе проведено исследование пределов обратимости ФН УРАИ, вызываемых сбоем и пространственной переделкой выработанной реакции, и изучена возможность применения повторных ФН для анализа эффектов нейропсихотропных веществ.

Получены результаты, свидетельствующие об обратимости ФН УРАИ при четырех последовательных стрессорных воздействиях, обусловленных чередованием

сбоя и пространственной переделки. То есть, показано, что при каждом последующем ФН наблюдается сопоставимое с первым угнетение условного рефлекса, а затем его восстановление до исходного уровня. Изучение эффектов нейропсихотропных веществ позволило установить воспроизводимость позитивного действия ноотропного препарата пирацетама при повторных четырехкратных ФН УРАИ, а анксиолитика гидазепама - в пределах двух ФН.

Анализ эффектов веществ, сочетающих анксиолитические и ноотропные свойства (мексидола и ИП-5), на блоке повторных ФН выявил принципиальные отличия воспроизводимости эффектов этих соединений в сравнении с «чистыми» анксиолитиками и ноотропами.

Результаты, полученные в экспериментах с дефицитом холинергической системы, позволяют предположить её участие в механизме ФН УРАИ, вызванного сбоем, и дают дополнительные сведения о вовлечение этой системы в реализацию стресспротективного действия нооглютила и ИП-5.

В целом, полученные сведения об эффективности использованных соединений на модели повторных обратимых ФН УРАИ расширяют представления о природе фармакологических эффектов веществ с анксиолитическими и/или ноотропными свойствами и могут быть использованы для изучения ФН ВНД.

Выводы

1. Установлена обратимость четырехкратных функциональных нарушений УРАИ в условиях чередования сбоя и пространственной переделки условной реакции вне зависимости от порядка их применения.

2. Показана воспроизводимость позитивного эффекта ноотропного препарата пирацетама (300 мг/кг) при повторных четырехкратных ФН УРАИ. Положительный эффект анксиолитика гидазепама воспроизводился при повторном ФН, вызванном сбоем, а при пространственной переделке препарат был не эффективен при всех функциональных воздействиях.

3. Ноотропный препарат нооглютил (10 мг/кг) оказывает протекторное действие в условиях сбоя и пространственной переделки рефлекса у крыс при однократном и повторном использовании ФН, что свидетельствует о воспроизводимости эффекта препарата и возможности использования его при повторных стрессогенных воздействиях.

4. Мексидол (100 мг/кг) и вещество ИП-5 (0,5 мг/кг), сочетающие анксиолитические и ноотропные свойства, существенно уменьшают нарушения УРАИ, вызванные первым применением сбоя или пространственной переделки, как это характерно для ноотропов. При повторном использовании функциональных нарушений позитивный эффект мексидола и ИП-5 воспроизводится только при пространственной переделке условною рефлекса, что существенно отличает их от веществ, для которых ноотропные или анксиолитические свойства являются основными.

5. Показана возможность использования блока из двух ФН для выявления профиля действия нейропсихотропных веществ с ноотропной и/или анксиолитической активностью.

6. Выявлено участие холинергической системы в ФН УРАИ, вызванном сбоем. Показано, что на фоне дефицита холинергической системы, смоделированного длительным введением М-холиноблокатора скополамина, происходит усугубление сбоя УРАИ и ухудшение восстановления условного рефлекса.

7. Нооглютил и вещество ИП-5 оптимизируют формирование условного рефлекса и ослабляют нарушения, вызванные сбоем УРАИ у крыс с дефицитом холинергической системы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Цидаева Н.И., Бокиева С.Б., Капица И.Г., Серафимова Т.Ю. Влияние свинца и пирацетама на поведенческие реакции крыс // Тезисы докладов 22 Международной конференции. Устойчивое развитие горных территорий: безопасность и экология горных территорий. Владикавказ, 1995. С. 267.

2. Бокиева С.Б., Гарибова T.JL, Иноземцев А.Н., Капица И.Г. Влияние солей тяжелых металлов на формирование и функциональное нарушение реакции избегания у крыс // XXX Всероссийское совещание по проблемам высшей нервной деятельности, посвященное 150-летию со дня рождения И. П. Павлова. Санкт-Петербург, 2000. Т.2. С.527-528.

3. Иноземцев А.Н., Бокиева С.Б., Гумаргалиева К.З., Соловьев А.Г., Капица И.Г., Гарибова Т.Л., Чопикашвили Л.В. Изменение влияния пирацетама на обучение и память при одновременном введении солей тяжелых металлов // XIII съезд психиатров России. М., 2000. С. 360.

4. Иноземцев А.Н., Гарибова Т.Л., Бокиева С.Б., Капица И.Г., Воронина Т.А. Совместное введение тяжелых металлов и нейротропных препаратов как экспериментальная модель для изучения механизмов нарушения деятельности центральной нервной системы // Второй российский конгресс по патофизиологии с международным участием. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты). М., 2000. С. 214.

5. Капица И.Г., Иноземцев А.Н., Воронина Т.А., Гарибова Т.Л. Сравнительная характеристика влияния пирацетама и нооглютила на формирование реакции избегания в норме и при её функциональных нарушениях // Тезисы докладов IV Международной конференции. Устойчивое развитие горных территорий: проблемы рационального сотрудничества и региональной политики горных районов. Владикавказ, 2001. Т.2. С. 515.

6. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Лукьянова Л.Д, Бурд С.Г., Любшина В.В., Бобахо В.В., Капица И.Г. Механизм действия и особенности клинического применения мексидола в качестве нейропротектора // Тезисы докладов VI Международной конференции Биоантиоксидант. М., 2002. С. 91-92.

7. Капица И.Г., Галаева И.П., Бурд С.Г., Гарибова Т.Л., Иноземцев А.Н., Крайнева В.А., Воронина Т.А., Авакян Г.Н. Коррекция нооглютилом нарушений поведения и памяти у крыс с дефицитом холинергической системы // Тезисы докладов IX российскою национального конгресса «Человек и лекарство» 8-10 апреля 2002. С. 624.

8. Крайнева В.А., Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Галаева И.П., Капица И.Г., Иноземцев А.Н., Кузнецова Е.А. Влияние нооглютила на обучение и память крыс с дефицитом холинергической системы // Психофармакология и биологическая наркология. 2002. Итоги Всероссийской научной конференции «Нейрофармакология в XXI веке» посвященной ИОлетию со дня рождения C.B. Аничкова. Санкт-Петербург, 19-20 сентября 2002. № 3-4. С. 410.

9. Гарибова Т.Л., Галаева И.П., Воронина Т.А., Крайнева В.А., Капица И.Г., Кириченко C.B., Макаренко А.Н., Мирзоян Г.Р., Кузнецова Е.А. Эффект нооглютила у крыс с интрацеребральной постравматической гематомой (геморрагическим инсультом) // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. Т. 66. № 2. С. 45-48.

10. Капица И.Г., Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Иноземцев А.Н., Крайнева В.А., Галаева И.П. Влияние нооглютила на функциональные нарушения условного рефлекса активного избегания у крыс с дефицитом холинергической системы. Тезисы докладов II Съезда Российского Научного Общества фармакол., 21-25 апреля 2003 г., Москва. С. 227.

11. Иноземцев А.Н., Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Гумаргалиева К.З., Соловьев А.Г., Карпухина О.В., Бокиева С.Б., Капица И.Г., Чопикашвили Л.В. Изучение влияния

совместного применения тяжелых металлов и нейропсихотропных препаратов на обучение и память крыс. Тезисы докладов II Съезда Российского Научного Общества фармакологов, 21-25 апреля 2003 г., Москва, С.214.

12. Иноземцев А.Н., Капица И.Г., Гарибова Т.Л., Бокиева С.Б., Воронина Т.А. Сопоставление влияния ноотропов и анксиолитиков на функциональные нарушения реакции избегания // Вестник Московского Университета. В печати.

ВНД - высшая нервная деятельность

МСР - межеигяальные реакции

ПМПО - перемена местоположения отверстия

УРАИ - условный рефлекс активного избегания

УРПИ - условный рефлекс пассивного избегания

ФН - функциональные нарушения

Список сокращений

Заказ № 96

Объем 1 печ. л.

Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Педагогика» 119905, Москва, ул. Погодинская, д. 8

^ooJ-A

P 1 5 8 9 4

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Капица, Инга Геннадиевна

Введение

Глава I

Обзор литературы

1.1 .Функциональные нарушения высшей нервной деятельности

1.1.1. Повторные функциональные нарушения

1.2. Фармакологические вещества как средства изучения высшей нервной деятельности

1.3. Роль холинергической системы в некоторых процессах обучения и памяти и их функциональных нарушениях

Глава II

Материалы и методы исследования

II. 1. Условный рефлекс активного избегания

II.2 Сбой условного рефлекса активного избегания

11.3. Функциональное нарушение, вызванное пространственной переделкой условного рефлекса активного избегания

11.4. Обратимость функциональных нарушений УРАИ

11.5. Изучение влияния дефицита холинергической системы на сбой условного рефлекса активного избегания

Глава III

Результаты исследований

III. 1. Изучение обратимости функциональных нарушений УРАИ 55 III. 1.1. Особенности функциональных нарушений УРАИ при их первом применении 55 III. 1.2. Изучение обратимости функциональных нарушений УРАИ, вызванных чередованием сбоя и пространственной переделки 58 III. 1.3. Особенности влияния пирацетама и гидазепама на два типа функциональных нарушений

Введение Диссертация по биологии, на тему "Повторные функциональные нарушения условного рефлекса активного избегания и их применение для исследования нейротропных веществ"

Функциональные нарушения (ФН) высшей нервной деятельности (ВНД) успешно применяются для анализа механизмов работы центральной нервной системы (Айрапетянц М.Г., 1992; 2001).

Большинство моделей ФН разработаны для пищевых условных рефлексов, тогда как инструментальные оборонительные реакции для этих целей используются значительно реже. Вместе с тем, инструментальные оборонительные рефлексы широко применяются в биологии и экспериментальной медицине, а перенос разработанных для пищевых условных рефлексов приемов выработки и их ФН на инструментальные реакции невозможен (Анохин П.К., 1968). В связи с этим Иноземцевым А.Н. и Прагиной J1.JI. (1989; 1992) были разработаны модели функциональных нарушений инструментальных оборонительных условных рефлексов, вызываемых сбоем и пространственной переделкой реакций избегания у крыс. Показано, что ФН такого типа увеличивают прагматическую неопределенность, эмоциональное напряжение и вызывают нарушение когнитивных функций у животных.

Известна роль различных нейромедиаторных систем в обучении, памяти и невротических состояниях (Суворов Н.В., и соавт., 1989; Мухин Е.И., 1990; Айрапетянц М.Г., 1992; Калюжный Л.В., Литвинова С.В., Иноземцев А.Н., Шульговский В.В., 2000). В частности, показано вовлечение холинергической системы в механизмы сшибки пищевого и оборонительного рефлекса (Айрапетянц М.Г., 1977). В месте с тем, не ясна роль холинергической системы в механизме сбоя инструментального оборонительного рефлекса.

Одним из способов изучения ВНД, в частности, ее функциональных нарушений является фармакологический анализ (Павлов И.П., 1951; Вальдман А.В., 1979; Каменский и соавт., 1989; Семенова Т. П., 1992; Судаков К.В., 1997; Раевский К.С. и соавт., 1998). Среди довольно значительного арсенала нейротропных средств, используемых для этих целей, применяют соединения, относящиеся к группам ноотропов и/или анксиолитиков (Тушмалова Н.А., 1994; Чепурнов С.А. и соавт., 1994; Воронина Т.А., 1998, 2000, 2002;

Воронина Т.А., Гарибова T.JI. и соавт., 2003; Воронина Т.А., Середенин С.Б., 1998; 2000; Середенин С.Б. и соавт., 1998).

Ранее было показано, что при сбое были эффективны, как анксиолитики, так и ноотропы (Иноземцев А.Н., Кокаева Ф.Ф., 1990; Иноземцев А.Н., Гарибова T.J1. и соавт., 1993; Калюжный Л.В. и соавт., 1993; Тушмалова Н.А. и соавт., 1995; Иноземцев А.Н., Воронина Т.А., Тушмалова Н.А. 1996 а, б; Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2000; Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000; Островская Р.У. и соавт., 2001; и др.), а при пространственной переделке - только ноотропы (Иноземцев А.Н. и соавт., 1996 в). Вместе с тем, остается неясным, как будут работать эти вещества при повторных ФН.

В институте фармакологии созданы и находятся на разных этапах экспериментальных и клинических исследований новые лекарственные препараты и вещества с ноотропной и/или анксиолитической активностью: бензодиазепиновый транквилизатор гидазепам, вещества с ноотропной и анксиолитической активностью мексидол и дипептид ИП-5, препарат с ноотропной и церебропротективной активностью нооглютил. Учитывая особенности спектров их фармакологической активности и нейрохимический механизм действия, представляется целесообразным использование этих веществ для коррекции и изучения природы как однократных, так и повторных ФН, вызванных сбоем и пространственной переделкой условного рефлекса активного избегания (УРАИ).

3. Исследовать воспроизводимость эффектов новых веществ — препарата с ноотропной активностью (нооглютил) и соединений, сочетающих свойства анксиолитиков и ноотропов (мексидол и ИП-5), при повторных ФН УРАИ, вызванных сбоем или пространственной переделкой.

4. Изучить участие холинергической системы в ФН УРАИ, вызванном сбоем.

5. Исследовать эффекты нооглютила и вещества ИП-5 на сбой УРАИ в условиях холинергического дефицита.

Научная новизна исследования. Впервые установлена обратимость четырехкратных функциональных нарушений в условиях чередования сбоя и пространственной переделки УРАИ у крыс вне зависимости от порядка их применения. Показана возможность использования четырехкратных ФН для изучения эффектов известного ноотропного препарата пирацетама. Эффективность анксиолитика гидазепама установлена в пределах двух ФН и только в условиях сбоя. Показана воспроизводимость эффектов пирацетама и гидазепама в пределах двух последовательных ФН (сбой-пространственная переделка и пространственная переделка-сбой).

Впервые установлена воспроизводимость эффектов нового ноотропного препарата нооглютила в условиях повторных ФН УРАИ, вызванных сбоем или пространственной переделкой условной реакции. Показано корректирующее действие соединений, сочетающих анксиолитические и ноотропные свойства, - мексидола и вещества ИП-5 - на однократные ФН УРАИ, вызванные сбоем или пространственной переделкой. Выявлено принципиальное отличие эффектов этих соединений при повторных функциональных воздействиях в сравнении с веществами, в спектре фармакологической активности которых анксиолитические или ноотропные свойства являются основными: при повторном использовании ФН позитивный эффект веществ со смешанным типом действия полностью воспроизводился только при пространственной переделке навыка.

Научно-практическая значимость работы. Разработан новый методический подход для исследования обратимости ФН УРАИ у крыс, который позволяет оценить особенности эффектов нейропсихотропных веществ и их воспроизводимость. Полученные результаты расширяют представление о спектре фармакологической активности пирацетама, нооглютила, мексидола и дипептида ИП-5 и будут способствовать более рациональному применению этих веществ. Выявленные эффекты нооглютила позволяют рекомендовать использование этого препарата в условиях длительного повторяющегося воздействия различных стрессогенных факторов окружающей среды.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Капица, Инга Геннадиевна

Выводы

4. Мексидол (100 мг/кг) и вещество ИП-5 (0,5 мг/кг), сочетающие анксиолитические и ноотропные свойства, существенно уменьшают нарушения УРАИ, вызванные первым применением сбоя или пространственной переделки, как это характерно для ноотропов. При повторном использовании функциональных нарушений позитивный эффект мексидола и ИП-5 воспроизводится только при пространственной переделке условного рефлекса, что существенно отличает их от веществ, для которых ноотропные или анксиолитические свойства являются основными.

7. Нооглютил и вещество ИП-5 оптимизируют формирование условного рефлекса и ослабляют нарушения, вызванные сбоем УРАИ у крыс с дефицитом холинергической системы. ш

Заключение

Получены результаты, свидетельствующие об обратимости ФН УРАИ при четырех последовательных стрессорных воздействиях, обусловленных чередованием сбоя и пространственной переделки. То есть, показано, что при каждом последующем ФН наблюдается сопоставимое с первым угнетение условного рефлекса, а затем его восстановление до исходного уровня. Изучение эффектов нейропсихотропных веществ позволило установить воспроизводимость позитивного действия ноотропного препарата пирацетама при четырехкратных ФН УРАИ, а анксиолитика гидазепама - в пределах двух ФН.

Результаты, полученные в экспериментах с дефицитом холинергической системы, позволяют предположить её участие в механизме функциональных нарушений УРАИ, вызванных сбоем, и дают дополнительные сведения о вовлечение этой системы в реализацию стресспротективного действия нооглютила и ИП-5.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Капица, Инга Геннадиевна, Москва

1. Абрамец И.И., Самойлович И.И., Кузнецов Ю.В. Нейрофизиологические механизмы депотенциации синаптической передачи // Нейрофизиология. 1998. № 30. С. 113-121.

2. Айрапетянц М.Г. Участие церебральной гипоксии в патогенезе неврозов. Новая концепция // ЖВНД. 1997. Т. 47. № 2. С. 412.

3. Айрапетянц М.Г. Некоторые итоги и перспективы изучения неврозов // ЖВНД. 1992. Т. 42. № 5. С. 885-889.

4. Айрапетянц М.Г., Вейн A.M. Неврозы в эксперименте и клинике. М. 1982. 272 с.

5. Айрапетянц М.Г., Левшина И.П., Ноздрачева J1.B., Шуйкин Н.Н. Коррекция поведенческих и физиологических показателей неврозоподобного состояния белых крыс введением янтарной кислоты // ЖВНД. 2001. Т. 51. № 3. С. 360-366.

6. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. М.: Медицина, 2000. 492 с.

7. Александровский Ю.А., Поюровский М.В., Незнамов Г.Г. Неврозы и перекисное окисление липидов / Под ред. JI.C. Евсеенко. М.: Наука, 1990.

8. Андронати С.А., Воронина Т.А., Головенко Н.Я. и др. Гидазепам. Киев: Наукова думка, 1992. 200 с.

9. Аничков С.В. Нейрофармакология. Л.: Медицина. 1982. 384 с.

10. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. М.: Медицина, 1968, 369 с.

11. Артюхина Н.И., Саркисова К.Ю. Структурно-функциональное изменение мозга крыс с разными типами поведения в отдаленные периоды циркуляторной гипоксии // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 1994. Т. 118. № 11. С. 529.

12. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Симонов И. А. Физиологические и фармакологические особенности эпифизарных нейропептидов // Эксперимен. и клин, фармакол. 2001. Т. 64. № 4. С.73-79.

13. Асратян Э.А. К вопросу о локализации центральной части рефлекторной дуги двигательного оборонительного условного рефлекса // Физиологический журнал. СССР. 1934. Т. 17. Вып.6. С.12-16.м

14. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, происхождение, иерархия // Журн. эволюц. биохим. и физиол. 1982. Т. 18. № 1. С. 3-10. 1982.

15. Ашмарин И.П., Каразева Е.П. Нейропептиды // В кн.: Нейрохимия под ред. И.П.г

16. Ашмарина. М., 1996. С. 296 333. ^ 17. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф. и др. // ЖВНД. 1997. Т. 47.2. С. 420-430.

17. Ашмарин И.П. Молекулярные механизмы нейрологической памяти. // Механизмы памяти. JI. 1987. С.61.

18. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.П. Перекисное окисление и стресс. СПб., 1992.

19. Бахарев В.Д. Клиническая нейрофизиология регуляторных пептидов. Свердловск: Изд-во Урал. Ун-та, 1989. 136 с.

20. Буров Ю.В., Робакидзе Т.Н., Кадышева Л.В., Воронин А.Е., Шапошникова Г.И. Изучение антиамнестической активности амиридина на модели амнестического синдрома// Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 1991. Т. 111. № 6. С. 614-617.

21. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина. 1979.

22. Вальдман А. В. Методологические основы экспериментальной психофармакологии // Методологические вопросы современной фармакологии. М. 1985. С. 13-32.

23. Вальдман А.В., Александровский ЮА. Психофармакотерапия невротических расстройств. М. 1987.

24. Воронин Л.Г. Лекции по сравнительной физиологии высшей нервной деятельности. М. 1957. 182 с.

25. Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности гидазепама и его место среди известных транквилизаторов // Гидазепам., Киев: Наукова Думка, Ред. Андронати С.А., Воронина Т.А., Головенко Н.Я., 1992. С. 63-75.

26. Воронина Т.А. Новые направления поиска ноотропных препаратов (проблемная статья) //ВестникРАМН. 1998.№ 1. С. 16-21.

27. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Специфические эффекты ноотропных препаратов и их использование // Вестник российской академии мед. наук. 2000. № 9. С. 27-34.

28. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия// Психофармакол. и Биол. Наркол. 2001. Т. 1. № 1. С. 2-12.

29. Воронина Т.А. Новые ноотропные препараты с нейропротективной активностью // Психофармакол. и Биол. Наркол. 2002. № 3-4. С. 375.

30. Воронина Т.А., Гарибова T.J1., Смирнов Л.Д., Кутепова О.А., Дюмаев К.М. Геропсихотропные свойства антиоксиданта из класса 3-оксипиридина в эксперименте // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986. Т. 102. №. 9. С. 307-310.

31. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Сопыев Ж.А. Психотропные свойства ноотропных веществ с холинергическим компонентом действия при однократном и длительном применении // Фармакол. и токсикол. 1987. № 5. С. 12-15.

32. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Хромова И.В., Тилекеева У.М. Диссоциация антиамнестического и противогипоксического эффектов у ноотропных и противогипоксических препаратов // Фармакол. и токсикол. 1987. № 33. С. 21-24.

33. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Хромова И.В. Новое вещество с ноотропной активностью-Ы-5 (оксиникотиноил)-Ь-глутаминовая кислота // Фармакология и токсикология. 1990. Т.53. № 4. С.13-16.

34. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Хромова И.В. и др. Международные научные труды 4 конференции «Лекарства человеку», М., 1997. С. 135-148.ан

35. Воронина Т.А., Крапивин С.В. Новые аспекты нейрофизиологического механизма действия ноотропных препаратов // Бюл. эксп. биол. и мед. М. 1986. Т. 102. № 12. С. 721 -724.

36. Воронина Т.А., Маркина Н.В., Неробкова J1.H. Влияние веществ из класса ноотропов на поведение крыс в условиях депривации парадоксальной фазы сна // Журн. высш. нерв. деят. 1986. Т. 36. № 5. С. 963-967.

37. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрав РФ. ЗАО ИИА Ремедиум, 2000.

38. Воронина Т.А., Раевский К.С., Позднее В.Ф. О психотропных свойствах ингибиторов пролилэндопептидазы мозга. // Доклады Академии Наук. СССР. 1992. Т. 322. С. 776 779.

39. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Нотропные препараты, достижения и новые проблемы (проблемная статья) // Эксперим. и клин, фармакол. 1998. Т. 61. № 4. С. 3-9.

40. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Экспер. и клин. фарм. 2002. Т. 65. № 5. С. 4-17.

41. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Влияние мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. Т. 99. № 5. С. 519-522.

42. Гаевый М.Д., Погорелый В.Е., Арльт А.В. Противоишемическая защита головного мозга антиоксидантами группы 3-оксипиридина // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М. 1997. С. 52.

43. Газа Н.К. Предупреждение нарушений высшей нервной деятельности центральным холинолитиком метамизилом. // В кн.: XXXIII совещание по проблемам ВНД. Тез. докл. Горький.-1972,95с.

44. Гарибова Т.Л. Изучение толерантности и засисимости к препаратам с анксиолитической и ноотропной активностью // Автореф. дисс.докт. биол. наук. М. 1993.45 с.

45. Гарибова Т.Л., Рожанец В.В., Рахманкулова И.Х., Воронин К.Э., Тимофеева С.Э., Цонева-Тютюлкова Н., Вальдман А.В., Стефанова Д. Поведенческие и радиорецепторные исследования пирацетама. Болгария, МБИ. 1985. № 4. С. 42-46.

46. Гарибова Т.Л., Калинина Т.С., Воронин К.Э. Проблема толерантности и лекарственной зависимости к гидазепаму / Гидазепам. Киев, изд. Наукова Думка. Ред. Андронати С.А., Воронина Т.А., Головенко Н.Я., 1992. С. 83-91.

47. Гасанов У.Г. Некоторые механизмы функциональных нарушений коры больших полушарий белых крыс // В кн.: XVIII совещание по проблемам высшей нервной деятельности.- 1977. Т.2. Вып. 2. 103 с.

48. Гацура В.В, Смирнов Л.Д. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов//Хим.-фарм. журн. 1992. Т. 26. С. 10-15.

49. Голубев А.Г. Болезнь Альцгеймера, амилоидозы и старение. // Успехи геронтологии. 1999. Вып. 4. С. 102 110.

50. Гомазков О.А. // Успехи современной биологии. 1996. Т.116. № 1. С. 60-68.

51. Гомазков О.А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов. М.: Наука. 1992. 113 с.

52. Громов Л.А. Нейропептиды. Киев: Здоров'я, 1992.245 с.т

53. Громова Е.А. Эмоциональный стресс и его роль в механизмах памяти // Актуальные проблемы стресса. Кишинев, 1976. С. 29-87.

54. Данг Тху. Значение постепенности тренировкки при выраьрке усорвнорефлекторного переключения у белых крыс // Журн. Высш. Нерв. Деят. 1962. № 12. С. 948.

55. Давиденков С.Н. Проблемы невропатологии. Научные труды. / Отв. Ред. С.Н. Давиденков и др. 1963, с. 39.

56. Девяткина Т.А., Коваленко Э.Г., Смирнов Л.Д. Влияние мексидола на развитие экспериментального перекисного атеросклероза // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. Т. 56. № 1.С. 33-35.

57. Девойко Л.В., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: дофамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды. Новосибирск: ЦЕРИС, 1993. 273 с.

58. Долгих В.Т. Предупреждение постреанимационных метаболических нарушений антиоксидантом 3-оксипиридином // Вопр. мед. хим. 1991. Т. 37. № 5. С. 12-16.

59. Долин А.О. Введение в патологию высшей нервной деятельности. М.: Наука. 1962.338 с.

60. Долин А.О., Долина С.А. Патология высшей нервной деятельности. М. Высшая школа, 1972. 382 с.

61. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М. Наука. 1995. 271 с.

62. Елисеева А.Г. Влияние антихолинергических веществ на процессы формирования памяти / В сб. Современные проблемы фармакологии. К. 1971. С. 93-94.

63. Ерофеева М. Н. Дополнительные данные о разрушительных условных рефлексах // Известия Петроградского научного инст. им. П. Д. Лесгафта. 1921. Т. 3. С. 69.

64. Зенков Н.К., Ланкин В.З, Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. МАИК. Наука // Интерпериодика. 2001. С. 343.

65. Золотов Н.Н., Наркевич В.Б., Раевский В.Ф., Прихожан А.В., Воронина Т.А. О психотропных свойствах пролилэндопептидазы мозга // Доклады Академии Наук. 1992. Т. 322. № 4. С. 776 779.

66. Иванов К.П. Проблема биоэтики в современной физиологии // Успехи физиологических наук. 2002. Т. 33. № 3. С. 97-99.

67. Иванов-Смоленский А.Г. Очерки патофизиологии высшей нервной деятельности. М.: Наука. 1952.

68. Ивлиева Н.Ю., Тимофеева Н.О. Активность нейронов педункуло-понтийного ядра при инструментальном условном оборонительном рефлексе // ЖВНД, 2002, т. 52. №3. С. 311-319.

69. Ильюченок Р.Ю. Фармакология поведения и памяти. Новосибирск. 1972.

70. Ильюченок Р.Ю., Елисеева А.Г. Холинергический механизм эмоциональной реакции страха // Журн. высш. нерв. деят. 1967. Т. 17. Вып. 2. 330 с.

71. Ильюченок Р.Ю., Машковский М.Д. Взаимодействие антихолинэстеразных веществ с холино- и адренолитиками в области ретикулярной формации ствола мозга // Фармакология и токсикология. 1961. Т. 24. № 4.403 с.

72. Иноземцев А.Н. Исследование феномена удержания рычага при выработке реакции избегания у крыс // Научн. докл. высш. школы. Биологические науки. 1985. № 4. С. 47-53.

73. Иноземцев А. Н. Некоторые актуальные проблемы исследования оборонительной реакции / В кн.: Сравнительная физиология высшей нервной деятельности человека и животных. М.: Наука, 1990. С. 36-39.

74. Иноземцев А.Н. Исследование закономерностей нарушения и коррекции различных форм поведения животных с помощью нейропсихотропных средств. Автореф. дисс. докт. биол. наук. 1997. 44 с.

75. Иноземцев А.Н., Бокиева С.Б., Воронина Т.А., Тушмалова Н.А. Сопоставление влияния транквилизаторов и ноотропов на выработку и функциональное нарушение реакции избегания //Бюл. эксп. биол. и мед. 1996а. Т. 122. № 8. С. 152-155.

76. Иноземцев А. Н., Бокиева С. Б., Воронина Т. А., Тушмалова Н. А. Обратимое функциональное нарушение реакции избегания как модель для изучения влияния транквилизаторов // Экспер. клин, фармакол. 19966. Т. 59. № 2. С. 3-5.

77. Иноземцев А.Н., Гарибова Т.Л., Хромова И.В., Алварес Р., Воронина Т.А., Тушмалова Н.А. Влияние нооглютила и пирацетама на разные форма оперантного обучения // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. Т. 56. № 2. С. 6-8.

78. Иноземцев А. Н., Гремячих В. А., Непомнящих В. А. Влияние пирацетама на поведение золотых рыбок в "открытом поле'7/ Поведение рыб. Тезисы докладов 2-го Всероссийского совещания. Борок. 1996. С. 29-30.

79. Иноземцев А.Н. Кокаева Ф.Ф. Особенности функционального обратимого «сбоя» реакции избегания у крыс // Журнал Высшей Нервной Деятельности. 1990. Т. 40. Вып.2. С.386-388.

80. Иноземцев А. Н., Целкова Н.В., Бернуй Л.Х., и др. Поведение тараканов Nauphoeta cinerea в "открытом поле" и влияние на него пирацетама // Журн. высш. нервн. деят. 1998. Т. 48. № 2. С. 260-266.

81. Иноземцев А.Н., Литвинова С.В.„ Калюжный Л.В. Сравнительная характеристика стрессоустойчивости крыс линии Вистар и беспородных к «сбою» реакции избегания // Журнал Высшей Нервной Деятельности. 1992. Т. 42. Вып. 4. С. 803-805.

82. Иноземцев А. Н., Непомнящих В. А. Изменение реакции на повреждение домика у личинок ручейников под действием пирацетама // Журн. высш. нервн. деят. 1995. Т. 45. № 6. С. 1211-1213.

83. Иноземцев А.Н., Прагина Л.Л. Методические приемы стрессогенных воздействия для исследования ноотропных влияний на обучение и память // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 16. Биология. 1992. № 4. С. 23-31.

84. Калюжный Л.В., Литвинова С.В., Иноземцев А.Н., Калюжный А.Л., Аристова В.В. Действие нейротропина на процессы условного рефлекса избегания у крыс // Журн. высш. нерв, деятельности. 1993. Т. 43. Вып. 2. С. 371-376.

85. Калюжный А.Л. Сравнительный анализ стресс-протекторного действия пирацетама на функциональное нарушение условно-рефлекторной дефтельности у крыс линий Wistar, Fisher-344 и Wag // Автореф. дисс. канд. биол. наук. 1998. 23 с.

86. Калюжный Л.В., Литвинова С.В., Иноземцев А.Н., Шульговский В.В., 2000.

87. Кеннон В.Б. Физиология эмоций. Л.: Прибой. 1927. 173 с.

88. Клуша В.Е. Психотропные свойства некоторых пептидных гормонов. // Хим.-фарм. журн. 1978. Т. 12 № 3 С. 3-15.

89. Клуша В.Е. Пептиды регуляторы функций мозга. Рига.: Зинатне, 1984. 187с.

90. Комиссаров И.В. / В кн. Синаптические ионотропные рецепторы и познавательная деятельность. Донецк.: изд. Донецк, мед. универ., 2001. С. 99-110.

91. Котляревский Л.И. Методика изучения двигательных условных рефлексов у некоторых мелких животных (белые крысы и морские свинки) // Журнал высш. нерв, деят. 1951. Т. 1. Вып.5. 753 с.

92. Кругликов Р.И. VI Международный нейробиологический симпозиум по проблемам обучения и памяти. //Усп. соврем, биол. 1981. Т.91. Вып. 1. С. 308-312.

93. Кругликов Р.И. Основные направления исследования механизмов обучения и памяти // ЖВНД. 1982. Т. 36. № 2. С. 226.

94. Кругликов Р.И.Нейрохимические механизмы памяти. JI.: Наука. 1987. С.78 86.

95. Кругликов Р.И. Место нейропептидов в нейрохимических механизмах обучения и памяти. Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов. Пущино. Изд. ОНТИ НЦБИ АНССР, 1990. 85 с.

96. Крушинский Л.В. Избранные труды: В 2 т. М.: Наука, 1993.

97. Кряжев В.Я. Высшая нервная деятельность животных в условиях общения. М.: Медгиз.1955,

98. Кряжев В.Я. Экспериментальный невроз на почве шока // Физиологический журнал СССР. 1945. Т.31. № 1. 236 с.

99. Купалов П.С. Об экспериментальных неврозах у животных // Журнал высшей нервной деятельности. 1952. Т. 2. Вып. 4.

100. Левшина И.П., Левина О.Л., Гуляева Н.В. Возможная роль гипоксии и перекисного окисления липидов в развитии неврозоподобных состояний у крыс // ЖВНД. 1985. Т. 35. № 2. С. 330.

101. Лисицина Т.А., Васильева И.М., Дурнев А.Д. и др. // Докл. РАН. 1999, Т. 365. №2. С. 263-266.

102. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. 2000. № 9. С. 3-12.

103. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. № 3. С. 259-260.

104. Маньковский Н.Б., Белоног Р.П.и др. Функциональная активность головного мозга человека // Геронтология и гериатрия. Ежегодник. Нервная система и старение. Киев. 1983. С. 11-21.

105. Маркель А.Л. К оценке поведения крыс в тесте «открытое поле // Журнал ВНД. 1981. Т. 36. №2. С. 801 -807.

106. Машева С., Стоянов С., Харламов С., Добрева П. Пирамем при лечении психоорганических нарушений после электрошока // Мед.- биол. инф. (НРБ). 1986. № I. С. 20-24.

107. Машковский М.Д. Ноотропы новый класс современных препаратов. Достижения современной нейрофармакологии. Л., Медицина. 1982.

108. Машковский М.Д. Антиамнестические свойства некоторых антидепрессантов // Фармакология и токсилогия. 1991. Т. 54. № 5. С.4-5.

109. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1999. ч. 1. 736 с.

110. Машковский М.Д., Глушков Р.Г., Лекарственные средства, применяемые при болезни Альцгеймера // Химико-фармацевтический журнал. Т. 35. № 4. 2001. С. 3-6.

111. Меринг Т.А., Семченко И.И., Вербицкая Л.Б., Смирнов Л.Д. Возможность коррекции физиологических и патоморфологический изменений мозга при старении // Проблемы старения и долголетия. 1991. Т.1. № 2. С. 115.

112. Меринг Т.А. Воздействие мексидола на состояние условно-рефлекторной деятельности после травматического поражения мозга // ЖВНД. 2001. Т.51. № 6. С. 743-748.

113. Мирошниченко И.И., Смирнов Л.Д., Воронин А.Е. и др. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс //Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996. №2. С. 170-173.

114. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Рамхин Е.Я., Айдармаа Ж. Изменение антиконфликтного действия анксиолитиков под влиянием стресса // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. Т 65 . № 4. С.3-6.

115. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизма их действия по методу конфликтная ситуация // Эксперим. и клин, фармакол. 1995. Т. 58. № 2. С. 54-56.

116. Морозов И.С., Барцуков В.Г., Рябушенко В.В., Незнамов Г.Г., Жирнов Е.Н. Эффект гидазепама на активность симпато-адреналовой системы у операторов, работающих в обычных и осложнённых условиях // Эксп. и клин, фармакол. 1999. Т. 61. №5. С.6-9.

117. Мотин В., Яснецов В., Ковалев С., Крылова И. Влияние ноотропов на электрическую активность зоны СА1 гиппокампа крыс // Эксп. Биол. Мед. 2000. 130. № 9. С. 830-831.

118. Муранов К.О., Полянский В.Б., Шведова А.А. Изменение уровня нуклеотидов и торможение агрегации тромбоцитов человека при действии 3-оксипиридинов // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986. Т. 101. № 10. С. 430-434.

119. Мухин Е.И. Структурные, функциональные и нейрохимические основы сложных форм поведения. М.: Медицина, 1990. 302 с.

120. Незнамов Г.Г., Лыгалов С.И., Бочкарев В.К., Колыванов Г.Б. Клинический анализ терапевтического действия и эффективности гидазепама / Гидазепам. Киев, изд. Наукова Думка, 1992. С. 137-152.

121. Незнамов Г.Г. Комбинированная психофармакотерапия: современная концепция // Нейропсихотропные препараты. М. 1995. С. 48-55.

122. Непомнящих В. А., Иноземцев А. Н. Пирацетам изменяет поведение личинок ручейника CHAETOPTERYX VILLOSA FABR.// Докл. РАН. 1993. Т. 333. № 5. С. 678679.

123. Новиков В.Е., Ковалева Л.А. Влияние вещества с ноотропной активностью на оксидативную фосфориляцию в митохондриях мозга с острой краниомозговой травмой // Экспер. и клин, фармакол. 1997. Т. 60. № 1. С. 59-61.

124. Островская Р. У., Гудашева Т. А. Выявление активности ноотропов по показателю острого угашения ориентировочной реакции // Бюлл. экспер. биол. и мед., 1991. Т. 103. № 5. С. 644-647.

125. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. Т. 65. № 5. С. 66-73.

126. Островская Р.У., Фирова Ф.А., Трофимов С.С. Стойкое последствие амнестического эффекта скополамина у крыс и его коррекция пирацетамом // БЭБиМ. № 4. 1995. С. 372-374.

127. Павлов И.П. Двадцатилетний опыт объективного исследования высшей нервной деятельности (поведения) животных. М., Л.: Медгиз, 1923. 224 с.

128. Павлов И.П. Двадцатилетний опыт объективного исследования высшей нервной деятельности (поведения) животных. М., Л.: Медгиз, 1938. 771 с.

129. Павлов И.П. Об ослаблении тормозного процесса в коре при старении. // Павловские среды. -М.; Л.: Издательство АН СССР. 1949. Т. 1. С. 103 105.

130. Павлов И.П. Полное собрание сочинений. М.: Издательство АН СССР, 1951. т. 3. кн. 2.

131. Папсуевич О.С., Чипенс Г.И. Нейропептиды обучения и память. // Изв. АН Латв. ССР. 1984. №1. С. 70-84.

132. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты. Изд. Волгоградской мед. академии, Волгоград, 1997.

133. Петров В.И., Сажин В.А., Дейко Л.И. * Изучение роли различных типов глутаматных рецепторов в пространственной памяти у крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1992. №6. С. 617-619.

134. Петрова М.К. Лабораторные испытания силы нервной системы у собаки «сангвиника» // Тр. физиол. лаб. акад. И.П. Павлова. 1928. Т. 2. Вып. 2. с. 41.

135. Пигарева М.Л. Облегчение условнорефлекторного переключения у крыс после повреждения гиппокампа// Журн. Высш. Нервн. Деят. 1970. № 20. С. 932.

136. Плотников М.Б., Плотникова Л.А., Воронина Т.А. и соавт. // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых препаратов. Томск. 1995. Т. 8. С. 24-29.

137. Погорелый В.Е. Цереброваскулярные реакции как показатели антиоксидантной защиты головного мозга при его ишемии производными 3-оксипиридина // Материалы симпозиума «Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека». Тюмень. 1997. С. 180-181.

138. Подачин В.П. Условнорефлекторное переключение у белых крыс // Журн. Высш. Нервн. Деят. 1959. № 9. С. 908.

139. Полянский Н.Б., Смирнов Л.Д., Шведова А. А. и др. Ингибирование фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов из сердца кролика оксипиридинами // Вопр. мед. хим. 1983. Т. 28. № 1. С. 123-127.

140. Пошивалов В.П., Сухотина И.А. Этологическая фармакология и нейрохимия бензодиазепинов и Р-карболинов // Нейрохимия. Т. 8., № 3. 1989 Изд. АН Арм.ССР.

141. Прагина Л.Л., Иноземцев А.Н., Воронина Т.А., Кокаева Ф.Ф., Тушмалова Н.А. Влияние пирацетама и ницерголина на условнорефлекторную память в условиях экстремального воздействия // Фармакология и токсикология. 1990. Т. 53. № 3. С. 8-10.

142. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты. М. 1986.239 с.

143. Рахманкулова Ч. X., Гарибова Т.Д., Воронин К. Э. и др. 1985. Эффекты пирацетама при длительном применении в эксперименте // Фармакол. и токсикол. № 4. С. 42-46.

144. Салатыкин В.И. Гипоксия мозга // Нейротравматология (справочник). Сост. Лихтерман Л.Б. М.: ИПЦ «Вазарферро». 1994. С 51. •

145. Селиванова А.Т., Голикова С.Н. Холинергические механизмы высшей нервной деятельности. Л.: Медицина. 1975.

146. Семенова Т. П. Оптимизация процессов обучения и памяти. Пущино. 1992.155 с.

147. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волгоград, Семь ветров, 1999. С. 328-346.

148. Середенин С.Б., Бледное Ю.А., Гордей М.Л., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Влияние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание НЗ-диазепама в мозге инбредных мышей // Хим.-фарм. журн. 1987. № 2. С. 134-137.

149. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Дурнев А.Д., Гордей М.Л. Фармакогенетическое исследование и оценка мутагенных свойств гидазепама // Гидазепам, Киев: изд. Наук. Думка. Ред. Андронати С.А., Воронина Т.А., Головенко Н.Я., 1992. С. 92-103.

150. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Бледнов Ю.А., Бадыштов Б.А., Виглинская И.В., Козловская М.М., Колотилинская Н.В., Яркова М.А.т

151. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта // Вестник РАМН. 1998. № И. С. 3-9.

152. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г., Махнычёва А. Л., Колотилинская И.В. Надоров С.Н. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы // Эксп. и клин. фарм. 2001. Т. 64. № 1. С. 3-12.

153. Сеченов И.М. Элементы мысли. М.: Изд. АН СССР, 1943.

154. Сеченов И.М. Избранные труды. М.: JL, 1958.

155. Симонов П.В. Эмоциональный мозг. М. Изд.-во: Наука, 1981. 215 с.

156. Симонов П.В. Мотивированный мозг. М. Изд.-во: Наука, 1987. 269 с.

157. Симонов П.В. Мозговые механизмы эмоций// Журн. высш. нервн. деят. 1997. Т.47. № 2. С. 320-328.

158. Скипин Г.В. О системности в работе больших полушарий. Тр. физиол. лаб. акад. И.П. Павлова. 193 8. Т. 8. С. 16-22.

159. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Р-оксипроизводные шестичленных гетероциклов. Синтез, ингибирующая активность и биологические свойства // Хим. фарм. журн. 1982. Т. 16. №4. С. 28-44.

160. Смирнов Л.Д., Воронина Т.А., Столярова Л.Г., Гарибова Т.Л., Ахундов Р.А., Дюмаев К.М., Вальдман А.Д., Руденко Г.М. N-никотиноиламинокислоты, обладающие противогипоксической и антиамнестической активностью. / Автор, свид. СССР. № 1368314.1987.

161. Смулевич А.Б., Иванов С.В., Дробышев М.Ю. Бензодиазепины: история и современное состояние проблемы // журн. невроп. и психиатр. 1998. Т. 98. №. 8. С. 413.

162. Соллертинская Т.Н. Нейрогормоны и процессы памяти у обезьян // Интегративная деятельность мозга. М. Изд. НИИ норм. Физиологии им. П.К. Анохина РАМН, 2000. Т. 9. С. 99.

163. Соловейчик Д.И. Нарушение нормальной деятельности больших полушарий при изменении первичных условий опыта. // Тр. Физиол. лаб. акад. И.П. Павлова, 1928, т. 2, вып. 2. с. 61.

164. Соловейчик Д.И. Экспериментальное подтверждение устойчивости нервной системы у собаки сангвинистического типа. // Тр. физиол. лаб. акад. И.П. Павлова, 1938. т. 8, с. 299.

165. Спасенников Б. А. Дисциркуляторная энцефалопатия. Патогенетические, клинические и фармакотерапевтические аспекты. Petah-Tikva, Израиль, 1996.

166. Суворов Н.В., Пастухов В.А., Болондинский В.К., Таранова Н.Р., Маликов У.М., Неврозы Л.: Наука, 1989. 224с.

167. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса. М.: Медицина, 1982. 232 с.

168. Судаков К.В. Новые акценты классической концепции стресса. // Бюл. Экспер. Биол. и Мед. 1997. Т. 23. № 2. С. 124-130.

169. К.В. Судаков, А.Л. Рылов. Тайны мышления: Генетические корни поведения. -М.: Педагогика, 1990. — 128с. Сперанский А.Д. Элементы построения теорииtмедицины. М.-Л., 1937.

170. Титов С.А. Нейрохимические основы памяти. // Биохимия мозга. СПб.: Изд. СпбГУ, 1999. С. 57-74.

171. Трофимов С.С., Островская Р.У., Смольникова Н.М., Немова Е.П., ГудашеваI

172. Т.А., Кузнецова Е.А., Воронина Т.А. Коррекция нооглютилом и L-пироглутаминил-О-аланинамидом когнитивных расстройств крыс вследствие гипоксии // Экспер. и клин, фармакол. 1995. Т. 58. № 6. С. 10-13.

173. Тушмалова Н.А., Безлепкин В.Г., Кокаева Ф.Ф., Газиев А.И. Влияние пирацетама на внеплановый синтез ДНК мозга // Докл. АН СССР. 1991. Т. 320. Вып.З. С. 761.

174. Тушмалова Н.А., Прагина Л.Л., Иноземцев А.Н., Гумаргалиева К.З., Соловьев А.Г., Бурлакова Е.Б. Влияние малых доз пирацетама на условнорефлекторную память крыс // Бюл. Эксп. Биол. и Мед. 1995. № 7. С. 60-63.

175. Ухтомский А.А. Очерк физиологии нервной системы. Собрание сочинений, т. 4.Л., 1945.

176. Федоров В.К. Обоснование критериев подвижности нервных процессов // Методики изучения типологических особенностей высшей нервной деятельности . М. 1964. С. 219-230.

177. Федоров Л.Н. Действие бромистого кальция при нарушении баланса между процессами возбуждения и торможения у возбудимого типа нервной системы собаки. // В кн. Труды Второго Всесоюзного Съезда Физиологов. Л.: Изд. Главнауки, 1926., С. 169.

178. Франкенхойзер Т. Некоторые аспекты исследования физиологии психики /В кн. Эмоциональный стресс. Ред. ЛЛеви. М., 1970. С.24-36.

179. Фресс П., Пиаже Ж. Экспериментальная психология / Под общей ред. Леонтьева А.Н. 1973. М.: Прогресс. 196 с.

180. Фролькис В.В. Старение мозга. Л.: Наука. Ленинградское отделение. 1991.274 с.

181. Хананашвили М.М. Экспериментальная патология высшей нервной деятельности. М.: Медицина, 1978. 368 с.

182. Хананашвили М.М. Саморегуляция поведения в норме и патологии // Современные проблемы нейробиологии. Тбилиси: Мецниеба. 1986. С. 371-372.

183. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР, Медицина, 2002. 663с.

184. Чепурнов С.А., Иноземцев А.Н., Чепурнова Н.Е., Бузинова Е.Б. Влияние кассинина на пространственный компонент памяти при формироваении рефлекса активного избегания // Вестник МГУ. 1994. № 4. Сер. 16. С. 24-26.

185. Чепурнова Н.В. Сравнение эффектов тиролиберина и АКТГ4.7 на процесс обучения крыс в задачах пространственной ориентации // Физиол. Журн. СССР. 1989. Т. 75. С. 677-683.

186. Черкес В.А. Базальные ганглии. // Частная физиология нервной системы. Л.: Наука, 1983. С. 383-461.

187. Шабанов П.Д., Бородкин Ю.С. Нарушения памяти и их коррекция. JL: Наука, 1989.127 с.

188. Шульговский В.В. Физиология высшей нервной деятельности с основами нейробиологии. 2003. М.: Академия, 464 с.

189. Яковлева В.В. Перенапряжение тормозного процесса и влияние на него бромистого натрия //Труды физиол. Лаб. акад. И.П. Павлова. 1940. Т. 9. С. 193.

190. Ярулин Х.Х. Значение изменения функционального состояния коры головного мозга в эпилептиформном процессе. Дис. . канд. мед. наук. М. 1955.

191. Яснецов В.В., Правдивцев В.А., Попов В.А., Воронина Т.А., Киселева Н.М., Козлов С.Б. Противоукачивающий эффект нооглютила и его нейрональный механизм. Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1995, Т. 119, N 5, стр. 515-6.

192. Яснецов В.В., Правдивцев В.А., Крылова И.Н., Козлов С.Б., Проворнова Н.А., Иванов Ю.В., Яснецов Вик.В. Влияние ноотропов на импульсную активность нейронов коры большого мозга // Эксп. и клин. фарм. 2001. Т. 64. № 6. С. 3-6.

193. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Преображенская И.С., Мхитарян Э.А. Болезнь Альцгеймере и деменции с тельцами Леви: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения // Российский медицинский журнал. 2003. Т. 11. № 10 (182). С. 567-570.

194. Abadie P., J.P. Boulenger, Benali К., Barre L., Zarifian E., Baron J.C. Relationships between treat and state anxiety and the central benzodiazepine receptor: a PET study // Eur. J. Neurosci. 1999. V. 11. №. 4. P. 1470-1478.

195. Barret J.E. Animal behavior models in the analysis and understanding of anxiolytic drugs acting at serotonin receptors // Animal models in psychopharmacology: Advances in pharmacological sciences. 1991. P.37-53.

196. Bartus R.T., Dian R.L., Beer В., Lippa A.S. The cholinergic hypothesis of dementia // Science. 1982. V. 217. № 4558. P. 408.

197. Benbehami M. TRH has profound presynaptic action on cultured spinal cord neurons // Synaps. 1990. V. 6. P. 169-174.

198. Burgard E.C., Harbitz J.J., Developmental changes in NMDA and non-NMDA receptor-mediated synaptic potentialis in rat neocortex // J. Neurophysiol. 1993. 69. P. 230240.

199. Cannon W. The wisdom of the body. London. 1932.

200. Cavoy A., Ennaceur A., Delacour J. Effects of Piracetam on learned helplessness in rats //Physiol, and Behav. 1988. Vol. 42. P. 545-549.1. S$8

201. Choi D.W. Calcium: still center-stage in hypoxic-ischemic neuronal death. Trends Neurosci. 1995. 18. P. 58-60.

202. Christoffersen GR, Kemp A, Orlygsdottir G. Piracetam inhibits Pavlovian extinction and reversal learning in a spatial task for rats// hteurophaimacology 1998. V. 37. № 6. P. 815-825.

203. Cohen G.R. Farooqui R., Kesler N. Parkinson disease: a new link between monoamine oxidase and mitochondrial electron flow // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 48904894.

204. Collingridge G.L., Singer, W. Excitatory amino acid receptors and synaptic plasticity. Trends Pharmacol. Sci. 1990. № 11. P. 290-296.

205. Collingridge G.L. and Watkins J.C. The NMDA receptor // Univer. Press. Oxford. 1994.

206. Danysz W., Parsons C.G., Bresink I. Quack, G. Glutamate in CNS disorders a revived target for drug development // Drug News Perspect. 1995. № 8. P. 261-277.

207. Danysz W., Parsons C.G., Mobius H., et al. Neuroprotective and synptomatological action of mematine relevant for Alzheimer's disease it unified glytamatergic hypothesis on the mechanism of action // Neurotox. Res. 2000. V. 2. P. 85-97.

208. Davies M. F., Onaivi E.S., Chen S.W., Maguri P.A. and Loew G.H. Evidence for central benxodiazepine receptor heterogeneity from behavior tests // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 1994. V. 49. № 1. P. 103-109.

209. D'Hooge R., De Deyn P.P. Applicatiions of the Morris water maze in the study of learning and memory // Brain Res. Rev. 2001. V.36. № 1. P. 60-90.

210. De Wied D. Neiropeptides and psychopathology. Physiological Peptides and New Trends in Radioimmunology // Proc. 5-th Intern. Symp. Elsevier. Amsterdam etc. 1981. P. 4356.

211. DeWied D. Neurotrophic effects of ACTH/MSH neuropeptides // Acta Neurobiologicae Experimentalis. 1990. V. 50. P. 353-366.

212. DeWied D. Neurochemical and psychopharmacological approaches to cognitive enchancers. Kyoto. 1995. 48.

213. Carey G.J., Billard W., Binch H. et al. SCH 57790, a selective muscarinic M2 receptor anagonist releases acetylcholine and produces cognitive enhancement in laboratory animals // European J. of Pharmacology. 2001. V. 43. P. 189-200.

214. Giurgea C.E. Vers une pharmacology de l'active entegrative du cerveau. Tentative du concept nootrope en psychopharmacologie // Actual. Pharmacol. 1972. Vol. 25. P. 115-156.

215. Giurgea C.E. The nootropic concept and its prospective implications // Drugs Develop. Res. 1982. V. 2. P. 441-446.

216. Gouliaev A., Sennind A. Piracetam and other structurally related nootropics // Brain Res. Rev. 1994. V. 19. P. 180-222.

217. Harder J.A., Bacer H. F., Ridlay R. M. The role of central cholinergic projections in cognition: implications of the scopolamine on discrimination learning by monkeys // Brain Res. Bull. 1998. V. 45. № 3. P.319.

218. Harrison P.J. Pathogenesis of Alzheimer's disease beyong the cholinergic hypothesis: discussion paper// J. Roy. Soc. Med. 1986. V.79. №.6. P. 347.

219. Hearst H.E. Effects of scopolamin on discriminated responding in the rat // J. Pharm. Exp. Ther. 1959. V. 126. № 4. P. 349-358.

220. Holscher C. Stress impairs performance in spatial water maze learning tasks // Behav. Brain Res. 1999. V. 100. № 1 -2. P. 225-235.

221. Hutson P.H. The TRH analogue MK-771 increases acetylcholine release in hippocampus but not striatum of the conscious rats // Neurosci. L. 1990. V. 116. P. 149-153.

222. Hoof H.V. (Ed.). Nootropil. UCB. Brussels. 1980.

223. Inozemtsev A. N. Estudio de la sujection de la palanca en el contexto de la evitacion discriminada//ActaCient. Venezolana. 1983.V.34. №. 2. P. 159-167.

224. Iversen L.J. Nonopioid neuropeptides in mammalian CNS // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1983. V. 23. P. 1-27.

225. Izquierdo T. // TIPS. 1989. V. 10. P. 175-177.

226. Kamei H., Veki Т., Obi Y., Fukugawa Y., Oki T. Protective effects of eurystatins A and B, new prolyl endopeptidaze inhibitors of scopolamine-induced amnesia in rats // Jap. J. Pharmacol. 1992. V.60 P. 377-380.

227. Ken-ichi Isobe. Stress and aging // Current Genov. 2000. V. 1. P. 1-10.

228. Lee S.C., Moon Y.S., You K.H. Effects of red ginseng saponins and nootropic drugs on impaired acquisition of ethanol-treated rats in passive avoidance performance // J. Ethnopharmacol. 2000. V 69 .№ 1. P. 1-8.

229. Lisman J. Relating hippocampal circuitry to function: recall of mamory sequences by receprocal dentate -CAS intractions //Neurons. 1999.V-22. P. 233-242.

230. Malizia A.L., Cunningham V.L., Bell C.J., Liddle P.F., Jones Т., Nutt D.J. Decreased brain GABA-benzodiazepine receptor binding in panic disorder // Arch. Psychiatry. 1998. V. 55. P. 715-720.

231. Markesbery W.R. Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease // Free radicals

232. Biol. Med. 1997. V. 23. P. 134-147.

233. Mc GrowHill. The pharmacological basis of therapeutics. Ninth edition, Goodman and Oilman's. N.Y. 1996. P. 513-514.

234. Means LW, Franklin RD, Cliett СЕ. 1980. Failure of piracetam to facilitate acquisition or retention in younger or older rats. // Exp Aging Res. V.6. № 2. P. 175-180.

235. Miller R.J. The Enkephalins // Neuropeptides / L.L. Iversen et al. New York; London. 1983. P. 107-207.

236. Molohan S., Mellow a., Lawlor В., Weingartner H. et al. TRH attenuates scopolamine-induced memory impairment in humans // Psychopharmacology. 1990. V. 100. P. 82-29.

237. Mondadori C, Ducret T, Borkowski J. 1989. The memory-enhancing effects of the piracetam-like nootropics are dependent on experimental parameters. // Behav Brain Res. V.33. № 1. P. 79-82.

238. Nakajima S., Liu X., Lay C.L. Synergetic interaction of D-l and D-2 dofamine receptors in the modulation of the reinforcing effects of brain stimulation // Behav. Neurosci. 1993. V. 107 № 1. P. 161-165.

239. Nakahara N., Ida V., Mirobe F. // Jap. j. Pharmacol. 1988. № 4. P. 502 506.

240. Nobili L., Sannita W.G. Cholinergic modulation, visual function and Alzheimer's dementia// Vision Res. 1997. V. 37. №. 24. P.3559.

241. Nepomnyashchikh V.A., Krutikova I.A., Inozemtsev A.N. Caddis larvae: The model to study effects of neuroactive drugs on an adaptive behaviour // Cenrtal European Conference of Neurobiology. Krakow. 2001. P. 148 .

242. Sansone M., Oliverio A. 1989. Avoidance facilitation be nootropics // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. V.13. Suppl. S. 89-97.

243. Parnetti L., Sesin V., Mec occi P. Cognitive enhancement therapy for Alzheimer's disease. The way forward // Drugs. 1997.V.53. №. 5. P.752.

244. Parsons C. G. Modulation of learning processes by ionotropic glutamate receptor ligand // Behav. Pharmacol. 1995. № 6. P. 455-474.

245. Parsons C.G., Danysz W. and Quack G. Glutamate in CNS disorders as a target for drug development. An update // Drug News Perspect. 1998. № 11. P. 523-569.

246. Potokar J., Coupland N., Wilson S., Rich A., Nutt D. Assessment of GAB A (A) benzodiazepine receptor (GBzR) sensitivity in patients on benzodiazepines // Pharmacology (Berl). 1999. V. 146. №. 2. P. 180-184.

247. Pohle W., Becker A., Grecksch G. et al. 1997. Piracetam prevents pentilenetetrazol kindling-induced neuronal loss and learning deficits // Seizure. V.6. № 6. P. 467-474.

248. Rossor M.N., Svendson C., Hunt C.P. et al. The substantia innomiata in Alzheimer's disease; an histochemical and biochemical study of cholinergic marker enzymes// Neurosci. Lett. 1982. V. 28. P. 217

249. Sarter M., Bruno J.P. Trans-synaptic stimulation of cortical acetilcholine and enhancement of attentional functions: a rational approach for the development of cognition enhancers // Behav. Brain Res. 1997.V. 83. №. 1-2. P.7.

250. Seredenin S.B., Blednov Yu.A. Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs. Graffiam Press Ltd., York 1994. P. 25-39.

251. Seredenin S.B., Blednev Yu.A. A pharmacogenetic approach to the dezing of new selective, anxiolitic drugs // Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs. Edinburgh. 1995. P. 25-38.

252. Shiotani Т., Nacomoto Y., Watabe S., Youhii M., Nabeshima T. Anticonvulsant actions of nefiracetam on epileptic El mice and their relation to peripheral-tupe benzodiazepine receptors. Brain Res. 2000. Mar. 24. V. 859. № 2. P. 255-261.

253. Steckler Т., Inglis W., Winn Ph., Sahgal A. The pedunculopontine tegmental nucleus: a role in cognitive processes? // Brain Res. Rev. 1994. V. 19. №. 3. P. 298.

254. Van Wimersma, Greidanus T.B. MSH/ACTH4-10: tool to differentiate between the role of vasopressin in memory consolidation of retrieval processes. Peptides. 1982. № 3. P. 7-11.

255. Vogel J.R., Beer В., Clody D.E. A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents//Psychopharmacologia. 1971. V. 21. P. 1-7.

256. Voronina T.A. Present-day problems in experimental psychopharmacology of nootropic drugs // Neuropharmacology. Harwood Academic Publishers GmbH U.K. 1992. N 2. P. 51-108.ifl

257. Voronina T.A. Nootropic drugs in Alzheimer disease treatment. New Pharmacological Strategies // Alzheimer disease: therapeutic strategies. Birkhauser. Boston, 1994. P. 39-46.

258. Voronina T.A, Kutepova O.A. Experimentally established geropsychotropic properties of 3-hedroxypyridine antioxidant // Drug Dev. Res. 1988. V. 14. P. 353-358.

259. Voronina T.A., Seredenin S.B. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative // Ann. 1st. Super. Sanita. 1988. V. 24. P. 461-466.

260. Walter R., Shlank H., Glass J.D., Shwartz I.L., Kerenyi T.D. Leucylglucinamide released from oxytocin by human uterine enzyme // Science. 1971. V. 173. P. 827 829.

261. Welches W.R., Santos R.A., Chappell M.C., Brosnihan K.B. et al. Evidence that prolyl endopeptidase participates in the processing of brain angiotensin // J. Hypertens. 1991. V. 9. P. 631 -638.

262. Yamazaki N., Nagaaoka A., Nagawa Y. Effects of thyrotropin releasing hormone and its analog DN-1417 on scopolamine induced impairment of shot-term memory in rats // Jpn. J. Psychopharmacology. 1986. V. 6. P. 359-366.

263. Yoshimoto Т., Kado K., Matsubara F., Koriyama N., Kaneto H., Tsuru D. Specific inhibitirs for prolylendopeptidase and their anti-amnestic effect // J. Pharmacobio Dynancs. 1987. V. 10. P. 730-736.

Информация о работе

Капица, Инга Геннадиевна
кандидата биологических наук
Москва, 2003
ВАК 03.00.13

Диссертация

Повторные функциональные нарушения условного рефлекса активного избегания и их применение для исследования нейротропных веществ - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Повторные функциональные нарушения условного рефлекса активного избегания и их применение для исследования нейротропных веществ - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы