Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Нейро-гормональные адаптивные системы при некоторых формах экстрапирамидных нарушений и пути их фармакологической коррекции
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия
Автореферат диссертации по теме "Нейро-гормональные адаптивные системы при некоторых формах экстрапирамидных нарушений и пути их фармакологической коррекции"
На правах рукописи
КАРИМОВА МАТЛУБА ХИЛАЛОВЫА
НЕЙРО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ АДАПТИВНЫЕ СИСТЕМЫ ПРИ НЕКОТОРЫХ ФОРМАХ ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ НАРУШЕНИЙ И ПУТИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ
03.00.04 -биохимия, 14.00.25 -фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук
Душанбе - 1999
Работа выполнена в Таджикском государственном медицинском университете им. Абуали ибн-Сино МЗ РТ. в Институте химии им. В.И.Никитина АН РТ, в Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ (кафедра общей патологии и патологической физиологии).
Научные консультанты:
г доктор медицинских наук.академик МАВШ. МАНИА и МАНЭБ профессор Рафиев Х.К.,
- доктор медицинских наук, академик АН РТ. профессор Хайдаров К.X.
Официальные оппоненты:
- доктор биологических наук, член-корр.АН РТ, профессор Алиев К.А..
- доктор медицинских наук. Мансурова Ф.Х.
- доктор медицинских наук. Саидов А.А.
Ведущая организация - ГНЦ Института медико-биологических проблем Российской Федерации.
Защита состоится
«¿¿Р *
У
2000г. в_ 065.01.06
часов защите
на заседании диссертационного совета Д 065.01.06 по диссертации на соискание ученой степени доктора биологических Наук в Таджикском государственном национальном университете (734025, г.Душанбе, пр.Рудаки,17).
С диссертацией мохно ознакомиться в библиотеке Таджикского государственного национального университета.
Автореферат разослан
Ун
1999г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук
Юлдашев X.
о
с6XI ' ^'А, О
- 3 -
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА-РА1ЮТЫ.
Лктуальность_лробле?щИзучение законе/шрностей функционирования экстрапирамидной (ЭП) системы в норме и патологии -одна из важнейших задач современной нейробиологии. При повреждении этой системы развиваются акинетико-рнгндные и гиперкинетические расстройства.
Наибольшие успехи в понимании нейрохимических изменений достигнуты при паркинсонизме. Однако, прогресс, достигнутый в лечении паркинсонизма не снял с повестки дня поиск, новых эффективных средств лечения. Эффективность известных медикаментозных средств при длительном их применении резко снижается (Столярова.Кадыков и др.,1988;Н1ппе,1988;Бережкова,1995;БсЬпе-1(1ег,1996 и др.). Очевидно, что успешное лечение паркинсонизма не может быть достигнуто воздействием исключительно на холин-и ДА-ергические системы. Остро стоит вопрос о вовлечении в патологический процесс других медиаторных и гормональных систем.
Менее изученными, практически не поддающимися лечению, заболеваниями являются ЭП фокальные дистопии лицевой параспазм (ЛП) и спастическая кривошея (СЮ. До сих пор не ясен этиопа-тогенез, не установлены патоморфологический субстрат и нейрохимические механизмы патогенеза этих заболеваний.При четко выраженной клинической симптоматике отсутствуют объективные критерии в выборе средств комплексной терапии. Клинический полиморфизм и вариабельность заболеваний делают необходимым поиск критериев разграничения различных форм. Важнейшие из этих критериев могут быть получены при исследовании нейро-гормонально-го профиля больных.
Назрела необходимость сравнительного анализа нейро-гормо-нальных изменений у больных с гипо-гиперкинетическими и ги-пер-гипокинетическими ЭП двигательными расстройствами,что могло бы способствовать пониманию биохимических основ патогенеза этих расстройств, обоснованию путей их фармакологической коррекции.
Цель и задачи работы.Цель-получить сравнительную характеристику нейро-гормональных адаптивных систем у больных паркинсонизмом и фокальными дистониями; выяснить участие этих систем в биохимических механизмах патогенеза; сформулировать
к.иыютше пути их фармакологической коррекции. Задачи:
1. Помучить характеристику неиро-горпонального профиля (•■.у:!1Л1мх паркинсонизмом.
2. Исследовать синтез кортикостероидов в надпочечниках у крыс при катехолампновой недостаточности (резерпиновая модель паркинсонизма).
3.Провести сравнительный анализ нейро - гормональных изменений у больных паркинсонизмом и фокальными дистопиями: ЛП и ск.
4.Определить связь между биохимическими показателями и клиническими проявлениями паркинсонизма, ЛП и СК.
5.Оценить на примере паркинсонизма адаптагенную роль ка-татоксического стероида (по Селье) - верошпирона.
Научная новизна. Проведенные исследования являются существенным вкладом в выяснение биохимических механизмов патогенеза ЭП синдромов и могут служить базой для дальнейших лабораторных и клинических исследований, а также в поиске путей лечения больных этими синдромами.
Впервые проведено сравнительное исследование нейро-гормо-нальных изменений у больных паркинсонизмом, с ЛП и СК. Установлено, что разнообразие нейро-гормонального профиля составляет бихимическую основу сложной клинической симптоматики исследованных форм ЭП заболеваний.
Показано, что при резерпиновой модели паркинсонизма в надпочечниках у крыс, а также при паркинсонизме активируется минералокортикоидная функция надпочечников, связанная с недостаточностью ингибиторного действия ДА в клубочковой зоне надпочечников. Активация миралокортикоидной функции показана также у больных СК и у больных с генерализованной формой ЛП. Новыми являются положения: что анализ экскреции альдостерона и уровня его в крови сюжет-в определенных условиях указывать на снижение ДА-ергической активности; что при лечении больных с ЭП синдромами целесообразен поиск средств, не только воздействующих на ту или иную медиаторную систему, но поиск модуляторов нейропептидной или гормональной природы, активирующих адаптивные системы организма. Впервые на примере паркинсонизма показано значение кататоксических стероидов (верошпирона) в повышении адаптивных возможностей организма при экстрапирамид-
ных заболеваниях.
Практическая значимость работы. Получена качественно новая характеристика нейро-гормональных изменений у больных с гипо- и гиперкинетическими расстройствами. Показано, что ней-ро-гормональные изменения вовлекаются в биохимические механизмы симптомообразования ЭП синдромов.
Установлено, что при паркинсонизме показателем эффективности Ь-ДОФА-терапин является уровень серотошша (СТ) в крови. Высокий уровень СТ в крови на фоне выраженных клинических проявлений является плохим прогностическим признаком при лечении больных паркинсонизмом. Включение курса верошпирона в традиционную антипаркинсоническую терапию снижало уровень СТ в крови, нормализовало экскрецию 5-ОНУК, гормональный профиль больных паркинсонизмом, улучшало самочувствие больных. Курс верошпирона позволил снизить дозу антипаркинсонических средств, что является важным для снижения побочных эффектов Ь-ДОФА- терапии. Исследования являются важным вкладом в разработке биохимических критериев разграничения исследованных форм фокальных дис-тоний. Впервые показано,что клиническая характеристика (гипо-или гиперкинетическая форма,топография преимущественного проявления гиперкинезов) ЭП дистоний коррелирует с определенными нейро-гормональными изменениями.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуждались в докладах на Всесоюзном съезде патофизиологов (Ташкент,1976), на Всесоюзном съезде физиологов (Алма-Ата, 1979). на Всесоюзном пленуме общества невропатологов (Днепропетровск,1978), на конференциях: "Фармакологическая регуляция физической и психической работоспособности" (Москва, 1980), "Здоровье и фукциональные возможности человека" (Москва, 1985), на симпозиумах "Нейромедиаторы в норме и патологии" (Казань, 1979), "Эндокринные механизмы обеспечения мышечной деятельности" (Тарту.1981), "Системно-антисистемная регуляция функций в норме и патологии" (Киев,1983,1987).
Материалы диссертации обсуждались: на межкафедральной конференции медико-биологического факультета ЦОЛНУВ МЗ СССР (1988); на заседании отдела биофармакологии Института химии АН РТ (1989, 1999); на заседании кафедры общей патологии и патологической физиологии ЦОЛИУВ (1991); на 46-й годичной научной
- 6 -
конференции ТГМУ имени Абуали ибни Сино (1998);
По материалам диссертации опубликовано 41 работа, из них 23 статьи, тезисов докладов 12 и 2 учебных пособия.Получено авторское свидетельство на изобретение.
Структура и объём работы.
Диссертация состоит из введения, 6 глав, включая обзор литературы, описание материала, методов исследования, собственные результаты,обсуждение и выводы. Список литературы содержит 400 источников, из них 100 на русском языке.Текст изложен на 200 страницах машинописного текста, иллюстрирован 18 таблицами и 5 рисунками.
На защиту выносятся следующие положения.
1. В биохимических механизмах симптонообразования при паркинсонизме, ЛИ, СК важную роль играет наряду с медиаторным, гормональный дисбаланс.
2. Активация минералокортикоидной функции надпочечников, связанная с дофаминовой недостаточностью,является важным гуморальным фактором, участвующим в процессе формирования мышечной ригидности. •
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.
Моделирование паркинсонизма (резерпиновая модель дофаминовой недостаточности).Лекарственный паркинсонизм вызывали подкожным введением ампулированного резерпина ( Рауседил, "Г.Рихтер") белым беспородным половозрелым крысам-самцам, с исходной массой тела 180-200 г, в 2 группах животных по 28 голов в каждой группе. Животным 1-й группы резерпин вводили подкожно в дозе 0,5 мг/кг массы тела, животным 2-й группы 1 мг/ кг массы тела. Животным 3-й группы (контрольная) вводили 0.1мл 0,9% НаСЬ. Инъекции проводили в течение 2 недель через день. Паркинсоидные симптомы, стойкие нарушения активности и поведе-
ния животных.появлялись к концу 1-й недели. К концу 2-й недели у животных 1-й группы были выражены дрожание,повышение тонуса мышц конечностей и хвоста, хвост был напряженный, загнутый на спину. У животных 2-й группы симптомы появлялись на 2-3 дня раньше, к концу 2-й недели явления тремора у них ослабевали, нарастала скованность, появлялись эпизоды "застывания".
Биосинтез кортикостероидов проводили по описании методам (Скворцова,1974, Campbell et al.,1981, Brickner,1991). Забой животных проводили утром между Ючас.и Ючас 30 мин. под легким эфирным наркозом.Корковый слой разрезали на 3-4 кусочка и помещали их для суспензирования в силпконизированную колбочку с 10мл Кребс-Рингер-бикарбонатного буфера, содержащего 0,2% раствор глюкозы. 0.2% бычьего альбумина, 2мг/мл коллагеназы ("Behring", Германия).В каждой группе животных по 4 корковых слоя отбирали в пробу для контроля, по 4 корковых слоя - в пробу для биосинтеза.Суспензирование проводили при инкубации проб в водяной бане при 37 °С, постоянном встряхивании (70 циклов в минуту), в присутствии смеси: 95% Оц- 5% COg, в течение 1 часа, pH 7,4.
Клеточную массу после центрифугирования ресуопензировали в 5 мл Кребс-Рингер-бикарбонатного буфера с 0,2% раствором глюкозы и 0,2% раствором бычьего альбумина. После повторного центрифугирования клеточную массу ресуспензировали в буфере и помещали в колбочки для преинкубации в течение 30 минут. Инкубацию проводили в тех же условиях (в среде без коллагеназы) в течение 2 часов. После инкубации содержимое колбочки заморажи вали, оттаивали. К пробам добавляли 5 мл О,4M HCLO4. Суперна-тант после центрифугирования дважды экстрагировали 10 мл мети-ленхлорида. Экстракт промывали 0,1N раствором соды, водой, высушивали, выпаривали. Повторно растворяли в 4 мл метиленхлори-да. Отбирали по 1 мкл для определения альдостерона радиоиммунным методом в триплетах. 3 мл метиленхлорида отбирали для определения кортикостерона флуоресцентным методом (Ю.А.Панков. И.Я.Усватова.1965)
Определение содержания гормонов в крови. Пробы крови для определения содержания гормонов в периферической крови и активности ренина плазмы (АРП) у обследуемых лиц забирали утром натощак, в 8-9 часов, в положении сидя. Кровь собирали в ох-
лажденные центрифужные пробирки,центрифугировали при 4сС. Плазму или сыворотку крови отбирали в пробирки с притертыми пробками и хранили при - 20°С до определения.
Для определения содержания катехоламинов и серотонина кровь собирали в охлажденные центрифужные пробирки, в которые предварительно добавляли консервант: 5% Hag, ЭДТА и 1% раствор метабисульфнта На, в соотношении 10:1. Плазму крови, полученную после центрифугирования /ранили при -60 С или в жидком азоте вплоть до определения.
Определение гормонов радиоиммуными методами проводили по наборам и инструкциям фирм:АКТГ, СТГ ("Oris",Франция): инсулин ("Полымя", Белоруссия,); альдостерон,пролактин, кортизол,АРП, инсулин("Cea-Ire-Sorin", Италия-Франция);С-пептид ("Behyring", Германия); ТЗ.Т4 ("Corning"' США).
Уровень серотонина в крови определяли флуоресцентным методом (Snyider, 1965) с регистрацией флуоресценции на спект-рофлуориметре "Хитачи".
Содержание катехоламинов в крови определяли совместно с Кудриным B.C.(лаборатория нейрофармакологии зав,проф.К.С.Раевский, НИИ фармакологии РАМН) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (Brun-lett,19780, Шеманов,1988). Хроматографнрование проводили в обращенных фазах с ионопарным реагентом октилсульфитом На. Разделение веществ проводили на хроматографе LC-304 ("BAS",США) с колонкой Biophasa RP (4,6x250 мм;5мкм) с использованием детектора LC-4B и яйчеки LC-17.
Содержание глюкозы в крови проводили орто-толуидиновым методом.
Суммарную экскрецию 17-ОКС определяли по Портер-Зилберу (1957).Фракционирование кортикостероидов-глюкуронидов проводили хроматографированием на тонком слое силикагеля с последующей денситометрией (Шаров. Шрейберг,1983).Оценивали экскрецию кортизолаСТ"), кортизона ("Е"), тетрагидрокортизола ("ThF"). тетрагидрокортизона("ТМ "),17-окси-11-дезоксикортикостеронаве-ществоС'Б") и его тетрагидрометаболита("ThS"),кортикостеро-на("В") и его тетрагидрометаболита ("ThB"), 11-дегидрокорти-костерона("А"), 11-дезоксикортикостерона ("ДОК").
При оценке экскреции кортикостероидов оценивали сумму
глкжокортикоидов группы кортизола-Г, Е. Ш", ТПЕ -"ЕГ" сумму группы предшественника кортизолагБ, Т1)В -"Ез" сумму группы 17-оксикортикостероидов, ЕГ +Еэ -"ОКС" сунну кортикостероидов с выраженными минералокортикоидны-ми свойствами: В, ТНВ, А, ДОК -"ДОК".
суммарное количество всех экскретируемых определяемых кортикостероидов: 17-ОКС + 17-ДОК. -" КСТ".
Определяли также соотношение групп (фракции) кортикостероидов: соотношение Б ОКС/ДОК.
Флуорометрическимп методами определяли содержание в моче катехоламинов и ДОФА (Матлина и др..1965). экскрецию 5-оксиин-долуксусной кислоты (5-ОИУК, Лобода,Ушакова.1980).
Экскрецию кортикостероидов, альдостерона, катехоламинов,. ДОФА и 5-ОИУК определяли в суточной моче с регистацией времени начала и окончания сбора мочи. Расчитывали скорость экскреции определяемых параметров в единицу времени.
Полученные данные статистически обработаны с определением критерия Стьюдента. Корреляционный анализ проводили на ЭВМ по методу Спирмана. достоверные различия расчитывались по Г.Крамеру (1975).
Клиническая характеристика обследованных больных. * Всего нами было обследовано 187 больных паркинсонизмом. Среди них было 126 мужчин и 61 женщина.
Болезнь Паркинсона была диагностирована у 93 больных, что составило 50%, сосудистый паркинсонизм диагностирован у 57
* Примечание. Клиническое обследование проводилось на базе Городской клинической больницы им. С.П.Боткина и кафедры невропатологии РМАПО МЗ РФ (г. Москва) под руководством заслуженного деятеля науки РФ проф.Л.С.Петелина. Больных паркинсонизмом обследовала к.м.н.К.3.Вартанян; обследование больных СК проводила к.н.н. 0.Д.Мамышева. Клиническое обследование больных с ЛП проводилось там же и на кафедре невропатологии с рефлексотерапией ФУВ Винницкого мединститута заведующим кафедрой доцентом А.Г.Корнейчуком Больные обследовались и лечились ам-булаторно или госпитализировались на 1-2 месяца.
больных или у 30%,постэнцефалитический паркинсонизм был установлен у 35 или у 20% больных и у 2 больных была нейролептическая форма. Возраст больных от 40 до 78 лет, в среднем 59,35-1,75 лет, средняя продолжительность заболевания 6,Об1!,О лет, с колебаниями от 1 года до 40 лет. Больные были рапреде-лены на 2 основные группы: с преимущественно ригидно-дрожательной (И1 больных) и с преимущественно дрожательно-ригпдной формой (36 больных).
По степени тяжести заболевания больные были распределены на 3 группы. I степень тяжести (с сохранением трудоспособности) была выявлена у 56 больных, II степень тяжести (с нарушениями трудоспособности) у 98 больных, III степень тяжести (с нарушениями самообслуживания) у 33 больных.
Среди обследованных больных 115 получали 1-Д0ФА-содержащие препараты.До и после включения курса верошпирона на фоне медикаментозной терапии нейро-гормональный профиль был обследован у 46 больных. Из них в течение 20 дней 23 человека получали верошпирон е дозе 100 мг. 5 больных в дозе 75 мг, 18 больных -в дозе 50 мг.
Проведено сравнение нейро-гормонального профиля больных с малоэффективным лечением. У 25 больных этой группы отмечены незначительные или полное отсутствие эффекта от лечения а также побочные эффекты ( головная боль, боль в области сердца,появление тошноты или тремора).Среди них было 17 мужчин и 8 женщин, длительность заболевания в среднем 4,72-0,72 года, возраст 61,04-2,85 лет. У 15 больных была болезнь Паркинсона, у 7 больных паркинсонизм сосудистой этиологии, у 3 больных паркинсонизм вирусной этиологии. Преимущественно ригидно-дрожательная форма была у 11 больных, преимущественно дрожательно-ри-гидная у 14 больных. 1 степень тяжести была у 16 больных, 11 степень -у 6, 111 степень у 3 больных.В комплексной терапии Ь-ДОФА-содёржащие препараты получали 9 из 25 больных, 16 больных получали только холинолитики.
Нами был обследован 71 больной с фокальными дистопиями, из них 38 больных с СК и 33 больных с ЛП.
• Среди больных СК были 21 мужчина и 17 женщин в возрасте от 17 до 60 лет. в среднем 40,61-1,78 лет. Длительность заболевания в среднем составила 3.73-0.54 года, варьируя от полугода
. - 11 -
до 15 лет.Судорожные сокращения мышц у больных СК носили стойкий характер, ослабевая только при определенных позах, отвлечении внимания,в положении лежа, и обычно прекращались во время сна. При практически нормальном неврологическом состоянии у больных наблюдали гипертрофированные, иногда болезненные, гру-диноключично-сосцевидные и трапециевидные мышцы.
Патологическя девиация головы влево наблюдалась у 24 больных, вправо - у 14. У 29 больных отмечался латероколлис, у 6 ретроколлис, у 3 - антероколлис. Из-за фиксации головы в патологической позе больные не топько теряли работоспособность, но и испытывали затруднения при ходьбе, еде. По степени выраженности дистонии больные были распределены на 3 группы. I степень тяжести, нерезко выраженная дистония, была отмечена у 12 больных, II степень тяжести, выраженная дистония у 25 больных, III степень тяжести, резко выраженная дистония - 1 больного. Преимущественно тонико-клоническая форма отмечена у 18 больных. Преимущественно клонико-тоническая форма с преобладанием клонико-тонических судорог у 20 больных. У 6 больных СК сочеталась со статическим дрожанием головы и дистальных отделов конечностей. У 5 больных отмечались невыраженные гипер-кинезы в мышцах конечностей и лица. У 5 больных помимо СК отмечалось нерезко выраженное торсионно-дистоническое напряжение в мышцах туловища и конечностей. 1 больная была опрерирована по поводу СК без результата. Ни в одном случае не был выявлен остеохондроз шейного отдела позвоночника. У всех больных была центральная или экстрапирамидная форма СК.
Было обследовано 33 больных с лицевым параспазмом,среди них 14 мужчин и 19 женщин в возрасте 39-80 лет, в среднем 62,2-1,8 года. Длительность заболевания составила в среднем 6,38-0,8 лет, варьируя от 8 месяцев до 18 лет. До появления лицевых гиперкинезов.больные не принимали нейролептических или 1-Д0ФА- содержащих препаратов. У 9 больных заболеванию предшествовало психо-эмоциональное перенапряжение, у 1 больной ги-перкинезы возникли в остром периоде энцефалита Экономо. У остальных больных выявить причину заболевания или установить провоцирующие факторы не удалось. Первым симптомом заболевания у 19 больных был блефароспазм (БС), у одной больной ему предшествовал развившийся за несколько лет преходящий тортиколлис.
У 7 больных клиническая симптоматика выражалась блефароспазмом (БС), у 19 больных БС в сочетании с оромандибулярной дистонией (БПОМД), у 7 больных- в сочетании с цервикзльной дистонией БСОМЦД. Трансформация и генерализация лицевых дискинезий проходили в сроки от 7 месяцев до 4 лет с последующей стабилизацией этого процесса.Спастическое состояние мышц лица носило характер сильной тонической судороги.
По степени выраженности гиперкинезов в момент обследования больных были выделены три группы. I степень тяжести, нерезко выраженная дистония, была отмечена у 10 больных. II степень тяжести, выраженная дистония - у 14 больных. III степень тяжести, резко выраженные дистония - у 9 больных.
Выраженность гиперкинезов спонтанно колебалась в течение суток и в разные периоды года. Она также зависела от пси-хо-эмоционального состояния больных и воздействия метереологи-ческих факторов. Гиперкинезы уменьшались утром после пробуждения, в положении лежа, исчезали во время сна.
В неврологическом статусе у больных наряду с гиперкинеза-ми присутствовали тремор, обычно статический, мышечная гипертония, гипокинезия, гипомимия, ахейрокинезия. Однако эти симптомы были выражены нерезко и отступали на второй план в общей картине двигательных нарушений.
Контрольную группу практически здоровых лиц составили 146 человек, из них 65 мужчин и 81 женщина в возрасте от 28 до 75 лет. В среднем возраст составил 47,76-2,27 лет.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Биосинтез кортикостероидов при лекарственном паркинсонизме. Исследования с резерпиновой моделью паркинсонизма показали, что синтез альдостерона в надпочечниках крыс увеличивался при дозе резерпина 0,5 и 1 мг/кг массы тела. Синтез кортикос-терона не отличался от контрольной группы при дозе 0,5мг/кг массы тела и был увеличен в. группе животных с дозой резерпина 1мг/кг массы тела. Очевидно, доза 1мг/кг массы тела - достаточно сильный стрессогенный фактор, у животных этой группы возрастали по сравнению с контролем и синтез кортикостерона, и масса надпочечников (Табл.1).
Таблица 1.
Биосинтез кортикостеродов в иадпочечппках у крыс _с лекарственным паркинсонизмом.__
^"-^Показателп Масса Масса над - Альдосте- Кортикос-
тела, почечников, рон терон
Группа животный в г в мг мкг/100мг ткани /час
Контрольная 230,3±6,4 20,5±0,1 0,34+0,05 6,38+0,84
(28) (56) (7) (7)
С резер- 0,5 мг 173,6+17* 18,9+0,6 0,53+0,07* 8,23±1,5
(28) (56) (7) (7)
пином 1 мг 173,9+12,2* 24,4+0,72* 0,74+0,12* 9,57±0,9*
(28) (56) (7) (7)
Примечание: * - достоиерпо по сравнению с контрольной группой; - и скобках указано число проб.
Известно, что ДА тормозит секрецию альдостерона, оказывая непосредственное действие на клубочковую зону надпочечников (Dunn, 1981).В надпочечниках обнаружены Д1 и Д2-рецепторы, по фармакологической характеристике сходные с ДА-рецепторами полосатого тела (Memo и соавт.1986; Missalle и соавт.,1986).Применение бромкриптина снижало уровень альдостерона в крови у больных с гиперальдостеронизмом независимо от системы рени-нин-ангиотензин (Stern,1989). Антагонист ДА метоклопрамид увеличивал синтез альдостерона в надпочечниках у нефрэктомирован-ных крыс (Sowers.1980; Veglio,1991).Влияние ДА на уровень секреции альдостерона не опосредовано также и гипофизарными факторами, поскольку метоклопрамид повышал уровень альдостерона в крови у гипофизэктомированных пациентов (Norbiato,1977).
Минералокортикоидная активация при дофаминовой недостаточности отражает изменение адаптивных кортикостероидных систем и, вызывая внутриклето".'1ую гипокалиемию, способствует нарушениям функционирования нервно-мышечного аппарата.
Нейро-гормональный профиль боль та на фоне отмени меди-камннтозной терапии. Экскреция КА у больных паркинсонизмом, не принимавших L-ДОФА-содержащих препаратов, была в пределах нормальных величин, статистически достоверно снижена экскреция
ДОФЛ, что соответствует данным, имеющимся в литературе.
Концентрация СТ в крови у больных паркинсонизмом на фоне отмены медикаментов была достоверно ниже уровня контрольной группы. В группе женщин, больных паркинсонизмом,содержание СТ в крови было ниже по сравнению с группой мужчин. В контрольной группе таких различий выявлено не было. В отличие от контрольной группы содержание СТ в крови у больных с возрастом повышалось.
У 81 больного исследовали содержание СТ в крови до и после курса лечения Ь-ДОФА-содержащими препаратами (в течение 4-5 недель). Уровень СТ в крови возраста.'»,но был ниже уровня контрольной группы. Лучший эффект от 1-ДОФА-терапии наблюдался у больных с исходно более низкими цифрами уровня СТ в крови не зависимо от типа препаратов.
У больных паркинсонизмом выявлено повышение экскреции альдостерона с мочой, выраженное в основном у больных с преимущественно ригидно-дрожательной формой паркинсонизма (табл.2). У больных с преимущественно дрожательно-ригидной
Таблица
Нейро-гормональный профиль больных паркинсонизмом._
Показатели группьгч. экскреция гормонов концентрация в крови АРП нг/мл/час
альдос-терон, . нг/иин 17-ОКС, мкг/мин 5-НТ, нг/мл альдос- терон, пмоль/л инсулин, м к-Ед/мл глюкоза, и моль/л
контрольная 9,39=10,2 (14) 8,16±0,53 (15) 104,88±2,6 (20) 321,48*27 (23) 18,5±1,01 (20) 4,2*0,4 (15) 3,35±0,19 (20)
больные паркинсонизмом 16,29±2,4» (31) 6,0±0,33» (36) 7,23±1,9* (37) 335,9±39 (19) 15,08±0,9* (17) 4,16x0,11 (13) 3,5±0,22 (27)
ригидно- дрожательная форма 20,18±3,1* (16) 5,38±0,4* (20) 88,77±2,7* (29) 375,6±78 (8) 14,86±1,5* (7) 4,23-Ш,01 (6) 3,52±0,32 (1.2)
дрожательно- ригидрая форма 12,15±1,94 (15) 6,79±0,49 (16) 85,2±2,5* (17) 360,0±35 (") 15,24±1,0* (10) 4,1+0,2 (7) 3,47±0,32 (И)
Примечание. Здесь и далее: в скобках - число обследованных лиц, * - достоверно по сравнению с контрольной группой.
формой экскреция альдостерона была в пределах нормальных величин. В отличие от контрольной группы экскреция альдостерона в группе больных мужчин превышала экскрецию альдостерона в группе женщин. Концентрация альдостерона в крови у больных паркинсонизмом была в верхних пределах нормы. Не было выявлено корреляций с клиническими формами паркинсонизма, с этиологией, тяжестью заболевани.
У больных паркинсонизмом была исследована активность ренина в плазме крови (АРП). В целом по группе больных АРП не отличалась от уровня контрольной группы практически здоровых людей (п=20). Не выявлено связи между уровнем АРП и клинической формой паркинсонизма. У тяжелых больных АРП была достоверно ниже группы больных с 1 и 2 степенью тяжести заболевания (р<0,05), повышение минералокортикоидной активности по механизму обратной связи приводило к угнетению АРП.
У больных паркинсонизмом экскреция суммарных 17-ОКС была достоверно снижена, более выражено при ригидно-дрожательной форме. При небольшой длительности заболевания до 3 лет, экскреция 17-ОКС не отличалась от нормального уровня. Наибольшее снижение экскреции суммарных 17-ОКС выявлено при длительности заболевания свыше б лет.
. Концентрация инсулина в крови у обследованных больных была ниже уровня, определяемого в контрольной группе (р<0,05), а уровень глюкозы в крови был в пределах нижних значений нормы Не было выявлено закономерных изменений этих показателей в зависимости от формы, этиологии, длительности, тяжести заболевания.
Характеристика нейро-гормонального профиля больных паркинсонизмом до и после курса аерошпирона. На фоне традиционной антипаркинсонической медикаменозной терапии экскреция альдостерона с мочой у больных паркинсонизмом была увеличена, более выраженно в группе с преимущественно ригидно-дрожательной формой. В группе тяжелых больны/с экскреция альдостерона превышала уровень группы с легкой формой заболевания (табл. 3,4).
Концентрация альдостерона в крови в целом у больных не отличалась от контрольной группы.Суммарная экскреция кортикос-тероидов - глюкокортикоидов у больных в целом на фоне антипаркинсонической терапии практически не отличалась от показателей
- 16 - Таблица 3
Кортлкостеронды до курса верошпирона (ЮОмг/день)
Показатели Группа А л ь д о с герои Корти,к осте ронды
экскреция, нг/мни В К'ровп, пг/мл МКТ/МНН оке док вЛ?
Контрольная группа 9,4±1,2 (20) 172±58 (20) 2,бб±0,3 (30) 2,08±0,28 (30) 0.33±0,0б (30)
В целом по группе 1б,7б±2,08 (17)* 169±29,3 (19) 2,39±0,21 1,21) 1,48±0,06 (21) 0,56±0,04 (21)*
Ригидно- дрожательная форма 18,65±2,13 (10)* 194,8±41,8 (10) 2,49±0,3 (12) 1,37±0,12 (12)* 0,60±0,05 (12)*
Дрожательно- ригидная форма 14,07±3,8 (7) 140,4±38,7 (9) 2,27±0,28 (9) 1,бб±0,19 (9) 0,52±0,07 (9)
После курса верошпирона
.^Показатели Группа Альдос терон Корт и косте ронды
экскреция, нг/мин в крови, пг/мл мкг/мин оке док , Э/Р
В целом по группе 16,87±3,4 (12)* 246±25,5 (18) 3,б±0,47** (20) |,84±0,09 (20)** 0,38±0,02 (20)**
Ригидно- дрожательная форма 15,44±4,12 (6) 249,9±29,4 (10) 3,9б±0,66 (12) |,86±0,11 (12)** 0,3б±0,02 (12)'**
Дрожательно- ригидная форма 18,29±5,34 (6) 185,9*36,2 (7) 3,0б±0,58 (8) |,81±0,15 (18) 0,42±0,04 (8)
Примечание:
** -достоверно по сравнению с уровнем до курса верошпирона
Таблица 4
Гормональный профиль больныхпаркинсонизмом
Показатели "группа^— АК1Г, Тз. т4. Инсулин Глюкоза
пкг/мл иг/мл нг/мл мкЕд/мл ммол/л
Контрольна я группа 47,35±5,85 (15) 1,4б±0,12 (15) 72±3,86 (15) 18,5=1,61 (15) 4,2±0,4 (15)
В целом по группе 106,9±27,7 (18)* 1,63±0,06 (18) 83,75±2,92 (17)* 15,24±0,82 (18)* 4,08±0,12 (18)
Ригидно-до-рожательная форма 139,75±41,03 (10)* 2,22 1,64±0,09 (10) 83,27±3,02 (9)* 14,б7±1,4 (10)* 3,82±0,12 (П)
Дрожательно -ригидная форма 65,13±14,7 (8) 1,61±0,09 (8) 84,27±5,18 (8) 1б,0±1,22 (8) 4,3±0,18 (7)
Послб курса верошпирона
Показатели Группа^^ АКТГ, Тз. Инсулин Глюкоза
пкг/мл нг/мл нг/мл мкЕд/м л ммол/л
В целом по группе 69,42*21,17 (16У 1,59±0,08 (16) 75,94±2,8б (16) |9,5б±2,5 (16) 4,25±0,13 (14)
ригидно-доро-жательная форма 71.45±33,89 (9) 1,66±0,12 (9) 77,04М,73 (9) 22,82±4,1 •(9) 4,35±0,15 ^*#
Дрожательно- ригидная форма 66,291:24,29 • (7) 1,5±0,08 (7) 74,53±2,57 (7) 15,36±1,0 (7) 4,07±0,26 (5)
контрольной группы.но преобладала экскреция предшественников гормонов - коргикосгероидов группы S. увеличен коэффициент S/F (р'О.05). Коэффициент ОКС/ДОК был снижен в группе с ригидно-дрожательной формой.
Концентрация АКТГ в периферической крови в целом по группе была увеличена, достоверно в группе с ригидно-дрожательной формой паркинсонизма но различие с преимущественно дрожатель-но-ригидной формой не было достоверным.
У обследованных больных в целом отмечено достоверное повышение концентрации Т4 в крови.Концентрация Т4 была в пределах нормальных величин у больных, принимавших L-ДОФА-препараты и увеличена в группе больных, принилавших холинолитики. Достоверное увеличение концентрации Т4 в крови по сравнению с контрольной группой выявлено у больных с ригидно-дрожательной формой паркинсонизма и в группе больных женщин.
Концентрация СТТ в крови в целом по группе больных на фоне антипаркинсонической терапии была в пределах нормальных величин. Но в группе больных, принимавших только холинолитики, она была в 2.5 раза выше,по сравнению с больными, обследованными на фоне JL-ДОФА-терапии и с контрольной группой.
У больных паркинсонизмом на фоне традиционной терапии концентрация инсулина и С-пептида была снижена,более выражено группе больных с преимущественно ригидно-дрожательной формой паркинсонизма. В этой же группе больных концентрация глюкозы была на уровне нижних пределов нормальных значений.
Биогенные амины. У больных, принимавших L-ДОФА -содержащие препараты,экскреция НА. ДА, ДОФА в 5-10 раз превышала показатели контрольной группы и группы больных не принимавшиз L-ДОФА-препараты. В связи с тем. что препараты L-ДОФА значительно изменяют фоновую экскрецию КА, мы анализировали соотношение экскреции КА к экскреции ДОФА.
Коэффициенты ДА/ДОФА были практически одинаковыми в обеих группах больных, независимо от характера медикаментозной терапии. В группе больных, принимавших 1гД0ФА-препараты, коэффициенты А/ДОФА и НА/ДОФА не отличались от контрольной группы. В группе больных, принимавших только холинолитики. эти коэффициенты статистически достоверно увеличены. .
Концентрация СТ в крови больных паркинсонизмом на фоне
лечения практически не отличалась от уровня контрольной группы. При легкой степени заболевания содержание СТ в крови было ниже по сравнению с тяжелыми больными и с контрольной группой. В группе больных женщин уровень СТ в крови на фоне лечения был ниже уровня, отмечавшегося у здоровых женщин и в груше мужчин, больных паркинсонизмом. Экскреция 5-ОИУК на фоне медикаментозного лечения у больных паркинсонизмом не отличалась от нормальных показателей. В группе больных, лечившихся L-ДО-ФА-препаратами,экскреция 5-ОИУК была ниже, по сравнению с больными, принимавшими только холинолитики.
При паркинсонизме (Gutman,1986) отмечено изменение ДА-ре-цепторов по типу денервационной гиперчувствительности. У неле-ченных больных паркинсонизмом увеличена активность нигрострк-арных ДА-рецепторов. их активность снижалась до нормального уровня после L-ДОФА-терапии. В этой связи представляют интерес другие факты,полученные нами. Известно, что ДА стимулирует секрецию СТГ. В наших исследованиях на фоне L-ДОФА-терапии у больных паркинсонизмом содержание СТГ в крови не отличалось от контрольной группы, в то время как у больных, получавших холинолитики, содержание в крови СТГ, Tyf а также коэффициенты А/ДОФА, НА/ДОФА были достоверно увеличены. Эти факты указывают на то, при паркинсонизме нарушается нигро-стриарная ДА-трансмиссия, однако на уровне гипофиза и периферической САС у больных, не получавших L-ДОФА-препараты,отмечаются признаки активации катехоламиновой системы.
После З-небельного курса верошпирона в дозе 100 мг/денЬ возрастало общее количество экскретируемых кортикостероидов, нормализовался фракционный состав (рис. 1). Нормализовалось содержание АКТГ. Т4 в крови (табл.4). Исследование экскреции КА после курса верошпирона в дозе 100 мг в день, показало,что в группе . больных без L-ДОФА-препаратов достоверно возросли экскреция А и ДА, а у больных,получавших Ь-ДОФА-препараты, достоверно возросла экскреция НА.
С целью выявления минимачьных эффективных доз верошпирона было проведено исследование с включением в курс медикаментозного лечения дозы верошпирона 50 мг/день в течение 3 недель Экскреция КСТ после окончания курса в целом не изменилась. Она статистически достоверно возросла только в группе с улучшением
клинического состояния. В этой группе больная М-о (2 степень тяжести) в связи с улучшением состояния (суммарный балл степени тяжести снизился с 43 до 33 после курса лечения) самостоя-
Рис. 2. Фракций паохокортихоидов до и после
курсаверошпрона. 1 -Р, 2-Е, 3-Т№, 4-ТЬВ.
а - после курса лечения
А - дрожательно - ригидная форма, ■ В - ригид но - дрожательная форма.
тельно снизила во время курса верошпирона дозу 1-Д0ФА. Несмотря на улучшение состояния экскреция КСТ снизилась у этой больной с 2,14 до 1,2 мкг/мин., без изменения фракционного соста-
ва. Экскреция 5-ОИУК резко снизилась, с 1,59 до 0,78 мкг/мин., а уровень СТ в крови возрос с 76,5 до 84,5 нг/мл. Больной В-н (2 степень тяжести), принимавший только холинолитики, не понял инструкции врача,исключил все препараты, принимая только ве-рошпирон. Несмотря на это у больного наступило улучшение состояния. Сумма баллов тяжести, отражая улучшение состояния, снизилась у этого больного с 65 до 46. Экскреция КСТ снизилась незначительно, с 2,01 до l,9i,a экскреция 5-0ИУК с 1,76до 0,92 мкг/мин. 4 больных, у которых доза 50 мг верошпирона была неэффективной, были тяжелыми больными, степень тяжести составляла у них в среднем 130 баллов.
В отличие от дозы верошпирона ЮОмг/день при малой дозе верошпирона даже при улучшении самочувствия больных на фоне увеличения суммарной экскреции КСТ практически не наблюдалась нормализации фракционного состава КСТ. В целом по группе соотношение S/F оставалось выше уровня контрольной группы, а в группе с преимущественно дрожательно-ригидной формой паркинсонизма незначительное возрастание экскреции КСТ сочеталось с достоверным снижением коэффициента ОКС/ДОК.
Приведенные результаты показывают.что содержание F и СТ в крови, уровень экскреции КСТ и 5-0ИУК являются хорошими показателями, отражающими самочувствие больных, но этот уровень зависит от антипаркинсоиической терапии. При снижении доз препаратов, а также при ухудшении самочувствия больных экскреция КСТ и 5-0ИУК снижалась, а концентрация СТ в крови возрастала.
Концентрация СТГ в крови до и после курса малой дозы верошпирона не отличалась от нормального уровня. Уровень С-пеп-тида оказался наиболее чувствительным из исследованных гормональных показателей и возрос при дозе верошпирона 50 мг/день в целом по группе.
При введении в комплексную медикаментозную терапию верошпирона в дозе 50-75-100 мг/день у большей части больных (п=56> было отмечено улучшение самочувствия уже через 7-10 дней от начала приема препарата, с увеличением эффективности к 20 дню. Часть больных отмечала улучшение состояния только в конце курса или по окончании его. Балльная оценка основных симптомов паркинсонизма и дееспособности больных снизилась после курса верошпирона в целом на 32.9%. Дрожаниз в баллах снизилось на
54.6 %. ригидность - на 39,4% . акинезия - на 33.2%. Курс ве-рошпирона в комплексной антипаркинсонической терапии повысил ее эффективность более, чем на 1/3. Достигнутое улучшение состояние больных после курса верошпирона сохранялось в течение 3-5 месяцев, в ряде случаев с нарастанием положительной динамики. Наиболее низкая терапевтическая эффективность отмечена у больных с преобладанием ригидной формы и у больных, не получавших 1_-Д0ФА-преларатов. Возможно, что применявшиеся дозы верошпирона для этих групп больных были недостаточны, так как экскреция альдостерона у них была выше.Полученные результаты позволяют предположить важную роль минералокортикоидов в биохимических механизмах патогенеза паркинсонизма.
Влияние верошпирона на медиаторный и эндокринный статус возможно опосредовано нейропептидами. функционально связанными с альдостероном: вазопрессином и ангиотензином. В пользу этого предположения говорит длительность лечебного эффекта (3-5 месяцев) после 3-недельного курса лечения верошпироном. Нейро-пептиды обладают медленным.тоническим, модулирующим действием на нейроны (Ашмарин,1982; Чепурнов, Черурнова, 1985; В.Д.Баха-рев, 1989).
Применение курса верошпирона у больных паркинсонизмом целесообразно потому, что обладая,согласно Селье (1971) кататок-сическими свойствами, спиролактоны повышают неспецифиическую резистентность организма, в частности ускорением метаболического распада токсических веществ и повышением механизмов клеточной защиты. Это свойство верошпирона важно, поскольку среди причин дегенерации нейронов черной субстанции при паркинсонизме ведущее значение придают снижению активности антиоксидант-ных ферментов (AMbani 1975; Perry 1982; Кучеряну, Атаджанов и др. ,1989; И. А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996).
Нейро-гормональные изменения в группе больных с низкой эффективностью лечения. Экскреция суммарных КСТ у больных этой группы не изменялась,но соотношение S/F, было достоверно выше. Оно повышалось в группе больных, не принимавших L-ДО-ФА-препараты.
Экскреция КА была обследована у 25 больных паркинсонизмом с низкой эффективностью лечения.Не было ^выявлено существенных отличий от других групп больных паркинсонизмом.
- 23 -
Коэффициент НА/ДОФА был увеличен у больных этой группы независимо от характера медикаментозной терапии. Показатель А/ДОФА был в пределах нормы у больных на фоне лечения 1-ДОФА -препаратами и увеличен в 3 раза у больных без Ь-ДОФА-терапии. Полученные результаты свидетельствуют об относительной активации у больных периферических звеньев СЛС.
Нейрэ-горшопальныа профиль больных с ЛП и СК. Катехолат-ны. Исследование нейро-гормонального профиля выявило существенные различия между двумя группами больных с фокальными листаниями. У больных с СК была достоверно снижена экскреция НА. Снижение экскреции НА было достоверным в группе больных с преимущественно тонико-клонической формой (р<0.05) Данные, полученные при исследовании содержания КА в крови у больных СК методом ВЭЖХ, колебались в больших пределах. Но в целом, у преобладающего числа больных, независимо от формы заболевания, было увеличено (р<0,01) содержание в крови НА и ДОФА (табл.5.6). Содержание А в крови было увеличено у 64% больных независимо от формы заболевания,у 36% оно было практически равно 0. Снижение экскреции НА у больных СК отмечали Дадали (1980) ,'Анищенко (1980) и др. Нашими исследованиями показано, что снижение экскреции НА у больных СК связано не с понижением периферической симпатической активности, а с задержкой НА в крови. У тяжелых больных СК нарастала в крови концентрация ДА. Возможно именно таким больным показано назначение галоперидола (Маркова и др.,1975; Бархатова. Маркова, 1975), в основном это были больные с клонико-тонической формой СК' ("гиперкинетическая форма").
У 5 больных СК с признаками ТД экскреция А почти в 3 раза, а ДОФА в 9 раз превышала показатели больных с локальной формой СК. В отличие от группы с локальной формой СК экскреция НА, не отличалась от нормального уровня. Изменения экскреции ДА не были закономерными.
В отличие от больных СК у больных с ЛП была увеличена экскреция А и снижена экскреция ДОФА с мочой (р<0,02). Содержание КА в крови у отдельных больных колебалось в больших пределах (табл.6.}. В группе тяжелых больных, с выраженными лицевыми гиперкинезами, включая тяжелого больного с локальной формой гиперкинеза - блефарослазмом, содержание НА было статиста-
Таблица 5.
Экскреция катсхоламинов и ДОФА (в нг/мин.).
Группы Катехолам ины
А НА ДА ДОФА
Контрольная 24) 2,5б±0,18 11,85±1,72 209,7114,2 21,7711,23
Больные с ЛП(ЗЗ) 3,910,45* 9,61 ±0,92 213,36127 14,411,46*
Больные с СК(18) 2,85+0,46 7,210,11* 205,9120,4 9,510,95*
Таблица б.
Концентрация катехоламинов, ДОФА, ДОФУК в крови, (впкг/мл).
Группы Показатели
А НА ДА ДОФА ДОФУК
Контрольная (20) 90,8110 961164 2417 5701112 7431134
Средняя тяжесть ЛП (7) 0(5) 187(1) 1670(1) 14051412 (7) 106,4149 (5) 0(2) 2113,71692 (7)* 5701199 (7) 0(3)
Тяжелая форма ЛП (10) 0 (Ю) 409154* (Ю) 0(9) 163(1) 0(5) 7201101 (5) 7961197 (9) 0(1)
чески достоверно ниже по сравнению с контрольной группой. Уровень А и ДА в крови практически был равен 0 (был ниже чувствительности метода). Содержание ДОФУК было в пределах нормальных колебаний у 9 из 10 больных.При более легкой форме эти изменения были выражены меньше.
Индивидуальный анализ результатов,полученных при обследовании больных ЛЛ выявил практически у каждого больного отклонения катехоламиновых показателей в крови и моче от нормального уровня. Однако, ни у одного из 17 обследованных больных не было одинаковых сочетаний изменений изучавшихся показателей.
Содержание серото7(ина в крови и экскреция его метаболита 5-ОШК у больных с фокапьнъичи дистониялм. У больных СК в целом по группе и в группе с тонико-клонической формой была достоверно снижена экскреция 5-ОИУК при практически нормальном содержании СТ в крови. У больных с клонико-тонической формой на фоне нормальных значений 5-ОИУК была достоверно снижена концентрация СТ в крови по сравнению с контрольной группой и по сравнению с тонико-клонической формой СК.
У больных с ЛП в целом по группе, содержание СТ в крови было достоверно снижено, а экскреция 5-ОИУК не отличалась от уровня контрольной группы. Анализ полученных данных в зависимости от топографии преимущественной выраженности гиперкинеза показал:у больных с БС содержание серотонина в крови и экскреция 5-0КУК практически не отличались от уровня, наблюдавшегося в контрольной группе; у больных с распространенными гиперкине-зами и вовлечением в гиперкинез мышц орального полюса (БСОМД) отмечалось снижение содержания серотонина в крови (р<0,05) по сравнению с контрольной группой и достоверное увеличение экскреции 5-ОИУК; в группе больных, у которых БС и ОМД сочетались с гипертонией мышц шеи, уровень серотонина в крови не отличался от уровня контрольной группы, но была значительно снижена экскреция 5-ОИУК (р<0,02).
По мнению Ногпук1ем1сг (1972) активация обмена СТ может усиливать моторные симптомы. У больных ЛП с гипертонией мышц шеи экскреция 5-ОИУК, как и у больных с тонико-клонической формой СК, снижена. Такое же снижение экскреции 5-ОИУК отмечено и у больных паркинсонизмом.
Гормоны. У больных СК была значительно снижена суммарная
экскреция КСТ без существенного изменения их фракционного состава, в основном в группе с ригидной, тонико-клонической формой СК.При клонико-тонической форме она не отличалась от контрольной группы. Содержание альдостерона и F в крови было практически одинаково увеличено в обеих группах и не зависело от длительности и тяжести заболевания.
Выявлена зависимость изменений экскреции КСТ от длительности заболевания. Суммарная экскреция КСТ была достоверно снижена при длительности заболевания менее 3 лет и не отличалась от контрольной группы при длительности свыше 3 лет,но при этом достоверно возрастала экскреция малоактивных форм гормонов. Снижение экскреции КСТ было более выражено в группе тяжелых больных.
У больных с ЛИ в целом по группе экскреция КСТ, альдостерона и концентрация F в крови не отличались от нормального уровня. Концентрация альдостерона в крови была достоверно увеличена. При анализе полученных результатов в зависимости от степени генерализации дистонии были выявлены характерные особенности. В группе больных с БС, было достоверно увеличено соотношение S/F; у больных с генерализованной формой гиперкинеза и вовлечением в гиперкинез мышц шеи достоверно увеличено соотношение ОКС/ДСЖ, концентрация F и альдостерона в крови. В группе тяжелых больных, с 3 степенью тяжести заболевания, эти показатели были выше уровня, отмеченного у больных с легкой и средней степенью тяжести (табл.7,8). Усиление экскреции альдостерона с мочой отмечали у больных с сочетанием БС и ОМД.
Наряду с изменениями функции коры надпочечников у больных с ЭП гиперкинезами выявлены достоверные изменения в секреции инсулина-физиологического антагониста глюкокортикоидов. Уровень С-пептида, отражающий секрецию инсулина, достоверно снижен у больных СК по сравнению с контрольной группой и по сравнению с больными ЛП. достоверное снижение секреции инсулина отмечено у больных с клонико-тонической формой СК. При ЛП уровень С-пептида, также как и концентрация инсулина в крови, в целом по группе был на верхних границах нормы. Выявлена тенденция к снижению концентрации инсулина и нарастанию концентрации С-пептида в крови по мере генерализации гиперкинеза, что свидетельствует о нарастании метаболизма или увеличении
- 27 -
Таблица 7.
Результаты обследования больных с эстрапирампдпымн пшсркннсзами
Группа Показатели Больные с ЛП Больные с СК Контрольная
КСТ, мкг/мин 3,1 ±0,23 * 1,9910,23* 2,63+0,16
ОКС/ДОК 1,76+0,09 1,83+0,09 1,6±0,07
S/F 0,43+0,03 (32) 0,46+0,03 (28) 0,4+0,02 (28)
5-ОИУК , мкг/мин 1,25+0,09 (32) ' 0,86+0,08* ' (21) 1,2+0,05 (26)
Альдостерон, нг/мин 13,27+1,8 (24) 9,4±1,02 (20)
Концентрация в крови 5-НТ, нг/мл 93,68+2,81* (32) ' 98,99+2,56 (26) 104,9+2,66 (26)
F, нмоль/л 331,3+20,84 (32) ' 472,3^40,05* 4 (26) 316,2+20,4 (33)
Альдостерон, пмоль/л 427,6+36,8* (32) 571,0+63,6* (22) 321,5+27,1 (23)
Инсулин, мкЕд/мл 16,09+0,95 (24) ' 11,95+1,39 ^ (28) 15,76+1,57 (13)
С-пептд, нг/мл 3,39+0,27 (24) ' 1,46+0,16* ^ (14) 2,94;$,!* (22)
Пролактин, пкг/мл 245,8+24,7 (28) 218,7+41,9 (И) 184,2+29,3 (19)
Примечание: Г^ - достоверно в сравниваемых группах (таб.7,8)
- 28 -
Таблица 8.
Результаты обследовании Сольных с ЭП i ппсркпнсзадш
Группа Показатели^ Л1 щаюн параспггзм Спастическая кршзошея
БС БСОМД БСОМЦД Топнко-клопич. Клонико-тонич.
5-ОИУК, мкг/мш! 1,0+0,16 (7) ' 1,48+0,12 Л (18) 0.87+0,12 (7)* 0,73+0,1 (ИГ 0,99+0,12 (10)
Алъдостерон, нг/мин 8,41 + 1,56 (7) 16,23+2,59 (10)* 10,21+2.4 (7)
КСТ, мкг/мнн 2,87+0,45 (7) 3,15+0,26 (18) 3,18+0,7 (7) 1,33+0,21 (12)* Г 2,48+0,32 "" (16)
ОКС/ДОК 1,59+0,14 1,69+0,13 2,07+0,13 * 1,91+0,14 1,77+0,13
S/F 0,52+005* 0,41 ±0,04 0,42+0,04 0,45+0,04 0,46+0,04
Концентрация и крови
5-НТ, нг/мл 97,7+3,71 (7) 91 3+2,33 (18) 96,04+8,7 (7) 102,6+3 (12) ' 93,9+3,9 (14)
F, нмоль/л 329,7+3^7 (7) 290+20,9 (18) 463,9+57,3 (7) 427,64+41,1 (12)* 508,13+64 (14)*
Альдостерон, пкмоль.л 421,4+80,3 (7) 383,3+40,5 (18) ^ 596+57,3 N (7)* 567,1+76,7 (13)* 576,7+115 (9)*
Инсулин, мед.л 17,02+1,7 (б) 16,85+1,44 (12) 3,68+1,11 (6) 12,23+2,5 (15) 11,65+1,14 (13)*
С-пептид, нг/мл 2,78+0,45 (6) 3,7+0,43 (12) 3,34+0,45 (б) 1,78+0,24 (7) 1,27+0,18 (7)*
пролактин, пг/мл 190,3±21,& (7) ¿35,47+31,8 (14) 356,7+75 (7)* 205,2+38 (5) 224,4+59,5 (б)
поглощения инсулина тканями.
Проведенный корреляционный анализ исследованных ней-ро-гормональных показателей выявил, что у больных с ВСи ВСОМД было увеличено число связей с глнжокортикоидпми. При генерализации процесса и вовлечении в гиперкинез пып:ц шеи возросло число связей с пролактинои и СТГ. У больных с СК преобладало число связей с серотонином.не было выявлено различии между то-нико-клокической и кпонико-тоиической формой.
Анализ корреляций в зависимости от тяжести и длительности заболевания показал, что число связей с глюкокортикоидаии снижалось у тяжелых больных и при большой длительности заболевания. Число достоверных связей других показателей: содержание инсулина, С-пептида, серотонина в крови:экскреция 5-ОИУК,изменялось при 2-х формах дистоний разнонаправленно. Очевидно, что существуют разнонаправленные медиаторные изменения, организующие систему гормональных взаимодействий при СК и ЛП. Об этом свидетельствуют выявленныз нами изменения активности периферической симпато-адреналовой системы: снижение экскреции НА и увеличение его концентрации в крови у больных СК; увеличение экскреции А и снижение концентрации НА в крови у больных с выраженными гиперкинезами при ЛП; а также достоверные различия абсолютных значений 7 из 14 исследованных показателей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты исследования нейро-гормонального профиля больных паркинсонизмом, ЛП и СК в сопоставлении с клиническими формами заболеваний показали, что нейро-гормональные изменения составляют основу сложной клинической симптоматики. Были выявлены наиболее значимые звенья в цепи нейро-гормональных нарушений, установлена важная роль минералокортикоидов в патогенезе паркинсонизма.
Увеличение концентрации альдостерона было выявлено у больных СК и у больных с ЛП с вовлечением в гиперкинез мыцц шеи. Вероятно, для этих групп больных, как и для больных паркинсонизмом, характерно снижение ДА-активности в надпочечниках. При этом у больных с БСОМЦД. в отличие от больных с СК. увеличено и содержание в крови пролактина. Можно полагать, что у
больных с ЛП, в отличие от больных СК имела место ДА-недоста-точность и в туберо-инфудибулярной системе. При анализе содержания пролактина в крови в зависимости от пола, оказалось, что в группе мужчин больных ЛП содержание пролактина в крови было достоверно выше, чем в контрольной группе мужчин (р<0,01), в то время как в сравниваемых группах женщин различий выявлено не было. В женском организме реактивность лактоторофных клеток к ДА гораздо ниже, чем в мужском (Саг1Бзоп,1989). Очевидно, ДА-недостаточность у больных с БСОМЦД выражена на уровне гипофиза нерезко и повышение содержания пролактина в крови обнаружено только в группе больных мужчин. Вероятно с этим связана и диссоциация нейро-гормональных показателей в зависимости от пола у больных паркинсонизмом, не выявляемая в контрольной группе.
Если в отношении паркинсонизма известно, что клиника заболевания проявляется при разрушении более 85% дофаминергических нейронов черной субстанции Шако.1991), то морфологический субстрат ЛП и СК не известен. По мнению ряда исследователей (Хгнанашвили, Петров,1972- Петелин. 1983; Голубев, Орлова, 1988; Вейн и др^1994;) формирование гиперкинеза, происходит в результате динамической перестройки внутрицентральных взаимоотношений, проявляющейся патологическим двигательным автоматизмом. Патогенез дистоний можно рассматривать как возникновение дзтерминантной системы с наличием структурно опосредованного генератора и кольцевых потоков измененной информации, перестраивающих функцию различных уровней нервной системы (Крыжановкий 1980,1990). Существенную роль в функции самого генератора играют изменения нейрохимии мозга (Юдельсон, Грибова,1997).
При улучшении состояния больных нормализуются нейро-гор-мональные показатели, как это показано нами при действии верошпирона. Верошпирон, будучи кататоксическим стероидом, обладает по Селье (1971) способностью не только восстанавливать резистентность организма при действии повреждающих факторов, но и повышать эффективность адаптивных систем организма. Необходим поиск медикаментозных средств, обладающих, как и верошпирон, выраженными кататоксическими свойствами. Полученные результаты показали, что при разнообразии нейро-гормональных изменений при исследованных формах ЭП нарушений существуют общие тенденции:
- 31 -
1. Преобладание в картине заболевания дрожательного симг. тома сопровождалось увеличением экскреции кортикостероидов, 5-ОИУК, снижением уровня серотбнина в крови.
2. Выраженность ригидности сочеталась с уменьшением экскреции глюкокортикоидов, увеличением экскреции альдостерона (повышением содержания его в крови), снижением экскреции 5-ОИУК при нормальном содержании серотонина в крови.
3.Минералокортикоидная активация может служить показателем дофаминовой недостаточности при появлении ригидного симптома и основанием для применения верошпирона.
ВЫВОДЫ
1. При экстрапирамидных заболеваниях: паркинсонизме, лицевом параспазме и спастической кривошее нарушаются сложные нейро-гормональные взаимодействия, обеспечивающие двигательную активность.Выявлены существенные различия нейро-гормонального профиля при этих заболеваниях, что составляет основу сложной клинической симптоматики.
2. Установлены характерные закономерности нейро-гормо-нальных изменений при исследованных экстрапирамидных расстройствах в зависимости от преобладания в клинике ригидного, тонического или дрожательного, клонического симптомов.
3. При паркинсонизме активируется минералокортикоидная функция надпочечников. Показано увеличение синтеза альдостерона в надпочечниках у крыс с лекарственным паркинсонизмом. Повышение экскреции альдостерона (и его концентрации в крови) при выраженности ригидного симптома является основанием для включения верошпирона в медикаментозную терапию.
4. Включение верошпирона, кататоксического стероида, в комплексную медикаментозную терапию нормализовало нейро-гормо-нальный профиль и улучшило самочувствие у большей части больных паркинсонизмом.
5. Разнообразие нейро-гормональных изменений у больных с фокальными дистониями является причиной малой эффективности медикаментозной терапии. Медикаментозную терапию следует разрабатывать с учетом нейро-гормональных изменений, характерных для различных форм лицевого параспазма и спастической криво-
шеи.
6. Ак'ши.чции мпнералокортикоидной функции надпочечников, выявленная у больных спастической кривошеей и лицевым парас-пазмом с цервнкальной дистопией. свидетельствует о дофаминовой недостаточности в этих группах больных.
7. В биохимических механизмах патогенеза фокальных дистопий большое значение имеют изменения дофаыи- норадреналин- и серотонинергических систем.В тактике терапии этих заболеваний необходимо дифференцированное применение препаратов, селективно воздействующих на эти системы.
СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЫ1Е ДИССЕРТАЦИИ.
1. Бондаренко М.Ф..Севастьянова Г.А.', Воинова-Каримова М.Х.Ми-нералокортикоидная функция надпочечников при паркинсонизме. //Механизмы повреждения,резистентности адаптации и ком-пенсаии Тез. докл,-Ташкент. 1976. - т2,- С 629
2. Севастьянова Г.А., Бондаренко М.Ф.,Воинова-Каримова М.Х., Авдонина Л.П. Экскреция альдостерона у больных паркинсонизмом.// Клиника паркинсонизма.М., ВН1ШМИ- 1977-С.84-85
3. Воинова-Каримова М.X..Бондаренко М.Ф.Применение радиоиммунного метода для оценки минералокортикоидной функции надпочечников при паркинсонизме.// Радиоиммунологический анализ в клинике. М.,-1977.-С. 36-40
4. Бондаренко М.Ф., Воинова-Каримова Н.Х.,Савина Г.А.Функция коры надпочечников у больных паркинсонизмом до и после лечения верошпироном.// Патогенез,клиника и лечение паркинсонизма. М.,ЦОЛИУВ-1978- С.188-191
5. Бондаренко М.Ф..Севастьянова Г.А.,Воинова-Каримова М.Х., Альдостерон и активность ренина плазмы при паркинсонизме.// Актуальные вопросы практической невропатологии.Научные труды. ЦОЛИУВ.М.-1980.-С. 37-41.
6. Воинова-Каримова, М.X.,Вартанян К.М..Бондаренко М.Ф.Показатели функционального состояния коркового слоя надпочечников и симпато-адреналовой системы у больных паркинсонизмом при приеме верошпирона.//Экстрапирамидные заболевания нервной системы. М.-1982.-С. 40-47.
7. Каримова, М.Х.Методы оценки симпато-адреналовой системы.//
- 33 -
Учебное пособие.М..Ц0ЛИУВ-1984-32 с.
8. Каримова. М.Х. Патофизиология нарушений минералокортикоид-ной функции надпочечников, гипо-и гнперальдостеронизм.Учебное пособие. М.,ДОЛИУВ-1985-29 с.
9. Алеуов Ш.А..Каримова,М.Х. Содержание серотонина в крови больных паркинсонизмом.//Вестн.КФАН УЗ.ССР.Нукус-1985.--N47-C.42-45
Ю.Петелин Л.С..Каримова М.X..Вартанян К.З. Способ лечения экстрапирамидных заболеваний. //Авт. свидетельство. Н1382478 -1987.
И.Алеуов Ш.А..Каримова М.Х.Содержание серотонина в крови у больных с хорееформными гиперкинезами.//Медицинский журнал Узбекистана Ташкент.-1987.-N6- С.35-38.
12.Каримова М.Х.,Вартанян К.М.Нарушение системных взаимоотношений гормонов коры надпочечников и симпато-адреналовой системы при паркинсонизме.// Системно-антисистемная регуляция в норме и патологии.Тез.докл.-Киев.,"Вице школа".-1987.-41.- С.162-163.
13.Каримова М.Х. .Петелин Л. С.,Алеуов Ш.А.Корреляция клинико-физиологических показателей и содержания серотонина в крови больных паркинсонизмом.//Я.невропат.психиатр, им.Корсакова. М.-1988.-НЮ.- С.52-54
14.Вартанян К.3.,Каримова М.Х. Опыт клинического применения верошпирона при паркинсонизме.//Ж.невропат, психиатр, им. Корсакова. И. -1988.-N12-C.56-61.
15.Каримова М.Х.,Петелин Л.С..Алеуов III.А.Изменения содержания серотонина в крови при паркинсонизме.//Вопросы мёд.химии. М. -1988,N1.-С.45-47
16.Алеуов Ш.А.,Каримова М.Х.Влияние лечения препаратами L-ДО-• ФА на содержание в крови серотонина у больных паркинсонизмом.// Мед.ж. Узбекистана-1988. -N5.-C. 54-55.
17.Каримова М.Х. Экскреция катехолаиинов у больных паркинсонизмом с эффективным и малоэффективным лечением. // Деп.Союзмединформ.НД-2231.-03.03.1992
18.Каримова М.Х. И следование содержания катехоламинов и ДОФА в крови и моче у больных спастической кривошеей.//Деп.Союзмединформ. НД-2232.-03.03.1992
19.Каримова М.Х., Корнейчук А.Г., Кубатиев A.A.. Малышева О.Д.
- 34 -
Экскреция катехоламинов и ДОФА с мочой,их содержание в крови у больных с лицевым параспазмом.//Деп.Союзмединформ. ЫД -2234. -03.03.1992
20.Каримова М.Х. Изменение гормонального статуса больных паркинсонизмом под влиянием верошпирона.//Деп.Союзмединформ. №1-22230-07.07.1992.
21.Каримова М.Х., Мамышева О.Д., Кубатиев A.A., Петелин Л.С.. Инсулин и кортикостероидные гормоны у больных спастической кривошеей.//Деп.Текущ. указат. научн.мед.лит. НД-23446. -07.07. 1993.
22.Каримова М.Х., Кудрин B.C., Гайнетдинов Р.Р.Об оценке содержания катехоламинов в крови практически здоровых людей.// Клиническая лабораторная диагностика. М. -1993. -N2-C.33-35.
23. Каримова М.Х., Мамышева О.Д. .Петелин Л. С. .Кубатиев A.A. Особенности экскреции катехоламинов у больных паркинсонизмом с эффективным и малоэффективным лечением.//Журн. невроп.психиатр.им.Корсакова.1993, N6, С.35-38.
24.Каримова M.X.Корреляционный анализ нейро-гормональных изменений у больных с экстрапирамидными гиперкинезами.// Деп. Текущ. указат.научн.мед.лит. ВД-23444.-07.07.1993.
25. Каримова М.Х.Нейро-горпональные изменния при лицевом па-распазме и спастической кривошее. Деп. 11Д-23442-07.07.1993.
26.Каримова M.X..Корнейчук А.Г. Кубатиев A.A.Кортикостероидные гормоны у больных с лицевым параспазмом.// Деп.Текущ. указат. научн. мед. лит. ЫД-23447-07.07.1993.
27.Каримова M.X..Корнейчук А.Г. Кубатиев А.А.Обмен серотонина у больных с синдромом Мейжа с различной локализацией гиперкинеза. //Деп. Текущ. указат. научн. мед. лит. ИД -23445. -07. 07.1993.
28.Каримова М.Х. Экскреция катехоламинов и ДОФА, содержание их в крови у больных с экстрапирамидными гиперкинезами. //Деп. Текущ. указат. научн.мед. лит.ИД -23443.-07.07.1993.
29.Каримова M.X..Кудрин B.C..Корнейчук А.Г.Сравнительное исследование содержание катехоламинов в крови и моче у больных с лицевым параспазмом// Ж.невроп.психиатр.им.Корсакова. -1994. -N5-C. 35-38.
30. Каримова M. X. .Вартанян К. 3., Петелин Л. С. .Кубатиев А. А.Вли-
Содержание диссертации, доктора биологических наук, Каримова, Матлуба Хилаловна
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Нейрохимические основы паркинсонизма.
1.2. Этиология и патогенез экстрапирамидных фокальных дистоний.
Введение Диссертация по биологии, на тему "Нейро-гормональные адаптивные системы при некоторых формах экстрапирамидных нарушений и пути их фармакологической коррекции"
Термин экстрапирамидная (ЭП) система впервые был использован при обсуждении семейной формы гепатолентикулярной дистрофии (Wilson, 1914), заболевании, при котором цирроз печени сочетается с двигательными нарушениями. В ЭП систему входят структуры ЦНС, связанные с регуляцией движения, но они не являются частью пирамидной или кортикоспинальной системы. Это одна из 3 надсегментарных, анатомически обособленных систем, регулирующих моторную активность у человека.
1-я надсегментарная система - это пирамидный тракт, повреждения этой системы вызывают нарушения произвольных движений.
2-я система - мозжечковая, повреждения этой системы приводят к тремору, дискоординации, диссинергии, атаксии. Основное значение мозжечковой системы - это координация двигательных функций.
3-я система - этб экстрапирамидная система. Структурно она включает в себя базальные ганглии: хвостатое ядро и скорлупу, образущие стриа-тум; бледный шар и перегородку. Функционально ЭП система связана с черной субстанцией, субталамическим ядром (Льюисово тело). ЭП система регулирует поддержание позы при инициации движения, а также координирует произвольные движения. Повреждения этой системы приводят к акинетико-ригидным симптомам и гиперкинезам. et al.
И хотя каждую из надсегментарных систем рассматривают в отдельности, функционирование их взаимосвязано. Двигательные расстройства при повреждении ЭП системы характеризуются упорным течением, трудно поддаются медикаментозной коррекции. Экстрапирамидные нарушения являются сложнейшейшей проблемой современной неврологии. Большой прогресс был достигнут в понимании нейрохимических основ возникновения паркинсонизма, в результате чего для лечения больных стали успешно применять L-ДОФА-содержащие препараты. Но накопившийся к настоящему времени опыт показывает, что лечение паркинсонизма не может быть достигнуто медикаментозным воздействием, направленным исключительно на ацетилхолиновую и дофаминергическую медиа-торные системы. Весьма актуальным является изучение изменений при паркинсонизме других медиаторных и гормональных систем. Известна работа (Bedard et al.1979), в которой показано усиление эффектов L-ДОФА-терапии больных паркинсонизмом прогестероном. Однако исследования в этом направлении практически не ведутся. Наименее изученными, трудно поддающимися лечению заболеаниями ЭП системы являются фокальные дистонии, такие как срединный лицевой параспазм (ЛП) и спастическая кривошея (СК). Несмотря на многочисленные клинические публикации с подробной семиотикой этих заболеваний до сих пор нет единого мнения о локализации патологического процесса,их этиологии и патогенезе. Имеются единичные клинико-биохимические исследования больных СК, чаще всего они касаются генерализованной мышечной дистонии (JI.C Петелин и др.1974; Г.Я.Анищенко 1980; Е.Д.Маркова и др. 1975; В.П.Бархатова 1985, 1988; В.Л.Голубев и др. 1988; А.Г.Корнийчук,1993; Муаввад,1992; О.Н.Щерская, 1996 и др.). Попытки использования в лечении больных фокальными дистониями препаратов, модифицирующих ацетилхолиновую и дофаминовую медиаторные системы, малоуспешны. Изучение биохимических основ патогенеза ЛП и СК остается чрезвычайно важной, сложной и практически не изученной проблемой. Сравнительное исследование ме-диаторно-гормонального профиля больных паркинсонизмом, ЛП и СК будет способствовать пониманию патобиохимических механизмов развития этих тяжелых, часто травмирующих психику больного, заболеваний. Они будут способствовать разработке диагностических критериев разграничения форм болезни и оптимизации дифференцированной патогенетически обоснованной медикаментозной терапии.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Изучение закономерностей функционирования экстрапирамидной системы в норме и патологии - одна из важнейших задач современной нейрофизиологии. Повреждения этой системы приводят к гиперкинезии, акинезии, ригидности, нарушению позных установок, к появлению акинетико-ригидных и гиперкинетических расстройств.
Наибольшие успехи в понимании нейрохимических изменений достигнуты при паркинсонизме, в лечении которого эффективно используются холинолитические и L-ДОФА-содержащие препараты, направленные на коррекцию дофаминовой недостаточности в нигростриарной системе. Однако, прогресс, достигнутый в лечении паркинсонизма не снял с повестки дня поиск новых эффективных средств лечения. Эффективность медикаментозных средств при длительном их применении резко снижается (Л.Г.Столярова и др. 1986; Rinne et al. 1987). Очевидно, что успешное лечение паркинсонизма не может быть достигнуто воздействием исключительно на холин- и ДА-ергические системы. Остро стоит вопрос о вовлечении в патологический процесс других медиаторных и гормональных систем.
Менее изученными, практически не поддающимися лечению, заболеваниями являются такие формы ЭП фокальных дистоний, как лицевой па-распазм (ЛП) и спастическая кривошея (CK). До сих пор не ясен этиопатогенез, не установлены патоморфологнческий субстрат и нейрохимические механизмы патогенеза этих заболеваний.При четко выраженной клинической симптоматике отсутствуют объективные критерии в выборе средств комплексной терапии. Клинический полиморфизм и вариабельность заболевания делают необходимым поиск критериев разграничения рзличных форм. Важнейшие из этих критериев могут быть получены при исследовании нейро-гормонального профиля больных.
Назрела необходимость сравнительного анализа нейро-гормональных изменений у больных с гипо-гиперкинетическими и гипергипокинетическими ЭП двигательными расстройствами,что могло бы способствовать пониманию биохимических основ патогенеза этих расстройств, обоснованию путей их фармакологической коррекции.
Цель и задачи работы. Цель-получить сравнительную характеристику нейро-гормональных адаптивных систем у больных паркинсонизмом и фокальными дистониями; выяснить участие этих систем в биохимических механизмах патогенеза; сформулировать возможные пути их фармакологической коррекции. Задачи:
1.Получить характеристику нейро-гормонального профиля больных паркинсонизмом.
2.Исследовать синтез кортикостероидов в надпочечниках у крыс при катехоламиновой недостаточности (резерпиновая модель паркинсонизма).
3 .Провести сравнительный анализ нейро - гормональных изменений у больных паркинсонизмом и фокальными дистониями: ЛП и СК.
4.Определить связь между биохимическими показателями и клиническими проявлениями паркинсонизма, ЛП и СК.
5.Оценить на примере паркинсонизма адаптагенную роль кататокси-ческого стероида (по Селье) - верошпирона.
-8В работе применялись известные и апробированные методы исследования: колориметрия, тонкослойное хроматографирование, флуоресцентный и радиоиммунный анализ, высокоэффективная газо-жидкостная хроматография.
Научная новизна. Проведенные исследования являются существенным вкладом в выяснении биохимических механизмов патогенеза ЭП синдромов и могут служить базой для дальнейших лабораторных и клинических исследований, а также в поиске путей лечения больных этими синдромами.
Впервые проведено сравнительное исследование нейро-гормональных изменений у больных паркинсонизмом, с ЛП и СК. Установлено,что разнообразие нейро-гормонального профиля составляет би-химическую основу сложной клинической симптоматики исследованных форм ЭП заболеваний.
Показано, что при резерпиновой модели паркинсонизма в надпочечниках у крыс, а также при паркинсонизме активируется минералокортико-идная функция надпочечников, связанная с недостаточностью ингибитор-ного действия ДА в клубочковой зоне надпочечников. Активация минера-локортикоидной функции показана также у больных СК и у больных с генерализованной формой ЛП. Новыми являются положения: что анализ экскреции альдостерона и уровня его в крови может в определенных условиях указывать на снижение ДА-ергической активности; что при лечении больных с ЭП синдромами целесообразен поиск средств, не только воздействующих на ту или иную медиаторную систему, но поиск модуляторов нейропептидной или гормональной природы, активирующих адаптивные системы организма. Впервые на примере паркинсонизма показано значение кататоксических стероидов (верошпироиа) в повышении адаптивных возможностей организма при экстрапирамидных заболеваниях.
Практическая значимость работы заключается в получении качественно новой характеристики нейро-гормональных изменений у больных с гипо- и гиперкинетическими расстройствами и их интерпретации. Они показывают, что существенным звеном в биохимических механизмах сим-птомообразования ЭП синдромов является гормональный дисбаланс. Впервые обсуждается значение кортикостероидных гормонов и инсулина в патогенезе паркинсонизма, ЛП и СК.
Впервые показано,что у больных паркинсонизмом с низкой эффективностью лечения,так же как и у больных на фоне лечения только холи-нолитиками, активируются периферические звенья С АС.
Установлено, что при паркинсонизме показателем эффективности Ь-ДОФА-терапии является уровень серотонина (СТ) в крови. Высокий уровень СТ в крови на фоне выраженных клинических проявлений является плохим прогностическим признаком при лечении больных паркинсонизмом. Включение курса верошпирона в традиционную антипаркинсониче-скую терапию снижало уровень СТ в крови, нормализовало экскрецию 5-ОИУК, гормональный профиль больных паркинсонизмом, улучшало самочувствие больных. Курс верошпирона позволил снизить дозу антипар-кинсонических средств, что является важным для снижения побочных эффектов Ь-ДОФА- терапии. Под руководством проф. Л .С. Петелина разработана схема включения верошпирона в антипаркинсоническую терапию в зависимости от тяжести заболевания.
Исследования являются важным вкладом в разработке биохимических критериев разграничения исследованных форм фокальных дистоний. Впервые показано,что клиническая характеристика (гипо- или гиперкинетическая форма,топография преимущественного проявления гиперкине-зов) ЭП дистоний коррелирует с различными нейро-гормональными изменениями.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуждались в докладах на Всесоюзном съезде патофизиологов (Ташкент, 1976), на Всесоюзном съезде физиологов (Алма-Ата, 1979), на Всесоюзном пленуме общества невропатологов (Днепропетровск, 1978), на конференциях: "Фармакологическая регуляция физической и психической работоспособности" (Москва, 1980), "Здоровье и фукциональные возможности человека" (Москва, 1985), на симпозиумах "Нейромедиаторы в норме и патологии" (Казань, 1979), "Эндокринные механизмы обеспечения мышечной деятельности" (Тарту, 1981), "Системно-антисистемная регуляция функций в норме и патологии" (Киев, 1983,1987).
Материалы диссертации обсуждались: на межкафедральной конференции медико-биологического факультета ЦОЛИУВ МЗ СССР (1988); на заседании отдела биофармакологии Института химии АН РТ (1989, 1999); на заседании кафедры общей патологии и патологической физиологии ЦОЛИУВ (1991); на 46-й годичной научной конференции ТГМУ имени Абуали ибни Сино (1998); По материалам диссертации опубликована 41 работа, из них 26-статьи, тезисов докладов 12 и 2 учебных пособия. Получено авторское свидетельство на изобретение.
Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Каримова, Матлуба Хилаловна
-145-ВЫВОДЫ
1. При экстрапирамидных заболеваниях: паркинсонизме, лицевом па-распазме и спастической кривошее нарушаются сложные нейро-гормональные взаимодействия, обеспечивающие двигательную активность. Выявлены существенные различия нейро-гормонального профиля при этих заболеваниях, что составляет основу сложной клинической симптоматики.
2. Установлены характерные закономерности нейро-гормональ-ных изменений при исследованных экстрапирамидных расстройствах в зависимости от преобладания в клинике ригидного, тонического или дрожательного, клонического симптомов.
3.При паркинсонизме активируется минералокортикоидная функция надпочечников. Показано увеличение синтеза альдостерона в надпочечниках у крыс с лекарственным паркинсонизмом. Повышение экскреции альдостерона и / или его концентрации в крови при выраженности ригидного симптома является показателем снижения дофаминовой недостаточности и основанием для включения верошпирона в медикаментозную терапию.
4. Включение верошпирона, кататоксического стероида, в комплексную медикаментозную терапию нормализовало нейро-гормональный профиль и улучшило самочувствие у большей части больных.
5.Разнообразие нейро-гормональных изменений у больных с фокальными дистониями является причиной малой эффективности медикаментозной терапии. Медикаментозную терапию следует разрабатывать с учетом нейро-гормональных изменений, характерных для различных форм лицевого параспазма и спастической кривошеи.
-146
6.Активация минералокортикоидной функции надпочечников, выявленная у больных спастической кривошеей и лицевым параспазмом с цер-викальной дистонией свидетельствует о дофаминовой недостаточности в этих группах больных.
7. В биохимических механизмах патогенеза фокальных дистоний большое значение имеют изменения дофамин-норадреналин- и серотони-нергических систем. В тактике терапии этих заболеваний необходимо дифференцированное применение препаратов, селективно воздействующих на эти системы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенные исследования показали, что клиническая манифестация ЭП синдромов связана с определенными биохимическими нарушениями. Очевидно, что малоуспешность медикаментозного лечения связана с попытками воздействовать на медиаторные системы без учета подтипов заболевания, выявляемых на основе нейро-гормональных изменений. Медикаментозное воздействие, повышающее эффективность адаптивных нейро-гормональных систем могло бы облегчить состояние больных, как это показано нами при действии верошпирона. Спиронолактоны обладают по Селье способностью повышать резистентность организма при действии неблагоприятного фактора, а не только восстанавливать, как это свойственно глюкокортикоидам.
Не вызывает сомнений необходимость, с целью оптимизации терапии ЭП двигательных нарушений, воздействия на адаптивные системы мозга. Необходим поиск медикаментозных средств, обладающих, как и верошпи-рон, выраженными кататоксическими свойствами, поиск других средств, воздействующих на системы адаптации и увеличивающих гомеостатиче-ские возможности ЦНС. Проведенные исследования показали разнообразие нейро-гормональных изменений при различных формах ЭП двигательных нарушений. На фоне различных изменений катехоламиновых показателей у больных паркинсонизмом, СК и ЛП выявлены общие тенденции:
1 .Преобладание в картине заболевания дрожательного компонента сопровождалось увеличением экскреции кортикостероидов, 5-оксииндолуксусной кислоты, снижением уровня серотонина в крови;
- 142
2.Выраженность ригидности при всех исследованных формах ЭП патологии сочеталась с резким снижением экскреции кортикостероидов, увеличением экскреции альдостерона, снижением экскреции 5-ОИУК при нормальном содержании серотонина в крови.
Можно заключить, что увеличение экскреции альдостерона может служить показателем недостаточности дофаминовой трансмиссии при появлении ригидного компонента и основанием для включения в терапию верошпирона.
-143
Схема. Биологическая роль стероидных гормонов по Селье Г. (1971).
1) Действие на Ка+-К+-атфазу и электролитный обмен
2) Активация глкжокор-тикоидной функции надпочечников
3) Нормализация обмена биогенных аминов
4) Связь с вазопрессином и ан-гиотензином
5) Повышение механизмов клеточной защиты, антиокси-дантное действие (блокада Са-канальцев)
Схема. Пути лечебного действия кататоксического стероида вероширона
Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Каримова, Матлуба Хилаловна, Душанбе
1. Аксик И.А. Микрососудистая декомпенсация добавочного нервапри спастической кривошее //Вопросы нейрохирург.-1993.-N4-C.5-9.
2. Альперович П.М., Билык В.Д. Спастическая' кривошея (клиника,этиология, патогенез) //Ж.невропатол. психиатр. им.Корсакова.- 1987.-t.87, вып.5.-С.697-702.
3. Анищенко Г.Л. Клиника и рефлексотерапия локальных гиперкинезов: Метод. рекомендации.-М.- 1980.-С.38.
4. Антонов И.П., Шанько Г.Т. Гиперкинезы у детей./ Минск. 1975.
5. Арушанян Э.Б.,Отеллин В.А.Хвостатое ядро. /Лен."Наука".-1976.33с.
6. Арушанян Э.Б., Дутов A.A. Нигро-стриарная система как источникторсионных экстрапирамидных растройств (обзор).// Ж.невропатол. псих. им.Корсакова.-1980.-Т.8, N6.- С.930-938.
7. Атаджанов М. Моделирование паркинсонизма.Обзор.//Ж. невро-пат.псих. им.Корсакова.-1982.-т.82, в.З.-C.l 10-119.
8. Ашмарин И.П., Антонова Л.В., Титов С.А. и др. Возможные механизмы разнонаправленного действия АКТГ 4-10 и его аналога, содержащего Д-изомер фенилаланина на поведение.// Ж.высш. нервн. деят. им.И.П.Палова.-1986.-т.ЗО, N6.-C.1196-1203.
9. Бархатова В.П. Значение катехоламинов в регуляции двигательныхфункций (обзор).// Ж.невроп. и психиатр им. Корсакова.-1985.-t.85, N4.-C. 1069-1074.
10. Бархатова В.П. Экскреция катехоламинов при торсионной дистонии. //Ж.невропатол. псих.им. Корсакова 1987.- N4.-C. 495-503.
11. Бархатова В.П., Кандель Э.И., Демина Е.Г. Подходы к изучениюцеребрального метаболизма при некоторых экстрапирамидных заболеваниях.//Ж.невропатол.псих. им. Корсакова 1981.-N.7.-С.1021-1029.
12. Бархатова В.П., Маркова Е.Д. Вопросы патогенеза и лечения торсионной дистонии. // Ж.невропатол.психиатр. им. Корса-кова.-1978.-т.78, N8.- С.1021-1028.
13. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология / М., Медицина.- 1988.-174 с.
14. Бережкова Л.В. Позитронно-эмиссионно-томографические исследования головного мозга больных паркинсонизмом. // Ж.невроп. и психиатр, им. Корсакова.- 1995.- N6.- С.93-97.
15. Билык В.Д. Вопросы клиники, патофизиологии и лечения основных экстрапирамидных гиперкинезов. /Автореф. д.м.н. Львов.-1972,39 с.
16. Боголепов Н.К. Гиперкинезы. /В кн.: Руководство по неврологии.1. М.1962.-т. 2.-С.133-139.
17. Боголепов Н.К.,Флейс Э.П.Оральные гиперкинезы. //Ж.невроп. ипсихиатр. им.Корсакова.-1971.-т.71,в.12.-С. 1761-1765.
18. Болыпакова Т.Д. Лабораторные методы исследования. /В кн.: Руководство по кардиологии.-1982.-т.2.-С.473-506.
19. Бондаренко М.Ф., Воинова-Каримова М.Х., Савина Г.Д. Функциякоры надпочечников у больных паркинсонизмом до и после лечения верошпироном. /В кн.: Патогенез, клиника и лечение паркинсонсонизма. М., ЦОЛИУВ-1978-С.188-191.
20. Васин Н.Я.,Сафонов В.А.,Меджидов М.Р.,Шабанов В.А. Исследование произвольной активности мышц шеи у больных спастической кривошеей. //Ж.невропатол. психиатр. им.Корсакова. -1988.-т.88,№.-С.7-10.
21. Вейн A.M.,Голубев В.JI.,Колосова О.Д. и др. Антиконвульсантыкарбамазепин) и атипичные бензодиазепины в клинике нервных болезней./В кн.:Антиконвульсанты в психиатр.и неврол.практике.С.-П., Мед.И.А.-1994.-С.266-317.
22. Вейн A.M., Голубев В.Л., Берзинып Ю.Э. Паркинсонизм (клиника, этиология, патогенез, лечение)./Рига, "Зинатне", -1981-328 с. стр.
23. Волобуев Ю.М. Комплексное патогенетическое лечение спастической кривошеи.// Ортопедия,травматология и протезирование.-1991 .-N2.-C.21-25
24. Гарифьянова М.Б. Вторичная контрактура мимической мускулатуры (клинические, нейрофизиологические аспекты. Патогенез лечение). Автореф. д.м.н. Казань.-1997.- 47 с.
25. Голубев В.Л. Лицевой параспазм.// Ж.невроп. и психиатр, им.
26. Корсакова.- 1986.- т.96, вып.4.-С. 504-508.
27. Голубев В.Л.,Арзуманян A.M. Лицевой гемиспазм.// Ж.невроп. ипсихатр. им. Корсакова.- 1985.-N.12.-C. 1778-1783.
28. Голубев В.Л., Арзуманян A.M. Насильственные движения в области лица (классификация) Рук.деп. ВНИИМИ МЗСССР, N14023-87,- 1987а.-С.9.
29. Давиденков С.Н. Клинические лекции по нервным болезням./ Л.1956.- в.2.
30. Дадали Е.Л. Изучение экскреции катехоламинов при различныхформах и стадиях деформирующей мышечной дисто-нии.//-Сов.мед.-1980.- N7.- С.41-45. .
31. Дутов А.А., Анохов С.С. Нейрофизиологическая и фармакологическая характеристика скрытой межкаудатной асимметрии у кошек. //Физиол.ж.СССР.-1983.- т.69, N3.- С.322-325.
32. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс-общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. //Журн.невроп. и психиатр, им. Корсакова.-1996.-t.96,N2.C.111-114.
33. Зверева З.Ф., Советов А.Р., Борзуков А.Н. Состояние межполушарной асимметрии в передних и задних отделах мозгачеловека в норме и при одностороннем повреждении коры.// Патологич. физиол. и экспер. терапия-998.-№.-С.З-6.
34. Иценко Н.М. Кривошея экстрапирамидного происхождения//
35. Клинич. медицина.-1927.-Ш.-С.242-249.
36. Кандель Э.И. Функциональная и стереотаксическая нейрохирургия. М.: Медицина.-1981.368 с.
37. Кандель Э.И. Стереотаксический метод лечения экстрапирамидной спастической кривошеи.// Вопр.нейрохир.-1984.-N6.C.28-34.
38. Кандель Э.И., Войтына C.B. Деформирующая мышечная (торсионная) дистония./М.Мед.- 1971.- 184 с.
39. Команденко Н.И., Грабчук М.А., Команденко А.Н. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники и лечения спастической кривошеи и других эксрапирамидных гиперкинезов. // Ж.невроп. и психиатр, им. KopcaKOBa.-1985.-N12.-C.1783-1786.
40. Команденко Н.И., Ильенко В.И., Платонов В.Г., Панов А.Г. Клиника и некоторые вопросы патогенеза прогредиентных форм экспериментального клещевого энцефалита.// Ж.невроп. и психиатр, им. Корсакова.-1972.-N7.-С. 10001007.
41. Корнейчук А.Г., Муавад И. Спастическая кривошея.// Ж.нев-роп. ипсихиатр, им. KopcaKOBa.-1994.-Nl.-C.96-101.-15445. Корнийчук А.Г. Лицевые дискинезии взрослых./ Винница, МЗ1. Укр.- 1993.- 19 с.(укр).
42. Коровин К.Ф.Клинико-биохимические эффекты дофамина (лекция) Лен.-1977. 16 с.
43. Крамер Г. Математические методы статистики./ М., "Мир".- 1975.648 с.
44. Крыжановский Г.Н., Котов A.B., Кулыгина O.A. и др. Опыт моделирования нейропатологических синдромов путем создания генераторов патологически усиленного возбуждения в гипоталамусе у кроликов.// Бюл. эксп.биол. и мед.-1977.-т.84, N10.-C. 405-408.
45. Крыжановский Г.Н., Патологическая интеграция в центральнойнервной системе.// Бюллет.экспер.биол.и мед.-1999.-т.127, N3.-C.244-247.
46. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: Ру-ководство.-М.Мед.- 1997.- 351 с.
47. Кучеряну В.Г., Атаджанов М.А., Никушин Е.В. и др. Перекисное окисление липидов в хвостатых ядрах при экспериментальном паркинсоническом синдроме.// Бюлл. эксп.биол. и медиц. 1989.-Т. 107, N1 .-С.39-41.
48. Кучеряну В.Г., Юрасов В.В.,Крыжановский Г.Н., Никушкин Е.В. идр. Влияние лизосомальной формы L-Дора на развитиепаркинсонического синдрома у мышей.// Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1997.-t.123, N1.- С.29-33.
49. Курако Ю.Л., Валянский В.Е. Новые направления в современнойфармакотерапии паркинсонизма.Обзор.//Журн. невр. псих. им. Корсакова.-1989.- т.84, в.9.- С. 1401-1406.
50. Мальмберг С.А., Малыиев Ю.И., Чучин Н.Ю. Спастическая кривошея у детей (вопросы клиники, лечения и нозологической неспецифичности).// Ж.невроп. и психиатр, им. Корсакова.-1993.-N5.- С.29-33.
51. Маньковский Н.Б., Вайншток А.Б., Костюченко В.Г. О состоянииминерального обмена при паркинсонизме.// Журн.невроп. и психиатр.им.Корсакова.-1971.- том.71, вып.7.С.961-967.
52. Маркова Е.Д. Клиника и лечение торсионной дистонии.//
53. Клин.мед.-1975.-в.9.-С.89-92.
54. Маркова Е.Д., А.П.Соломонов, Н.Г.Инсарова, Э.Г.Ларский. Особенности обмена серотонина при некоторых наследственных экстрапирамидных заболеваниях.// Ж.нев-роп. и психиатр. им. Корсакова.-1975.-в.6.-С.830-833.
55. Матвеев В.Б. Патологоанатолические изменения в ЦНС при экспериментальном применении резерпина./ Автореф.дисс. к.м.н.-М.-1963.-, 38 с.
56. Матвев Ю.К. Активация нейронных популяций подкорковых структур мозга как пусковой фактор дрожательного гиперкинеза у больных паркинсонизмом.// Физиол.челов.-1990,-т. 16,N6.0.49-51.
57. Матлина Э.Ш., Киселева Э.М., Софиева И.Э. Определение адреналина, норадреналина, дофамина в одной порции мочи. В кн.: Методы исследования некоторых гормонов и медиа-торов.М.,Изд-во. 1 МОЛМИ.-1965.-С.25-34.
58. Минич Л.Н. Вопросы патогенеза и лечения деформирующей мышечной дистони./Автореф. к.м.н.-1977.- 38 с.
59. Ноздрачев А.Д., Жекалов А.Н., Коваленко Р.И., Таланцев В.П. идр. Динамика перекисного окисления липидов при адаптации человека к новым экологическим условиям.// Бюлл.эксп.биол. и мед.-1997.-т.124, N12.- С.648-682.
60. Орлова О.Г., Голубев В.Л. Феномен инверсии при спастическойкривошеи.// Ж.невроп. и психиатр, им. Корсакова.-1986.-т.86, в.З.- С. 348-351.
61. Осадчий O.E., Покровский В.М. Особенности вегетотропного действия метэнкефалина при блокаде симпатической нервной системы.//Патологич. физиолог. эксперим.терапия.-1998.-N1.-С.32-35.
62. Отеллин В.А., Арушанян Э.Б. Нигростриариая система./ М.,мед.1989.
63. Петелин Л.С. К вопросу о классификации и патогенезе гиперкинезов. //Журн. невроп. и психиатр, им Корсакова.-1965.N2.-С.176-186.
64. Л.С.Петелин. Современные проблемы паркинсонизма. // Клиническая медицина.-1973.-т.51, N4.- С.9-16.-15872. Петелин Л.С. Клиника и этиология паркинсонизма. / В кн.: Клиника паркинсонизма. Москва, ВНИИМИ, серия "Тера-пия".1977.-часть1.-С. 6-19.
65. Петелин Л.С. Структурно-функциональные основы экстрапирамидных заболеваний нервной системы./В кн.: Сруктурно-функциональные основы нервных и психических заболеваний. М.-1983.-С.163-165.
66. Петелин Л.С., Котенева В.М. Патохимические основы леченияпаркинсонизма (научный обзор). М.- 1975.- 134 с.
67. Пикок К.Новые нейромедиаторы при болезни Паркинсона./ В кн:
68. Нейротрансмиттерные системы. Пер. с англ.-М.-1982.С.102-117.
69. Поемный Ф.А., Барсукова М.Д. Гуторова Ю.В. О лечении спастической кривошеи фенолгицериновыми и спиртно-новокаиновыми блокадами. // Ж.невроп. психиатр, им Корсакова,- 1976.-t.76, N9.- С. 1326-1330.
70. Прозоров Е.В. Нарушение обмена гистамина, серотонина, витамина В6 у больных паркинсонизмом. Автореф. дисс. к.м.н.М.-1981.-25с.
71. Рокицкий П.Ф. Введение в статистическую генетику. /Минск.
72. Сабурова A.M. Биохимические механизмы антистрессорного эффекта а-токоферола. Авт.дисс.д.б.н.-Душанбе.-1999.-37 с.
73. Садеков P.A. Вегетативные нарушения при болезни паркинсона.//
74. Ж.невроп. и психиатр, им Корсакова.-1996.-т.96, N3.-С.104-106.
75. Саутин Ю.Ю., Ковзун Е.И., Тронько Н., Микоша A.C. Эффектыпролактина на биосинтез ДНК, запасы холестерина и сте-роидогенез в коре надпочечников морских свинок, получавших дексаметазон.// Бюлл.экоп.биол. и мед.-1997.-т.123, N1.С.18-21.
76. Селье Г. Концепция стресса как мы ее представляем в 1976 году./Вкн.: Новое о гормонах и механизме их действия.-Киев,Наукова Думка.- 1977.- С.27-51.
77. Г.Селье. Стресс без дистресса./ М."Мир"-1979.
78. Сержантова Т.И.Фокальная торсионная дистония (клинико-физиологическое исследование)./ Автор, дисс .к.м.н.-Л.-1970.-20 с.-16086. Скворцова Р.И. Вопросы биогенеза и обмена стероидных гормонов в норме и при эндокринной патологии. / Дисс. д.б.н. М.1974.
79. Столярова JI./.^ A.C. Кадыков, Б.А.Кистенев, В.М. Пивоварово,медикаментозной терапии паркинсонизма.// Клинич. медицина.-1 976.- т.54, N5.-С. 126-131.
80. Столярова Л.Г., Кадыков A.C., Шведков В.В., Пивоварова В.М.
81. Опыт применения парлодела при лечении больных паркинсонизмом.// Журн.невроп. и психиатр, им Корсакова.-1986.-t.86, в.2.-С.219-222.
82. Утевский А.М.,Осинская В.О. Обмен катехоламинов и некоторые механизмы адаптации./В кн.: Новое о гормонах и механизме их действий. Киев.-1977.-"Наук, думка".- С.123-183.
83. Хананашвили М.М., Петров Е.С. Экспериментальные гиперкинезыпри системной активации лимбических структур мозга. //Журн. невроп. и психиатр, им Корсакова.-1975.-т.75.- С. 1006-1011.
84. Ханбабян М.В. Нарадренергические механизмы мозга./ Л. 1981. 92.Чепурнов С.А., Чепурнова Н.Е. Миндалевидный комплекс мозга./1. М.- 1981.
85. Шаров H.H., Шрейберг Г.Л. Хроматографическая методика определения кортикостероидов в моче спортсменов ./Гуморально-гормональная регуляция энергетического метаболизма в спорте.-Изд. ФНИВК.-М.-1983.- С.109-115.
86. Шеманов А.Ю., Мирошниченко И.И., Кудрин B.C., Раевский К.С.
87. Влияние 3,4-диоксифенилаланина на гидроксилирование тирозина, содержание биогенных аминов и их метаболитов в синаптосомах полосатого тела мозга крыс. // Нейро-химия.-1988. -t.7,N3.-С.323-330.
88. Шоу Д.А. Серотонин и депрессия./ В кн. Нейротрансмиттерныесистемы.М. "Мир"
89. Шпиесс Г., Зигель А. Болезнь паркинсона.// Сандоз.ревю.-1993.1. N1.- С.60-67.
90. Штанге Л.А., Рощина H.A. О клинике, патогенезе и лечении спастической кривошеи. //Журн. невроп. и психиатр, им Корсакова.-1992.- т.92, N1. С.46-48.
91. Щерская О.Н. Спастическая кривошея (клинико-патогене-тические и социальные аспекты). /Автореф. дисс. к.мед.н. -С.Петербург. -1996.-22с.- 162100. Юдельсон Я.Б., Грибова Н.П. Лицевые гиперкинезы и дистонии./Смоленск, изд. СГМА-1997.-192 с.
92. Agnoli A., Casachia М., Carolei A. Aspetti neuroendorinologici delmorbo di Parkinson. Interesse alleffetto terapeutico di un inhibitore della prolattina//Minerva med.-1976.-v.67, N53.-P. 3477-3482.
93. Aguilera G., Catt K. Dopaminergic modulation of aldosteronesecretion in the rat.//Endocrin.-1984.v.l44.-P.176-181.
94. Albanese A., Altavista M.C., Rossi P. Organization of Central
95. Nervous System Dopaminergic Pathways.// J. Neur.-Transm. 1986 Suppl. 22.-P.3-17.
96. Altrocchi P.H. Spontaneous oral -facial dyskinesia.// Arch. Neurol.1972.-v.26, N6.- P.506-512.
97. Amaral D.G., Sinnamon H.M. The locus coeuruleus: neurobiology ofa central noradrenergic nucleus. // Prog, in Neurobiology.-1977.-v.9,N3.-P.147-196.
98. Ambani L.M., Van Woert M.H., Murphy J. Brain peroxidase andcatalase in Parkinson s disease.// Arch. Neurol.-1975.-v. 32.-P.144-118.
99. Andersson J. ex. al. Remoxiprid -the selective D2 -antasonist.//
100. Psychopharmacol.-1988.-v.94.- P. 167-171.
101. Andringia Y. et al. Dopamine recepter subtypes as targerts for thepharmacotherapy of Parkinson's desease.// Adv. Pharmacol.-1988.- v. 42.-P.792-795.
102. Axelrod J., Reisin T. Stress hormones: their interaction andregulation. // Science.-1984.-v.224, N4648.-P.452-459.
103. Barbeau A. Lecitin in Parkinson s disease.// J. neur. transmit.-1980.suppl. 16.-P. 187-193.
104. Barbeau A., Gillo-Joffroy L, Boucher R. Renin-aldosterone system in
105. Parkinson s disease.// Science, 1969, 165, N3890, P.291-292.
106. Baron J.A. Cigaretle smoking and Parkinson s disease.// Neurology.1986.-v.36.-P. 1490-1496.
107. Barovsky A.L., Taylor J., Massari V.J. Dorsal raphe -hypothalamicprojectious provide the stimulatory serotoninergic input to suckling -induced neuroendocrine changes.// Eur. J. Pharmacol.-1988 .-v. 150.-P.239-246.
108. Beaulieu M. Clinical importance of D1 and D2 receptors.// Canad J.neur. sci.- 1987.- v.l4,N3 (suppl)P.402-406.
109. Bedard P.J., Langelier P., Dankova J., Villeneve A. // Estrogens,progesterone and the extrapyramidal system.// Adv. Neurol.-1979.-v.24.-P.411-422.
110. Wschr.- 1961.- bd.39,N20.- S. 1056-1059.
111. Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O. Zur biochemie des
112. Parkinson -Syndroms des menschen.// Klin. Wochenschr. 1963.-bd.410.-P. 465-469.
113. Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O. Brain dopamine andthe syndrome of Parkinson and Huntington. Clinical , morphological and neurochemical correlations.// J. Neurol, sei.-1973.-vol. 20,N4.-P.415-455.
114. Bertrand E. Qualitative and quantitative analysis of locus coerulesneurons in Parkinson s disease.// Folia Neuropathol.-1997.-v.35, N2.- P.80-86.
115. Birkmayer W., Riderer P. Biochemical postmortem findings indepressed patients.//J. Neural. Transm.1975.-v.37.-P.95-109.
116. Birkmayer W., Hirnstamm, neurotransmitter und verhaltenvegetativstorungen beim Parkinson -syndrom./ Ed. Ficher. 4. Frankfurter Parkinson symposion.- 1984.-P. 131-140.
117. Birkmayer W., Birkmayer J. Dopamine Action and Disorders of
118. Neurotransmitter Balance.// Gerontology1987.-N33.-P. 168171.
119. Blackie J.D., Lees A.J. Botulinum toxin treatmeant in spasmodictorticollis. //J. Neural. Neurosurg. Psychiatry-1990.-v.53, N8.-P.640- 643.
120. Boyd A.E., Lebovitz H.E., Pfeiffer J.B. Stimulation of human growthhormone secretion by L-dopa.// N.- Eng.J. med. -1970-v.283.-P.1425-1429.
121. Brashear A., et al. Cerebrosipinal fluid hnomovanilic acid levels in rapid-onset dystonia parkinsonism.// Ann. Newrol./ 1998.-v.43, N4.-P. 521-526.
122. Brin M.F., Fahn J.,Bressman S.B., Burke R.E. Dystonia precipitatedby peripheral trauma.// Neurology.-1986.-v.36, Suppl.l.-P.119.
123. Brickner R.C., Raff H. Oxygen sensitivity of potassium andangiotensin II-stimulated aldosterone release by bovine adrenal cells.// J. Endocr.- 1991.-v. 129, Nl.-P. 43-48.
124. Bronstein A.M., Rudge P. Vestibular invololment in spasmodictorticollis.// J. Neural. Neurosurg. Psychiatry.-1986.-v.42.-P.290-294.
125. Burke R.S., Fahn S.,Jankowich J. et al. Tardive dystonia:late onset andpersistent dystonia, caused by antipsychotic drugs. // Neurology.-1982.-vol.32.-P. 1335.
126. Calne D.B., Langston J.W., Calne D.B.,Langston J.W. Aetiology of
127. Parcinsons disease.//Lancet.-1983 .-v.31 .P. 1457-1459.
128. Calne D.B.,Langston J.W.,Martin W.R.W. Positron emissiontomografy after MPTP: observations relating to the cause of Parkinson s disease.//Nature.-1985.-v.317.-P.246-248.
129. Calne D.B., Peppard C. Ageing in the nigro-striar pathways by man.//
130. Canad. J.,Neur. Jci.-1987.- P.424-428.
131. Campbell D.,Mendelson F.,Adam W.,Funder J. Metoclopramide doesnot elevate aldosteron in the rat.// Endocrinol. 1981.- v.l09,n 5.- P.1484-1491.
132. Carey R., Thorner M.,Ortt E. Effects of Metoclopramide and
133. Bromocriptine on the renin- angiotensin-aldosterone system in
134. Man. Dopaminergic control of aldosteron. // J. Clin. Invest.-1979.-v.63,N4.-P.727- 735.
135. Carlson A. Parkinsonism, biochemical and therapeutical aspects./ Proceed. 20th Congress Scand. Neurologists. Oslo.-1972.-P.ll-150.
136. Carlson M., Ericson E. The enhanced responsivenes of hypophyseal
137. DA-receptors in female rats induced by repeated reserpine treatment is not clue to decreased oestrogen secretion. //Pharm. Toxical.-1989.-v.65.-P.236- 238.
138. Cassirer R. Halmuskelkrampf and Torsionspasmus.// Klin.
139. Wochenschr.-l924.-bd. 1.- S.53-56.
140. Chan J.,Brin M.,Fahn S. Cervical dystonia: climical characteristics.//
141. Mov. Disorders.-1991 .-v.6.- P. 112-126.
142. Chase T. N. Serotoninergic mechanisms and extraphyramidal functionin man.// Adv. Neurol.-1974(a).- N 5.-P.31-39.
143. Chase T., Eug N., Gordon E. Biochemical aids in the diagnosis of
144. Parkinson s disease.// Archives Neurology.-1974,-v.31.-P.55-56.
145. Casey D.E. Pharmacology of blepharospasm-oromundibular dystoniasyndrome.//Neurology.-1980.-v.30, N7.- P.690-695.
146. Cohen Y. The Pathology of Parkinson's disease: Biochemical aspectsof dopamine neuron senescence.//J.Neurol. Transmit.-1983.-Suppl.19.- P.88-103.
147. Choi D.V. Calcium: still center-stage in hypoxic-ischemic neuronaldeath.// Trends Neurosci.-1995.- v.18.P.58-60.
148. Christensen N. J., Vestergaard P., Sorensen T., Rafaelsen O.
149. Cerebrospinal fluid adrenaline and noradrenaline in depressed patients.// Acta Psychiatr. Scand.-1980.-v.61 .P. 178-182.
150. Churchyard A., et al. The relationship between dementia and directinvolvement of the hippocampus and amygdala in Parkinson s disease. //Neurology, 1997, v.49, N6, p. 1570-1576.
151. Cohen M. M., Scheife R.T. Pharmacotherapy of Parkinson s disease.//
152. Amer. J. Hosp. Pharm.-1977.- v.34, N 5.P.535-538.
153. Colpaert F. C. Pharmacological charaekteristic effects of reserpine.//
154. Neuropharmacol.-1987.-v.26.N9.-P. 1431-1440.
155. Cotzias G.C., Papavasiliow P. Somatostatin, growth hormone andparkinsonism.//N. Eng. J., Med.-1997.- v.294, N7.-P.398-401.
156. Cramer H.,Wolf A., Risslerk M. et al.Ventricular somatostatin-likeimmunoactivity in patients with basal ganglia disease//! .Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1985.-v.232.-P.219-222.
157. Curzon G. Involuntary movement other then Parkinsonism.// Proc.
158. Roy. Soc. Med.- 1973.- v.66.- P.873-876.
159. Dacko S., Schneider S.S. Met-enkephalin immunoreactivity in the basal ganglia in symptomatic and asymptomatic MPTP exposed monkeys: correlation with degree of parkinsonian symptoms.// Neurosci lett.-1991.-v.r27.-P.49-52.
160. Dacqet C.,Loirand G., Mironneau C., Mironneau J.,Pacaud P.
161. Spirolactone inhibition of contraction and calcium channels in rat portal vein.//Br.J.Pharmacol.-1987.-v.92,N3.-P.535-544.,
162. Davis G.C.,Wilams A.C., Markey S.P., Ebert M.H., Caine E., Reichert
163. Delwaide P.J., Desseilles M. Spontaneous buccolinquofacial dyskinesia in the elderly.// Acta. Neurol. Scand.1977.-v.56.-P. 256-262.
164. Diamond S.G., Markham C.H., Balch R.V. Ocular counterroling abnormalities in spasmodic torticollis.// Arch. Neurol. -1988.-v.45.- P.164-169.
165. Drace M.E. Spasmodic torticollis after closed-tread injury.// J. Nat.
166. Med. Assoc.-1987.- v.79.- P. 561-563.
167. Drago F.,Scapagnin U.Hormonal Modulation of central Dopaminergic transmission.// J.Neurol Transm.-1986.Suppl.22.-P.47-54.
168. Dunn M.G.,Bosmann U.B. Peripheral dopamine receptoridentification: properties of special dopamine receptor in the rat adrenal zona glomerulosa.// Biochem.Biophis. Res. Commun. 1981.- v.99.- P. 1081.
169. Duvoisin R.C., Eldrige R., Williams A. et al. Twin study of Parkinsons disease.// Neurology.-1981.- v.31 .P.77-80.
170. Duvoisin R.C.,Gearling F.R., Schweizer M.D. A family study ofparkinsonism/ in:Progress in neurogenetics.Amsterdam excerpta Medica.-1969.- P.492-496.
171. Earnest M.P., Heaton R., Wilkinson W., Manke W. Cortical atrophy,ventricular enlargement and intellectual impairment in the aged.// Neurology (Minneap.).-1979.- v.29. P. 113 8-1143.
172. Eddy R.L., Jones A.L., Chakmajian Z.H., Siverthorne M.C. Effect oflevodopa (L-Dopa) on human hypophyseal trophic hormo- ne release.//J.clin Endocr. Metabol.-1971.- v.33,N.44.P.709-712.
173. Eisenlohr J.J., Gehlen W. Blutdruck, , Puls-und Elektrolytveranderungen bei einer Langerzeitbehandlung von Parkinsonkranken mit Ro 8-0576 (L-Dopa und Decarboxylasehemmer). // Nervenarzt. -1975. -b.46, h.3.-S.128-135.
174. Eisler T., Thorner M.O., Mcleod R.M., Kaiser D.L., Calne D. B.
175. Prolactin secretion in Parkinson s disease.//Neurology (N-Y).-1981.-v.31.-Pp. 1356-1359.
176. Eldridge R. The torsion dystonias: literature review and genetic andclinical studies.// Neurology (Minneap.).- 1970.-v.20, N11/2.-P.l-78.
177. Elliot K., Cote I.J., Frewin D.B. et al. Vascular responses in the handsof Parkinson s disease patients.// Neurology (Minneap.).-1974.-v.24.-P. 857-862.
178. Evans P. H. Free radicals in brain metabolism and pathology.// Dr.
179. Med. Bull.-1993.- v.49.- P.577-587.- 172176. Fahn S. Systemic therapy of dystonia.// Can. J., Neurol. Sci.- 1987.- v.14.-P. 528-532.
180. Fahn S., Libsch L.R., Cutler R.W. Monoamines in the humanneostriatum. Topographic distribution in normals and in Parkinson s disease and their role in akinesia, rigidity, chorea and tremor. //J.Neurol .Sci. -1971.-v.l4,N3.-P.427-455.
181. Fasshauer K. Klinische und elektromyographischeverlaufsuntersuchungen beim Torticollis spasmodicus. //Nervenarzt.- 1983.- b.54.- S.535-539.
182. Ferre S., Cortes R., Artigas F. Dopaminergic regulation of theserotoninergic raphe- striatal pathway: microdialy- sis studies in freely moving rates.//Neurosci.-1994.-v.l4.-P.4839-4846.
183. Fraser R., Connel J.M.C., Enlgis J. et al. The role of dopamine in thecontrol of coricosteroid secretion and metabolism.// J.Ster. Biochem.-1989.-v.32,- P.217-222.
184. Freedman L. S., Ohuchi T., Goldstein M., Axelrod F., Fish I.,Dancis
185. J. Changes in human serum dopamine-b-hydroxylase activity with age.// Nature (London).-1972,-v. 236.-P. 310-311.
186. Frettola L., Albizzati M.Y., Alemani st. et al. Acute treatment of Huntington's chorea with lisurid.//J.Neurol. Sci, -1983.-v.59,-P.247-253.
187. Frettola L. Albizizati M.Y., Spano P.F. Trabuccni M.Tretment of Huntigton's chorea with bromocriptine.//Acta neurol. scand.-1977.- P.37-45.
188. Galea-Debone A., Jenner P., Marsden C.D. et al. Plasma DOPA levelsand growth hormone response to levodopa in parkinsonism. //J.Neurol. Neuros. Psych.- 1977.-v.40,N2.-P-162-7.
189. Ganev Gantscho. Parkinsonisms (Ausg H.F.Spate, Leipzig:1. Thieme,1983).
190. Gantier S. Idiopathic spasmodic toricollis. Pathophiscology and treatment. //Canad.J. Neurol. Sci.-1986.-v.13., N2.-P.88-90.
191. George S.R., Watanable M., Seman P. Dopamine D2 receptors in brain and anterior pituitary recognize agonist and atagomist actions of (-)-3-PPP.//J.Neurol. Transm.-1985.-vol.64, p.13-133.153.
192. Gilbert G.J. The medical treatment of spasmodic torticollis.// Arch. Neurol., 1972, 27, p.503-506.
193. Glick S.D. Meibach R.C. Cox R.D. Masyani S. Phencyclidine-inducedrotation and hyppocampal modulation of nigrostriatal asymmetry. //Brain Res.-1980,-Vol. 196.-N1 .-p.99-107.
194. Girotty F. Scigliano Y., Nardocci et.d.Idiopathic dystonia neuropharmacological study .//J.Neurol.-1982.-Vol.227.-p.239-247.
195. Gomez-Mancilla B., Bedard P.J. Effect of D1 and D2 agonists and antagonists on Dyskinesia Produced by L-DOPA in 1-Methyl
196. Phenyl-l,2,3,6-Tetrahydropyridine-treated Mon-keys. // J.Pharmacol.Exp.therap. 1991 .-v.259.N 1.- P.409-413.
197. Gottfries C.G., Gottfries J., Ross B. E. Homovanillic acid 5hydroxyindole acetic acid in cerebrospinal fluid related to altered mental and motor impairment in senile and presenile dementia.// Acta Psychiatr. Neurol. Scand.-1970.-v.46.-P.99-103.
198. Graham D. G. On the origin and significance of neuromelanin. //Arch.
199. Path. Lab. Med. 1979, 103, p.359-362.
200. Grandas F., Elston J., Quinn N., Marsden C. D. Blepharospasm: a rewue of 264 patients.// J. Neurol. Neuros.Psych.- 1988.-v. 51, N6.-P. 767-772.
201. Granerus A.K.,Jagenburg R.,Swanborg A. Kaliuretic effect of L-Dopatreatment in parkinsonian patients.//Acta med.Scand.-1977.-v.201.-P.291-297.
202. Green P. Shall H., Fahn S. Analysis of open label trials in torsiondystonia using high dosages of anticholinergic and other drugs. // Mov. Disorders.-1988.-v.3.- P.46-60.
203. Groppetti A., Flanto C., Parati E., Vescovia A., Rusconi L., Parenti
204. M. Dopamine receptor changes in response to prolonged treatment with L-DOPA.//J.Neurol.Transm.-1986.Suppl. 22.-P.33-45.
205. Gross M., Bannister R., Godwin-Austen R. Orthostatic hypotension in
206. Parkinsons disease.// Lancet.- 1972.- v. 1 .P. 174-176.
207. Guttman M. Receptors in the basal ganglia.// Canad. J. neurol. Sci.1987.-v.14, N3 (suppl.).-P.359-399.
208. Hardie R. J., Lees A.L., Stern G. M. On-off fluctations in Parkinsonsdisease.// Brain.-174-1984,-v. 107.-P.487-506.
209. Hakim A.M., Mathieson G. Dementia in Parkinson s disease: aneuropathologic study.// Neurology (Minneap.).1979.- v.29.-P.1209- 1214.
210. Hassler R. Physiopathology of rigidity./In:Parkinson s disease.1. Vienna.- 1972.-P.20-45.
211. Hassler R. Correlations between chemical mediators (dopamine,serotonine, acetylcholine and gaba), muscular tone and rapidity of movement.// Rev. Neurol.-1972 a.-v.l27, N1.P.51-63.
212. Hattori N., Tanaka M., Ozawa T., Mizuno J. Immunohistoche-micalstudies on complex I,II,III and IV of mitochondian Parkinsons disease.//Ann. Neurol.-1991.-v.30.-P.563-571.
213. Horrobin D.F., Phil B.M. Parkinsonism, growth hormone andprolactin.//New Engl J. Med.-1976.-v.294, N24.-P.1347.
214. Hotamisligil G., Girmen A.J., Fink S.S. et al. Hereditary variations inmonoamine oxidase as a risk factor for Parkinson s disease.// Mov. Disord.-1994.-v.9.-P.305.
215. Hothersall J.S., Greebaum A.L.,Mc Lean P. The functionalsignificance of the pentose phosphate pathway in synaptosomes: protection against peroxide damage by catecholamines and oxidants.// Neurochem.-1982.-v.39.,N5.-P.1325-1332.
216. Hruska R.E, Pitman K.T. Hypophysectomy reduces the halope- ridol-induced changes in striatal dopamine receptor density.// Europ J. Pharmacol.- 1982.-v.85.-P.201-207.
217. Hughes N. R., et al. Kappa- opioid receptor agonists increaselocomotor activity in the monoamine-depleted rat model of parkinsonism.// Mov. Disord.-1998.-v. 13,N2.-P.228-233.
218. James D.E. Burleigh K.M., Storlien L.H., Bennet S.P., Kraegen E.W.
219. Am. J. Physiol. (Endocrinol. Metabol.).1985.-v.248.- E.575-E580.
220. Jahanson P.,Verlander G.,Mai J.,Thoring E.B. Glutathione peroxidasein early and advanced Parkinsons disease. //J.Neurol.Neurosurg.Psych.-1991.-v.54.-P679-682.
221. Jankovic J., Brin M.F. Drug therapy: therapeutic uses of botulinum toxin. //New. Engl. J.Med.-1991.-vol.324. -P. 1186-194.
222. Jankovic J., Havins W.E., Wilkins R. B. Blinking and blephorospasm.
223. Mechanisms, diagnosis and managment. //JAMA.- 1982.-v.248.-P.3160-3164.
224. Jankovic J., Patel S. C. Blephorospasm associated with brainstemlessons.//Neurology.-1983.-v.33.-P. 1237-1240. ' * <j.
225. Jankovic J., Blephorospasm with basal ganglia lessons.// ArcH.
226. Neurol.- 1984.-v.43, N9.-P.866-868.
227. Jaquet Y.E. "Dystonia like" postural asymmetry aftermicroinjections of ACTH n-terminal fragments but not after ACTH (1-39) in rat brainstem suggesting role of neuropeptide mutation in genetic movement disorders.// Brain Res.-1984.-v.284.-P. 144-147.
228. Javoy-Agid F., Ruberg M., Pique L., Bertagna X., Taquet M and oth.
229. Biochemistry of the hypothalamus in Parkinson s disease.// Neurology.-1982.-v.34, N5 .-P.672-675.
230. Jenner P., Sheehy M., Marsden C. D. Noradrenaline and 5hydroxytryptamine modulation of brain dopamine function implication for the treatment of Parkinson s disease.// Br. J. Clin. Pharmac.-1983 .-v. 15.-P.227-289.
231. Jurna I. Reserpine rigidity in the rat a model for the analysis ofantiparkinson drugs.// Arch. Pharmacol. Exp. Pathol.-1968.-v.259.-P.181.
232. Jurna 1. Depression by antiparkinson drugs of reserpine rigidity.//
233. Arch.Pharmacol.Exp.Patholog.-1968 a.-v.260. -P.80-88. 224.1kebe S. Tanaka M., Ohno .Increase of deleted mitochondrial DNA in the striatum in Parkinson's disease and senescence.// Biochem. Biophys. Res. Commun.-1990.-v.170.-P.1044.
234. Ikebe S., Tanaka M., Ozawa T. Point mutations of mitochondrialgenome in Parkinson s disease.// Mol. Brain. Res. -1995.-v.28.-P.281.
235. Kagn U.J. Bure R.E., Tahn S. Natural Hystory and treatment oftardive dystonia.//Mov. Disorders.-1986.-v.1.-P. 193-208.
236. Keane J.R., Young J. A. Blepharospasm with bilateral basal gangliainfarction.// Arch. Neurol.-1985.V.42.-P. 1206-1208.
237. Kebabian J. W. Dopamine-sensitive adenyl cyclase: a receptormechanism for dopamine.// Adv. Biochem. Psychopharmacol.-1978.-v.19.- P.131-154.
238. Kessler J.S., Diamond E. L. Epidemiologic studies of Parkinson sdisease. 1. Smoking and Parkinson s disease: a syrvey and explanatory hypothesis.// Amer. J. Epidemiol.-1971.-v.94,Nl.-P.16-25.
239. Kilinc A., Yalcin A., Yalcin D., Taga J., Emerk K. Increaseerythrocyte susceptibility to lipid peroxidation in human Parkinsons disease.// Neurosci.Lett.-1988.-v.87.-P.307-310.
240. Kish S. J., Morito C., Hornykiewicz O. Glutatione peroxidase activityin Parkinsons disease brain.//Neurosci.Lett. -1985.-v.58.-P.343-346.
241. Klawans H.L. The pharmacology of extrapyramidal movementdisorders. /Basel.,Karger.-1973.-P.7-40.
242. Kliver H., Bucy P.// Arch. Neurol. Psychiatr. 1938 v.42.- P.979. LJht. IIo EorojienoBy H.K., 1962.
243. Koenig J.,Czidelsky G., Meitzer H. Stimulation of corticosterone and
244. B-endorpin secretion in the rat by selective 5-HT-receptor subtype activation.// Eur.J.Pharmacol.l987,-v.l37.-P.l-8.
245. Konradi Chr., Riederer P., Youdin M.B. Hydrogen peroxide enhancesthe activity of monoamine oxidase type-B but of type- A: a pilot study. J. Neural. Transm, 1986. Suppl.22, pp.61-73.
246. Kuhlenkampf C., Tarnof G. // Nervenarzt.-1956.-bd.27.- P.178.
247. UjHT.no EorojienoBy H.K., 1962
248. Lai S., Young S. N., Kiely M. E., Hoyte K., Baxter D., Swirkey F.
249. Effect of L-tpyptophan on spasmodic torticollis.// Can. J. Neurol. Sci.-1981.-v.8.-P.305-308.
250. Lai S., Koyte K., Kiely M.E. et al. Neuropharmacologicalinvestigation and treatment of spasmodic torticollis.// Adv. Neuro .-1979.-v. 24.-P.335-351.
251. Langston J.W., Ballard P.A., Tetrud J.W.Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis.// Science.-1983.-v.219.-P.979-980.
252. Langston J.N., Forno L.S. The hypothalamus in Parkinsons disease.//
253. Ann. Neurol.-1978.-v.3.-P. 129-133.
254. Langston J.N., Ballard P. A. Parkinson s disease in a chemist workingwith 1-methyl -4 phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine (MPTP).// N.- Eng. J. Med.-1983.-v.309.-P.310.
255. Langston J.W., Forno L.S., Rebert C.S., Irwin I. Selective nigraltoxicity after systemic administration of 1-methyl -4 phenyl 1,2,5,6-tetrahydropyridine (MPTP) in the squirrel monkey.//Brain Reser.-1984.-v. 292.-P.390-399.
256. Lee T.,Seeman P., Raiput A. Receptor basis for dopaminergicsupersensitivity in Parkinson's disease.//Nature. -1978.-v.273.-P.59-61.
257. Leenders K.L., Palmer A.J., Quinn N., Clark J. C., Firnau G., Garnett
258. E.S., Nahmias C., Jones T., Marsden C.D. Brain dopamine metabolism in patients with Parkinsons disease measured with positron emission tomography .//J.Neurol. Neurosurg. Psychiatr.-1986.-v.49.-P. 853-860.
259. Lees A.J. Tics and related disorders.//Clin. Neurol. Neurosurg.
260. Monographs.-1985.-v.7.- 269 p.
261. Lewin R. Parkinson s disease: an enviromental cause? //Science.1985.-v.229/-P.257-258.
262. Ma S.V. e al. Correlation between neuromorphometry in the substantia nigra and clinical features in Parkinson s disease using disector counts.//J. Neurol.Sci.-1997.-v.l51,Nl.- P.83-87.
263. Mann D.M.A., Gates P.O. The effects of ageing on the pigmentednerve cells of the human locus coeruleus and substantia nigra.// Acta Newropathol.-1979.-v.77.-P.93-97.
264. Marsden C.D., Harrison M.J.G. Idiopathic torsion dystonia (Dystohiamusculorum deformans). A review of forty-two patients.// Brain.-1974.-v.97.-P.793-810.
265. Marsden C.D. The neuropharmacology of abnormal involuntary movement disorders (the dyskinesias)./ In: Modern trends in neu- rology. London Williams.-1975.-v.6.-P.141-166.
266. Marsden C.D. Blepharospasm oromandibular dystonica syndrome
267. Brueghel's syndrome).//J. Neurol. Neurosurg. Psych.-1976.-v.39.-P.1204-1209.
268. Marsden C.D. Neuromelanin and Parkinson's Disease.
269. J.Neurol.Transmit.-1983.- Suppl. 19.-P. 121 -141.
270. Marsden C.D., Lang A.E., Sheehy M.P. Pharmacology of cranialdystonia.// Neurology.-1983a.-v.33, N8.-P.1100-1101.
271. Marsden C.D., Marion W.H. Quiun N. The treatment of severedystonia in chlidren and adults.//J.Neurol. Neurosurg. Psych.-1984.-v.47.-P.1166-1173.
272. Marsden C.D. Function of the basal ganglia as revealed by cognitive and motor disorders in Parkinson's disease. //Canad. J.Neurol.Sci. 1984.-vol.ll, Nl,Suppl.- P.129-135.
273. Martines-Campos A., Giovannini P., Parati E. at al. Growth hormoneand prolactin stimulation by madopar in Parkinson's desease.//J.Neurol.Neurosurg.Psychiatr.-1981.-v.44,N12., P.116-1123.
274. Martignoni E., Micieli W, Cavallini A., Pacchetri C., Margi M.,
275. Nappi G. Autonomic Disorders in idiopathic parkinsonism .//J.Newr. Transmiss. -1986.- Suppl.22.-P. 149-161.
276. Marshall F.H., Barnes S., Huges S. Wodruff Y.N, Hunter J.C. Cholecystokinin modulates the release of dopamine from the anterior and posterior nucleus accumbens by two different mechanisms.//J.Neurochem.-1991.-v.56.-P.917-922.
277. Mashurano M, Waddinstou J.L. Stereotyped to the selective D2dopamine recepter agonist RU 24213 is enhanced by pretreatment with the selective D1 agonist S-F 38393. //Neuropharmacol.-l 986.-v.25.-P.947-949.
278. Mayeux R, Stern Y, Cote L, Williams J. B.W. Altered serotoninmetabolism in depressed patients with Parkinson's desease. //Neurology.-1984.-v.34.-P.642-646.
279. Mauro Di S. Mitochondrial involvement in Parkinson's disease: thecontroversy continues.//Neurology.-1993.-v.43.- P.2170.
280. McCall R.R. Aghajanian Y.K. Serotoninergic facilitation of facial motoneuron excitation.//Brain Res.-1979. v. 169.-P. 11-27.
281. Mc Geer, E.W., Fibiger H.C., Mc Geer P.L. Aging and brain enzymes.
282. Experim. Gerontology, 1971, 6, 391-396.
283. Mc Geer P., Mc Geer E., Suzuki I.S. Aging and extrapyramidalfunction.//Arch. Neurol.-1977.-v.34.-P.33-35.
284. McGeer E.Y., McGeer P.L. Dystonias.// Can.J. Neurol.Sci.-1988.v.l5.-p.447-488.
285. Mckenna T.Y., Island D.P., Nicholson W.E., Liddle G.W. Dopamineinhibits angiontensin stimulated aldosterone biosynthesis in bovine adrenal cells.//J.Clin. invest.-1979.-v.64.-P. 287-29.
286. Meige H. Les convulsion de la face, uneforme clinique de convulsionfaciale, bilaterale et mediane.// Rev. Neurol. (Paris).-1910.-v.20.-P.437.
287. Meitzer H.Y. Serotoninergic function of the affectiv disorders: Theeffect of antidepressants and lithium on the 5-hydroxytrytophan-induced increases serum Cortisol.//Ann. N-Y.Acad.Sci.-1984.-v.430.-P.l 15-137.
288. Meitzer H. Role of Serotonine in Depressia. /In Ann. of N-Y. acad.sci.-1990.-v.600.-P. 486-500.
289. Memo M., Missale C., Carruba M.O., Spano P.F. Pharmarcology andbiochemistry of dopamine receptors in the central nervoussystem and peripheral tissue.//J.Neur.Transm.-1986.-Suppl.22.- P. 19-32.
290. Memo M., Lovenberg W., Hanbauer I. Agonist-induced subsensitivityof adenyalate cyclase coupled with a dopamine receptor in slices from rat corpus striatum.// Proc. Nat. Acad. Sci USA.-1982.-V.49.-P.4456-4460.
291. Merikangas I.R., Reynolds C.F. Blepharospasm: sucsesful treatmentwith clonazepam.//Ann. Neurol.-1979.-v.5.-P.401-402
292. Michelakis A.M., Robertson D. Plasma renin activity and levalopa in
293. Parkinson's disease.//IAMA.- 1970.-v.213,Nl. -P.83-85.
294. Micheli F., Fernendez P.m Leiquarda P. Beneficial effects of lisuridein Meige desease.//Neurlogy.-1982.-v.32,N4.- P.432-434.
295. Missale C., Memo M., Liberin. P., Carruba M.O., Spano P.F.
296. Evidence for the presence of D1 and D2 dopamine receptors in rat adrenal cortex.//Eur. J.Pharmacol.-1985.-v.l09.-P. 315316
297. Mizumo J., Matuda S., Yoshino H., Mori H., Hattori N., Ikebe S. Aninimunohistochemical study on d-ketoglutarate dehydrogenase complex in Parkinson's desease.//Ann. Neurol. 1994.-v.35.-P.204.
298. Eur.J.Pharmacol.-1985.-v.l08.-P.305-308.
299. Naoi M.Oxidation of N-methiyl (R) salsolinol:involvement toneurotoxicity and neuroprotection by endogenons catecchol-isoquinolines.// J.Neurol.Transm . Suppl. -1998. -v.52. -P. 12538.
300. Nicklas W.J, Vyas I, Heikki O.R. Inhibition of NADH linkedoxidation in brain mitochondria 1-methyl 4 phenyl - 1,2,5,6 -tetrahydropyridine.//Life Sci.-1985.v.36.-P.2503.
301. Nicoular A,Cheramy A, Glowinski J. Interdependence of thenigrostriatal dopaminergic system of the two side of the brain in the cat. //Science.-1977,-v. 1998,N4315.-P.416-418.
302. Norbiato G, Bevilacgua M, Raggi U., Micossi P, Moroni C.
303. Metoclopramid increases plasma aldosterone concentration in man.//J. Clin. Endocr. Metabol.-1977.-v.45.- P. 1313.
304. Neurology.-1984.-v.34.-P. 215-217.
305. Nutt J.G., Woodwood W.R., Hammerstad J.P., Carter J.H., Anderson
306. J.L. The "on-off phenomenon in Parkinson's disease. Relation to levodopa absorption and transport.//N. Eng J. Med.-1984a.-v.310.-P.483-488.
307. Olanow C.W. Radical hypothesis for neurodegeneration. //TINS.1993.-v.16.-P.439-445.
308. Os.Y., Kjeldsen S.E., Westheim A., et al. Decreased central dopaminergic activity in essential hypertension. // J. Hypertens. -1987. -v.5. -P.191-197.
309. Palcovits M. Neurotransmitter distribution in the Brain. //Front.
310. Horm. Res.-1982.-v.l0.-P. 15-32.
311. Parker W.D. Mitochondrial dysfunction in idiopathic Parkinson'sdisease.//Am.J.Hum.Genet.- 1998.-v.62,N.4.P.758-762.
312. Parkinson D. Essay on the the shaping palsy,1817.// Arch.Neurol.1922-V.7.-P. 681.
313. Perkins N.A., Westfall T.C. The effect of prolactin on dopaminerelease from rat striatum and medial basal hypothalamus. //Neurosci.-1978.-v.3.-P.59-63.
314. Perimutter J.J. MTP induces dystonia and parkinsonism. Clues to thepathophysiology of dystonia. //Neurology. 1997.-v.49, N5.-P.1432-1438.
315. Perimutter J.S. et al. Decreased ISF. spiperone binding in putamen inidipothic focal dystonia.//J.Neurosci.-1997.-v.l7.-P.843-850.
316. Perry T.L., Godin D.V., Hansen I. Parkinson's disease a disorder dueto nigral glutathione deficiency? //Neurosci.Lett, 1982.-v.33.-P.305-310.
317. Neuropsychobiol.-1977.-v.3 .-P.42-48.
318. Powers J.M. Blepharospasm due to unilateral diencephalon infarction.
319. Neurology.-1985.-v.35.-P. 283-284.
320. Price P. Debono A, Parkes J.D, Marsden C.D, Rosenthal- 1er J.
321. Plasma bromocriptine levels clinical and growth hormon reponses in parkinsonian // Br. J.Clin.Pharmac.1978.- v.6,4.-P.303-309.
322. Przedborski S, Jackson-Lewis V, Muthane U. Cronic levodopaadministration alters cerebral mitochondrial respiratory chain activity. //Ann.Neurol.-1993.-v.34.- P.715.
323. Przedborski S,Jackson-Lewis S.V., Fahn S. Antiparkinsiniantherapies and brain mitochondrial complex activity /Mov.Disord.-1995.-v.10.-P.312.
324. Pycock C, Dawbain D, O'Shaughnessy C. Behavioural andbiochemical changes following chronic administration of L-Dopa to rats. // Europ. J. Pharmacol.-1982.-v.79.-P. 210-215.
325. Rajput A.H. Levodopa in dystonia musculorum deformans. // Lancet.1973.- v.l, N7800.-P.432.
326. Rajput A.H., Rozdilsky B. Disautonomia in parkinsonism: aclinicopathological study. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.-1976.- v.39, N11.-P.1092-110.-190312. Raiput A.N. Epidemiology of Parkinson's disease. //Can.
327. J.Neurol.Sei.- 1984.-11 suppl.-P. 156-161.
328. Ricaurte G.A., Irwin J., Forno L.S., De Lanney L.S., Langston E.,1.ngston J.W. Aging and 1-methyl 4-phenyl-l,2,3,6 -tetrahydropyridine - induced degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra. // Brain res.1987.-v.403, N1.-P.43-51.
329. Richter H. Beitrage zu Klinik and pathologische anatomie derextrapyramidallen Bewegungsstörungen./ /Arch. Psychiatr. Nervenkr.-1923 .-v.67.-P.226-294.
330. Riederer P. L-DOPA compets with tyrosine and trytophan for humanbrain uptake.//Nutr. Metab.-1980.-v.24.-P.417-423.
331. Riederer P., Sofie E., Rausch W.D. Transition metals, ferritin,glutathione, and ascorbic and in parkinsonian brains.//J.Neurochem.-1989.-v.52.-P.515.
332. Rinne U.K., Lonnberg P., Koskinen V. Dopamine receptors in theparkinsinian brain. // J. Neurol.Transm.-1981. -v.51.-P.97-106.
333. Rinne U.K., Rinne J.O., Rinne J.K. Brain receptor changes in
334. Parkinsin's disease in relation to the disease process and treatment. //J.Neurol.Transm.-1983.-v. 18.-P.279-286.
335. Rinne U. Rine J.O, Rinne J., Laakso K., Lounberg P. Brainneurotransmitters and neuropeptides in Parkinson's disease.// Acta Physiol. PharmacoI.latinoam.-1984.-v.34.-P. 287-299.
336. Rinne J.O, Rinne J.K, Laakso K, Lonnberg P, Rinne U.K.
337. Dopamine D-l receptors in the Parkinsonian Brain. //Brain.Res.-1985.-v.359.-P.306-310.
338. Rinne U.K., Rinne J.O, Rinne J.K, and Zaaso C. Chemicalneurotransmission in the parkinsonian brain. //Medial Biol.-1987.-v.65, N2-3.-P.75-81
339. Robertson G.S, Robertson H.A. Synergistic effects of D1 and D2dopamine agonists on turning behaviour in rat. //Brain.Res.-1986.-v.384.-P.387-390.
340. Robinson T.E, Becker J.B. The rotational behavior modelsasymmetry in the effects of unilateral 6-OH-DA lesion of the substantia nigra in rats. //Brain.Res.-1983.-v.264, Nl.-P.127-131.
341. Rosengarten M, Sweitzer J.U. Friedhoff A.J. Induction of oraldyskinesias in naitive rats by D1 stimulation. //Life Sci.-1983.- v.33.-P.2479-2482.
342. Rossi B, Vignocdu G, Siceliano G, Risaliti R. Effects ofanticholinergic agents on the excitability of the Blink reflex in Meige syndrome. //Eur.Neuol.-1989.- v.29.P.281-283.-192326. Russegger L., Yrunert V. Klinische des essentiellen
343. Blepharospasmus. //Nervenarzt.- 1989.-v.60,N7/-P.401-406.
344. Saggu H., Cooksey J., Dexter D., Wells F.R., Lees A. A selectiveincrease in particulate superoxide dismutase activity in parkinsonian substantia nigra.//J.Neurochem.-1989.-N53.-P.69.
345. Saito Sh., Abe K., Nagata N., Nakamura S., Tanaka K. Effect of L
346. Dopa on anterior pituitary hormone release in man. //Endocrinol.Japon.-1972,-v. 19, N5.-P.43 5-442.
347. Samoryski T. Central neurotransmitter substances and aging: arevew.//J.Am.Geriatr.Soc.-1997.-v.25.-P.337-348.
348. Sandyk R, Jacome R.F., Bamford C.R. Hypothalamic dysregulation ofimmune responses in focal dystonia. //Acta. Neurol.Scand.-1987.-v.75.-P.440.
349. Saraux H. Treatement des blepharospams et des hemispasmes fauauxpar injection de toxine botulaque.//J.Fr. OphalmoL-1988.-v.ll, N3.-P.237-240.
350. Scapagnine U., Drago F., Nicoletti F., Patti F. a M., Canonico P.L.
351. Hormonal modulation of central receptor sensivity in the postpartum period. // Psychopharm. Bull.-1982.-v.18.- P. 187190.
352. Schapira A.H.V., Cooper J.M., Dexter D. Mitochondial Complex Ideficiency in Parkinson's disease. //J.Neurochem.-1990.-v.54.-P.823.
353. Scheider E., Fischer P.A., Jacobi P., Becker H., Hacker H. Thesignificance of cerebral atrophy for the symptomatology of Parkinson's disease. //J.Neurol. Sei.-1979- v.42.P. 187-197.
354. Schmitt W., Scholtz W. Klinischer und pathologisch-anatomischer
355. Beitrag zu Torsiondystonie. //Dtsch. Z.Nerven. -1933.-bd.126.-S.57-79.
356. Schneider E. Grundprinzipien der medikamentösen Therapie des
357. Parkinson-Syndroms. //Klinikarzt.-1996.v.25,N9.- P.253-258.
358. Schott G.D. The relationship of peripheral trauma and pain todystonia. // J.Neurol. Neurosurg. Psych.-1985.- v.48.P.688-701.
359. Selye H. Catatoxic steroids. /In:Extrarenal activity of aldosterone andits antagonists.-1971 .-P.221 -224.
360. Sharon L.,Lebow M.Z. Meiges disease misdiagnosed as anxiotydisorder.//J.behav. Ther. Exp. Psychiatr. -1991. -v.22, N3.-P.221-223.
361. Shaw K.M., Hunter K.R., Stern G.M.Medical treatment of spasmodictorticollis. //Lancet.-1972.-v.1.-P. 1399.
362. Shaw K., Lees A., Hayes S. and oth. Growth-hormone response tobromocriptine in parkinsonism. //Lancet. -1976. -N7952., P. 194.
363. Sheehy M.P., Marsden C.D. Writer's cramp-a focal dystonia. //Brain.1982.-v. 105.-P.461-480.- 194343. Sheehy M.P., Marsden C.D. Trauma and pain in spasmodictorticollis.//Lancet.-1980.-P.777-778.
364. Silber B.H., Porter C.C. Methods Biochemical Analysis. -1957.bd.4 -P.139.
365. Sirtor C.R. Metabolic responses to acute and chronic L-Dopaadministration in patients with Parkinsonism.// N.Eng. J.Med.-1972.- v.287.-P.729-733.
366. Smith M., Sandy M., Di Monte D. Free radicals, lipid peroxi-dationand Parkinson's disease.//Lancet.-1987.-v.l.-P.38.
367. Snyder S.H. Clues to aetiolody of Parkinson's disease from a toxin.
368. Nature.-1984.-v.311.-P.514-515.
369. Snyder S.H. The Dopamin connection. //Nature (Lond).-1990.- v.3431. P.121-122.
370. Snyder S.H.,Axelrod J. A sensitive and specific fluorescence assay fortissue serotonine. //Biochem.Pharmacol. -1965. v. 14,N5.-P.831-835.
371. Sokoloff P., Yiras B., Mastres M.P., Bouthenet M. Molecular cloningand characterization of a novel dopaminereceptor (D3) as a target for neuroleptics.//Nature (Lond)-1990.-v.343.-P.146-150.
372. Sowers J., Tuck M., Golub M., Sollars E. Dopaminergic modulationof aldosterone secretion is independent of aterations in renin secretion. //Endocrinol.-1980,-v. 107,N4.-P.937-941.
373. Sowers J.R. Dopamine modulation of renin and aldosterone secretion: a review. //J.Hypertens.-1984.-v.2 (suppll).- P.67-73.
374. Sowers J.R., Sharp B., Mccallun R. Effect of domperidone an externalcerebral inhibitor of dopamine receptors on thyrotropin, prolactin, renin aldosterone and 18-hydroxycorticosterone secretion in man. // J.Clin. Endocr. Metab.-1982.-v.54.-P.809-871.
375. Stahl P.,Gesavage I.A. Pharmacologic characteristics of Meigedystonia: defferentiation from tardive dyskinesia. //J.Clin.Psychiat.-1982.-v.-43,Nl 1.-P.445-446.
376. Stahl S.M., Berger P.A. Bromcriptine, physostigmine andneurotransmitter mechanisms in the dystonias. // Neurology.-1982.- v.32.-P 889-992.
377. Steg G.Pathophisological aspects in Parkinson's syndrome. //Actaneurol.Scand.-1972.-v.48,suppl,54.-P. 139-150.
378. Stejskal L. Counterpessure in torticollis. // J.Neur.Sci.-1980.-v.48,1. N1.-P.9-19.
379. Steiskal L., Tomanek L. Postural laterality in torticollis and torsiondystonia. // J.Neurol. Neuros. Psich.-1981.-v.4,Nl 1.-P.1029-1034.
380. Stirewalt W.S, Low R.B, Slaiby J.M. Insulin sensitivity andresponsiveness of epitrochlearis and soleus muscles from fed and starved rats. // Biochem.J.-1985.v.227.-P.355-362.
381. Stoessl A.J, Clar M.C. Adam M.J. PET studies on central glucosemetabolism in idiopathic torticollis. // Neurology.-1988.-v.36.-P.653-657.
382. Studler J.M, Jawoy-Agid F, Cesselin F, Legrand J.C, Agid Y. Chk8 immunoreactivity distribution in human brain: selective decrease in the substantia nigra from parkinsonian patients. // Brain Res.-1982.-v.243 .-P. 176-179.
383. Sullivan J.M, Nakano H.K, Tyler H.R. Plasma renin activity duringlevodopa therapy, significance of long and short term treatment. //J.Amer. med. Assos.-1973.-v.224, N13.P. 17261729.
384. Surtola T,Sonninen V. Viljanen M. Effect of L-dopa on plasmagrowth hormone and insulin. /Proc.20th Longr. Scand. Neurol. 01so.-1972.-P. 125-126.
385. Tabaddor K, Wolfson L.L, Sharpless N.S. Diminished ventricularfluid dopamine metabolites in adult onset dystonia. // Neurology, (N-Y).-1978.v.28.-P. 1254-1258.
386. Thil R.Koltringer P, Reisecker F,Maller J, Lebhuber F. Botulinumtoxin A in der therapie von kraniozervicalen dystonien und hemispasmus facialis. //Acta med.Australia.-1991.-bd. 18,N5.-S.125-129.
387. Tibbets R.W.Spasmodic torticollis.// J.Psychm. Resear.- 1971.-v.51.1. P.461-469.
388. Tolosa E.S. Dopaminergic preponderance and cholinergic hyperfunction in Meige syrsdrome (blepharospasm-oromanlibular dystonia syndrome). //Neurol.-1978.-v.28, N4.-P. 358.
389. Tolosa E.S. Modification of tardive dyskinesia and spasmodic torticollis by apomorphine.//Arch. Neurol.l978a.-v.35,N7.-P.459-462.
390. Tolosa E.S. Paradoxical suppression of chorea by apomorphine. //JAMA.-1974.-v.229.-P. 1579-1580.
391. Tolosa E, Lai C. Meige's disease: striatal dopaminergic preponderance.//Neurol.-1979.-v.29, N8.-P.1126-1130.
392. Torda T. Effect of adrenal medulloectomy on the activity of COMTand MAO in adrenal cortex of control and stressed rats. // Endocrinol.Exp.-1983 .-v. 17,N1 .-P.47
393. Trabucci M, Albizzati M, Fratollo L. Scarlato Y. Hemipar-kinsonism a human model for studying dopaminergic supersensitivity. //Arch. Neurol.-1979.-v.36, N4.-P.246-248.
394. Tsui J.K., Eisen A., Mark J et al. A prior study on the use ofbotulinum toxin in spasmodic torticollis. //Can. J.Neurol. Sci.-1985.-V.12.-P.314-316.
395. Tsuneoka Y., Motsuo Y., Iwahashi . Takeuchi H Ichiawa Y. Noval cytocrome P.450 II D6 gene associated with Parkinson's disease. // J.Biochem.-1993 .-v. 114.-P.263.
396. Ungerstedt U. Striatal dopamins release after amphetamin of nerve degeneration revealed by rotational behavior.// Act. Physiol.Scand.-l 971.-V.367.-P.49-69.
397. Van Praag H.M. Depression. // Lancet.-1982.v.2.P.1259-1264.
398. Van Woert M.H. Mueller P.S. Glusose, insulin, and free fatty acidmetabolism in Parkinson's disease treated with levodopa. //Clin, pharm. Ther.-1971.-v.12, N2.-P.360-367.
399. Veglio F., Pinna G., Rabbia F. et al. Dopamine regulation of aldosterone secretion assesment in diffrent subtypes of Primary aldosteronism and in essential Hypertension.// J.Intern. Med. Res.-1991.-v.l9.-P.44-49.
400. Vogel H.P,Ketsche R. Effect of hypoglicaemia,TRH and levodopa onplasma growth hormone, prolactin, thyrotropin and Cortisol in
401. Parkinsons disease before and during therapy.// J.neurol.-1986.-v.233.-PI 99-152.
402. Volpi R.,Caffura P,Mareato A.,Scagloni A. Reduced ACTH /Cortisolresponses to naloxone in men with Parkinsons disease. //J.Neural Transm.-1991.-v.3.-P.127-132.
403. Wakabayashi. Neuropathology of autonomic nervous system in Parkinson's disease.//Eur.Neurol.-1997.-v.38,Suppl.2 P.2-7.
404. Ward C.D., Duvoisin R.C., Ince S.E., Nutt J.D., Eldrige R., Calne
405. D.B. Parkinson's disease in 65 pairs of twins and in a set of qudruplets.//Neurology (N-Y).-1983.v.33.- P.815-824.
406. Weiner W.J., Nausieda P. A., Giants R.N. Meige syndrome (blepharospasm-oromandibular dystonia) after long term neuroleptic therapy.// Neurology.-1981 .-v.31 .-P. 1555-1556.
407. West H.H. Treatment of spasmodic torticollis with amantadine: adoubleblind study.//Neurology.-1997. -v.21, N2.-P.198-199.
408. Wilson S.A. Brain.- 1914.- v.36.-P.427.
409. Winkelmann W. L-Dopa-langzeitbehandlung einer Torsion-dystonie. //Z.Neurol(BerL).-1975 .-v.208,N4.-S .319-323.
410. Wolfson L.I, N.S.Sharpless, L.J. Thai, J.M.Waltz, K.Shapiro. Decreased ventricular fluid norepinephrine metabolite in childhood-onsed dystonia.//Neurology (Minneap).-1983.-v.33.~ N3.-P.369-372.
411. Wolvetang E.J, Johnson K.L, Raner K. et al. Mitochondrial respiratory chain inhibitors induce apoptosis.// FEBS Lett.-1994.-v.339.-P.40.- 200
412. Wright J.M., Wall R.A., Perry T.L., Paty D.W. Chronic parkinsonism secondary to intranasal administration of a product of meperidine-analogue synthesis.//N.Eng.J. Med.-1984.-v.310.-P.325.
413. Zeman W. Pathology of the torsion dystonias (dystonia musculorum deformans). //Neurology (Minneap).-1970.-v.20.-P.79-88.
414. Ziegles M.G., Lake C.R. Eldridge R., Kopin I. Plasma norepinephrine and dopamine-B-hydrohylase in dystonya.// Adv.neurol.-1976.-v.14.-P.307-315.
415. Zigmond M.J. Neurochemical responses to lesions of dopaminergic neurons: implications for compensation and neuropathology. //Adv.Pharmacol. -1998.-v.42.-P.788-792.
416. Zweig R.M., Hedreen J.C., Vankel W.R. et al. Pathology in brainstemregions of individuals with primary dystonia.// Neurology.-1988.-v.38.-P.702-706.
417. Zuddas A,M., Cianchetti C. Efficiancy of risperidone in idiopathic segmental dystonia.//Lancet.-1996.-v.347, N8994.- P. 127-128.
-
Каримова, Матлуба Хилаловна
-
доктора биологических наук
-
Душанбе, 1999
-
ВАК 03.00.04
- Роль окислительного стресса, состояния медиаторных и гормональной систем в механизмах опийной наркомании
- Роль взаимодействия стриатума и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в регуляции адаптивного поведения у крыс
- Антропо-эндокринологическое и генетическое изучение коренного населения Северной Евразии
- Поведенческий анализ серотонин истощающего эффекта хлорпромазина
- Адаптивные реакции у крыс в отдаленные сроки после радиационного воздействия и их коррекция концентратом облепихового сока
