Морфологические реакции матки на эстрогены в условиях повышения активности инсулинзависимого регуляторного пути

Винокур, Константин Леонидович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Морфологические реакции матки на эстрогены в условиях повышения активности инсулинзависимого регуляторного пути
ВАК РФ 03.03.04, Клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации по теме "Морфологические реакции матки на эстрогены в условиях повышения активности инсулинзависимого регуляторного пути"

Винокур Константин Леонидович

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ МАТКИ НА ЭСТРОГЕНЫ В УСЛОВИЯХ ПОВЫШЕНИЯ АКТИВНОСТИ ИНСУЛИНЗАВИСИМОГО РЕГУЛЯТОРНОГО ПУТИ

03.03.04 - клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4854052

■ 1 7 013 20П

Казань-2011

4854052

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И. Н. Ульянова» Министерства образования и науки Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Гунин Андрей Германович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Исламов Рустем Робертович

доктор медицинских наук, профессор Яглов Валентин Васильевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

в «./(Ру> часов на заседании диссертационного совета Д 208.034.01 при ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного медицинского университета (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49, корпус Б).

Автореферат разослан « .2011 г.

Защита диссертации состоится

^С&гЯС 2011г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

'^Запялютдинова Л.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Эстрогеновые гормоны вызывают существенные изменения в морфологическом и функциональном состоянии матки. Одна из главных сторон действия эстротенов на матку заключается в активировании пролиферации во всех структурах, что достигается путем уменьшения длительности всех периодов клеточного цикла и увеличения доли клеток, проходящих клеточный цикл (Волкова О.В., 1983; Maruyama Т., Yoshimura Y., 2008). Другая важная сторона, особенно хронического, действия эстрогенов на матку заключается в морфогенетических изменениях (Берпггейн JI.M., 2000; Кондршсов Н.И., 2008; Gunin A.G. и др., 2001. Нош L.C. и др., 2007).

Совершенно очевидно, что все стороны действия эстрогенов в матке, включая морфогенетические эффекты, должны регулироваться, чтобы сохранялась нормальная структура и не возникала злокачественная трансформация (Akhmedkhanov А. и др., 2001; Gunin A.G. и др., 2005). Направленность эстрогениндуцированных морфологических реакций может изменяться при воздействии эстрогенов совместно с другими гормональными и кегормональными факторами (Волкова ОБ., 1983; Гунин А.Г., 2007).

Рядом исследований установлено участие инсулинзависимого пути в процессах, сходных с теми, которые индуцируют эстрогены в матке, то есть пролиферация, рост, морфогенез тканей, а также злокачественная трансформация (Mingo-Sion А.М. и др., 2005). Более того, обнаружены взаимосвязи между внутриклеточным путем транедукции эффектов эстрогенов и инсулинозависимьм регуляторньш путем в матке и других органах (Richards R.G. и др., 2001; Klotz D.M. и др., 2002; McCampbell A.S. и др., 2006; Eertmans F. и др., 2007; Koricanac G. и др., 2007). Эстрогеновые гормоны оказывают активирующее действие на эффекты инсулиноподобного фактора роста-1 по стимулированию пролиферации эпителиальных клеток и клеток стромы эндометрия (Klotz D.M.,и др., 2000; Inoue А. и др., 2005; Zhu L., Pollard J.W., 2007). Однако, работ, посвященных изучению значения инсулинзависимого пути в реализации морфогенетических эффектов

эстрогеновых гормонов в матке нет в мировой литературе. Тем более, внутриклеточные молекулярные механизмы потенциального участия инсулинзависимого регуляторного пути в эстрогензависимых процессах в матке абсолютно неизвестны.

Следовательно, исследование пролиферации и морфологических сдвигов в матке в условиях активирования инсулинзависимого регуляторного пути является актуальной научной задачей в морфологии, имеющей своей целью выяснение не только морфологических характеристик данных процессов, но и установления возможных механизмов действия эстрогенов и инсулинзависимого регуляторного каскада в матке, которые помогут расширить наши представления о возникновении, течении и предупреждении эстроген-зависимых злокачественных опухолей. Следует отметить, что по современным прогнозам заболеваемость и смертность от рака эндометрия будет возрастать (Olsen А.Н. и др., 2008; Smith B.D. и др., 2009), что делает настоящее исследование еще более актуальным.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось изучение морфологии, пролиферативной активности структур матки мышей в условиях введения эстрогеновых гормонов на фоне повышения активности инсулинзависимой регуляторной системы.

В соответствии с целью были определены следующие задачи:

1. Исследовать общее строение матки овариэкгомированных мышей при хроническом воздействии эстрогенов на фоне активации инсулинзависимой регуляторной системы путем введения метформина и манинила.

2. Исследовать пролиферативные процессы в матке овариэкгомированных мышей при хроническом воздействии эстрогенов на фоне повышенной активности инсулинзависимого регуляторного пути, вызванной введением метформина и манинила.

3. Исследовать плотность рецепторов эстрогенов и прогестерона в матке мышей при хроническом воздействии эстрадиола в условиях повышенной активности инсулинзависимого регуляторного пути, вызванной введением метформина и манинила.

4. Исследовать уровень р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в матке мышей при хроническом воздействии эстрогенов на фоне активации инсулигаависимой регуляторной системы, обусловленной введением метформина и манинила.

Научная новизна

В проведенных исследованиях впервые охарактеризованы изменения пролиферативных процессов и строения матки при хроническом влиянии эстрогенов в условиях повышения активности инсулинзависимой регуляторной системы. В условиях введения эстрадиола на фоне метформина происходит торможение пролиферации, уменьшение развития гиперпластических процессов и повышение уровня эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в матке. Под влиянием манинила не наблюдается столь выраженных изменений в пролиферации и развитии гиперплазии в матке по сравнению с эффектом метформина.

Впервые изучено содержание эстрогеновых рецепторов-а, прогестероновых рецепторов, а также уровень р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в матке при совместном хроническом введении эстрогенов и метформина или манинила. При введении эстрадиола на фоне метформина происходит повышение уровня эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в матке. Действие манинила проявляется в менее выраженном возрастании плотности эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в матке.

Впервые показано различие в действии метформина и манинила - разных групп препаратов, активирующих инсулинзависиый регуляторный путь, на изменение эстроген-индуцированной пролиферации, морфологического строения, изменения уровня эстрогеновых рецепторов-а, прогестероновых рецепторов, р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр. Метформин оказывает существенный ингибирующий эффект на пролиферацию и развитие гиперпластических процессов, а манинил не имеет подобного действия.

Научно-практическая ценность

Практическая значимость настоящей работы заключается в использовании полученных данных о влиянии инсулинзависимого регуляторного пути на пролиферацию и морфологические изменения при проведении научных исследований в морфологии, эндокринологии, патологической анатомии, акушерстве и гинекологии, онкологии и при изучении этиологии, патогенеза и лечения различных видов эстрогензависимой патологии, такой как рак тела матки, фибромиоматоз матки и других предраковых процессов женских гениталий. Кроме того, полученные данные будут полезны дом изучения патологии женской репродуктивной системы при довольно часто встречающихся состояниях, связанных с нарушениями действия инсулина (сахарный диабет, инсулиновая резистентность, метаболический синдром). Результаты настоящего исследования следует также учитывать в разработке лечения эстроген-ивдуцированных предраковых процессов, а также онкологических больных с различными гормонально-зависимыми опухолями, у больных сахарным диабетом. Более того, фармакологические препараты метформин и манинил многие годы широко применяются в медицине, поэтому необходимо знать и учитывать при их использовании выявленные в настоящем исследовании эффекты по моделированию действия эстрогенов в матке.

Результаты данной научной работы существенно расширяют теоретические знания о формировании морфологических перестроек, возникающих в матке при изменении действия инсулина, а также возникающих при этом изменений рецепторного аппарата матки.

Другая сторона практического использования полученных результатов -использование данных в программах кафедр гистологии, патологической анатомии, акушерства и гинекологии, физиологии и эндокринологии при обучении студентов медицинских вузов.

Достоверность полученных данных

Достоверность полученных данных достигнута использованием большого объема экспериментальных исследований, современных количественных морфологических методов, статистической обработки научных данных, а также применением детально проработанных экспериментальных моделей.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Повышение активности инсулинзависимого регуляторного пути на фоне воздействия эстрогенов тормозит морфологические изменения и пролиферативную активность в покровном эпителии, железах, клетках стромы и гладкомышечных клетках матки.

2. Изменения в морфологии и пролиферации, наблюдаемые в структурах матки мышей при активировании инсулинзависимого регуляторного пути, осуществляются при участии рецепторов эстрогенов-а, рецепторов прогестерона и \УКТ-зависимого внутриклеточного сигнального каскада.

Личный вклад соискателя

Все приведенные в работе данные получены при личном участии соискателя на всех этапах работы, начиная от составления плана и постановки задач исследования, выбора методов исследования, проведение экспериментов, обработку экспериментальных данных и заканчивая оформлением публикаций. Статистическая обработка, подготовка иллюстративного материала были выполнены лично соискателем. Текст диссертации также написан лично соискателем.

Сведения об апробации результатов диссертации

Результаты исследования по теме диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр гистологии, цитологии и эмбриологии, акушерства и

гинекологии Чувашского государственного университета. Результаты работы, отражающие основные положения диссертации, доложены на научных конференциях Чувашского государственного университета, на V Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 16-19 октября 2007), а также опубликованы в 4-х статьях в журнале "Проблемы репродукции", входящим в список журналов, рекомендованных ВАК для опубликования результатов диссертационных исследований. Исследования, явившиеся основой диссертации, поддержаны грантом РФФИ (07-04-00023).

Публикации материалов исследования

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работы. Четыре статьи опубликованы в журнале, входящем в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук. Общий объём публикаций - 1,62 условно-печатных листа, в т.ч. авторский вклад -1,15 условно-печатных листов.

Внедрение результатов работы

Полученные в работе данные используются при чтении лекций на кафедрах цитологии, эмбриологии и гистологии, акушерства и гинекологии, функциональной и лабораторной диагностики ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова». Кроме того, результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ГУЗ «Президентский перинатальный центр» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Чувашской Республики, ГУЗ «Республиканская клиническая больница» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Чувашской Республики (г. Чебоксары).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов. Библиографический указатель включает 23 отечественных и 232 зарубежных источников. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 рисунками.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на половозрелых лабораторных мышах CFW. Эксперименты выполнялись через 10 дней после двусторонней овариэктомии. Проведение экспериментов одобрено этическим комитетом Чувашского госуниверситета. В соответствии с целями и задачами настоящего исследования было сформировано 2 экспериментальных направления.

Первое направление посвящено исследованию изменений в матке при действии эстрадиола на фоне активации инсулинозависимого регуляторыото пути с применением препарата из группы бигуандиов - метформина: Группа мышей 1.1 (п=24) получала эстрадиола дипропионат и метформин. Группа животных 1.2 (п=23) получала только инъекции эстрадиола дипрогаюната. Группа 1.3. (п=5) получала инъекции оливкового масла и метформин. Груша мышей 1.4 (п=5) получала только инъекции оливкового масла.

Второе направление имело целью изучить изменения в матке при действии эстрадиола на фоне активирования инсулинозависимого регуляторного пути с применением препарата из группы производных сульфонилмочевины - манинила: Группа мышей 2.1 (п=21) получала эстрадиола дипропионат и манинил. Группа животных 2.2 (п=23) получала инъекции только эстрадиола дипропионата. Группа 2.3 (п=5) получала иньекции оливкового масла и манинил. Группа мышей 2.4 (п=5) получала только иньекции оливкового масла.

Эстрадиола дипропионат (Sigma Chemical Co., США) в виде масляного раствора на оливковом масле вводился подкожно в дозе 4 мкг/ЮО г 1 раз в неделю. Стерильное оливковое масло вводилось внутримышечно в объеме 0,1 мл.

Метформин (Berlin-Chemie, Германия) вводился путем добавления в питьевую воду в концентрации 1000 мг/л. Манинил (Berlin-Chemie, Германия) добавлялся в питьевую воду в концентрации 100 мг/л. Животные 2-й и 4-оЙ контрольных групп в обоих экспериментальных направлениях получали обычную питьевую воду без дополнительных препаратов. Все воздействия продолжались в течение 30 дней. Через 48 часов после последней инъекции эстрадиола у животных извлекалась матка. Органы тотчас взвешивались и затем срединные отделы рогов матки помещались в модифицированный фиксатор Буэна (Gunin А. и др., 2000). Материал обезвоживался и заливался в парафин обычным способом. Затем изготовлялись поперечные срезы толщиной 5-7 мкм.

Эстроген-индуцированные изменения в матке оценивались по следующим критериям: общая морфологическая картина, миготический индекс, бромодезоксиуридин (ВгсЮ)-индекс, плотность эстрогеновых рецепторов-а и прогестероновых рецепторов, а также содержание ß-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр.

Оценка общего строения матки осуществлялась в препаратах, окрашенных железным гематоксилином по Всйгсрту (Лейси А., 1990). Для оценки морфологических изменений в эндометрии анализировались тип желез и тип железистого эпителия (Gunin А. и др., 2001). Для анализа гистологических изменений в матке использовалась классификация Scully R.E. (1994). Для оценки пролиферативных процессов подсчитывались процент митотически делящихся клеток и процент клеток, положительно окрашенных на BrdU (стрептавидин-биотиновый иммуногистохимический метод). Для выявления митозов срезы окрашивались железным гематоксилином по Вейгерту (Лейси А., 1990). Эстрогеновые рецепторы-а, прогестероновые рецепторы, ß-катенин гликоген синтаза киназа-Зр выявлялись с помощью непрямого иммуногистохимического метода. Количественная оценка уровня эстрогеновых рецепторов-а, прогестероновых рецепторов, а также содержание ß-катенина и гликоген синтазы киназы-ЗР осуществлялась путем определения оптической плотности (Gunin A.G. и др., 2002,2005).

По каждой фуппе данных рассчитывались средние арифметические значения (М) и их стандартные ошибки (т). Достоверность отличий

оценивалась с помощью критериев Стьюдента, Вилкоксона-Манна-Уитни, X2-

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗМЕНЕНИЙ В МАТКЕ ПРИ СОВМЕСТНОМ ВОЗДЕЙСТВИИ ЭСТРАДИОЛА И МЕТФОРМИНА

Воздействие метформина на фоне введения эстрадиола приводило к уменьшению массы матки по сравнению с данными животных, получавших только эстрадиол. Воздействие метформина не приводило к изменению массы матки в группах мышей, получавших инъекции оливкового масла.

В результате совместного действия эстрогенов и метформина (группа 1.1) наблюдалось снижение выявляемое™ желез с дочерними железами и конгломератов желез по сравнению с контрольной группой, получавшей эстрадиол без метформина (группа 1.2). Количество желез с атипичным многослойным эпителием была значительно меньше, а численность желез с нормальным призматическим эпителием была больше при сочеташюм применении эстрадиола и метформина (Рис. 1). В эндометрии животных с введением эстрадиола на фоне метформина комплексная гиперплазия выявляется в 18,5% случаев, а атипическая — в 3,7% случаев. (Рис. 1).

В условиях сочетанного введения эстрадиола и метформина (группа 1.1) митозы также были обнаружены во всех структурах матки. Подсчет митозов показал, что их численность стала меньше в покровном эпителии, эпителии желез, клетках стромы эндометрия и миоцитах миометрия (Рис. 2). Сочетанное введение метформина и эстрадиола (группа 1.1) приводило к значительному уменьшению выявляемости ВгсЮ-положительных клеток во всех структурах матки по сравнению с данными контрольных животных (группа 1.2). (Рис. 2).

При введении эстрадиола на фоне воздействия метформином (группа 1.1) уровень эстрогеновых рецепторов-а в покровном эпителии, эпителии желез, клетках стромы и миометрии были значительно выше по сравнению с группами мышей, получавших только эстрадиол (группа 1.2) (Рис. 3). Степень увеличения

содержания эстрогеновых рецепторов под действием метформина в эпителии эндометрия составила 33%, в эпителии желез - 31%, в клетках стромы - 26%, в миоцитах миометрия - 19%. Статистический анализ показывает высокую достоверность влияния метформина на изменение уровня эстрогеновых рецепторов-а (Рис. 3).

типы желез

эндометрия

типы эпителия

желез *

общая

морфология

1 АГ , ■ ■-¡АГ>>».

(Р

Я ПГ

- . '! ПГ

? ь-

;

"Ш

пг

а.

Рис. 1. Процентное соотношение типов желез, типов эпителия желез, патоморфологические изменения в матке мышей, получавших эстрадиол и метформин, эстрадиол и манинил, в сравнении с данными контрольных животных, получавших только эстрадиол в течение 1 месяца. Н — нормальные железы; К — кистозно-расширенные железы; Д — железы с дочерними железами; Г — конгломераты желез. 1 — однослойный эпителий; 2 — многорядный эпителий; 3 — атипичный многослойный эпителий. АГ — атипическая гиперплазия; КГ — комплексная гиперплазия; ПГ — простая гиперплазия; П — пролиферативный эндометрий. * р<0,001 — критерий у2.

У мышей, получавших эстрадиол и метформин (группа 1.1), наблюдалось повышение уровня прогестероновьгх рецепторов в эпителии эндометрия, эпителии желез, клетках стромы и миоцитах миометрия по сравнению с группой животных, получавших только эстрадиол (группа 1.2). Степень возрастания уровня прогесгероновых рецепторов в эпителии эндометрия составила 37%, в эпителии желез - 48%, в клетках стромы - 24% и в миоцитах - 23%. Статистический анализ

демонстрирует достоверные отличия в уровне прогестероновых рецепторов между этими группами.

покровный эпителий клетки миоциты

эпителий желез стромы миометрия

покровный эпителий клетки миоциты

эпителий желез стромы миометрия

Рис. 2. Количество митозов и бромодезоксиуридин-положительных клеток в структурах матки мышей, получавших эстрадиол и метформин, эстрадиол и манинил, в сравнении с данными контрольных животных, получавших только эстрадиол в течение 1 месяца (М±т). * р<0,05 — ^критерий Стьюдента.

В условиях введения эстрогеновых гормонов метформин приводил к существенному возрастанию содержания (3-катенина в покровном эпителии эндометрия и эпителии желез. В эпителии эндометрия увеличение уровня р-катенина составило 38%, а в эпителии желез - 32%. Отличия между группами являлись статистически достоверными (р<0,05) по обеим изученным структурам.

Исследование препаратов матки мышей с сочетанным воздействием эстрадиола и метформина (группа 1.1), обработанных иммуногистохимически для выявления гликоген синтазы киназы-Зр, выявило более интенсивное окрашивание в эпителии желез и эпителии эндометрия по сравнению с данными животных, получавших эстрадиол без метформина (группа 1.2).

эстрогеновые рецепторы-ос * *

прогестероновые рецепторы

эпителий клетки

желез стромы

I | - эстрад и о л (контроль) MN - эстрадиол и метформин - эстрадиол и манинил

Рис. 3. Содержание эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в структурах матки мышей, получавших эстрадиол и метформин, эстрадиол и манинил, в сравнении с данными контрольных животных, получавших только эстрадиол в течение 1 месяца (М±ш). * р<0,05 — t-критерий Стьюдента.

ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗМЕНЕНИЙ В МАТКЕ

ПРИ СОВМЕСТНОМ ВОЗДЕЙСТВИИ ЭСТРАДИОЛА И МАНИНИЛА

Воздействие манинила на фоне введения эстрадиола не оказывало влияния на массу матки по сравнению с данными животных, получавших только эстрадиол.

В результате совместного действия эстрогенов и манинила (группа 2.1) в эндометрии наблюдалось большое количество желез с дочерними железами и конгломераты желез (Рис. 1). Многие железы имели многорядный и атипический многослойный эпителий (Рис. 1). Данные подсчетов показывают, что количество атипичных желез и желез с атипичным многослойным эпителием в матке животных с введением эстрадиола и манинила (группа 2.1) существенно не отличалось от группы с введением эстрадиола (группа 2.2) (Рис. 1). В эндометрии

животных с введением эстрадиола на фоне манинила комплексная гиперплазия выявляется в 31,8% случаев, а атипическая — в 36,4% случаев.

В условиях сочетанного введения эстрадиола и манинила (группа 1.1) митозы также были обнаружены во всех структурах матки. Однако численность митозов была достоверно (р<0,05) снижена в покровном эпителии и эпителии желез по сравнению с данными контроля (группа 2.2). В клетках стромы и миоцитах миометрия наблюдалось незначительное и недостоверное снижение численности делящихся клеток (Рис. 2). Сочетанное введение эстрадиола и манинила (группа 2.1) практически не изменяло выявляемость ВгсШ-положительных клеток во всех структурах матки за исключением миоцитов миометрия, где обнаружено достоверное (р<0,05) снижение численности ВпШ-позитивных клеток (Рис. 2).

В отличие от метформина, которые существенно угнетал пролиферацию, воздействие манинила на фоне введения эстрогенов (группа 2.1) приводило к незначительному и в ряде случаев недостоверному уменьшению пролиферативной активности в эпителии эндометрия, желез, клетках стромы и миоцитах (Рис. 2).

При введении эстрадиола на фоне воздействия манинила (группа 2.1) уровень эстрогеновых рецепторов-а в покровном эпителии, эпителии желез, клетках стромы и миометрии выше по сравнению с группами мышей, получавших только эстрадиол (группа 2.2) (Рис. 3). Степень увеличения содержания эстрогеновых рецепторов под действием манинила в эпителии эндометрия составила 34%, в эпителии желез - 23%, в клетках стромы -11%, в миоцитах миометрия 19% (Рис. 3).

У мышей с воздействиями эстрадиола и манинила (группа 2.1) отмечено достоверное (р<0,05) повышение содержания прогестероновых рецепторов в эпителии эндометрия, эпителии желез, клетках стромы и миоцитах миометрия по сравнению с группой животных, получавших только эстрадиол (группа 2.2) (Рис.3). В условиях введения эстрогеновых гормонов и манинила содержание р-катенина и гликоген сингазы киназы-Зр в покровном эпителии эндометрия и эпителии желез практически не отличалась от таковой при введении только эстрогенов.

Таким образом, исследование показало, что в условиях активирования инсулинзависимого регуляторного пути при введении метформина происходят существенные изменения в действии эстрогенов на матку. Эти изменения заключаются в торможении пролиферации, уменьшении развития

гиперпластических процессов и повышении уровня эстрогеновых и прогесгероновых рецепторов, р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в матке. Активирование инсулинзависимого пути путем введения манинила также приводит к изменениям в действии эстрогенов на матку. Однако под влиянием манинила не наблюдается столь выраженных изменений в пролиферации, отсутствуют эффекты по влиянию на морфологию матки и содержание Р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр. Действие манинила в основном проявляется в возрастании плотности эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в матке. Отличия в химической природе и механизмах действия метформина и манинила приводят к неодинаковой активации разных звеньев инсулинзависимого пути, что обуславливает отличия в их действии на эстрогензависимые события а матке. Анализ результатов позволяет сделать заключение о том, что эффекты метформина на эстрогенивдуцированные процессы в матке обусловлены его влиянием на механизм действия эстрогенов путем возрастания плотности эстрогеновых рецепторов. Действие манинила на эстрогензависимые процессы в матке также обусловлены воздействием этого препарата на механизм действия эстрогенов путем возрастания уровня рецепторов эстрогенов и путем воздействия на пострецепторный уровень трансдукции сигнала эстрогеновых гормонов. Изменения в морфологии матки, вызываемые эстрогенами и изменяемые активированной работой инсулинзависимого пути, также опосредованы р-катенином и гликоген синтазой киназой-Зр.

ВЫВОДЫ

1. В покровном эпителии, эпителии желез, клетках стромы эндометрия и миоцитах миометрия овариэкгомированных мышей, которым вводился эстрадиол совместно с метформином в течение месяца, наблюдается угнетение пролиферативной активности, увеличение процента желез с нормальной структурой с нормальным типом эпителия по сравнению с данными животных с введением эстрадиола без метформина.

При введении эстрадиола на фоне манинила в течение 1 месяца наблюдается незначительное снижение пролиферативной активности и отсутствуют изменения в

общем строении матки по сравнению с данными мышей, которым вводился эстрадиол без манинила.

2. В эпителии эндометрия, эпителии желез, клетках стромы эндометрия и миоцитах миометрия мышей происходит возрастание экспрессии а-эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в условиях сочетанного введения эстрадиола и метформина или манинила.

3. Экспрессия р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр существенно возрастала в покровном и железистом эпителии эндометрия мышей, которым вводился эстрадиол и метформин. Экспрессия Р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в покровном эпителии и эпителии желез эндометрия не изменялась в условиях сочетанного воздействия эстрадиола и манинила.

4. Отсутствие эффектов метформина и манинила на пролиферацию, экспрессию рецепторов половых гормонов, Р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в матке мышей, которым не осуществлялось введения эстрадиола, свидетельствует о том, что действие метформина и манинила на изучаемые параметры осуществляется путем их влияния на механизм действия эстрогеновых гормонов.

5. Эффекты метформина на эстрогешшдуцированные процессы в матке обусловлены увеличением содержания эстрогеновых рецепторов. Действие манинила на эстрогензависимые процессы в матке опосредованы возрастанием уровня рецепторов эстрогенов и воздействием на пострецепторный уровень транедукции сигнала эстрогеновых гормонов. Изменения в строении матки, вызываемые эстрогенами и изменяемые активированием инсулинзависимого пути, также осуществляются с вовлечением р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты работы позволяют рекомендовать включать в группу риска по развитию гиперпластических процессов в эндометрии больных с нарушениями синтеза, секреции и транедукции сигнала инсулина (сахарный диабет, инсулиновая резистентность, нарушения толерантности к глюкозе). Работа позволяет

использовать метформин в комплексном лечении гиперпластических состояний эндометрия.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Самойлова A.B. Инсулинзависимая система в регуляции действия эстрадиола на матку / A.B. Самойлова, КЛ. Винокур, И.Н. Капитова, А.Г. Гунин и др. // V Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 100-летию со дня рождения академика В.Н. Черниговского, «Механизмы функционирования висцеральных систем», Санкт-Петербург. - 2007,- С. 282-283.

2. Матвеева В.А. Пролактин в реализации пролиферативного и морфогенетического действия эстрадиола на матку / В.А. Матвеева, А.Г. Гунин, КЛ. Винокур, A.B. Самойлова и др. // Проблемы репродукции. - 2007. - Т. 13 №6.- С. 45-50.

3. Гунин А.Г. Инсулинзависимая система в реализации пролиферативного и иорфогенетического действия эстрадиола на матку / А.Г. Гунин, A.B. Самойлова, КЛ. Винокур, И.Н. Капитова // Проблемы репродукции. - 2008.Т. 14 № 1. - С. 46-51.

4. Емельянов В.Ю. Влияние хронического воздействия экзогмшых и эндогенных глюкокортикоидов на экспрессию эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в матке / В.Ю. Емельянов, A.B. Самойлова, А.Г. Гунин, К.Л. Винокур и др. // Проблемы репродукции. - 2008. - Т 14. №2. - С. 3639.

5. Гунин А.Г. Морфогенетаческие эффекты эстрадиола в матке в условиях блокады фосфатидилинозитол-З-киназы / А.Г. Гунин, КЛ. Винокур, A.B. Самойлова и др. // Проблемы репродукции. - 2008.- Т14. №4. - С. 50-55.

6. Винокур КЛ. Механизм действия инсулинзависимого пути на развитие гиперплазии эндометрия / K.JI. Винокур, А.Г. Гунин // Клиническая и экспериментальная медицина: Сборник научных трудов.-2010. - С. 31-32.

Формат 60x84.16. Бумага писчая. Объём 1 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 11

Отпечатано в типографии Чувашского госуниверситета 428015 Чебоксары, московский просп., 15

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Винокур, Константин Леонидович

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Морфологические изменения в матке под действием эстрогеновых 10 гормонов

2.2. Регуляция действия эстрогенов в матке 19 2.3.Общие сведения о инсулинзависимом регуляторном пути

2.4. Сведения о взаимосвязях между инсулинзависимым регуляторным 32 путем и шп1:-регуляторной системой

2.5. Роль инсулинзависимого пути в регуляции действия эстрогенов в матке

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Характеристика изменений в матке при совместном 52 воздействии эстрадиола и метформина

4.1.1. Масса матки овариэктомированных мышей при введении 52 эстрадиола и метформина

4.1.2. Морфологические изменения в матке овариэктомированных 53 мышей при введении эстрадиола и метформина

4.1.3. Пролиферация в матке овариэктомированных мышей при 58 введении эстрадиола и метформина

4.1.4. Содержание эстрогеновых рецепторов в матке 62 овариэктомированных мышей при введении эстрадиола и метформина

4Л .5. Содержание прогестероновых рецепторов в матке овариэктомированных мышей при введении эстрадиола и метформина 4.1.6. Содержание (З-катенина и гликоген синтазы киназы-3(3 в матке 67 овариэктомированных мышей при введении эстрадиола и метформина

4.2. Характеристика изменений в матке при совместном воздействии 73 эстрадиола и манинила

4.2.1. Масса матки овариэктомированных мышей при введении 73 эстрадиола и манинила

4.2.2. Морфологические изменения в матке овариэктомированных 74 мышей при введении эстрадиола и манинила

4.2.3. Пролиферация в матке овариэктомированных мышей при 78 введении эстрадиола и манинила

4.2.4. Содержание эстрогеновых рецепторов в матке 82 овариэктомированных мышей при введении эстрадиола и манинила

4.2.5. Содержание прогестероновых рецепторов в матке 84 овариэктомированных мышей при введении эстрадиола и манинила

4.2.6. Содержание (3-катенина и гликоген синтазы киназы-3{3 в матке 87 овариэктомированных мышей при введении эстрадиола и манинила

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфологические реакции матки на эстрогены в условиях повышения активности инсулинзависимого регуляторного пути"

1.1. АКТУАЛЬНОСТЬ

Эстрогеновые гормоны вызывают существенные изменения в морфологическом и функциональном состоянии матки. Одна из главных сторон действия эстрогенов на матку заключается в активировании пролиферации во всех структурах, что достигается путем уменьшения длительности всех периодов клеточного цикла и увеличения доли клеток, проходящих клеточный цикл [2, 100, 159]. Другая важная сторона, особенно хронического, действия эстрогенов на матку заключается в морфогенетических изменениях, которые, главным образом, включают перестройки типа покровного и железистого эпителия, численности и формы маточных желез, соотношения желез и стромы, и наконец, в морфологии самих эпителиальных клеток [1, 12, 101]. Так, в нормальной матке полость и железы выстланы однорядным или многорядным призматическим эпителием, но после продолжительного действия эстрогенов эти эпителии могут стать многослойными и часто с признаками цитологической атипии [210, 45]. Также, нормальная матка имеет простые трубчатые железы, разделенные достаточным количеством стромы. Однако в течение действия эстрогенов количество железистого компонента постоянно увеличивается, и между железами уже не имеется достаточного количества стромы. Более того, появляются железы ненормальной формы и архитектуры. Такие изменения связаны с формированием гиперпластического процесса и рака [63, 114, 138].

Совершенно очевидно, что все стороны действия эстрогенов в матке, включая морфогенетические эффекты, должны регулироваться, чтобы сохранялась нормальная структура и не возникала злокачественная трансформация [25, 99]. Однако, как эстрогены приводят к изменениям формы желез, типов эпителия и, в конце концов, к развитию рака, к настоящему времени абсолютно неизвестно [87, 72]. Об этом косвенно свидетельствует и неуклонное возрастание заболеваемости эстрогензависимыми формами рака [31, 176, 178].

Направленность эстрогениндуцированных морфологических реакций может изменяться при воздействии эстрогенов совместно с другими гормональными и негормональными факторами [2, 6].

Рядом исследований установлено, что инсулин и инсулинзависимый регуляторный путь оказывает влияние на деление клеток, апоптоз, морфогенез, оказывает модулирующее действие на развитие эффектов ряда гормонов [90, 145, 165]. Установлено также, что этот регуляторный путь участвует в возникновении, прогрессии и метастазировании опухолей [242], включая опухоли матки [36, 209, 161, 252]. Таким образом, имеются свидетельства участия инсулинзависимого пути в процессах, сходных с теми, которые индуцируют эстрогены в матке, то есть пролиферация, рост, морфогенез тканей, а также злокачественная трансформация [165]. Более того, обнаружены взаимосвязи между внутриклеточным путем трансдукции эффектов эстрогенов и инсулинозависимым регуляторным путем в матке и других органах [192, 131, 161, 66, 135]. Эстрогеновые гормоны оказывают активирующее действие на эффекты инсулиноподобного фактора роста-1 по стимулированию пролиферации эпителиальных клеток и клеток стромы эндометрия [132, 123, 254]. Однако, работ, посвященных изучению значения инсулинзависимого пути в реализации морфогенетических эффектов эстрогеновых гормонов в матке нет в мировой литературе. Тем более, внутриклеточные молекулярные механизмы потенциального участия инсулинзависимого регуляторного пути в эстрогензависимых процессах в матке абсолютно неизвестны.

Следовательно, исследование пролиферации и морфологических сдвигов в матке в условиях активирования инсулинзависимого регуляторного пути является актуальной научной задачей в морфологии, имеющей своей целью выяснение не только морфологических характеристик данных процессов, но 5 и установления возможных механизмов действия эстрогенов и инсулинзависимого регуляторного каскада в матке, которые помогут расширить наши представления о возникновении, течении и предупреждении эстроген-зависимых злокачественных опухолей. Следует отметить, что по современным прогнозам заболеваемость и смертность от рака эндометрия будет возрастать [179, 213], что делает настоящее исследование еще более актуальным.

1.2. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с целью были определены следующие задачи:

1. Исследовать общее строение матки овариэктомированных мышей при хроническом воздействии эстрогенов на фоне активации инсулинзависимой регуляторной системы путем введения метформина и манинила.

2. Исследовать пролиферативные процессы в матке овариэктомированных мышей при хроническом воздействии эстрогенов на фоне повышенной активности инсулинзависимого регуляторного пути, вызванной введением метформина и манинила.

4. Исследовать уровень Р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в матке мышей при хроническом воздействии эстрогенов на фоне активации инсулинзависимой регуляторной системы, обусловленной введением метформина и манинила.

1.3. НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В проведенных исследованиях впервые охарактеризованы изменения пролиферативных процессов и морфологического строения матки при хроническом влиянии эстрогенов в условиях повышения активности инсулинзависимой регуляторной системы. В условиях введения эстрадиола на фоне метформина происходит торможение пролиферации, уменьшение развития гиперпластических процессов и повышение уровня эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в матке. Под влиянием манинила не наблюдается столь выраженных изменений в пролиферации и развитии гиперплазии в матке по сравнению с эффектом метформина.

Впервые изучен уровень эстрогеновых рецепторов-а, прогестероновых рецепторов, а также содержание (3-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в матке при совместном хроническом введении эстрогенов и метформина или манинила. При введении эстрадиола на фоне метформина происходит повышение уровня эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, [3-катенина и гликоген синтазы киназы-3(3 в матке. Действие манинила проявляется в менее выраженном возрастании содержания эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в матке.

Впервые показано различие в действии метформина и манинила - разных групп препаратов, активирующих инсулинзависиый регуляторный путь, на изменение эстроген-индуцированной пролиферации, морфологического строения, изменения уровня эстрогеновых рецепторов-а, прогестероновых рецепторов, |3-катенина и гликоген синтазы киназы-3(3. Выявлено, что метформин оказывает существенный ингибирующий эффект на пролиферацию и развитие гиперпластических процессов, а манинил не имеет подобного действия.

1.4. НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Практическая значимость настоящей работы заключается в использовании' полученных данных . о влиянии инсулинзависимого регуляторного пути на пролиферацию и морфологические изменения при проведении научных исследований в морфологии, эндокринологии, патологической анатомии, акушерстве и гинекологии, онкологии и при изучении этиологии, патогенеза и лечения различных видов эстрогензависимой патологии, такой как рак тела матки, фибромиоматоз матки и других предраковых процессов женских гениталий. Кроме того, полученные данные будут полезны для изучения патологии женской репродуктивной системы при довольно часто встречающихся состояниях, связанных с нарушениями действия инсулина (сахарный диабет, инсулинорезистентность, метаболический синдром). Результаты настоящего исследования следует также учитывать в разработке лечения эстроген-индуцированных предраковых процессов, а также онкологических больных с различными гормонально-зависимыми опухолями, у больных сахарным диабетом. Более того, фармакологические препараты метформин и манинил многие годы широко применяются в медицине, поэтому необходимо знать и учитывать при их использовании выявленные в настоящем исследовании эффекты по изменению действия эстрогенов на матку.

1.5. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

2. Изменения в морфологии и пролиферации, наблюдаемые в структурах матки мышей при активировании инсулинзависимого регуляторного пути, осуществляются при участии рецепторов эстрогенов-а, рецепторов прогестерона и "\¥МТ-зависимого внутриклеточного сигнального каскада.

1.6. АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты исследования по теме диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр гистологии, цитологии и эмбриологии, акушерства и гинекологии Чувашского государственного университета. Результаты работы, отражающие основные положения диссертации, доложены на научных конференциях Чувашского государственного университета, на V Всероссийской конференции с международным участием "Механизмы функционирования висцеральных систем" (Санкт-Петербург, 16-19 октября 2007), а также опубликованы в 4-х статьях в журнале "Проблемы репродукции", входящим в список журналов, рекомендованных ВАК для опубликования результатов диссертационных исследований. Исследования, явившиеся основой диссертации, поддержаны грантом РФФИ (07-04-00023).

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Клеточная биология, цитология, гистология", Винокур, Константин Леонидович

Результаты работы позволяют рекомендовать включать в группу риска по развитию гиперпластических процессов в эндометрии больных с нарушениями синтеза, секреции и трансдукции сигнала инсулина (сахарный диабет, инсулиновая резистентность, нарушения толерантности к глюкозе). Работа позволяет использовать метформин в комплексном лечении гиперпластических состояний эндометрия.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Винокур, Константин Леонидович, Казань

1. Берштейн, J1.M. Гормональный канцерогенез / J1.M. Берштейн. - Спб.: Наука, 2000. - 199 с.

2. Волкова, О.В. Функциональная морфология женской репродуктивной системы / О.В. Волкова. М.: Медицина, 1983. - 224 с.

3. Гунин, А.Г. Морфогенетические эффекты эстрадиола в матке в условиях блокады фосфатидилинозитол-3-киназы / А.Г. Гунин, A.A. Осипова, A.B. Самойлова, K.J1. Винокур // Проблемы репродукции.- 2008.- Том 14, №4.-С. 50-55.

4. Гунин, А.Г. Распределение гистамина в структурах матки овариэктомированных крыс при введении эстрадиола, антагонистов гистамина и ингибитора биосинтеза простагландинов / А.Г. Гунин // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. -1989.- №97. С. 82-86.

5. Гунин, А.Г. Принадлежность гранулярных биогенные амины содержащих клеток матки к системе мононуклеарных фагоцитов /А.Г. Гунин, Д.С. Гордон // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. -1990. №98. - С. 68-70.

6. Гунин А.Г., Гордон Д.С., Семенов В.Д. Влияние эстрадиола на распределение гистамина в структурах матки крыс в норме и при экспериментальном введении гормона / А.Г. Гунин, Д.С. Гордон, В.Д. Семёнов // Проблемы эндокринологии. -1991. -№37. С. 49-51.

7. Гунин, А.Г. Влияние блокады ДНК метилтрансферазы на пролиферацию и формирование гиперплазии в матке /А.Г. Гунин, A.A. Осипова, A.B. Самойлова, О.В. Васильев, В.В. Петров, Д.М. Костин // Проблемы репродукции. 2009. Том 15, №2. -С. 18-23.

8. Кондриков, Н.И. Патология матки: Иллюстрированное руководство / Н.И. Кондриков. М.: Практическая медицина, 2008. - 334 с.

9. Лагучев, С.С. Гормональная регуляция пролиферации эпителия матки, влагалища и молочных желез / С.С. Лагучев. М.: Медицина, 1970. -160 с.

10. Лагучев, С.С. Гормоны и митотический цикл клетки / С.С. Лагучев. М.: Медицина, 1975.- 176 с.

11. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.

12. Немков, Ю.К. Изменения капиллярного русла эндометрия матки крыс в течение эстрального цикла / Ю.К. Немков, А.Г. Черток, В.М. Черток // Морфология. 1992. - №102. - С. 56-59.

13. Панкова, Т.Г. Роль гистамина как посредника в действии эстрадиола на матку крыс: торможение гормональной индукции ферментов с помощью антагонистов гистамина / Т.Г. Панкова, Т.М. Игонина, Р.И. Салганик // Проблемы эндокринологии. 1985.- №31. - С. 73-78.

14. Световая микроскопия в биологии. Методы / под. ред. Лейси А. Пер. с англ. М.: Мир, 1992. - 464 с.

15. Теппермен, Д. Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Д. Теппермен, X. Теппермен. Пер. с англ. М.: Мир, 1989. - 653 с.

16. Черток, А.Г. Функциональная морфология капиллярного русла матки после введения синестрола / А.Г. Черток, Ю.К. Немков, Л.Н. Момот, В.М. Черток // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990. -№109.-С. 605-607.

17. Шарапова, О.В. Гормональный статус женщин с гиперпластическими процессами эндометрия / О.В. Шарапова, А.А. Осипова, А.В. Самойлова, В.А. Матвееева // Проблемы репродукции. -2006. -Том 12, №3. С. 31-36.

18. Яглов, В.В. Морфофункциональные проявления эффектов пиракрила на органы женской репродуктивной системы крыс / В.В. Яглов, Н.И. Шеина, М.А. Фесенко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1990.-№109.-С. 508-510.

19. Akhmedkhanov, A. Role of exogenous and endogenous hormones inendometrial cancer: review of the evidence and research perspectives / A.113Akhmedkhanov, A. Zeleniuch-Jacquotte, P. Toniolo // Ann NY Acad Sci. -2001. -№943. -P. 296-315.

20. AH, S.H. Estrogen receptor-alpha in the inhibition of cancer growth and angiogenesis / S.H. Ali, A.L. O'Donnell, D. Balu, M.B. Pohl, M.J. Seyler, S. Mohamed, S. Mousa, P. Dandona // Cancer Res. 2000. - V.60. - №24. - P. 7094-7098.

21. Alimova, I.N. Metformin inhibits breast cancer cell growth, colony formation and induces cell cycle arrest in vitro / I.N. Alimova, B. Liu, Z. Fan, S.M. Edgerton, T. Dillon, S.E. Lind, A.D. Thor // Cell Cycle. -2009. -V.15. №8. P. 909-915.

22. Ashcroft, F.M. ATP-sensitive potassium channelopathies: focus on insulin secretion / F.M. Ashcroft // J Clin Invest. 2005. - №115. - P. 2047-2058.

23. Bani, G. Effects of relaxin on the endometrial stroma / G. Bani, M. Maurizi, M. Bigazzi, T.B. Sacchi // Studies in Mice Biol Reprod. 1995. -№53. - P. 253262.

24. Bazer, F.W. Interferons and uterine receptivity / F.W. Bazer, T.E. Spencer, G.A. Johnson // Semin Reprod Med. 2009. -V.27. - № 1. - P. 90-102.

25. Belfiore, A. Insulin receptor isoforms and insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease / A. Belfiore, F. Frasca, G. Pandini, L. Sciacca, R. Vigneri // Endocr Rev. 2009. - V.30. - №6. - P. 586623.

26. Berstein, L.M. More favorable progesterone receptor phenotype of breast cancer in diabetics treated with metformin / L.M. Berstein, M.P. Boyarkina, E.V. Tsyrlina, EA. Turkevich, V.F. Semiglazov // Med Oncol. 2010. - №94. -P. 25-33.

27. Bezecny, I. Growth hormone treatment increases oestrogen receptor concentration in the guinea-pig uterus / I. Bezecny, J. Bartova, J. Skarda // J Endocrinol. 1992. - №134. - P. 5-9.

28. Bigsby, R.M. Control of growth and differentiation of the endometrium: the role of tissue interactions / R.M. Bigsby // Ann N Y Acad Sci. 2002.- №955. -P. 110-117.

29. Bigsby, R.M. Estrogen induces a systemic growth factor through an estrogen receptor-alpha-dependent mechanism / R.M. Bigsby, A. Caperell-Grant, N. Berry, K. Nephew, D. Lubahn // Biol Reprod. 2004. V.70.- №1,- P. 178-183.

30. Bjorling, D.E. Modulation of nerve growth factor in peripheral organs by estrogen and progesterone / D.E. Bjorling, M. Beckman, M.K. Clayton, Z.Y. Wang//Neuroscience. 2002. - №110. - P. 155-167.

31. Bordonaro, M. Cell type- and promoter-dependent modulation of the Wnt signaling pathway by sodium butyrate / M. Bordonaro, D.L. Lazarova, L.H. Augenlicht, A.C. Sartorelli // Int J Cancer. 2002. - №97. - P. 42-51.

32. Boruban, M.C. From endometrial hyperplasia to endometrial cancer: insight into the biology and possible medical preventive measures / M.C. Boruban, K. Altundag, G.S. Kilic, J. Blankstein // Eur J Cancer Prev. 2008. - V.17. - №2. -P. 133-138.

33. Bottazzi, C. Thyroid hormone affects rat uterine expression of IGF-I and IGFBP-4 / C. Bottazzi, I. Demori, M. Leone, E. Fugassa // Boll Soc Ital Biol Sper. 1996. V.72. - №5-6. - P. 133-138.

34. Boyer, A. WNT signaling in ovarian follicle biology and tumorigenesis / A. Boyer, A.K. Goff, D. Boerboom // Trends Endocrinol Metab. 2010. - V.21. -№1. - P. 25-32.

35. Brauer, M.M. Cellular and molecular mechanisms underlying plasticity in uterine sympathetic nerves / M.M. Brauer // Auton Neurosci. 2008. - №140. P. 1-16.

36. Burden, S.J. Wnts as retrograde signals for axon and growth cone differentiation / S.J. Burden // Cell. 2000. - №100, - P. 495-497.

37. Cantrell, L.A. Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation—implications for a novel treatment strategy/ L.A. Cantrell, C. Zhou, A. Mendivil, K.M. Malloy, P.A. Gehrig, V.L. Bae-Jump // Gynecol Oncol. 2010. - №116. - P. 92-98

38. Cardenas, H. Attenuation of estrogenic effects by dihydrotestosterone in the pig uterus is associated with downregulation of the estrogen Receptors / H. Cardenas, W.F. Pope // Biol Reprod. 2003. - V.70.- №2. - P. 297-302.

39. Carpenter, K.D. Estrogen and antiestrogen effects on neonatal ovine uterine development / K.D. Carpenter, C.A. Gray, T.M. Bryan, T.H. Welsh, T.E. Spencer // Biol Reprod. 2003,- V.69. - №2. - P. 708-717.

40. Cheskis, B.J. Signaling by estrogens / B.J. Cheskis, J.G. Greger, S. Nagpal, L.P. Freedman // J Cell Physiol. 2007. - V.213. - №3. - P. 610-617.

41. Cho, N.H. Lifetime expression of stem cell markers in the uterine endometrium / N.H. Cho, Y.K. Park, Y.T. Kim, H. Yang, S.K. Kim // Fertil Steril. 2004. -V.81. - №2. - P. 403-407.

42. Clarke, B.A. Endometrial carcinoma: controversies in histopathological assessment of grade and tumour cell type / B.A. Clarke, C.B. Gilks // J Clin Pathol. 2010. - V.63. - №5. - P. 410-415.

43. Corleta, H. Cycle modulation of insulin-like growth factor-binding protein 1 in human endometrium / H. Corleta, E. Capp, T. Strowitzki // Braz J Med Biol Res. -2000.-V.33. -№11. P. 1387-1391.

44. Couse, J.F. Estrogen receptor null mice: what have we learned and where will they lead us? / J.F. Couse, K.S. Korach // Endocr Rev. 1999. - №20. - P. 358417.

45. Critchley, H.O. Hormone receptor dynamics in a receptive human endometrium / H.O. Critchley, P.T.Saunders // Reprod Sci. 2009. - V.16. - №2. - P. 191199.

46. De Meyts, P. The insuline receptor: structure and function / P. De Meyts // Rev Med Liege. 2005. №60. - P. 286-290.

47. Deligdisch, L. Hormonal pathology of the endometrium / L. Deligdisch // Mod Pathol. 2000. №13. - P. 285-294.

48. DeMayo, F.J. Mechanisms of action of estrogen and progesterone / F.J. DeMayo, B. Zhao, N. Takamoto, S.Y. Tsai // Ann N Y Acad Sci. 2002. -№955. - P. 48-59.

49. Dickson, R.B. Estrogen receptor-mediated processes in normal and cancer cells / R.B. Dickson, G.M. Stancel // J Natl Cancer Inst Monogr. 2000. - №27. - P. 135-145.

50. Emons, G. Hormonal interactions in endometrial cancer / G. Emons, G. Fleckenstein, B. Hinney, A. Huschmand, W. Heyl // Endocr Relat Cancer. -2000. №7. - P. 227-42.

51. Erdemoglu, E. Effects of metformin on mammalian target of rapamycin in a mouse model of endometrial hyperplasia / E. Erdemoglu, M. Guney, S.G. Giray, G. Take, T. Mungan // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009. -V.145. - №2. - P. 195-199.

52. Evans, J.M. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. / J.M. Evans, L.A. Donnelly, A.M. Emslie-Smith, D.R. Alessi, A.D. Morris // BMJ. -2005.-№330.-P. 1304-1305.

53. Felix, A.S. Future directions in the field of endometrial cancer research: the need to investigate the tumor microenvironment /A.S. Felix, J. Weissfeld, R. Edwards, F. Linkov // Eur J Gynaecol Oncol. 2010. - V.31. - №2 - P. 139-144.

54. Figtree, G.A. Estrogen receptor polymorphisms: significance to human physiology, disease and therapy / G.A. Figtree, J.E. Noonan, R. Bhindi, P. Collins // Recent Pat DNA Gene Seq.- 2009. V.3. - №3. - P. 164-171.

55. Fleming, S.D. Differential regulation of insulin-like growth factor binding protein-1 and -2 by insulin in the baboon (Papio anubis) endometrium /S.D. Fleming, A.T. Fazleabas, S.C. Bell // Reprod Biol Endocrinol. 2008. - №6. -P. 6.

56. Foryst-Ludwig, A. Metabolic impact of estrogen signalling through ERalpha and ERbeta / A. Foryst-Ludwig, U. Kintscher // J Steroid Biochem Mol Biol. -2010. -V.122. №1-3. - P. 74-81.

57. Fuchs, A.R. Systemic and local regulation of oxytocin receptors in the rat uterus, and their functional significance / A.R. Fuchs, S. Periyasamy, M.S. Soloff// Can J Biochem Cell Biol. 1983. - №61. - P. 615-624.

58. Fujimoto, J. Expressions of E-cadherin and alpha- and beta-catenin mRNAs in uterine endometrial cancers / J. Fujimoto, S. Ichigo, M. Hori, T. Tamaya // Eur J Gynaecol Oncol. 1998. - №19. - P. 78-81.

59. Galand, P. Models of oestrogen action: a cell kineticist's view / P. Galand, V. Maertelaer//Epithelial Cell Biol. 1992.-№1.-P. 177-188.

60. Gao, Y. Effect of the anti-diabetic drug metformin on bone mass in ovariectomized rats / Y. Gao, Y. Li, J. Xue, Y. Jia, J. Hu // Eur J Pharmacol. -2010.-V.635.-№1-3. P. 231-236.

61. Gao, Z. p53 Tumor suppressor protein content in human uterine leiomyomas and its down-regulation by 17 beta-estradiol / Z. Gao, H. Matsuo, S. Nakago, O. Kurachi, T. Maruo // Biochem Mol Biol. 2003. - V.84. - №2-3. - P. 133-140.

62. Gardner, R.M. Regulation of uterine response to estrogen by thyroid hormone / R.M. Gardner, J.L. Kirkland, J.S. Ireland, G.M. Stancel // Endocrinology. -1978.-№103.-P. 1164-1172.

63. Gargett, C.E. Endometrial stem cells / C.E. Gargett, R.W. Chan, K.E. Schwab // Curr Opin Obstet Gynecol. 2007. - V.19. - №4. - P. 377-383.

64. Gargett, C.E. Hormone and growth factor signaling in endometrial renewal: role of stem/progenitor cells / C.E. Gargett, R.W. Chan, K.E. Schwab // Mol Cell Endocrinol. 2008. - V.288. -№1-2. - P. 22-29.

65. Ghoshal, K. DNA methytransferases as targets for cancer therapy / K. Ghoshal, S.Bai // Drugs Today. 2007. - №43. - P.395-422.

66. Goldstein, S.R. Modern evaluation of the endometrium / S.R. Goldstein // Obstet Gynecol. 2010. - V. 116. - №1 - P. 168-176.

67. Gonzalez-Angulo, A.M. Metformin: a therapeutic opportunity in breast cancer / A.M. Gonzalez-Angulo, F. Meric-Bernstam // Clin Cancer Res. 2010. - V. 16. - №6. - P. 1695-1700.

68. Groothuis, P.G. Estrogen and the endometrium: lessons learned from gene expression profiling in rodents and human / P.G. Groothuis, H.H. Dassen, A. Romano, C. Punyadeera // Hum ReprodUpdate. 2007. - V. -13. №4 - P. 405417.

69. Gunin, A. Effect of chronic stress on estradiol action in the uterus of ovariectomized rats /A. Gunin // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 1996. - №66. - P. 169-174.

70. Gunin, A. Effect of phosphatidylinositol 3-kinase inhibition on estradiol-induced proliferation and hyperplasia formation in the mouse uterus / A. Gunin, A. Samoilova, I. Kapitova // Endocrine Abstracts. -2008. №16. - P.629.

71. Gunin, A. Influence of growth hormone on the uterine response to oestradiol in rats /A. Gunin// Journal of Reproduction and Fertility. 1997. - №110. - P. 299306.

72. Gunin, A. Realization of estradiol effects in the uterus of ovariectomized rats under acute stress /A. Gunin // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 1995. - №60. - P. 69-74.

73. Gunin, A.G. Effect of adrenocorticotrophic hormone on the development of oestrogen-induced changes and hyperplasia formation in the mouse uterus / A.G. Gunin, V. Emelianov, A.S. Tolmachev // Reproduction. 2002. - № 123. - P. 601-611.

74. Gunin, A.G. Effect of heparin on oestradiol-induced cell growth and proliferation in the uterus of ovariectomized rats / A.G. Gunin // J Endocrinol.1997.-№154.-P. 441-448.

75. Gunin, A.G. Effect of long-term glucocorticoid treatment on oestradiol-induced proliferation in the uterus of ovariectomized rats / A.G. Gunin // J Endocrinol.1998. -№157. P. 481-488.

76. Gunin, A.G. Effect of prolactin and dopaminergic drugs on uterine response to chronic estrogen exposure / A.G. Gunin, V.U. Emelianov, A.S. Tolmachev, A.V. Tolmacheva// J Endocrinol. 2002. - №172. - P. 61-69.

77. Gunin, A.G. Effects of histone deacetylase inhibitors on estradiol-induced proliferation and hyperplasia formation in the mouse uterus / A.G. Gunin, I.N. Kapitova, N.V. Suslonova//J Endocrinol. 2005. - №185. - P. 539-549.

78. Gunin, A.G. Estrogen changes mitosis orientation in the uterine epithelia / A.G. Gunin // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001. - V.97. № 1. - P. 8589.

79. Gunin, A.G. Lithium treatment enhances estradiol-induced proliferation and hyperplasia formation in the uterus of mice / A.G. Gunin, V.U. Emelianov, I.U.Mironkin, M.P. Morozov, A.S. Tolmachev // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-2004.-№114.-P. 83-91.

80. Gunin, A.G. Role of mast cells in oestradiol effects in the uterus of ovariectomized rats / A.G. Gunin, A.A.Sharov // Journal of Reproduction and Fertility. 1998.-№113.- P. 61-68.

81. Gunin, A.G. The role of prolactin in realization of estradiol action in the uterus of ovariectomized rats / A.G. Gunin // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996. - V.64.- №1. - P. 119-127.

82. Gunin, A.G. Uterine response to estradiol under action of chorionic gonadotropin in mice / A.G. Gunin, V.U. Emelianov, I.U. Mironkin, M.P. Morozov, V.A. Ivanov // Int J Gynecol Cancer.- 2003. V.13. №4. - P. 485496.

83. Hayashi, K. The IGF system in the neonatal ovine uterus / K. Hayashi, K.D. Carpenter, T.H. Welsh, R.C. Burghardt, L.J. Spicer, T.E. Spencer // Reproduction. 2005. - V. 129. - № 3. - P. 337-347.

84. Hayashi, K. Wnt genes in the mouse uterus: potential regulation of implantation /K. Hayashi, D.W. Erikson, S.A.Tilford, B.M. Bany, J.A. Maclean, E.B. Rucker, G.A. Johnson, T.E. Spencer // Biol Reprod. 2009.-V. 80.-№5.- P. 989-1000.

85. Heikkila, M. Wnts and the female reproductive system / M. Heikkila, H. Peltoketo, S. Vainio // J Exp Zool. 2001. - № 290. - P. 616-623.

86. Henderson, T.A. Steroid receptor expression in uterine natural killer cells / T.A. Henderson, P.T.Saunders, A. Moffett-King, N.P. Groome, H.O. Critchley // J Clin Endocrinol Metab. 2003. - V. 88. - № 1. - P. 440-449.

87. Horn, L.C. Histopathology of endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma: an update / L.C. Horn, A. Meinel, R. Handzel, J. Einenkel // Ann Diagn Pathol. 2007. - V. 11. - № 4. - P. 297-311.

88. Hosie, M.J. A scanning and light microscope study comparing the effects of clomiphene citrate, estradiol 17-beta and progesterone on the structure of uterine luminal epithelial cells / M.J. Hosie, C.R. Murphy // Eur J Morphol. -1995. -№33.-P. 39- 50.

89. Huang, Q.X. Effects of estradiol and progesterone on the expression of insulin receptor substrate in human osteoblasts / Q.X. Huang, H.D. Zhou, E.Y. Liao, P.A. Hu // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2005. - № 85. - P. 743 -746.

90. Huang, P. Rastinejad F. Structural overview of the nuclear receptor superfamily: insights into physiology and therapeutics / P. Huang, V Chandra, F. Rastinejad // Annu Rev Physiol. 201.0. - № 72. - P. 247-272.

91. Hui, L. The neuroprotection of insulin on ischemic brain injury in rat hippocampus through negative regulation of JNK signaling pathway byPI3K/Akt activation / L. Hui, D.S. Pei, Q.G. Zhang, Q.H. Guan, G.Y. Zhang // Brain Res. 2005. - №7. - P. 15-21.

92. Huynh, H. Suppression of uterine insulin-like growth factor binding protein 5 by estrogen is mediated in part by insulin-like growth factor I / H. Huynh // Int J Oncol. 1998. - V. 12. - № 2. - P. 427 - 432.

93. Hyder, S.M. Regulation of vascular endothelial growth factor expression by estrogens and progestins / S.M. Hyder, J.C. Huang, Z. Nawaz, H. Boettger-Tong, S. Makela, C. Chiappetta, G.M. Stancel // Environ Health Perspect. -2000. № 108. - P. 785-790.

94. Ing, N.H. Estradiol up-regulates expression of the A+U-rich binding factor 1 (AUF1) gene in the sheep uterus / N.H. Ing // J Steroid Biochem Mol Biol.-2010. № 7. - P. 2214-2227.

95. Ing, N.H. Steroid hormones regulate gene expression posttranscriptionally by altering the stabilities of messenger RNAs / N.H. Ingb // Biol Reprod. -2005. V. 72. - № 6. - P. 1290 - 1296.

96. Inoue, A. Insulin-like growth factor-I stimulated DNA replication in mouse endometrial stromal cells /A. Inoue, S. Takeuchi, S. Takahashi // J Reprod Dev. 2005.-V. 51.-№3. -P. 305- 313.

97. Jensen, E.V. Estrogen action: a historic perspective on the implications of considering alternative approaches / E.V. Jensen, H.I. Jacobson, A.A. Waif, C.A.Frye// Physiol Behav. 2010. - V. 99.-№ 2. P. 151-162.

98. Kacalska, O. Molecular action of insulin-sensitizing agents /O. Kacalska, M. Krzyczkowska-Sendrakowska, T. Milewicz, M. Zabinska-Popiela, T. Bereza, G. Krzysiek-Maczka, J. Krzysiek // Endokrynol Pol. 2005. - V. 56. -№3. - P. 308 -313.

99. Kirpichnikov, D. Metformin: an update / D. Kirpichnikov, S.I. McFarlane, J.R. Sowers // Ann Intern Med. 2002. - №137. - P. 25 - 33.

100. Kisielewska, J. C and adenylate cyclase signalling systems in the action of hCG on porcine myometrial smooth muscle cells / J. Kisielewska, A.P.Flint, A.J.Ziecik // Phospholipase J Endocrinol.- 1996. V.148. - № 1. - P. 175180.

101. Kogo, H. A comparison of the effects of estradiol and 2- and 4-hydroxyestradiol on uterine ornithine decarboxylase activity in immature rats / H. Kogo, J. D .Cohnson, S.K. Dey, S. Takeo // Jpn J Pharmacol. 2006. - № 81.- P. 65-67.

102. Kowalski, A.A. Uterine androgen receptors: roles in estrogen-mediated gene expressionand DNA synthesis / A.A. Kowalski, D.S. Vale-Cruz, F.A. Simmen, R.C. Simmen // Biol Reprod. 2004. - V.70. - №5. - P. 1349-1357.

103. Kurman, R.J Characterization and comparison of precursors of ovarian and endometrial carcinoma: parts I and II / R.J. Kurman, T.G. McConnell // Int J Surg Pathol. 2010. - V. 18. - №3 -P. 181-189.

104. Lai, M.D. Estrogen stimulates expression of p21 Wafl/Cipl in mouse uterine luminal epithelium / M.D. Lai, M.J. Jiang, L.Y. Wing // Endocrine. 2002. -V.17. - №3. - P. 233-239.

105. Lebovic, D.I. Ovarian steroid and cytokine modulation of human endometrial angiogenesis / D.I. Lebovic, J.L. Shifren, I.P. Ryan, M.D. Mueller, A.P. Kom, P.D. Darney, R.N. Taylor // Hum Reprod. 2000. - №3. - P. 67-77.127

106. Lee, J.O. Metformin induces Rab4 through AMPK and modulates GLUT4 translocation in skeletal muscle cells / J.O. Lee, S.K. Lee, J.H. Jung, J.H. Kim, G.Y. You, S.J. Kim, S.H. Park, K.O. Uhm, H.S. Kim // J Cell Physiol. 2010. -№188. -P.2122-2132.

107. Li, L. Signaling pathways involved in human vascular smooth muscle cell proliferation and matrix metalloproteinase-2 expression induced by leptin: inhibitory effect of metformin / L. Li // Diabetes. 2005. - №54. - P. 22272234.

108. Lim, C.T. Korbonits M. AMPK as a mediator of hormonal signalling / C.T. Lim, B. Kola //J Mol Endocrinol. 2010. - V.44. - №2. - P. 87-97.

109. Lin, J. The influence of insulin on secretion of IGF-I and IGFBP-I in cultures of human endometrial stromal cells / J. Lin, R. Li, J. Zhou // Chin Med J (Engl). 2003. - V.l 16. - №2. - P. 301-304.

110. Liu, B. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells/ B. Liu, Z. Fan, S.M. Edgerton, X.S. Deng, I.N. Alimova, S.E. Lind, A.D. Thor // Cell Cycle. 2009. - V.8. - №13. - P. 2031-2040.

111. Liu, D. Estrogen stimulates estrogen-related receptor alpha gene expression through conserved hormone response elements/ D. Liu, Z. Zhang, W. Gladwell, C.T. Teng // Endocrinology. 2003. - V.144. - №11. - P. 4894-4904.

112. Lokuge, S. The rapid effects of estrogen: a mini-review/ S. Lokuge, B.N. Frey, J.A. Foster, C.N. Soares, M. Steiner // Behav Pharmacol. 2010. - №7. -P. 281-299.

113. Malini, T. Effect of beta-sitosterol on uterine biochemistry: a comparative study with estradiol and progesterone/ T. Malini, G. Vanithakumari // Biochem Mol Biol Int. 1993. - №31. - P. 659-668.

114. Marca, A.L. Metformin treatment of PCOS during adolescence and the reproductive period / A.L. Marca, A.C. Artensio, G. Stabile, A. Volpe // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005. - №121. - P. 3-7

115. Martin, J.D. The effect of estrogen receptor status on survival in patients with endometrial cancer / J.D. Martin, R. Hahnel, A.J. McCartney, T.L. Woodings // Am J Obstet Gynecol. 1983. - №147. - P. 322.

116. Martin, L. Hypertrophy and hyperplasia in the mouse uterus after oestrogen treatment: an autoradiographic study / L. Martin, C.A. Finn, G. Trinder // J Endocrinol. 1973. - №56. - P. 133-144.

117. Maruyama, T. Molecular and cellular mechanisms for differentiation and regeneration of the uterine endometrium / T. Maruyama, Y. Yoshimura // Endocr J. 2008. - V.55. - №5. - P. 795-810.

118. Matsumoto, H. Insulin-like growth factor binding protein-1 induces decidualization of human endometrial stromal cells via alpha5betal integrin/ H. Matsumoto, K. Sakai, M. Iwashita // Mol Hum Reprod. 2008. - V.14. - №8. P. 485-489.

119. McCampbell, A.S. Overexpression of the insulin-like growth factor I receptor and activation of the AKT pathway in hyperplastic endometrium/ A.S. McCampbell, R.R. Broaddus, D.S. Loose, P.J. Davies // Clin Cancer Res. -2006.-V.12. -№21. P. 6373-6378.

120. Mertens, H.J. The expression of apoptosis-related proteins Bcl-2 and Ki67 in endometrium of ovulatory menstrual cycles / H.J. Mertens, M.J. Heineman, J.L. Evers // Gynecol Obstet Invest. 2002. - V.53. - №4. - P. 224-230.

121. Migliaccio, S. Modulation of estrogen receptor levels in mouse uterus by protein kinase C isoenzymes/ S. Migliaccio, T.F. Washburn, S. Fillo, H. Rivera, A. Teti, K.S. Korach, W.C. Wetsel // Endocrinology. 1998. - V.139. - №11. -P. 4598-606.

122. Miller, J. The Wnts / J. Miller // Genome Biol. 2002. - №3. - P. 1-15.

123. Miyamoto, S. Changes in E-cadherin associated with cytoplasmic molecules in well and poorly differentiated endometrial cancer / S. Miyamoto, H. Baba, S. Kuroda, K. Kaibuchi, T. Fukuda, Y. Maehara, T. Saito // Br J Cancer. 2000. -№83.-P. 1168-1175. >

124. Moyano, P. Mini-review: estrogen action in the uterus and insulin-like growth factor-I / P. Moyano, P. Rotwein // Growth Horm IGF Res. 2004. -V.14. - №6. - P. 431-435.

125. Mukherjee, D. Functional relevance of luteinizing hormone receptor in mouse uterus / D. Mukherjee, P.R. Manna, S. Bhattacharya // Eur J Endocrinol.- 1994. -№131. P. 103-108.

126. Murashov, A.K. Estrogen increases retrograde labeling of motoneurons: evidence of a nongenomic mechanism / A.K. Murashov, R.R. Islamov, R.J. McMurray, E.S. Pak, D.A. Weidner // Am J Physiol Cell Physiol. 2004. -V.287. -№2. P. 320-326.

127. Murphy, L.J. Impaired estrogen-induced uterine insulin-like growth factor I gene expression in the streptozotocin diabetic rat / L.J. Murphy // Diabetologia.- 1988. V.31. - №11. - P. 842-847.

128. Negami, A.I. Effect of prolactin on cultured human endometrial cells / A.I. Negami, T. Tominaga // Hormone Res. 1991. - №35. - P. 50-57.

129. Nei, H. Nuclear localization of beta-catenin in normal and carcinogenic endometrium / H. Nei, T. Saito, H. Yamasaki, H. Mizumoto, E. Ito, R. Kudo // Mol Carcinog. 1999. - №25. - P. 207-218.

130. Neves-E-Castro, M. Association of ovarian and uterine cancers with postmenopausal hormonal treatments / M. Neves-E-Castro // Clin Obstet Gynecol. 2008. - №51. - P. 607-617.

131. Nicolucci, A. Epidemiological aspects of neoplasms in diabetes / A. Nicolucci // Acta Diabetol. 2010. - V.47. - №2. - P. 87-95.

132. Olsen, A.H. Cancer mortality in the United Kingdom: projections to the year 2025 / A.H. Olsen, D.M. Parkin, P. Sasieni // Br J Cancer. 2008. - №99. - P. 1549-1554.

133. Orlicky, D.J. A role of prostaglandins in estrogen growth regulation / D.J. Orlicky, R. Lieberman, L.E. Gerschenson // Med Hypotheses. 1988. - №25. -P. 1-5.

134. Ouzounian, S. Effects of antiprogestins on the uterus / S. Ouzounian, P. Bouchard, N. Chabbert-Buffet // Womens Health (Lond Engl). 2008. - V.4. -№3. - P. 269-280.

135. Parrella, E. Insulin/IGF-I and related signaling pathways regulate aging in nondividing cells: from yeast to the mammalian brain / E. Parrella, V.D. Longo // Scientific World Journal. 2010. - №10. - P. 161-177.

136. Phiel, C.J. Histone deacetylase is a direct target of valproic acid, a potent anticonvulsant, mood stabilizer, and teratogen / C.J. Phiel, F. Zhang, E.Y. Huang, M.G. Guenther, M.A. Lazar, P.S. Klein // J Biol Chem. 2001. №276. -P. 36734-36741.

137. Phoenix, K.N. Therapeutic metformin/AMPK activation promotes the angiogenic phenotype in the ERalpha negative MDA-MB-435 breast cancer model / K.N. Phoenix, F. Vumbaca, K.P. Claffey // Breast Cane Res Treat. -2009. -№113. -P. 101-111.

138. Polotsky, A.J. Lithium chloride treatment induces epithelial cell proliferation in xenografted human endometrium / A.J. Polotsky, L. Zhu, N. Santoro, J.W. Pollard // Hum Reprod. 2009. -V.24. - №8. - P. 1960-1967.

139. Rattan, R. Metformin attenuates ovarian cancer cell growth in an AMP-kinase dispensable manner / R. Rattan, S. Giri, L. Hartmann, V. Shridhar // J Cell Mol Med. 2010. - №37. - P. 321-329

140. Rayasam, G.V. Glycogen synthase kinase 3 beta: more than a namesake / G.V. Rayasam, V.K. Tulasi, R. Sodhi, J.A. Davis, A. Ray // Br J Pharmacol. -2009.-V. 156.-№6. -P. 885-898.

141. Rogers, P.A. Endometrial angiogenesis, vascular maturation, and lymphangiogenesis / P.A. Rogers, J.F. Donoghue, L.M. Walter, J.E. Girling // Reprod Sci. -2009.-V.16. №2. - P. 147-151.

142. Rossig, L. Glycogen synthase kinase-3 couples AKT-dependent signaling to the regulation of p21Cipl degradation / L. Rossig, C. Badorff, Y. Holzmann, A.M. Zeiher, S. Dimmeler // J Biol Chem. 2002. - №277. - P. 9684-9689.

143. Rutanen, E.M. Insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins in the endometrium. Effect of intrauterine levonorgestrel delivery / E.M. Rutanen // Hum Reprod. 2000. - V. 15. - №3. - P. 173-181.

144. Sato, B. Chronic estrogen treatment causes an alteration in uterine estrogen receptor dynamics of rats / B. Sato, Y. Nishizawa, K. Noma, S. Kishimoto, K. Matsumoto // Biochim Biophys Acta. 1983. - №755. - P. 412-419.

145. Schinner, S. Molecular mechanisms of insulin resistance / S. Schinner, W.A. Scherbaum, S.R. Bornstein, A. Barthel // Diabet Med. 2005. - №22. - P. 674682.

146. Schinner, S. Pathophysiological aspects of Wnt-signaling in endocrine disease / S. Schinner, H.S. Willenberg, M. Schott, W.A. Scherbaum // Eur J Endocrinol. -2009.-V. 160. №5. - P. 731-737.

147. Schinner, S. Wnt-signalling and the metabolic syndrome / S. Schinner // HormMetab Res. 2009. - V.41. - №2. - P. 159-163.

148. Schneider, M.B. Prevention of pancreatic cancer induction in hamsters by metformin / M.B. Schneider, H. Matsuzaki, J. Haorah, A. Ulrich, J. Standop, X.Z. Ding, T.E. Adrian, P.M. Pour // Gastroenterology. 2001. - №120. - P. 1263-1270.

149. Scully, R.E. Histological Typing of Female Genital Tract Tumours. / R.E. Scully, T.A. Bonfiglio, R.J. Kurman, S.G. Silverberg, E.J. Wilkinson // International Histological Classification of Tumours, Geneva: WHO. 1994. -№2.-P. 13-18.

150. Session, D.R. Treatment of atypical endometrial hyperplasia with an insulin-sensitizing agent / D.R. Session, K.R. Kalli, I.S. Tummon, M.A. Damario, D.A. Dumesic // Gynecol Endocrinol. 2003. - №17. - P. 405-407.

151. Sethi, J.K. Wnt signalling and the control of cellular metabolism / J.K. Sethi, A. Vidal-Puig // Biochem J. 2010. - №427. - P. 1-17.

152. Seval, Y. Estrogen-mediated regulation of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) in human endometrium / Y. Seval, H. Cakmak, U.A. Kayisli, A. Arici // J Clin Endocrinol Metab. 2006. - V.91. - №6. - P. 2349-2357.

153. Shanle, E.K. Endocrine Disrupting Chemicals Targeting Estrogen Receptor Signaling: Identification and Mechanisms of Action / E.K. Shanle, W. Xu // Chem Res Toxicol. 2010. - №11. - P 15-26.

154. Silvera, S.A. Glycaemic index, glycaemic load and risk of endometrial cancer: a prospective cohort study / S.A. Silvera, T.E. Rohan, M. Jain, P.D. Terry, G.R. Howe, A.B. Miller // Public Health Nutr. 2005. - №8. - P. 912919.

155. Silverberg, S.G. Problems in the differential diagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma / S.G. Silverberg // Modern Pathology. 2000. -№13. - P. 309-327.

156. Sivridis, E. Endometrial carcinoma: association of steroid hormone receptor expression with low angiogenesis and bcl-2 expression / E. Sivridis, A. Giatromanolaki, M. Koukourakis, P. Anastasiadis // Virchows Arch. 2001. -№438. - P. 470-477.

157. Skarda, J. Sensitivity and specificity of bioassay of estrogenicity on mammary gland and uterus of female mice / J. Skarda // Physiol Res. 2002. -V.51. - №4. - P. 407-412.

158. Smith, B.D. Future of Cancer Incidence in the United States: Burdens Upon an Aging, Changing Nation / G.L. Smith, A. Hurria, G.N. Hortobagyi, T.A. Buchholz // J Clin Oncol. 2009. - V.27. -№17. - P. 2758-2765.

159. Sokol, S.Y. Wnt signaling and dorso-ventral axis specification in vertebrates / S.Y. Sokol // Curr Opin Gen Gevel. 1999. - №9. - P. 405-410.

160. Steinsapir, J. Effects of thyroid hormone on some uterine responses to estrogen / J. Steinsapir, A.M. Rojas, M. Mena, A.N. Tchernitchin // Endocrinology. 1982. - V.l 10. - №5. - P. 1773-1779.

161. Suzuki, A. Comparison of estrogen responsive genes in the mouse uterus, vagina and mammary gland / A. Suzuki, H. Urushitani, H. Watanabe, T. Sato, T. Iguchi, T. Kobayashi, Y. Ohta // J Vet Med Sci. 2007. - V.69. -№7. - P. 725-731.

162. Swedenborg, E. Regulation of estrogen receptor beta activity and implications in health and disease / E. Swedenborg, K.A. Power, W. Cai, I. Pongratz, J. Ruegg // Cell Mol Life Sci. 2009. - V.66. - №24. - P. 3873-3894.

163. Taha, C. The insulin signaling pathway / C. Taha, A. Klip // J Membr Biol. -1999.-№169.-P. 1-12.

164. Takahashi, M. Distribution of tau protein kinase I/glycogen synthase kinase-3beta, phosphatases 2A and 2B, and phosphorylated tau in the developing rat brain / M. Takahashi, K. Tomizawa, K. Ishiguro // Brain Res. 2000. - №857.-P. 193-206.

165. Tamura, M. Estrogen up-regulates cyclooxygenase-2 via estrogen receptor in human uterine microvascular endothelial cells / M. Tamura, S. Deb, S. Sebastian, K. Okamura, S.E. Bulun // Fértil Steril. 2004. - V.81. - №5. - P. 1351-1356.

166. Tesarik, J. Luteinizing hormone affects uterine receptivity independently of ovarian function / J. Tesarik, A. Hazout, C. Mendoza // Reprod Biomed Online. -2003.-V.7. -№1. P. 59-64.

167. Tsuda, H. Alteration of G2 cell cycle regulators occurs during carcinogenesis of the endometrium / H. Tsuda, Y. Hashiguchi, T. Inoue, T. Yamamoto // Oncology. 2003. - V.65. - №2. - P. 159-166.

168. Tuckerman, E.M. Do androgens have a direct effect on endometrial function? An in vitro study / E.M. Tuckerman, M.A. Okon, T. Li, S.M. Laird // Fértil. Steril. 2000. - V.74. - №4. - P. 771-779.

169. Turi, A. Estrogen downregulates the number of caveolae and the level of caveolin in uterine smooth muscle / A. Turi, A.L. Kiss, N. Mullner // Cell Biol Int.- 2001.-V.25. -№8. P. 785-794.

170. Udou, T. The role of c-jun protein in proliferation and apoptosis of the endometrium throughout the menstrual cycle / T. Udou, T. Hachisuga, H. Tsujioka, T. Kawarabayashi // Gynecol Obstet Invest. 2004. - V.57. - №3. -P. 121-126.

171. Van Noort, M. Wnt Signaling controls the phosphorylation status of beta -catenin / M. Van Noort, J. Meeldijk, R. Van Der Zee, O. Destree, H. Clevers // J Biol Chem. 2002. - №277. - P. 17901-17905.

172. Varea, O. Interaction of estrogen receptors with insulin-like growth factor-I and Wnt signaling in the nervous system / O. Varea, M.A. Arevalo, J.J. Garrido, L.M. Garcia-Segura, F. Wandosell, P. Mendez // Steroids. 2010. - V.75. -№8-9. - P. 565-569.

173. Wada, A. GSK-3 inhibitors and insulin receptor signaling in health, disease, and therapeutics / A. Wada // Front Biosci. 2009. - №14. - P. 1558-1570.

174. Wang, L.W. Metformin induces apoptosis of pancreatic cancer cells / L.W. Wang, Z.S. Li, D.W. Zou, Z.D. Jin, J. Gao, G.M. Xu // World J Gastroenterol. -2008.-V.21. -№14.-P. 7192-7198.

175. Wei, Y. Formation of the avian primitive streak from spatially restricted blastoderm: evidence for polarized cell division in the elongating streak / Y. Wei, T. Mikawa // Development. 2000. - №127. - P.87-96.

176. Weihua, Z. Estrogen receptor (ER) beta, a modulator of ERalpha in the uterus / Z. Weihua, S. Saji, S. Makinen, G. Cheng, E.V. Jensen, M. Warner, J.A. Gustafsson // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. - V.97. №11. - P. 59365941.

177. Welboren, W.J. Genomic actions of estrogen receptor alpha: what are the targets and how are they regulated? / W.J. Welboren, F.C. Sweep, P.N. Span, H.G. Stunnenberg // Endocr Relat Cancer. 2009. - V.16. - №4,- P. 1073-1089.

178. Wilson, M.E. Dynamic regulation of estrogen receptor-alpha gene expression in the brain: a role for promoter methylation / M.E. Wilson, J.M. Westberry, A.K. Prewitt// Front Neuroendocrinol. 2008. - №29. - P.375-385.

179. Wolf, I. Diabetes mellitus and breast cancer / I. Wolf, S. Sadetzki, R. Catane, A. Karasik, B. Kaufman // Lancet Oncol. 2005. - №6. - P. 103-111.

180. Wu, D. GSK3: a multifaceted kinase in Wnt signaling / D. Wu, W. Pan // Trends Biochem Sci 2010. - V.35. - №3. - P. 161-168.

181. Wu, X. Gene expression profiling of the effects of castration and estrogen treatment in the rat uterus / X. Wu, S.T. Pang, L. Sahlin, A. Blanck, G. Norstedt, A. Flores-Morales // Biol Reprod. 2003. - V.69. - №4. - P. 13081317.

182. Wysocki, P.J. Obesity, hyperinsulinemia and breast cancer: novel targets and a novel role for metformin / P.J. Wysocki, B. Wierusz-Wysocka // Expert Rev Mol Diagn. 2010.-V. 10. - №4. - P. 509-519.

183. Yoon, J.C. Wnt signaling regulates mitochondrial physiology and insulin sensitivity / J.C. Yoon, A. Ng, B.H. Kim, A. Bianco, R.J. Xavier, S.J. Elledge // Genes Dev.- 2010. V.24. - №14. - P. 1507-1518.

184. Yoshida, A. Abnormal cell differentiation and p21 expression of endometrial epithelial cells following developmental exposure to diethylstilbestrol (DES) / A. Yoshida, R.R. Newbold, D. Dixon // Toxicol Pathol. 2000. - V.28. - №2. -P. 237-245.

185. Yuan, L. Metformin modulates insulin post-receptor signaling transduction in chronically insulin-treated Hep G2 cells / L. Yuan, R. Ziegler, A. Hamann // Acta Pharmacol Sin. 2003. - №24. - P. 55-60.

186. Zakikhani, M. Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for- breast cancer cells / M. Zakikhani, R. Dowling, I.G. Fantus, N. Sonenberg, M. Pollak // Cancer Res. 2006. - №66. - P. 10269-10273.

187. Zhao, Y. The expression of estrogen receptor isoforms alpha, beta and insulin-like growth factor-I in uterine leiomyoma / Y. Zhao, W. Zhang, S. Wang // Gynecol Endocrinol. 2008. - V.24. - №10. - P. 549-554.

188. Zhu, L. Estradiol-17beta regulates mouse uterine epithelial cell proliferation through insulin-like growth factor 1 signaling / L. Zhu, J.W. Pollard // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. -V.104. - №40. - P. 15847-15851.

189. Zoubina, E.V. Sympathetic hyperinnervation of the uterus in the estrogen receptor alpha knock-out mouse / E.V. Zoubina, P.G. Smith // Neuroscience.-2001.-V. 103. -№ 1. P. 237-244.

Информация о работе

Винокур, Константин Леонидович
кандидата медицинских наук
Казань, 2011
ВАК 03.03.04

Диссертация

Морфологические реакции матки на эстрогены в условиях повышения активности инсулинзависимого регуляторного пути - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы