Морфофункциональные изменения щитовидной железы при иммунодепрессии

Юкина, Галина Юрьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Морфофункциональные изменения щитовидной железы при иммунодепрессии
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Морфофункциональные изменения щитовидной железы при иммунодепрессии"

На правах рукописи

ЮКИНА Галина Юрьевна

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ИММУНОДЕПРЕССИИ

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова МЗ РФ»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Быков Владимир Лазаревич

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Чумасов Евгений Иванович

доктор медицинских наук, профессор Верин Владимир Константинович

Ведущее учреждение - ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет МЗ РФ»

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208. 087. 01 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ» (194100, г. Санкт - Петербург, Литовская ул., д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии МЗ РФ (194100, г. Санкт - Петербург, Кантемировская ул., д. 16.)

Автореферат разослан «_»_2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор . Карелина Н.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Вопросы взаимодействия иммунной и эндокринной систем относятся к фундаментальным проблемам биологии и медицины [Акмаев И.Г., 1996, 1997, 1999; Алёшин Б.В., 1983; Громыхина Н.Ю., 1993; Чеботарёв В.Ф., 1979; Ajjan R.A. et al, 19.96; Chen Y., 1980; Co-hen L.E., 2003]. Установлено, что различные гормоны воздействуют на состояние иммунокомпетентных клеток и оказывают выраженное влияние на течение иммунных реакций [Корнева Е.А., 1988; Afify Z., 2000; Paavonen Т., 1982], тогда как иммунные факторы изменяют активность эндокринных функций [Comsa J. et al., 1982; Gleeson H.K., 2001; Norford D.C. et al., 1993].

Среди гормональных факторов, оказывающих влияние на иммунный гомеостаз, особый интерес вызывают тиреоидные гормоны, поскольку установлено, что они воздействуют на различные иммунокомпетентные клетки, ткани и органы иммунной системы. Показано, что они усиливают реакции гуморального и клеточного иммунитета, фагоцитарную актив -ность макрофагов, стимулируют моноциты периферической крови, повышая их способность к созреванию и дифференцировке, регулируют функцию Т-, В-лимфоцитов и натуральных киллеров [Бахметьев Б.А., 1986; Бобро Л.И. и др., 2002; Иванов В.И., 1975; Кеворков Н.Н., 1984; Dorshkind К., Horseman N.D., 2001; Pitsiavas V. et al., 1997; Rapiejko P.J. et al., 1989; Sharma S.D. et al., 1982]. По этой причине нарушения функции щитовидной железы вызывают ряд изменений в течении иммунных процессов. .,

Вопрос о влиянии иммунной системы на деятельность щитовидной железы имеет существенное значение в различных аспектах: во-первых, лишь адекватные реакции щитовидной железы на изменения состояния иммунной системы способны обеспечить оптимальное течение адаптивных реакций организма. Во-вторых, щитовидная железа часто поражается аутоиммунными заболеваниями, которые вызываются расстройствами иммунной регуляции на внутриорганном и организменном уровнях [Ajjan R.A., Weetman A.P., 2003; Collins J., Gough S., 2002; Mariotti S. et al., 1998; Prummel M.F. et al., 2004; Rapoport В., McLachlan S.M., 2001].

Морфофункциональная перестройка щитовидной железы изучена при различных состояниях, связанных с активацией деятельности иммунной системы, в частности, при инфекциях, вакцинации, введении иммуностимуляторов. В этих работах установлены сложные фазные преобразования структуры и функции щитовидной железы в динамике иммунной стимуляции [Быков В.Л., 1976, 1993; Макина Д.М., 1999; Поздняков О.М., 1997; Хмельницкий O.K., Брежнева В.А., 1991; Bagriacik E.U. et al., 2001; Beard А.Р., 1999; Fröhlich E., 2001; LiVolsi V.A., 1997; Yano B.L., 2002].

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПтрОж ОЭ КО ^гг J^A

Значительно меньшее внимание уделено состоянию щитовидной железы при угнетении и нарушении деятельности иммунной системы. Описаны структурные изменения органа при некоторых врожденных и приобретённых иммунодефицитах, которые свидетельствуют о нарушении его функции [Heufelder A.E., Hofbauer L.C., 1996; Nascimento-Saba C.C., 1998; Neve P., 1991; Ohyama Y., 1994; Pillay K., 1998). Вопросам оценки деятельности щитовидной железы при иммунодепрессии посвящено сравнительно небольшое количество работ, которые дали противоречивые результаты [Angley M.T. et al., 1996; Reinhardt W. et al., 1999; Djurica S.N. et al., 1990]. В этих исследованиях, выполненных в клинических условиях с использованием изотопных, биохимических и радиоиммунологических методов, дана лишь общая оценка функциональной активности органа, тогда как тканевые и клеточные механизмы остаются практически неизученными. Между тем, вопрос о морфофункциональных изменениях щитовидной железы при иммунодепрессии представляет несомненный теоретический и клинический интерес в связи со значительным контингентом больных, получающих иммунодепрессанты при лечении аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также при трансплантации органов и тканей. Более того, знание тканевых и клеточных механизмов, лежащих в основе перестройки щитовидной железы при иммунодепрессии, необходимо для возможной коррекции проводимой терапии.

В связи с этим представляется актуальным исследование морфо-функциональных характеристик щитовидной железы при иммунодепрес-сии, вызванной введением препарата, получившего широкое распространение в клинической практике. В качестве последнего был избран цикло-фосфан, который часто применяется как самостоятельно, так и в комплексной иммунодепрессивной терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить структурно-функциональные изменения щитовидной железы в условиях иммунодепрессии, вызванной циклофосфаном.

ЗАДАЧИ, определяющие достижение поставленной цели:

1. Морфофункциональная (гистологическая, морфометрическая, в том числе стереологическая, гистохимическая, цитофотометрическая и электронно-микроскопическая) оценка состояния щитовидной железы и её отдельных структурных компонентов в динамике иммунодепрессии, вызванной кратковременным введением высоких доз препарата;

2. Морфофункциональная оценка состояния щитовидной железы в восстановительный период после отмены препарата;

3. Морфофункциональная оценка состояния щитовидной железы при

продолжительном введении умеренных доз иммунодепрессанта.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Проведено комплексное гистологическое, морфометрическое, гистохимическое и электронно-микроскопическое исследование щитовидной железы при иммунодепрес-сии. Получены новые данные о воздействии иммунодепрессанта цикло-фосфана на морфофункциональное состояние щитовидной железы, раскрыты его основные тканевые и клеточные механизмы и установлены особенности его влияния в зависимости от дозы и длительности введения препарата. Выявлены ранее не описанные гистологические и морфомет-рические изменения органа при введении иммунодепрессанта, сочетающиеся с гистоэнзимологическими и ультраструктурными преобразованиями тироцитов. Установлено, что при иммунодепрессии, вызванной высокими дозами циклофосфана происходит угнетение активности щитовидной железы в сочетании с дистрофическими и дегенеративными изменениями в части клеток. Показано, что при длительном введении умеренных доз иммунодепрессанта дистрофические изменения выражены слабо и сочетаются с некоторыми признаками нарастания активности щитовидной железы. Впервые продемонстрирована обратимость морфофункцио-нальных изменений, вызываемых в щитовидной железе иммунодепрессан-том, установлены особенности динамики нормализации различных показателей.

Дана комплексная морфофункциональная характеристика изменений микроциркуляторного русла щитовидной железы при введении иммуно-депрессанта и установлен факт уменьшения относительного объёма функционирующих сосудов при одновременном снижении активности транспортных процессов в их стенке. Получены новые данные об угнетении системы С-клеток при введении иммунодепрессанта и показано, что основным его механизмом является уменьшение объёма отдельных клеток, а не их содержания в железе. Впервые описаны некоторые ультраструктурные изменения этих клеток при иммунодепрессии.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. В результате проведённого исследования получены данные, которые дополняют и расширяют имеющиеся теоретические представления о путях взаимодействия щитовидной железы с иммунной системой. Научное значение выполненной работы состоит в раскрытии важнейших тканевых и клеточных механизмов дисфункции щитовидной железы при воздействии

иммунодепрессанта с учетом дозы и длительности его введения. Результаты настоящего исследования имеют практическое значение, поскольку служат обоснованием необходимости оценки деятельности щитовидной железы и кальциевого гомеостаза у больных, получающих иммунодепрессанты, и назначения соответствующей корригирующей терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В условиях иммунодепрессии, вызванной кратковременным введением высоких доз циклофосфана, в щитовидной железе наблюдаются признаки угнетения её функциональной активности в сочетании с очаговыми дистрофическими и дегенеративными процессами в тироци-тах, изменениями гистохимических свойств коллоида, огрублением и отёком стромы и снижением кровоснабжения органа.

2. После отмены иммунодепрессанта в основных структурных компонентах щитовидной железы отмечается тенденция к нормализации, которая происходит в них с различной скоростью. Величина некоторых морфофункциональных показателей не возвращается полностью к контрольному уровню в течение изученного восстановительного периода.

3. Иммунодепрессия, вызванная длительным введением умеренных доз циклофосфана, сопровождается дисфункцией щитовидной железы, которая проявляется некоторым повышением её активности на фоне нерезко выраженных очаговых повреждений тироцитов.

4. Система С-клеток изменяется в условиях иммунодепрессии как при кратковременном воздействии циклофосфана в высоких дозах, так и при его длительном введении в умеренных дозах. При этом уменьшается общий относительный объём С-клеток в щитовидной железе в отсутствие существенных изменений их концентрации, отмечаются незначительные нарушения их ультраструктуры.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: V конгрессе международной ассоциации морфологов (Уфа, 2000 г.); научной конференции "Актуальные вопросы клинической па-томорфологии", (Санкт-Петербург, 2000 г.); XXVII межвузовской научно-практической конференции по проблемам биологии и медицинской паразитологии (Санкт-Петербург, 2000 г.); научной конференции "Функциональная нейроморфология: фундаментальные и прикладные исследования", (Минск, 2001 г.); Всероссийской научной конференции "Нейрофармакология в XXI веке" (Санкт-Петербург, 2002); 6-м Международном Симпозиуме

"Применение современных методов анализа в изучении структуры и функции клетки" (Архангельск, июнь 2004); Конгрессе Международной Ассоциации Морфологов (Казань, сентябрь 2004).

ПУБЛИКАЦИИ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в центральных журналах. Основные положения диссертационного исследования включены в учебную программу кафедр гистологии, цитологии и эмбриологии, патологической анатомии, гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ГОУ ВПО "СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова", кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии ГОУ ВПО "СП6ГПМА", кафедры эндокринологии СПбМАПО.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 117 страницах машинописи (текст) и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводы, практические рекомендации и указатель литературы. Список литературы содержит 247 источников, из них — 153 зарубежных. В работе 59 рисунков (31 микрофотография, 12 электронных микрофотографий, 16 графиков) и 32 таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты поставлены на 290 самках белых беспородных мышей (питомник "Рапполово") с массой тела 23-25 г. Иммунодепрессию вызывали внутрибрюшинным введением циклофосфана с использованием двух моделей [Сискинд Г., 1988; Телегин Л.Ю., 1982; Shalit I., 2002]. Животным группы А (п = 130) препарат вводили через каждые 24 ч кратковременно в высоких дозах (400 мг/кг массы тела в течение 1-6 сут), мышам группы Б (п = 120) - с той же кратностью длительно в умеренных дозах (40 мг/кг в течение 16-70 сут). Для изучения обратимости изменений взятие материала осуществляли через 5-15 суток после трёх инъекций циклофосфана. Животным контрольных групп (^ и К2) с той же периодичностью вводили изотонический раствор хлорида натрия. Мышей умерщвляли декапита-цией под лёгким эфирным наркозом через 24 ч после очередной инъекции в соответствии с правилами, утверждёнными этическим комитетом СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Для световой микроскопии щитовидную железу фиксировали в жидкости Буэна, обрабатывали по стандартной гистологической методике и заливали в парафин. Поперечные срезы долей щитовидной железы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином-эозином.

Морфометрическое исследование щитовидной железы включало определение внутреннего диаметра фолликулов (d) и средней высоты фолликулярного эпителия (h) [Автандилов Г.Г., 1990; Быков В.Л., ,1976; Eguchi Y., Morikawa Y., 1966; Robiller F. et al., 1972]. Измерение d проводили при использовании линейного окулярного микрометра при увеличении х280, h - винтового окулярного микрометра МОВ-1-15х при увеличении х600. У каждого животного выполняли по 100 измерений указанных параметров в различных фолликулах.

Стереологическое исследование проводили методом точечного счета, используя тест-сетку окулярного микрометра с 25 точками при увеличении х280; учитывали данные, полученные при регистрации 1000 точек. Оценивали относительные объемы, занимаемые в щитовидной железе эпителием (Е), в том числе его фолликулярным (Ef) и интерфолликулярным (Ei) компонентами, коллоидом (С) и стромой (S). На основании этих результатов определяли соотношения Ef/Ei и Е/С - показатели фолликулярной организации и активности щитовидной железы, соответственно [Быков В.Л., 1976; Хмельницкий О.К., 1993]. Аналогичным методом оценивали относительный объем функционирующих сосудов (Vv), и С-клеток, маркированных гистохимическими реакциями (см. ниже). Концентрацию С-клеток определяли на стандартной площади среза (25600 мкм2) с последующим перерасчётом на условный 1мм2 поверхности среза органа.

Гистохимическое исследование. На парафиновых срезах ставили ШИК-реакцию и тетразолиевую реакцию на суммарные белки (гистидин, тирозин и триптофан) по Берстону. На криостатных срезах материала, замороженного в жидком азоте, толщиной 10 мкм выявляли ряд ферментов, характеризующих деятельность тироцитов: их общеметаболическую активность (НАДН-диафораза), процессы синтеза гормонов (пероксидаза) и резорбции коллоида (кислая фосфатаза). Щелочная фосфатаза использована как маркёр функционирующих микрососудов, а-глицерофосфат-дегидрогеназа - как маркёр С-клеток [Быков В.Л., 1976, 1979; Arvy L., 1971; Pearse A.G.E., 1966; Tice L.W., 1974]. НАДН-диафоразу и а-глицеро-фосфатдегидрогеназу выявляли тетразолиевым методом по Лойда, перок-сидазу - диаминобензидиновым методом по Карновскому, кислую и щелочную фосфатазы - методом азосочетания по Берстону с прочным синим RR [Берстон М., 1965; Лойда 3. и др., 1982; Пирс Э., 1962].

Активность указанных ферментов (кроме а-глицерофосфат-дегидрогеназы) и содержание белков в коллоиде оценивали на спектроци-тофотометре плаг-методом при увеличении х280, площади зонда 0,785 мкм2 и длинах волн, соответствующих максимуму поглощения продуктов гистохимических реакций, выражая результаты в относительных единицах оптической плотности [Агроскин Л.С., Папаян Г.В., 1977; Быков В.Л., 1976; Журавлёва Т.Б., 1978]. Для количественной оценки васкуляризации щитовидной железы рассчитывали коэффициент ее кровоснабжения (Kg), для чего активность щелочной фосфатазы в стенке сосудов умножали на их относительный объём (Vv) [Быков В.Л., 1975].

Электронно-микроскопическое исследование щитовидной железы включало фиксацию по методике А.И.Неворотина и В.З.Клечикова (1975), осмирование, обезвоживание и заливку в эпон-аралдит по общепринятым правилам. Ультратонкие срезы толщиной 40-50 нм изготавливали на ультратоме LKB-3, контрастировали цитратом свинца по методике С.Е.Хохлова и А.И.Неворотина (2003) и исследовали в электронном микроскопе JEM-7a при ускоряющем напряжении 50 kV.

Статистическую обработку количественных данных проводили с использованием программного пакета Statistica for Windows V6.0. Для каждого показателя определяли среднее значение и ошибку средней арифметической; различия величин показателей оценивали с помощью критерия Стьюдента, считая их значимыми при Р<0,05.

Гистоэнзимологические, цитофотометрические, электронно-микроскопические исследования и статистическая обработка данных выполнены на базе Отдела патологии НИЦ СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Приносим свою искреннюю благодарность руководителю Отдела проф. В.В.Томсону, заведующему электронно-микроскопической лабораторией проф. А.И.Неворотину и ведущему инженеру А.Г.Красникову.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Экспериментальная группа А. У животных, получавших иммуноде-прессант в высоких дозах, щитовидная железа утрачивает нормальный характер расположения фолликулов с преобладанием более крупных га них на периферии долей. Орган приобретает выраженную мозаичность:

в центральных отделах встречаются крупные фолликулы, а по периферии часто располагаются мелкие. В целом к концу эксперимента преобладают сравнительно мелкие фолликулы, выстланные низким эпителием. Данные визуального анализа подтверждаются результатами морфометрического исследования: на 6-е сутки величина ё снижается до 74%, а h - до 78,5% уровней этих показателей в группе К1. Величина Е имеет тенденцию к снижению по сравнению с таковой в группе К1. Между тем, анализ динамики соотношений Е/С и Е/Ц не выявил существенных сдвигов.

К концу эксперимента часто выявляются тироциты, претерпевающие дистрофические изменения. Апикальный полюс таких клеток вакуолизи-рован, нередко разрушен. Выявляются участки локальной деструкции стенки отдельных фолликулов с частичным слиянием некоторых из них, а также с утечкой коллоида в межфолликулярное пространство. Указанные изменения являются, по-видимому, отражением цитотоксического влияния циклофосфана на тироциты [Кшишс^о У. ^ а1., 1997; Mizukami М. ^ а1, 1995].

Выраженный цитотоксический эффект подтвержден ультраструктурным анализом тироцитов, который позволил уточнить природу выявленных нарушений. Практически во всех клетках отмечены резкое расширение и деформация цистерн гранулярной эндоплазматической сети с уменьшением электронной плотности их содержимого, что указывает на нарушение синтеза и/или транспорта тиреоглобулина в просвет фолликула и описано при токсических воздействиях на тироциты, а также в клетках опухолей и зобноизменённых щитовидных желез [Khan К.К. й а1., 1996; Mochizuki У. et а1., 1992; Ohyama У. ^ а1., 1994; Pitsiavas V. et а1., 1997; Sakai У. et а1., 2000]. Этот феномен сопровождался набуханием и округлением митохондрий с дезорганизацией их крист и просветлением матрикса. В части тироцитов выявлены скопления липидных капель. Отмеченные нарушения свидетельствуют о повреждающем воздействии циклофосфана на синтетический аппарат тироцитов, которое сочетается с (а, возможно, вызывается) нарушением деятельности энергетического аппарата.

На повреждение митохондриального аппарата указывают также данные количественного гистоэнзимологаческого исследования, обнаружившего значимое снижение активности НАДН-диафоразы в тироцитах (до 78% и 76% контрольного уровня) на 2-е и 6-е сутки эксперимента, соответственно. Снижение активности окислительно-восстановительных ферментов, включая НАДН-диафоразу, отмечено при различных воздействиях, индуцирующих гипофункцию железы [Быков В.Л., 1976,1979, Лгуу Е., 1971;Tasca С. et а1., 1977]. Между тем, активность пероксидазы значимо

снижается (до 89% контрольного уровня) лишь на 6-е сутки, а активность кислой фосфатазы не отличается от величин показателя в группе K1. Последнее согласуется с отсутствием заметных повреждений ультраструктуры лизосомального аппарата тироцитов и, по-видимому, отражает несущественное влияние циклофосфана на активность резорбции тиреоглобу-лина. Полученные данные показывают, что при иммунодепресии в тиро-цитах в наибольшей степени изменяются общеметаболические процессы, тогда как процессы, связанные с синтезом и резорбцией коллоида, меняются в меньшей степени. Эти результаты согласуются с данными ряда гистоэнзимологических исследований, в которых показано, что активность окислительно-восстановительных ферментов при стимуляции и угнетении деятельности органа меняется в большей степени, чем активность пероксидазы и кислой фосфатазы [Arvy L., 1971; Lindsay S., 1961].

Объемная фракция коллоида в проведенном эксперименте имела тенденцию к снижению, при этом во многих фолликулах он давал более интенсивную ШИК-реакцию, чем у животных группы KP По данным гистохимического и цитофотометрического анализа, концентрация суммарных белков в коллоиде значимо снижалась до 75% исходного уровня на 6-е сутки эксперимента, что может свидетельствовать о сниженной синтетической активности тироцитов [Fischer E.R., 1953].

Строма приобретает черты грубоволокнистой, наблюдается перива-скулярный отёк. По данным морфометрического исследования, на 6-е сутки показатель S значимо (в 1,3 раза) повышается по сравнению с его уровнем в группе Сосуды микроциркуляторного русла малокровны, их содержание и активность щелочной фосфатазы в эндотелии заметно снижены. Данные визуальной оценки подтверждены при количественном анализе, выявившем снижение как так и активности фермента (до 44% и 58% контрольных величин к концу эксперимента, соответственно). В этой связи величина значимо снижается до 37% - 26% контрольного уровня.

Таким образом, показатели, оценивающие состояние микроциркуля-торного русла, в щученных условиях изменялись более резко, чем характеризующие эпителиальный компонент. Это может указывать на первичное повреждение микрососудов органа как на один из механизмов действия иммунодепрессанта. Полученные результаты согласуются с данными литературы о высокой чувствительности сосудистого русла щитовидной железы к различным воздействиям [Малышева Л.Н., Жаворонков А.А., 1997; Селятицкая В.Г. и др., 1998; Bykov V.L., Pryanishnikov V.A., 1978].

Относительный объём, занимаемый С-клетками, и (в меньшей степени) их концентрация в железе значимо снижались лишь на 6-е сутки. Ультраструктурный анализ С-клеток выявил дезорганизацию крист и очаговое просветление матрикса в небольшой части митохондрий. Признаков дегрануляции не выявлено, однако плотность содержимого некоторых гранул снижена. Таким образом, введение циклофосфана вызывает угнетение деятельности системы С-клеток, главным образом, вследствие уменьшения их объёма. Данные о повреждающем влиянии циклофосфана на систему С-клеток могут лежать в основе одного из механизмов нарушения кальциевого гомеостаза, отмечаемого при введении этого препарата [Headley J.A. et al., 1998; Sauer H.D. et al., 1982; Sommer-Tsilenis E. et al., 1983].

Период после отмены иммунодепрессанта характеризуется сохранением мозаичности в расположении фолликулов в начальные сроки, которая исчезает к его концу (на 20-е сутки опыта, 15-е сутки после прекращения введения препарата). Визуально размеры фолликулов увеличиваются, начиная с 5-х суток после отмены препарата, что подтверждается данными морфометрического исследования. Установлено, что d на 10-е и 15-е сутки после прекращения введения препарата достигает контрольных значений. Тироциты в большинстве имеют уплощённую форму на 5-е сутки после прекращения введения препарата, постепенно превращаясь в кубические и низкопризматические к 15-м суткам. По данным морфомет-рии, h значимо снижается до 60% контрольного уровня на 5-е сутки, а в дальнейшем (10-е и 15-е сутки) нормализуется, приближаясь к контрольному уровню. В апикальной части многих тироцитов в конце эксперимента отчётливо видны мелкие капли коллоида. Их появление в сочетании с нарастанием высоты тироцитов является несомненным признаком повышения их функциональной активности [Miyagawa J. et al., 1982, Yun K. et al, 1982].

Величина Е первоначально продолжает снижаться и после отмены препарата, падая до 75% контрольного уровня на 5-е сутки. Однако в дальнейшем она растет и на 15-е сутки значимо превосходит величину показателя в группе Обратные изменения отмечены для С, который на ранних сроках значимо не отличался от уровня этого показателя в группе Кр а на 15-е сутки после прекращения введения препарата значимо снижался. Вследствие указанной динамики соотношение Е/С, сниженное на 5-10-е сутки, на 15-е сутки почти 2-кратно превышает контрольный уровень. При этом соотношение E/Ei значимо не меняется по сравнению с величиной показателя в группе Kj. Эти явления свидетельствуют об избыточной

активации щитовидной железы и, вероятно, связаны с процессами гиперкомпенсации после прекращения введения иммунодепрессанта, оказывающего повреждающее и угнетающее действие на орган.

Гистоэнзимологические изменения после отмены циклофосфана свидетельствуют о тенденции к нормализации функции тироцитов. Активность НАДН-диафоразы и пероксидазы уже на 5-е сутки почти достигает контрольного уровня и сохраняется на нем на 10-е и 15-е сутки. Активность кислой фосфатазы в тироцитах после отмены иммунодепрессанта на всех сроках эксперимента не отличается от величин показателя в группе Концентрация суммарных белков в коллоиде приближается к контрольным значениям уже на 5-е сутки после прекращения введения препарата и сохраняется неизменной в последующие сроки эксперимента.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что щитовидная железа обладает определёнными свойствами инерционной системы: в то время как одни параметры сразу же после прекращения введения иммунодепрес-санта приобретают тенденцию- к нормализации (активность НАДН-диафоразы и пероксидазы в тироцитах, концентрация белков в коллоиде), другие (^ E), ещё некоторое время могут изменяться в том же направлении, что и при введении циклофосфана.

Строма железы мало меняется в течение восстановительного периода. Визуально в ней сохраняется периваскулярный отёк, количество сосудов не увеличивается. 8 на 5-е сутки после прекращения введения препарата значимо увеличен (до 144% значения в группе и остаётся на повышенном уровне во все последующие сроки. Стереологический и количественный гистохимический анализ сосудистого русла свидетельствует о сохранении выраженного снижения активности щелочной фосфатазы в стенке сосудов и величин показателей Последние достигают зна-

чений, характерных для контрольной группы лишь в конце восстановительного периода. Эти результаты свидетельствуют о глубоком повреждении микроциркуляторного русла под действием циклофосфана и согласуются с приведенными выше данными о его высокой чувствительности к действию повреждающего фактора: микроциркуляторное русло не только первым подвергается изменениям при иммунодепрессивной терапии, но и требует длительного времени на восстановление.

Относительный объём, занимаемый С-клетками, и их концентрация в органе нормализуются в ранние сроки после отмены циклофосфана и сохраняются неизменными вплоть до 20-х суток эксперимента, что указывает на значительную динамичность этой системы.

Экспериментальная группа Б. При длительном введении иммуноде-прессанта в умеренных дозах общий план структурной организации щитовидной железы не меняется, и лишь в конце эксперимента (70-е сутки) возникает отчётливая мозаичность в расположении фолликулов различных размеров по всей доле органа. В этот срок преобладают сравнительно мелкие фолликулы, образованные высокопризматическими тироцитами с неровным апикальным краем, в котором выявляются капли коллоида, однако встречаются фолликулы с уплощёнными тироцитами. Столь выраженная гетероморфия отражает, по всей видимости, некое переходное состояние щитовидной железы, связанное с её активной адаптацией к меняющимся условиям [Milcu S.M., Tasca С, 1976].

Дистрофически измененные тироциты на всех сроках опыта встречались редко. Электронно-микроскопический анализ таких клеток показал, что их цитоплазма содержит крупные электронно-прозрачные вакуоли с мембранными включениями и скопления лизосом. Обнаружены также клетки с резко расширенными цистернами гранулярной эндоплазматиче-ской сети, которые занимали значительную часть цитоплазмы. Ультраструктура митохондрий, как правило, не изменена, иногда отмечались минимальные нарушения в организации крист. В целом, данные электронно-микроскопического исследования показали, что большая часть тироцитов сохраняет нормальную ультраструктуру. Количественные гистохимические исследования тироцитов также не выявили значимых различий активности НАДН-диафоразы, пероксидазы и кислой фосфатазы ни в одном из изученных сроков.

Морфометрическое исследование показало, что d значимо снижается до 66, 56 и 58% уровня в группе Кг на 16-е, 32-е, 48-е и 70-е сутки эксперимента, соответственно. Величина h значимо возрастает с 32-х суток, в дальнейшем до его конца оставаясь примерно на уровне 122% от контрольной величины, что, в сочетании со снижением d и появлением коллоидных капель, свидетельствует о повышении функциональной активности щитовидной железы.

Это заключение частично подтверждается данными стереологическо-го анализа. По сравнению с контрольными уровнями Е нерезко, но значимо повышен на всех сроках эксперимента (кроме 48-х суток), варьируя в пределах 111-114% величины в группе Кг. Соотношение E/E¡ изменялось в небольших пределах, значимо лишь на 70-е сутки эксперимента (снижение до 60% уровня показателя в группе Величина С сохраняется на сниженном уровне во все сроки эксперимента, однако эти сдвиги достигают уровня значимости лишь на 32-е сутки (70 % уровня в группе Кг).

Показатель Е/С имеет тенденцию к повышению на всех сроках эксперимента, однако значимые отличия его величины от таковой в группе Кг имеются только на 32-е сутки (154%).

Коллоид по сравнению с таковым в группе Кг даёт визуально менее интенсивную ШИК-реакцию. Цитофотометрический анализ содержания в нем суммарных белков показал, что с 32-х по 70-е сутки оно значимо повышено и колеблется в пределах 118-124% величины в группе Кг. Полученные данные не укладываются в классическую схему «стимуляция-угнетение функции», поскольку отмеченные выше признаки активации щитовидной железы сочетаются не со снижением содержания суммарных белков в коллоиде, а с его нарастанием.

Строма с 32-х суток приобретает характер грубоволокнистой, нарастает периваскулярный отёк. Величина 8 повышена во все сроки эксперимента, однако отличие значимо лишь на 48-е сутки (увеличение до 158% контрольного уровня). Сосуды микроциркуляторного русла преимущественно малокровны; их количественный анализ свидетельствует об умеренно выраженных изменениях. Активность щелочной фосфатазы в их стенке имеет тенденцию к снижению по отношению к контрольным значениям, однако различия статистически не значимы ни на одном из изученных сроков. Снижение V* значимо лишь на 16-е сутки эксперимента, тогда же отмечено небольшое, но значимое падение

Система С-клеток реагировала на длительное введение иммуноде-прессанта значимым уменьшением относительного объёма, занимаемым ими в щитовидной железе (до 72-53% контрольного уровня на 32-70-е сутки эксперимента, соответственно). Концентрация С-клеток несколько снижается на всех сроках опыта, однако обнаруженные сдвиги статистически не значимы. Сопоставление этих показателей приводит к заключению о том, что уменьшение относительного объёма системы С-клеток обусловлено не снижением их численности, а атрофией отдельных клеток. Ультраструктурное исследование выявило в части С-клеток умеренно выраженные изменения митохондрий, связанные преимущественно с дезорганизацией их крист. Плотность митохондриального матрикса и объём митохондрий при этом не менялись.

В целом, полученные в настоящей работе данные показывают, что в условиях иммунодепрессии развиваются морфофункциональные изменения щитовидной железы, характер которых зависит от дозы циклофосфана и длительности его применения. В обеих экспериментальных группах отмечена дисфункция тироцитов, выявленная гистохимическими и электронно-микроскопическими методами. Ее подтверждением служит

несоответствие ряда морфометрических и гистохимических показателей классической схеме «стимуляция-угнетение функции». Циклофосфан в высоких дозах вызывал быстрое повреждение синтетического и энергетического аппаратов большинства тироцитов, обусловливая гипофункцию железы. Его длительное воздействие в умеренных дозах приводило к менее выраженным повреждениям лишь части тироцитов и сопровождалось незначительной гиперфункцией органа. Дисфункция тироцитов сочеталась с угнетением системы С-клетох и с повреждением сосудов микро-циркуляторного русла. Изменения щитовидной железы при иммуноде-прессии обратимы; нормализация отдельных показателей протекает с различной скоростью.

ВЫВОДЫ

1. По данным гистологического, морфометрического (в том числе сте-реологического), количественного гистохимического и ультраструктурного анализа, при иммунодепрессии, вызванной введением мышам циклофосфана, в щитовидной железе происходит структурно-функциональная перестройка, затрагивающая все компоненты органа -эпителий, коллоид, строму, сосуды, С-клетки.

2. При иммунодепрессии, вызванной кратковременным (6 сут) введением высоких доз циклофосфана (400 мг/кг массы тела), для фолликулярного эпителия характерно сочетание процессов угнетения активности с дистрофическими и дегенеративными изменениями в части клеток, в результате которых происходит разрушение стенки некоторых фолликулов. Диаметр фолликулов и высота тиреоидного эпителия снижаются.

3. Повреждение тироцитов высокими дозами иммунодепрессанта проявляется угнетением активности НАДН-диафоразы в их цитоплазме, небольшим снижением активности пероксидазы, а также изменением состава интрафолликулярного коллоида — снижением концентрации суммарных белков и неравномерным увеличением содержания глико-протеинов. Цистерны гранулярной эндоплазматической сети резко расширяются и частично сливаются в апикальной части тироцитов, отмечается повреждение митохондрий с дезорганизацией их крист и просветлением матрикса.

отёка. Кровоснабжение органа резко снижается вследствие уменьшения как относительного объёма сосудов микроциркуляторного русла, так и активности транспортных процессов в их стенке.

5. После отмены иммунодепрессанта морфофункциональные показатели щитовидной железы возвращаются к контрольным значениям с разной скоростью. Быстрая нормализация характерна для диаметра фолликулов, а также активности НАДН-диафоразы и пероксидазы в цитоплазме тироцитов, содержания суммарных белков в коллоиде. Вместе с тем, высота тиреоидного эпителия и его относительный объём в восстановительном периоде сначала продолжают снижаться, а в дальнейшем быстро нарастают, одновременно с падением относительного объёма коллоида.

6. При иммунодепрессии, вызванной длительным (70 сут) введением умеренных доз циклофосфана (40 мг/кг массы тела), в щитовидной железе отмечаются некоторые признаки активации её функции: снижается диаметр фолликулов, нарастает высота тиреоидного эпителия и умеренно увеличивается его относительный объём. Явления повреждения ультраструктуры тироцитов выражены слабо, средняя активность ферментов в их цитоплазме значимо не меняется. Изменения стромы и микроциркуляторного русла минимальны.

7. Введение иммунодепрессанта приводит к существенному падению относительного объёма, занимаемого в щитовидной железе С-клетками (особенно резко при высоких дозах препарата), преимущественно вследствие их атрофии, поскольку плотность их расположения в железе изменяется незначительно. На ультраструктурном уровне в некоторых С-клетках выявляются умеренно выраженные нарушения структуры митохондрий в отсутствие заметных изменений содержания секреторных гранул.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В проведенном исследовании раскрыты важнейшие тканевые и клеточные механизмы преобразования основных структурных компонентов щитовидной железы при введении иммунодепрессанта, знание которых необходимо как для углубления представлений о взаимоотношениях иммунной системы и щитовидной железы, так и для понимания природы дисфункции щитовидной железы у больных, получающих иммунодепрессивную терапию.

2. Выявленная дисфункция и угнетение деятельности щитовидной железы при иммунодепрессии вследствие недостаточной выработки ти-реоидных гормонов может вызвать вторичные нарушения в органах иммунной системы и течении иммунных реакций, что необходимо учитывать при использовании иммунодепресантов в клинических условиях.

3. Полученные сведения о структурных и метаболических повреждениях тироцитов и угнетении их функции, особенно резко выраженных при введении высоких доз использованного препарата (циклофосфана), указывают на необходимость заместительной гормонотерапии тирео-идными гормонами при лечении больных иммунодепрессантами.

4. Выявленное угнетение системы С-клеток раскрывает некоторые клеточные механизмы нарушений кальциевого гомеостаза у больных, получающих иммунодепресанты, и свидетельствует о необходимости их коррекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гистохимическая и стереологическая характеристика микроциркуля -торного русла щитовидной железы при иммунодепрессии // Тезисы XXVII межвузовской научно-практической конференции по проблемам биологии и медицинской паразитологии.- СПб.: Изд-во ВМА, 2000.-С. 20.

2. Влияние иммунодепрессии на морфофункциональные особенности щитовидной железы // Тезисы V Всероссийской конференции "Нейроэндокринология-2000"- СПб.: Изд-во Шатон, 2000- С. 142 (соавт. Быков В.Л).

3. Морфофункциональная характеристика выстилающего и железистого эпителиев при иммунодепресии.// Морфология. - 2000.-Т. 117, №3.-С. 28. (соавт. Быков В.Л., Исеева Е.А.).

4. Морфометрическая и гистохимическая оценка изменений щитовидной железы при воздействии циклофосфана // В кн.: "Актуальные вопросы клинической патоморфологии". - СПб.: Изд-во МАЛО, 2000.- С. 213 (соавт. Быков В Л).

5. Морфофункциональные изменения щитовидной железы при введении циклофосфана и их обратимость // Морфология. - 2001.- Т. 120, №4. -С. 56-59 (соавт. Быков В.Л).

6. Динамика структурно-функциональных изменений щитовидной железы после прекращения введения циклофосфана // Тезисы межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных и студентов.- СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2001.- С. 64-65.

7. Реактивные изменения щитовидной железы при воздействии иммун-нодепрессанта // Тезисы конференции "Функциональная нейроморфо-логия. Фундаментальные и прикладные исследования".- Минск.: Изд-во Бизнесофсет, 2001. - С. 247-248 (соавт. Быков В Л). -

8. Морфофункциональные изменения микроциркуляторного русла щитовидной железы при введении циклофосфана // Психофармакология и биологическая наркология.-2002. - №3-4. - С. 471-472 (соавт. Быков В.Л).

9. Структурно-функциональное состояние щитовидной железы при длительном введении низких доз циклофосфана // Психофармакология и биологическая наркология. - 2002. - №3-4. - С. 472.

10. Особенности структурно-функциональной организации щитовидной железы при иммунодепрессии // Губернские медицинские вести (г. Тверь). - 2003. - №1. - С. 85-86 (соавт. Быков В.Л).

11. Функциональная морфология щитовидной железы при иммунодепрессии // Учёные записки СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.-2003.-Т.10, №4.- С. 29-32 (соавт. Быков В.Л).

12. Ультраструктурные и метаболические характеристики тироцитов при действии циклофосфана // Морфология. - 2004.-Т. 125, №1. - С. 66-71 (соавт. Быков В.Л., Неворотин А.И).

13. Морфометрический, гистохимический и ультраструктурный анализ щитовидной железы при иммунодепрессии, вызванной введением циклофосфана // Мат. 6-го Международного Симпозиума "Применение современных методов анализа в изучении структуры и функций клетки", Архангельск, 2004. - С. 18-19 (соавт. Быков В.Л).

14. Морфофункциональная характеристика С-клеток при иммунодепрес-сии // Морфология. - 2004. - вып. 4. - С. 147 (соавт. Быков В.Л).

»132 76

Лицензия от ИД № 00597 от 15.12.99

Подписано в печать 09.07.04. Усл. печ л. 1,1 |

Формат 60x84 1/16 Печать офсетная '

Тираж 100 экз. Заказ485/04 [ 197022, Санкт - Петербург, ул. Л. Толстого 6-8

Издательство СП6ТМУ \

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Юкина, Галина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. СТРОЕНИЕ И ГИСТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

1.1.1. Общие сведения.

1.1.2. Эмбриональное развитие щитовидной железы.

1.1.3. Общий принцип структурной организации щитовидной железы.

1.1.4. Фолликулярный эпителий.

1.1.5. Коллоид.

1.1.6. Интерфолликулярный эпителий.

1.1.7. Функция тироцитов.

1.1.8. Метаболизм тиреоидных гормонов.

1.1.9. С-клетки.

1.1.10. Производные ультимобранхиального тела.•.

1.1.11. Строма щитовидной железы.

1.1.12. Кровоснабжение и иннервация щитовидной железы.

1.1.13. Регенерация щитовидной железы.

1.2. МОРФОФУНКЦИОНАЛЫ1АЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ДЕЙСТВИИ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ.

1.2.1. Структурно-функциональные изменения щитовидной железы при воздействии некоторых токсикохимических соединений.

1.2.2. Структурно-функциональные изменения щитовидной железы при воздействии некоторых витаминов.

1.2.3. Структурно-функциональные изменения щитовидной железы при воздействии стресса.

1.2.4. Структурно-функциональные изменения щитовидной железы при воздействии некоторых струмогенов и лекарственных препаратов.

1.3. ВЗАИМОСВЯЗЬ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИММУННОЙ СИСТЕМЫ.

1.3.1. Общие сведения.

1.3.2. Взаимосвязь и взаимозависимость деятельности щитовидной железы с состоянием иммунной системы.

1.3.3. Структурно-функциональная характеристика щитовидной железы при иммунных реакциях.

1.3.4. Щитовидная железа при иммунодепрессии.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфофункциональные изменения щитовидной железы при иммунодепрессии"

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Вопросы взаимодействия иммунной и эндокринной систем относятся к фундаментальным проблемам биологии и медицины [4, 5, 6, 10, 33, 90, 96, 112, 117]. Установлено, что различные гормоны воздействуют на состояние иммунокомпетентных клеток и оказывают выраженное модулирующее влияние на течение иммунных реакций [45, 96, 201]. В то же время изменение активности иммунных реакций может влиять на состояние эндокринных функций [119, 197].

Среди гормональных факторов, оказывающих влияние на иммунный гомеостаз, особый интерес вызывают тиреоидные гормоны, поскольку установлено, что они воздействуют на различные иммунокомпетентные клетки, ткани и органы иммунной системы. Установлено, что тиреоидные гормоны усиливают реакции гуморального иммунитета, активируют фагоцитарную активность лейкоцитов, стимулируют моноциты периферической крови, повышая их способность к созреванию и дифференцировке, регулируют функцию натуральных киллеров [13, 39, 43, 205, 207, 220]. По этой причине нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) вызывают ряд изменений в течении иммунных процессов.

Вопрос о влиянии иммунной системы на деятельность щитовидной железы имеет существенное значение в различных аспектах: во-первых, лишь адекватные реакции ЩЖ на изменения состояния иммунной системы способны обеспечить оптимальное течение адаптивных реакций организма. Во-вторых, ЩЖ часто поражается аутоиммунными заболеваниями, которые вызываются расстройствами иммунной регуляции на внутриорганном и организменном уровнях.

В ряде работ изучена морфофункциональная перестройка ЩЖ при различных состояниях, связанных с активацией деятельности иммунной системы, в частности, при инфекциях, вакцинации, введении иммуностимуляторов. В этих работах установлены сложные фазные преобразования структуры и функции ЩЖ в динамике иммунной стимуляции [22, 56, 68, 88, 105, 129, 172, 244].

Значительно меньшее внимание уделено состоянию ЩЖ при угнетении и нарушении деятельности иммунной системы. Описаны структурные изменения органа при некоторых врождённых и приобретённых иммунодефицитах, которые свидетельствуют о снижении функциональной активности и нарушении его функции [194, 195, 199]. Вопросам оценки деятельности ЩЖ при иммунодепрессии посвящено сравнительно небольшое количество работ, которые дали противоречивые результаты [98, 124, 208]. В этих исследованиях, выполненных в клинических условиях с использованием изотопных, биохимических и радиоиммуно-логических методов, дана лишь общая оценка функциональной активности органа, тогда как тканевые и клеточные механизмы остаются практически неизученными. Между тем, вопрос о морфофункциональных изменениях ЩЖ при иммунодепрессии представляет несомненный теоретический и клинический интерес в связи со значительным контингентом больных, получающих иммунодепрессанты при лечении аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также при трансплантации органов и тканей. Более того, знание тканевых и клеточных механизмов, лежащих в основе перестройки ЩЖ при иммунодепрессии, необходимо для возможной коррекции проводимой терапии.

В связи с этим представляется актуальным исследование морфофункциональных характеристик ЩЖ при иммунодепрессии, вызванной введением иммунодепрессанта, наиболее часто используемого в клинической практике. В качестве такого препарата целесообразно использовать циклофосфаи (ЦФ), который широко применяется как самостоятельно, так и в комплексной иммунодепрессивной терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить структурно-функциональные изменения ЩЖ в условиях иммунодепрессии, вызванной ЦФ.

ЗАДАЧИ. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Морфофункциональная (гистологическая, морфометрическая, в том числе стереологическая, гистохимическая, цитофотометрическая и электронно-микроскопическая) оценка состояния ЩЖ и её отдельных структурных компонентов в динамике иммунодепрессии, вызванной кратковременным введением высоких доз препарата;

2. Морфофункциональная оценка состояния ЩЖ в восстановительный период после отмены препарата;

3. Морфофункциональная оценка состояния ЩЖ при продолжительном введении умеренных доз иммунодепрессанта.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Проведено комплексное гистологическое, морфометрическое, гистохимическое и электронно-микроскопическое исследование ЩЖ при иммунодепрессии. Получены новые данные о воздействии иммунодепрессанта ЦФ на морфофункциональное состояние ЩЖ и установлены особенности его влияния в зависимости от дозы и длительности введения препарата. Выявлены ранее не описанные гистологические и морфометрические изменения органа при введении иммунодепрессанта, сочетающиеся с гистоэнзимологическими и ультраструктурными преобразованиями тироцитов. Впервые установлено, что при иммунодепрессии, вызванной высокими дозами ЦФ, для фолликулярного эпителия характерно сочетание процессов угнетения активности с дистрофическими и дегенеративными изменениями в части клеток. Показана обратимость изменений, возникающих в ЩЖ при введении иммунодепрессанта, установлены различия динамики нормализации различных показателей.

Впервые дана комплексная морфофункциональная характеристика изменений микроциркуляторного русла ЩЖ при введении иммунодепрессанта. Установлен факт быстрого уменьшения относительного объёма функционирующих сосудов при одновременном снижении активности транспортных процессов в их стенке, которые более выражены, чем соответствующие изменения ведущего эпителиального компонента органа.

Получены новые данные об угнетающем влиянии ЦФ на С-клетки и показано, что ведущим механизмом снижения их общего объёма является, главным образом, уменьшение отдельных клеток, а не их содержания в железе. Впервые описаны некоторые ультраструктурные изменения этих клеток при иммунодепрессии.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. В результате исследования получены данные, которые дополняют имеющиеся представления о взаимодействии ЩЖ с иммунной системой. Научное значение выполненной работы состоит в раскрытии важнейших тканевых и клеточных механизмов дисфункции ЩЖ при введении иммунодепрессанта в зависимости от дозы и длительности введения препарата.

Результаты настоящего исследования имеют практическое значение, поскольку служат обоснованием необходимости оценки деятельности ЩЖ и кальциевого гомеостаза у больных, получающих иммунодепрессанты, и назначения соответствующей корригирующей терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В условиях иммунодепрессии, вызванной кратковременным введением высоких доз ЦФ, в ЩЖ наблюдаются признаки угнетения её функциональной активности в сочетании с очаговыми дистрофическими и дегенеративными процессами в тироцитах, изменениями гистохимических свойств коллоида, огрублением и отёком стромы и снижением кровоснабжения органа.

2. После отмены иммунодепрессанта в основных структурных компонентах ЩЖ отмечается тенденция к нормализации, которая происходит в них с различной скоростью. Величина некоторых морфофункциональных показателей не возвращаются полностью к контрольному уровню в течение изученного восстановительного периода.

3. Иммунодепрессия, вызванная длительным введением умеренных доз ЦФ, сопровождается дисфункцией ЩЖ, которая проявляется некоторым повышением её активности на фоне нерезко выраженных очаговых повреждений тироцитов.

4. Система С-клеток изменяется в условиях иммунодепрессии как при кратковременном воздействии ЦФ в высоких дозах, так и при его длительном введении в умеренных дозах. При этом уменьшается общий относительный объём С-клеток в ЩЖ в отсутствии существенных изменений их концентрации; отмечаются некоторые нарушения их ультраструктурного строения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: - V конгрессе международной ассоциации морфологов (Уфа, 2000 г.);

- научной конференции "Актуальные вопросы клинической патоморфологии", (Санкт-Петербург, 2000 г.);

- XXVII межвузовской научно-практической конференции по проблемам биологии и медицинской паразитологии (Санкт-Петербург, 2000 г.);

- научной конференции "Функциональная нейроморфология: фундаментальные и прикладные исследования", (Минск, 2001г.);

- всероссийской научной конференции "Нейрофармакология в XXI веке" (Санкт-Петербург, 2002);

- 6-м Международном Симпозиуме "Применение современных методов анализа в изучении структуры и функции клетки", Архангельск, июнь 2004;

- Конгрессе Международной Ассоциации Морфологов, Казань, сентябрь 2004.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в центральных журналах.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Юкина, Галина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. По данным гистологического, морфометрического, в том числе стереологического, количественного гистохимического, цитофотометрического и ультраструктурного анализа, при иммунодепрессии, вызванной введением мышам циклофосфана, в щитовидной железе происходит структурно-функциональная перестройка, затрагивающая все компоненты органа - эпителий, коллоид, строму, сосуды, С-клетки.

2. При иммунодепрессии, вызванной кратковременным (6 сут.) введением высоких доз препарата (400 мг/кг массы тела) для фолликулярного эпителия характерно сочетание процессов угнетения активности с дистрофическими и дегенеративными изменениями в части клеток, в результате которых происходит разрушение стенки некоторых фолликулов. Диаметр фолликулов и высота тиреоидного эпителия снижаются.

3. Повреждение тироцитов высокими дозами иммунодепрессанта проявляется угнетением активности НАДН-диафоразы в их цитоплазме, небольшим снижением активности пероксидазы, а также изменением состава интрафолликулярного коллоида - снижением концентрации суммарных белков и неравномерным увеличением содержания гликопротеинов. Цистерны грЭПС резко расширяются и частично сливаются в апикальной части тироцитов, отмечается повреждение митохондрий с дезорганизацией их крист и просветлением матрикса.

4. На фоне введения высоких доз иммунодепрессанта строма преобразуется из тонковолокнистой в грубоволокнистую, её относительный объём значимо увеличивается, отмечаются явления периваскулярного отёка. Кровоснабжение органа резко снижается вследствие уменьшения как относительного объёма сосудов микроциркуляторного, так и активности транспортных процессов в их стенке.

5. После отмены иммунодепрессанта морфофункциональные показатели щитовидной железы возвращаются к контрольным значениям с разной скоростью. Быстрая нормализация характерна для диаметра фолликулов, а также активности НАДН-диафоразы и пероксидазы в цитоплазме тироцитов, содержания суммарных белков в коллоиде. Вместе с тем, высота тиреоидного эпителия и его относительный объём в восстановительном периоде сначала продолжают снижаться, а в дальнейшем быстро нарастают одновременно с падением относительного объёма коллоида.

6. При иммунодепрессии, вызванной длительным (70 сут.) введением умеренных доз иммунодепрессанта (40 мг/кг массы тела) в щитовидной железе отмечаются некоторые признаки активации её функции: снижается диаметр фолликулов, нарастает высота тиреоидного эпителия и умеренно увеличивается его относительный объём. Явления повреждения её клеток на ультраструктурном уровне выражены слабо, средняя активность ферментов в тироцитах значимо не меняется. Изменения стромы и микроциркуляторного русла минимальны.

7. Введение иммунодепрессанта приводит к существенному снижению относительного объёма, занимаемого в щитовидной железе С-клетками (особенно резко при высоких дозах препарата) преимущественно вследствии их атрофии, поскольку плотность их расположения в железе менялась незначительно. На ультраструктурном уровне в некоторых С-клетках выявляются умеренные нарушения структуры митохондрий в отсутствие выраженных изменений содержания секреторных гранул.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Выявленная дисфункция и угнетение деятельности щитовидной железы при иммунодепрессии вследствие недостаточной выработки тиреоидных гормонов может вызвать вторичные нарушения в органах иммунной системы и течении иммунных реакций, что необходимо учитывать при использовании иммунодепресантов в клинических условиях.

3. Полученные сведения о структурных и метаболических повреждениях тироцитов и угнетении их функции, особенно резко выраженных при введении высоких доз использованного препарата (циклофосфана), указывают на необходимость заместительной гормонотерапии тиреоидными гормонами при лечении больных иммунодепрессантами.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Юкина, Галина Юрьевна, Санкт-Петербург

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия.- М.: Медицина, 1990.

2. Агроскин Л.С., Папаян Г.В. Цитофотометрия.- Л.: Наука, 1977.

3. Адо А.Д., Донцов В.И., Гольдштейн М.М. Регуляция клеточного цикла В-лимфоцитов мыши веществами, увеличивающими уровень внутриклеточного цАМФ и цГМФ// Бюл. эксперим. биол. мед.- 1985.-Т.99.-№4.-С.455-458.

4. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной// Усп. физиол. наук.-1996.-№ 1 .-С.З .-20.

5. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: факты и гипотезы// Пробл. эндокринол. 1997.-№1. - С.3-9.

6. Акмаев И.Г. Проблемы и перспективы развития нейроиммуноэндокринологии// Пробл. эндокринол. 1999.-№5.-С.З-8.

7. Алёшин Б.В. Источники и регуляция роста щитовидной железы// Арх. анат.-1973.- т.65.-Вып.Ю.- С.5-18.

8. Алёшин Б.В. О некоторых спорных вопросах современной цитофизиологии щитовидной железы// Усп. соврем. биол.-1982.-Т.91.-Вып.1.-С.121-138.

9. Алёшин Б.В., Бриндак О.И., Мамина В.В., Кривобок Ю.В. Особенности размножения тироцитов в пролиферирующем тиреоидном эпителии// Пробл. эндокринол. 1988.-№4.-С.60-64.

10. Алёшин Б.В., Губский В.И. Гипоталамус и щитовидная железа.- М.: Медицина, 1983.

11. Артемова Е.П., Нугманова Л.Б. Супрессия развития экспериментального аутоиммунного тиреоидита в процессе длительной стимуляции Т-клеточного иммунитета// Пробл. эндокринол.-1991.-№5.-С.44-47.

12. Аршавский И.А. Некоторые методологические и теоретические аспекты анализа закономерностей индивидуального развития организмов// Вопр. философии.-1986.-№11.-С.95-104.

13. Бахметьев Б.А. Влияние тироксина на отдельные этапы иммуногенеза: Автореф. канд. дис,- Пермь, 1986.

14. Берстон М. Гистохимия ферментов: Пер. с англ. М.: Мир, 1965.

15. Быков B.J1. Возрастные особенности биологических ритмов щитовидной железы// В кн.: Тканевая биология. Мат. 2-го Республ. Совещания.- Тарту.-1976.-С.27-29.

16. Быков B.JI. К методике гистохимического и морфометрического изучения возрастных изменений щитовидной железы// Тр. Лен. научн. об-ва патологоанат.-1976.-Вып. 17.-С. 181-183.

17. Быков B.JI. Гетерогенность щитовидной железы млекопитающих и возрастные изменения органа//Арх. анат.-1979.-Вып.10.-С.61-71.

18. Быков B.JI. Гистогенез и классификация элементов паренхимы щитовидной железы млекопитающих// Усп. соврем. биол.-1979.-№2.-С.469-478.

19. Быков B.JI. Гистофизиология щитовидной железы млекопитающих в постнатальном онтогенезе//Арх. анат.- 1979.-Вып.З.-С.-80-94.

20. Быков B.J1. Стереологический анализ щитовидной железы (обзор методов)//Арх. анат. 1979.-Вып.7.-С.124-132.

21. Быков B.JI. Ткань ультимобранхиального генеза в нормальной и патологически изменённой щитовидной железе// Арх. патол.-1993.-№5.-С.81-84.

22. Быков B.JI. Морфофункциональный анализ состояния некоторых эндокринных желёз при кандидоинфекции// Пробл. эндокринол.-1993 .-Т.39.-№2.-С.46-48.

23. Быков B.JI. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток//Морфология.-1999.-Т.2.-С.64-72.

24. Быков B.JI. Щитовидная железа. Руководство по гистологии.- СПб.: СпецЛит.,2001 .-Т.2.-С.453-476.

25. Быков B.JI., Прянишников В.A. (Bykov V.L., Pryanishnikov V.A.) Quantitative histochemical and stereological study of alkaline phosphatase in rat thyroid gland// Histochemistry.-1978.-V.58.-P. 129-134.

26. Введение в количественную гистохимию ферментов. Под ред. Т.Б.ЖуравлёвоЙ.- JI.: Медицина, 1978.

27. Вержиковская Н.В. Щитовидная железа и возраст: Автореф. докт. дис. -Киев, 1971.

28. Волгин А.Ю. Изменение экспрессии HLA-антигенов на лимфоцитах под влиянием некоторых воздействий// Бюл. эксп. биол. мед.- 1981.-Т.92.-№8.-С.68-71.

29. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Шейко Е.А. Люминесцентные и морфометрические параметры клеток щитовидной железы крыс при введении различных доз адреналина и иммобилизационном стрессе// Пробл. эндокринол.-1987.-№ 1 .-С.45-48.

30. Гарстукова Л.Г., Васильцов М.К. Влияние пролактина на ферментативную активность фолликулярных клеток щитовидной железы при стрессе, вызванном операцией и последующим подкожным воспалением//Арх. анат.-1988.-Т.94.-№2.-С.52-56.

31. Гладкова А.И. Взаимоотношение тиреоидных гормонов и пролактина// Пробл. эндокринол. 1984.-Т.30.-№3.- С.79-89.

32. Горбунова М.П. Электронномикроскопическое исследование особенностей секреторного процесса тиреоидного эпителия// Цитология.-1968.-Т.10.-№4.-С.422-430.

33. Громыхина Н.Ю., Крымская Л.Г., Козлов В.А. Роль макрофагов в процессе формирования регуляторных связей между иммунной, нервной и эндокринной системами в ходе иммунного ответа// Усп. физиол.наук.-1993.-Т.24.-№ 1 .-С.59-79.

34. Гюллинг Э.В., Самбур М.Б., Гафурова Н.Д., Коротаев Г.К. Влияние кальцитонина на клетки лимфоидного ряда in vitro// Пробл.эндокринол.-1981.-Т.27.-№2.-С.70-73.

35. Дмитриева Н.И., Лопатина Н.Г. Влияние стресса на морфофункциональные особенности щитовидной железы у крыс линий, селектированных по возбудимости нервной системы// Пробл. эндокринол.- 1991.-№6.- С.59-61.

36. Дмитриева Н.И. Морфофункциональные показатели щитовидной железы в отдалённые сроки после длительного стрессирования у линий крыс, селектированных по возбудимости нервной системы// Пробл. эндокринол. 1994.- №1.-С.50-52.

37. Дунаев П.В. Структурная и гистохимическая характеристика щитовидной железы в онтогенезе и эксперименте: Автореф. докт. дисс.-Тюмень, 1967.

38. Запускалова О.Б., Богдашин И.В., Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д. Функциональная активность клеток селезёнки в отдалённые сроки после введения противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия// Фармакол. токсикол.-1989.-Т.52.-№1 .-С.67-70.

39. Иванов В.И. Фагоцитарная активность лейкоцитов на фоне воздействия гормональными препаратами// Сборник трудов Моск. вет. акад.-1975.-Т.79.-№3.-С. 151 -155.

40. Иммунология. Под ред. У. Пола: Пер. с англ.- М.: Мир, 1988.

41. Карлсон Б. Основы эмбриологии по Пэттену: Пер. с англ.- М.: Мир,1983.

42. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: Пер. с англ.- М.: Бином, СПб.: Невский диалект, 1998.

43. Кеворков Н.Н., Бахметьев Б.А. Некоторые механизмы влияния экзогенного тироксина на регуляцию иммунного ответа у мышей// Пробл. эндокринол.-1984.-Т.30.-№4.-С.52-56.

44. Кемилева 3. Вилочковая железа.- М.: Медицина, 1984.

45. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система.- Л.: Наука, 1988.

46. Краевский Н.А., Райхлин Н.Т., Михайлов И.Г. Биогенные моноамины в клетках Ашкинази (Гюртля) щитовидной железы// ДАН СССР.-1971 .-Т. 199.-С.501 -502.

47. Краевский Н. А., Райхлин Н.Т. Гистогенетические основы классификации опухолей щитовидной железы в свете представлений о строении и функции этого органа// Арх. пат.-1975.-Т.37.-№1.-С.22-30.

48. Красновская И.А., Воропаева Л.С., Поленов А.Л. Блокирующее влияние адреналина на тиростимулирующий эффект вазопрессина у крыс// Бюл. экспер. биол. 1993.-Т.115.-№2.-С.142-144.

49. Красновская И.А., Глазова М.В., Макина Д.М. Взаимодействие между окситоцинергическими центрами гипоталамуса и щитовидной железой у крыс//Журн. эволюц. биохим.-1997.- Т.ЗЗ.-№2.-С.205-211.

50. Краснопёров Р.А., Глумова В.А., Трусов В.В. Морфофункциональные изменения щитовидной железы при различных вариантах хронического экспериментального стресса// Пробл. эндокринол.-1992.-№3 .-С.З 8-41.

51. Лесникова М.П. Циклические нуклеотиды лимфоцитов селезёнки в реализации влияния глюкокортикоидных гормонов на иммунный ответ: Автореф. канд. дис. Л, 1987.

52. Логинов В.И. Иммуноцитохимическое исследование функционального состояния С-клеток щитовидной железы крыс, экспонированных на биоспутнике "Космос-2044"7/ Авиакосмич. экол. медицина.-1993 .-Т.27.-№2.-С.71 -76.

53. Лойда 3., Госсрау Р., Шиблер Т. Гистохимия ферментов: Пер. с англ.-М.: Мир, 1982.

54. Луппа X. Основы гистохимии: Пер. с нем.- М.: Мир, 1980.

55. Лусте Л.А. Возрастные особенности и реактивность щитовидной железы в постнатальном периоде онтогенеза: Автореф. канд. дис. -Черновцы, 1974.

56. Макина Д.М., Красновская И.А. Морфофункциональная характеристика щитовидной железы у крыс при сочетанном воздействии окситоцина и адреналина// Морфология.-1999.-JMM .-С.34-37.

57. Малышева Л.Н., Жаворонков А.А. Морфологические и гистохимические изменения щитовидной железы при однократном воздействии гербицида 2,4-ДА// Бюл. эксп. биол. мед.- 1997.-№12.-С.676-677.

58. Малышева Л.Н., Жаворонков А.А. Структурно-функциональные изменения в щитовидной железе при хроническом воздействии диоксинсодержащего гербицида 2,4-ДА// Арх. патол.-1998.-№3.-С.10-13.

59. Наполов Ю.К., Борисов К.Б. Иммунодепрессанты, применяемые при патологии иммунной системы I. Циклоспорин, циклофосфан, азатиоприн, меркаптопурин// Фармакол. токсикол.-1991.-Т.54.-№4.-С.80-87.

60. Неворотин А.И. Эндоплазматический ретикулум // Цитология.-1992.-T.34.-№l.-C.3-27.

61. Неворотин А.И., Клечиков В.З. Методические особенности предварительной обработки щитовидной железы для гистохимического и электронно-микроскопического исследования// Арх. анат.-1975.-Вып.4.-С.99-102.

62. Олексенко О.М. Морфологические и морфогистохимические особенности щитовидной железы при ревматических заболеваниях: Автореф. канд. дис.- Владивосток, 2000.

63. Павлов А.В. Цитологический анализ популяции парафолликулярных тироцитов// Цитология.-1985.-№ 11 .-С. 1300-1303.

64. Павлов А.В. Митотическая активность фолликулярных и парафолликулярных (С-клеток) щитовидной железы при гиперкальциемии// Морфология.-1992.-Т. 102.-№6.-С.99-105.

65. Павлов А.В., Антипанова Е.М. Пролиферативная активность типичных тироцитов и С-клеток в нормальной и регенерирующей щитовидной железе// Арх. анат.-1988.-Т.94.- №1 .-С.84-89.

66. Павлов А.В., Доборджгинадзе Т.Р., Миро Т.Л., Александров Ю.К. Регенерация щитовидной железы при различной локализации резецированных участков органа// Пробл. эндокринол.- 1993.- №5.-С.49-51.

67. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная: Пер. с англ.- М.: Изд-во Иностр. лит, 1962.

68. Поздняков О.М., Кобозева Л.П. и соавт. Влияние тималина и а-токоферола на морфофункциональное состояние нейроэндокринной системы на ранних стадиях атерогенеза// Бюл. эксп. биол. мед.-1997.-№12.-С.692-695.

69. Поленов А.Л. Взаимодействие пептидных и моноаминовых нейрогормонов основной принцип двойной нейроэндокринной регуляции// Усп. физиол. наук.-1979.-Т.10.-№1.-С.28-54.

70. Романов Ю.А. Кейлоны и регуляция деления клеток.- М.: Медицина, 1984.

71. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова. Под ред. Э.Э.Звартау.- СПб.: Изд-во СПГМУ, 2003.

72. Сапронов Н.С., Федотова Ю.О. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и мозг.- СПб.: Изд-во Лань-2002.

73. Саркисов Д.С. Структурные основы так называемых пластических свойств соединительной ткани// Бюл. эксп. биол. мед.-1998.-Т.126.-№9.- С.244-247.

74. Свиридов О.В. Белки, связывающие тиреоидные гормоны, и их физиологическая роль// Пробл. эндокринол.-1994.-№б.-С.57-63.

75. Селятицкая В.Г., Одинцов С.В., Обухова JI.A., Пальчикова Н.А. Морфофункциональные изменения щитовидной железы у лабораторных животных при действии холода// Пробл. эндокринол.-1998.-№4.-С.40-42.

76. Серебров В.Ю., Васильев Н.В. и Удинцев Н.А. Влияние иммунизации на функциональное состояние щитовидной железы и поглощение тироксина органами// Бюл. эксп. биол. и мед.-1982.-№2.-С.46-48.

77. Середенин С.Б., Дурнев А.Д., Нестерова Е.В. Влияние верапамила на кластогенный эффект циклофосфана в соматических клетках мышей BALB/c и C57BI/6// Эксп. клин, фармакол.- 1999.-Т.62.-№2.-С.51-54.

78. Скатков М.Е. К проблеме ассиметрии// Пробл. эндокринол.-1956.-№4.-С.90-95.

79. Старкова Н.Т. Структурные изменения щитовидной железы. Причины возникновения, постановка диагноза. Методы лечения//Пробл. эндокринол.-2002.-Т.48.-№1 .-С.3-6.

80. Стрижков В.В. Метаболизм клеток щитовидной железы под влиянием пролактина и эмоционально-физического стресса// Пробл. эндокринол.-1991 .-№5.-С.54-58.

81. Тарасенко J1.M. Зависимость реакции соединительной ткани на стресс от типологических свойств организма// Патол. физиол. эксп. тер.-2000.-Т.2.-С.17-19.

82. Телегин Л.Ю., Жирнов Г.Ф. Иммуодепрессивный эффект циклофосфамида, активированного in vitro микросомами печени мышей разных линий// Бюл. эксп. биол. мед.-1981.-Т.92.-№7.-С.57-60.

83. Телегин Л.Ю. Роль генетических факторов в иммунодепрессивном действии циклофосфамида: Автореф. канд. дис.- Москва, 1982.

84. Труфакин В.А., Шурлыгина А.В. Проблемы гистофизиологии иммунной системы// Иммунология.-2002.-Т.23.-№1.-С.4-8.

85. Туракулов Я.Х., Буриханов Р.Б., Патхитдинов П.П., Мыслицкая А.И. Влияние иммобилизационного стресса на уровень секреции тиреоидных гормонов// Пробл. эндокринол.- 1993.-№5.-С.47-48.

86. Хохлов С.Е., Неворотин А.И. Интенсивное высушивание после контрастирования противодействует выпадению осадков на поверхности ультратонких срезов// Цитология.-2003.-Т.45.-№5.-С.521-525.

87. Хмельницкий O.K. О возможностях и ограничениях морфологического изучения щитовидной железы// Арх. патол.-1993.-Т.55.-№5.-С.5-10.

88. Хмельницкий O.K., Брежнева В.А. Функциональная морфология периферических эндокринных желёз при воздействии полипептидов тимуса в условиях вторичного иммунодефицита// Арх. патол.- 1991.-Т.53.-№1.-С.9-13.

89. Хмельницкий O.K., Катинас Г.С., Быков В.Л. Морфометрические исследования щитовидной железы (обзор методов)// Арх. патол. -1975.-№7.-С.71-76.

90. Чеботарёв В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза.- Киев: Здоров'я, 1979.

91. Чумаченко П.А. Об изменениях в молочных железах, надпочечниках и щитовидной железе молодых крыс-самок при кастрации и введении половых гормонов и гидрокортизона// Пробл. эндокринол.-1977.-Т.23.-№ 1 .-С.65-69.

92. Шадлинский В.Б. Влияние мерказолила на структуру фолликулов щитовидной железы крыс// Бюл. эксп. биол. мед.-1999.-Т.127.-№4.-С.473-476.

93. Щитовидная железа. Физиология и клиника. Под ред. С.Вернера: Пер. с англ.- J1.: Медгиз, 1963.

94. Ярилин А.А., Пинчук В.Г. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов.- Киев: Наукова Думка, 1991.

95. Agote М., Viaggi М., Kreimann Е. Influence of nicotinamide on the radiosensitivity of normal and goitrous thyroid in the rat// Thyroid.-2001.-V. 11 .-№ 11 .-P. 1003-1007.

96. Ajjan R.A., Watson P.F., Weetman A.P. Cytokines and thyroid// Adv. Neuroimmunol.-1996.-V.6.-P.59-86.

97. Al-Janabi A.S., al-Kattib., Taha Z.D. Effect of vitamin С administration on serum and egg yolk cholesterol level of the chicen// Aust. J. Biol. Sci.-1988.-V.41 .-№4.-P.403-407.

98. Angley M.T., Sanson L.N., Smeaton T.C., Stupans I. The effects of cyclophosphamide on the pharmacokinetics of triiodothyronine in the male rat//J. Pharm. Pharmacol.-1996.-V.48.-№4.-P.386-389.

99. Arvy L. Histoenzymology of the Endocrine Glands.- Oxf.-N.Y.-Toronto. etc.: Pergamon Press, 1971,

100. Autelitano F., Santeusani G., Di Tondo U. et al. Immunohistochemical study of solid cell nests of the thyroid gland found from an autopsy study// Cancer.-1987.-V.59.-P.477-483.

101. Barsoum G.H., Ryley N.G., Barros D'Sa A.A. Minocycline and black thyroid// J. R. Coll. Surg. Edinb. -1990.-V.35.-№6.-P.387-388.

102. Basta-Kaim A., Kubera M., Budziszewska B. et al. Effect of physiological and pharmacologically induced thymus involution on the immunoreactivity in C57BL mice// Pol. J. Pharmacol.-2001 .-V.53.-№4.-P.403-407.

103. Beckner M.E., Shultz J.J., Richardson T. Solid and cystic ultimobranchial body remnants in the thyroid// Arch. Pathol. Lab. Med.- 1990.-V.1 H.P.I 049-1052.

104. Beard A.P., Rawlings N.C. Thyroid function and effects on reproduction in ewes exposed to the organochlorine pesticides lindane or pentachlorophenol (PCP) from conception// J. Toxicol. Environ. Health A.-1999.-V.58.-№8.-P.509-530.

105. Bell C.D., Kovacs K., Horvath E., Rotondo F. Histologic, immunohistochemical, and ultrastructural findings in a case of minocycline-associated "black thyroid"// Endocr. Pathol.-2001.- V.12.-№4.- P.443-451.

106. Besedovsky H., Sorkin E. Network of immunoneuroendocrine interactions// Clin. Exp. Immunol.- 1977,- №27. P.l-12.

107. Bisbocci D., Gallo V., Damiano P. et al. Spontaneous release of interleukin 1 beta from human blood monocytes in thyrotoxic osteodystrophy// J. Endocrinol. Invest.-1996.-V. 19.-№8.-P.511-515.

108. Brown N.S., Smart A., Sharma V. Thyroid hormone resistance and increased metabolic rate in the RXR-gamma deficient mouse// J. Clin. Invest.-2000.- V. 106.-№ 1 .-P.73-79.

109. Calabrese K.S., Lagrange P.H., Costa S.C. Trypanosoma cruzi: histopathology of endocrine system in immunocompromised mice// J. Exp. Pathol.-1994.-V.75.-№6.-P.453-462.

110. Cao X., Li Q., Ju D.W., Wang Q. et al. Enhanced antitumor effects of bone marrow transplantation in combination with fibroblast-mediated IL-2 and IL-3 gene therapy// Transplantation.- 1999.-V.67.-№9.-P. 1242-1250.

111. Chen Y. Effect of thyroxine on the immune response of mice in vivo and in vitro// Immunol. Commun.-1980.-V.9.-№3.-P.269-276.

112. Christov K., Bollman R., Thomas C. Ultimobranchial follicles and cycts in the rat thyroid during postnatal development// Beitr. Pathol.-1973.-Bd. 149.-S.47-59.

113. Christov K., Bollman R., Thomas C. Thyroid follicular cell proliferation as a function of age// Beitr. Pathol.-1973.-Bd.l48.-S.152-164.

114. Christov K., Stachkova N. Cytochemical localization of peroxidase activity in normal, proliferating and neoplastic thyroid tissues of rats. An ultrastructural studes//Acta Histochem.-1977.-V.58.-P.275-289.

115. Clement De Boers A., Oostdijk W., Van Weel Sipman M.N. et al. Final height and hormonal function after bone marrow transplantation in children//J. Pediatr.-1996.-V.129.-P.544-550.

116. Cohen L.E. Endocrine late effects of cancer treatment// Curr. Opin. Pediatr.- 2003.-V.15.- №l.-P.3-9.

117. Colin I.M., Nava E., Toussaint D.et al. Expression of nitric oxide synthase isoforms in the thyroid gland: evidens for a role of nitric oxide in vascular control during goiter formation// Endocrinology.-1995.-V.136.-P.5283-5290.

118. Comsa J., Leonhardt H., Wekerle H. Hormonal coordination of the immune response// Rev. Physiol., Biochem. Pharmacol.-1982.-V.92.-P.115-191.

119. Conde E., Martin-Lacave I., Utrilla J.C. et al. Postnatal variations in the number and size of C-cell in the rat thyroid gland// Cell Tiss. Res.-1995.-V.280.-P.659-663.

120. Dakshinamurti К., Paulose C.S., Thliveris J.A., Vriend J. Thyroid function in pyridoxine-deficient young rats// J.Endocrinol.- 1985.-V.104.-№3.-P.339-344.

121. DeLellis R.A., Wolfe H.F. The pathobiology of the human calcitonin (C-) cell: a review// Pathol. Annu.-1981 .-V.16.-№2.-P.25-52.

122. Denef J.F. Experimental goiter formation// Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg.-1989.-V. 144.-№5-7.-P.313-318.

123. Djurica S.N., Plecas V., Milojevic Z. et al. Direct effect of cytostatic therapy on the functional state of the thyroid gland and TBG in serum of patients// Exp. Clin. Endocrinol. -1990.-V.96.-P.57-63.

124. Dratman M.B. et al. Iodothyronine homeostasis in rat brain during hypo-and hyperthyroidism// Am. J. Physiol.-1983.-V.245.-P.l 85-193.

125. Fischer E. R. Observations on thyroid colloid// Arch. Pathol.-1953.-V.56.-№3.-P.275-285.

126. Frohlich E., Brossart P., Wahl R. Effects of retinoids on porcine thyrocytes under different culture conditions// Histochem. J.-2001 .-V.33.-№5.-P.295-304.

127. Frohlich E., Wahl R. Effects of retinol on follicular porcine thyrocytes in culture//J. Mol. Med.-1999.-V.77.-№ 1 .-P. 189-192.

128. Fujita H. Functional morphology of the thyroid// Int. Rev. Cytol.-1988.-V.l 13.-P.145-185.

129. Fujita H., Tamura S., Takano Т., et al. Fine structural changes in the aging mouse thyroid//J. Gerontol.-1980.-V.35.-P.3-15.

130. Fukunaga F.H., Lockett L.J. Thyroid carcinoma in the Japanese in Hawaii// Arch. Pathol.-1971.- V.92.- P.6-13.

131. Gartner R. Growth factor in thyroid cell// Curr. Top. Pathol.-1997.-V.91.-P.65-81.

132. Giri N., Davis E.A., Vowels M.R. Long-term complications following bone marrow transplantation in children// J. Paediatr. Child. Health.-1993.- V.-29.-№3.-P.201-205.

133. Guyetant S., Rousselet M.-C., Durigon M. et al. Sex-related С cell hyperplasia in the normal human thyroid: a quantitative autopsy study// J. Clin. Endocrinol. Metabol.-1997.-V.82.-P.42-47.

134. Gretzer C., Thomsen P., Jansson S., Nilsson M. Co-culture of human monocytes and thyrocytes in bicameral chamber: monocyte-derived IL-1 alpha impairs the thyroid epithelial barrier// Cytokine.-2000.-V.12.-№1.-P.32-40.

135. Hadden J.W. Mechanisms by which lymphocytes "sense" their environment// Second Intern. Workshop on NIM. Scientific Programme and Abstracts. Dubrovnik,1986.-P.2.

136. Hansen J., Skaaring P. Scanning electron microscopy of normal rat thyroid// Anat. Anz.-1973 .-V. 134.-№3 .-P. 177-185.

137. Harach H.R. Solid cell nests of the thyroid. An anatomical survev and immunohistochemical study for the presence of thyroglobulin// Acta Anat.-1985.-V. 122.-P.249-253.

138. Harach H.R. Histological markers of solid cell nests of the thyroid with some emphasis on their expression in thyroid ultimobranchial-related tumors// Acta Anat.-1985.-V.124.-P.111-116.

139. Harach H.R. Age, sex and C-cell: what about the human thyroid follicle with acid mucin and solid cell nests?// J. Clin. Endocrinol. Metabol.-1997.-V.82.- P.4274.

140. Hashimoto H., Igarashi N., Yachie A. et al. The relationship between serum levels of interleukin-6 and thyroid hormone in children with acute respiratory infection// J. Clin. Endoccrinol. Metab.-1994.-V.78.-№2.-P.288-291.

141. Headley J.A., Theriault R.L., LeBlanc A.D. et al. Pilot study of bone mineral density in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy// Cancer Invest.-1998.-V. 16.-P.6-11.

142. Heinen C.J., Kavalaars A., Ballieux R.E. Corticotropin-releasing hormone and proopiomelanocortin-derived peptides in the modulation of immune function// Phychoneuroimmunology.-1991 .-P.429-446.

143. Histophysiology of the Immune System. The Life History, Organization and Interactions of its Cell Populations: eds. Fossum E., Rolstadt B.-N.Y.: Plenum Press, 1989.

144. Ingenbleek Y. Vitamin A-deficiency impairs the normal mannosylation, conformation and iodination of thyroglobulin: a new etiological approach to endemic goitre// Experientia (Suppl.)-1983.-№44.-P.264-297.

145. Irmak M.K., Kirici Y. Time to reevaluate the therapeutic use of calcitonin and biological role attributable to parafollicular (C) cells// Med. Hypotheses.-2004.-V.62.-P.425-430.

146. Janzer R.C., Weber E., Hedinger Ch. The relation between solid cell nests and С cell of the thyroid gland. An immunohistochemical and morphometric investigation//Cell Tiss. Res.-1979.- V.197.-P.295-312.

147. Jason M., Andrews B.S., Colvin M., Friou G.J. In vitro effects of 4-hydroperoxycyclophosphamide on the morphology and function of human peripheral blood mononuclear phagocytic cells (macrophages)// Cancer Res.- 1984.-V.44.-№9.-P.3936-3941.

148. Juhl M. Fine structure of the second kind of thyroid follicles in mature guinea pig//Acta anat.-1981.-V.l 1 l.-№4.-P.328-342.

149. Kalisnik M., Vraspir-Porenta O., Kham-Lindtner T. et al. The interdependence of the follicular, parafollicular, and mast cells in the mammalian thyroid gland: a review and a synthesis// Am. J. Anat -1988.-V.I83.-P.I48-I57.

150. Kajimoto Y., Kuramoto M., Ishimura Y. et al. Effects of gentamicin on the thyroid function of rats// Jpn. J. Antibiot. -1975.-V.28.-№1 .-P.74-80.

151. Kawabe Y., Eguchi K., Shimomura C. et al. Interleukin-1 production and action in thyroid tissue// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1989.-V.68.-№6.-P.l 174-1183.

152. Kasai K., Banda N., Motohashi S. et al. Expression of monocyte chemoattractant protein-1 mRNA and protein in cultured human thyrocytes// FEBS Lett.-1996.-V.394.-№2.-P.137-140.

153. Kendall С. H., McCluskey E.V.A., Naylor J., Eagles M. Oxyphil cell in thyroid disease: a uniform change?// J. Clin. Pathol.-1986.-V.39.-P.908-912.

154. Khan K.N., Snook S.S., Semler D.E. et al. Pathology of perbutylated-N-butyl-l-deoxynojiromycin (an alpha-glucosidase-1 inhibitor) in Sprague-Dawley rats//Toxic. Path.- 1996.-V.24.-№5.-P.531-538.

155. Kim P.S., Arvan P. Endocrinopathies in the family of endoplasmic reticulum (ER) storage diseases: disordes of protein trafficking and the role of ER molecular chaperones// Endocr. Rev.-1998.-V.19,- №2.-P. 173-202.

156. Kobayashi N., Landing B.H. Histochemical analysis of thyroid colloid in various functional states// Lab. Invest.-1959.-V.8.-P.403-412.

157. Kotani M., Nawa Y. Clastic cells of Hassall's corpuscles during acute involution of the thymus induced by cyclophosphamide in guinea pigs// Arch. Histol. Cytol.-1991.-V.54.-V.5.-P.551-557.

158. Kotani Т., Ohtaki S. Thyroid peroxidase// Rinsh. Byori.-1990.-V.38.-P.442-445.

159. King J.O. The response of growing rats to a diet supplemented with the antibiotic ampicillin// Lab. Anim.-1975.-V.9.-№3.-P.211-214.

160. Krupp P.P., Frink R. Effects of vitamin A deficiency on ultimobranchial cysts in the thyroid gland: an electron microscopic study// Cell Tissue Res.-1978.-V. 190.-№ I .-P. 181 -185.

161. Kusumoto Y., Komura K. Vitamin A uptake cells in the endocrine organs of Japanese quails, Coturnix coturnix japonica// Hiroshima J. Med. Sci.-1997.-V.46.-№4.-P. 109-114.

162. Lazar M.A., Chin W. Nuclear thyroid hormone receptors// J. Clin. Invest.-1990.-V.86.-P. 1777-1782.

163. Lazar M.A. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities//Endocr. Rev.-1993.-V.14.-P.184-193.

164. Leblond C.P., Peets P. The growth of the thyroid gland of the male rat// Anat. Rec.-1951 .-V. 109.-P.318-319.

165. Lechan R.M., Toni R., Clare B.D. et al. Immunoreactive IL-ф localization in the rat forebrain// Brain Res.-1990.-V.514.-P.135-140.

166. Lin Y., Soares M.P., Sato K. et al. Long-term survival of hamster hearts in presensitized rats// J. Immunol.-2000.-V. 164.-№9.-P.4883-4892.

167. Lindsay S., Jenks P.R. Enzymatic Histochemistry of Rat Thyroid Gland. In: Advances in Thyroid Research: ed. R. Pitt-Rivers.- NY-Oxford-L.: Pergamon Press, 1961.

168. Liu W.K. Effect methimazole-induced hypothyroidism on alveolar macrophages// Virchows. Arch. B. Cell. Pathol. Incl. Mol.-Pathol. -1991.-V.60. -№l.-P.21-26.

169. LiVolsi V.A. С cell hyperplasia/neoplasia//J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997.-V.82.-P. 39-41.

170. Loc N.K., Olah I., Takacs L., Kittner Z. Effect of cyclophosphamide on the rat thymus//Acta Morphol. Acad. Sci. Hung.-1981 .-V.29.-№4.-P.319-333.

171. Low O. Studies on quantitative morphology. IX. Component distribution in the thyroid gland of a hamster// Exp. Pathol.-1985.-V.27.- №4.-P.233-244.

172. Mackie E.J. Immunosuppressive effects of cyclophosphamide in pigs// Am. J. Vet. Res.-1981.-V.42.-№2.-P. 189-194.

173. Maiti B.R., Sengupta S. Effect of vitamin С on the mitotic activity and follicular growth of the thyroid gland of juvenile pigeon// Arch. Histol. Jap.-1979.-V.42.-№4.-P.423-426.

174. Martin-Lacave I., Conde E., Montero C., Galera-Davidson H. Quantitative changes in the frequency and distribution of the C-cell population in the rat thyroid gland with age// Cell Tis. Res.-1992.-V.270.-P.73-77.

175. Mayerhofer A., Amador A.G., Beamer W.G., Bartke A. Ultrastructural aspects of the goiter in cog/cog mice// J. Hered.-1988.-V.79.-№3.-P.200-203.

176. Meeker L.H. Riedel's struma associated with remnants of the postbranchial body// Amer. J. Pathol.-1972.-V.1.-P.57-67.

177. Medeiros-Neto G., Kim P.S., Yoo S.E. et al. Congenital hypothyroid goiter with deficient thyroglobulin. Identification of an endoplasmic reticulum storage disease with induction of molecular chaperones// J. Clin. Invest.-1996.-V.98.-№12.-P.2838-2844.

178. Milcu S., Simionescu N., Goldstein I. Heterogenitatea morfofunctionala a tiroidei si dinamica ei raport cu stimularea tireotropa// St. Cere. Endocrinol.-1961 .-V. 12.-P.693-695.

179. Milcu S.M., Tasca С. The morphofunctional heterogeneity of the thyroid// Rev. Roum. Med. Endocrinol.-1976.-V. 14.-№2.-P.93-101.

180. Miyagawa J., lshimura K., Fujita H. Fine structural studies on the reabsorption of colloid and fusion of colloid droplets in thyroid glands of TSH-treated mice// Cell Tis. Res.-1982.-V.223.-P.519-532.

181. Mizukami Y., Michigishi Т., Nonomura A. et al. Histological features of the thyroid gland in a patient with lithium induced thyrotoxicosis// J. of Clin. Pathol.- 1995.-V.48.-№6.-P.582-584.

182. Mochizuki M., Saito K., Kanazawa K. Benign follicular thyroid nodule composed of signet-ring-like cells with PAS-negative thyroglobulin accumulation in dilatated rough endoplasmic reticulums// Acta. Pathol. Jap.-1992.-V.42.-№2.-P. 111-114.

183. Monroe B.G. Electron microscopy of the thyroid// Anat. Rec.-1953.-V.l !6.-№3.-P.345-36l.

184. Morishita H. Light-microscopic studies upon the pituitary-thyroid system in the puberal rats// Endocrinol. Jap.-1970.-V.17.-P.307-312

185. Mutaku J.F., Poma J.F., Many M.C. et al. Cell necrosis and apoptosis are differentially regulated during goitre development and iodine-induced involution// J. Endocrinol.-2002.-V. 172.-№2.-P.375-386.

186. Nadler N.I., Sarlcar S.K., Leblond C.P. Origin of intracellular colloid dropes in the rat thyroid// Endocrinology.-1962.-V.71 .-P. 120-129.

187. Nagy E., Berczi I., Friesen H.G. Regulation of immunity in rats by lactogenic and growth hormones// Acta Endocrinol.-1983.-V. 102.-№3.-P.351-357.

188. Nakamura M., Ohtaki S. Formation and reduction of ascorbate radicals by hog thyroid microsomes// Arch. Biochem. Biophys.-1993.-V.305.-№1.-P.84-90.

189. Nascimento-Saba C.C., Brito A.C., Pereira M.J. et al. Autoradiographic thyroid evaluation in short-term experimental diabetes mellitus// Braz. J. Med. Biol. Res. -1998.-V.31.-№2.-P.299-302.

190. Neve P, Rondeaux P. Age-related accumulation of lysosomes and other cytological features in active thyroid follicles of the CBA mouse// Cell Tis. Res.- 1991 .-V.265.-P.275-285.

191. Nikcevich D.A., Duffie G.P., Young M.R. et al. Stimulation of suppressor cells in the bone marrow and spleens of high dose cyclophosphamide-treated C57BI/6 mice// Cell Immunol.- 1987.-V.109.-№2.-P.349-359.

192. Norford D.C., Meuten D.J., Cullen J.M., Collins J.J. Pituitary and thyroid gland lesions induced by 2-mercaptobenzimidazole (2-MBI) inhalation in male Fischer-344 rats// Toxicol.Pathol.-1993.-V.21.-№5.-P.456-464.

193. Obregon M.J., Mallol J., Escobar del Rey F., Morreale de Escobar G. Presence of L-thyroxine and 3,5,3'-triiodo-L-thyronine in tissues from thyroidectomized rats// Endocrinology.-1981 .-V. 109.-P.908-913.

194. Ohyama Y., Hosoya Т., Kameya T. et al. Congenital euthyroid goitre with impaired thyroglobulin transport// Clin. Endocrinol. (Oxf).-1994.-V.41.-№1.- P.129-135.

195. Orson F.M., Grayson J., Pike S., De Seau V., Blaese R.M. T-cell replacing factor for glucocorticosteroid-induced immunoglobulin production//J. Exp. Med.-1983.-V.158.-P.1473-1482.

196. Paavonen T. Enhancement of human B-lymphocyte differentiation in vitro by thyroid hormone// Scand. J. lmmunol.-1982.-V.15.-№2.-P.211-215.

197. Perry A., Molberg K., Albores-Saavedra J. Physiologic versus neoplastic C-cell hyperplasia of the thyroid: separation of distinct histologic and biologic entities// Cancer.-1996.-V.77.-P.750-756.

198. Petenusci S.O., Lopes R.A., Silva Netto C.R. Morphometric study of the reversibility of thyroid alterations in rats submitted to hypervitaininosis A// Int. J. Vitam. Nutr. Res.-1980.-V.50.-№3.-P.238-241.

199. Pierpaolis W., Kopp H.G., Muller J., Keller M. Interdependence between neuroendocrine programming and the generation of immune recognition in ontogeny//Cell Immunol.-1977.-V.29.-P. 16-27.

200. Pitsiavas V., Smerdely P., Li M., Boyages S.C. Amiodarone induces a different pattern of ultrastructural change in the thyroid to iodine excess alone in both the BB/W rat and the Wistar rat// Europ. J. of Endocrin.-1997.-V.137.-№l.-P.89-98.

201. Petko M. The C-cell of the rat thyroid in different stages of postnatal ontogenesis//Acta Morphol. Acad. Sci. Hung.-1974.-V.22.-P.213-221.

202. Rapiejko P.J., Watkins D.C., Ros M. Thyroid hormones regulate G-protein-subunit mRNA expression in vivo// J. Biol. Chem.-1989.-V.264.-P.16183-16189.

203. Reinhardt W., Sauter V., Jockenhovel F. et al. Unique alteration of thyroid function parameters after i.v. administration alkylating drugs (cyclophosphamide and ifosfamide)// Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.-1999.-V.107.-P. 177-182.

204. Ring P.K., Johanson V. Immunoelectron microscopic demonstration of thyroglobulin and thyroid hormones in rat thyroid gland// J. Histochem. Cytochem.-1987.-V.3 5 .-№ 10.-P. 1095-1104.

205. Roediger W.E.W. Congenital cyst of the thyroid// South. Afr. Med. J.-1973.-V.47.-P.1120-1122.

206. Sakai Y., Yamashina S., Furudate S.I. Missing secretory granules, dilated endoplasmic reticulum, and nuclear dislocation in the thyroid gland of rdw rats with hereditary dwarfism// Anat. Rec.-2000.-V.259.-№l.-P.60-66.

207. Santler J.E. Growth in the cell population of the thyroid gland of rats treated with thiouracil//J. Endocrinol.-1957.-V.15.-P.151-161.

208. Sauer H.D., Sommer-Tsilenis E., Borchers D. et al The modification of fracture healing by the cytostatic agent cyclophosphamide an experimental interdisciplinary study// Z. Orthop. Ihre Grenzgeb.-1982.-Bd.120.-S.783-789.

209. Sawada M., Kondo N., Suzumura A., Marunouchi T. Production of tumor necrosis factor a by microglia and astrocytes in culture// Brain Res.-1989.-V.491 .-№2.-P.394-397.

210. Sawicki B. Evaluation of the role of mammalian thyroid parafollicular cells// Acta Histochemica.- 1995.-V.97.-№4.-P.389-399.

211. Schmutzler C., Kohrle J. Retinoic acid ^differentiation therapy for thyroid cancer// Thyroid.-2000.-V. 10.-№5.-P.393-406.

212. Segal J., Ingbar S.D. Specific binding sites for triiodithyronine in the plasma membrane of rat thymocytes. Correlation with biochemical responses//J. Clin. Invest.- 1982.-V.70.-№5.-P.919-926.

213. Senno L., Rossi R., Gandini D. et al. Retinoic acid-induced decrease of DNA synthesis and peroxidase mRNA levels in human thyroid cell expressing retinoic acid receptor alpha mRNA// Life Sci.-1993.-V.53.-№13.-P. 103 8-1048.

214. Shalit I., Horev-Azaria L., Fabian I. et al. Immunomodulatory and protective effects of moxifloxacin against Candida albicans-induced bronchopneumonia in mice injected with cyclophosphamide// Antimicrob. Agents Chemother.-2002.-V.46.-№8.-P.2442-2449.

215. Sharma S.D., Tsai V., Proffitt M.R. Enhancement of mouse natural killer cell activity by thyroxine// Cell. Immunol.-1982.-V.73.-№I .-P.83-97.

216. Shimokawa Т., Nakanishi I., Hondo E. et al. A morphological study of the thyroid gland in Rissos Dolphin, Grampus griseus// J. Vet. Met. Sci.-2002.-V.64.-P.509-512.

217. Siegal A., Kopel S., Leibovici J. Histological changes in spleen and lymph nodes of mice administered cyclophosphamide and leva nil Cell Tis. Res.-1986.-V.245.-№ 1 .-P. 183-188.

218. Smeds S. A microgel electrophoretic analysis of the colloid proteins in single rat thyroid follicles// Endocrinology.-1972.-V.91.-P. 1300-1306.

219. Sommer-Tsilenis E., Sauer H.D., Kruse H.P. Delaying effect of cyclophosphamide on bone fracture healing chemical analyses of rat femora//Arch. Orthop. Trauma. Surg.-1983.-V.101.-№2.-P.89-93.

220. Srivastav A.K., Rani L. Mammalian calcitonin cell: retrospect and prospect// Biol. Struct. Morphol.-1988.-V.l.-P.l 17-123.

221. Staykova M., Bakalsca-Nesheva M., Zacharieva B. et al. Effect of cyclophosphamide on thyriod gland in mice and giunea pig// Endocrinol. Exp.-1985.-V.19.-№4.-P.237-244.

222. Sternberg E.M. Monokines, lymphokines and the brain// Year in Immunol.-1989.-V.5.-P.205-217.

223. St.Germain D.L., Galton V.A. The deiodinase family of selenoproteins// Thyroid.-1997.-V.7.-P.655-668.

224. Strum J.M. Alterations within the rat thyroid gland during vitamin A deficiency// Am. J. Anat.-1979.-V. 156.-№2.-P. 169-182.

225. Strum J.M., Karnovsky M. J. Cytochemical localization of endogenous peroxidase in thyroid follicular cell//J.Cell Biol.-1970.-V.44.-P.655-666.

226. Tamura S., Fujita H. Fine structural aspects on the cold follicles in the aged mouse thyroid// Arch. Histol. Jap.-1981.-V.44.-P.177-188.

227. Tasca C., Stefaneanu L., Constantinescu S., Filipescu G. Cytoenzymologic activities of some oxidoreductases in thyreopathies// Acta Histochemica.-1977.-V.-60.-№l .-P.58-66.

228. The Thyroid. 5th ed: Eds. Ingbar S.H., Braverman L.E J.B.Lippincott Co. -Phil, et al, 1986.

229. Valenta L., Jirasek J.E. Histochemistry of thyroid tumors. Significonce of two enzymes and PAS-positiv materials// Arch. Path.-1967.-V.84.-P.215-223.

230. Venditti P., Daniele M.C., Masullo P., Di Meo S. Antioxidant-sensitive triiodothyronine effects on characteristics of rat liver mitochondrial population//Cell Physiol. Biochem.-1999.-V.9.-№l.-P.38-52.

231. Visser T.J. Regulation of the release of TSH// Front. Hormone Res.-1985.-V.14.-P. 100-136.

232. Westermark K., Lundqvist M., Wallin G. et al. EGF-receptors in human normal and pathological thyroid tissue// Histopathology.-1996.-V.28.-P.221-227.

233. Wolfe H.J., Voekel E.F., Taschjian Д.Н. Distribution of calcitonin-containing cells in the normal adult human thyroid gland: a correlation of morphology with peptide content// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1974.-V.38.-P.688-694.

234. Wollman S.H., Neve P. Ultimobranchial follicles in the thyroid gland of rat and mice// Recent Progr. Horm. Res.-1971.-V.27.-P.213-234.

235. Wynford-Thomas D., Stringer B.M., Williams E.D. Goitrogen-induced thyroid growth in the rat: a quantitative morphometric study// J. Endocrinol.-1982.-V.94.-P. 131 -140.

236. YamaokaY. Solid cell nest (SCN) of the human thyroid gland// Acta Pathol. Jap.- 1973.-V.23.-P.493-506.

237. Yamazaki K., Eyden B.P. Lipid-rich residual bodies in the human thyroid gland: ultrastructural, histochemical, and morphometric study// J. Submicrosc. Cytol. Pathol.-1994.-V.26.-№4.-P.553-563.

238. Yano B.L., Bond D.M., Novilla M.N. et al. Spinosad insecticide: subchronic and chronic, toxicity and lack of carcinogenicity in Fischer 344 rats// Toxicol. Sci.-2002.-V.65.-№2.-P.288-298.

239. Yun K., Sugihara H., Izumi M. et al. Relationship between colloid droplets of thyroid follicular cells and serum thyroglobulin concentration in neonatal rats after thyrotropin releasing hormone (TRH) injection// Endokrinologie.-1982.-V.79.-P.362-366.

240. Zraly Z., Bendova J., Svecova D. et al. Effects of oral intake of nitrates on reproductive functions of bulls// Vet. Med (Praha).-1997.-V.42.-№12.-P.345-354.

Информация о работе

Юкина, Галина Юрьевна
кандидата биологических наук
Санкт-Петербург, 2004
ВАК 03.00.25

Диссертация

Морфофункциональные изменения щитовидной железы при иммунодепрессии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы