Морфогенетическая дифференцировка глио- и нейробластов при гирификации неокортекса в онтогенезе человека

Годовалова, Ольга Сергеевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Морфогенетическая дифференцировка глио- и нейробластов при гирификации неокортекса в онтогенезе человека
ВАК РФ 03.03.04, Клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации по теме "Морфогенетическая дифференцировка глио- и нейробластов при гирификации неокортекса в онтогенезе человека"

На правах рукописи

005052581

ГОДОВАЛОВА Ольга Сергеевна

МОРФОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ГЛИО- И НЕЙРОБЛАСТОВ ПРИ ГИРИФИКАЦИИ НЕОКОРТЕКСА В ОНТОГЕНЕЗЕ

ЧЕЛОВЕКА

Специальность: 03.03.04 - клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

о 4 окт шг

Москва 2012

005052581

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт морфологии человека» Российской академии

медицинских наук

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Савельев Сергей Вячеславович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, руководитель лаборатории функциональной морфохимии

ФГБУ «НЦ неврологии» РАМН Худоерков Рудольф Михайлович

доктор биологических наук, доцент, руководитель группы функциональной морфологии стресса ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН Кондашевская Марина Владиславовна

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «25» октября 2012 г. в 12.00 ч. на заседании диссертационного совета Д 001.004.01. ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН по адресу: 117418, г. Москва, ул. Цюрупы, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН

Автореферат разослан «_» сентября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета . /

доктор медицинских наук ъЛ'1* ^ Л.П. Михайлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Морфогенез борозд и извилин коры головного мозга -один из важнейших и недостаточно изученных аспектов пренатального онтогенеза человека. Существует ряд основополагающих работ, касающихся хронологии закладки борозд в онтогенезе человека и приматов (Gratiolet, 1854, цит. по: Huxley Т.Н., 1874; Bischoff, 1868, цит. по: Бец В.А., 1883; His, 1904, цит. по: Пинесу, 1949; Бут Н.И., 1956; Астахова А.Т., 1958; Савельев C.B., 1989), и более новые исследования (Савельев C.B., 2005; Ruiz A. et. al., 2006; Sawada К. et. al., 2012). Данные работы содержат много интересных, отчасти противоречащих друг другу фактов об особенностях формирования борозд. Мало изучено и практически не описано появление зачатков борозд в фетальном периоде. В отдельных случаях эти зачатки (первичные борозды) полностью повторяют положение постоянных борозд (Савельев C.B., 1989; Савельев C.B., 1993) и могут кратковременно сглаживаться в процессе развития (Астахова А.Т., 1958; Савельев C.B., 1989). Существует множество гипотез формирования тарифицированного (от лат. gyrus — извилина) мозга. Достаточно популярно представление о том, что быстрорастущий мозг формирует складки из-за того, что упирается в череп изнутри. В экспериментальной работе P.S. Goldman-Rakic (1980) описано повышение гирификации поверхности мозга в результате повреждения. Повреждения также вызывают цитоархитектоническую реорганизацию первичной зрительной коры. Другая концепция предполагает, что борозды и извилины формируются за счет дифференцированного роста отдельных радиальных структур (Armstrong Е. et al., 1991; Того R, Burnod Y., 2005). Согласно другой гипотезе о механических натяжениях, образование извилин неокортекса происходит вследствие натяженности аксонов между тесно связанными областями коры, в то время как борозды образуются между областями коры, практически не имеющими взаимных связей (Van Essen D.C., 1997).

Bayer, S. A., Altman, J., 1991; Takahashi, T. et. al., 1995), а также у приматов (Rakic Р., 1972; Schmechel D.E., Rakic Р., 1979; Letinic К. et. al., 2002). За последнее десятилетие на мышах и крысах были проведены генетические исследования, в которых были выявлены порядка 60 генов, специфично экспрессирующихся в постмитотических нейробластах различных слоев (Molyneaux B.J. et al., 2007). Несмотря на активный интерес к проблеме формирования коры головного мозга, в современной нейробиологии практически не обсуждаются особенности образования коры тарифицированного мозга. Более того, ряд исследователей опровергает наличие гетерогенности развития цитоархитектонических полей, приоритет формирования первичных полей над вторичными (Rakic Р. et. al., 1986; Zacevic N., 1998; Letinic К., Kostovic I., 1998), хотя ускоренное созревание первичных полей ранее считалось неоспоримым фактом (Преображенская Н.С., 1965; Huttenlocher P.R., de Courten С, 1987).

Таким образом, несмотря на активно ведущиеся работы по исследованию развития коры головного мозга млекопитающих и человека, многие аспекты формирования мозга недостаточно изучены. Прежде всего не решен вопрос о существовании первичных борозд в процессе развития, которые в дальнейшем элиминируются. Неясно, существуют ли подобные механизмы формирования для других борозд. Неизвестны факторы, под воздействием которых борозды могут сглаживаться, и почему эти факторы воздействуют на отдельные борозды неодновременно. Не описаны события, происходящие в стенке полушария на микроскопическом уровне. Неясно, влияет ли гетерогенность формирования борозд на дальнейшее созревание и формирование цитоархитектоники неокортекса.

Цели и задачи. Целью исследования являлось изучение особенностей морфогенеза первичных и вторичных борозд затылочной доли медиальной поверхности головного мозга человека.

В задачи исследования входило:

1. Установить гистологические и иммуногистохимические особенности миграции нейробластов в зонах формирования первичных и вторичных борозд неокортекса зрительной области с использованием комплекса маркеров (антител к глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP), нейрон-

специфическому p-III тубулину, фактору нейрональной миграции - рилину, переносчику фактора миграции (ретинола) - CRBP-I).

2. Установить особенности глиальной и нейрональной дифференцировки в зонах формирования первнчных и вторичных борозд неокортекса зрительной области с использованием комплекса маркеров (антител к глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP), нейрон-специфическому р-Ш тубулину, нейралъному ядерному белку (NeuN), маркерам синаптической активности: глутаматдекарбоксилазе (GAD), переносчику ГАМК (GAT-1), возбуждающему рецептору (NMDAR1)).

3. Определить наличие морфохимической гетерогенности в формировании первичного и вторичного зрительных полей с использованием маркеров (антител к Са2+-связывающему белку (S-100), основному белку миелина (МВР), нейральному ядерному белку (NeuN), глутаматдекарбоксилазе (GAD), переносчику ГАМК (GAT-1), рецептору (NMDAR1)).

4. Составить макроморфологическую периодизацию нормального развития мозга плодов. Определить иммуногистохимические компоненты механизма формирования первичных и вторичных борозд неокортекса.

Научная новизна. В работе впервые детально исследована хронология возникновения как первичных, так и вторичных борозд полушарий головного мозга в фетальном периоде. Описаны первые временные борозды на медиальной поверхности полушария, последовательно исчезающие в ростро-каудальном направлении. Первичная теменно-затылочная борозда исчезает на период 18-21 нед; после этого возраста она формируется как постоянная борозда. Первичная шпорная борозда кратковременно исчезает в 23—25 нед.

В работе применен комплекс иммуногистохимических методов, направленных на выявление миграции и дифференцировки нейробластов и глиобластов одновременно с выявлением синаптической активности головного мозга. Выявлены тенденции к тангенциальной миграции нейробластов в прижелудочковой области под бороздами.

Дифференцировка астроцитов и формирование цитоархитектоники в зрительной коре запускается после 23-й нед - сразу после стадии сглаженной шпорной борозды.

Впервые оценены темпы развития и созревания неокортекса в бороздах, в губах борозд и в свободной коре. Участки неокортекса в губах борозд развиваются раньше других, на втором месте по скорости созревания свободная кора, позже других протекает созревание нейробластов в неокортексе внутри борозд. Выявлен приоритет развития первичного зрительного поля 17 над вторичным полем 18.

Научно-практическая значимость. Понимание нормального развития головного мозга важно для диагностики пороков развития ЦНС. Традиционная ультразвуковая диагностика (УЗИ), совместно с магнитно-резонансной томографией (МРТ) в пренатальном периоде выявляют большое количество аномалий развития внутрненних органов, в том числе ЦНС. Тем не менее, существующие подходы и диагностические шкалы не всегда дают достаточно информации для прогнозирования возможных аномалий развития ЦНС. Борозды полушарий головного мозга хорошо различимы при УЗИ и МРТ. Знание нормальной хронологии формирования борозд, возраст появления и исчезновения первичных борозд должны способствовать более ранней и точной диагностике аномалий развития головного мозга. Полученные в работе данные о морфогенезе борозд больших полушарий на микроскопическом уровне расширят возможности морфологической диагностики патологии ЦНС.

Основные положения, выносимые на защиту:

В процессе становления тарификации выделяют этап формирования первичных борозд, которые в дальнейшем элиминируются, а на их месте формируются постоянные борозды. Шпорная борозда также претерпевает временное сглаживание подобно другим первичным бороздам медиальной поверхности головного мозга. Первичные борозды сглаживаются не одновременно, для каждой борозды существуют свои временные рамки, которые взаимосвязаны между собой.

Выявлена гетерогенность в созревании нейробластов в бороздах и извилинах зрительной коры (поля 17 и 18) мозга человека на всех этапах пре- и постнатального развития. С 19-й по 28-ю нед пренатального онтогенеза дифференцировка нейробластов в слоях V-V1 внутри борозд опережает таковую в свободной коре, что подтвержается усилением их NeuN-иммунореактивности. С 28-й нед пренатального развития и до периода детства раньше созревают нейробласты в губах борозд, что

подтверждается распределением Са2+-связывающего белка S-100 (до 40-й нед пренатального периода), нейралъного маркера NeuN (до 10-го месяца постнаталъного периода), маркеров синаптической активности GAD и GAT-1 (до 4-х лет).

Показано, что кратковременное сглаживание шпорной борозды в 23—25 нед совпадает с врастанием ß-III-тубулин-иммунопозитивных афферентных таламических волокон, которые индуцируют экспрессию NeuN в IV слое неокортекса до начала выявления характерной цитоархитектоники II-VI слоев зрительной коры. После этого в 26 нед начинается специфическая временная экспрессия рилина и S-100 в нейробластах IV-VI слоев неокортекса в центре первичного зрительного поля 17. С 34-х нед экспрессия S-100 в нейробластах распространяется на вторичное зрительное поле 18.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на: VIII конгрессе Международной ассоциации морфологов (Орел, 2006), Всероссийской конференции «Структурно-функциональные, нейрохимические и

иммуногистохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга» (Москва, 2007), научной конференции ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2008), Международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте» (Тюмень, 2008), III съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009), научной конференции ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2010), X конгрессе Международной ассоциации морфологов (Ярославль, 2010), научной конференции ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2012), межлабораторной конференции ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН (июнь, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 3 статьи в центральных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов), выводов, списка цитируемой литературы и двух приложений, изложена на 197 страницах, содержит 10 таблиц, 32 рисунка и 5 диаграмм. Список литературы содержит 194 источника, из них 31 на русском языке.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа выполнена на аутопсийном материале головного мозга человека (плоды, новорожденные, дети, взрослые), собранном в 2006—2010 гг. в больницах Москвы: ГКБ №36, ГКБ №72, МОНИИАГ, а также из коллекций лаборатории развития нервной системы ФГБУ «НИИМЧ» РАМН, кафедры антропологии биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова. Всего в работе исследованно 63 случая, из них 46 плодов человека на разных сроках развития, 10 недоношенных новорожденных детей, проживших от нескольких часов до нескольких суток, 2 доношенных новорождённых, 3 детей (3,5 мес, 10 мес, 4 г.), 2 взрослых лиц (48 лет, 70 лет). При сборе образцов головного мозга плодов человека учитывали пол, гестационный возраст, клинический диагноз матери и плода, причины прерывания беременности и причины смерти плода. При отсутствии клинических данных, определение возраста плодов проводили по теменно-копчиковой длине, согласно морфометрическим таблицам (Петтен Б.М., 1959), по массе тела, по Е. Бойду (цит. по: Петтен Б.М., 1959), по анатомическим характеристикам мозга (Савельев C.B., 2005). Изучали степень тарификации полушарий головного мозга. Выраженность борозд оценивали по разработанному нами методу в баллах по пятибалльной шкале. Материал фиксировали в 10%-м кислом формалине, нейтральном формалине (4% параформальдегид на 0,1М фосфатном буфере, рН 7,5) или жидкости Буэна. Проводили гистологическое исследование (окрашивание по методу Ниссля) участков медиальной стенки полушария, содержащих шпорную и теменно-затылочную борозды. Проводили иммуногистохимическое исследование. В работе использовали первичные антитела к некоторым антигенам нервной системы: нейрон-специфическому Р-Ш тубулину, нейрональному ядерному гистоновому

белку (NeuN), глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP), Са2+-связывающему нейроглиапьному белку (S-100), основному белку миелина (МВР). Использовали антитела к факторам, влияющим на рост и развитие нервных клеток, и к их переносчикам: рилину, переносчику ретинола (CRBP-I). Использовали антитела к маркерным белкам, связанным с синаптической функцией: глутаматдекарбоксилазе (GAD65/67), пресинаптическому переносчику ГАМК (GAT-1), постсинаптическому возбуждающему рецептору NMDAR1. Негативным контролем служили реакции с заменой первичных антител раствором для разведения антител "Dako diluent" ("Dako") или PBS рН=7,2-7,4 (0,0IM). Во всех случаях в негативном контроле неспецифическая реакция отсутствовала. Позитивным контролем, в основном, служили реакции на образцах головного мозга детей и взрослых людей. Исключение составлял белок рилин, для которого позитивный контроль проводился на головном мозге плодов раннего возраста (Alcantara S. et. al., 1998). Для антител к переносчику ретинола (CRBP-I), для моноклональных антител к изоформе глутаматдекарбоксилазы молекулярной массой 67 кДа, к постсинаптическому рецептору NMDAR1 не удалось получить позитивного контроля ни у плодов, ни у взрослых людей.

Все полученные препараты оценивали визуально с помощью микроскопа Leica DM2500. Видеозахват осуществляли с помощью камеры Lomo ТСА-9.0С и программы Микро-View. С помощью программы Image J измеряли толщину каждой из зон стенки полушария, глубину борозд. Для каждого исследуемого участка проводили по 12 измерений. Данные вносили в таблицу в программе Microsoft Exel и вычисляли среднее значение для каждого измерения. Для оценки выраженности иммуногистохимической реакции использовали коэффициент интенсивности иммунореактивности, высчитываемый в программе Image J. Похожие методы оценки иммунореактивности представлены в других исследованиях (Leuba G. et. al., 1998; Cruz D.A. et. al., 2003; Cruz D.A. et. al., 2009). Микрофотографии с исследуемыми областями переводили в двухцветное состояние по стандартизированной методике. Далее в программе Image J вычисляли коэффициент интенсивности иммунореактивности, равный отношению суммы

иммунопозитивных (темных) пикселей к общему количеству пикселей в выделенной области:

К_ Еиммунопозитивн пиклел / и 'Гобщ кол-во пикселей.

Для каждого образца в каждой исследуемой области (кора борозды, кора губы борозды, свободная кора, вентрикулярная зона, краевая зона и др.) получали по 12 значений коэффициента интенсивности иммунореактивности. После этого в программе Microsoft Exel высчитывали уровень значимости различий (р), согласно F-распределению Фишера, высчитывали средние значения коэффициента интенсивности иммунореактивости в исследуемых областях.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В работе проведено исследование больших полушарий плодов человека. Изучено формирование борозд на их поверхности, микроструктура стенки полушария шпорной и теменно-затылочной борозд, а также свободной коры, окружающей эти борозды, у плодов человека от 10-й нед развития до рождения, у детей до 4-х лет.

Формирование борозд у плодов человека. Согласно полученным данным, формирование борозд больших полушарий начинается с первичных непостоянных борозд и их зачатков, которые служат разметкой для постоянных борозд. На дорсолатеральной поверхности ранее всего появляются сильвиева, центральная борозды и бороздка макулы; их развитие в первой половине плодного периода наиболее интенсивно. Остальные борозды этой поверхности могут появляться в виде зачатков. В первой половине плодного периода наиболее характерно проявление зачатков верхней лобной и верхней височной борозд; гораздо реже встречаются зачатки других борозд. После 26-й нед наблюдается интенсивное развитие практически всех борозд этой поверхности; исключение составляют средняя и нижняя височные борозды. Частота встречаемости нижней височной борозды составляет 19%, средняя височная борозда до 28-й нед не встречается. В 28-33 нед на препаратах, помимо бороздки макулы, встречается поперечная затылочная борозда. Следует отметить, что к рождению наблюдается исчезновение макулярной и поперечной затылочной борозд.

На медиальной поверхности развитие борозд начинается раньше. В период с 12-й по 17-ю нед для этой поверхности характерно наличие вдавления на месте будущей борозды мозолистого тела, от которого радиально расходятся первичные маргинальные, теменно-затылочная и шпорная борозды. Первичные маргинальные борозды исчезают по мере утолщения стенки полушария. В первой половине фетального периода для этой поверхности наиболее постоянными являются обонятельная, шпорная и теменно-затылочная борозды. Наблюдается кратковременное исчезновение теменно-затылочной борозды в период с 18-й до 21-й нед и шпорной борозды в период 23-25 нед. Зачаток поясной борозды появляется рано, его наличие достаточно постоянно, но активное развитие поясной борозды начинается после 30-й нед. Развитие вторичных борозд связано, в основном, с двумя последними месяцами плодного периода.

При сравнении полученных данных с исследованиями Н.И. Бута, проведенными на 236 плодах человека, для дорсолатеральной поверхности были получены сходные данные о сроках закладки центральной, предцентральной, верхней лобной, зацентральной, верхней и нижней височных борозд, начиная с 6-7 мес пренатальнго развития (Бут Н.И., 1956). На более ранних сроках развития наши данные на 4-6 нед опережают данные Н.И. Бута. Для медиальной поверхности сходные данные обнаруживаются для закладок теменно-затылочной, обонятельной и глазных борозд, начиная с 4-х мес. Для других борозд данные о сроках появления различаются. Полагаем, что разногласия в сроках закладки борозд на ранних стадиях связаны с существованием временных борозд. Первичные лобные, височные, межтеменная борозды кратковременно формируются в начале 5-го мес, далее сглаживаются, а постоянные борозды формируются только спустя месяц. Обнаружены отличия в сроках развития поперечных затылочных борозд и борозды макулы на 8-ом мес пренатального периода. Согласно нашим данным, их максимальная выраженность наблюдается в 6-7 мес, а к рождению они исчезают совсем, что согласуется с исследованиями Т. Бишофа (Bischoff Т., 1868, цит. по Бец В.А.,1883), З.А. Потёмкиной (1957) (цит по: Шевченко Ю.Г., 1972), C.B. Савельева (2005) и др. По Н.И. Буту, элиминации этих борозд к рождению практически не наблюдается.

Согласно полученным данным, закладка поясной борозды на 5-6 мес реализуется в виде двух-трех отдельных закладок, которые на 8-ом мес могут сливаться в сплошную поясную борозду или развиваться в виде отдельных фрагментов. По Д.Н. Зернову (1877), прерывистое строение поясной борозды встречается достаточно часто, хотя в классических схемах её рисуют всегда сплошной.

Следует подробнее остановиться на особенности формирования шпорной и теменно-затылочной борозд. Кратковременное исчезновение теменно-затылочной борозды, выявленное в данной работе, описано ранее в других исследованиях (Астахова А.Т., 1958; Савельев C.B., 1989; Савельев C.B., 2005). Шпорная борозда, согласно большинству данных, формируется как постоянная борозда ближе к 4-му мес развития и не претерпевает временных сглаживаний (Бут Н.И, 1956; Савельев C.B., 1989; Савельев C.B., 2005). Действительно, когда на медиальной поверхности полушарий наблюдается сглаживание всех борозд (поясной борозды и её маргинальных ветвей, теменно-затылочной и прямой борозд), только шпорная борозда не исчезает на 4-5 мес. Зато на 6-ом мес в некоторых случаях наблюдается укорочение длины, уменьшение глубины и даже полное сглаживание шпорной борозды. Согласно нашим данным, в 6 мес шпорная борозда представлена в 55% (11 случаев), в 7 мес - в 94 % (8 случаев). Согласно А.Т. Астаховой и соавт. (1958), шпорная борозда также иногда отсутствовала на обоих полушариях у 4 из 8 плодов с 5-го до 6-го месяцев.

Таким образом, в процессе становления тарификации выделяют этап формирования первичных борозд, которые в дальнейшем элиминируются, а на их месте формируются постоянные борозды. Шпорная борозда также претерпевает временное сглаживание подобно другим первичным бороздам медиальной поверхности. Первичные борозды сглаживаются не одновременно: для каждой борозды существуют свои временные рамки, которые взаимосвязаны между собой.

Миграции нейробластов в процессе формирования неокортекса. В полушариях головного мозга млекопитающих известны радиальные и тангенциальные миграции. Выделяют два типа радиальной миграции: транслокация и локомоция. Путем транслокации передвигаются первые мигрирующие в кору клетки, причем как нейроны, так и клетки радиальной глии (Kubo К., Nakajima К.,

2003; Hatanaka Y. et al., 2004). После формирования радиальных глиальных направляющих для нейробласта становится характерна локомоция вдоль волокна радиальной глии (Rakic Р., 1972; Hatanaka Y. et al., 2004).

С помощью иммуногистохимической реакции на глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) и на нейрон-специфичный p-III-тубулин с 16-й нед выявляется GFAP-иммунопозитивная радиальна глия, вдоль которой происходят миграции вытянутых биполярных нейронов, цитоплазма которых иммунопозитивна к р-Ш-тубулину. На стадии 14 нед радиальные волокна GFAP-иммунонегативны. На гистологических препаратах, окрашенных по Нисслю, на этой стадии уже хорошо различимы радиальные отростки клеток, тела которых располагаются в вентрикулярной зоне, а отростки заканчиваются в краевой зоне. Согласно работе N. Zecevic (2004), экспрессия GFAP клетками радиальной глии выявляется с 5,5 нед (клон 6F2), а В.Н. Choi и L.W. Lapham (1978) обнаруживают GFAP-экспрессию с 10-й нед (клон не указан). Мы полгагаем, что начало экспресии отдельных изоформ белка может различаться. В своей работе мы использовали моноклональные антитела, клон GA-5. Появление данной изоформы белка с 16-й нед может быть связано с изменениями в темпах миграции в стенке полушария.

С помощью иммуногистохимической реакции на рилин на границе субвентрикулярной и интермедиальной зон было выявлено достаточное количество тангенциально направленных рилин-иммунопозитивных волокон и тел клеток. В этой же области наблюдаются тангенциально вытянутые тела клеток, хорошо различимые на гистологических препаратах. С помощью иммуногистохимической реакции на p-III-тубулин было показано, что большинство этих клеток являются нейробластами. Недавние исследования на мутантных мышах reeler также выявляют р и л ин-з ави с имую тангенциальную миграцию нейробластов из вентрикулярной зоны (Britanova О. et al,. 2006).

Вопрос о различиях в миграционных процессах под бороздами и извилинами в литературе практически не освещен. Согласно нашему исследованию, существуют принципиальные различия в характере миграции под бороздами и под прямыми участками коры. В области дна борозд для вентрукулярной\субвентрикулярной зон характерно уменьшение их ширины. Наблюдается большее количество

тангенциально вытянутых тел клеток в субвентрикулярной зоне под бороздами. Наблюдается более высокий уровень рилин-иммунореактивности на границе интермедиальной и субвентрикулярной зон под бороздами. Таким образом, нейробласты в этих областях в большем количестве вступают в рилин-зависимую тангенциальную миграцию.

Морфогенез радиальной глин. Радиальная глия представляет собой клетки, простирающиеся радиально сквозь стенку полушария от прижелудочковой до краевой зоны. Для этих клеток характерен комплекс гистохимических маркеров: RC1, RC2, GFAP или vimentin, Rat 401, Ran-2 (Rakic Р., 2003). В недавнем исследовании культур астроцитарных клеток и аутопсийных образцов методом конфокальной микроскопии была показана одновременная экспрессия GFAP и ß-III-тубулина в клетках вентрикулярной\субвентрикулярной зон стенки полушария головного мозга плодов 16-20 нед (Dräberovä Е. et. al., 2008). В нашей работе с помощью иммуногистохимической реакции на GFAP и на нейрон-специфичный ß-III-тубулин, с использованием метода сопоставления соседних серийных срезов, было выявлено, что в 14 нед отростки радиальной глии ß-111-тубулин-иммунопозитивны. Но на более поздних сроках заметно, что эти волокна выглядят как полые трубки, стенки которых содержат ß-III-тубулин. В связи с этим можно предположить, что это отростки нейробластов создают маркированную оболочку вокруг волокна, вдоль которого перемещаются. В пользу последнего предположения служит тот факт, что вентрикулярный слой, где располагаются тела радиальной глии, преимущественно не содержит ß-III-тубулин. При сопоставлении одних и тех же участков на препаратах после иммуногистохимической реакции на GFAP и ß-III-тубулин, явно видно, что большинство клеток радиальной глин ß-111-тубулин-иммунонегативны уже с 16-й нед пренатального развития. С 23-й нед пренатального развития ß-III-тубулин не встречается в клетках радиальной глии и астроцитах. Таким образом, мы не исключаем возможности коэкспрессии GFAP и ß-111-тубулина в клетках радиальной глии на ранних этапах онтогенеза, до 16 нед. После 16-й нед основной пролиферирующий пул клеток вентрикулярной зоны (лишенные отростков клетки) либо GFAP- и ß-III-тубулин-иммунонегативен, либо слабо ß-III-тубулин-иммунопозитивен.

С 23-й нед единичные морфологически зрелые GFAP- и S-100-позитивные астроциты начинают выявляться в интермедиальной зоне. Возможность GFAP и S-100 коэкспрессии в астроцитах отмечается в ряде исследований (Liu Н.М. et. al,. 1989; Stagaard М,. Mollghrd К., 1989). С 26-й нед астроциты также появляются в краевой зоне. С 23-й нед в вентрикулярноГЛсубвентрикулярной зонах выявляется значительная ГАМК-ергическая пресинаптическая активность (GAT-1-иммунопозитивные волокна), сохраняющаяся до 30-й нед. Постсинаптические ГАМКА-рецепторы вентрикулярной зоны описаны в литературе ранее (LoTurco J.J. et al., 1995; Owens D.F. et al., 1996), авторы предполагают, что назначение этих рецепторов связано возможностью регулировать пролиферативные свойства этих клеток. Таким образом, в результате иннервации GAT-1-иммунореактивными волокнами клеток-предшественников в вентрикулярной\субвентрикулярной зонах с 23-й нед по 30-ю завершается пролиферация и запускается дифференцировка глиоб ластов.

Днфференцировка нейробластов неокортекса. Согласно проведенному нами гистологическому исследованию, в неокортексе человека с 12-й до 16-й нед выявляется предварительная дифференцировка. В корковой пластинке начинается разделение на два этажа: верхний, более плотный и узкий; нижний, более широкий и рыхлый. Наиболее рано закладывается более глубокая зона поперечника коры — злой VI, позднее - V слой. Далее над ними формируется верхний слой, из которого 5удут развиваться слои IV, III, II.

С 23-й нед в зрительной коре уже можно морфологически различить первичное поле 17 и общую закладку 18 и 19 полей. I слой над этой закладкой состоит из нескольких рядов клеток, в то время как над полем 17 в I слое наблюдается диффузное расположение клеток. В нижних II-VI слоях ещё не наблюдается сформированной цитоархитектоники. Разделение II, III и IV слоев в 17 поле происходит к 30-й нед. А с 32-й нед в IV слое уже можно различить 3 подслоя. С этого же момента становятся хорошо различимы все слои 18 поля, но III слой ещё представлен общей закладкой. Дальнейшая дифференцировка неокортекса проявляется в увеличении толщины коры за счет разрежения клеточных элементов, в увеличении объема клеток, в приобретении ими характерной морфологии.

Полученные данные, в основном, согласуются с фундаментальными знаниями о хронологии развития зрительной коры, представленными в работах Г.И. Полякова (1937) и Н.С. Преображенской (1965). В отличие от других работ, отмечен ряд новых особенностей формирования неокортекса. Детальный анализ морфологии нейронов в коре борозд и извилин выявил, что созревание слоев коры протекает неравномерно в бороздах и извилинах. Большая гетерогенность обнаруживается в II-V слоях, меньшая - в VI слое неокортекса. Так, у новорождённого в 18 поле подслои выявляются только в области ростральной губы, в борозде разделение III слоя не обнаруживается. В других исследованных возрастах периодов младенчества и детства в свободной коре наблюдались более крупные, лучше сформированные пирамиды III слоя 17 и 18 полей. Для VI слоя уже в 10 мес характерно зрелое строение, сопоставимое с корой взрослого человека. Все клетки этого слоя плотно заполнены веществом Ниссля, которое также частично заходит в отростки. Таким образом, самый нижний VI слой коры созревает быстрее. Другие слои неокортекса сохраняют незрелый характер строения по крайней мере до 4-х лет, особенно заметный внутри борозд.

С помощью иммуношстохимической реакции на нейрон-специфичный белок КеиИ была выявлена неоднородность распределения маркера внутри борозд и в свободной коре. Слой VI коры в бороздах, особенно внутри шпорной борозды, окрашивался более интенсивно в течение пренатального периода (рис. 1). После рождения наблюдалось равномерное маркирование нейронов VI слоя в бороздах и вне борозд. Отметим, что после осуществления цитоархитектонической разметки будущих первичных и вторичных зрительных полей происходит значительное замедление созревания вторичного поля 18, особенно внутри теменно-затылочной борозды. После 30-й нед развития внутри теменно-затылочной борозды нейробласты, как правило, №иТЧ-иммунонегативны. Внутри шпорной борозды также выявляется ослабление маркирования верхнего этажа коры, нижний этаж коры проявляет, напротив, повышение иммунореактивности к ЫеиЫ.

Таким образом, выявляются ускоренные темпы созревания губ борозд и извилин (свободной коры). В 10 мес после рождения кора извилин поля 17 и 18 хорошо сформирована, сопоставима с корой взрослого человека. Кора внутри борозд

значительно запаздывает в созревании, выявляется много КеиИ-иммунонегативных нейробластов. Мы предполагаем, что подобная морофологическая гетерохрония созревания борозд и извилин сохраняется по крайней мере до 4-х лет.

Возраст

Рис. 1. Интенсивность NeuN-иммунореактивности VI слоя коры в различных областях: в шпорной борозде (са), в теменно-затылочной борозде (ро), в свободной коре (св).

Гетерогенность дифференцировки неокортекса внутри борозд и в свободной коре была подтверждена иммуногистохимической реакцией на глутаматдекарбоксилазу (GAD). В периоде новорожденное™ была обнаружена строгая региональная локализация GAD-иммунопозитивных нейронов в области извилин, которая практически отсутствовала внутри борозд. Плотность GAD-позитивных нейронов была максимальна в зонах перегиба корковой пластинки внутрь борозд. По мере удаления от зоны перегиба в коре, не скрытой в бороздах, количество дифференцированных нейронов плавно уменьшалось. Таким образом, у новорожденных наблюдается асинхроннное начало функционирования фермента глутаматдекарбоксилазы.

С помощью иммуногистохимической реакции на пресинаптический переносчик

ГАМК (GAT-1) у плодов с 26-й нед наблюдалось усиленное маркирование волокон

неокортекса в губах борозд (рис. 2). Следующими по интенсивности маркирования

являлись области коры внутри борозд; минимальная иммунореактивность

выявлялась в свободной коре. С 30-й нед интенсивность маркирования областей

свободной коры была сопоставима с таковой коры внутри борозд, а к рождению

иммунореактивность свободной коры значительно превышала таковую коры внутри

борозд. В постнатальном онтогенезе сохранялась тенденция максимальной

иммунореактивности в губах и свободной коре. С возрастом различия в САТ-1-иммунореактивности коры внутри и вне борозд становились менее выраженными. Таким образом, антитела к ГАМК-транспортеру ОАТ-1 выявляют асинхронное созревание неокортекса внутри борозд, в губах борозд, а также в свободных участках коры в рамках общего морфофункционального цитоархитектонического поля.

Рис. 2. Интенсивность GAT-1-иммунореактивности в различных областях коры: внутри шпорной (са) и теменно-затылочной (ро) борозд, в губах борозд, в свободной коре (св), А - I слой неокортекса и вентрикулярная зона (вз); Б — II-VI слои неокортекса.

Структурно-функциональные нейронные объединения. Согласно нашему исследованию, у новорожденных детей выявляются морфофункциональные объединения второго порядка при иммуногистохимическом выявлении глутаматдекарбоксилазы. В свободной коре извилины (17 поле) выявляются GAD-иммунопозитивные тела нейронов в VI, V, IVc слоях; в верхних подслоях IVa и IVb выявляются группы маркированных нейронов. Подобные группы GAD-иммунопозитивных нейронов отчетливо выявляются на уровне IV слоя также в 18, 19 полях неокортекса. Ширина этих объединений на уровне IV слоя составляет в среднем 180 мкм. В неокортексе взрослого человека GAD-маркирование не выявляло структурно-функциональных объединений неокортекса. Хотя, по литературным данным, визуализация «бочонков» (морфофункциональных объединений) при иммуногистохимическом маркировании GAD у крыс сохраняется у взрослых особей (Kiser P.J. et. al., 1998).

С помощью иммуногистохимической реакции на NeuN у ребенка 10 мес после

рождения были визуализированы нейронные объединения, напоминающие

«бочонки». Локализация этих нейронных объединений связана с неокортексом внутри борозд. Иммунореактивность внутри бочонков выявляется прежде всего во II и частично в III слоях неокортекса, а также в V и VI слоях. Ширина бочонков на уровне II слоя составляет в среднем 250 мкм, а на уровне VI слоя - 210 мкм. Данные согласуются с представлениями о форме бочонков в виде усеченного конуса, большее основание которого приходится на II слой (Антонова A.M., 1975). Локализация маркированных нейронов и размеры бочонков в 17 и 18 полях принципиально не различались. Отметим, что в извилинах не выявляется бочонковой организации коры. В нейронах и нейробластах извилин выявляется равномерная NeuN-иммунореактивность.

Таким образом, созревание коры протекает кластерами - функциональными нейронными объединениями второго порядка. Раньше протекает созревание свободной коры, что видно при изучении GAD-иммунореактивности в периоде новорожденности. К 10-му мес уровень зрелости свободной коры сопоставим с корой взрослого человека, поэтому иммуногистохимическая реакция на NeuN не дает возможности визуализировать нейронные объединения в извилинах. Позже протекает созревание коры внутри борозд, где у ребенка периода младенчества (10 мес) ещё сохраняется возможность визуализации нейронных объединений иммуногистохимической реакцией на NeuN.

Гетерохрония формирования 17 и 18 зрительных полей. В проведенном нами иммуногистохимическом исследовании рилин обнаруживается в клетках Кахала-Рециуса краевой зоны с самых ранних исследованных сроков - с 14-й нед после оплодотворения. Матрикс I слоя, окружающий клетки Кахала-Рециуса, тоже проявляет рилин-иммунореактивность. Известно, что в процессе развития рилин синтезируется в коре головного мозга и гиппокампе клетками Кахала-Ретциуса. Рилин-производящие клетки в пренатальном и раннем постнатальном периоде преимущественно размещаются в маргинальной зоне коры. Рилин выделяется клетками во внеклеточное пространсто, служа ориентриром для клеток радиальной глии и мигрирующих нейробластов (Schiffmann, S.N. et. al., 1997; Meyer G., Goffmet A.M., 1998). Согласно полученным нами данным, по характеру распределения данного маркера в исследуемых бороздах можно судить о более раннем

формировании шпорной борозды, что ранее в литературе не описывалось. Интенсивность маркирования матрикса I слоя, окружающего рилин-позитивные клетки Кахала-Рециуса, раньше возрастает в шпорной борозде; её максимальное значение связано с 16-й нед развития. К 26-й нед маркирование матрикса краевой зоны достигает уровня взрослого человека, хотя сами клетки сохраняют высокую иммунореактивность к рилину, вплоть до рождения (рис. 3). В краевом слое теменно-затылочной борозды процесс снижения интенсивности маркирования запаздывает, достигая уровня взрослого человека к 30-й нед. Таким образом, область шпорной борозды, содержащая первичное зрительное поле 17, созревает раньше, процессы миграции в нём идут интенсивнее, чем в области теменно-затылочной борозды, содержащей общую закладку 18 и 19 полей.

8 20 X

! 15 -

а о

1 14 19 22 25,5 26,5 30 33 34 40 40 3,5 48

нед нед нед нед нед нед нед нед нед нед мес лет

Возраст

□ цлорная б (са) Ш теменно-затылочная б.(ро)

Рис. 3. Интенсивность рилин-иммунореактивности внеклеточного матрикса краевой зоны шпорной (са) и теменно-затылочной (ро) борозд.

При иммуногистохимическом маркировании основного белка миелина (МВР) первая слабая иммунореактивность в исследуемой области выявляется у новорожденных. В первую очередь миелинизации подвергаются проекционные афферентные пути, входящие в первичное зрительное поле. Развитие миелинизации 18 поля несколько отстает от 17 поля. Миелинизация ассоциативных путей формируется позже, в 10 мес и 4 года она незачительно представлена, но ещё не достигает уровня взрослого человека. Полученные результаты соответствуют ранее проведенным исследованиям становления миелинизации у детей (Дзугаева С.Б.,

1965). Таким образом, наблюдается гетерохрония миелинизации первичных и вторичных цитоархитектонических полей в процессе созревания зрительной коры человека.

Гетерохрония дифференцировки зрительной коры, индуцируемая таламическими афферентами. Согласно нашим данным, ранняя иммуногистохимическая разметка первичного зрительного поля 17 происходит при помощи ядерного нейрального маркера NeuN в 23 нед пренатального развития. Вторичное зрительное поле 18 в этом возрасте лишено подобной NeuN-иммунореактивности. В 17 поле маркируется преимущественно IV, слабее V, VI слои коры. В 26,5 нед, исключительно в центре первичного зрительного поля, обнаруживается рилин-иммунореактнвность отдельных нейробластов IV, V и VI слоя коры. Аналогичным образом Са2+-связывающий белок S-100 в 26,5 нед маркирует нейробласты в центре первичного зрительного поля. Иммунореактивные клетки располагаются в VI, V и строго в IVc слоях. Возможность локализации белка S-100 в нейронах отмечена рядом исследователей (Sviridov S.M. et. al., 1972; Hansson H.-A. et. al., 1975; Haglid K.G. et. al„ 1976; Isobe T. et. al., 1984; Donato R., 1986). Отметим, что в указанные сроки, в соседних областях вторичного зрительного поля нейробласты лишены иммунореактивности к NeuN, S-100 и рилину.

Аналогичное появление интенсивного маркирования нейробластов IV слоя первичного зрительного поля 17 обнаружено при обработке антителами в кальбиндину (Са^-связывающий белок ГАМК-ергических нейронов) у плодов человека в 26 гестационных нед (т.е. 24 нед после оплодотворения) (Yan Х.Х. et. al.,

1997). Также в этом возрасте (26 гестационных нед) выявляется иммунореактивность к другому Са2+-связывающему белку парвальбумину, но только в V, VI слоях. В IVc подслое этот белок выявляется только с 30-й гестационной нед (Cao Q.L. et. al., 1996). Интересно, что кальбиндин, как правило, не встречается в IVc подслое в коре взрослых лиц (Yoshioka Т., Hendry S.H., 1995; Letinic К., Kostovic I., 1998; Bu J., Sathyendra V., 2003). Парвальбумин, напротив, характерен для IVc подслоя 17 поля зрелого неокортекса (Letinic К., Kostovic I.,

1998).

Известно, что данный возраст (23-25 нед) характеризуется врастанием афферентных таламических волокон в первичное зрительное поле (Преображенская Н.С., 1965). Значимая роль таламических афферентов в регуляции цитоархитектонической дифференцировки у человека и животных отмечается рядом исследований фапйеМ В.В, О'Ьеагу В.Б., 1985; О'Ьеагу Б!)., 81апАеЫ В.Ь., 1989; ЯаЫс Р., 1991; БсЬ^аг В.Ь., О'Ьеагу 0.0., 1991). Проведенная нами иммуногистохимическая реакция на (З-Ш-тубулин подтверждает наличие радиалъно направленных пучков волокон под первичным зрительным полем в 23-26 нед. Отметим, что именно в этом возрасте наблюдается кратковременное сглаживание шпорной борозды. Таким образом, функциональная дифференцировка первичного зрительного поля начинается в период врастания таламических афферентов, что одновременно сопровождается сглаживанием шпорной борозды.

Дальнейшее исследование указанных маркеров также выявляет гетерогенность их распределения в 17, 18 полях. Временная Б-ЮО-иммунореактивностЕ нейробластов наиболее показательно выявляет центробежный характер цитоархитектонической дифференцировки. В 28 нед, кроме центральной области первичного зрительного поля, также подвержена иммунореактивности периферийная область 17 поля и граница 17, 18 полей в области губы шпорной борозды. В 34 нед исчезает Б-ЮО-иммунореактивность нейробластов в центре первичного поля. Для этого возраста характерно маркирование границ 17, 18 полег и 18 поля. Губа теменно-затылочной борозды, наиболее удаленная от 17 поля проявляет меньшую иммунореактивность, меченые нейробласты локализуют« преимущественно в VI, V слоях. В статье К. Ье^тс и I. Коз1оую (1998), тем ж менее, подчеркивается синхронность экспрессии Са'+-связывающих белков в 17 и 15 полях коры в постнатальном онтогенезе человека. Также в други> электронномикроскопичесюгх исследованиях выявляется синхронное развитиб первичных и вторичных полей приматов и человека (Ыак1с Р. е(. а!., 1986; Хжъм'к, N. 1998). В пользу гетерогенности развития первичных и вторичных полеь свидетельствуют работы по изучению синаптической плотности (НиЦеп1осЬег Р.Я. с1е СошТеп С, 1987; НиНеп1осЬег Р.Я., ОаЫю1каг А.Я., 1997), синаптическог активности (Тгере! С. е1. а!., 1998) и электрофизиологические исследования (Фабер

Д.А., 1969; Яшг^ В. е! а1., 2005). Таким образом, в своём исследовании мы юдтверждаем гетерогенность развития первичного 17 и вторичного 18 полей.

ВЫВОДЫ:

1. Составлена периодизация формирования борозд полушарий головного мозга у плодов человека с 9-й по 40-ю неделю развития. Установлены точные сроки появления и исчезновения первичных борозд медиальной и дорсолатеральной поверхностей полушария, сроки формирования постоянных борозд, степень выраженности борозд на каждой стадии пренатального онтогенеза.

!. Методами иммуногистохимии показана гетерогенность формирования и созревания полей 17 и 18 зрительной области коры головного мозга человека в пре- и постнатальном онтогенезе. В структурах поля 17 иммунореактивность к рилину и ГАМК-транспортеру (ОАТ-1) определяется с 14-й недели, к Са2+-связывающему белку 8-100 — с 26-й недели, а к основному белку миелина нервных волокон — с 40-й недели пренатального развития. В структурах поля 18 иммунореактивность к рилину и ГАМК-транспортеру (ОАТ-1) определяется после 16-й недели; к Са2+-связывающему белку Б-100 — с 34-й недели пренатального развития, а к основному белку миелина нервных волокон — с 3,5 месяцев постнатального развития.

!. Обнаружена гетерогенность ршшн-зависимых тангенциальных миграций р-Ш-тубулин-иммунопозитивных нейробластов под бороздами и извилинами в перивентрикулярной области с 14-й по 26-ю неделю пренатального развития. Тангенциальные миграции в большей степени выражены под первичными и вторичными бороздами, чем под прямыми участками коры.

1. Показаны различия в созревании нейробластов в бороздах и извилинах зрительной коры (поля 17 и 18) мозга человека на всех этапах пре- и постнатального развития. С 19-й по 28-ю неделю пренатального онтогенеза дифференцировка нейробластов в слоях У-У1 внутри борозд опережает таковую в свободной коре, что подтвержается усилением их МеиЫ-иммунореактивности. С 28-й недели пренатального развития и до периода детства раньше созревают нейробласты в губах борозд, что подтверждается распределением Са2+-

связывающего белка S-100 (до 40-й недели пренатального периода), нейрального маркера NeuN (до 10-го мес), маркеров синаптической активности GAD и GAT-1 (до 4-х лет).

5. Созревание коры протекает кластерами - функциональными нейронными объединениями, которые визуализируются с помощью иммуногистохимической реакции на глутаматдекарбоксилазу (GAD) с 40-й недели пренатального развития и нейрон-специфичный маркер NeuN — с 10-го месяца постнатального развития.

6. Установлено, что кратковременное сглаживание шпорной борозды с 23-й по 25-ю неделю совпадает с врастанием р-Ш-тубулин-иммунопозитивных афферентных таламических волокон, которые индуцируют появление экспрессии NeuN в IV слое 17 поля неокортекса, до начала выявления характерно? цитоархитектоники II-VI слоев этого поля. После экспрессии NeuN начинаете? специфическая временная экспрессия рилина и S-100 в нейробластах IV—VI слое! неокортекса у плодов возраста 26 недель в центре первичного зрительного пол; 17. С 34-й недели экспрессия S-100 в нейробластах распространяется не вторичное зрительное поле 18.

7. Выявлено, что активная дифференцировка S-100- и СРАР-тшмунопозитивны> астроцитов в зрительной области коры запускается после стадии сглаживанш шпорной борозды. В это время в тонких нервных волокнах перипентрикулярно! области стенки полушария переднего мозга накапливается значительное количество переносчика ГАМК (GAT-1), что кардинально изменяет тиг дифференцировки клеток-предшественников.

,ЛИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: 1. Годовалова О.С. Савельев C.B. Формирование борозд и извилин коры ольших полушарий большого мозга в плодном периоде онтогенеза человека // Морфология. - 2006. - Т. 129. - №4. - С. 38.

Годовалова О.С., Савельев C.B., Негашева М.А. Закономерности юрмирования борозд и извилин в плодном периоде онтогенеза человека // Научный льманах кафедры антропологии. - Москва: Изд. МГУ им. М.В. Ломоносова, 2006. -65.-С. 122-144.

Годовалова О.С., Савельев C.B., Барабанов В.М. Особенности формирования ¡орозд коры больших полушарий в плодном периоде онтогенеза человека // сб. ГУ 1ЦН РАМН «Структурно-функциональные, нейрохимические и иммунохимические акономерности асимметрии и пластичности мозга». — Москва, 2007. — С. 186-190.

Годовалова О.С., Савельев C.B., Барабанов В.М. Сравнительная :арактеристика нейрональной дифференцировки борозд затылочной области в шодном онтогенезе человека // Морфология. —2008. — Т. 133. — №2.- С. 33-34. >. Годовалова О.С., Савельев C.B., Барабанов В.М. Распределение белка S-100 в тенке полушария развивающейся затылочной доли человека // Морфология. — 2008. -Т.133.-№3.-С. 33-34.

>. Годовалова О.С., Савельев C.B., Бесова U.B. Определение возраста плодов человека по анатомическим характеристикам головного мозга // Российский естник акушера-гинеколога. — 2008. — Т.4. — С. 52-58.

'. Годовалова О.С., Савельев C.B. Сравнительное гистологическое исследование :оры головного мозга у плодов человека в норме и при сахарном диабете у матери, б. «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии». — Москва, 2008. — С. ¡9-31.

1. Годовалова О.С., Барабанов В.М., Савельев C.B. Распределение лутаматдекарбоксилазы (GAD) в период созревания зрительной коры головного юзга человека // сб. «Актуальные вопросы патологической анатомии». — Самара, Ю09.-Т.2.-С. 101-102.

9. Годовалова О.С. Экспрессия ядерного белка нервной ткани и глиального фибриллярного кислого белка в морфогенезе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. — вып. 5. — С. 589-594.

10. Годовалова О.С., Савельев C.B. Распределение ядерного белка нервной ткани (NeuN) и нейроспецифического маркера (ß-III-tubulin) в неокортексе человека в период морфогенетической перестройки борозд // сб. «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии». — Москва, 2010. - С. 36-39.

11. Годовалова О.С. Иммуногистохимическое сравнение шпорной и теменно затылочной борозд неокортекса человека в период их морфогенетическоГ перестройки // Морфология. - 2010. - Т.137. —№4. - С. 57.

12. Годовалова О.С., Савельев C.B. Экспрессия ГАМКтранспортера (GAT-1) i глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в созревающем неокортека человека // Росс. Медико-биологич. Вестник им. И.П. Павлова. — 2012. -J\è 2.— С 132-137.

13. Годовалова О.С., Савельев C.B. Характеристика асинхронного созреванш неокортекса борозд и извилин на примере экспрессии белков S-100 и рилин // сб «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии». — Москва, 2012. — С. 26

29.

Соискатель

О.С. Годовалова

Отпечатанной в типографии ООО "ДЕЛЬТА-ЦЕНТР" Адрес: Москва, ул.Стромынка, д. 18

Печать офсетная. П.л. 1,5. Тираж 100 экз. Закат №243.

Тел./факс: 8 (495) 725-2203

E-mail: iufu@dcprint.ru www.djprint.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Годовалова, Ольга Сергеевна

I. ВВЕДЕНИЕ.

1.1. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

1.2. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.3. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1.4. НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1.5. НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

II. 1. ХРОНОЛОГИЯ ФОРМИРОВАНИЯ БОРОЗД И ИЗВИЛИН МОЗГА

ЧЕЛОВЕКА.

II.2.ФОРМИРОВАНИЕ НЕОКОРТЕКСА МЛЕКОПИТАЮЩИХ.

II.2.1 .Пролиферация.

11.2.2. Миграция и дифференцировка нейробластов неокортекса.

11.2.3. Морфогенез радиальной глии неокортекса.

11.2.4. Механизмы контроля миграции и дифференцировки нервных клеток.

П.З.СИНАПТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕОКОРТЕКСА.

11.3.1. Синаптическая активность зрелого мозга млекопитающих.

11.3.2. Синаптогенез.

II.3.2.а. Синаптогенез в неокортексе крысы.

II.3.2.6. Синаптогенез в неокортексе кошки.

П.3.2.в.Синаптогенез в неокортексе приматов.

Н.З.2.Г. Синаптогенез в неокортексе человека.

И.4.ГЕТЕРОХРОНИЯ РАЗВИТИЯ И СОЗРЕВАНИЯ КОРЫ ПРИМАТОВ И

ЧЕЛОВЕКА.

II.4.1 .Региональная гетерохрония.

11.4.2. Гетерохрония послойной дифференцировки неокортекса на примере первичного зрительного поля.

11.4.3. Миелинизация головного мозга.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфогенетическая дифференцировка глио- и нейробластов при гирификации неокортекса в онтогенезе человека"

1.1. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Морфогенез борозд и извилин коры головного мозга - один из важнейших и недостаточно изученных аспектов пренатального онтогенеза человека. Существует ряд основополагающих работ, касающихся хронологии закладки борозд в онтогенезе человека и приматов (Gratiolet, 1854, цит. по: Huxley Т.Н., 1874; Bischoff, 1868, цит. по: Бец В.А., 1883; His, 1904, цит. по: Пинесу, 1949; Бут Н.И., 1956; Астахова А.Т., 1958; Савельев C.B., 1989), и более новые исследования (Савельев C.B., 2005; Ruiz A. et. al., 2006; Sawada К. et. al., 2012). Данные работы содержат много интересных, отчасти противоречащих друг другу фактов об особенностях формирования борозд. Мало изучено и практически не описано появление зачатков борозд в фетальном периоде. В отдельных случаях эти зачатки (первичные борозды) полностью повторяют положение постоянных борозд (Савельев C.B., 1989; Савельев C.B., 1993) и могут кратковременно сглаживаться в процессе развития (Астахова А.Т., 1958; Савельев C.B., 1989). Существует множество гипотез формирования гирифицированного (от лат. gyrus — извилина) мозга. Достаточно популярно представление о том, что быстрорастущий мозг формирует складки из-за того, что упирается в череп изнутри. В экспериментальной работе P.S. Goldman-Rakic (1980) описано повышение гирификации поверхности мозга в результате повреждения. Повреждения также вызывают цитоархитектоническую реорганизацию первичной зрительной коры. Другая концепция предполагает, что борозды и извилины формируются за счет дифференцированного роста отдельных радиальных структур (Armstrong Е. et al., 1991; Того R, Burnod Y., 2005). Согласно другой гипотезе о механических натяжениях, образование извилин неокортекса происходит вследствие натяженности аксонов между тесно связанными областями коры, в то время как борозды образуются между областями коры, практически не имеющими взаимных связей (Van Essen D.C., 1997).

Многое известно о формировании корковой пластинки. Детально изучены особенности формирования, миграции и дифференцировки нейро- и глиобластов в коре млекопитающих, прежде всего у крыс (Smart, I. Н., McSherry, G. М., 1982; Bayer, S. A., Altman, J., 1991; Takahashi, Т. et. al., 1995), а также у приматов (Rakic Р., 1972; Schmechel D.E., Rakic P., 1979; Letinic К. et. al., 2002). За последнее десятилетие на мышах и крысах были проведены генетические исследования, в которых были выявлены порядка 60 генов, специфично экспрессирующихся в постмитотических нейробластах различных слоев (Molyneaux B.J. et al., 2007). Несмотря на активный интерес к проблеме формирования коры головного мозга, в современной нейробиологии практически не обсуждаются особенности образования коры гирифицированного мозга. Более того, ряд исследователей опровергает наличие гетерогенности развития цитоархитектонических полей, приоритет формирования первичных полей над вторичными (Rakic Р. et. al., 1986; Zacevic N., 1998; Letinic К., Kostovic I., 1998), хотя ускоренное созревание первичных полей ранее считалось неоспоримым фактом (Преображенская Н.С., 1965; Huttenlocher P.R., de Courten С, 1987).

Таким образом, несмотря на активно ведущиеся работы по исследованию развития коры головного мозга млекопитающих и человека, многие аспекты формирования гирифицированного мозга недостаточно изучены. Временные и первичные борозды коры головного мозга практически не исследованы, а существующие гипотезы о механизмах формирования борозд требуют дальнейших подтверждений.

Заключение Диссертация по теме "Клеточная биология, цитология, гистология", Годовалова, Ольга Сергеевна

VI. выводы

2. Методами иммуногистохимии показана гетерогенность формирования и созревания полей 17 и 18 зрительной области коры головного мозга человека в пре- и постнатальном онтогенезе. В структурах поля 17 иммунореактивность к рилину и ГАМК-транспортеру (вАТ-1) определяется с 14-й недели, к Са -связывающему белку 8-100 - с 26-й недели, а к основному белку миелина нервных волокон - с 40-й недели пренатального развития. В структурах поля 18 иммунореактивность к рилину и ГАМК-транспортеру (ОАТ-1) определяется после 16-й недели; к Са2+-связывающему белку 8-100 - с 34-й недели пренатального развития, а к основному белку миелина нервных волокон - с 3,5 месяцев постнатального развития.

3. Обнаружена гетерогенность рилин-зависимых тангенциальных миграций (З-Ш-тубулин-иммунопозитивных нейробластов под бороздами и извилинами в перивентрикулярной области с 14-й по 26-ю неделю пренатального развития. Тангенциальные миграции в большей степени выражены под первичными и вторичными бороздами, чем под прямыми участками коры.

4. Показаны различия в созревании нейробластов в бороздах и извилинах зрительной коры (поля 17 и 18) мозга человека на всех этапах пре- и постнатального развития. С 19-й по 28-ю неделю пренатального онтогенеза дифференцировка нейробластов в слоях У-У1 внутри борозд опережает таковую в свободной коре, что подтвержается усилением их №иЫ-иммунореактивности. С 28-й недели пренатального развития и до периода детства раньше созревают нейробласты в губах борозд, что подтверждается распределением Са2+-связывающего белка S-100 (до 40-й недели пренатального периода), нейрального маркера NeuN (до 10-го мес), маркеров синаптической активности GAD и GAT-1 (до 4-х лет).

5. Созревание коры протекает кластерами - функциональными нейронными объединениями, которые визуализируются с помощью иммуногистохимической реакции на глутаматдекарбоксилазу (GAD) с 40-й недели пренатального развития и нейрон-специфичный маркер NeuN - с 10-го месяца постнатального развития.

6. Установлено, что кратковременное сглаживание шпорной борозды с 23-й по 25-ю неделю совпадает с врастанием р-Ш-тубулин-иммунопозитивных афферентных таламических волокон, которые индуцируют появление экспрессии NeuN в IV слое 17 поля неокортекса, до начала выявления характерной цитоархитектоники II-VI слоев этого поля. После экспрессии NeuN начинается специфическая временная экспрессия рилина и S-100 в нейробластах IV-VI слоев неокортекса у плодов возраста 26 недель в центре первичного зрительного поля 17. С 34-й недели экспрессия S-100 в нейробластах распространяется на вторичное зрительное поле 18.

7. Выявлено, что активная дифференцировка S-100- и GFAP-иммунопозитивных астроцитов в зрительной области коры запускается после стадии сглаживания шпорной борозды. В это время в тонких нервных волокнах перивентрикулярной области стенки полушария переднего мозга накапливается значительное количество переносчика ГАМК (GAT-1), что кардинально изменяет тип дифференцировки клеток-предшественников .

II.5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из этого краткого обзора становится очевидно, что вопрос о формировании гирифицированного мозга человека остается дисскусионным. Прежде всего не решен вопрос о существовании первичных борозд в процессе развития, которые в дальнейшем элиминируются. Возможность появления и исчезновения отдельных борозд в фетальном периоде ранее описана (Астахова А.Т. и др., 1958; Савельев C.B., 1989). Существуют ли подобные механизмы формирования для других борозд в настоящее время неизвестно. Неизвестны факторы, под воздействием которых борозды могут сглаживаться, и почему эти факторы воздействуют на отдельные борозды неодновременно. Не описаны события, происходящие в стенке полушария на микроскопическом уровне. Влияет ли гетерогенность формирования борозд в дальнейшем на созревание неокортекса борозд? Существует ли взаимосвязь с цитоархитектонической дифференцировкой? В настоящее время вопрос о гетерогенности созревания первичных и вторичных цитоархитектонических полей остается дискуссионным. Существует точка зрения, согласно которой различные корковые регионы у человека развиваются синхронно (Rakic P. et. al. 1986; Zacevic N., 1998; Letinic К., Kostovic I., 1998). В пользу гетерогенности развития первичных и вторичных полей работы по изучению синаптической плотности (Huttenlocher P.R., de Courten С, 1987; Huttenlocher P.R., Dabholkar A.S., 1997), синаптической активности (Trepel С. et. al., 1998), и электрофизиологические исследования (Фабер Д.А., 1969; Zhang В. et. al., 2005). Приведенные данные демонстрируют необходимость проведения комплексных исследований процессов образования борозд и особенностей созревания гирифицированного неокортекса.

III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

III.1. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА

Работа выполнена на аутопсийном материале головного мозга человека (плоды, новорождённые, дети, взрослые) из коллекции лаборатории развития нервной системы НИИ МЧ РАМН, из коллекции кафедры антрополгии биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, а также собранном в 2007-2010 гг. в больницах Москвы: ГКБ №36, ГКБ №72, МОНИИАГ. Всего в работе использовано 46 плодов человека на разных сроках развития, 10 недоношенных новорождённых детей, проживших от нескольких часов до 30 сут, 2 доношенных новорождённых, 2 детей периода младенчества (Bogin В., 1999): 3,5 мес, 10 мес, 1 ребенок периода детства, 4 г., 2 взрослых людей периодов зрелости и старости: 48 лет, 70 лет.

При сборе образцов головного мозга плодов человека учитывали пол, гестационный возраст, клинический диагноз матери и плода, причины прерывания беременности и причины смерти плода. Если клинические данные отсутствовали, определение возраста плодов проводили по теменно-копчиковой длине, согласно морфометрическим таблицам (Петтен Б.М., 1959), по массе тела, по Е. Бойду (цит. по: Петтен Б.М., 1959), по анатомическим характеристикам мозга (Савельев C.B., 2005). Для детей и взрослых людей при сборе материала учитывали пол, возраст, клинический и патологоанатомический диагноз. Сводное описание использованного в работе материала приведено в приложении 1.

Плоды ранних сроков развития фиксировали целиком, после чего производили препаровку головного мозга. Головной мозг остальных плодов человека, детей и взрослых людей фиксировали при вскрытии. Отпрепарированный, фиксированный головной мозг фотографировали, взвешивали, измеряли ширину головного мозга, длину полушария, высоту полушария. Определяли степень гирификации, разработанным нами методом. Выраженность борозд оценивали в баллах по пятибальной шкале: за 1 балл принимали наличие зачатка борозды в виде круглого или овального вдавления; 2 балла - наличие мелкой достаточно протяженной борозды; 3 балла - наличие борозды средней глубины с простым рисунком; 4 балла -наличие губокой борозды с упрощенным рисунком; 5 баллов - наличие полностью сформированной борозды. Выявление мелкой борозды или её зачатка только на одном полушарии оценивали как 0,5 балла.

Материал фиксировали в 10%-м кислом формалине, нейтральном формалине (4% параформальдегид на ОДМ фосфатном буфере, pH 7,5) или жидкости Буэна.

Ш.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ш.2.1. Методы гистологического исследования

Гистологические препараты приготовлены для 30 образцов головного мозга. Для приготовления гистологических препаратов использовали: целый головной мозг (10 нед); каудальную часть полушария головного мозга (12 образцов с 14 по 30 нед); участки медиальной стенки полушария, содержащие шпорную и теменно-затылочную борозды (17 образов плодов, детей и взрослых).

Выделенные части полушария обезвоживали в спиртах восходящей концентрации и диоксане, заливали в парафиновые среды (bio-plast plus, Bio-Optica; paraplast X-tra, McCormic Sei). Готовили фронтальные серийные срезы, толщиной 10 мкм. Использовали микротом санного типа Leitz Wetzlar. Каждый 10-й срез наклеивали на предметные стекла. Впоследствии срезы депарафинировали, гидратировали, проводили гистологическую окраску методу по Нисслю и заключали в бальзам.

III.2.2. Методы иммуногистохимического исследования

При проведении иммуногистохимических реакций депарафинированные, гидратированные срезы обрабатывали 3% раствором Н202 для блокирования эндогенной пероксидазы. Для блокирования неспецифического связывания проводилась обработка Ultra V block "Lab Vision".

В работе использовали первичные антитела к некоторым антигенам нервной системы:

• нейрон-специфическому ß-III тубулину,

• нейрональному ядерному гистоновому белку (NeuN),

• глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP),

• Са2+-связывающему нейроглиальному белку (S-100),

• основному белку миелина (МВР).

Использовали антитела к факторам, влияющим на рост и развитие нервных клеток, и к их переносчикам:

• рилину,

• переносчику ретинола (CRBP-I).

Использовали антитела к маркерным белкам, связанным с синаптической функцией:

• глутаматдекарбоксилазе (GAD65/67),

• пресинаптическому переносчику ГАМК (GAT-1),

• постсинаптическому возбуждающему рецептору NMDAR1. Характеристика примененных в работе антител и условия проведения реакций указаны в табл 3.1.

Для реакций с антителами к NeuN и CRBP-I использовали дополнительное термическое демаскирование в цитратном буфере pH 6,0. В качестве вторых антител использовали HRP-F(ab')2a rabbit IgG "Zymed" и «Santa Cruz», также готовые визуализирующие системы Ultra Vision Plus Detection System "Labvision", Ultra Vision LP "Labvision".

Негативным контролем служили реакции с заменой первичных антител раствором для разведения антител "Dako diluent" ("Dako") или PBS рН=7,2-7,4 (0,0IM). Во всех случаях в негативном контроле неспецифическая реакция отсутствовала (рис. 3.1). Позитивным контролем в основном служили реакции на образцах головного мозга плодов человека поздних

49 сроков развития (35-40 нед.) или на образцах головного мозга детей и взрослых людей. Исключение составлял белок рилин, для которого позитивный проводили на головном мозге плодов раннего возраста (Alcantara S. et. al., 1998). Для антител к переносчику ретинола (CRBP-I), для моноклональных антител к изоформе глутаматдекарбоксилазеы молекулярной массой 67 кДа, к постсинаптическому NMDAR1 не удалось получить позитивного контроля ни у плодов, ни у взрослых людей (рис. 3.2). Другие поликлональные антитела к изоформам глутаматдекарбоксилазы с молекулярной массой 65 и 67 кДа давали позитивную реакцию в неокортексе плодов и взрослого человека. Но, к сожалению, данные антитела оказались нестойки к хранению в морозильной камере более двух месяцев.

Ш.2.3. Методы микроскопического исследования гистологических и иммуногистохимических препаратов

Все полученные препараты оценивали визуально с помощью микроскопа Leica DM2500. Видеозахват осуществляли с помощью камеры Lomo ТСА-9.0С и программы Микро-View.

При просмотре гистологических препаратов описывали структуру вентрикулярной, субвентрикулярной, интермедиальной, корковой и краевой зон стенки полушария головного мозга. Отмечали особенности состояния зон стенки полушария в зависимости от характера гирификации и возраста. В корковой зоне отмечали границы цитоархитектонических полей. Измеряли толщину каждой из зон стенки полушария, глубину борозд. Для каждого исследуемого участка проводили по 12 измерений. Данные вносили в таблицу в программе Microsoft Exel и вычисляли среднее значение для каждого измерения.

При оценке иммуногистохимических препаратов отмечали наличие или отсутствие специфической иммунопозитивной реакции, распределение иммунореактивного материала в ткани, распределение иммунореактивного материала внутри клеток (ядерная или цитоплазматическая локализация).

Для оценки выраженности реакции использовали коэффициент интенсивности иммунореактивности, высчитываемый в программе Image J. Похожие методы оценки иммунореактивности представлены в других исследованиях (Leuba G. et. al., 1998; Cruz D.A. et. al., 2003; Cruz D.A. et. al., 2009). Микрофотографии с исследуемыми областями переводили в двухцветное состояние с помощью программы Image J по стандартизированной методике (рис. 3.3). После чего, в той же программе вычисляли коэффициент интенсивности иммунореактивности, равный отношению суммы иммунопозитивных (темных) пикселей к общему количеству пикселей в выделенной области.

Еиммунопозитивн.пиклел / и ' Еобщ. кол-во пикселей.

Чем интенсивнее реакция, тем выше коэффициент интенсивности иммунореактивности. Для реакции с антителами, чувствительными к методу фиксации (NeuN, GAT-1), этот коэффициент использовали только для сравнения интенсивности маркирования разных областей в рамках одного препарата (одного стекла). Для реакций с антителами, нечувствительными к методу фиксации (к рилину, GFAP, МБР, S-100, ß-111-тубулину) коэффициент интенсивности иммунореактивности использовали для оценки динамики развития неокортекса в онтогенезе. Для каждого образца в каждной исследуемой области (кора борозды, кора губы борозды, свободная кора, вентрикулярная зона, краевая зона и др.) получали по 12 значений коэффициента интенсивности иммунореактивности. Коэффициент интенсивности NeuN-иммунореактивности высчитывали в 5 областях каждого образца. Коэффициент интенсивности GAT-1-иммунореактивности высчитывали в 11 областях каждого образца. Коэффициент интенсивности иммунореактивности рилина и S-100 высчитывали в двух областях каждого образца. После этого в программе Microsoft Exel высчитывали уровень значимости различий (р), согласно F-распределению Фишера. Высчитывали средние значения коэффициента интенсивности иммунореактивости в исследуемых областях.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Годовалова, Ольга Сергеевна, Москва

1. Антонова A.M. Нейроархитектоника и межнейронные связи как основа соматосенсорной организации мозга человека // Архив анат.,гистол.,эмбриол. - 1981. - Т. 82. - № 10. - С. 18-27.

2. Антонова A.M. Нейронная организация слуховой коры мозга кошки // Арх. анат. 1973. - Т. 65. - № 12. - С. 21-32.

3. Антонова A.M. Пространственная организация нейронных ансамблей слуховой коры мозга кошки // Арх. анат. 1975. - Т. 68, № 1. С. 73-78.

4. Астахова А.Т., Воронкова И.К., Колосова В.А., ОболочковаГ. О появлении борозд и извилин коры головного мозга в эмбриогенезе // Сб. научн. работ Красноярск. Гос. Мед. Ин-та. 1958. - 5. - С. 61-62.

5. Батуев A.C., Бабминдра В.П., Кожа Г.В. Модули корковых нейронов и их «самосборка» // Журн. ВНД. 1991. - Т. 41. - №2. - С. 221-230.

6. Батуев A.C., Демьяненко Г.П. Степени свободы нейрона и корковые нейронные модули // Успехи физиол. наук. 1983. - Т. 14. - № 1. - С. 2744.

7. Бец В.А. Анатомия поверхности человеческого мозга. Киев: 1883.

8. Большая медицинская энциклопедия / Под ред. Петровского Б.В. 3 изд. -М.: Советская энциклопедия, 1984. - Т.23.

9. Бут Н.И. К вопросу о формировании борозд полушарий мзга в период внутриутробного развития человеческого организма // Медицинский сборник Ужгородского государственного университета. 1956. - Т. 19 -С. 64-74.

10. Воробьев В. П., Синельников Р.Д. Атлас анатомии человека. М.: Медицина, т.З, 1968. - 394 С.

11. Дзугаева С.Б. Глава XIII Онтогенез проводящих путей мозга человека // Под ред. Саркисова С.А. Развитие мозга ребенка. Ленинград: Медицина, 1965.-С. 240-255.

12. Зернов Д.Н. Индивидуальные типы мозговых извилин у человека. М.: изд. Моск. Университета, 1877. - 80 С.

13. Краснощекова Е.И. Модульная организация нервных центров. СПб.: СпбГУ, 2007.

14. Мазурин А. В., Воронцов КМ. Пропедевтика детских болезней — М.: Медицина, 1985 432 с.

15. Морфология человека / Под ред. В. П. Чтецова, Б. А. Никитюк. 2 изд. -М.: Изд-во МГУ, 1990.

16. Петтен. Б.М. Эмбриология человека. Пер.с англ. - М.: 1959.

17. Пинес Л.Я. Онтогенез мозга // Труды отдела морфологии. 1949. - Т. 16. Ю.Поляков Г.И. Глава II. Развитие новой коры большого мозга в течениепервой половины внутриутробной жизни // Под ред. Саркисова С.А. -Ленинград: Медицина, 1965. С. 22-49.

18. Поляков Г.И. Ранний и средний онтогенез коры большого мозга человека. -М.: 1937.

19. Преображенская U.C. Глава IV. Затылочная область. Наружное коленчатое тело, подушка зрительного бугра и другие подкорковые образования зрительного анализатора // Под ред. Саркисова С.А. Развитие мозга ребенка. Ленинград: Медицина, 1965. - С. 87-104.

20. Савельев C.B. Атлас мозга человека. М.: 2005.

21. Савельев C.B. Механизмы эмбрионального формирования шпорной борозды головного мозга человека // Докл. Академии наук СССР. 1989. - Т. 309. - № 1. - С. 204-207.

22. Савельев C.B. Стадии эмбрионального развития мозга человека. М.: ВЕДИ, 2002.- 112с.

23. Савельев C.B. Формообразование мозга позвоночных. -М.: 1993.

24. Семьянов А.В. ГАМК-эргическое торможение в ЦНС: типы ГАМК рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия // Нейрофизиология.—2002.—Т. 34. №1. - С. 8292.

25. Фабер Д.А. Функциональное созревание мозга в раннем онтогенезе. М.: Просвещение, 1969.

26. Худоерков Р. А. К морфо-химической организации коры больших полушарий мозга человека // Журнал невропатологии и психиатрии. -1974.-Т. 74.-№12.-С. 1815-20.

27. Шевченко Ю.Г. Онтогенез коры мозга человека в свете фило-онтогенетических соотношений. -М.: 1972.

28. ЭделменДж. Маунткасл В. Разумный мозг. -М.: Мир. 1981. - 135 С.

29. Alcantara S., Ruiz М., DArcangelo G., Ezan F., de Lecea L., Curran Т., Sotelo C., Soriano E. Regional and cellular patterns of reelin mRNA expression in the forebrain of the developing and adult mouse // J. Neurosci. 1998. - V. 18. -№ 19.-P. 7779-99.

30. Anton E.S., Cameron R.S., Rakic P. Role of Neuron-Glial Junctional Domain Proteins in the Maintenance and Termination of Neuronal Migration across the Embryonic Cerebral Wall // J Neurosci. 1996. - V. 16. -№ 7. - P. 2283-2293.

31. Anton E.S., Marchionni M. A., Lee K-F., Rakic P. Role of GGF/neuregulin signaling in interactions between migrating neurons and radial glia in the developing cerebral cortex // Development. 1997. - 124. - P. 3501-10.

32. Armstrong E., Curtis M., Buxhoeveden D.P., Fregoe C., Zilles K., Casanova M.F, McCarthy W.F. Cortical gyrification in the rhesus monkey: a test of the mechanical folding hypothesis // Cereb Cortex. 1991. - 5. - P. 426-32.

33. Armstrong E., Schleicher A., Omran H., Curtis M., Zilles K. The ontogeny of human gyrification // Cereb Cortex. 1995. - V. 5. - № 1. - P. 56-63.

34. Bayer S.A., Altman J. Development of the endopiriform nucleus and the claustrum in the rat brain // Neuroscience. 1991. - V. 45. - № 2. - P. 391— 412.

35. Benke D., Cicin-Sain A., Mertens S., Mohler H. Immunochemical identification of the 1- and 3-subunits of the GABAA-receptor in rat brain // J. Receptor Res. 1991.- 11.-P. 407-424.

36. Bezzi P., Carmignoto G., Pasti L., Vesce S., Rossi D., Rizzini B.L., Pozzan T., Volterra A. Prostaglandins stimulate calcium-dependent glutamate release in astrocytes //Nature. 1998. -V. 391. -№ 6664. - P. 281-285.

37. Bourgeois J.P., Goldman-Rakic P.S., Rakic P. Synaptogenesis in the Prefrontal Cortex of Rhesus Monkeys // Cerebral Cortex. 1994. - 4. - P. 78-96.

38. Bogin B. Patterns of Human Growth UK: Cambridge Univ. Press. 2nd ed., 1999.

39. Bourgeois J.-P., Rakic P. Changes of Synaptic Density in the Primary Visual Cortex of the Macaque Monkey from Fetal to Adult Stage // J. Neurosci. -1993. V. 73. - № 7. - P. 2801-2820.

40. Britanova O, Alifragis P, Junek S, Jones K, Gruss P, Tarabykin V. A novel mode of tangential migration of cortical projection neurons // Developmental Biology. 2006. - V. 298. - № 1. - P. 299-311.

41. Bu J, Sathyendra V, Nagykery N, Geula C. Age-related changes in calbindin-D28k, calretinin, and parvalbumin-immunoreactive neurons in the human cerebral cortex // Exp. Neurol. 2003. - V. 182. - № 1. - P. 220-231.

42. Bulchand S., Grove E.A., Porter F.D., Tole S. LIM-homeodomain gene Lhx2 regulates the formation of the cortical hem // Mech. Dev. 2001. - 100. - P. • 165-175.

43. Bystron I, Molnar Z, Otellin V, Blakemore C. Tangential networks of precocious neurons and early axonal outgrowth in the embryonic human forebrain // J. Neurosci. 2005. - V. 25. - № 11. - P. 2781-92.

44. Bystron I., Rakic P., Molnar Z., Blakemore C. The first neurons of the human cerebral cortex // Nat. Neurosci. 2006. - V. 9. - № 7. - P. 880-886.

45. Cameron R.S., Rakic P. Polypeptides that comprise the plasmalemal microdomain between migrating neuronal and glial cells // J. Neurosci. -1994. -14.-P. 3139-3155.

46. Cao Q.L., Yan X.X., Luo X.G., Garey L.J. Prenatal Development of Parvalbumin Immunoreactivity in the Human Striate Cortex // Cerebral Cortex. 1996.-6.-P. 620-630.

47. Carpenter M.K., Inokuma M.S., Denham J., Mujtaba T., Chiu C.P., Rao M.S. Enrichment of neurons and neural precursors from human embryonic stem cells //ExpNeurol.-2001.- 172.-P. 383-397.

48. Chen B., Schaevitz L.R., McConnell S.K. Fezl regulates the differentiation and axon targeting of layer 5 subcortical projection neurons in cerebral cortex // ProcNatl Acad Sci USA.-2005.-V. 102.-P. 17184-17189.

49. Chi J.G., Dooling E.C., Gilles F.H. Gyral development of the human brain // Ann. Neurol. 1977. - V. 1. - P. 86-93.

50. Choi B.H., Lapham L. W. Radial glia in the human fetal cerebrum: a combined Golgi, immunofluorescent and electron microscopic study // Brain Res. 1978. -V. 148.-P. 295-311.

51. Condor elli D.F., Conti F., Gallo V., Kirchhoff F., Seifert G., Steinhäuser C., Verkhratsky A., Yuan X. Expression and functional analysis of glutamate receptors in glial cells // Adv. Exptl. Med.Biol. 1999. V. 468. - P. 49-67.

52. Conti F, Minelli A, Melone M. GAB A transporters in the mammalian cerebral cortex: localization, development and pathological implications // Brain Res. Brain Res. Rev. 2004. - V. 45. - № 3. - C. 196-212.

53. Cruz D.A., Eggan S.M., Lewis D.A. Postnatal Development of Pre- and Postsynaptic GABA Markers at Chandelier Cell Connections with Pyramidal Neurons in Monkey Prefrontal Cortex // J. Comp. Neurol. 2003. - V. 465. -P. 385-400.

54. Cruz D.A., Lovallo E.M., Stockton S., Rasband M., Lewis D.A. Postnatal development of synaptic structure proteins in pyramidal neuron axon initial segments in monkey prefrontal cortex // J Comp Neurol. 2009. - V. 514. - № 4.-P. 353-67.

55. Danbolt N.C. Glutamate uptake // Progr. Neurobiol. 2001. - V. 65. - № 1. -P. 1-105.

56. Dombroski B.A., Switala A.E., El-Baz A.S., Casanova M.F. Gyral window mapping of typical cortical folding using MRI // Transl. Teurosci. 2011. -V.2. - № 2. - P. 142-147.

57. Donato R. S-100 proteins Abstract. 11 Cell Calcium. 1986. - V.l.- № 3.-P.123-45.

58. Fritschy J.-M., Paysan J., Enna A., Mohler H. Switch in the expression of rat GABAA receptor subtypes during postnatal development: an immunocytochemical study // J. Neurosci. 1994. - 14. - P. 5302- 5324.

59. Fritschy J-M., Paysan J., Enna A., Mohler H. Switch in the expression of rat GABAA-receptor subtypes during postnatal development: an immunohistochemical study // J. Neurosci. 1994. - 14. - P. 5302-5324.

60. Fukumitsu H., Ohtsuka M., Murai R., Nakamura H., Itoh K., Furukawa S. Brain-derived neurotrophic factor participates in determination of neuronal laminar fate in the developing mouse cerebral cortex // J. Neurosci. 2006. -26.-P. 13218-13230.

61. Ganguly K., Schinder A.F., Wong S.T., Poo M. GABA itself promotes the developmental switch of neuronal GABA-ergic responses fromexcitation to inhibition//Cell.-2001.-V. 105.-№4.-P. 521-532.

62. Goldman-Rakic P.S. Morphological consequences of prenatal injury to the primate brain // Prog Brain Res 1980. - 53. - P. 1-19.

63. Guo Y., Kaplan I.V., Cooper N.G.F., Mower G.D. Expression of two forms of glutamic acid decarboxylase Ö GAD67 and GAD65/ during postnatal development of cat visual cortex // Developmental Brain Research. 1997. -103.-P. 127-141.

64. Hachiya Y., Takashima S. Development of GABAergic Neurons and Their Transporter in Human Temporal Cortex // Pediatr. Neurol. 2001. - 25. - P. 390-396.

65. Hansen D. V., Lui J.H., Parker P.R., Kriegstein A.R. Neurogenic radial glia in the outer subventricular zone of human neocortex // Nature. 2010. - V. 464. -№7288.-P. 554-561.

66. Hansson H.-A., Hyden H., Rönnbäck L. Localization of S-100 protein in isolated nerve cells by immunoelectron microscopy // Brain Research. 1975. -V. 93.-P. 349-352.

67. Hartfuss E., Förster E., Bock H.H., Hack M.A., Leprince P., Luque J.M., Herz J., Frotscher M., Götz M. Reelin signaling directly affects radial glia morphology and biochemical maturation // Development. 2003. - V. 130. -№ 19.-P. 4597-609.

68. Hartfuss E., Galli R., Heins N., Götz M. Characterization of CNS precursor subtypes and radial glia // Dev. Biol. 2001. - 229. - P. 15-30.

69. Hatanaka Y., Hisanaga S., Heizmann C.W., Murakami F. Distinct migratory behavior of early- and late-born neurons derived from the cortical ventricular zone. // J. Comp. Neur. 2004. - V. 479. - № 1. - P. 1-14.

70. Haubensak W., Attardo A., Denk W., Huttner W.B. Neurons arise in the basal neuroepithelium of the early mammalian telencephalon: a major site of neurogenesis // Proc. Natl Acad. Sei. USA. 2004. - V. 101. - P. 3196-3201.

71. He Y., Janssen W.G., Rothstein J.D., Morrison J. H. Differential synaptic localization of the glutamate transporter EAAC1 and glutamate receptor subunit GluR2 in the rat hippocampus // J. Comp. Neurol. 2000. V. 418. - № 3. - P. 255-269.

72. Hendrickson A.E, Van Brederode J.F., Mulligan K.A., Celio M.R. Development of the calcium-binding protein parvalbumin and calbindin in monkey striate cortex // J. Comp. Neurol. 1991. - V. 307. - № 4. - P. 626-46.

73. Hornung J.P., Fritschy J.M. Developmental profile of GABAA-receptors in the marmoset monkey: expression of distinct subtypes in pre- and postnatal brain // J. Comp. Neurol. 1996. - 8. - V. 367. - № 3. - P. 413-30.

74. Hunter K., Maden M., Summerbell D., Eriksson U., Holder N., Retinoic acid stimulates neurite outgrowth in the amphibian spinal cord // Neurobiology. -1991.-88.-P. 3666-3670.

75. Huttenlocher P.R., Dabholkar A.S. Regional Differences in Synaptogenesis in Human Cerebral Cortex J. Comp. Neurol. 1997. - 387. - P. 167-178.

76. Huttenlocher P.R., de Courten C. The development of synapses in striate cortex of man // Hum Neurobiol. 1987. - V. 6. - № 1. - P. 1-9.

77. Huxley T.H. Notes on the Resemblances and Differences in the Structure and the Development of the Brain in Man and the Apes, in Darwin, Descent of Man 2nd ed. -1874.

78. Isobe T., Takahashi K., Okuyama T. S-100ao, (aa) Protein Is Present in Neurons of the Central and Peripheral Nervous System // J. Neurochem. -1984. V. 43. - № 5. - P. 1494-6.

79. Kiser P. J., Cooper N.G.F., Mowe G.D. Expression of Two Forms of Glutamic Acid Decarboxylase (GAD67 and GAD65) During Postnatal Development of Rat Somatosensory Barrel Cortex // J. Сотр. Neurol. 1998. - 402. - P. 62-74.

80. Kleppe, J.C., Robinson H.P. Determining the activation time course of synaptic AMPA receptors from openings of colocalized NMDA receptors // Biophysical Journal.-1999.-77.-P. 1418-1427.

81. Kriegstein A.R., Noctor S.C. Patterns of neuronal migration in the embryonic cortex // TRENDS in Neurosciences. 2004. -V. 27. - № 7. - P. 392-9.

82. Kubo K., Nakajima K. Cell and molecular mechanisms that control layer formation in brain // Keio J. Med. 2003. - V. 52. - №1. - P. 8-20.

83. Laurie D.J., Seeburg P.H. Regional and Developmental Brain NMDAR 1 mRNA Heterogeneity Splicing // J. Neurosci. 1994. - V. 14. - №5. - P. 3180-3194.

84. Laurie D.J., Wisden W., Seeburg P.H. The distribution of thirteen GABAA receptor subunit mRNAs in the rat brain. III. Embryonic and postnatal development. J. Neurosci. 1992. - 12. - P. 4151^1172.

85. Lavoie A.M., Tingey J.J., Harrison N.L., Pritchett D.B., Twyman R.E. Activation and deactivation rates of recombinant GABAA receptor channels are dependent on -subunit isoform // Biophys J. 1997. - 73. - P. 2518- 2526.

86. Letinic K., Kostovic I., Postnanal development of calcium-binding proteins calbindin and pervalbumin in human visual cortex // Cerebral cortex. 1998. -8. - P. 660-669.

87. Letinic K., Zoncu R., Rakic P. Origin of GABAergic neurons in the human neocortex // Nature. 2002. - 417. - P. 645-649.

88. Leuba G., Kraftsik R., Saini K. Quantitative Distribution of Parvalbumin, Calretinin, and Calbindin D-28k Immunoreactive Neurons in the Visual Cortex of Normal and Alzheimer Cases // Experimental neurology. 1998. - V. 152. -P. 278-291.

89. Levitt P., Rakic P. Immunoperoxidase localization of glial fibrillary acid protein in radial glial cells and astrocytes of the developing rhesus monkey brain // Сотр. Neurol. 1980. 193. - P. 815-840.

90. Liu H. M., Atack J. R., Rapoport S. I. Immunohistochemical localization of intracellular plasma proteins in the human central nervous system // Acta Neuropathol. 1989. - 78. - P. 16-21.

91. Lo Turco J. J., Kriegstein A.R. Clusters of coupled neuroblasts in embryonic neocortex // Science. 1991. - V. 252. - № 5005. - P. 563-6.

92. Lo Turco J. J., Owens D.F., Heath M.J., Davis M.B., Kriegstein A.R. GAB A and glutamate depolarize cortical progenitor cells and inhibit DNA synthesis // Neuron.- 1995.-V. 15.-P. 1287-1298.

93. Lund J.S., Angelucci A., Bressloff P.S. Anatomical Substrates for Functional Columns in Macaque Monkey Primary Visual Cortex // Cerebral Cortex. -2003.-V. 12.-P. 15-24.

94. Maden M., Holder N. Retinoic acid and development of the central nervous system // Bioessays. 1992. - V. 14. - № 7. - P. 431-8.

95. Meinecke D.L., Rakic P. Expression of GABA and GAB A, Receptors by Neurons of the Subplate Zone in Developing Primate Occipital Cortex: Evidence for Transient Local Circuits // J. Сотр. Neurology.-1992. V. 317. -№1. - P. 31291-101.

96. Meyer G., Goffinet A.M. Prenatal development of reelin-immunoreactive neurons in the human neocortex // J. Comp. Neurol. 1998. - V. 397. - № 1. -P. 29-40.

97. Minelli A., Alonso-Nanclares L., Edwards R.H., DeFelipe J., Conti F., Postnatal development of the GABA vesicular transporter VGAT in rat cerebral cortex // Neuroscience.- 2003. 117. - P. - 337- 346.

98. Minelli A., Barbaresi P., Conti F. Postnatal development of highaffinity plasma membrane transporters GAT-2 and GAT-3 in the rat cerebral cortex // Dev. Brain Res. 2003. - 142. - P. 7- 18.

99. Minelli A., Brecha N.C., Karschin C., DeBiasi S., Conti F. GAT-1, a high-affinity GABA plasma membrane transporter, is localized to neurons and astroglia in the cerebral cortex // J. Neurosci. 1995. - 15. - P. 7734-7746.

100. Miyata T., Kawaguchi A., Saito K., Kawano M., Muto T., Ogawa M. Asymmetric production of surfacedividing and non-surface-dividing cortical progenitor cells // Development. 2004. 131. - P. 3133-3145.

101. Molyneaux B.J., Arlotta P., Menezes J.R., Macklis J.D., Neuronal subtype specification in the cerebral cortex // Nat. Rev. Neurosci. 2007. - 8. - P. 427437.

102. Monyer H., Burnashev N., Laurie D.J., Sakmann B., Seeburg P.H. Developmental and Regional Expression in the Rat Brain and Functional Properties of Four NMDA Receptors // Neuron. 1994. - 12. - P. 529-540.

103. Moore A.R., Filipovic R., Mo Z., Rasband M.N., Zecevic N., Antic S.D. Electrical Excitability of Early Neurons in the Human Cerebral Cortex during the Second Trimester of Gestation // Cerebral Cortex. 2009. - V. 19. - P. 1795—1805.

104. Morest D.K., Silver J. Precursors of Neurons, Neuroglia, and Ependymal Cells in the CNS: What Are They? Where Are They From? How Do They Get Where They Are Going? // Glia. 2003. - V. 43. - №1. - P. 6-18.

105. Mullen R.J., Buck C.R., Smith A.M. NeuN, a neuronal specific nuclear protein in vertebrates // Development. 1992. - 116. - P. 201-211.

106. Murphy K.M., Beston B.R., Boley P.M., Jones D.G. Development of human visual cortex: a balance between excitatory and inhibitory plasticity mechanisms // Dev. Psychobiol. 2005. - V. 46. - № 3. - P. 209-221.

107. Nadarajah В., Alifragis P., Wong R.O.L., Parnavelas J.G. Neuronal Migration in the Developing Cerebral Cortex: Observations Based on Real-time Imaging // Cerebral Cortex. 2003. - V. 13. - № 6. - P. 607-11.

108. Nieto M., Monuki E.S., Tang H., Imitola J., Haubst N., Khoury S.J., Cunningham J., Gotz M., Walsh C.A. Expression of Cux-1 and Cux-2 in the subventricular zone and upper layers II-IV of the cerebral cortex // J. Сотр. Neurol.-2004.-479.-P. 168-180.

109. Noctor S.C., Flint A.C., Weissman T.A., Dammerman R.S., Kriegstein A.R. Neurons derived from radial glial cells establish radial units in neocortex // Nature. 2001. - 409. - P. 714-720.

110. Noctor SC, Martinez-Cerdeno V, Ivic L., Kriegstein A.R. Cortical neurons arise in symmetric and asymmetric division zones and migrate through specific phases // Nat. Neurosci. 2004. - № 7. - P. 136-44.

111. O'Leary D.D., Chou S.J., Sahara S. Area patterning of the mammalian cortex // Neuron. -2007. 56. - P. 252-269.

112. O'Leary D.D.M., Nakagawa Y. Patterning centers, regulatory genes and extrinsic mechanisms controlling arealization of the neocortex // Curr. Opin. Neurobiol. 2002. - 12. - P. 14-25.

113. O'Leary D.D.M., Stanfield B.B. Selective elimination of axons extended by developing cortical neurons is dependent on regional locale: experiments utilizing fetal cortical transplants // J. Neurosci. 1989. - 9. - P. 2230-2246.

114. Owens D.F., Boyce L.H., Davis M.B ., Kriegstein A.R. Excitatory GABA responses in embryonic and neonatal cortical slices demonstrated by gramicidin perforated-patch recordings and calcium imaging // J. Neurosci. 1996. - 16. -P.6414-6423.

115. Pay san J., Bolz J., Möhler H, Fritschy J-M. GAB A A receptor alpha 1 subunit, an early marker for area specification in developing rat cerebral cortex // J. Comp. Neurol. 1994. - 350. - P. 133-149.

116. Pollewc F., Whitford K.L., Dijkhuizen P.A., Vitalis T., Ghosh A. Control of cortical interneuron migration by neurotrophins and PI3-kinase signaling // Development. -2002. 129. - P. 3147-3160.

117. Poulter M.O., Barker J.L., O'Carroll A-M., Lolait S.J., Mahan L.C. Differential and transient expression of GABAA receptor alpha-subunit mRNAs in the developing rat CNS // J. Neurosci. 1992. - 12. - P. 2888-2900.

118. Pow D. V., Sullivan R.K.P., Williams S.M., Scott H.L., DoddP.R., Finkelstein D. Differential expression of the GAB A transporters GAT-1 and GAT-3 in brains of rats, cats, monkeys and humans // Cell Tissue Res. 2005. - 320. - P. 379-392.

119. Rakic P., Elusive Radial Glial Cells: Historical and Evolutionary Perspective // Glia. 2003. - V. 43. - P. 19-32.

120. Rakic P. A small step for the cell, a giant leap for mankind: a hypothesis of neocortical expansion during evolution // Trends Neurosci. 1995. - V. 18. - P. 383-388.

121. Rakic P. Experimental manipulation of cerebral cortical areas in primates // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 1991. -V. 331. - P. 291-294.

122. Rakic P. Mode of cell migration to the superficial layers of fetal monkey neocortex // J. Comp. Neur. 1972. - № 145. - P. 61-84.

123. Rakic P. Specification of cerebral cortical areas // Science. 1988. - 8. - V. 241.-№ 4862.-P. 170-6.

124. Rakic S., Zecevic N. Emerging Complexity of Layer I in Human Cerebral Cortex // Cerebral Cortex. 2003. - V. 13. - P. 1072-1083.

125. Rakic, P., Bourgeois J.-P., EckenhoffM.F., Zecevic N., Goldman- Rakic P.S. Concurrent overproduction of synapses in diverse regions of the primate cerebral cortex // Science. 1986. - V. 232. - P. 232-235.

126. Rash B.G., Grove E.A., Area and layer patterning in the developing cerebral cortex // Curr. Opin. Neurobiol. 2006. - V. 16. - P. 25-34.

127. Ritter L.M., Unisc A.S., Meador- Woodruff J.H. Ontogeny of ionotropic glutamate receptor expression in human fetal brain // Developmental Brain Research.-2001.-V. 127.-P. 123-133.

128. Rivera C., Voipio J., Payne J.A., Ruusuvuori E., Lahtinen H., Lamsa K., Pirvola U., Saarma M., Kaila K. The K+/C1- co-transporter KCC2 renders GABA hyperpolarizing during neuronal maturation // Nature. 1999. - V. 397. -№6716.-P. 251-255.

129. Ruiz A., Sembely-Taveau C., Paillet C., Sirinelli D. Repères échographiques de gyration cérébrale foetale normale // J. Radiol. 2006. V. - 87. - P. 49-55.

130. Sarkar S.A., Sharma R.P. Expression of selected apoptosis related genes, MIF, IGIF, TNFa, during retinoic acid-induced neural differentiation in murine embryonic stem cells // Cell Structure And Function. 2002. V. 27. - P. 99107.

131. Sarnat H.B., Nochlin D., Born D.E. Neuronal nuclear antigen (NeuN): a marker of neuronal maturation in the early human fetal nervous system // Brain & Developlment. 1998. - V. 20. - P. 88-94.

132. Sawada K., Fukunishi K., Kashima M., Saito S., Sakata-Haga H., Aoki I., Fukui Y. Fetal gyrification in cynomolgus monkeys: a concept of developmental stages of gyrification I I Anat. Rec. 2012. - V. 295. - № 7. - P. 1065-74.

133. Schiffinann, S.N., Bernier B., Goffinet A.M. Reelin mRNA expression during mouse brain development // Eur. J. Neurosci. 1997. - V. 9. - P. 1055—1071.

134. Schlaggar B.L., O'Leary D.D.M. Potential of visual cortex to develop an array of functional units unique to somatosensory cortex // Science. 1991. -V. 252.-P. 1556-1560.

135. Schmechel D.E., Rakic P. Arrested proliferation of radial glial cells during midgestation in rhesus monkey // Nature. 1979a. - V. 227. - P. 303-305.

136. Schmechel D.E., Rakic P. A Golgi study of radial glial cells in developing monkey telencephalon: morphogenesis and transformation into astrocytes // Anat Embryol. 1979b. -V. 156.-P. 115-152.

137. Sem'yanov A.V. Diffusional extrasynaptic neurotransmission via glutamate and GABA // Neurosci Behav Physiol. 2005. - V. 35. - № 3. - P. 253-266.

138. Sidman R.L., Rakic P. Neuronal migration with special reference to developing human brain: a review. Brain Res. 1973. - V. 62. - P. 1-35.

139. Sild M., Ruthazer E.S. Radial Glia: Progenitor, Pathway, and Partner // Neuroscientist. 2011. - V. 17. - № 3. - P. 288-302.

140. Smart I. H., McSherry G.M. Growth patterns in the lateral wall of the mouse telencephalon. II. Histological changes during and subsequent to the period of isocortical neuron production // J. Anat. 1982. - V. 134. - P. 415^142.

141. Soghomonian J. J., Martin D.L. Two isoforms of glutamate decarboxylase: why? // Trends Pharmacol. Sci. 1998. - V. 19. - № 12. - P. 500-505.

142. Stagaard M., Mollghrd Á'.The developing neuroepithelium in human embryonic and fetal brain studied with vimentin-immunoeytoehemistry // Anat. Embryol.-1989.-V. 180.-P. 17-28.

143. Stanfield B.B., O'Leary, D.D.M. Fetal occipital cortical neurons transplanted to rostral cortex develop and maintain a pyramidal tract axon // Nature. 1985. -V. 313.-P. 135-137.

144. Sviridov S.M., Korochkin L.I., IvanovV.N., Maletskaya E., Bakhtina Т.К. Immunohistochemical studies of S-100 protein during postnatal ontogenesis of the brain of two strains of rats // J. Neurochem. 1972. V. 19. -P. 713-718.

145. Tabata H., Nakajima K. Multipolar Migration: The Third Mode of Radial Neuronal Migration in the Developing Cerebral Cortex // The Journal of Neuroscience. 2003. - V. 23. - № 31P. 9996 -10001.

146. Tabuchi K., Kirsch W.M., Immunocytochemical localization of S-100 protein in neurons and glia of hamster cerebellum // Brain Research. 1975. - V. 92. - P. 175-180.

147. Tabuchi K., Ohnishi R., Furuta T., Nishimoto A. Immunohistochemical localization of S-100 protein in human cerebral and cerebellar cortices I I Experientia. 1983. - V. 39. - P. 335-7.

148. Takahashi T., Nowakowski R.S., Caviness V.S.Jr. Early ontogeny of the secondary proliferative population of the embryonic murine cerebral wall // J. Neurosci. 1995. - V. 15. - P. 6058-6068.

149. Tamamaki N., Nakamura K., Okamoto K., Kaneko T. Radial glia is a progenitor of neocortical neurons in the developing cerebral cortex // Neurosci Res.-2001.-V. 41.-P. 51-60.

150. Tarabykin V., Stoykova A., Usman N., Gruss P. Cortical upper layer neurons derive from the subventricular zone as indicated by Svetl gene expression // Development. 2001. -V. 128. P. 1983-1993.

151. Toro R., Burnod Y. A Morphogenetic Model for the Development of Cortical Convolutions // Cerebral Cortex 2005. - V. 12. - P. 1900-13.

152. Trepel C., Duffy K.R., Pegado V.D., Murphy K.M. Patchy Distribution of NMDAR1 Subunit Immunoreactivity in Developing Visual Cortex // The J. Neurosci. 1998.-V. 18. -№9.-P. 3404-3415.

153. Tropea D., Capsoni S., Tongiorgi E., Giannotta S., Cattaneo A., Domenici L. Mismatch between BDNF mRNA and protein expression in the developing visual cortex: the role of visual experience // Eur. J. Neurosci. 2001. - V. 13. - № 4. - P. 709-21.

154. Van de Bor M., Guit G.L., Schreuder A.M., van Bel F., Wondergem J., Lya den Ouden, van Vielvoye G. Does Very Preterm Birthlmpair Myelination ofithe Central Nervous System // Neuropediatrics. 1990. - V. 21. - P. 37-39.

155. Van Essen D.C., Tension-based theory of morphogenesis and compact wiring in the central nervous system // Nature. 1997. - V. 385. - P. 313-318.

156. Vanderhaeghen P., Polleux F. Developmental mechanisms patterning thalamocortical projections: intrinsic, extrinsic and in between // TRENDS in Neurosciences. 2004. - V. 27. - № 7. - P. 384-391.

157. Vitellaro-Zuccarello-L., Calvaresi N.,-Biasi S. Expression of GABA transporters, GAT-1 and GAT-3 in the cerebral cortex and thalamus of the rat during postnatal development // Cell Tissue Res.— 2003- V. 313. P. 245257.

158. Wang D.D., Kriegstein A.R. Defining the role of GABA in cortical development // J. Physiol. —2009. V. 587. - № 9. - P. 1873-1879.

159. Weeber E.J., Beffert U., Jones C., Christian J.M., Forster E., Sweatt J.D., Herz J. 2002. Reelin and ApoE receptors cooperate to enhance hippocampal synaptic plasticity and learning // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - P. 3994439952.

160. Weissman T., Noctor S.C., Clinton B.K., Honig L.S., Kriegstein A.R. Neurogenic Radial Glial Cells in Reptile, Rodent and Human: from Mitosis to Migration // Cerebral Cortex. 2003. - V. 13. - P. 550-559.

161. Wong P.T.-H., McGeer E.G. Postnatal changes of GABAergic and glutamatergic parameters // Brain Res. 1981. - V. 1. - P. 519- 529.

162. Yan X.X., Cao Q.L., Luo X.G., Garey L.J. Prenatal Development of Calbindin D-28K in Human Visual Cortex // Cerebral Cortex. 1997. V. 7. - P. 57-62.

163. Yan X-X., Cariaga W.A., Ribak C.E. Immunoreactivity for a GABA plasma membrane transporter, GAT-1, in developing rat cerebral cortex: transient presence in the somata of neocortical and hippocampal neurons // Dev. Brain Res. 1997. - V. 99. - P. 1-19.

164. Yoshioka T, Hendry SH. Compartmental organization of layer IVA in human primary visual cortex // J. Comp. Neurol. 1995. - V. 359. - № 2. - P. 213— 20.

165. Zecevic N. Synaptogenesis in Layer I of the Human Cerebral Cortex in the First Half of Gestation // Cerebral Cortex. 1998. - V. 8. - P. 245-252.

166. Zecevic N., Chen Y., Filipovic R. Contributions of Cortical Sub ventricular Zone to the Development of the Human Cerebral Cortex // J. Comp. Neurol. -2005.-V. 491. -№ 2. P. 109-122.

167. Zecevic N. Specific Characteristic of Radial Glia in the Human Fetal Telencephalon 11 Glia. 2004. - V. 48 - P. 27-35.

168. Zecevic N, Rakic P. Development of layer I neurons in the primate cerebral cortex // J. Neurosci. 2001. - V. 21- № 15. - P. 5607-19.

169. Zhang B., Zheng J., Watanabe I., Maruko I., Bi H., Smith E.L. Ill, Chino Y Delayed maturation of receptive field centersurround mechanisms in V2 // PNAS. 2005. - V. 102. - № 16. - P. 5862-5867.

170. Zielinski B.S., Hendrickson A.E. Development of synapses in macaque monkey striate cortex // Vis. Neurosci. 1992. - V. 8. - № 6. - P. 491-504.

171. Zimmer C., Tiveron M.C., Bodmer R., Cremer H. Dynamics of Cux2 expression suggests that an early pool of SVZ precursors is fated to become upper cortical layer neurons // Cereb. Cortex. 2004. - V. 14. - P. 1408-1420.

Информация о работе

Годовалова, Ольга Сергеевна
кандидата биологических наук
Москва, 2012
ВАК 03.03.04

Диссертация

Морфогенетическая дифференцировка глио- и нейробластов при гирификации неокортекса в онтогенезе человека - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы