Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Популяционно-генетическое исследование уровней гормонов у северных хантов

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Популяционно-генетическое исследование уровней гормонов у северных хантов"

тн о $

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ССОР ВСЕСОЮЗНЫЙ НАУЧНЫЙ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК: 575.174

САЛЖОВ Виктор. Борисович

ПОПУЛЩИОННО- ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЕЙ ГОРМОНОВ У СЕВЕРНЫХ ХАЙТОВ

(03.00.15 - Генетика)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1991-г.

Работа выполнена в лаборатор»и популяционной генетики НИИ медицинской генетики Томского научного центра АМН ССЙР

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук Е И Пузырен

доктор медицинских наук, профессор Р. Ф. Гарькавцева; кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник А. С. Сергеев

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Институт" обшей генетики им. а И. Вавилова АН СССР (117809, ГСП-1, Москва, В-333, ул. Губкина, 3)

Защита диссертации состоится и_" _ 199 г.

в _ час. _ мин. на 8аседании специализированного Совега

(Д001.16.01) Всесоюзного научного медико-генетического центра АМН СССР (по адресу: 115478, Шсква, ул. Москворечье, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра

Автореферат разослан "_"_199 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор биологических наук

Л. Ф. Курило

J - о -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

,-;1еГ |Актуальность проблемы. Эндокринная система является одной из '^£т-£а5я<5йших регуляторных систем, обеспечивающих согласованное функционирование параметров жизнедеятельности организма. Участвуя в реализации механизмов адаптационных перестроек и гомеостатической регуляции в ответ на изменение параметров внутренней и внешней среды организма, определяя основные метаболические процессы, гормоны оказываются вовлеченными в патогенетические механизмы формирования многих хронических неинфекционных заболеваний человека, включая болезни с наследственным предрасположением (мультифакто-риальные заболевания). С другой стороны, накапливаются данные о своеобразии "патологической панорамы" у жителей Крайнего Севера (Авцыя, ' 1985) и, в частности, ишемической болезни сердца (Пузы-рев, 1987). Сформулированы и активно обсуждаются представления о "синдроме полярного напряжения" (Казначеев, 1933), "полярном метаболическом типе" (Панин, 1983), в формировании которых гормонам отводится важная роль. Однако, участие генетических механизмов в изменчивости гормональных показателей лишь постулируется и нуждается в специальном исследовании. Интерес к изучению генетических аспектов изменчивости гормонов крови на популяционном уровне поддерживается и тем, что стресс, как необходимый атрибут жизни, во-многом, именно через гормональные механизмы организует продолжающуюся эволюцию человека (Беляев, 1983).

Уровень гормонов крови относится к категории так называемых "количественных признаков", общие подходы к изучению генетики которых сформулированы (Бочков, Гинтер, 1981; Сергеев, 1982; Живо-тоеский, 1984; Falconer, 1960). Вместе с тем, генетика количественных признаков, ¡-гак раздел общей генетики, по-прежнему, нужда-' ется в накоплении фактического материала на разных биологических объектах, в различных популяциях, при разнообразных формах патологии.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальным популя-ционно-генетическое рассмотрение изменчивости гормонов коры надпочечников и тиреоидной системы, имегацих важное адаптивное значение, их ассоциативных связей с генетическими маркерами, а также исследование особенностей взаимосвязей гормональных показателей с патогенетически значимыми для хронической неинфекционной патологии у человека признаками. Это определило цель настоящего исследования. •

Цело и задачи работы. Целью настоящей работы явилось изуче-

ние вклада генетических факторов в изменчивость уровней гормонов в популяции коренных ¡кителей Крайнего Севера, а также фенотипи-ческих и генетических взаимосвязей гормоноз с патогенетически значимыми морфофизиологическими признаками.

В качестве объекта исследования была избрана популяция северных хантов. Конкретные задачи работы следующие:

1. Исследовать фенотипическую изменчивость уровней кортиво-ла, эстрадиола, тиреотропного гормона, тироксина и трийодтиронина в популяции северных хантов с учетом их половозрастной и сезонной вариабельности.

2. Описать ^структуру фенотипических взаимосвязей гормональных показателей с патогенетически значимыми для ишемической болезни сердца (ИБС) морфофизиологическими (соматометрические, артериальное давление) и биохимическими (липиды крови) признаками, а также непосредственно с ИБС.

3. Изучить фенотипическке корреляции меэду родственниками по уровню гормонов и получить оценки наследуемостей гормонов.

4. Изучить ассоциации гормональных показателей с генетическими маркерами (группы крови ABO и ММ, сывороточные белки - Нр, Tf и Ge,,эритроцитарный белок - EsD).

5. .Исследовать генетические корреляции уровней гормонов с анализируемыми морфофизиологическими и биохимическими признаками.

Научная новизна Впервые проведено популяционно-генетическое исследование изменчивости гормональных показателей у коренных жителей Крайнего Севера. Получены оценки наследуемостей уровней горшков, генетических корреляций гормонов с патогенетически значимыми морфофизиологическими признаками, а также ассоциативных связей гормонов с генетическими маркерами. Изучены взаимосвязи исследованных гормонов с ишемическими изменениями миокарда и установлены новые факты, подтверждающие ранее высказанную гипотезу о своеобразии патогенеза ИБС у аборигенов Севера (Пузырев, 1987). На основании анализа фенотипической изменчивости уровней гормонов и их взаимосвязей с исследованными количественными признаками обосновывается положение об особенностях гормональной регуляции процессов жизнедеятельности у коренных жителей высоких широт.

Практическая ценность работы. Обнаруженные закономерности половозрастной и сезонной изменчивости уровней гормонов могут быть положены в основу критериев региональной "нормы" для зтих гормональных показателей. Данные о своеобразии патогенеза ИБС у

- с -

коренных жителей Севера могут быть использованы в организации мероприятий по индивидуальной и популяционной профилактике данного заболевания. Результаты генетического анализа показателей гормонального статуса представляют интерес для сравнительных популяци-онно-генетических исследований.

Основные положения работы, выносимые на зашиту.

1. Особенности фенотипической изменчивости уровней гормонов, их взаимосвязей с патогенетически значимыми морфофизиологическими признаками, а также ишемическими изменениями миокарда обусловлены длительной историей проливания населения в экстремальных климато-географических условиях высоких широт.

2. Вклад генетических факторов в популяционную изменчивость конкретных гормонов крови (наследуемость, ассоциации с генетическими маркерами, генетические корреляции с морфофизиологическияи признаками) различен.

3. В популяции северных хантов ассоциации уровней гормонор с полиморфными локусами и генетические корреляции с морфофизиологическими признаками могут быть обусловлены возникающим под действием отбора гаметическим неразновесием локусов, детерминирующих изменчивость полигенных и моногенных признаков.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на совместных конференциях молодых ученых Томского на-■ учного центра АМН СССР и Томского медицинского института (Томск, 1988, 1990); 1-ой итоговой конференции НИИ медицинской генетики ТНЦ АМН СССР (Томск, 1989); Совещании рабочей группы советского комитета по программе ЮНЕСКО "Человек и биосфера" (Томск, 1990); 2-ом Всесоюзном съезде медицинских генетиков (Алма-Ата, 1990); 3-ем Национальном конгрессе по медицинской биологии и генетике (Болгария, Варна, 1990); меялабораторном семинаре НИИ медицинской генетики ТНЦ АМН СССР (Томск, 1991); межлабораторном семинаре Всесоюзного медико-генетического центра АМН СССР (Москва, 1991).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, .результатов и обсуждения, общего заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 166 страницах машинописного текста и включает 26 таблиц и 2 рисунка. Список литературы содержит 274 источника, в том числе 130 публикаций на иностранных языках.

- 6 -

. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В основу исследования положены материалы комплексных медико-генетических экспедиций в Щурышкарский район Ямало-Ненецкого автономного округа Тюменской области РСФСР, проведенных лабораторией популяционной генетики НИИ медицинской генетики ТНЦ АМН СССР. Обследовано 732 человека (338 мужчин и 394 женщины) в возрасте старше 10 лет, что составило около 30% от общего числа северных хантов (СХ) данного района соответствующего возраста.

В работу были включены следующие группы признаков: уровни гормонов сыворотки крови, липиды крови, артериальное давление, росто-весовые показатели, маркеры генов. На основании электрокардиографического обследования с использованием Миннесотского кода проводилась диагностика ишемической болезни сердца.

Экспедиционные работы проводились в различные месяцы года и, в соответствии с этим, вся выборка была разбита на три группы: А - начало зимы (ноябрь-декабрь) - 280 человек; Б - лето (август) -227 человек; В - конец зимы (февраль) - 225 человек.

Для изучения уровней гормонов сыворотки крови использовали коммерческие наборы для радиоиммунологического in vitro анализа отечественного (Минск) и импортного (CIS - Франция и Byk-Mallinkrodt - ФРГ) производства. Определение содержания тире-отропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4), трийодтиронина (ТЗ), кортизола (К) и эстрадиола (Е2) проводили в соответствии с описаниями методик, прилагаемых к наборам. Концен-^ацик общего холестерина (ОХ) и триглицеридов (ТГ) сыворотки крови получали ферментативным методом на авгоанализаторе FP-901 фирмы Labsystem (Финляндия). Определение холестерина липопротейдов высокой плотности (ЛПВП) проводили по методу Илька. Измерение АД и кодирование ЭКГ по Миннесотскому коду осуществляли согласно методическим указаниям ВКНЦ АМН СССР (1933).

Определение групп крови (ABO, MN) проводили в полевых условиях с помощью отечественных антисывороток. Полиморфизм эритроци-тарных (эстераза Д - EsD) и сывороточных белков (гаптоглобин -Hp, трансферрин - Tf, группоспецифический компонент - Ge) исследовали методом электрофореза в полиакриламидном, либо крахмальном геле с последующим гистохимическим окрашиванием по общепринятым методи-ам (Gltlett, 1969; Harris, Hopkinson, 1976).

Для фенотипического описания изменчивости исследованных по-лигенкых признаков использовали стандартный набор общепринятых

статистических процедур, включая оценку параметров распределений количественных показателей (средние значения, дисперсии, стандартные ошибки средних), показатели асимметрии к эксцесса, различные методы группировки данных. Взаимосвязи мевду анализируемыми морфофизиологкческими признаками изучали методами простого корреляционного анализа. Для устранения возрастной и сезонной зависимости изменчивости исследованных количественных показателей использовали линейно-регрессионное преобразование данных по Фишеру (1958) с последующей их нормировкой в соответствующих сезонных выборках (Афифи, Айзен, 19S2).

Генетический анализ включал в себя три подхода: 1) оценка коэффициентов наследуемости уровней гормонов на основании изучения семейных корреляций; 2) исследование генетических корреляций для количественных признаков; 3) анализ ассоциаций показателей гормонального статуса с генетическими маркерами. Показатели наследуемости получали как удвоенное значение коэффициента корреляции в парах "родитель-ребенок". Генетические корреляции меэду полигенными признаками оценивали с использованием формулы Hazel (1943). Взаимосвязи меаду показателями гормонального статуса и генетическими маркерами изучали путем сравнения средних значений уровней гормонов н их дисперсий в группах лиц с различными ге-но-(фено-) типами по полиморфным локусам. Количественной мерой силы ассоциативных связей гормональных показателей и менделирующих систем слутал коэффициент точечно-бнссериальной корреляции.

РЕЗУЛЬТАТ!! ГССЗДСЗ/ЛаШ И ОССУГ£ЕГСЗ.

1. ^-экотгавгчсскал хз^гпгвссхь урсгл;о;5 гордонов у СХ.

При анализе основных статистических параметров распределений изученных гормональных показателей (табл. 1) у иу::мш и жшзш в популяции СХ обращали на сибя внимание следующие обстоятельства. Во-первых, уровни исследованных гормонов (кортизол, ТЗ, Т4, ТТГ) у СХ оказались яьгае аналогичных, полученных у других представителей коренного населения Крайнего Севера - чукчей и эскимосов (Ткачев, Ардамев, 1083; Бабин и др. , 1989), и были блнзг.и к значениям этих показателей для иггелей средних широт (Еерещогинз и др., 1931), Эти данные противоречат представлениям об "экономном" типе регуляции эндокринных функции у коренного населения Севера (Ткачев, 'Лрдашев, 1973; Щзрин, Лепеллеуото, 1986). Во-вторых, невысокие, несмотря на существенную возрастную и сезонную

Таблица 1.

Основные статистические параметры распределений уровней гормонов. *

Гормоны Пол N Хор. 6 АБ Ех С. V. Р-отношение

Кортизол (нмолъ/л) м к 332 396 579. 40 507. 09 173. 20 174. 53 0.095 0.179 -0. 485 -0. 382 29.9 34.4 3.49 Р<0. 004 8.46 Р<0.000

ТТГ (млЕД/л) м к 287 298 2. 60 2. 43 0. 88 0. 95 1.212 1.618 2. 550 3. 664 33.8 39.1 3.18 Р<0. 008 2.02 Р< 0.054

Т4 (нмоль/л) "ы ж 313 363 107. 64 109.10 21.17 23.19 0. 020 0.759 0.153 3. 219 19.7 21.3 9. 58 Р<0. ООО 5.50 Р< 0.001

тз (нмоль/л) м ж 327 380 2. 09 2. 02 0.48 0. 59 0. 519 1.329 0. 590 4. 256 23.0 29.2 20. 88 Р<0. ООО 30.77 Р<0.000

ТЗ/Т4 м ж 308 358 1.99 1.89 0. 48 0. 51 1.ог.4 0.922 2.524 1.446 24.1 27.0 6.29 Р< 0.000 14.14 Р<0. ООО

Е2 (нмоль/л) м 306 31.47 13.02 0. 670 0.423 41.4 18.86 Р<0.000

Примечание. М - мужчины; Ж - гкенщшы; N - обгем выборки; Хер. -среднее значение показателя; <5 - среднеквадратическое отклонение; Аз - асимметрия; Ех - эксцесс; С. V. - коэффициент вариации; Р-отношение - однофакторный дисперсионный анализ влияния возрастной группировки; Р - уровень значимости.

гетерогенность обследованной выборки, значения коэффициентов вариации (С. V. -19-41%) распределений изученных гормонов, наряду с преимущественно положительными значениями коэффициентов эксцесса, могут косвенно свидетельствовать о действии стабилизирующего отбора на их изменчивость в популяции ОХ, .проживающая в экстремальных климатогеографических условиях Заполярья. В-третьих, отмечается правосторонняя асимметрия распределений таких гормональных показателей, как уровни тиреотропного гормона, трийодтиронина, отношения ТЗ/Т4, а также уровней эстрадиола у мужчин, что.обусловило, для целей последующего анализа, необходимость их логарифмического преобразования. И, наконец, установлена высоко достовер-

ная возрастная изменчивость уровней исследованных гормонов.

Для анализа характера возрастной зависимости гормональных показателей использовали линейно-регрессионную модель. При этом, для уровней кортизола и эстрадиола, с учетом особенностей их возрастной изменчивости, выделяли два возрастных интервала - до и старше 21 года. Уровни кортизола, независимо от пола, и эстрадиола у мужчин, в рассматриваемых возрастных интервалах (табл. 2), имели различную по направленности возрастную динамику с положительными значениями коэффициентов линейной регрессии в интервале 10-21 лет и отрицательными - у лиц старше 21 года. Данные литературы о возрастной зависимости глюкокортикоидов, начиная с периода' половозрелссти, весьма противоречивы (Зролькис, 1984; ТЬакиг, 1988). Наблюдаемое в популяции СХ статистически значимое снижение уровней кортизола с возрастом у мужчин и женщин старше 21 года

Таблица 2.

Коэффициенты линейной регрессии и корреляции уровней гормонов с возрастом в популяции северных хантов

Гормон Возраст Мужчины Женщины

N Г ■ Ь Р N г Ь Р

Кор-тизол 10-21 22 И > 158 173 0.153 -0.308 8. 305 ¿4.191 0. 0557 0.0000 161 225 0. 281 -0. 326 17. 074 -4. 011 0.0003 0.0000

Е2 10-21 22 И > 14? 159 0. 447 -0.185 0.074 -о: 005 0.0000 0. 0191 -

ТЗ 10 И > 327 -0. 487 -0.005 0.0000 380 -0.439 -0.005 0.0000

Т4 10 И > 313 -0.342 -0. 447 0.0000 363 -0.187 -0. 255 0. 0004

ТЗ/Т4 10 И > 308 -0.179 -0.002 0.0016 358 -0.3С5 -0.003 0.0000

ПГ 10 и > 287 -0. 037 -0.001 0. 5380 297 0.136 0.002 0.0185

Примечание. • N - объем выборки; г и Ь - коэффициенты линейной корреляции "и регрессии; Р - .уровень значимости.

может свидетельствовать об истощении по мере старения функциональной активности коры надпочечников.

Наибольшие значения отрицательных коэффициентов корреляции с возрастом были получены для ТЗ (табл.2). При этом, уровни Т4 характеризовались белее выраженным возрастным снижением у мужчин, по сравнению с женщинами (Р<0. 05), в результате чего для горыо-нального индекса ТЗ/Т4 имело место обратное соотношение силы отрицательных корреляционных связей показателя с возрастом между полами (Р<0.05). Для ТТГ в выбойке женщин отмечали слабую по величине, но статистически значимую, положительную связь с возрастом, в то время как у мужчин подобной взаимосвязи не наблюдалось. Это, наряду с половыми особенностями возрастной дина;,тки тирокси-1 на, может-свидетельствовать о более выраженном возрастном угнетении функциональной активности ' тирэоидной системы у мужчин СХ по сравнению с женщшами. .

С учетом полученных коэффициентов линейной регрессии была проведена коррекция значений показателей гормонального статуса на возраст, и скорректированные данные использовали для рассмотрения сезонных и половых особенностей их изменчивости (рис. 1 и Р.).

Наиболее выраженные сезонные различия были получены для уровней Т4 (рис.1, ¡). Они характеризовались достоверно низкими значениями гормонального показателя в летнее время года (сезон Б) по сравнению с зишимп месяцами обследования (сезоны А и В). Сходную сезонную динамику отмечали и при изучении уровней тироксина у коренных и пришлых жителей Ненецкого автономного округа (Князев., Беспалова, 1939). Учитывая важнейшую роль Т4 в регуляции теплопродукции организма, особенности его сезонной изменчивости прежде всего обусловлены, по-видимому, годовыми колебаниями метеорологических Факторов, что подтверждается и экспериментальными исследованиями (A::oh et al. , 1986). Сезонная динамита гормонального индекса ТЗ/Т4 полностью соответствовала таковой для уровней тироксина, с той лишь разницей, что, в соответствии с природой индекса, для летнего сезона обследования, по сравнению с остальными, наблюдали паибольипе значения показателя (рис. I, И). Окологодичные колебания уровней ТТГ и "3 имели слабо вырагеиный характер и были представлены лишь достоверно большими уровнями ТЗ в выборке женнлч сезона Л (рис.1; Ш, IV).

Особенности сезонной изменчивости уровней кортиоола (рис. 2), помимо климатических факторов, могут быть отражением кок особен-

Т4 130

110

90

70

50

Ln (ТЗ/Т4) 1.2 "i

ы № и 1 ^ m ГО р!

'1 Mi

Й $ 1

1 v>M 1 1 1 к

d О

1.1

1.0

0.9-

0.8

Л

л

Л Б В

if И 9 Л, В > Б

Ln (ТТГ) Ln

1.3 * Ш 1.2-j

1.2- Г1 Is; 1,1-

г,'/ 1

1.1. I !!' ti. tv\a И К\ 1.0.

1.0 К: 1 l.\\V к f); 0.9-

0.9 II: t* —Jii o.n

Л Б E

li

I 1

*

iiTf 1 - \

'W'

Ш

i-; I

*

il-b

А,В

IV

* py.^Ti

r^j ii'j

w

Щ

щ

HI

о л > в.в

Рис. 1. Озонные и половые различия уровней Т4 (I), гормонального индекса ТЗ/Т4 (II), ТТГ (III) и ТЗ (IV) у С'Х Заитрихо-ванные прямоугольники - мухчнны, не заштрихованные - ягнганы. Достоверные различил уровной гормона меуду полами отмечены * - Р< 0. 05. Пол рисункам',: указаны различил мехду сезонки обследования.

Б

Б

В

КортизоЛ 700

10-21

> 21

300

600

400

500

А

Е

В

А

В

В

Рис. 2. Сезонные и половые различия уровней кортизола у СХ Обозначения см. рис. 1. ** - Р <0.01. Значимые различия между сезонами обследования выявлены для возрастного интервала 10-21 год у мужчин - А > Б, В и жениин - А. В > Б; для лиц старше 21 года - у мужчин - В > А.

ностей формирования глюкокортикоидной функции в онтогенезе, так и влияния факторов социального характера. Так, минимальные значения гормона у детей (10-21 год), приходящиеся на летнее время, когда, в отличие от зиыних месяцев года, они проживают с родителями, можно рассматривать как следствие наиболее благоприятного периода, с точки зрения уменьшения "стрессовых воздействий". Для зрелого и старшего возраста (22 года и старше), большое значение, по-вицимому, имеет меняющийся в течение года характер хозяйственной деятельности. Низкие уровни гормона у мужчин сезонной выборки А могли быть сеязшш со снижением физической активности в осенне-зимний период, вследствие необходимости перехода на зимние виды деятельности, а достоверно повышенные значения гормона в конце зимы (сезон В) --с аддитивным действием как неблагоприятных климатических факторов, так и интенсивной трудовой деятельности. Для женщин сезонные вариации уровней кортизола имели мало выраженный характер (? >0. С5). Учитывая то, что трудовая деятельность мужчин СХ связана с преимущественным нахождением на открытом воздухе и

по интенсивности значительно превосходит таковую у женщин, по-видимому, можно объяснить отмеченные более высокие значения таких гормонов как кортизол, ТЗ, индекс ТЗ/Т4 и ТТГ у мужчин по сравнению с женщинами (Виру, 1981; Howlett, 1987).

Для устранения межсезонных и половых различий уровней исследованных гормонов их значения были подвергнуты центрированию и нормированию в соответствующих сезонных выборках отдельно по полу. y для целей последующего анализа были использованы в виде стандартных отклонений.

Основным результатом изучения фенотипической изменчивости гормональных показателей в популяции СХ явилось принципиальное' сходство закономерностей их половозрастной и сезонной динамики с таковыми для популяций средних широт. Отличаясь в частностях от других народностей Севера, с одной стороны, и жителей средних широт, с другой, в целом, полученные результаты не еыходят за рамки известных физиологических схем участия конкретных гормонов в регуляции соответствующих процессов жизнедеятельности. Полученные особенности изменчивости показателей гормонального статуса (низкие значения коэффициентов вариации, половозрастная динамика), могут быть результатом длительного взаимодействия с экстремальными условиями Крайнего Севера, естественного отбора; приводящего к генетическому закреплению этих свойств, ставших "адаптивной нормой" для данной популяции.

2. Структура фенотютическкх взаимосвязей показателей гормонального статуса и морфофизиологических призншотв.

Межгормональные взаимосвязи. Максимальные по величине коррелятивные связи у СХ были получены для комплекса тиреоидных гормонов (ТЗ, Т4 и индекса То/Т4) (табл. 3). Их структура была сходна для представителей разного пола. Т. И. Алексеева (1939), характеризуя арктический адаптивный тип, указывает на ведущее значение в его формировании факторов холодового стресса. Учитывая, что именно тиреоидным гормонам принадлежит основная роль в регуляции теплопродукции организма, высокая сопряженность их изменчивости в обследованной популяции. по-Еидимому, во-многом определяется суровыми климатогеографическими условиями проживания. Это подтверждается и достоверно большими значениями корреляции между уровням Т4 и индексом ТЗ/Т4 у мужчин (по сравнению женщинами, Р<0.001), которые, в силу специфики трудовой деятельности (охота, рыболове-

Таблица 3.

Коэффициенты линейной корреляции между гормональными ' показателями у СХ.

Гормоны Кортизол ТТГ Т4 ТЗ ТЗ/Т4 Е2

Кортизол 0. 00 0. 03 '0. 08 0. 01 0. 15**

(287) (312) (307) (307) (306)

ТТГ -0. 05 -0. 03 -0. 01 0. 02 -0.14*

(295) (282) (285) (280) (282)

Т4 0.17** -0.13* 0. 31*** -0. 50*** 0. 07

(330) (294) (308) (308) (297)

тз 0. 08 -0. 05 0. 38*** 0. 63*** 0.11

(376) (293) (358) (308) (304)

ТЗ/Т4 -0. 04 0.02 -0. 36*** 0. 66*** 0. 03

(355) (290) (358) (358) (295)

Примечание. Над диагональю коэффициенты корреляции для мужчин, под диагональю - для женщин. В скобках указаны объемы выборок. * - Р<0. 05; ** - Р<0. 01; *** - Р<0. 001.

тво, оленеводство), более подвержены действию экстремальных фак- -торов среды.

Для остальных гормональных показателей фенотипнческие взаимосвязи были выражены в значительно меньшей степени. У женщин отмечали слабую по величине положительную корреляцию, между уровнями кортизола и Т4 и отрицательную - между ТТГ и Т4. У мужчин - для уровней эстрадиола с кортизолом (г-0.1а) и с ТТГ (г—0.14).

Таким образом, результаты корреляционного анализа взаимосвязей между уровнями исследованных гормонов, за исключением показателей тиреоидного статуса, могут свидетельствовать об относительно слабой взаимозависимости их Физиологических вариаций в обследованной популяции. Аналогичные результаты были получены и в ряде других исследований (Ваков, 1984).

Взаимосвязи уровней гормонов с мор'^офизиологическими и биохимическими признаками. Для комплекса рассматриваемых количественных признаков статистически значимые коэффициенты корреляции имели очень чалую величину (от 0.11 до 0.14) (рис.3). Наибольшие по величине положительные коэффициенты корреляции были получены у

мужчин для уровней эстрадиола с весом и с индексом массы тела (ИМТ), что может быть связано с усилением механизмов периферического образования эстрадиола из тестостерона, которое преимущественно осуществляется в-жировой ткани (Janes, Reed, 1986).

Неожиданным для популяции СХ оказалось отсутствие фенотипи-ческих взаимосвязей между исследованными гормонами и показателями ' липидного обмена. Слабую положительную коррелятивную связь отмечали лишь в выборке женщин между уровнями кортизола и ОХ При этом следует отметить, что в литературе имеются многочисленные свидетельства о взаимосвязях показателей гормонального статуса с содержанием в сыворотке крови различных фракций липопротеидов (Чепурненко и др. ,1983; Lam et al. , 1936; Ifanjee, Miller, 1989).

С позиций статусметрии система признаков, сила коррелятивных связей между элементами которой невелика, рассматривается как устойчивая (плестичная). И, напротив, нарушение устойчивости системы, как результат действия стрессовых факторов и формирования па-

Мужчины Из икипы

с мог¡офнзиологнческнми и биохимическими признаками у СХ Линиями соединены пары взаимосвязанных нри-лаков с указанием коэффициентов линейной корреляции. * - Р <0.05; л-* - р <0.01.

тологических состояний, ассоциирует с появлением дополнительных связей и увеличением их жесткости (Седов и др., 1988; Завьялов и др., 1990).

Таким образом, с учетом важности рассмотренных морфофункцио-нальных показателей с точки зрения механизмов адаптации, полученная структура их фенотипических взаимосвязей, представленная лишь малым числом слабых по величине коррелятивных связей, может характеризовать популяцию СХ как достаточно приспособленную к экстремальным климато-географическим условиям среды обитания.

Анализ взаимосвязей показателей гормонального статуса с ише-мическими изменениями миокарда. Многие авторы отмечают существенное изменение гЪрмонального баланса при ИБС, которое играет важную роль в патогенетической картине заболевания, определяя особенности его течения и возможные исходы (Демуров, Игнатова, 1985; Стаут, 1985). В то же время, для народностей Севера подобные исследования немногочисленны.

В обследованной популяции СХ ни для одного из исследованных гормональных показателей не было получено статистически значимых ассоциативных связей с ишемическими■ изменениями миокарда. При этом не имело значения, были ли это "строгие" или "расширенные" критерии ИБС. Сходные результаты были получена и при исследовании взаимосвязей показателей гипофизарно-тиреоидной системы и ИБС у коренных жителей Чукотки (Бабин, 1989). Ранее, при анализе взаимосвязей ишемических измрнекий миокарда с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, были отмечены некоторые особенности структуры подверженности к ИБС у СХ и высказано предположение о своеобразии патогенеза ИБС у коренного населения Крайнего Севера. Результаты настоящего исследования могут, рассматриваться как еще одно подтверждение высказанной гипотезы.

3. Генетический анализ показателей гормонального статуса.

Семейный корреляционный анализ и оценки наследуемостей уровней гормонов. Из представленных в табл. 4 данных видно, что ни для одного из анализируемых показателей гормонального статуса не было получено статистически значимых корреляций между супругами. При анализе корреляций между родственниками статистически значимые их оценки отмечали в парах "сестра-сестра" для уровней ТЗ (Р< 0.01) и для зстрадиола в парах "отец-сын" -(Р<0.05). После усреднения достоверные значения коэффициентов корреляции были получены

Таблица 4.

Семейные корреляции и наследуемости уровней гормонов крови у СХ.

Родств. пары Кортизол ТТГ Т4 ТЗ ТЗ/Т4 Е2

Сибсы 0. 031 0. 173* 0.112 0. 287** 0. 035 0.091

(188) (126) (164) (183) (160) (98)

Отец-дети 0. ООО 0. 089 0.105 0.174 0.191 0. 260*

(100) . (74) (89) (95) (84) (55)

Мать-дети 0.183* 0. 087 0.173* 0.123 0. 031

(183) (132) (161) (181) (155)

Родители- 0.119* 0. 088 0.149* 0.140* 0. 087

дети (283) (200) (244) (270) (¿34)

I степень 0. 084 0.119* 0.136** 0.199** 0. 067 0.152

родства ■ (460) (329) (411) (456) (39-7) (147)

Супруги 0. 001 0.134 -0.142 0.144 0.092

(84) (65) (77) (84) (76)

о 16-23 16-24 27-29 28-40 0-17 30-52

Примечание. * - Р<0. 05; ** - Р<0. 01.

между сибсами для уровней ТТГ и ТЗ, в парах "мать-дети" для кор-тиэола и Т4, "родители-дети" для кортизола, Т4 и ТЗ, а также между родственника)® 1-ой степени родства для уровней ТТГ, ТЗ и Т4.

Определенный интерес представляет статистически значимый коэффициент корреляции в парах "мать-дети" для уровней кортизола (Р <0.05), который, наряду с практически нулевыми значениями корреляций в сибсовых парах и парах "отец-дети", можно рассматривать как "материнский эффект" в изменчивости данного гормонального показателя. В основе этого эффекта могут лежать перинатальные влияния течения беременности на эмбриональную закладку железистой ткани коры надпочечников, которые во многом определяют уровень функциональной активности железы во взрослом состоянии.

Максимальные оценки коэффициента наследуемости были получены для уровней эстрадиола у мужчин (до 527.). Сходные значения наследуемости для уровней эстрадиола (h2 - 60%) отмечали на выборке из американской популяции (Bishop et al, 1988; Metklo et al, 1988).

Среди других.гормональных показателей средние по величине значения были получены для уровней ТЗ (до 40%). В остальных случаях коэффициенты наследуемости были невелики и их значения составили от 13 до 20%. Учитывая, что коэффициенты семейных корреляций для рассматриваемых родственных пар не имели статистически значимых различий, можно предположить, что существенный вклад в фенотипи-ческую изменчивость большинства исследованных показателей гормонального статуса вносят случайные средовые факторы.

Невысокие величины наследуемостей уровней гормонов в популяции СХ ассоциировали с относительно низкими значениями коэффициентов вариации распределений исследованных гормональных показателей. Такой результат достаточно полно соответствует высказанному выше предположению о действии стабилизирующего отбора на изменчивость изученных показателей гормонального статуса. Однако, низкие значения наследуемостей далеко не всегда означают отсутствие, либо снижение генетической изменчивости популяций по изучаемому количественному признаку, тем более для полигенных признаков, подверженных действию отбора (Кивотовский, 1984).

Результаты анализа взаимосвязей уровней гормонов с генетическими маркерами у СХ представлены в табл. Практически все гормональные показатели (за исключением ТТГ у мужчин и индекса ТЗ/Т4 у женшлн) оказались вовлечены в ассоциативные связи с теми -или иными полиморфными системами. Структура этих ассоциаций в большинстве случаев оказалась различной у представителей разного пола. Однонаправленные ассоциации у мужчин и женщин отмечали только между уровнями ТЗ и генотипами локуса Нр, а также кортизо-ла с системой (Зс. Для уровней кортизола по локусам ЕэС), Эс и ТГ были получены достоверно большие значения гормонального показателя у гетерозигот по сравнению с гомозиготными индивидами. В остальных случаях тип взаимосвязей можно было описать через эффект "доминирования" одного из аллелей.

Сила ассоциаций, оцененная с использованием коэффициентов точечно-биссериальной корреляции, была невысока и варьировала е пределах КЬЬ-О.10 - 0.23, что, в целом, свидетельствовало о малом "вкладе" генетического полиморфизма рассмотренных ыенделирующих систем в Фототипическую изменчиво^ гь гормональных показателей у СХ Максимальная оценка силы ассоциативной связи была получена для уровней эстраднола и локуса (Зс у мужчин (НЪЬ-О. 31).

Среди причин ассоциаций между полигенными и- моногенными

Таблица 5.

Ассоциации уровней гормонов с генетическими маркерами у СХ

Показатель Мужчины Женщины

Кортизол ЕзО Р1Ь-0. 20 А*Л 12 (64) : 11+22 (83) . (Зс Шэ-0.19 л* 12 (41) : 11+22 (6-1) Т£ 23 **■* сЬ (10) : со (95) ЕБР 1?ЬЬ-0.14 * 12+22 (69) : И (92) Со !?ЬЬ-0. 22 ** 12 (44) : 11+22 (56)

ТТГ Значимых ассоцгюцчй не получено ЛВО Р.ЬЬ-О. 20 ** О+А+ЛЗ (75) : В (219)

ТЗ По РИо-О. СЭ л' 22 (101) : 13+12 (142) & КсЬ-О. ! б * 12+22 143) : 11 (61) Но Ш>0. 12 22 (205) : 11И2 (164) кьь-о. 17 !.!1+МИ (180) : N3,1 (23) АБО К1Ь-0. 11 ** 0+Л (257) : В-1АЛ (119)

Т4 П!.ь-о. 1-1. (бз) : (иг) По ' Ш)-0. 10 а 22 (193) : 11 + 12 (160)

Т2/7-! Ш>0. 12 !.С!'!(141) : :.'!! (61) Но Р1Ь-0. 12 ^ 22 (167) : 11 И 2 (137) ?:;а"Ф 'та ассоциаций не получено

^пга.чнол Л1;0 0!В (213) • Д+ЛВ (02) Со Н1Ь-0. 31 ' 12422 (43) : И (29) А - Р V' 0. 10 ЛА - г < 0.05 - Р < 0.025

Прхшчедпз. Яо газлелнгелл указ?!«* геистипы с Оо.*ье».гл згаченкл-гормонального псгглателя. В скобках приводен сбте» окЗсрод

признаками обсуждаются плейотропное действие продуктов гена полиморфного локуса, слабое сцепление генов, гаметическое неравнове^-сие, а также стохастические факторы (Дуброва, Шрамов, 1685; Жи-вотовский, 1984; 01егее1-0агроих, ЬаЬЬгор, 1985). Отсутствие в настоящее время сведений о взаимосвязях уровней гормонов с генетическими маркерами для других популяций не позволяет- провести сравнительный анализ полученных ассоциаций и сделать убедительные заключения относительно возмогшей их природы. Однако, с учетом предположении о действии отбора на изменчивость исследованных гормональных показателей в популяции СХ. в качестве основной причины, обусловливающей формирование ассоциативных связей, представляется наиболее вероятным рассмотрение механизмов генетического неравновесия. Для окончательного решения вопроса о природе полученных ассоциаций и оценки их значимости, необходимо расширение исследований как на приполярных популяциях, так и популяциях, проживающих в других климатических зонах.

Генетические корреляции между гормональными показателями, а также между уровнями гормонов и морфоАизиологическими признаками. Статистически значимые оценки генетических корреляций были получены между уровнями гормонального индекса ТЗ/Т4 и 1'3, а также между показателями тиреоидного статуса (ТЗ/Т4 и ТТГ) и САД (табл. 6).

Генетическая корреляция между ТЗ/Т4 и ТЗ, исходя из физиологических механизмов метаболизма тиреоидных гормонов, может отражать наличие обшх генетических факторов, обуславливающих их совместную изменчивость и связанных с регуляцией активности соответствующих периферических монодейодаз.

Не столь очевидны в интерпретации полученные отрицательные генетические корреляции между уровнями ТТГ и индекса ТЗ/Т4 с изменчивостью САД, тем более, что фенотипические корреляции между этими признаками ке отличались от нуля. Однако, отсутствие фено-тшшческих взаимосвязей еще не может говорить об отсутствии генетических взаимодействий между количественными признаками, поскольку фенотипическая корреляция складывается из действия как генетических, так и средовых факторов, влияние которых может быть разноааправлено (СЕалконер, 1985). Подобные взаимосвязи могли возникнуть как результат гаметического неравновесия, связанного с действием отбора (Животовский, 1984). В этом случае, отрицательные генетические корреляции, по-видимому,, отражает разнонаправ-лэнность действия отбора на изменчивость параметров тиреоидной

Таблица 6.

Генетические корреляции между полигешшми признаками у СХ.

Признаки Генетические корреляции в парах

родители-дети отец-дети мать-дети

ТЗ/Т4 - ТЗ ТТГ - САД ТЗ/Т4 - САД 0.30+0.22 (252) -0.61+0.55 (201) -0. 80+0. 35*( 228) 0.70+0.25* (90) -0. 73+0. 30* (83) -0. 88+0. 41 а< 125)

Примечание. В скобках приведены объемы выборок. * - Р <0.05.

системы и гемодинамических показателей в популяции ^Х.

Таким образом, в результате настоящего исследования Епервые через оценки наследуемостей, генетических корреляций и ассоциаций с генетическими маркерами определен вклад генетических факторов в изменчивость показателей гормонального статуса в популяции СХ Эти оценки, свидетельствующие о генетической обусловленности изменчивости уровней гормонов, следует учитывать при рассмотрении .вопросов адаптации организма к экстремальным условиям среды обитания, а также анализа особенностей патогенеза определенных форм патологии у человека. Необходимо дальнейшее развитие научно-практического направления общей патологии - северной медицины и, прежде всего, генетических аспектов этой многоплановой проблема

ВЫВОДЫ.

1. Фэнотипическая изменчивость уровней гормонов крови в популяции СХ характеризуется относительно низкими значениями коэффициентов вариации (С. V.-19-41%), снижением функциональной актив-кости коры надпочечников (кортизол) и щитовидной железы с возрастом, а также более высокими значениями чортизола и трийодтироиина у мужчин по.сравнению с женщинами. Показано принципиальное сходство основных закономерностей половозрастной и сезонной изменчивости показателей гормонального статуса у северных хантов и жителей средних аир от.

2. Между показателями гормонального статуса и морфофизиоло-гнческими признаками в популяции СХ выявлено незначительное 'количество слабых по величине (г-0.11-0. 23) коэффициентов корреляций,

структура и направленность которых не отличалась от таковых для других популяций. Этот результат характеризует обследованную популяцию как адаптированную к экстремальным условиям жизни на Севере.

3. В популяции северных хантов не установлено взаимосвязей исследованных гормональных показателей с ишемическими изменениями миокарда как у мужчин, так и у женщин. Это является новым фактом, подтверждающим гипотезу о своеобразии патогенетических механизмов формирования ишемической болезни сердца у коренных жителей Севера.

4. Оценки коэффициентов наследуемостей уровней гормонов сос-' тавили 12-52 %.. Для уровней кортизола установлены достоверные семейные корреляции в парах "мать-дети", что указывает на наличие "материнского эффекта" в изменчивости этого гормонального показа-

■ теля. Полученные данные характеризуют генетическое разнообразие популяции хантов по факторам, детерминирующим изменчивость показателей гормонального статуса

5. Все изученные гормональные показатели имели значимые взаимосвязи с полиморфными локусами (группы крови ABO и Ш, сывороточные белки - Нр, Tf и Ge, эритроцитарный белок - EsD). Структура ассоциаций уровней гормонов с генетическими маркерами У мужчин и женщин была различна. Сила взаимосвязей составила невысокие величины (Rtb-0.10-0.23), с максимальным значением для уровней эст-радиола и докуса 6с (Rtb-0.31) у мужчин. Наибольшее количество ассоциативных связей обнаружено для уровней кортизола у мужчин и трийодтиронина у женщин. Полученные ассоциации уровней гормонов с генетическими маркерами отражают специфику формирования генетической структуры популяции СХ под действием экстремальных глпма-тогеографических факторов Севера.

6. Установлены достоверные оценки генетических корреляций между показателями тиреоидного статуса и параметрами артериального давления. Для уровней ТЗ и гормонального индекса ТЗ/Т4 генетическая корреляция (Rs-0.704; Р<0.05) указывает на общность гене-

■ тических факторов, детерминирующих их изменчивость. В случае генетических взаимосвязей ТТГ и индекса ТЗ/Т4 с изменчивостью САД (Rg—0. 88 и R¿- -0.80 /-0:73/; Р<0. и5) наиболее вероятной причиной генетических корреляций является гаметическое неравновесие, обуелг -данное- разнонаправленностью действия отбора на изменчивость рассматриваемых полигенных признаков.

- 23 -

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Пузырев В. П., Абанина Т. А. , Назаренко Л. П. , Острецова О. А. , Галактионов О. К., Панфилов В. И. , Салюков В. Б. Медико-генетическое исследование хантыйского населения сельского Совета Ов-горт Ямало-Ненецкого автономного округа // Генетика. 1985. Т. 21. ■ N0 2. С. 332-337.

2. Пуэырев В. П. , Салюков В. Б. , Мелева Н. С. Популяционно-генетический анализ электрофизиологических параметров сердца у человека //"Достижения сравнительной электрокардиологии". Тез. 2-го симпоз. по сравнит, кардиол. Сыктывкар, 1985. С. 51-52.

3. Пузырев В. П. , Лемза С. а , Галактионов 0. К., Панфилов К И., Салюков В. Б. Генетика факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в циркумполярных популяциях // IV Всесоюз. съезд кардмЬяо-гов. Тез. докл. Москва, 1986. С. 79-80.

4. Пузырев К П. , Салюкоз В. Б. Генетико-эпидемиологическое исследование АД у коренного населения Обского Севера: половозрастная динамика и распространенность артериальной гипертонии // Кардиология. 1987. N0 4. С. 74-77.

5. Пузырев В. П. , Салюков В. В. , Лемза С. В. Генетико-эпидемиологическое исследование АД у коренного населения Обского Севера: сценка наследуемости параметров АД и взаимосвязи артериальной гипертонии с генетическими маркерами // Кардиология. 1987. Но 8. С. 46-49.

6. Мелева П. С. , Панфилов В. И. , Пузырев В. И , Санюков В. Б., Острецова 0. А. Распространенность йшемических изменений ЭКГ и их связь с основными факторами риска у Обских хантов // Кардиология. 1988. Но 8. С. 37-39.

7. Салюков В. Б. , Лемза С. В. , Пузырев В. П. , Панфилов К И. К' . генетико-эпидемиологическому изучению уровня гормонов в популяциях человека // Генетические' маркеры в антропогенетике и медицине. Тез. 4-го Всесоюз. симпоз. Хмельницкий. 1988. С. 67.

8. Пузырев В. П. , Назаренко Л П. , Лемза С. В. , Абанина Т. А. , }дуравлев С. Е. , Панфилов Е. И. , Салюков В. Б., Мелева Н. С., Сухова Е Д. Генетт« популяций северных хантов (итоги и перспективы исследований) // Билл. ТНЦ АМН СССР. 1989. Вып. 1. С. 74-83.

9. Пузырев В. П. , Мелева Н. С. , Салюков а Б. , Панфилов В. И, Анализ роли генетических и средовых факторов в изменчивости ЭКГ-признаков и факторов риска ИБС у коренных жителей Севера // Тер. архив. Депонир. ВЮШИ. 20.11.1989. N0 Д-18777.

10. Салюков В. Б., Лемза С. В. Значение генетических факторов в общей фенотипической изменчивости уровней гормонов у севернцх хантов // Генетика человека и патология. Материалы 1 конф. НИИ медицинской генетики ТНЦ АШ СССР. Томск: ТГУ. 1989. С. 38.

11. Салюков В. Б., Пузырев R П. Популяционная изменчивость уровней кортизола и тиреоидных гормонов у северных хантов // Физиологический журнал СССР. 1990. Т. 76. No 10. С. 1404-1412.

12. Салюков В. Б., Пузырев В. П. Генетический анализ показателей гормонального статуса в популяциях человека // Методические и методологические вопросы генетики. Томск, 1990. С. 172-177.

13. Салюков В. Е. Генетико-эпидемиологическое изучение показателей гормонального статуса в популяциях человека // Актуальные вопр. клин, и теор. медицины. Тезисы докладов 1-ой научно-практической конф. мол. ученых УШК "Медицина". Томск, 1990. С. 87-88.

14. Кучер А. Е , Пузырев Е П., Оашоков В. Б. Наследственный полиморфизм и изменчивость морфофизиологических признаков в популяциях человека в связи о оценкой состояния здоровья // III-rd National Congress of medical blologe, and genetles. Abstraots. Болгария. Варна, 1990. С. 22.

15. Салюков К Б., Лемза С. В. Папуляционно-генетическое изучение показателей гормонального статуса у северных хантов // Тез. 2-го съезда ВНОМГ. Алма-Ата, 1990. С. 383-384.

16. Кучер А. Н., Салюков В. Б. Генетический анализ морфофиаио-логической изменчивости у человека (сравнительное популяционное исследование)//Тез. 2-го съезда ВНОМГ. Алма-Ата, 1090. С. 383-384.

17. Saljukov V.B., Leniza S. V., Kucher A.N., Puzyrev V. Р. Role of Heredltary factors ln plieno'cyplc varlablllty of hormone levels ln tho. Populatlon genetlcally adaptad to circumpolar environret// 8th International Congress on Circumpolar Health. Cañada Yukon, 1990. P.66.

18. Сажков ЕЕ, Лемза С.В., Кучер А. Е, Пузырев ЕЕ Ноль наследственных факторов в фенотипической изменчивости уровней гормонов в популяции, генетически адаптированной к условиям Севера // БИЛЛ. СО АШ СССР. 1991. No 2. С. 31-36.