Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Периферические механизмы вагусной регуляции секреции кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Периферические механизмы вагусной регуляции секреции кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ им. И.П. Павлова

на правах рукописи

ХРОПЫЧЕВА РАИСА ПЕТРОВНА

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВАГУСНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ КИСЛОТЫ, ПЕПСИНОГЕНА И БИКАРБОНАТОВ В ЖЕЛУДКЕ

Специальность 03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург 2006

Работа выполнена в лаборатории физиологии пищеварения Института физиологии им. И.П.Павлова РАН.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук С. А. Поленов

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук К.А. Шемеровский

доктор биологических наук А.А. Груздков

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Санкт-Петербургский Государственный Университет

Защита диссертации состоится ¡^¿^^¿и2006 года в ££часов на заседании Диссертационного Совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук К 002.020,01 при Институте Физиологии им. И.П.Павлова РАН по адресу: 199034 г. Санкт-Петербург, наб.Макарова, 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им. ИЛПавлова РАН

Автореферат разослан "Л^" ¿А^бф, ¿ь 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат биологических наук

О.Г. Чивилева

5762-

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Неослабевающий интерес к исследованию секреторной функции желудка связан, с одной стороны, с важностью этой функции для нормальной жизнедеятельности организма, а с другой - с интенсивным развитием новых представлений о нейрогуморальных механизмах ее контроля (Коротько, Фаустов, 2002; Овсянников, 2003; Berthoud et al.., 2001; Chung et al., 2003). Электрическое раздражение блуждающих нервов в течение десятилетий было одним из главных подходов к пониманию механизмов нервной регуляции секреторной функции желудка. До сих пор, однако, не исследована роль высокочастотных пачечных разрядов, которые по данным прямых электрофизиологических исследований более характерны для вагусных эфферентов. Единичные работы в этом направлении свидетельствуют, что не только общее число нервных импульсов или их частота, но и пачечный паттерн их следования несут в себе важную информацию в отношении регуляции функций желудка (Polenov et al, 1998; Krolczyk et al., 2001). Практически не исследованной остается и роль отдельных популяций волокон блуждающего нерва в управлении желудочной секрецией. Исследования такого рода становятся все более актуальными в связи с обширными иммуногистохимическими данными о большом разнообразии ко-трансмиттеров различной химической природы, функциональная роль которых во многом не установлена, в составе эфферентов и афферентов блуждающих нервов (Lundberg, 1996; Jarvinen, 1999; Berthoud et al., 2001) и энтералышх нейронов (Овсянников, 2003).

Достижением нейрофизиологии последних лет стала концепция "эффекторной функции" афферентных нейронов (Holzer, Maggi, 1998; Поленов, 2001). Естественное раздражение первичных афферентов в желудке сопровождается выделением из чувствительных терминалей нейропептидов (субстанции Р, кальцитонин ген-родственного пептида, нейрокинина А), вызывающих нейро генное воспаление и мышечные реакции, а также модулирующих активность иетрамуральных нейронов (Золотарев, Ноздрачев, 2001; Поленов, 2001). Эффекторная активность чувствительных нервов принципиально важна для формирования защитных реакций слизистой оболочки желудка (Holzer, 1998). Роль нейропептидов первичных афферентов в секреторном ответе, вызванном электрической стимуляцией блуждающего нерва, остается в настоящее время практически неизученной.

Изложенное выше, делает актуальным экспериментальное решение этих проблем. Цел и и задачи исследования

Целью работы являлось исследование роли частоты и паттерна импульсной активности

блуждающего нерва и его взаимодействия с эндокршжым аиш^И управлении

БИБЛИОТЕКА СЛегерб; 09 1*0,

■ см ,

VUSt;

....... ш

секрецией основных компонентов желудочного сока: соляной кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.

Для достижения этой дели были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать базальную секрецию кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке у наркотизированных крыс в условиях ваготомии и спланхникотомии.

2. Исследовать стимулированную электрическим раздражением блуждающего нерва секрецию кислоты, бикарбонатов и пепсиногена на фоне Ы- и М-холиноблокады

3. Определить роль гистаминового звена в механизмах холинергической и гастриновой стимуляции секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.

4. Установить роль частоты и паттерна стимуляции эфферентов блуждающего нерва в управлении секрецией кислоты, бикарбонатов и пепсиногена и охарактеризовать механизмы этих эффектов.

5. Проанализировать роль популяций В- и С-волокон блуждающего нерва в регуляции секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.

Научная новизна

Получены новые данные об управлении секреторной функцией желудка путем изменения частоты и паттерна стимуляции эфферентов блуждающего нерва. При использовании широкого диапазона частот раздражения, перекрывающего весь диапазон естественной импульсной активности эфферентов, установлено, что низкочастотный регулярный разряд эфферентов блуждающего нерва одиночными импульсами более эффективно стимулирует секрецию кислоты в желудке, чем высокочастотный пачечный разряд, несмотря на предъявление одинакового количества стимулов за период раздражения. Новым фактом стала демонстрация отсутствия паттерн-зависимости при вагусной стимуляции продукции бикарбонатов и пепсиногена.

Впервые проведенный анализ механизма управления секрецией кислоты с помощью паттерна стимуляции эфферентов блуждающего нерва достоверно продемонстрировал связь данного эффекта с избирательной активацией гистамин-продуцирующих клеток низкочастотным непрерывным разрядом. Дана количественная оценка участия гистаминового звена в вагусном управлении секрецией пепсиногена и бикарбонатов.

Получены экспериментальные доказательства возможности управления желудочной секрецией отдельными популяциями С-волокон блуждающего нерва.

Проанализирована эффекторная роль вагусных капсаицин-чувствительных эфферентов в управлении желудочной секрецией. Установлено, что антидромное раздражение первичных афферентов блуждающего нерва инициирует усиление секреции бикарбонатов, что может

объяснять протекторную роль чувствительных нервов в желудке и лежать в основе механизма защитной функции слабых ирритантов диеты. Практическое значение

Всесторонне апробирован разработанный в лаборатории физиологии пищеварения ИФ РАН метод одновременной, количественной и непрерывной регистрации продукции кисло гы и бикарбонатов на основе измерения рН и РСОг желудочного перфузата. Этот метод является уникальным для отечественной экспериментальной практики (Золотарев и др., 1996).

Проведенная в работе оценка роли гистаминового звена в вагусном и гастриновом управлении секрецией соляной кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке значительно уточняет представления о функциональной активности Н2-гистаминовых блокаторов, часто применяемых в терапии кислотозависимых заболеваний гастродуоденальной зоны. Это позволяет в настоящее время адаптировать данный метод для применения в клинической практике (Золотарев, Гриневич, Поленов и др., 2005). Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на 1-ом Европейском Конгрессе физиологических наук (Маастрихт, 1995); Международном симпозиуме "Интеграция механизмов регуляции висцеральных функций" (Краснодар, 1996); Республиканской конференции "Язвенная болезнь желудка и ее лечение" (Краснодар-Анапа, 1996); Международных конференциях: "Иейрогуморальные механизмы регуляции органов пищеварительной системы" (Томск, 1997), "Механизмы функционирования висцеральных систем" (Санкт-Петербург, 1999, 2001, 2003, 2005), "Функциональная роль монооксида азота и пуринов" (Минск, 2001); Международном Конгрессе Физиологических наук (Санкт-Петербург, 1997); Всероссийских съездах физиологического общества им. И.П.Павлова (Ростов-на-Дону, 1998; Казань, 2001); VI Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2000); Всероссийских конференциях: "Физиологические науки - клинической гастроэнтерологии" (Ессентуки, 2001), "Физиология и патология пищеварения" (Краснодар, 2002; Сочи, 2004). Публикации

По результатам работы опубликовано 5 статей в рецензируемых изданиях и 18 тезисов. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, иллюстрирована 1 таблицей и 30 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, 5 глав собственных исследований, их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы, включающею 24 отечественных и 124 иностранных источников.

Материал и методы исследования

Исследования проведены на 204 самцах крыс линии Спрег-Доули весом 220-280 г после 24-часового голодания при свободном доступе к воде. Секрецию желудочных желез изучали в остром опыте под уретаново/хлоралозным наркозом (500/100 мг/кг, соответственно, внутрибрюшинно) в условиях полостной перфузии желудка физиологическим раствором (37°С, рН - 6.0) с постоянной скоростью 0.7 мл/мин.

После выхода из желудка перфузат проходил через термостатируемую камеру, содержащую рН и рСОг электроды, и затем собирался для определения пепсиногена Текущие значения рН и потенциал датчика рСОг каждые 30 сек вводились в компьютер 1ВМ-РС-584 и использовались для расчета в реальном масштабе времени продукции кислоты и бикарбонатов по разработанной в лаборатории методике (Золотарев и др., 1996) Одновременно в пробах перфузата спектрофотометрически определяли количество пепсиногена гемоглобиновым методом (В1ал<йги й а!., 1997) в собственной модификации.

Величину секреции кислоты и бикарбонатов и секрецию пепсиногена представляли, соответственно, в мкмолях и мкг в минуту в расчете на г веса желудка. Продукцию кислоты, бикарбонатов и пепсиногена за период наблюдения рассчитывали как секрецию каждого компонента, превышающую базальный уровень.

Ваготомию производили перерезкой правого и левого блуждающих нервов на поддиафрагмальном уровне. Десимпатизация включала перерезку правого и левого чревного нервов и лигирование левого надпочечника.

Электрическое раздражение дистального отрезка левого, либо правого поддиафрагмального блуждающего нерва производили с помощью биполярных серебряных электродов прямоугольными импульсами амплитудой 6 В в течение 5-10 минут. Частоту стимуляции и длительность импульса варьировали. Применяли два пагтерна стимуляции, сопоставимых по общему количеству предъявляемых импульсов. Непрерывная ритмичная стимуляция осуществлялась прямоугольными электрическими импульсами (6-8 В, 1 мс) с частотой 1, 2, 4, 8 и 16 Гц. Стимуляция высокочастотными "пачками" или залпами импульсов осуществлялась при длительности пачек 1 с, внутрипачечной частоте 5, 10, 20,40 и 80 1 ц и межпачечном интервале 4 с. Общее количество стимулов за 5-ти минутный период раздражения при сопоставимых режимах было одинаковым, например, 300 импульсов при 1 Гц непрерывно или 5 Гц/"пачка", 600 импульсов при 2 Гц непрерывно и 10 Гц/ "пачка" и т.д.

Трансмуральное раздражение передней стенки желудка осуществляли с помощью пластинчатых хлорсеребряных электродов прямоугольными импульсами амплитудой 15 В, длительностью 1 мс в режимах непрерывной и пачечной стимуляции.

Для выяснения роли отдельных популяций волокон блуждающих нервов в управлении желудочной секрецией применялись импульсы длительностью 0.05, 0.1 и 1.0 мс. Скорость проведения импульсов в группе волокон рассчитывалась по латентное™ вызванных потенциалов действия (ВП), регистрируемых в дистальном отрезке ипсилатерального шейного блуждающего нерва. При раздражении левого поддиафрагмапьного блуждающего нерва импульсами длительностью 0.05 мс и амплитудой 4.5-5.0 В регистрировались ВП юлько В-волокон, скорость проведения в которых составляла 4.2610 06 м/с. Увеличение длительности раздражающего импульса до 0.1 мс при амплитуде 6 В позволяло регистрировать не только антидромные разряды В-волокон, но и С-волокон со скоростью проведения импульса 2.11 ±0.09 м/с, которые были обозначены нами как "быстро проводящая" популяция С-волокон. Раздражение импульсами длительностью 1.0 мс дополнительно вызывало генерацию ВП со скоростью проведения 0.95+0.11 м/с в волокнах, названных нами "медленно проводящими" С-волокнами. Удлиннение раздражающего стимула сверх 1 мс не приводило к увеличению латентности ВП.

Блокаду N- и М-холинорецепторов вызывали атропином (100 мкг/кг, в/в) и гексаметонием (10 мг/кг, в/в), соответственно, за 10 минут до электрической стимуляции нерва. Блокаду Н2-гистаминовых рецепторов циметидином (30 мг/кг, в/в) производили за 10 минут до стимуляции пентагастрином (70 мг/кг, в/в), либо гистамином (0.5 мг/кг, п/к), либо электрическим раздражением блуждающего нерва. Для блокады синтазы оксида азога использовали >Г-нитро-Ь-аргинин (2.5 мг/кг, в/в). Блокаду проведения нервного импульса в первичных афферентах блуждающих нервов производили введением капсаицина (50 мг/кг, п/к) в течение 3 дней или аппликацией на левый нерв 1% раствора капсаицина.

Статистический анализ результатов, включавший в себя сравнение выборочных средних и линейную регрессию, производили с помощью теста ANOVA (analysis of variance) из компьютерного пакета программ STATISTICA. Различия считали значимыми при р<0.05.

Результаты в обсуждение Комплексная оценка воздействий блуждающих нервов на продукцию основных компонентов желудочного сока (кислоты, пепсиногена и бикарбонатов) одновременно у одного и того же животного до настоящего времени практически не производилась. В настоящей работе впервые удалось исследовать с помощью этой методики разные стороны вагусной регуляции секреции кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке.

Вазальная секреция кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке. Влияние спланхникотомии и поддиафрагмальной ваготомии Тонические влияния блуждающих и чревных нервов на желудочную секрецию оценивались в условиях наркоза. Значения базальной секреции кисло гы, пепсиногена и

бикарбонатов в иннервированном и децентрализованном желудке приведены в таблице 1. Двусторонняя поддиафрагмальная ваготомия снижала примерно в 4 раза базальную секрецию кислоты (р<0 01) и в 1.5—1 6 раза - секрецию пепсиногена (р<0 01), причем данный эффект не зависел от хирургической десимпатизации желудка. Базальная секреция бикарбонатов при этом практически не изменялась. Однако ваготомия на фоне десимпатизации уменьшала в 1.8 раза продукцию бикарбонатов (р<0 05).

Таблица 1.

Базальная секреция в иннервированном и децентрализованном желудке крысы

Показатели Интактные чревные нервы (п=12) Перерезанные чревные нервы (п=12)

до ваготомии после ваготомии АЖ)УА до ваготомии после ваготомии АЖУУА

Н+ мкмоль-мин"1 -г"1 0.36Ю.08 0.10+0.01 р<0.01 0 46+0 04 0 11+0 02 р<0.01

НСОз" мкмоль-мин"1-г"1 0.20±0.03 0.17±0.06 р>0.05 0.2210.03 0.12+0.02 р<0.05

Пепсиноген мкг -мин'1-г*1 0.79±0.09 0.53+0.08 р<0.05 1.31±0.09 0.8610. И р<0.01

Из этого можно заключить, что, во-первых, тонические активирующие влияния блуждающих нервов более мощно выражены в отношении базальной секреции кислоты, чем пепсиногена и бикарбонатов, и, во-вторых, в реализации этих влияний на секрецию кислоты и пепсиногена симпатические нервы практически не принимают участия.

Десимпатизапия желудка продемонстрировала наличие тормозного тонического влияния симпатических нервов. Симпатэктомия вызывала увеличение на 28% базальной секреции кислоты (р<0.05) и на 61% (р<0 05) секреции пепсиногена при сохраненной вагусной иннервации желудка. Симпатическая децентрализация желудка после ваготомии не влияла на базальную секрецию кислоты, но увеличивала на 62% (р<0.01) секрецию пепсиногена Симпатический тонус в данной экспериментальной модели оказывал более мощное угнетающее влияние на секрецию пепсиногена, причем данный эффект не зависел от вагусной иннервации Базальная секреция бикарбонатов в желудке мало зависела от симпатического тонуса.

Полученные результаты помимо качественной дают и количественную оценку базальной секреции основных составляющих желудочного сока: соляной кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в зависимости от тонических влияний блуждающих и чревных

нервов, что обосновывает адекватность выбранной экспериментальной модели и уточняет современные представления о нервной регуляции секреторной функции желудка.

Желудочная секреция, вызванная электрической стимуляцией блуждающего нерва на

фоне М- и №-холиноблокады

Электрическая стимуляция периферического конца левого, либо правого поддиафрагмального блуждающего нерва (6 В, 8 Гц, 1 мс, в течение 10 мин) вызывала достоверный рост продукции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке. Величины секреции изучаемых компонентов желудочного сока в ответ на раздражение правого и левого нерва практически не отличались (р<0.05). Атропин (0.1 мг/кг, в/в) полностью (р<0.01) блокировал секреторный ответ на раздражение левого блуждающего нерва. Меньшие дозы атропина снижали секреторную реакцию желудка лишь частично.

С использованием ганглиоблокатора гексаметония (10 мг/кг, в/в) также было показано, что вагусные эффекты на базальную и стимулированную раздражением левого блуждающего нерва желудочную секрецию реализовались через М-холинорецепторы, так как секреторные ответы на стимуляцию нерва блокировались гексаметонием полностью (р<0.01). Это позволяет заключить, что холинергический механизм в вагусной регуляции секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена является основным. По-видимому, роль многочисленных нейропептидов, содержащихся в блуждающих нервах, в регуляции секреторной функции желудка не является существенной, либо сводится к модуляции холинергической синаптической передачи.

Секреторная реакция, стимулированная пентагастрином и гистамином. Гистаминовое опосредование эффектов вагуса и пентагастрина

Общеизвестно, что холинергическис эффекты блуждающего нерва на секрецию кислоты осуществляются не столько за счет прямого воздействия на М-холинорецепторы париетальных клеток, сколько за счет продукции гастрина и гистамина в слизистой оболочке желудка (Коротысо, 1987; Климов, Барашкова, 1991; Овсянников, 2003; Бгайап е1 а1, 1990). Однако их роль в опосредовании вагусных эффектов на продукцию пепсиногена и бикарбонатов до сих пор не выяснена. В том числе нуждается в уточнении и механизм гастрин-гистамготового взаимодействия при регуляции желудочной секреции.

Нами было показано, что пентагастрин, синтетический аналог гастрина, усиливал секрецию кислоты и пепсиногена. Пик секреции кислоты в ответ на введение 70 мкг/кг пентагастрина достигал 430% (р<0.01) от базального уровня. Продукция пепсиногена составила 229% (р<0.01) от базального уровня. При этом существенного влияния на секрецию бикарбонатов не было выявлено. Блокатор Ш-гистаминовых рецепторов циметидин подавлял вызванную введением пентагастрина секрецию кислоты, в среднем, на

80% (р<0.01). Пиковая секреция пепсиногена в ответ на пентагастрин под влиянием циметидина не менялась. Циметидин не оказывал также влияния на пиковую секрецию и суммарную продукцию бикарбонатов.

Экзогенный гистамин подобно пентагастрину увеличивал секрецию кислоты до 472% (р<0.01) от базального уровня. Однако он оказался более слабым стимулятором секреции пепсиногена, чем пентагастрин. Секреция пепсиногена возрастала под действием гистамина до 151% (р<0.05) от базального уровня. На секрецию бикарбонатов гистамин не влиял. Циметидин полностью устранял эффект гистамина на секрецию кислоты и пепсиногена

Роль эндогенного гистамина в стимулированной левым блуждающим нервом секреции основных компонентов желудочного сока также изучалась с помощью блокады Н2-рецепторов циметидином. Показано, что он значительно угнетал секрецию кислоты в ответ на электрическую стимуляцию блуждающего нерва, и только 12% от общей продукции кислоты при стимуляции вагуса зависело от негистаминовых влияний на париетальные клетки. Продукция пепсиногена после блокады Н2-рецепторов снижалась в гораздо меньшей степени - на 35% (р<0.05). Согласно данным литературы (Blandizzi et al., 1997) это может быть связано не с непосредственным влиянием гистамина, освобождающимся при стимуляции нерва, а с повышением интралюминальной кислотности. Блокада Н2-рецепторов не влияла на стимулированную блуждающим нервом секрецию бикарбонатов, т.е., холинергическая активация секреции бикарбонатов в слизистой желудка крыс была обусловлена прямыми влияниями на эпителиальные клетки, без опосредования эффекта гистамином.

Полученные результаты уточняют известный феномен гистаминового опосредования холинергических и гастриновых воздействий на секрецию кислоты в желудке (Климов, Барашкова, 1991, Берсимбаев, Севинг, 1993; Roche et al., 1991, 1993), показывая, что такое опосредование характеризует, в основном, регуляцию кислотопродуцирующих клеток и. в значительно меньшей степени, участвует в управлении секрецией пепсиногена, не затрагивая секрецию бикарбонатов.

Управление желудочной секрецией с помощью частоты и паттерна раздражения

блуждающего нерва

Для выяснения роли разных паттернов раздражения блуждающего нерва в управлении желудочной секрецией применяли два сопоставимых по общему количеству предъявляемых импульсов типа раздражения' непрерывную и пачечную стимуляцию, которые осуществлялись прямоугольными электрическими импульсами амплитудой 6-8 В в течение 5 минут Частоту стимуляции варьировали.

Я

5 1.5

1 -

о 0.5 -г

80 п

60 -

X <и и о X

К 40 о

5 I 20 Н

£1

- ¿т

О непрерывная стимуляция |пачечная стимуляция

: i4.iyfj.fli.fi.

5 §

■ ?

¿Г

-ч к

О ¡3

Гч| <

¿1 > С

«а о °о к,

О 13

оо к

ег

о

¿Г

Рис Л. Влияние частоты и паттерна электрической стимуляции левого блуждающего нерва на суммарную продукцию кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке. * р<0.01, в сравнении с пачечной стимуляцией.

Было показано (Рис.1), что стимулированная блуждающим нервом секреция кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке характеризовалась выраженной частотной зависимостью. Максимальную продукцию кислоты и пепсиногена регисгрировали при непрерывном раздражении с частотой 4 Гц или при соответствующем по количеству импульсов за период стимуляции пачечном раздражении с внутрипачечной частотой 20 Гц.

Дальнейшее увеличение частоты стимуляции не приводило к росту секреции. В то же время продукция бикарбонатов увеличивалась при возрастании частоты стимуляции во всем диапазоне использованных частот.

Исследование влияния непрерывной и пачечной стимуляции блуждающего нерва на секрецию основных компонентов желудочного сока (Рис.1) позволило установить зависимость секреции кислоты от типа стимуляции. Изменение паттерна стимуляции на пачечный приводило к существенному уменьшению продукции кислоты по сравнению с реакцией на непрерывное раздражение, несмотря на то, что общее число импульсов за 5 минутный период стимуляции оставалось постоянным. Уже при внутрипачечной частоте 10 Гц продукция кислоты составляла примерно половину о г соответствующей реакции на непрерывное раздражение с частотой 2 Гц (р<0.05). Подобная зависимость сохранялась при всех исследованных частотах стимуляции блуждающего нерва. Следует отметить, что значения продукции пепсиногена и бикарбонатов, вызванной пачечным раздражением блуждающего нерва, практически не отличались от соответствующих реакций на непрерывное раздражение.

Проведенные эксперименты продемонстрировали, что непрерывное низкочастотное раздражение блуждающего нерва одиночными импульсами в отношении стимуляции секреции кислоты более эффективно, чем пачечный паттерн. Впервые продемонстрировано, что продукция пепсиногена и бикарбонатов практически не зависела от паттерна раздражения блуждающех'О нерва и определялась лишь общим числом импульсов.

Исследование зависимости секреции кислоты от паттерна раздражения блуждающего нерва

Экспериментальный анализ зависимости секреции кислоты от паттерна раздражения блуждающего нерва включал несколько этапов. В опытах с трансмуралъным электрическим раздражением постганглионарных нервных волокон желудочного сплетения на фоне блокады синаптического проведения гексаметонием (10 мг/кг, в/в) выяснялась возможная роль синаптической трансформации ритма Для выяснения возможной роли нейропептидов, выделяющихся из терминалей афферентных волокон вагуса при их антидромном раздражении, использовали блокаду первичных С-афферентов хроническим введением капсаицина в течение 3 дней. Роль нитрергических прегашлионарных волокон и ганглионарных нейронов при изменении паттерна стимуляции оценивалась после блокады синтазы оксида азота »"-нитро-Ь-аргинином (2.5 мг/кг, в/в). И, наконец, роль гистамин-продуцирующих клеток выяснялась с помощью блокады Н2-гистаминовых рецепторов циметидином.

Результаты проведенных экспериментов позволили установить, что механизм паттерн-зависимого управления секрецией кислоты не связан ни с синаптической трансформацией ритма в нервном сплетении желудка, ни с антидромным раздражением афферентных волокон вагуса и стимуляцией нитрергических нейронов. Было показано, что центральным звеном реализации паттерн-зависимости секреторного ответа являются гистамин-продуцирующие клетки слизистой оболочки желудка, предпочтительно реагирующие на непрерывное низкочастотное раздражение блуждающего нерва.

Управление секрецией кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке разными популяциями волокон блуждающего нерва

Для выяснения роли отделы п,гх популяций волокон блуждающего нерва в управлении желудочной секрецией применялись раздражающие импульсы длительностью 0.05, 0.1 и 1.0 мс. Было показано, что селективное раздражение только В-волокон левого поддиафрагмального вагуса (со скоростью проведения 4.26±0.06 м/с) не влияло на секреторную реакцию в желудке. Увеличение длительности раздражающего стимула до 0.1 мс активировало кроме В-волокон группу "быстро проводящих" С-волокон (со скоростью проведения 2.11±0.09 м/с). Раздражение этой группы волокон вызывало достоверное усиление секреции кислоты, пепсиногена и бикарбонатов. Дальнейшее увеличение длительности стимула до 1.0 мс, которое кроме описанных выше проводников активировало "медленно проводящие" С-волокна (со скоростью проведения 0.95±0.11 м/с), вызывало дальнейшее усиление секреции пепсиногена и бикарбонатов, но не увеличивало секрецию кислоты. Таким образом, было доказано, что управление секрецией кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке осуществляется разными группами С-волокон поддиафрагмального блуждающего нерва.

Дополнительно была исследована роль капсаицин-чувствительных первичных афферентов блуждающего нерва в управлении желудочной секрецией. Блокада проведения нервного импульса в немиелинизированных афферентах, вызванная аппликацией раствора капсаицина на левый нерв, приводила к гому, что спустя 45 мин секреция кисло ш, пепсиногена и бикарбонатов в ответ на стимуляцию С-волокон левого блуждающего нерва импульсами длительностью 0.1 и 1 мс (т.е. и "быстро", и "медленно проводящих" популяций) была существенно угнетена. Однако через 90 мин после начального неспецифического угнетения наблюдалось восстановление продукции кислоты и пепсиногена. При этом продукция бикарбонатов, стимулированная раздражением "быстро проводящей" популяции С-волокон, практически не восстанавливалась.

Таким образом, в данном исследовании впервые было установлено, что часть "быстро проводящих" С-волокон, стимулирующих выброс бикарбонатов в желудке, является

капсаицин-чувствительными афферентами, проявлением локальной эффекторной функции

которых и можно считать усиление секреции бикарбонатов.

Выводы

1. Тонические активирующие влияния блуждающих нервов в большей степени выражены в отношении базальной секреции кислоты, чем пепсиногена и бикарбонатов. К симпатическим ингибирующим влияниям наиболее чувствительна секреция пепсиногена.

2. Секреция кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке, вызванная электрической стимуляцией левого, либо правого блуждающих нервов, осуществляется, в основном, за счет холинергических механизмов. Правый и левый блуждающие нервы функционально равнозначны и обеспечивают одинаково эффективное активирующее влияние на секрецию изучаемых компонентов желудочного сока.

3. Секреция кислоты в париетальных клетках при вагусных холинергических и гастринергических влияниях реализуется опосредованно через освобождение гисгамина. Секреция пепсиногена контролируется вагусными холинергическими и гастринергическими путями и слабо зависит от выделения гистамина. Секреция бикарбонатов регулируется вагусными холинергическими механизмами и не зависит от гастрина и гистамина.

4. Характерный для вагусных эфферентов пачечный тип импульсной активности менее эффективен в отношении стимуляции секреции кислоты в желудке, чем непрерывное раздражение блуждающего нерва Активация секреции кислоты происходит преимущественно при низкочастотной стимуляции вагусных холинергических эфферентов одиночными импульсами. Этот эффект опосредован большей продукцией гисгамина при непрерывном раздражении. Секреция пепсиногена и бикарбонатов не зависит от паттерна раздражения блуждающего перва и определяется общим числом импульсов за период стимуляции.

5. Секреция кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке контролируется нетождественными популяциями С-волокон поддиафрагмального блуждающего нерва, различающимися по скорости проведения нервного импульса. Продукция кислоты регулируется "быстро проводящей" (2.И+0.09 м/с) популяцией С-волокон вагуса. Секреция пепсиногена и бикарбонатов в равной мере зависит от активности как "быстро проводящей", так и "медленно проводящей" (0.95±0.11 м/с) популяции волокон блуждающего нерва. Часть "быстро проводящих" С-волокон, стимулирующих выброс бикарбонатов в желудке, является капсаицин-чувствительными афферентами. Волокла

группы В блуждающего нерва не участвуют в регуляции секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

l).Polenov S.A., Lensman M.V., Zolotarev V.A., Dcmianenko V.S., Hropvcheva R.P.. Shalcnkov V.F. Neural control of gastric functions in rats: role of autonomic nerve discharge pattern. //Europ. J. Physiol.(Pflug. Arch.).-1995.-Suppl.430, N4.-P.R100. 2).Zolotarev V.A., Hropvcheva R.P., Polenov S.A. Gastric secretion at different patterns of vagus nerve stimulation. //Europ. J. Physiol.(Pflug. Arch.).-1995.-Suppl.430, N4.-P.R91. 3).Поленов C.A., Ленцман M.B., Золотарев B.A., Демьяненко B.C., Хропычева Р.П. Новые механизмы и принципы нервной регуляции вегетативных функций //Сб."Интеграция механизмов регуляции висцеральных функций" /(Мат. симпозиума).- Краснодар, 1996.-С.65-66. 4>.Хропычева Р.П. Влияние раздельной и совместной стимуляции правого и левого блуждающего нервов на желудочную секрецию у крыс. //Рос. ж. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.-1996.-№3.-Приложение-С.11. 5).Zolotarev V.A., Hropvcheva R.P.. Polenov S.A. Gastric secretion depending on frequency and pattern of vagus nerve stimulation. /33 IUPS Congress Abstracfe.-1997.-P009.il. 61.Hropvcheva R.P.. Zolotarev V.A.Gastric reflex secretion depending on frequency and pattern of vagus afferents stimulation. /33 IUPS Congress Abstracts.-1997.-P069.06. 7).Zolotarev V.A , Hropvcheva R.P., Polenov S A. Effects of pattern and frequency of vagus afferent stimulation on the rat gastric secretory function. //ISAN Congress - Cairus, Australia, Sept. 14-19. /Abst Book -1997 - P R123. 8) Поленов С A, Ленцман M В., Золотарев В.А., Демьяненко B.C., Хропычева Р.П. Механизмы нервной регуляции функций желудка. //Сб. "Нейрогуморальные механизмы регуляции органов пищеварительной системы". /(Мат. конф.). Томск. -1997.-С.63-64. 9).Хропычева Р.П.. Золотарев В.А. Участие разных групп С-волокон абдоминального блуждающего нерва в регуляции секреции кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке наркотизированных крыс //Сб."Механизмы функционирования висцеральных систем". /Межд. конф., посвящ. 150-летию И.П.Павлова. СП6.-1999,- С.387-388. 10).3олотарев В.А., Хропычева Р.П. Участие кансаицин-чувствительных С-волокон блуждающего нерва в регуляции секреции кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке наркотизированных крыс //Сб."Механизмы функционирования висцеральных систем". /Межд. конф., посвящ. 150-летию И.П.Павлова. СП6.-1999.-С.143-144. 11).Поленов С.А, Ленцман М.В., Золотарев В.А., Хропычева Р.П. Нервная регуляция микроциркуляции, секреции и моторики желудка //Сб. "Механизмы функционирования висцеральных систем". /Межд. конф., посвящ. 150-летию И.П.Павлова. СПб.- 1999.-С.293-294. 12).Хропычева Р.П., Золотарев В.А., Поленов С.А. Количественная оценка роли холинергических, гастриновых и гистаминовых механизмов в регуляции продукции пепсиногена в желудке

наркотизированных крыс. //Бюлл. экспер. биол. и мед. -2000.- т.129, №1.-С.12-15. 131.Хропычева Р.П.. Золотарев В.А., Поленов С.А. Роль гистаминового звена в механизмах вагусных и гастриновых влияний на секреторную функцию желудка крыс. //Физиол. журн. им. И.М.Сеченова.-2000.- № 11,- С.1539-1547. 14).3олотарев В.А., Хропычева Р.П.. Кульчицкий В.А., Поленов С.А. Участие гистамин-продуцирующих клеток в паттерн зависимом вагусном управлении секрецией в желудке //Сб. "Механизмы функционирования висцеральных систем"./(Мат. конф.). - СПб.- 2001.-С.140 15).Золотарев

B.А., Хропычева Р.П.. Поленов С.А. Участие гистаминового звена в механизмах вагусной и гастриновой регуляции желудочной секреции у крыс //Мат. XVIII Съезда физиол. общ. им. И.П.Павлова - Казань.- 2001.-С.343. 16).Золотарев В.А., Хропычева Р.П.. Поленов С.А. Участие NO в регуляции желудочной секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена. //В кн.: "Функциональная роль монооксида азота и пуринов"- Минск: Бизнесофсет.- 2001.-

C.138-141. 17).Золотарев В.А., Хропычева Р.П.. Поленов С.А. Селективное управление желудочной секрецией кислоты, пепсиногена и бикарбонатов разными популяциями С-волокон блуждающего нерва. //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 2002.- 133, №3.-С.249-253. 18).3олотарев В.А., Хропычева Р.П.. Поленов С.А. Зависимость нитрергического угнетения желудочной секреции от спланхнической иннервации. /Мат. 18 Всеросс. конф. "Физиология и патология пищеварения". Краснодар,- 2002.-С.66. 19).Золотарев В.А., Хропычева Р.П.. Поленов С.А. Участие капсаицин-чувствительных афферентов в регуляции желудочной секреции бикарбонатов /Мат. конф. посвящ. 50-летию Ин-та физиологии НАН Беларуси. Минск.-2003.-С.58-59. 20).3олотарев В.А., Хропычева Р.П.. Поленов С.А. Паттерн-зависимая вагусная регуляция желудочной секреции //Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине /Минск, ПЧУП Бизнес-офсет.- 2004.-С.148-149. 21).Поленов С.А., Золотарев В.А, Хрлпычява Р.П. Кульчицкий В.А Оксид азота (NO) в регуляции желудочной секреции. //Докл. XIX съезда физиол. общества им. И.П.Павлова. /Росс, физиол журн. им. И.М.Сеченова.- 2004.-Приложение.-С. 21. 22).Золотарев В.А., Хропычева Р.П. Поленов С.А. Паттерн-зависимая вагусная регуляция желудочной секреции. Роль гистаминового опосредования. /ДАН-2005 .-401 (3).-С.415-418. 23) Zolotarev V.A., Khropycheva R.P.. Polenov S.A. Pattern-dependent vagal control of gastric secretion: the role of histamine mediation. /Doklady Biological Sciences. -2005.-Vol.401- P.92-94.

Подписано в печать 30.01.2006 Формат 60x84 1/16.Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л.1. Тираж 100 экз. Заказ № 273

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"»

199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д.24, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru

200 С ft

W - 3 7 6 i 1

î

и

I

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Хропычева, Раиса Петровна

ВВЕДЕНИЕ.

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Секреторная функция желудка.

1.2. Фазы желудочной секреции.

1.3. Иннервация желудка.

1.4. Механизмы вагусной регуляции желудочной секреции.

1.5. Роль оксида азота в регуляции желудочной секреции.

1.6. Роль эфферентных волокон блуждающего нерва в регуляции функций желудка.

1.7. Роль афферентных волокон блуждающего нерва в регуляции функций желудка.

2. МЕТОДИКА.

2.1. Животные.

2.2. Наркоз, контроль функционального состояния животного.

2.3. Хирургическая операция и полостная перфузия желудка.

2.4. Препаровка нервов, электрическое раздражение блуждающего нерва и нервного сплетения желудка.

2.5. Регистрация секреторной активности.

2.5.1 .Определение концентрации пепсиногена в перфузате.

2.5.2.0ПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОДУКЦИИ КИСЛОТЫ и БИКАРБОНАТОВ.

2.6. Верификация измерительной системы in vitro.

2.7. Верификация измерительной системы in vivo.

2.8. Тестовые растворы.

2.9. Представление данных. Статистическая обработка.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Базальная желудочная секреция кислоты, пепсиногена и бикарбонатов. Влияние спланхникотомии и подциафрагмальной ваготомии.

3.2. Желудочная секреция, вызванная электрической стимуляцией блуждающего нерва.

3.2.1. Динамика реакции.

3.2.2. Влияние М- и N-холиноблокады на желудочную секрецию, стимулированную раздражением блуждающего нерва.

3.3. Желудочная секреция при раздельной и совместной стимуляции левого и правого подциафрагмальных стволов блуждающего нерва.

3.4. Секреторная реакция , стимулированная пентагастрином и гистамином. Гистаминовое опосредование эффектов вагуса и пентагастрина.

3.4.1. Секреторная реакция в ответ на внутривенную аппликацию пентагастрина.

3.4.2„ Секреция, стимулированная пентагастрином, на фоне блокады Н2-гистаминовых рецепторов.

3.4.3. Влияние экзогенного гистамина на секреторную функцию желудка.

3.4.4. Влияние блокады Н2-гистаминовых рецепторов на э/селудочную секрецию вызванную раздражением блуждающего нерва.

3.5. Управление желудочной секрецией с помощью частоты и паттерна раздражения блуждающего нерва.

3.5.1. Влияние частоты и паттерна электрического раздражения блуждающего нерва на желудочную секрецию.

3.5.2. Влияние частоты и паттерна раздражения на секрецию кислоты, пепсиногена и бикарбонатов при трансмуралъной стимуляции передней стенки желудка.

3.5.3. Влияние блокады первичных афферентов капсаицином на желудочную секрецию кислоты, пепсиногена и бикарбонатов вызванную разными паттернами раздражения блуждающего нерва.

3.5.4. Влияние блокады синтазы оксида азота на стимулированную блуждающим нервом секрецию кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.

3.5.5. Зависимость секреторной реакции желудка от частоты и паттерна раздражения блуждающего нерва на фоне блокады Н2-гистаминовых рецепторов.

3.6. управление желудочной секрецией кислоты, бикарбонатов и пепсиногена разными популяциями волокон блуждающего нерва.

3.6.1. Влияние перивагалъной аппликации капсаицина на желудочную секрецию, стимулированную раздражением С-волокон поддиафрагмального левого вагуса.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ:.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Периферические механизмы вагусной регуляции секреции кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке"

Исследования секреторной функции желудка продолжаются уже не одно столетие, тем не менее, интерес к данной проблеме не ослабевает. Это связано, с одной стороны, с важностью этой функции для нормальной жизнедеятельности организма, а с другой - с интенсивным развитием новых представлений о нейрогуморальных механизмах ее контроля. Так, за последние 5 лет в базе данных "Medline" по ключевым словам «желудочная секреция» приводится более 3000 статей. При этом только по секреции соляной кислоты опубликовано порядка 1700 статей, а по секреции пепсиногена - около 1300 статей. Особо следует подчеркнуть, что по секреции бикарбонатов, являющихся основным защитным компонентом слизистой оболочки желудка, за те же 5 лет было опубликовано только 168 статей. Это отнюдь не свидетельствует о недооценке роли бикарбонатов, а отражает сложность регистрации данного параметра.

Электрическое раздражение блуждающих нервов в течение десятилетий было одним из главных подходов к пониманию механизмов нервной регуляции секреторной функции желудка. Тем не менее, систематическое изучение роли отдельных популяций волокон этого сложного автономного проводника в управлении желудочной секрецией не проводилось. Исследования такого рода становятся все более актуальными в связи с обширными иммуногистохимическими данными о большом разнообразии ко-трансмиттеров различной химической природы, функциональная роль которых во многом не установлена, в составе эфферентов и афферентов блуждающих нервов (Lundberg, 1996; Jarvinen, 1999) и энтеральных нейронов (Овсянников, 2003). Синаптические окончания преганглионарных волокон вагуса обнаруживаются на 90-100% нейронов нервного сплетения желудка (Berthoud et al., 2001; Chung et al., 2003). Столь обильная и разнообразная по медиаторному составу, в сравнении, например, с нервным аппаратом нижележащих отделов желудочно-кишечного тракта, иннервация желудка, позволила некоторым авторам высказать предположение о возможности центробежного управления всей нервной сетью желудка, а не только отдельными «командными нейронами», как это происходит в кишечнике (Powley, 2000).

Достижением нейрофизиологии последних лет стала концепция «эффекторной функции» афферентных нейронов. Естественное раздражение первичных афферентов в стенках желудка, либо их антидромная электрическая стимуляция сопровождаются выделением из чувствительных терминалей нейропептидов (субстанции Р, кальцитонин ген-родственного пептида, нейрокинина А), вызывающих нейрогенное воспаление, мышечные реакции, а также модулирующих активность интрамуральных нейронов (Золотарев, Ноздрачев, 2001; Поленов, 2001). Эффекторная активность чувствительных нервов принципиально важна для формирования защитных реакций слизистой оболочки желудка (Holzer, 1998). Роль нейропептидов первичных афферентов в секреторном ответе, вызванном электрической стимуляцией вагуса, остается в настоящее время практически неизученной.

Естественная активность эфферентных волокон вагуса представлена в основном нерегулярными высокочастотными импульсными разрядами, обычно сгруппированными в краткие серии или «пачки». Известны сравнительно недавние попытки выяснить функциональное значение паттерна эфферентного разряда в управлении секрецией и адаптивной релаксацией желудка (Поленов и др., 1995; Krolczyk et al., 2001). Это направление исследований представляется актуальным как для фундаментальной нейрофизиологии, так и в прикладном аспекте, поскольку высокочастотное раздражение вагуса применяется для купирования эпилептических припадков у больных (Maniker, et al., 2000).

Изложенное выше делает актуальным экспериментальное решение этих проблем.

Цели и задачи исследования.

Целью работы являлось исследование роли частоты и паттерна импульсной активности блуждающего нерва и его взаимодействия с эндокринным аппаратом желудка в управлении секрецией основных компонентов желудочного сока: соляной кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Используя модель полостной перфузии желудка in situ, охарактеризовать базальную секрецию кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке у наркотизированных крыс в условиях ваготомии и спланхникотомии.

2. Исследовать стимулированную электрическим раздражением блуждающего нерва секрецию кислоты, бикарбонатов и пепсиногена на фоне N- и М-холиноблокады.

3. Определить роль гистаминового звена в механизмах холинергической и гастриновой стимуляции секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.

4. Установить роль частоты и паттерна стимуляции эфферентов блуждающего нерва в управлении секрецией кислоты, бикарбонатов и пепсиногена и охарактеризовать механизмы этих эффектов.

5. Проанализировать роль популяций В- и С-волокон блуждающего нерва в регуляции секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.

Научная новизна.

Получены новые данные об управлении секреторной функцией желудка путем изменения частоты и паттерна стимуляции вагусных эфферентов. При использовании широкого диапазона частот раздражения, перекрывающего весь диапазон естественной импульсной активности эфферентов, установлено, что низкочастотный регулярный разряд эфферентов блуждающего нерва одиночными импульсами более эффективно стимулирует продукцию кислоты, чем высокочастотный пачечный разряд, несмотря на предъявление одинакового количества стимулов за период раздражения. Новым фактом стала демонстрация отсутствия паттерн-зависимости при вагусной стимуляции продукции бикарбонатов и пепсиногена.

Впервые проведенный анализ механизма управления секрецией кислоты с помощью паттерна стимуляции эфферентов блуждающего нерва достоверно продемонстрировал связь данного эффекта с избирательной активацией гистамин-продуцирующих клеток низкочастотным непрерывным разрядом. Дана количественная оценка участия гистаминового звена в вагусном управлении секрецией пепсиногена и бикарбонатов.

Получены экспериментальные доказательства возможности управления желудочной секрецией отдельными популяциями С-волокон блуждающего нерва.

Проанализирована эффекторная роль вагусных капсаицин-чувствительных афферентов в управлении желудочной секрецией. Установлено, что антидромное раздражение первичных афферентов блуждающего нерва инициирует усиление секреции бикарбонатов, что может объяснять протекторную роль чувствительных нервов в желудке и лежать в основе механизма защитной функции слабых ирритантов диеты.

Практическое значение.

Всесторонне апробирован разработанный в лаборатории физиологии пищеварения ИФ РАН метод одновременной, количественной и непрерывной регистрации продукции кислоты и бикарбонатов на основе измерения рН и РСОг желудочного перфузата. Этот метод является уникальным для отечественной экспериментальной практики (Золотарев и др., 1996). Его аналитическое значение связано не только с возможностью оценки полной продукции кислоты, с учетом доли нейтрализованной бикарбонатами, но и с возможностью количественно характеризовать преэпителиальный защитный барьер, зависящий главным образом от активного насыщения бикарбонатами слоя слизи на поверхности эпителия (Allen, Flemstrom, 2005).

Проведенная в работе количественная оценка роли гистаминового звена в вагусном и гастриновом управлении секрецией кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке значительно уточняет представления о функциональной активности Н2-гистаминовых блокаторов, часто применяемых в терапии кислотозависимых заболеваний гастродуоденальной зоны. Это позволяет в настоящее время адаптировать данный метод для применения в клинической практике.

Представляемая работа является частью комплекса исследований по теме «Взаимодействие нейротрансмиттеров в механизмах регуляции функций желудочно-кишечного тракта» (№ госрегистрации 0120.0408905), которые ведутся в лаборатории физиологии пищеварения Института физиологии им. И.П.Павлова РАН.

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Хропычева, Раиса Петровна

ВЫВОДЫ

1. Тонические активирующие влияния блуждающих нервов более мощно выражены в отношении базальной секреции кислоты, чем пепсиногена и бикарбонатов. К симпатическим ингибирующим влияниям наиболее чувствительна секреция пепсиногена.

2. Секреция кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке, вызванная электрической стимуляцией левого, либо правого блуждающих нервов, осуществляется, в основном, за счет холинергических механизмов. Правый и левый блуждающие нервы функционально равнозначны и обеспечивают одинаково эффективное активирующее влияние на секрецию изучаемых компонентов желудочного сока.

3. Секреция кислоты в париетальных клетках при вагусных холинергических и гастринергических влияниях реализуется опосредованно через освобождение гистамина. Секреция пепсиногена контролируются вагусными холинергическими и гастринергическими путями и слабо зависит от выделения гистамина. Секреция бикарбонатов регулируется вагусными холинергическими механизмами и не зависит от гастрина и гистамина.

4. Характерный для вагусных эфферентов пачечный тип импульсной активности менее эффективен в отношении стимуляции секреции кислоты в желудке, чем непрерывное раздражение блуждающего нерва. Активация секреции кислоты происходит преимущественно при низкочастотной стимуляции вагусных холинергических эфферентов одиночными импульсами и этот эффект опосредован большей продукцией гистамина при непрерывном раздражении. Секреция пепсиногена и бикарбонатов не зависит от паттерна раздражения блуждающего нерва и определяется общим числом импульсов за период стимуляции.

5. Секреция кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке контролируется нетождественными популяциями С-волокон поддиафрагмального блуждающего нерва, различающимися по скорости проведения нервного импульса. Продукция соляной кислоты регулируется "быстро проводящей" (2.11 ±0.09 м/с) популяцией С-волокон вагуса. Секреция пепсиногена и бикарбонатов в равной мере зависит от активности как "быстро проводящей", так и "медленно проводящей" (0.9510.11 м/с) популяции волокон блуждающего нерва. Часть "быстро проводящих" С-волокон, стимулирующих выброс бикарбонатов в желудке, является капсаицин-чувствительными афферентами. Волокна группы В блуждающего нерва не участвуют в регуляции секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Хропычева, Раиса Петровна, Санкт-Петербург

1. Багаев В.А., Ноздрачев А.Д., Пантелеев С.С. Ваго-вагальная рефлекторная дуга. Элементы структурно-функциональной организации. СПб.: СПбГУ. 1998.-204с.

2. Воробьева Н.Ф., Князев Г.Г. Лазарев В.А., Спиридонов В.К. Структурные изменения тканей белых крыс после введения капсаицина // Морфология. -1997.-11 С.59-63.

3. Берсимбаев Р.И., Таиров М.М., Бейнборн М., Бейл В., Севинг К. Внутриклеточные механизмы сигнализации в париетальных клетках слизистой желудка. // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова 1990. -76(9). -С.1145-1152.

4. Берсимбаев Р.И., Севинг К. Вторичные мессенджеры в гормональной регуляции функциональной активности главных и мукоидных клеток желудка. // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова 1993. -79(7).- С. 1-11.

5. Геллер Л.И. Желудочная секреция и механизмы ее регуляции у здорового человека.- Л.: Наука. 1975.- 132 с.

6. Герловин Е.Ш. Гистогенез и дифференцировка пищеварительных желез. -М.: Медицина. 1978.- 364 с.

7. Гинодман Л.М., Соловьева Т.А. Определение пепсина и гастриксина в желудочном соке человека // Вопросы Мед. Хим. 1965- 11. - С. 87-89.

8. Золотарев В.А., Ноздрачев А.Д. Капсаицин-чувствительные афференты блуждающего нерва // Росс. Физиол. журнал 2001.- 87(2)- С. 182-204.

9. Золотарев В.А., Поленов С.А., Лепнев Г.П., Разумова H.A. Метод непрерывной количественной оценки секреции кислоты и бикарбонатов в желудке наркотизированных крыс // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова -1996.- 82 (7).-С.111-116.

10. Ю.Климов П.К. Пептиды и пищеварительная система.- Л. Наука. 1983.- 272 с.

11. Климов П.К., Барашкова Г.М. Физиология желудка. Механизмы регуляции. Л. Наука. 1991. - 256 с.

12. Коротько Г.Ф. Введение в физиологию желудочно-кишечного тракта. -Ташкент: Медицина. 1987. 221 с.

13. Коротько Г.Ф. Желудочное пищеварение, его функциональная организация и роль в пищеварительном конвейере. Ташкент : Медицина. 1980.-220 с.

14. И.Мартов Ю.Б., Чиркин A.A., Сушков С.А., Подолинский С.Г. Влияния различных видов ваготомии на концентрацию гастрина в крови и кислотообразующую функцию желудка//Хирургия 1987. - 5. - С.20-23.

15. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы. Л.: Медицина. 1983.-295 с.

16. Ноздрачев А.Д. Аксон-рефлекс. Новые представления в старой области //Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1995.-81(7). - С.135-142.

17. Ноздрачев А.Д., Янцев А.В. Автономная передача. СПб.: СПбГУ. 1995. -282 с.

18. Ноздрачев А.Д., Поляков E.JI. Анатомия крысы. СПб.: Лань. 2001. 464 с.

19. Овсянников В.И., Нейромедиаторы и гормоны в желудочно-кишечномтракте. (Интегративные аспекты). СПб. 2003. 136 с.

20. Поленов С.А., Дворецкий Д.П., Чернявская Г.В. Вазомоторные эффекты нейропептидов //Физиол. журнал им. И.М.Сеченова 1995. -81(6)- С.29-47.

21. Поленов С.А. Окись азота в регуляции функций ЖКТ //Росс. ж. гастроэнтерологии 1998. - 8(1)- С.53-60.

22. Поленов С.А. Эффекторная функция афферентных нейронов // Росс. ж. гастроэнтерологии 2001. - 11(9)- С.44-51.

23. Уголев A.M., Радбиль О.С. Гормоны пищеварительной системы: физиология, патология, теория функциональных блоков. М. Наука. 1995. -283 с.

24. Халмуратова Р.А., Сативолдыев М.М., Арутюнова М.В. Нейро-гуморальная регуляция секреторной деятельности желудка при постваготомических синдромах //Хирургия 1994.- 6 -С.28-30.

25. Allen A., Flemstrom G.Gastroduodenal mucus bicarbonate barrier: protection against acid and pepsin //Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2005.-Vol.288(l).-P.C1-19.

26. Ami M., Doi R., Inoue K., Rayford P.L. The influence of vagotomy on basal and postprandial pancreatic secretion and plasma levels of gastrointestinal hormones in conscious rats // Surg. Gynecol. Obstet -1993. Vol. 177. - P. 577582.

27. Andersson P.O., Hoist J., Jarhult S. Effects of adrenergic blockade on release of insulin, glucagon and somatostatin from the pancreas in response to splanchnic nerve stimulation in cats //Acta Physiol. Scand. -1982. Vol.116. - P.403-409.

28. Axelson J., Ekelund M., Hakanson R., Sandler F. Gastrin and the vagus interact in the trophic control of the rat oxyntic mucosa // Regul. Pept. 1988. - Vol. 22. -P. 237-243.

29. Berthoud H.R., Powley T.L. Characteristics of gastric and pancreas responses to vagal stimulation with varied frequencies: evidence for different fiber calibers? //J. Auton.Nerv.Syst.- 1987.-Vol. 19, №1.-P. 77-84.

30. Berthoud H.R., Carlson N.R., Powley T.L. Topography of efferent vagal innervation of the rat gastrointestinal tract // Am. J. Physiol. 1991.- Vol. 260-P. R200-R207.

31. Berthoud H.R., Fox E.A., Powley T.L. Abdominal pathways and central origin of rat vagal fibres that stimulate gastric acid // Gastroenterology.- 1991- Vol. 100, №5.-P. 627-637.

32. Berthoud H.R., Powley T.L. Vagal afferent innervation of the rat fimdic stomach: morphological characterization of the gastric tension receptor // J. Comp. Neurol. 1992. - Vol. 319. - P. 261-272.

33. Berthoud H.R., Kressel M., Neuhaiber W.L. Vagal afferent innervation of rat abdominal paraganglia as revealed by anterograde DI tracing and confocal microscopy // Acta Anatom. 1995.- Vol. 152, №1- P. 127-132.

34. Berthoud H.R., Kressel M., Raybould H.E., Neuhuber W.L. Vagal sensors in the rat duodenal mucosa: distribution and structure as revealed by in vivo Dil-tracing // Anat. Embryol. 1995. - Vol. 191. - P. 203-212.

35. Berthoud H.R., Patterson L.M., Neumann F., Neuhuber W.L. Distribution and structure of vagal afferent intraganglionic laminar endings (IGLEs) in the rat gastrointestinal tract//Anat. Embryol. 1997. - Vol. 195 . - P. 183-191.

36. Berthoud H.R., Patterson L.M., Willing A.E., Mueller K., Neuhuber W.L. Capsaicin- resistant vagal afferent fibers in the rat gastrointestinal tract: anatomical identification and functional integrity //Brain Res. 1997. - Vol. 746.-P. 195-206.

37. Berthoud H.R., Neuhuber W.L. //Autonomic Neurosci.: Basic and Clinical. -2000.-Vol. 85.-P. 1-17.

38. Berthoud H.R., Patterson L.M., Zheng H. Vagal-enteric interface. Vagal activation induced expression of c-Fos and p-CREB in neurons of the upper gastrointestinal tract and pancreas //Anat. Res. 2001. - Vol. 262, №1. - P. 2940.

39. Blackshaw L.A., Page A.J., Partosoedarso E.R. Acute effects of capsaicin on gastrointestinal vagal afferents //Neuroscience. -2000. Vol. 96(2). - P. 407-16.

40. Blandizzi C., Colucci R., Carignari D. Lazzeri G., Del Tacca M. Positive modulation of pepsinogen secretion by gastric acidity after vagal cholinergic stimulation//Amer. J. Physiol. -1997. -Vol. 283 (3). P. 1043-1050.

41. Blandizzi C., Natale G., Gherard G., Lazerri G., Marveggio C., Colucci R., Carignari D. Acid-dependent gastroprotective effects of lansoprazole in experimental mucosal injury //Dig. Dis. Sci. -1999. -Vol. 44 (10). P. 20392050.

42. Caterina M.J., M.A. Schumacher, M. Tominaga, T.A. Rosen, J.D. Levine, D. Julius. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway //Nature 1997. - Vol. 389. - P. 816-824.

43. Chung H.Y., Mashimoto H., Goyal P.K. Musing on wanderer: what's new in our understanding of vago-vagal reflexes? IV. Current concepts of vagal efferent projections to the gut //Am. J. Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. G357-366.

44. Davison, J.S., Grundy, D. Modulation of single vagal efferent fibre discharge by gastrointestinal afferents in the rat // J. Physiol. -1978. Vol. 284. - P. 69-82.

45. Davidson J.S., Grundy D. An electrophysiological investigation of vagovagal reflexes //Gastrointestinal motility, New-York. 1980 - P. 139-144.

46. Dockray G. I. Peptides of the gut and brain: the cholecystokinins //Proc. Nutr. Soc. 1987. - Vol. 46(1). - P. 119-24.

47. Fandriks L., Delbro D. Neural stimulation of gastric bicarbonate secretion in the cat. An involvement of vagal axon- reflexes and substance P? //Acta Physiol. Scand. 1983. - Vol.118. - P. 301-304.

48. Feldman M., Barnett C.C. Gastric bicarbonate secretion in patients with duodenal ulcer//Gastroenterology. 1985. - Vol. 88(5 Pt 1). - P. 1205-1208.

49. Fimmel C., Kohler W., Gasser T., Blum A.L. Reduction of gastric acidity with ranitidine or famotidine. //Digestion 1987. - Vol.37(4). - P.217-222.

50. Fiorucci S., Distrutti E., Santucci L., Morelli A. Leukotriens stimulate pepsinogen secretion from guinea pig gastric chief cells by nitric oxide-dependent pathway //Gastroenterology 1995. - Vol. 108(6). - P. 1709-19.

51. Flemsrom, G., Isenberg, J.I. Gastroduodenal mucosal alkaline secretion and mucosal protection //News Physiol. Sci. -2001. Vol. 16.- P. 23-28.

52. Fox E.A., Powley T.L. Longitudinal columnar organization within the dorsal motor nucleus represents separate branches of the abdominal vagus //Brain Res. 1985. - Vol. 341(2). - P. 269-282.

53. Fox E.A., Powley T.L. Morphology of identified preganglionic neurons in the dorsal motor nucleus of the vagus //J. Comp. Neurol. 1992. - Vol. 322(1) - P. 79-98.

54. Gibson R., Hirschowitz B.I., Hutchison G. Actions of metiamide, an H2-histamine receptor antagonist, on gastric H+ and pepsin secretion in dogs //Gastroenterology. 1974. -Vol.67(l) - P.93-99.

55. Green T., Dockray G.J. Calcitonin gene-related peptide and substance P in afferents of upper gastrointestinal tract in the rat //Neurosci. Lett. -1987. -Vol.76.-P. 151-156.

56. Gritti, I., Banfi, G., Roi, G.S. Pepsinogens: physiology, pharmacology pathophysiology and exercise // Pharm. Res. 2000. - Vol. 41(3). - P. 265-281.

57. Grundy D., Salih A.A., Scratcherd T. Modulation of vagal afferent fibre discharge by mechanoreceptors in the stomach duodenum and colon of the ferret //J. Physiol. -1981. Vol. 319. - P. 43-52.

58. Grundy. D., Scratcherd. T. Effect of stimulation of the vagus nerve in bursts on gastric acid secretion and motility in anaesthetized ferret //J. Physiol. 1982. -Vol. 333.-P. 451-61.

59. Grundy. D., Scheman M. Vagovagal regulation of the gastrointestinal tract: from signal condaction to performance response //Fiziol. Zn. Im. I.M.Sechenova 1995.-Vol. 81(11).-P. 104-111.

60. Gwyn D.G., Leslie R.A., Hopkins P.A. Observations on the afferent and efferent organisation of the vagus nerve and the innervation of the stomach in the squirrel monkey // J. Comp. Neurol. 1985 - Vol. 239(2).- P. 163-175

61. Hakanson R., Vallgren S., Ekelund M., Rehfeld J.F., Sundler F. The vagus exerts trophic control of the stomach in the rat //Gastroenterology 1984.- Vol. 86. - P. 28-32

62. Hasebe K., Horie S., Iano S., Watanabe K. Inhibitory effect of N(omega)-nitro-L-arginine on gastric secretion induced by secretagogues and vagal stimulation in the isolated stomach //Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 350(2-3). - P.229-236.

63. Hasebe K., Horie S., Komasaka M., Iano S., Watanabe K. Stimulatory effects of nitric oxide donors on gastric acid secretion in isolated mouse stomach //Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 420(2-3). - P.159-164.

64. Hersey S., Miller M., May D., Norris S. Lack of interaction between acid and pepsinogen secretion in isolated gastric gland //Am. J. Physiol. 1983. - Vol. 245(16).-P. G775-779.

65. Hirschowitz B.I., Gibson R.G. Augmented vagal release of antral gastrin by 2-deoxyglucose after fundic vagotomy in dogs //Am. J. Physiol. -1976. Vol. 236. - P. E173-179.

66. Hirschowitz B.I., Gibson R.G. Cholinergic stimulation and suppression of gastrin release in gastric fistula dogs //Am. J. Physiol. -1978. Vol. 235. - P. E720-725

67. Hirschowitz B.J. Gastrin release in fistula dogs with solid compared to nutrient and nonnutrient liquid meals //Dig. Dis. Sci. -1983. Vol. 28(8). - P. 705-711.

68. Hirschowitz B.I., Molina E. Relation of gastric acid and pepsin secretion to serum gastrin levels in dogs given bombesin and gastrin-17 //Am. J. Physiol. -1983. Vol. 244(5). - P.G546-551.

69. Hirschowitz B.I., Tim L.O., Helman C.A., Molina E. Bombesin and G-17 dose responses in duodenal ulcer and controls // Dig. Dis. Sci. 1985. - Vol. 30.1. P. 1092-1103.

70. Hoist J.J., Fahrenkrug J., Knuhtsen S., Jensen S.L., Nielsen O.V., Lundberg J.M., et al. VIP and PHI in the pig pancreas: coexistence, corelease, and cooperative effects //Am.J.Physiol. 1987. - Vol. 252. - P. G182-189.

71. Holst J.J. Differences in control of somatostatin release from antrum and fundus //Hakanson R., Sundler F. Editors. The stomach as an endocrine organ. -Amsterdam: Elsevier 1991. - Fernstrem Foundation Series - vol.15. - P. 139149

72. Holzer P. Local effector function of capsaicin-sensitive sensory nerve endings: involvement of tachykinins, calcitonin- gen related peptide and other neuropeptides //Neuroscience 1988. - Vol.24. - P. 739-768.

73. Holzer P. Capsaicin: cellular targets, mechanism of action, and selectivity for thin sensory neurons //Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43. - P. 143-201.

74. Holzer P., Maggi C.A. Dissociation of dorsal root ganglion neurons into afferent and efferent-like neurons //Neuroscience. -1996. Vol. 86. - P 389-398.

75. Holzer P. Neural emergency system in the stomach //Gastroenterol. 1998. -Vol.114.-P. 823-839.

76. Iggo A., Leek B. An electrophisiological study of single vagal eeferent units associated with gastric movements in sheep //J. Physiol. 1967. - Vol. 191(1). -P. 177-204.

77. Jarvinen M.K., Wollmann W.J., Schultz J.A., Powley T.L. Nitric oxide synthase-containing neurons in the myenteric plexus of the rat gastrointestinal tract: distribution and regional density //Anat. Embryol. (Berl). -1999. Vol. 199(2).-P 99-112.

78. Johnson L.R. Regulation of pepsin secretion by topical acid in stomach //Am J. Physiol.- 1972. Vol. 223(4). - P. 847-850.

79. Kalia M., Messulam M.M. Brain stem projections of sensory and motor components of the vagus complex in the cat: II. Laryngeal, tracheobronchial,pulmonary, cardiac and gastrointestinal branches //J. Comp. Neurol.- 1980. -Vol. 191.-P 467-508.

80. Kato S., Korolkiewicz R., Rekowski P., Szyk A., Sugawa Y., Takeuchi K. Inhibition of gastric acid secretion by galanin in rats. Relation to endogenous histamine release. Regul. Pept. 1998. - Vol. 74(1). - P. 53-59.

81. Kawaushi S., Sugamoto S., Furucawa O., Mimaki H., Takeuchi K. Stimulation by nitric oxide of gastric acid secretion in bullfrog fundic mucosa in vitro //J. Physiol. Pharmacol. 2001. - Vol. 52(1). - P. 93-105.

82. Khattab M.M., Gad M.L., Abdallah D. Protective role of nitric oxide in indomethacin-induced gastric ulceration by mechanism independent of gastric acid secretion // Pharmacol. Res. 2001. - Vol. 43(5). - P. 463-467.

83. Kiraly A., Suto G., Livingston E.H., Cuth P.H., St. Pierre S., Tache Y. Central vagal activation by TRH induces gastric hyperemia: role of CGRP in capsaicin-sensitive afferents in rat//Am. J. Physiol. -1994. Vol. 267. - P G1041-1049.

84. Kleveland P.M., Haugen S.E., Sandvic S., Waldum H.L. The effect of pentagastrin on thegastric secretion by totally isolated vascularly perfused rat stomach //Scand. J. Gastroenterol. 1986. - Vol. 21. - P 379-384.

85. Krolczyk G., Zurowski D., Sobocki J., Slowiaczek M., et al. Effects of continuous microchip (MC) vagal neuromodulation on gastrointestinal function in rat //J. Physiol, and Pharmacol. 2001. - Vol. 52(4). - P. 705-715.

86. Konturek S.J. Clinical aspects of gastric cytoprotection //Gastroenterol. Clin. Biol. 1985. - Vol. 9 (12 Pt2). - P.48-52.

87. Konturek S.J., Konturek P.C. Role of nitric oxide in didestive system //Digestion. -1995. 56(1). - P 1-13.

88. Konturek S.J. Gastric secretion- from Pavlov's nervism to Popelski's histamine as direct secretagogue of oxyntix glands // J. Physiol. Pharmacol. 2003. -Vol.54. Suppl 3. - P.43-68.

89. Kress M., Fetzer S., Reeh P., Vyklicky L. Low pH facilitates capsaicin responses in isolated sensory neurons of the rat // Neurosci. Lett. -1996- Vol. 211. -P 5-8.

90. Lamarque D., Dutreuil C., Dhumeaur D., Delchier I. Increased gastric bicarbonate secretion in portal hypertensive anesthetized rats, role of prostaglandins and nitric oxide //Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42(4). - P. 743-50.

91. Lanas A.I., Anderson J.W., Uemura N., Hirschowitz B.I. Effects of cholinergic, and peptidergic stimulation on pepsinogen secretion by isolated human peptic cells //Scand. J. Gastroenterol. -1994 Vol.29(8). - P.678-683.

92. Lanciault G., Shaw J.E., Urgubart J., Adair L.S., Brooks F.P. Response of isolated perfused stomach of the dog to electrical vagal stimulation //Gastroenterology 1975. - Vol.68(2) - P.294-300.

93. Laughton W.B., Powley T.L. Localisation of efferent function in the dorsal motor nucleus of the vagus. //Am. J. Physiol.- 1987- Vol.252(l Pt2). P.R13-25.

94. Lee S.K., Thirlby R.C., Thompson W., Walsh J.N., Feldman M. Acute effect of experimental truncal vagotomy on serum gastrin concentration //Ann. Serg. -1990.-Vol. 211.-P 136-140.

95. Lloyd K.C.K., Holzer H.H., Zittel T.T., Raybould H.E. Duodenal lipid inhibits gastric acid secretion by vagal, capsaicin sensitive afferent pathways in rats //Am.J. Physiol.- 1993. Vol. 264. - P G659-663.

96. Lu, Y.X., Owyang, C. Duodenal acid-induced gastric relaxation is mediated by multiple pathways //Am. J. Physiol.- 1999. Vol. 276 (6 Ptl). - P G1501-1506

97. Lundberg J.M. Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system: Integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids, and nitric oxide //Pharmacol. Rev. 1996. - Vol. 48. - P 113-177.

98. Maggi C.A., Patacchini R., Giuliani S., Santicioli P., Meli A. Evidence for two independent modes of activation of the "efferent" function of capsaicin-sensitive nerves //Eur. J. Pharmacol. -1988. Vol. 156. - P.367-373.

99. Maggi, C.A. Tachykinins and calcitonin- gen related peptide (CGRP) as co-transmitters released from peripheral endings of sensory nerves //Progr. Neurobiol. 1995. - Vol. 45. - P.l-98.

100. Maniker A., Liu W.C., Marks D., et al. Positioning of vagal nerve stimulators: technical note //Surg. Neurol. 2000. - Vol. 53. - P. 178-81.

101. Martinson J. The effect of graded vagal stimulation on gastric motility6 secretion and blood flow in the cat // Acta Physiol. Scand. 1965. - Vol.65(4). -P.300-309.

102. Marvik R., Sandvik K., Walbum H.L. Gastrin stimulates histamine release from isolated pig stomach. //Scand. J. Gastroenterol. -1997. Vol.32(l). - P.2-5.

103. Milholland M.W., Debas H.T. Physiology and pathophysiology of gastrin: a review //Surgery. 1988. - Vol. 103. - P. 135-147.

104. Miller T.A., Henagan J.M., Watkins L.A., Loy T.M. Prostaglandin-induced bicarbonate secretion in the canine stomach: characteristics and evidence for cholinergic mechanism //J. Surg. Res. -1983. Vol. 35(2). - P. 105-112.

105. Miolan I.P, Roman C. Unit discharge of efferent vagal nerve fibers during receptive relaxation of the dog stomamach // J. Physiol. (Paris) 1974. - Vol.-68(6). - P. 692-704.

106. Murakami S., Nacayama T., Uchida Y. Alteration of gastrin-producing cells in rat antral mucosa after truncal vagotomy //Acta Pathol. Jpn. 1988. - Vol. 38.-P. 841-852.

107. Neuhuber W.L. Sensory vagal innervation of the rat esophagus and cardia: light and electron microscopic anterograde tracing study //J. Auton. Nerv. Syst. -1987.-Vol. 20.-P. 243-255.

108. Niebel W., Singer M.V., Hanssen L.E., Coebell H. Effect of atropine on pancreatic bicarbonate output and plasma concentrations of immunoreactive secretion in response to intraduodenal stimulants //Scand. J. Gastroenterol. -1983.-Vol. 18.-P. 803-808.

109. Niebel W., Beglinger C., Singer M.V. Pancreatic bicarbonate response to HC1 before and after cutting the extrinsic nerves of the pancreas in dogs //Am. J. Physiol.- 1988. Vol. 254. - P. G 436-443.

110. Nishi S., Seino Y., Takemura J., Ishida H., Seno M., Chiba T., et al. Vagal regulation of GRP, gastric somatostatin, and gastrin secretion in vitro //Am. J. Physiol. -1985. Vol. 248. - P. E425-431.

111. O-Lee, T.J., Wei, J.W., Tache, Y. Intracisternal TRH and RX77368 potently activate gastric vagal efferent discharge in rats // Peptides 1997. - Vol. 18. - P. 213-219.

112. Pagani F.D., Norman W.P., Kasbekar D.K., Gillis R.A. Effects of stimulations of nucleus ambiguus complex on gastroduodenal function //Am. J. Physiol.- 1984. Vol.246 (3 Pt 1). - P. G253-262.

113. Partosoedarso E.R., Blackshaw L.A. Vagal efferent fibre responses to gastric and oesophageal mechanical and chemical stimuli in the ferret //J. Auton. Nerv. Syst. 1997. - Vol.66. - P.169-178.

114. Pernow J., Schwieler J., Hjemdahl P., Oberle J., Walli B.G., Lundberg J.M. Influence of sympathetic disharge pattern on norepinephrine and neuropeptide Y release //Am. J. Physiol. -1989. Vol.257(3 Pt2). - P.H866-872.

115. Pretchl J.C., Powley T.L. The fiber composition of the abdominal vagus of the rat//Anat. Embriol. 1990. - Vol.181. - P. 101-115.

116. Powley T.L. Vagal input to the enteric nervous system //Gut. 2000. -Vol.47.Suppl.4. - P.30-36.

117. Saperas E., Santos J., Malagelada J.R. Role of vagal and splanchnic capsaicin- sensitive afferents in enterogastric inhibition of acid secretion in rats //Am. J. Physiol.- 1995. Vol.268. - P. G286-G291.

118. Schubert M.L., Bitar K.N., Makhlouf G.M. Regulation of gastrin and somatostatin secretion by cholinergic and noncholinergic intramural neurons //Am.J.Physiol. 1982. - Vol. 243. - P. G442-447.

119. Schuligoi R., Jocic M., Heinemann A., Schoninkle E., Pabst M.A., Holzer P. Gastric acid-evoked c-fos messenger RNA expression in rat brainstem is signaled by capsaicin-resistant vagal afferents //Gastroenterol. 1998. - Vol.115. - P. 649-660.

120. Schramm H., Solch O., Petschner A. Effects of bilateral and unilateral vagal stimulation of gastric acid production in rat. //Z. Exp. Chir. -1977. Vol. 10(1). -P.41-44.

121. Sharkey K.A., Oland L.D., Kirk D.R., Davison J.S. Capsaicin-sensitive vagal stimulation-induced gastric acid secretion in the rat: evidence for cholinergic vagal afferents // Br. J. Pharmacol. 1991. - Vol.103 (4). - P. 1997- 2003.

122. Skak-Nielsen T., Hoist J.J., Nielsen O.V. Role of gastrin-releasing peptide in the neural control of pepsinogen secretion from the pig stomach //Gastroenterology. 1988. - Vol. 95. - P. 1216-1220.

123. Stening G.F., Grossman M.J. Gastrin-related peptides as stimulants of pancreatic and gastric secretion //Am. J. Physiol. -1969. Vol. 217(1). - P. 262266.

124. Sugamoto S., Kawaushi S., Furukawa O., Mimaki T., Takeuchi K. Role of endogenous nitric oxide and prostaglandins in duodenal bicarbonate response induced by mucosal acidification in rats //Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46(6). - P. 1208-1216.

125. Tack, J.F., Wood J.D. Synaptic behaviour in the myenteric plexus of the guinea-pig gastric antrum // J. Physiol. 1992. - Vol. 445. - P. 389-406.

126. Takeuchi K., Speir G.R., Johnson L.R. Mucosal gastrin receptor. Assay standartization and fulfillment of receptor criteria. //Am. J. Physiol. -1979. -Vol.237(3). P.284-294.

127. Takeuchi K., Ohuchi T., Miyake H., Okabe S. Stimulation by nitric oxide synthase inhibitors of gastric and duodenal HC03-secretion in rats //J. Pharmacol. Exp. Ter. 1993. - Vol. 266 (3). - P. 1512-19.

128. Takeuchi K., Sugamoto S., Yamamoto H., Kawauchi S., Tashima K. Interactive role of endogenous prostaglandins and nitric oxide in regulation ofacid secretion by damage rat stomachs //Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. -Vol. 14. Suppl.l. - P. 125-134.

129. Theifin G., Raybould H.E., Leung F.W., Tache Y., Guth P.H. Capsaicin-sensitive afferent fibers contribute to gastric mucosal blood flow response to electrical vagal stimulation //Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. G1037-G1043.

130. Vallgren S., Ekelund M., Hakanson R. Mechanism of inhibition of gastric acid secretion by vagal denervation in the rat //Acta Physiol. Scand.- 1983. -Vol. 119(1).-P. 77-80.

131. Varner A. A., Modlin I.M., Walsh J.H. A high potency of bombesin for stimulation of human gastrin release and gastric acid secretion //Regul. Pept. -1981.-Vol. l.-P. 289-296.

132. Wei I.Y., Tache I., Kruger L. Sources of anterior gastric vagal efferent discharge in rat: an electrohysiological study //J. Auton. Nerv. Syst. 1992. -37(1). - P. 29-77.

133. Wei I.Y., Adelson D.W., Tache I., Go V.L. Centrifugal gastric vagal afferent unit activities: another source of gastric "efferent" control //J. Auton. Nerv. Syst. 1995. - Vol. 52(2-3). - P. 83-97.

134. Yamamoto M., Yano S., Watanabe K. Comparison of effects of famotidine on vagally and field-electrically stimulated acid secretion in the isolated mouse whole stomach //Jap. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 69(3). - P.259-268.

135. Zeng H., Lauve A., Patterson L.M., Berthoud H.R. Limited excitatory local effector function of gastric vagal afferent intraganglionic terminals in rats //Am. J. Physiol. 1997. - Vol.273. - P. G661-G669.

136. Zeng H., Berthoud H.R. Functional vagal input to gastric myenteric plexus as assessed by vagal stimulation-induced Fos expression //Am. J. Physiol. -2000. Vol.279(l). - P. G73-G81.