Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Нейрофизиологические корреляты обучения (физиолого-генетический анализ)

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Нейрофизиологические корреляты обучения (физиолого-генетический анализ)"

АКАДЕМИЯ НАУК СССР ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ имени И.П.ПАВЛОВА

На правах рукописи

ДМИТРИЕВ Юрий Сергеевич

1 УДК 575.11:612.821.2

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯТЫ ОБУЧЕНИЯ ( ФИЗИ0Л0Г0-ГЕНЕГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ )

Специальность - 03.00.13 физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Ленинград 1989

хвцт^пуия

/V 42*3 ог

01.О?- Ю

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени Институте физиологии им.И.П.Павлова АН СССР

Официальные оппоненты: доктор биологических наук К.Б.ШАПОВАЛОВА доктор медицинских наук, профессор О.В.БОГДАНОВ доктор биологических наук, профессор В.П.БАБМИНДРА

Ведущее учреждение - Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова АН СССР .

Автореферат разослан_■ 1989 г.

Защита состоится "_" _ 1989 г. в_часов

на заседании специализированного совета по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук ( Д 002.36.01 ) при Институте физиологии им.И.П.Павлова АН СССР (199034, Ленинград, наб.Макарова, 6 )

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им.И.П.Павлова АН СССР

Автореферат разослан "_" _ 1989 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор биологических наук

Н.М.ВАВИЛОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

. Актуальность проблемы. Учение И.П.Павлова об условных рефлек-ах впервые появившееся более 80 лет назад до сих пор имеет фунда-ентальное значение и актуально для изучения связи мозг-поведение, словный рефлекс является одной из важнейших форм индивидуальной даптации и универсален для животных, стоящих на разных уровнях волгоионного развития. Изучение механизмов образования условно-о рефлекса велось широким фронтом как у нас в стране, так и за убежом, при этом использовались различные методические подходы, том числе и генетический (Анохин, 1968; Асратян, 1970; Котляр, 986; Кругликов, 1975, 1987; Крушинский, 1960, 1977; Лопатина, ономаренко, 1987; Симонов, 1983;.Хананашвили, 1972; wahlaten, Э72; Oliverio, 1975; Broadhurst, 1979; и др.)

Тем не менее, несмотря на принципиальные решения вопроса о лиянии генотипа на способность к образованию условного рефлекса, ыяснение конкретных путей и механизмов действия генов на способ-ость к обучению остается по-преждему актуальной задачей.

В своем исследовании мы из большого числа наследственно обус-овленных факторов, могущих влиять на индивидуальные различия в пособности к образованию условных рефлексов выбрали комплекс рожденных показателей таких как краткосрочная память, ориентиро-очно-исследовательская и суточная двигательная активность, функ-иональное состояние нервной системы ( показателем которого может лужить порог возбудимости), поскольку известно, что для реализа-ии временной связи необходим определенный уровень активации моз-а, формирующийся в процессе ассоциативного обучения (Котляр, Э77, 1986), а также участие ориентировочной реакции, назначение оторой состоит в обеспечении максимального действия раздражите-ей, определения их значимости для организма и неспецифической

настройке ЦНС (Соколов, i960, 1975; 1981; Хананашвили, 1972 и др Анализ литературных данных указывает на то, что морфологическая организация нервной системы и ее индивидуальная изменчивость так же может являться одним из главных каналов, по которому осуществ ется детерминация способности к обучению ( Schwegler, Ирр, 1981 1985; Wimer а. Wimer, 1985 и др.)

Однако, проблема индивидуальной изменчивости структурной организации центральной нервной системы и ее роли в определении ха рактера поведения и в способности к обучению, в частности, остается почти не раскрытой.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы бьшо изучени характера и направление связей между скоростью образования услов ного оборонительного рефлекса и комплексом указанных .выше форм врожденного поведения, функционального состояния нервной системь и некоторыми нейроанатомическими особенностями у разных видов гр зунов (мыши, крысы, акомисы). Роль генотипа в функционировании корреляций между скоростью образования условного рефлекса, крат» срочной памятью, ориентировочно-исследовательской и спонтанной е тивностыо, порогами возбудимости нервной системы.

В связи с этим в задачу исследования входило - провести сравнительно генетический анализ способности к образованию условного рефлекса активного избегания (УРАИ) в челночной камере: а) у ин-бредных линий мышей и крыс, б) у мутантных линий мышей, на единс изогенной основе,- в) у селектированных по способности к образовг нию УРАИ линий крыс. Изучить характер наследования скорости обрг зования УРАИ и других избранных нами признаков у гибридов перво1 поколения при скрещивании мышей разных линий. Локализовать ген (гены) ответственный за линейные различия по возбудимости нервнс системы. Изучить влияние некоторых паратипических факторов на

жоррелированную изменчивость скорости обучения и возбудимость ¡ервной системы. Изучить некоторые структурные различия головного мозга животных, различающихся по скорости образования УРАИ.

Научная новизна работы. В работе впервые определена корреля-1ия скорости образования условного оборонительного рефлекса и комплекса поведенческих и функциональных показателей, показан их генетический характер и приведены доказательства в пользу сущест-зования общей группы генов, лежащих в основе наблюдаемой скорре-1ированной изменчивости изученных признаков.

Впервые на хромосомной карте домовой мыши локализован ген, ответственный за линейные различия по порогу нервно-мышечной воз-5,удимости и обнаружена идентичность его с геном Aal (active avoidance learning) аллели LGII . Подтверждено, что характер распределения мшистых волокон в поле САд гиппокампа находится в корреляции со скоростью обучения. Впервые показано, что площади,, занимаемые мшистыми волокнами идентичны у животных с разной скоростью ^обучения. Впервые показано, что протяженность слоя гранулярных клеток зубчатой фасции находится в обратном соотношении :о скоростью обучения УРАИ.

В работе с помощью оригинальных, разработанных автором методик проведен детальный анализ разных форм ориентировочно-исследовательской активности у линий мышей и крыс.

Практическая ценность работы. Работа по исследованию иейро-догических коррелятов обучения выполнена на 3-х видах животных млекопитающих грызунов. Изложенные в диссертации новые факты представляют собой прежде всего большой теоретический интерес и они, несомненно, являются весомым вкладом в сложную и важную проблему высшей нервной деятельности, заключающейся в изучении формирования и механизмов индивидуальной адаптации животных к

условиям среды.

Целый ряд новых сведений имеет большое значение для понимания и дальнейшего развития новых теоретических подходов, позволя щих изучать основные механизмы этого сложного явления - условног рефлекса.

Несомненно, что большое значение имеет локализация гена (генов), ответственных за линейные различия по порогу нервно-мышечной возбудимости и возможные физиологические, нейроанатомические пути.через которые эта генетическая информация реализуется в определенные свойства поведения, как врожденного, так и индивидуал но приобретенного.

Полученные данные вошли в руководство по физиологии (Физиология поведения. Нейробиологические закономерности. Наука. Л., 1987, С.9-59). Эти данные используются в лекционных материалах в педагогическом институте им.Герцена (Ленинград).

Самостоятельное практическое значение имеет математическая программа обработки данных для инбредных линий животных и получе ния коэффициентов генетической, средовой и фенотипической корреляций и коэффициента наследования.

Основные положения, выносимые на защиту:

-генетически детерминированное функциональное состояние нервной системы вносит весомый вклад в наследственное определение способности к образованию условного оборонительного рефлекса у млекопитающих (грызунов);

- гены, ответственные за линейные различия по порогу нервно-мышечной возбудимости у мышей, локализованы в IX хромосоме, груп па сцепления ьси ;

- кратковременные физические нагрузки (статического и динамического характера), фармакологические воздействия, приводящие

снижению порога нервно-мышечной возбудимости, вызывают скорре-ированное изменение скорости образования УРАИ;

- протяженность слоя гранулярных клеток зубчатой фасции на-одится в обратном соотношении со скоростью обучения оборонитель-ого рефлекса в челночной камере;

- структурные отличия, наблюдаемые у животных с разной ско-остью формирования условных оборонительных рефлексов, ограниче-ы системой новая кора - гиппокампальное образование.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на: 6-й оволжской конференции физиологов, биохимиков, фармакологов (Че-оксары, 1973), 25, 26, 27 Совещаниях по проблемам ВНД (Ленин-рад - 1977, 198I, 1984); 3, 4, 5-м Съездах Всесоюзного Общест-а Генетиков и Селекционеров им.Н.И.Вавилова (Ленинград - 1977; ишинев - 198I; Москва - 1987); 14-м Международном Генетическом онгрессе, Москва - 1978; 7-м научном совещании по эволюционной изиологии (Ленинград, 1978), 3 и 4 конференции по проблемам па-яти (Пущино-на-Оке, 1974, 1979); 2-м Международном Конгрессе ЙАНС (Прага, 1975); XIII Всесоюзный съезд физиологов (Алма-Ата, Э79); Х1У съезд Всесоюзного физиологического общества им.И.П.Пав-ова (Баку, 1983); Всесоюзный симпозиум "Функции Нейроглии" (Тби-иси, 1984); Всесоюзное совещание "Теоретические вопросы строе-ия и деятельности мозга" (Москва, 1985); 23 и 24 Международный импозиум по биологическим Моделям ( Прага, 1986, 1988); Всесоюз-эй конференции "Сравнительная физиология человека и животных Москва, 1988).

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 48 ра-этах, опубликованных в отечественных и зарубежных изданиях.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введе-ля, обзора литературы, описания использованных методов и объек-

тов исследования, трех глав с изложением собственных исследований, обсуждения и выводов. Работа изложена на 302 страницах, им< ет 12 рисунков, 55 таблиц. Указатель литературы включает 259 от* чественных и 303 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Представленные в диссертации исследования выполнены на 3-х видах грызунов - линиях мышей крыс и на зрелорождающихся грызунах - акомисах. Всего исследовано 16 инбредных линий мышей:, д/не, a/j, akr/j, влиз/сву, cba/j,

C57BL/6By, C57Br/cd, СуЯ/Не, С58 , С^Ь, DBA/2J, LG, RF, SEC/1R, SWR, 129/J - полученных из Джаксоновской лаборатории (США) Изучены крысы линий: Вистар (получены из ГДР, Институт биологии и медицины), Крушинского-Молодкиной (К-М), полученная в 1956 г. из МГУ, рандомбредная линия ер-! и инбредная р (< шер), полученные из питомника Charles River , Италия. Линии инбредных крыс ВЛ и ИЛ (соответственно с высокой и низкой скоростью обучения), селектированные по скорости образования условного рефлекса активного избегания (УРАИ) проф. В.К.Федоровым и проф. Н.Г.Лопатиной (Институт физиологии им.И.П.Павлова АН СССР Колтуши).

Изучены гибриды 1-го поколения мышей - C^Br/cd х С^Н/Не;

ВALB/o х C5?BL/6; C^BL/6 х A/J; C^BL/6 X DBA/2; C^/He X DBA/;

(получены из Джаксоновской лаборатории, США).

Исследованы мыши с транслокацией Tg и трисомией аутосомы,

полученные из отдела эмбриологии (ИЭМа), от проф. А.П.Дьгбана,-

мутантные линии мышей на основе линии С^ВЬ/б - AI-intermediate

э (

agouti, AIY - intermediate yellow, AY - yellow , пол;

ченные из Джаксоновской лаборатории (США); рекомбинантно-инбред-

;ые линии мышей = cxbd, схве, схвс, схвн, cxbi, cxbj, схвк, входные родительские линии BALB/cBy, C^BL/SJ и гибриды CBg?1, igCP1 (все животные получены также из Джаксоновской лаборатории).

Колючие мыши (Acomys cahirinus) получены из колонии Pars-Low» з Hamster Farm, Great Bookham, leaterhead, Англия.

В работе использовали = электрооборогительную лабиринтную ¡этодпку (Федоров, 1964) полностью автоматизированную в отноше-ши проведения опытов к регистрации реакции животных. На khbot-ikx проводили изучение скорости образования и переделки одного ши 2-х условных рефлексов одновременно.

Выработку рефлекса активного избегания (УРАИ) в челночной самере производили или по методике собственной конструкции (пол-юстью автоматизированной), или по методике фирмы Basile ^Италия).

В экспериментах применяли число сигналов и паузу между опытами в зависимости от задач исследования.

Суточную двигательную активность животных определяли или в головнях автоматизированной методики «беличье колесо" (фирма go Basile) или собственной конструкции (Дмитриев, Балбуков, [976), состоящей из блока 10 прямоугольных клеток, в которых ав--?оматически регистрировали пройденный путь животным за опреде-генное время.

Определение краткосрочной ориентировочно-исследовательской 1Ктивности проводили с использованием ряда методик собственной инструкции.

1. - »Открытое поле" - круг (для крыс 160 см, для мышей -30 см в диаметре);

2. - челночная камера;

3. - »Измеритель активности" - (фирма Ugo Basile) позво-

ляющий регистрировать все движения животного в вертикальном и горизонтальном направлениях;

4. - методика регистрации движений животных в горизонтальной плоскости;

5. - методика регистрации движения животных в вертикальной плоскости;

6. - методика Ж-образного лабиринта, в котором изучали число обследованных тупиков. Краткосрочная ориентировочно-исследовательская активность (кроме челночной камеры) изучалась в течение первых 3-х минут, однократно на каждом животном.

Динамическая и статическая физические нагрузки для крыс предъявлялись в третбане, сконструированном нами (Дмитриев, 1975).

Для определения функционального состояния периферических отделов нервной системы животных производили•определение пороговой чувствительности нервно-мышечного аппарата животных при раз;: ражении одиночными электрическими импульсеми прямоугольной формь разной длительности (50...0.01 мс). Визуально замечали появление ответной реакции. Животное при этом было фиксировано в станочке собственной конструкции. Использовали псевдоуниполярный метод раздражения.

Структуру нервных волокон изучали по Паладу (Ромейс, 1956), на фронтальных парафиновых срезах. А также, с помощью фазово-контрастного микроскопа, без окрашивания препарата, на расщеплен ных нервных волокнах (Сотников, 1976) проводили измерение диаметра волокон и расстояний между перехватами Ранвье.

Морфологические исследования головного мозга животных проводили с помощью гистохимического метода Тимма (Дмитриева и соавт., 1983), методу Ниссля. Производили ряд измерений а толщи* коры (фронтальная, зрительная, энторинальная), мозолистого тела

?иппокампа, зубчатой фасции. Были измерены диаметры нервных клеток, изучен характер распределения терминалей мшистых волокон, вычисление коэффициентов генетической, средовой и фенотипической {орреляций для инбредных линий мышей проводили по методу, предло-кенному Hegmann, Possidente (1981). Была составлена программа ;ля ЭВМ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Изучение нейрофизиологических коррелятов обучения у высо-«шнбрзднюс линий мышей, их гибридов, у мутантных линий и у мышей ; транслокацией.

Выработку условного рефлекса активного избегания у 16 ин-5родных линий мышей производили или в ходе одного опыта, в течете которого предъявляли все 250 сигналов, или в течение 5 дней [по 50 сигналов в день). Эти программы обучения давали всэмок-юсть наибольшего проявления краткосрочной и долгосрочной памяти [массированное или распределенное обучение). В результате сравнительно-генетического анализа скорости образования УРАИ были выде-гены инбредные линии мышей с высокой скоростью обучения (с^вг, ;G,a/j, dba/2, balb, seg ) со средними ее величинами ( c^L, м1,

и низкими (СдуВТ,, 129, СБА, CjH/He). Со стороны программ )бучения существенных влияний на линейные характеристики скорос-'и формирования УРАИ не обнаружено. Таким образом, изменчивость ¡корости формирования УРАИ определялась генотипами животных. Лиши животных ранжированы по убыванию скорости образования УРАИ :ледующим образом: C^Br, LG, A/J, DBA/2, BALB, SEC/1Re, А/Не, RF, с58, cyi/He, AKR, c^BL/S, 129, СБА, SV/R. У этих же 16 инбредных линий мышей была изучена краткосрочная память в услоги'тс выработки условного рефлекса пассивного из--

бегания (УРПИ)»(проверка его сохранения через 15 мин). Было показано, что у линий мыпей с высокой скоростью образования УРАИ рефлекс пассивного избегания сохранялся в большей степени.

Все линии животных затем были исследованы нами по порогам чувствительности к действию электрических импульсов в различных отделах периферической нервной системы: с икроножной мышцы, кож> и мышц хвоста, псдоав лап. Найдена изменчивость показателей в зависимости от линий животных. Отмечена высокая корреляция мелуц. изученными пороговыми характеристиками в различных отделах нервной системы и скоростью образования УРАИ.

Изучение исследовательской активности у 16 линий мышей в различных методических условиях позволило установить некоторые особенности в ее проявлении у разные линий. Необходимо отметить, что характер распределения линий животных по краткосрочной ориеь тировочно-исследовательской активности в условиях методик «Ж"-о£ разного лабиринта, в «горизонтальной" и «вертикальной" плоскости совпадал с распределением животных по скорости образования УРАИ. Характер распределения линий животных по исследовательской актив ности в условиях методик «открытого поля", «челночной камере", «анимакс" был аналогичен с характером ранжирования их по общей двигательной активности и суточной двигательной активности. Полученные данные позволяют полагать, что исследовательская активность в первых трех методических условиях отражает ориентировочно-исследовательскую, а в последних - спонтанную двигательную ая тивнссть.

Коэффициенты генетической корреляции скорости формирования УРАИ, величин краткосрочной памяти, пороговых характеристик возбудимости нервной системы, ориентировочно-исследовательской а:<-"■-• -""и (в Ж-образном лабиринте, в горизонтальной и вертикаль-

Коэффициенты генетической, средовой и фенотипической корреляций скорости образования УРАИ (по двум программам обучения) и изученных физиологических и поведенческих особенностей у 16 инбредных линий мышей

250 сигналов в одном 250 сигналов в 5 опытах опыте один опыт в сутки

ПОКАЗАТЕЛИ коэффициенты корреляции коэффициенты корреляции

генети- средо- генети- средо-

ческой вой ческой вой

1аткосрочная

мять 0.886 0.042 0.440 0.8II 0.064 0.453

рог нервно-мызной возбуди-юти: 2.00 мс

0.01 мс

ipor возбудимости, кожи хвоста

ipor возбудимости шц хвоста

ipor возбудимости дошв лап

[А в челночной мере за 15 мин

[А в челночной iMepe за 3 мин

[А в «открытом >ле"

1А в Ж-образном ьбиринте

IA в «горизон-шьной" плос-1СТИ

IA в „вертикаль-)Й плоскости

IA по методике шимакс"

Q.863 0.889 0.077 0.019 0.577 0.537 0.845 0.796 0.027 0.056 0.544 0.485

0.920 0.061 0.663 0.832 0.120 0.594

0.945 0.073 0.708 0.928 0.106 0.726

0.926 0.037 0.579 0.982 0.007 0.591

0.5II 0.028 0.3II O.III- 0.073 0.054

0.443 0.065 0.240 0.074 0.187 0.112

0.474 0.073 0.295 0.426 0.089 0.342

0.980 0.005 0.665 0.926 0.195 0.729

0.870 0.015 0.610 0.838 0.II8 0.693

0.861 0.126 0.597 0.864 0.156 0.608

0.567 0.082 0.377 0.515 0.032 0.378

иэаи-а ssassssss 3SS3SSSS tssssssss

ной плоскости), как видно из приведенной таблицы, оказались высокими. Эти данные позволяют предположить, что в скорости формк рования УРАИ, краткосрочной памяти, порогах возбудимости, ориентировочной реакции принимают участие общие гены. Отсюда можно полагать, что и механизмы, лежащие в основе изученных поведенческих и нейрофизиологических признаков могут иметь общие звенья Дальнейшие эксперименты, проведенные с помощью гибридологического анализа подтверждают это заключение. Был изучен характер наследования всех, использованных ранее, показателей в разных ТИПах Скрещиваний: C^bl X dba/2; с^н/не x dba/2; balb х c57bl. Было показано, что характер наследования скорости образования УРАИ, краткосрочной памяти, порога нервно-мышечной воз будимости, ориентировочно-исследовательской активности зависит от линий животных (генотипов), используемых в ходе гибридологического анализа. Так, при скрещивании мышей линий C^BL/б и dba/2 скорость обучения у самцов гибридов р1 приближалась к ее значению у отцовской линии ова/2т.е. можно говорить о доминировании линии dba/2. Аналогичный характер наследования можно видеть для краткосрочной памяти, порогов возбудимости периферических отделов нервной системы и ориентировочно-исследовательской активности в Ж-образном лабиринте, в (.горизонтальной" и «вертикальной" плоскостях. Характер наследования поведенческих и нейрологических признаков при скрещивании линий c^H/He и

dba/2 был иной - в этом случае у гибридов наблюдали доминирование линии с^Н/Не по скорости образования УРАИ, краткосрочной памяти, порогом возбудимости и ориентировочно-исследовательской активности. При скрещивании мышей линий bal3 и с^ВЬ/ у гибридов F-] наблюдали доминирование показателей материнской -■/нии balb. Эти факты можно объяснить тем, что все изученные

Средние величины скорости обучения, краткосрочной памяти, порогов возбудимости и краткосрочной исследовательской активности у родительских линий с^вь/б, шза/2 и их гибридов первого поколения

:язз ззизззгззззз

Линия Гибриды 1-го поколения Линия

ШЗА/2

п'= 20

ПОКАЗАТЕЛИ с57вь/ь —------------------

п = 18 п = 15 п= 20

!33зззз=зззз=ззззззз аззззззаззя зхвзззззззз яззззззяазз ззззззлеззз

корость обучения

суша УРАИ) 22.5+ 4.1 33.4+ 8.9 68.6+17.1 98.4+13.7

раткосрочная память 34.8+ 8.2 64.2+ 6.1 92.4+ 7.2 114.9+ 3.9

,орог нервно-мышеч-:ой возбудимости на тимул: 2.00 мс

0.01 мс

орог возбудимости ожи хвоста

!орог возбудимости ьшщ хвоста

орог возбудимости одошв лап

ИА в «челночной амере"за 15 мин

ИА в «открытом оле" за 3 мин

0.48+0.03 0.40+0.01 0.40+0.01 0.39+0.02

3.24+0.22 2.37+0.11 2.27+0.II 2.35+0.11

28.1+ 1.1 20.7+ 0.8 20.3+ 0.7 13.6+ 0.6

12.5+ 0.3 8.1+ 0.6 6.5+ 0.3 4.9+ 0.4

28.4+ 1.0 19.4+ 0.9 20.2+ 1.1 18.5+ 1.2

52.3+ 2.8 59.5+ 2.8 54.0+ 8.7 31.8+ 1.5

104.1+ 6Л 92.2+ 6.1 69.1+ 3.6 96.5+ 3.7

ИА в „Ж" - лабирин-

е за 3 мин 15.4+ 0.8 28.4+ 1.3 32.4+ 1.0 28.9+ 1.2

ИА в «горизонталь-ой плоскости"

за 3 мин 21.8+ 1.3 40.6+ 2.2 39.9+ 3.2 38.6+ 2.2

ИА в «вертикальной лоскости

за 3 мин

6.4+ 0.7 15.5+ 1.0 15.8+ 1.2 11.2+ 0.8

ИА по методике Аним^кс"

за 3 мин 231.7+ 8.5 210.5+ 6.4 198.7+ 7.2 156.9+ 7.8

Средние величины скорости обучения, краткосрочной памяти, порогов возбудимости и краткосрочной исследовательской активности у родительских линий . С^Н/Не и БВЛ/2 и их гибридов первого поколения

ПОКАЗАТЕЛИ

Линия Гибриды 1-го поколения

С^Н/Не

Линш ова/2

? о-

п = 20 _ л = _20 п = 15 п = 2С

Скорость обучения (сумма УРАИ) 39.2+2.6 61.1+ 7.3 40.1+ 7.7 99.4+ ]

Краткосрочная память 49.1+9.6 68.6+ 5.9 56.7+ 6.1 И4.9+ г

Порог нервно-мышечной возбудимости на стимул: 2.00 мс 0.55+0.02 0.574р.02 0.59+0.03 0.39+0,

0.01 мс 3.28+0.12 2.99+0.12 3.00+0.14 2.35+0.

Порог возбудимости кожи хвоста 28.7+1.0 27.1+0.8 26.5+0.7 13.6+0.

Порог возбудимости мышц хвоста 12.1+0.3 12.6+0.4 12.8+0.4 4.9+0,

Порог возбудимости подошв лап 30.6+1.2 25.6+1.1 24.2+0.9 18.5+1,

КИА в „челночной камере" за 15 мин 28.8+1.2 34.3+1.4 32.6+1.1 31.8+1,

КИА в «открытом поле" за 3 мин 57.7+6.3 63.7+6.5 59.7+6.2 96.5+3,

КИА в »Ж"- лабиринте за 3 мин 15.1+0.7 23.3+1.3 22.4+2.2 28.9+1,

КИА в «горизонтальной плоскости" за 3 мин 15.9+0.9 18.3+1.5 24.5+1.9 38.6+2,

КИА в .»вертикальной плоскости за 3 мин 3.5+ 0.5 6.4+0.5 6.1+0.5 Х1.4+0,

КИА по методике нАнимакс" за 3 мин 191.9+7.3 178.4+6.8 162.8+7.1 156.9+7

Средние величины скорости обучения, порогов возбудимости, порогов возбудимости и краткосрочной исследовательской активности у родительских линий ваьв/с и с57вь/6 и их гибридов первого поколения

гзгзаз:

Линия

ПОКАЗАТЕЛИ

орость обучения "РАИ)

Линия Гибриды 1-го поколения ВАЬВ/с -------------------

п = 20 п 4 20 п 15

с57вь/б

II = 20

асагзга32зззва ггвггввг:»»««« вЕггзггггггггзг«» агаггзвгзаа

ужа УРАИ") 87.4+6.2 31.5+9.7

аткосрочная память 99.6+7.2 53.7+8.3

63.4+11.8 22.5+4.1 80.4+8.2 34.8+6.2

рог нер'вно-мыпеч-й возбудимости на имул: 2.00 мс

0.01 мс

рог возбудимости' ки хвоста

рог возбудимости яц хвоста

рог возбудимости цошв лап

А в нчелночной мере" за 15 мин

А в поткрытом ле" за 3 мин

А в „Ж" - лабирин-за 3 мин

А в «горизонталь-й плоскости

за 3 мин

А в „вертикальной оскоети

за 3 мин

0.38+0.02 0.40+0.01 0.39+0.01 0.48+0.03 2.09+0.10 2.11+0.08 2.05+0.09 3.24+0.22

20.4+0.7 5.5+0.6 20.2+0.9 37.7+1.5 86.3+4.1 25.6+1.1

37.2+1.5

9.1+0.7

16.9+0.6 7.7+0.4 18.4+0.5 48.4+1.3 77.3+5.2 20.7+1.2

38.5+1.9

8.8+0.4

16.3+0.6 6.9+0.3 19.6+1.1 45.6+1.9

28.1+1.1 12.5+0.3 28.4+1.0 52.3+2.8

82.1+4.9 104.1+6.1 21.4+1.5 15.4-Ю.8

39.5+2.9 6.6+1.0

21.8+1.3 6.4+0.7

А по методике нимакс"

за 3 мин 175.4+8.8 218.0+6.5 207.4+7.1 231.7+8.5

признаки определяются полигенно, а различия между линиями, и следовательно, характер наследования, зависят от разных генетических систем. Результаты гибридологических скрещиваний изученных линий животных также свидетельствуют в пользу генетических корреляций между скоростью образования УРАИ, краткосрочной памятью, порогом возбудимости нервной системы, ориентировочно-исследовательской реакцией. Они показали, что весь комплекс характеризующих их показателей имеет в кагадом типе скрещивания одинаковый характер наследования.

Наиболее существенные результаты, подтверждающие наличие об щих генов в детерминации скорости образования УРАИ и других изученных нами параметров были получены впервые при анализе реком-бинантно-йнбредных линий. Эти линии, происходящие от скрещивания неродственных исходных родительских инбредных линий баьв/о и с^вь/б начиная со второго поколения разводились строго инбред-но и таким образом было фиксировано случайное распределение гено от обеих родительских пар. Эти линии были изучены по локусам гис тосовместимости и другим показателям, с целью определения, от ка кой родительской линии - ваьв/с или с^вь/6, несет аллели локу-сов гистосовместимости каждая из рекомбинантно-инбредных линий. Таким образом, все эти линии были маркированы Н-генами, локализа ция которых на карте сцепления известна.

Мы исследовали распределение величин порогов нервно-мышечно возбудимости у рекомбинантно-инбредных, исходных родительских ли ний и их реципрокных гибридов первого поколения. По величинам по рога возбудимости рекомбинантно-инбредные линии составили две группы: в одной - имеющие низкие (подобно линии ваьв) пороги, во второй - имеющие высокие пороги (подобно линии С^вь/б). Промежу точные группы отсутствовали. Этот факт позволил предположить, чт

различия между линиями по возбудимости связаны с влиянием одного гека. Сопоставляя оценку порогов нервно-мышечной возбудимости рекомбинантно-инбредных линий с уже известным у них распределением локусов гистосовместимости, можно было заключить, что это распределение (sdp)to4ho соответствует sdp аллелей локуса h(w56). Конгенная линия мышей H(w56) была нами тестирована по возбудимости и оказалось, что она не отличается по этим параметрам от родительской линии balb/c. Известно, что конгенная линия h(w56) идентична линии c^BL/б по всем генам, за исключением единственного хромосомного сегмента, несущего локус-я5б, унаследованного от родительской линии balb/c. По данным лаборатории Дкаксона ло-кус H(w56) расположен на 9-й хромосоме в группе сцепления LGII. Таким образом, проведенное нами исследование позволило вычленить эффект отдельного гена из полигенной системы, вносящего основной вклад в изменчивость порога возбудимости, а также доказать его сцепленность (или идентичность) с определенным локусом на хромосомной карте. Символом в^^ (nervous musculus excitability) мы обозначили локус, сцепленный с h(w56) и ответственный за порог возбудимости, символом Еу^*1- аллель, определяющую его высокий порог, символом е^^1 - низкий порог. По данным Оливерио ( oliverio et.al., 1973) локус h(w56) ответственен и за различия межу линиями по скорости образования УРАЛ. Это обстоятельство вкупе с установленной нами ранее высокой корреляцией между скоростью образования УРАИ, краткосрочной памятью и порогами возбудимости у мыпей в ходе сравнительно-генетических исследований, гибридологических скрещиваний, может свидетельствовать в пользу генетической зависимости между изученными поведенческими и нейрофизиологическими особенностями линий животных. Не исключено вместе с тем, что эта же групп?, генов детерминирует и рад друглх фмэио;;?-

гических и биохимических признаков и поведенческих реакций.

Если полагать, что скорость образования УРАИ, краткосрочная память, пороги возбудимости определяются общими главными генами, то генетические влияния должны скоррелированно влиять на изученные нами характеристики. Наличие мышзй с одногенными вариациями на изогенной основе делают возможным исследование вклада отдельного гена в скорость обучения, пороги возбудимости, ориентировочно-исследовательскую активность. Мы провели исследование влия ние генов локуса на" (локус агути) на поведенческие и нейрологи-ческие признаки. Были использованы мутантные линии мышей » Ау, А1у,«А1. Эта часть исследования показала, что мутантные гены, определяющие окраску шерсти животных и соответственно биохимические процессы, связанные с образованием меланина, оказывают свое влияние как на скорость образования УРАИ (увеличивали ее), так и на краткосрочную память (так же улучшали), на ориентировочно-исследовательскую активность (повшали) на порог нервно-ыьшечной возбудимости (снижали его). Таким образом было получено, что изученные мутантные гены увеличивали скорость образования УРАИ и скоррелированно изменяли комплекс исследованных показателей. Можно думать, что мутантные гены оказывают влияние через какие-то общие звенья физиологических механизмов изученных поведенческих и нейрологических признаков.

Аналогичное скоррелированное влияние на скорость обучения УРАИ и пороги возбудимости были получены нами при исследовании мышей с транслокацией Т§ и трисоыией. Данные свидетельствовали о том, что даже относительно небольшой избыток генетической информации обуславливает снижение скорости образования оборонительного рефлекса, нарушение процесса консолидации памяти, увеличение порогов нервно-мышечной возбудимости, что согласуется с

вышеприведенными данными.

Эти результаты поставили перед нами другие вопросы. Насколько характерны для других видов оборонительного обучения отмеченные коррелятивные отношения с врожденными поведенческими особенностями и физиологическими параметрами, характеризующими состояние возбудимости нервной системы. Как буде? коррелировать скорость обучения у линий животных, определенная не только в условиях разных программ, айв разных методических условиях, при выработке рефлексов разной сложности. Как паратипические влияния, изменяющие возбудимость нервной системы, отразятся на скорости формирования условных рефлексов. Еще одним звеном обнаруженных коррелятивных отношений скорости образования УРАИ и других поведенческих и физиологических показателей могли явиться эксперименты на линиях животных, специально селектированных по скорости образования УРАИ, поскольку применение такого селекционного подхода позволяет увеличить размах межлинейной изменчивости по скорости обучения, что приводит к накоплению в селектированных линиях поведенческих, физиологических и других осо-г бенностей, которые обуславливают изменение селектируемого признака. Вероятность получения коррелятов обучения в таком исследовании существенно увеличивается по сравнению с изучением их в ряду случайно выбранных инбредных линий.

2. Изучение нейрофизиологических коррелятов у линий крыс

Скорость образования условных оборонительных рефлексов разной сложности, в различных методических условиях (в челночной камере, в Т-образном лабиринте) была изучена у линий крыс Вистар (В) и Крушинского-Молодкиной (К-М). В челночной камере животное получало в опыте 20 сигналов, в ходе 5 опытов - всего 100 соче-

таний. Пауза между опытами варьировала « 30 мин, I час, 2 часа, 4 час, 24 час. Во всех случаях программ, скорость образования УРАИ была существенно выше у животных линий К-М. Далее, у других групп животных, в условиях Т-образного лабиринта вырабатывали и переделывали один или 2-а условных рефлекса (до критерия безошибочных реакций). Животным линии К-М во всех случаях обучения потребовалось меньшее число сочетаний и опытов до достижения критерия безошибочных реакций, чем животным линии В. Порог нервно-мышечной возбудимости был изучен у этих линий крыс в ходе их постнатального развития, в возрасте: 12, 14, 18, 22, 30, 40 60 и 90 дней. Было показано, что крысы линии К-М имели существенно более низкие пороги как в возрасте 12, так и 60 и 90 дней, по сравнению с животными линии В. В то же время было получено, что у крыс К-М, в ходе постнатального онтогенеза величины порога возбудимости с 12-дневного возраста постепенно снижаются, достигая значения взрослых животных к 30-40 дням. Напротив, пороговые характеристики животных линии В величин взрослых животных достигают уже к 22-24-дням.

Известно, что суточная двигательная активность (СДА) является интегрированным выражением уровня функциональной активности нервной системы (Крушинский, 1960). Поэтому нами была изучена СДА у линий крыс В и К-М, а также проведен гибридологический анализ с целью изучения характера наследования СДА и скорости образования УРАИ в реципрокных скрещиваниях.

Было показано, что крысы К-М имели более высокую СДА (59.0 + 6.4), по сравнению с крысами линии В (35.7 + 3.3). Причем дневная активность крыс линии К-М была меньше (24.8 + 1.9), чем ночная (34.2 + 2.3), в то время как у животных линии В, таких различий не наблюдали (соответственно: 18.1 + 1.6 и'17.6 + 1.6).

роведенный гибридологический анализ показал, что характер нас-едования скорости обучения УРАИ и СДА был одинаков при скрещи-ании д. В х о' К-М гибриды по исследованным параметрам не отлича-ись от материнской линии животных В, при скрещивании ^ К-М х - В, гибриды по скорости обучения и СДА не отличались от крыс ,-М. Эти данные могут указывать на наличие генетической связи евду двумя изученными признаками. Она может быть прямой или че-ез какие-то промежуточные звенья, общие для обеих изученных по-азателей. К таким признакам может относиться функциональная ак-ив'ность нервной системы.

На Э'1'их же линиях крыс мы проследили, как изменение возбу-имости центральной нервной системы, вызванное влиянием парати-ических факторов, отразится на скорости обучения. В качестве акторов, изменяющих функциональное состояние нервной системы, ы использовали физические нагрузки (статическую и динамическую), также разные дозы фенамина: 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0 мг/кг внутрибршинно). Определяли скорость образования УРАИ и порог ьрвно-мышечной возбудимости. Результаты экспериментов показали, то статическая мышечная нагрузка вызвала улучшение условнореф-екторной деятельности у крыс линии В (у них же оказались сниже-ы пороги возбудимости); аналогичные данные получены и при приме-ении динамической мышечной нагрузки. Вместе с тем, статическая динамическая физические нагрузки, вызывающие повышение возбу-имости ЦНС, привели к неоднозначным изменениям скорости образо-ания УРАИ. Введение фенамина крысам линии В, во всех применен-ых дозах, увеличивало скорость формирования рефлекса. У крыс инии К-М фенамин приводил к увеличению числа условнорефлектор-ых реакций только в дозах 0.5 и 1.0 мг/кг. Инъекции стимулянта больших дозах ухудшали условнорефлекторную деятельность. При

изучении пороговых характеристик возбудимости у линий животных В и К-М при влиянии разных доз фенамина оказалось, что его доза I мг/кг приводит к существенному снижению порога нервно-мышечной возбудимости у животных линии В и не изменяет его у крыс К-М. При увеличении дозы стимулянта до 5 мг/кг у крыс линии В пороговая характеристика существенно снижена по сравнению с конч рольными животными, а у животных линии К-М - существенно повышена. Таким образом, исследование показало роль генотипически обус ловленного уровня активности нервной системы в формировании тек} щей деятельности - скорости выработки оборонительных условных рефлексов. Эти исследования дали возможность сделать заключение необходимости какого-то среднего оптимального уровня возбудимое! нервной системы для наиболее благоприятного осуществления услов-норефлекторной деятельности. Отклонение в ту или иную сторону оа этого уровня приводит к угнетению формирования условных рефлексе

Исследование линий крыс, селектированных по скорости образе вания УРАИ более 25 поколений инбридинга, показало, что эти животные различались также по поведенческим и нейрологическим показателям. Так, у хорошо обучающихся крыс (линия ВЛ) наблюдали высокий уровень ориентировочно-исследовательской активности, в различных методических условиях, у них же ниже порог нервно-мышечной возбудимости, по сравнению со второй контрастной линией животных. В результате обследования 2-х линий крыс, были ввделе-ны наиболее характерные для каядой селекции животные, послужившие материалом для морфологических и гистохимических исследований особенностей их головного мозга.

3. Пути реализации генетической информации в скорости обучения.

Все физиологические и психические функции головного мозга

неразрывно связаны с его структурной организацией. Прогресс в изучении функций в центральной нервной системе всегда содействовал более глубокому знанию ее структуры. И, наоборот, новые данные в области структурной организации способствовали более глубокому пониманию сущности физиологических закономерностей в деятельности высших отделов центральной нервной системы.

Наиболее удобной моделью для изучения структурных коррелятов обучения без сомнения явились и линии крас, специально селектированные по скорости образования УРАИ. Измерения, произведенные, на срезах мозга, показали, что толщина зрительной, лямбической, энторинальной зон коры у двух линий животных не различались. Соматосенсорная кора оказалась толще у животных линии М (с высокой скоростью образования УРАИ). Значительно больше была и толщина мозолистого тела (в ростральной его части) у крыс линии ВЛ, причем здесь у них больше глиальных клзток. В близлежащих участках форникса число глиальных клеток у крыс с разной скоростью обучения на различалось. Количество миелинизированнкх волокон в мозолистом теле также было больше у крыс линии ВЛ. Измеренная на уровне полей СА2» СА£, САд и СА^ толщина гиппокампа у двух исследованных линий была одинаковой. Различной у них ока-' залась протяженность слоя гранулярных клеток (меньше у линии ВЛ) и высота дорсального плеча зубчатой фасции (больше у линии ВЛ). Высота вентрального плеча зубчатой фасции не различалась. У крыс ВЛ были достоверно большие объемы пирамидных нейронов в поле САд гиппокампа, к которым преимущественно адресуются аксоны гранулярных клеток зубчатой фасции. По объему ядер нервных клеток достоверных межлинейных различий не обнаружено. По протоплазменно-ядерноиу отношению хотя оно и было несколько больше у линии ВЛ, достоверных различий также на наблюдалось. Не различались раэме-

Характеристика структур мозга крыс с разной скоростью

обучения УРАИ

ТОЛЩИНА КОРЫ В мы: соматосенсорная лимбическая энторинальная зрительная

Ширина мозолистого тела, мы:

ЧИЗЛО ГЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК:

в мозолистом теле в своде

ЧИСЛО НЕРВНЫХ КЛЕТОК

в латеральном ядре в медиальном ядре септума

Число клеток в латеральном гипоталамусе

ВЫСОТА ГИПП0КАШ1А, мм:

на уровне поля СА| на уровне поля СА£ на уровне поля САд на уровне поля СА^

Высота дорсального плеча зубчатой фасции

Высота вентрального плеча

Протяженность слоя гранулярных клеток

Объем пирамидной клетки поля СА« гцппоюата

ВЛ нл

0.72 + 0.024 0.65 + 0.12

0.51 + 0.017 0.50 + 0.017

2.00 + 0.06 2.02 + 0.06

0.51 + 0.009 0.51 + 0.011

0.031 + 0.003 0.018 + 0.0005

30.1 + 0.74 21.8 + 2.80

41.0 + 1.24

41.1 + 6.57

9.4 + 0.33

17.9 + 0.64 19.8 + 3.18

51.2 + 2.14 47.4 + 6.19

. 9.6 + 0.21

0.015 + 0.0008 0.0145 + 0.001

0.013 + 0.001 0.0125 + 0.001

0.019 + 0.001 0.0185 + 0.0008

0.014 + 0.001 0.0135 + 0.001

0.0215 + 0.002 0.016+ 0.002

0.71 + 0.037

838.96 + 24.88

0.0186 + 0.001 0.0154 + 0.0008

0.88 + 0.042

800.0 + 16.27

ры клеток парафасцикудярного ядра. Оно было изучено нами в связи с тем, что вазопрэссин-содержащие волокна и синапсы, источником которых оно служит, являются морфологической базой для наблюдаемого рядом авторов влияния вазопрессина на улучшение выработки УРАИ. У крыс оказалась одинаковой плотность расположения нейронов в латеральной зоне гипоталамуса. Изученные линии крыс не различались между собою по числу нейронов в медиальном ядре септальной перегородки, но в латеральном ядре различия между линиями оказалась достоверными (меньше клеток у крыс линии ВЛ). Наибольшие различия нами отмечены при исследовании распределения аксонов грану-' лярных клеток зубчатой фасции. У животных линии ВЛ терминали мшистых волокон преимущественно располагаются на апикальных денцритак пирамид (в супрапирамидной зоне) и очень незначительно представлены в интра- и инфралирамидной зонах. У крыс линии НЛ (низкая скорость обучения) терминали распределены более равномерно, на апикальных и на баэальных дендритах. Площади, занимаемые терминалами в супрапирамидной зоне у крыс ВЛ, превосходят таковые у особей НЛ. Напротив, у животных НЛ терминали мшистых волокон интра-и инфрапирамидных зон занимают большую площадь по сравнению с особями ВЛ. Было показано, что у линий животных с разной скоростью образования УРАИ в целом нет различий по общей площади, занимаемой терминалями мшистых волокон.

Учитывая, что линии ВЛ и НЛ, наряду со скоростью обучения, значительно различались по порогу нервно-мышечной возбудимости, представляло интерес исследовать у них диаметр и дяйку осевого цилиндра волокон большеберцового нерва. В результат^ Доведенных измерений установлена тенденция к увеличению диа^етрА нервного волокна у линии ВЛ. Вместе с тем, линейные различия отчетливо проявились в длине межперехватного расстояния, которое оказалось

достоверно больше у животных BJI по сравнению с контрастной ей линией.

В целях сравнения полученных данных, нами были изучены особенности структуры гиппокамла у линий мышей, различающихся по скорости обучения УРАН и по краткосрочной памяти, ориентировочно-исследовательской активности, а также у колючих мышей-акоми-сов. Необходимо отметить, что по весу тела, массе головного мозга, а также по протяженности гранулярного и пирамидного слоев акомисы почти вдвое превосходят лабораторных мышей. По скорости образования УРАИ, краткосрочной памяти и ориентировочно-исследовательской активности акомисы и мыши инбредных линий dba/2, sec походили на крыс линии ВЛ, а мши с^вь/б -на крыс НЛ.

Наименьшая масса мозга среди исследованных линий мышей оказалась у животных с^вь/б. В то же время по протяженности гранулярного слоя зубчатой фасции мыши линии dba/2, sec уступают линии с57вь/6. причем наименьшая протяженность гранулярного слоя оказалась у мышей линии dba/2. Линия sbc по данному показателю заняла промежуточное положение. В таком же порядке располагаются инбредные линии мышей по протяженности пирамидного слоя в поле САд гиппокампа. Измерение площади , занятой терминалями мшистых волокон в одинаковых по размеру участках поля САд, показало, что по абсолютным значениям эти величины у мышей не различаются. У акомисов площадь, занятая терминалями мшистых волокон, как можно было ожидать, оказалась вдвое больше, чем у изученных линий мышей. Дальнейший анализ показал, что у акомисов, мышей линии dba/2 и sec основная масса мшистых волокон адресуется к апикальным дендритам пирамидных клеток поля САд. У мышей линии С57ВЬ/6 характер расположения терминалей мшистых волокон совершенно иной: количество их на апикальных и базальных дендритах оказывается одинаковым. При ВВСД9НИИ УСЛОВНОГО I! функционального

коэффициента", представляющего собою отношение данных показателей к массе мозга, акомисы заняли положение рядом с самой «высокой" линией среди сравниваемых животных, т.е. DBA/2. Характер расположения терминалей мшистых волокон в гиппокампе у акомисов аналогичен таковому у животных, характеризующихся высокой скоростью образования УРАИ и ориентировочно-исследовательской активностью. У этого вида животных большинство (до 80%) терминалей мшистых волокон приходят на апикальные дендриты.

Полученные морфологические данные согласуются с пока немногочисленными литературными данными о наличии отрицательной связи между количеством терминалей в интра- и инфрапирамидных зонах и способностью к обучению УРАИ ( Schwegler, Lipp,I98I), добавляя при этом новые сведения о существовании положительной зависимости между размерами площадей, занимаемых терминалями мшистых волокон в супрапирамидной зоне и скоростью выработки УРАИ при равенстве изучаемых площадей для всех 3-х зон.

: ОБСУЖДЕНИЕ

В заключении считаем необходимым остановиться на некоторых общих вопросах. В своей работе мы исходили из того, что скорость выработки условного рефлекса у млекопитающих определяется генотипом и имеет полигенный характер детерминации ( Wahlsten,1972, 1978; Oliverio, 1975; Broadhurat, 1979; Пономаренко, 1976; Лопатина, Пономаренко, 1987). Условный рефлекс, как одна из основных форм обучения, может быть изучен не только физиологически, но и генетически - как процесс сложных явлений, происходящих в нервной системе и генетической детерминации каждого из них. При этом необходимо учитывать сложные взаимоотношения генов и факторов среды в формировании в онтогенезе свойств нервной системы.

которые в конечном итоге лежат в основе поведенческих реакций организма. Для . того, чтобы выяснить причинно-следственную взаимосвязь между способностью к обучению, врожденными компонентами поведения, нейрофизиологическими, нейроанатомическими показателями, мы использовали генетические методы. Общность генетической детерминации признаков может свидетельствовать о общности механизме в их обуславливающих. Нами, как и некоторыми авторами (Кот-ляр, 1988) подчеркивается важность проблемы функциональных состояний мозга, которая представляется ключевой для понимания системных механизмов условнорефлекторной деятельности и памяти.

Исследования, посвященные генетическому анализу порогов нер] но-мышечной возбудимости у мышей до настоящего времени не проводились, хотя известен ряд работ, в которых так или иначе оценивалась возбудимость нервной системы у некоторых из изученных нам] инбредных линий. Волтиус ( ГСоЗЛЫ-иэ е1;.а:и,19?3) исследовал чувствительность лап мышэй к действию электрического тока у линий ваьв/с, 1>ва/2, с^н/ие.Так же как и в налих экспериментах наиболе чувствительными к раздражению оказались линии ваьв/о и ььа/2. Аналогичное нашему распределению получил Хегман (Hegmanr^f 1972) при определении под наркозом пороговой чувствительности лап к де; ствию электротока. Спрот (Эрго^, 1972) сравнил линии с^вь/6 и Шк/2 по порогу возникновения электроконвульсивных судорог. Лини, С^вь/б имела более высокие пороги, чем линия№а/2, что также соответствует полученным нами данным. Казала с соавторами ( сага1 е1;.а1., 1974) показал, что три линии мыпей, различающихся по по рогу возникновения самостимуляции при введении электродов в латеральной гипоталамус, ранжированы по возрастанию порога: ваьв/с, пва/2, с57вь/6.

Сопоставление ншиих дплних, с результатами Хегмана ( Нертппл

1975), по результатам определения скорости проведения нервного импульса в хвостовом нерве показывает, что по мере увеличения возбудимости в ряду линий С^Н/Не, С^ВЬ/б, СВА, ВЛЬВ/с возрастает также и скорость проведения нервных импульсов по хвостовому нерву. Резюмируя собственные и литературные данные, касающиеся параметров возбудимости можно высказать предположение, что изученные линии различаются по порогам возбудимости различных отделов нервной системы и таким образом, на основании оценки функционального состояния нервно-мышечного аппарата можно судить о функциональном состоянии всей нервной.системы в целом. Можно полагать, что генетические влияния, вызывающие линейные различия по возбудимости,"могут опосредоваться особенностями функционирования ферментов, циклических нуклеотидов, имеющих отношение к процессу возбуждения (Лопатина, Пономаренко, 1987), а также через морфологические особенности нервных элементов.

Плейотропный эффект генов на изученные признаки и способность к обучению, видимо, должен проявиться в генетической детерминации особенностей мембран нервных элементов (Пономаренко, . 1975; Лопатина, Пономаренко, 1987)...Окончательное доказательство участия гена, контролирующего порог нервно-мышечной возбудимости в определении скорости образования УРАИ был получен нами при исследовании рекомбинантно-инбредных линий. ГенЕ^^ расположенный в группе сцепления 9-й хромосомы, ответственный за линейные различия по порогу нервно-мышечной возбудимости, был идентичен ло-кусу ответственному за линейные различия в скорости образования УРАИ (Oliverio et al.. 1973). Необходимо напомнить, что ген е

хшп'

контролирующий порог нервно-мышечной возбудимости оказался идентичен не только гену, ответственному за линейные различия в скорости формирования УРАИ, но и генам контролирующим содержание

серотонина в плазме крови ( Е1е£Ч;11ег1ои et а1., 1972) и нора-дреналина в тканях гипоталамуса (Е1 еГ-Ыгегхои , 1974). Эти данные дали возможность высказать предположение о действии генов (гена) на какой то третий фактор, могущий изменять уровень содержания каких-то нейроактивных соединений (Лопатина, Пономарен-ко, 1987). В частности, было ввдвинуто предположение, что таким фактором, оказывающим влияние на уровень содержания многих ней-ромедиаторов могут быть цАШ> или кальмодулин.

Существование генетической корреляции между порогом нервно-мышечной возбудимости и большим набором нейрофизиологических параметров, характеризующих процесс возбуждения в ЦНС, было показано на животных, находящихся на более низком уровне эволюционного развития (Пономаренко, 1975). Наблюдали, что особи с высоким порогом, тлели более высокие показатели силы возбудительного процесса, меньшую длительность гипноза. Мутантные гены, снижавшие уровень ФАНС вызывали снижение пороговых величин возбудимости и силы возбудительного процесса.

Тем самым данные, полученные нами на высокоинбредных линиях мышей, в гибридологических скрещиваниях, на рекомбинантно-инбредных линиях, вкупе с литературными данными, позволяют сделать заключение о том, что гены, контролирующие порог нервно-мышечной возбудимости, участвуют в наследственной детерминации большого комплекса функциональных характеристик нервной системы = скорости проведения нервных импульсов, силы процесса возбуждения, подвижности нервных процессов и т.д. Эти материалы позволяют полагать наличие генетически детерминированного уровня ШАНС. Можно думать, что это один из основных физиологических каналов воздействия генов на поведение и обучение в частности.

Такая же направленность была отмечена нами при эксперимен-

тальных воздействиях, изменяющих ФАКС у крыс линий Виетар и К-М (статическая и динамическая физические нагрузки, разные дозы фенамина). В подтверждение генетических корреляций мезду уровнем ФАНС и способностью к обучению свидетельствовали также результаты реципрокных скрещиваний, мутантные гены, снижающие способность к обучению, снижали возбудимость периферических отделов нервной системы и скорость образования УРАИ. Как было показано нами, животные с трисомией и транслокацией по аутосоме Tg обучаются этой реакции хуже, у них же выше пороги нервно-мышечной возбудимости.

Морфологические исследования, проведенные на этих животных, позволили установить, что среди структур, участвующих в образовании УРАИ изменения в содержании РНК в нейронах и глие сильнее всего выражены в гиппокампе и неокортексе (Гофман, Дмитриева, Лопатина, 1979, 1980). Это дало основание нагл в дальнейшем основное внимание сконцентрировать именно на этих структурах.

Так мы смогли констатировать, что селекция крыс по скорости образования УРАИ привела к значительным изменениям в тонкой структуре гиппокампа. Эти изменения нашли выражение прежде всего в характере расположения терминалей мшистых волокон на дендри-тах пирамид поля САд (Дмитриева и др., 1983). Параллельно с нами на нескольких линиях мышей ( Schweglor а.Lipp, 1985) была показана корреляция мевду скоростью образования реакции активного избегания и характером распределения терминалей мшистых волокон в гиппокампе.

Кроме того, оказалось, что у крыс линии ВЛ достоверно увеличены объемы пирамид поля САд, к которым адресуются мшистые волокна. Этот факт представляется интересным с нескольких позиций. Прежде всего, как известно« объем клетки в определенной ие-

ре может слукить отражением степени функциональной нагрузки, выполняемой ею. Достаточно сказать, что уже в начале проводимой селекции по обучению размеры нейронов у крыс линии ВЛ и НЛ достоверно различались. Наличие положительных (линейных) корреляций между скоростью проведения в аксоне и диаметром этого аксона, а также между скоростью проведения по нервному волокну и диаметром сомы клетки (Бака! а.\Уооау, 1988) дает нам основание полагать, что у крыс линии М (с большим диаметром пирамид) передача информации в гиппокампе может происходить быстрее. Как мы установили, и в периферическом отделе нервной системы (больше-берцовый нерв) диаметром волокон у животных линии ВЛ увеличены. Представляется важным, что аналогичные структурные изменения наблюдались у инбредных линий мышей, различающихся по скорости обучения УРАИ.

Крайне показательно, что крысы, селектированные на высокий и низкий уровень исследовательской активности (неаполитанские линии), исследовать которые мы имели возможность в период краткого пребывания в лаборатории доктора Садиле в 1983 году, по нашим данным различались по порогу нервно-мышечной возбудимости. Морфологически эти животные прежде всего различались размерами пирамидных клеток поля САд гиппокампа (БайПе et а1., 1985).

Нами был обнаружен факт корреляции способности животных к обучению УРАИ с протяженностью слоя гранулярных клеток зубчатой фасции, а также слоя пирамид поля СА.д. Примечательно, что такая закономерность сохраняется как среди линий, так и среди видов животных (крыса, мышь, акомисы).

Постулат о единстве системы гиппокамп-фронтальные доли коры не нов , однако в нашем исследовании он получил новое подтверж дение, поскольку мы смогли обнаружить изменение в структуре имен-

но этих двух образований как у крыс, селектированных по уровню обучения, так и у линейных мышей, различающихся по скорости обучения (линия SEC и c57BL/6).

В гиппокампе зарегистрированы процессы длительной потен-циации - явление, которое многими исследователями рассматривается как возможный механизм сохранения памятного следа, а отсюда, и влияния на скорость образования рефлекса. В процессах длительной потенциации большую роль отводят одному из «вторичных мессенджеров" - кальмодулину ( Popov et al., 1988). Авторы отмечали также относительно большее содержание этого вещества в нейрональных структурах гиппокампа. Именно кальмодулину отводится ведущая роль посредника клеточных механизмов, лежащих в основе нейрональной пластичности. Тем самым, вполне вероятно, что повышение содержание кальмодулина в гиппокампе - основа значительных и первостепенных перестроек в клетках гиппокампа.

ВЫВОДЫ

1. Сравнительно-генетический анализ 16 высокоинбредных линий мшей выявил генетические корреляции между скоростью образования условного оборонительного рефлекса и показателями, характеризующими краткосрочную память, уровень ориентировочно-исследовательской активности, порог нервно-мышечной возбудимости. При этом высокая скорость образования УРАИ коррелировала с высокими уровнями краткосрочной памяти и ориентировочно-исследовательской активности и низким порогом нервно-мышечной возбудимости .

2. Гибридологический анализ в Г| при скрещивании инбредных линий мышей продемонстрировал однонаправленный характер наследования для изученного нами комплекса скоррелированных признаков. В то же время тип наследования (доминирование отцовской или материнской линии, промежуточное наследование) изученных признаков зависел от линий животных, взятых для скрещивания.

3. Исследование линий крыс, селектированных по скорости образования УРАИ, позволило показать наличие такой же корреляции способности к образованию УРАИ с уровнями краткосрочной памяти, ориентировочно-исследовательской активности и величинами порога нервно-мышечной возбудимости.

4. Мутации по генам А*, А^, А^, интродуцированные на.изо-генную основу линии с^вь/б, вызывали ту же по характеру скоррелированную изменчивость изучаемых признаков: увеличивали скорость образования УРАИ, ориентировочно-исследовательскую активность, краткосрочную память и снижали порог нервно-мышечной, возбудимости .

5. Трисомия и транслокация по аутосоме Т^, снижая скорость

образования УРАИ, приводили к скоррелированной изменчивости изученных нами признаков: к снижению показателей, характеризующих краткосрочную память и повышению порога нервно-мышечной возбудимости. Отмеченные изменения сопровождались морфологическими перестройками в ряде структур головного мозга. Более всего они выражены в нейронах коры и гиппокампа.

6. Использование метода рекомбинантно-инбредных линий мышей позволило вычленить эффект отдельного' гена ( Езаш) из полигенной системы, вносящего основной вклад в изменчивость величин порога нервно-мышечной возбудимости и доказать его сцепленность с геном гистосовместимости н (w56), расположенном на 9-Й хромосоме в группе сцепления LGII. При этом оказалось, что ген Е^^ идентичен ранее локализованному гену Aal (Oliverio et.al., 1973), ответственному за линейные различия по скорости образования УРАИ. Аллель этого гена Aalh (ответственная за детерминацию высокой скорости образования УРАИ) идентична аллели Е^^1 (определяющей низкий порог нервно-мышечной возбудимости), а аллель Aal1 (низкая скорость образования УРАИ) идентична аллели Е 11 (высокий порог нервно-мышечной возбудимости). Локализация

хпт

гена открывает перспективы для дальнейших нейрогенетических исследований, позволяющих вычленять его влияние на отдельные элементы, входящие в структуру эффекторного и других отделов нервной системы.

7. Паратипические воздействия (мышечная нагрузка, динамическая и статическая, инъекции фенамина), адресованные к порогу возбудимости нервной системы, выявили аналогичный (отрицательный) характер корреляции мезду скоростью образования условного оборонительного рефлекса и величиной порога нервно-мышечной возбудимости.

8. Использование генетических методов разной разрешающей способности (сравнительно-генетический, гибридологический, селекционный, мутационный, рекомбинантно-инбредных линий) позволило установить генетический характер корреляции между скоростью образования условного оборонительного рефлекса, комплексом врожденных поведенческих и физиологических показателей. Установлено, что одни и те же гены обуславливают как скорость обучения УРАИ, так и показатели функционального состояния нервной системы.

9. Анализ морфологических особенностей у линий крыс, селектированных по скорости образования УРАИ, позволил отметить наличие высокой зависимости между способностью к обучению и тонкой структурой гиппокампа. Для животных с высокой скоростью обучения оказалась характерной меньшая протяженность слоя гранулярных клеток в зубчатой фасции. Аксоны этих клеток адресуются

в основном к апикальным дендритам пирамид поля САд, в противоположность животным с низкими показателями обучения, у которых терминали мшистых волокон расположены, в основном, на базальных девдритах пирамид. Эти же закономерности показаны нами и на линиях мышей, различающихся по скорости образования УРАИ. Установлена корреляция между скоростью обучения УРАИ и объемом пирамидных клеток поля САд гиппокампа.

10. У животных с высокой скоростью обучения УРАИ оказалась большей ширина фронтальной коры, увеличена ширина мозолистого тела (в ростральных его отделах) по сравнению с контрастной линией, что может служить доказательством функционирования системы гиппокамп - фронтальная зона коры в процессе обучения как единого целого.

Таким образом реализация генетической информации в способности к обучению находит отражение в тонких структурах централь-

ной нервной системы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алексеева М.С., Дмитриев Ю.С., Елкин В.И., Еремеев Н.С., Федоров В.К. К вопросу о соотношении физиологических, биохимических и морфологических показателей высшей нервной деятельности у крыс разных линий. // Тез.докл.4-е научн.совещ.по эволюц. физиолог., 1965, Л., С.7-8.

2. Дмитриев Ю.С., Елкин В.И., Еремеев Н.С., Кулагин Д.А., Федоров В.К. Поведенческие, биохимические и морфологические особенности крыс стока Крушинского-Молодкиной и линии Вистар. // Материалы конф.по биологии лаб.животных. Л., 1967, С.20-22.

3. Дмитриев Ю.С., Еремеев Н.С. Изучение поведенческих, биохимических и морфологических показателей у мутантов серой норвежской крысы. // иГенетика поведения", Л., Наука, 1969,

130-140.

4. Дмитриев Ю.С., Федоров В.К. К оценке краткосрочной и долгосрочной памяти у крыс. // мМетодики оценки свойств выспей нервной деятельности", Л., Наука, 1971, С.5-10.

5. Федоров В.К., Дыбан А.П., Баранов B.C., Дмитриев Ю.С., Удалова Л.Д. Изучение репродуктивной функции и высшей нервной деятельности у мышей стрисомией по хромосоме Tg. // Физиол. журн., 1973, т.59, № 5, C.7C4-7I2.

6. Дмитриев Ю.С. Влияние динамической и статической физических нагрузок на память крыс. // Тез.докл.У1 Поволжской конф. £изиол., биохим., фармакол., 1973, Чебоксары, С.172.

7. Дмитриев Ю.С. Влияние фенамина на память крыс генетически разных линий. // Тез.докл.Ш конф.по пробл.памяти, Пущи-но-на-Оке, 1974, С.24.

8. Дмитриев Ю.С., Федоров В.К. Генетика следовых процессов. // Тез.докл.Ш конф.по пробл.памяти, Пущино-на-Оке, 1974, С.28.

9. Дмитриев Ю.С., Федоров В.К. Хромосомное нарушение и изменение показателей высшей нервной деятельности. // Тез.докл. 24 Совещ.по пробл.высш.нервн.деят., Л., 1974, С.30.

10. Дмитриев Ю.С., Лопатина Н.Г., Ситдиков М.Х. О соотношении краткосрочной и долгосрочной памяти и возбудимости центральной нервной системы. // Тез.докл.24 Совещ.по пробл.высш. нервн.деят., Л., 1974, С.172.

11. Дмитриев Ю.С. К вопросу об оптимальных условиях обучения. // Тез.докл.конф.по возрастной физиол., Петрозаводск, 1974, С.44.

12. Dmitriev Yu.S. Influence of various factors on the rate of formation of two conditioned reflexes. // Animal Behaviour ABSSR, 1974, v.5, P.118.

13. Дмитриев Ю.С. Суточная динамика двигательной активности крыс генетически разных линий. // Циркадные ритмы человека и животных. Изд.иИлим", Фрунзе, 1975, С.274-277.

14. Дмитриев Ю.С. Особенности формирования следовых реакций в зависимости от функционального состояния у крыс генетически разных линий. // Журн.высш.нервн.деят., 1975, т.25, в.1, С.51-57.

15. Lopatina N.G., Dmitriev Yu.S., Eremeev N.S., Ivonin A.A. Kulagin D.A., Sitdikov M.N., Shirjaeva N.W. Genetic aspects

in the study of higher nervous activity. // 2-nd Tnternat.Congr. of CIANS, abstr.1., Prague, 1975, P.245.

16. Dmitriev Yu.S. Characteristics of formation of trace reactions in dependence on functional state in rats of ge-rii-tically different lines. // Animal Behav. ABSTR., 1975,

т.г, P.228.

17. Дмитриев Ю.С., Лопатина Н.Г., Удалова Л.Д., Варанов B.C. Изучение высшей нервной деятельности у мышей с трисо-мией по аутосоме Tg. // Кн.: Механизмы модуляции памяти, Л., Наука, 1976, С.199-202.

18. Дмитриев Ю.С., Балбуков О.С. Суточная двигательная активность линий крыс, различающихся по способности к обучению. // Журн.высш.нервн.деят., 1976, т.26, в.4, С.860-863.

19. Dmitriev Yu.S., Balbukov O.S. Diurnal motor activity of rat strains differing in learning ability. // Animal Behaviour ABSTR., 1976, v.4, P.172.

20. Dmitrieva N.I., Gozzo St., Dmitriev Yu.S., Ammassari-leule M. Mossy fiber distribution in four lines of rats: A correlative study with avoidance abilities and excitability thresholds.// Physiol. Psychol., 1984, vol.12(1), P.30-34.

21. Дмитриев Ю.С., Гофман M.A., Еремеев H.C., Лопатина Н.Г. Плотность нейронов и содержание РНК в нейронах и глии мозга мышей с трисомией и транслокацией Tg, различающихся по способности к обучению. // Тез.доклЛУ Всесоюзн.конф., „Память и следовые процессы", 1979, Пущино, С.20-21.

22. Дмитриев Ю.С. Локализация генов, ответственных за линейные различия по порогам нервно-мышечной возбудимости у мышей. // ДАН СССР, 1981, т.261, № I, С.204-206.

23. Дмитриев Ю.С., Вайдо А.И. Анализ наследования порога возбудимости нервно-мышечного аппарата у инбредных линий мышей. // Генетика, 1981, т.17, № 2, С.282-290.

24. Дмитриев Ю.С., Вайдо А.И. Корреляция порога нервно-мышечной возбудимости с некоторыми поведенческими показателями у мышей. // Генетика, 1981, т.17, № 2, С.291-298.

25. Дмитриев Ю.С. Локализация генов, ответственных за линейные различия по порогу нервно-мышечной возбудимости. // Тез.докл.4-й Съезд ВоГиС, 1981, Кишинев, 1981, С.74.

26. Вайдо А.И., Дмитриев Ю.С., Кулагин Д.А., Ситдиков М.Х. Корреляция двигательной активности в новой обстановке с генетически детерминированным уровнем возбудимости эффекторного отдела нервной системы. // Тез.докл.26-го Совещ.по пробл.ВНД, Л., 1981, С.115.

27. Дмитриев Ю.С. Способность к обучению и краткосрочная память в связи с возбудимостью периферического отдела нервной системы. // Тез.докл.26-го Совещания по пробл.ВНД, Л., 1981, С.182.

28. Дмитриев Ю.С. Изучение генетической зависимости между нейрологическими (пороги возбудимости) и поведенческими особенностями у линий мышей и их гибридов. // Генетика, 1983, т.19, № 6, С.958-964.

29. Вайдо А.И., Кулагин Д.А., Дмитриев Ю.С., Ситдиков М.Х. Сравнительно-генетический анализ возбудимости нервной системы

и некоторых видов двигательной активности у крыс. // Генетика, 1983, т.19, № 9, С.1446-1450.

30. Дмитриева Н.И., Гоццо Ст., Дмитриев Ю.С., Лопатина Н.Г., Кассиль В.Г. Нейроанатомические особенности линий крыс, различающихся по способности к образованию условных рефлексов активного избегания. // ДАН СССР, 1983, т.272, № 5, C.I235-I238.

31. ^итриева Н.И., Дмитриев Ю.С., Лопатина Н.Г., Гоццо Ст. Использование генетических моделей для исследования структурно-функциональных коррелятов поведения. // Теоретические вопросы строения и деятельности мозга, в.12» Ы., 1983, С.80-84.

32. Дмитриев Ü.C., Дмитриева Н.И. Способность к обучению,

оведенческие, функциональные и нейроанатомические особенности линий крыс. // Теэ.докл.27 совещ.по пробл.внсш.нервн.дэят., 1984, С.201-202.

33. Sawateeva E.V., Lopatina N.G., Vaydo A.I., Dmitriev Yu,S itdikov M.Kh. Genetic variability of the effector part of nsr-ous system excitability. // Abstracts of XIV International ongress of genetics, Moskva, 1978, part 1, P.563.

34. Дмитриева Н.И., Дмитриев Ю.С. Генетические модели в сследованиях нейроанатомических коррелятов поведения. // «Функ-ии нейроглии", Тбилиси, 1984, С. 243

35. Дмитриева Н.И., Дмитриев Ю.С., Гоццо Ст. Распределе-ие мшистых волокон в гигаюкампе у нескольких линий крыс и мы-ей. // Синапсы головного мозга, в.14, М., 1985, С.43-49.

36. Дмитриев Ю.С., Дмитриева Н.И., Гоццо Ст. Сравнение собенностей поведения и характера распределения мшистых воло-он в гиппокампе крыс линии Фишер. //Курн.высш.нервн.деят., 985, т.35, в.6, C.II69-II7I.

37. Кулагин Д.А., Дмитриев Ю.С., Дмитриева Н.И., Нечае-

а Г.А. Изучение Колтушских линий крыс» селектированных по вы-окому (ВЛ) или низкому (НЛ) числу условных рефлексов активного збеганйя (УРАИ). // Тез.докл.У съезд Всесоюзн.общества генети-ов и селекционеров. М., IS87, т.19 С.144-145.

38. Дмитриев Ю.С., Бачманов А.А., Дмитриева Н.И., Гоццо Ст., копино К., Д»Удине Б. Некоторые особенности в структуре гиппо-ампа как нейроанатомическая основа различий в поведении. // урн.эволюц.биохим.и физиол., 1987, т.23, № 5, С.663-667.

39. B.D'Udine, Yu.Dmitriev, L.J.A.Birke. Patterns of explo-•ation of novel objects in two species of nnxrid rodent, шиз tusculus L. and acorays caMrinus (desmarest). // Monitore zool.

ital., 1987, v. 21, P.77-86.

40. Дмитриева Н.И., Дмитриев B.C., Лопатина Н.Г., Гоццо Сч Структурные особенности головного мозга крыс с разной способностью к образованию условного рефлекса активного избегания (УРАИ). // Журн.высш.нервн.деят., 1988, т.38, в.З, С.565-568.

41. Дмитриева Н.И., Дмитриев Ю.С., Гоццо Ст. Особенности структуры гиппокампа крыс и мышей разных линий. // Курн.эволюц, биохим., физиолог., 1988, т.24, № 5, C.72I-73I.

42. Вершинина Б.А., Дмитриев Ю.С. Новый способ определена] коэффициентов генетической, средовой и фенотипической корреляций для изучения механизмов условно-рефлекторной деятельности i памяти. // Сравнительная физиология высш.нервн.деят.человека и животных, 1988, чЛ, М., C.4I-42.

43. Дмитриева Н.И., Дмитриев D.C., Гоццо Ст. Структурные особенности гиппокампа, связанные со способностью к обучению и краткосрочной памятью. // Сравнительная физиология высш.нервн. деят.человека и животных, 1988, чЛ, М., С.68.

44. B.D'Udine, Yu.Dmitriev, L.I.A.Birke. Exploratory atr: tegies in open field in two murid Rodents, mus muaoulua and ac< mys cahirinus. // Behavioral and Neural Biology (in press).

45. Dmitriev Yu.S., Verschinina E.A.A new method of estimi ting of genetical, environmemtal and phehotypical correlations from inbred strains. // Proc.of 24 International Symp.on Biolo gical models, CSSR, 1988, P.31. *

46. Dmitriev Yu.S., Dmitrieva H.I., Gozzo St. The compare tive study of the brain of precocial and altricial Rodents. // Pro с.of 24-th Internat.Symp.on Biol.Models., CSSR, 1988, P.30.

47. Dmitriev Yu.S., Bachmanov A.A., Dmitrieva H.I. The

behavioral, physiological and morphological peculiarities of the Koltuschi rat strains, selected for level of avoidance learning. // Proc.of 24-th Intern.Symp.on Biol.models, CSSR, 1988, P.29.

48. Dmitriev Yu.S., Bachmanov A.A. Inheritance of behavioral and physiological traits in borderline hypertensive rats. // Proc.of 24 Intern.Symp.on Biol, models, CSSR, 1988, P.28.