Морфофункциональные изменения нейронов и нейроглии в нигростриатных образованиях мозга при моделировании дисфункции дофаминергической системы

Воронков, Дмитрий Николаевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Морфофункциональные изменения нейронов и нейроглии в нигростриатных образованиях мозга при моделировании дисфункции дофаминергической системы
ВАК РФ 03.03.04, Клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации по теме "Морфофункциональные изменения нейронов и нейроглии в нигростриатных образованиях мозга при моделировании дисфункции дофаминергической системы"

На правах рукописи

Воронков Дмитрий Николаевич

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ НЕЙРОНОВ И НЕЙРОГЛИИ В НИГРОСТРИАТНЫХ ОБРАЗОВАНИЯХ МОЗГА ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ДИСФУНКЦИИ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

03.03.04 - клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ЯНВ 2013

Москва — 2012

005048560

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр неврологии» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Худоерков Рудольф Михайлович

Официальные оппоненты:

Руководитель группы клеточных взаимодействий ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН доктор медицинских наук,

профессор Бархина Татьяна Григорьевна

Ведущий научный сотрудник лаборатории клинической нейроморфологии ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН доктор медицинских наук

Востриков Виктор Михайлович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

Защита диссертации состоится «_» 2 8 ФЕВРАЛЯ 2013 г. _часов

на заседании диссертационного совета Д 001.004.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт морфологии человека» РАМН по адресу: 117418, Москва, ул. Цюрупы, д.З

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН

Автореферат разослан « 1 1 » ЯН В АР Я 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Михайлова Лилия Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Дофамин как нейромедиатор участвует в обеспечении двигательных, эмоциональных и когнитивных процессов (Шуваев В.Т., Суворов Н.Ф., 2001, Wise R.A., 2009). Дофаминергические нейроны расположены в среднем мозге, обонятельных луковицах, гипоталамусе и перивентрикулярной области продолговатого мозга (Bjorklund А., Dunnet S., 2007). Проекции нейронов компактной части черной субстанции формируют нигростриатную систему, связывающую черную субстанцию и стриатум, и участвующую, преимущественно, в обеспечении двигательных функций (Базян A.C. и др., 2011).

Дисфункции дофаминергической системы выявлены при ряде неврологических и психиатрических заболеваний (Ещенко Н.Д., 2004), что указывает на важность поддержания устойчивого уровня обмена дофамина в мозге, который обеспечивается взаимодействием многих процессов, обеспечивающих синтез медиатора, его хранение, высвобождение, обратный захват и катаболизм (Раевский К.С., 2003; Dunkley P.R., 2004). Среди патологий, связанных с дофаминергической системой, по медицинской и социальной значимости следует выделить болезнь Паркинсона, возникающую вследствие прогрессирующей гибели дофаминергических нейронов, в том числе, в черной субстанции (Крыжановский Г.Н., 2002; Jellinger К.А. 2012). Хотя нейрональные механизмы патогенеза паркинсонизма интенсивно исследуются (Moore DJ., 2005), взаимодействия нейронов и нейроглии при развитии этого заболевания изучены недостаточно. Вместе с тем, известно, что нейроглия, в особенности астроциты, активно взаимодействует с нейронами (Verkhartsky А., Butt А., 2007). При повреждении нервной ткани различными факторами астроциты пролиферируют, причем функциональное значение астроглиоза во многом неясно (Sofroniew M.V., 2010). На различных моделях повреждения черной субстанции и, отчасти, при патолого-анатомических исследованиях, показаны реактивные изменения астроцитов при паркинсонизме (Forno L.S. et al., 1992; Yokoyama H. et al., 2011). Нарушение функций астроцитов

может вызывать гибель нигральных нейронов (McGeer P.L., 2008). Однако, остается неизвестным, провоцирует ли развитие паркинсонизма активация глии, или только сопровождает течение заболевания. С другой стороны, обсуждается и нейропротективная роль глии при паркинсонизме (Rappold P.M., Tieu К., 2010). При этом, в литературе глио-нейрональные взаимодействия, как правило, рассматриваются в контексте токсического или защитного действия факторов, продуцируемых глиальными клетками, но значительно меньше внимания уделяется морфо-функциональным перестройкам в комплексе нейрон-глия, вызыванным дисфункцией дофаминовой системы. В то же время показано, что астроциты экспрессируют рецепторы ко многим нейромедиаторам, участвуют в их обмене и модулируют синаптическую и объемную нейротрансмиссию (Verkhartsky A. et al., 2012). При этом, изменения глии в нигростриатных образованиях мозга при нарушениях обмена дофамина и её влияние на поддержание медиаторного баланса, описаны неполно, а исследования взаимоотношений астроглии и нейронов, выполненные на фармакологических моделях гипофункции нигростриатной системы, в литературе практически не представлены.

Количественная оценка иммуноморфологических и нейрохимических показателей нейронов и нейроглии при моделировании дисфункции нигростриатной системы позволит выявить характер изменений и особенности их взаимодействия при нарушениях обмена дофамина.

Цель работы: Изучить морфологические и нейрохимические изменения нейронов и нейроглии в нигростриатных образованиях мозга при моделировании дисфункции дофаминовой системы.

Задачи исследования:

1. Воспроизвести модели дисфункции дофаминовой системы на крысах Вистар путем введения животным резерпина, галоперидола и L-дофа и модель одностороннего разрушения черной субстанции мозга нейротоксином 6-гидроксидофамином.

2. Изучить изменения морофометрических параметров различных

популяций нейронов и нейроглии, выявляемых иммуногистохимически, по локализации: а) тирозингидроксилазы - фермента синтеза дофамина; б) кислого глиофибриллярного белка - компонента цитоскелета астроцитов; в) глутаминсинтетазы - глиального фермента обмена глутамата; г) связывания растительного лектина Сг1£[ота ,$1трНс1/оИа 1В4 с клетками микроглии, в условиях экспериментальной дисфункции дофаминергической системы.

3. Спектрофотометрически определить изменения удельной активности ферментов, участвующих в обмене дофамина (тирозингидроксилаза и моноаминоксидаза Б) и глутамата (глутаминсинтетаза), в черной субстанции и хвостатом ядре мозга крыс Вистар при моделировании дисфункции дофаминовой системы.

4. Охарактеризовать особенности нейроморфологических и нейрохимических изменений, а также изменения в соотношении нейронов и нейроглии разных типов в нигростриатных образованиях мозга при дисфункции дофаминергической системы.

Научная новизна исследования. Впервые продемонстрированы и сопоставлены количественные особенности иммуноморфологических и нейрохимических изменений глии и нейронов черной субстанции и хвостатого ядра при фармакологическом моделировании дисфункции дофаминергической системы и воспроизведении нейродегенерации черной субстанции.

Впервые, путем количественного анализа структурно-функциональных изменений в нигростриатных образованиях мозга, показано, что нарушение дофаминергической передачи является одной из причин, приводящих к реактивным изменениям глиальных клеток.

На резерпиновой модели дисфункции дофаминергической системы впервые показаны изменения удельной активности и экспрессии глутаминсинтетазы астроцитов хвостатого ядра, указывающие на их участие в модуляции активности кортикостриатной глутаматергической системы при нарушении обмена дофамина.

Показано, что изменения обмена дофамина в нигростриатных

образованиях мозга на использованных фармакологических моделях гипофункции дофаминовой системы носят фазовый характер, что проявляется первичной активацией синтеза дофамина и последующим снижением компенсаторных возможностей нейронов, а возникающие при этом структурно-функциональные изменения астроглии отражают перестройку глио-нейрональных взаимодействий.

Научно-практическая значимость. Данные, полученные в настоящем исследовании могут служить основой для разработки методов фармакологической коррекции нарушений обмена дофамина, направленных на регуляцию функции глиальных клеток и нейронов. Результаты морфометрической оценки клеточного состава нигростриатных образований мозга крыс Вистар при нарушениях обмена дофамина, могут быть использованы при разработке экспериментальных моделей паркинсонизма.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, а также в лекционном курсе кафедр патологической физиологии и нормальной физиологии ФГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрав России.

Положения выносимые на защиту:

Снижение содержания дофамина в нигростриатной системе, воспроизводимое на экспериментальных моделях при гибели дофаминовых нейронов или нарушением нейронапьных механизмов его синтеза и высвобождения, вызывает активную реакцию разных типов глии, что приводит к перестройке глио-нейрональных взаимоотношений в черной субстанции и хвостатом ядре.

Реакция астроцитов хвостатого ядра на моделируемую дисфункцию дофаминовой системы отличается наибольшей активностью, что связано с нарушением обмена нейромедиаторов и, в первую очередь, с изменением регуляции астроцитами взаимодействия дофаминергической и шутаматергической систем.

Апробация работы

Основные положения и материалы диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийских и международных конференциях «Структурно-функциональные, нейрохимические и иммунохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга» (Москва, 2007), «Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии и нейропластичности» (Москва, 2008), «XIII международный конгресс по гистохимии и цитохимии» (Гданьск, 2008), «Современные методы микроскопии в биологии и медицине» (С.-Петербург, 2009), «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (С.-Петербург, 2010), «II Национальный конгресс по болезни Паркинсона и расстройствам движений» (Москва, 2011), а также на ежегодных конференциях молодых ученых ФГБУ «НЦН» РАМН (Москва, 2010, 2011, 2012), на расширенном заседании отдела исследований мозга ФГБУ «НЦН» РАМН (апрель 2012 года).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 156 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, иллюстрирована 11 рисунками. Список литературы включает 337 источников, из них 59 русскоязычных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Экспериментальные животные и план эксперимента. Исследование проводили на 106 крысах Вистар (самцах, массой 180-220г), полученных из питомника «Столбовая». При работе соблюдали "Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных" (приказ Минздрава СССР №755 от 12.08.1977 г.). Стереотаксические операции проводили под нембуталовым наркозом, для взятия материала животных декапитировали под эфирным наркозом при помощи гильотины. Проведение эксперимента было одобрено биоэтической комиссией ФГБУ «НЦН» РАМН (протокол N09/10 от 19.08.2010). В работе использовали следующие модели дисфункции дофаминергической системы:

1) дегенерацию дофаминовых нейронов при одностороннем стереотаксическом введении 6-гидроксидофамина (б-ОНОА, 6 мкг) в черную субстанцию правого полушария (АР=4,2; У=1,9; Ь=7,0), в левое полушарие вводили только растворитель — 0,05% аскорбиновую кислоту;

2) подавление везикулярного транспорта дофамина под действием резерпина (блокада белка УМАТ2); 1,5 мг/кг, внутрибрюшинно, однократно и длительно (2 недели, ежедневно);

3) блокада дофаминовых рецепторов галоперидолом; 0,5 мг/кг, внутрибрюшинно, однократно и длительно (2 недели, ежедневно);

4) перегрузка дофаминергической системы путем введения экзогенного Ь-дофа; 50 мг/кг (в сочетании с бенсеразидом 12,5 мг/кг), внутрибрюшинно, однократно и длительно (4 недели, ежедневно).

Всего было выделено 8 экспериментальных групп. В качестве контрольных групп использовали интактных животных (контроль к модели нейродегенерации) или получавших 0,9% №С1 внутрибрюшинно.

Методы иммуноморфологического и гистохимического исследования. Исследование проводили на животных длительно получавших резерпин, галоперидол, Ь-дофа и при введении 6-ОНОА. Головной мозг фиксировали в жидкости Карнуа, исследования проводили на серийных фронтальных

парафиновых срезах (микротом Leica SR-2000), толщиной 7 мкм, на уровне черной субстанции и хвостатого ядра мозга.

В работе применяли следующие иммуногистохимические и гистохимические методы: дофаминовые нейроны и их отростки выявляли с помощью моноклональных антител к тирозингидроксилазе (Sigma), астроцитарную нейроглию - с помощью антител к кислому глиофибриллярному белку GFAP (Sigma), глутаминсинтетазу в клетках астроцитарной нейроглии локализовали при помощи моноклональных антител (Sigma). Микроглию выявляли гистохимическим методом (Rhodes, 1997) по связыванию с биотинилированным лектином IB4 (изолекгин В4 Griffonia simplicifolia, Sigma).

Препараты окрашивали авидин-пероксидазным методом, для визуализации применяли 3,3-диаминобензидин. Для каждой серии препаратов использовали негативный контроль. Часть препаратов, окрашенных на тирозингидроксилазу и кислый глиофибриллярный белок, подкрашивали крезиловым фиолетовым, для выявления нейронов и глиальных клеток, не содержащих GFAP.

Методы морфометрии. Из каждой экспериментальной группы были отобраны срезы мозга на уровне хвостатого ядра и черной субстанции от 6 животных. Количественный анализ микропрепаратов (Худоерков P.M., Воронков Д.Н. 2010) проводили при помощи микроскопа Leica DMLB, оснащенного системой анализа изображений Leica Qwin и цифровой фотокамерой Leica DC-300 (3,2 Мпкс). При оценке плотности распределения клеточных элементов в каждой экспериментальной группе изучали не меньше 8 срезов с каждого мозга и исследовали не меньше 120 полей зрения (0,022 мм2) на уровне черной субстанции или хвостатого ядра. Размеры нейронов и ядер глиоцитов оценивали на выборках, включающих не менее 500 клеток. Интенсивность окрашивания оценивали в условных единицах (градации яркости, 8 бит).

Исследование активности ферментов обмена медиаторов. Исследование проводили на животных однократно и длительно получавших резерпин, галоперидол и L-дофа. Животных декапитировали через 60 минут после последней инъекции. Каждая группа состояла из 8 животных.

Удельную активность ферментов исследовали спектрофотометрически (Gilford 250, LKB Ultrospec II) в субклеточных фракциях ткани хвостатых ядер и черной субстанции головного мозга, изолированных методом дифференциального центрифугирования (Ещенко Н.Д., 2004). В митохондриальной фракции (10000g, центрифуга К-70, 20 мин, t = -10°С) определяли активность моноаминоксидазы Б (МАО Б, КФ 1.4.3.4), используя субстрат п-нитрофенилэтиламин (Горкин В.З., 1967; Li М. et al., 2006), а в супернатанте - активность глутшинсинтетазы (GlnS, КФ 6.3.1.2) по образованию у-глутамилгидроксамата (Boksha I.S. et al., 2000). Активность тирозингидроксилазы (ТирГд, КФ 1.14.16.2) исследовали в цитоплазматической фракции (20000g, Beckman L8-70, t=0°C, 15 мин) по окислению метштгетрагидроптерина (Минеева-Вялых М.Ф., 1976). Содержание белка в пробах определяли по методу Лоури (Lowry О.Н, 1951). Удельную активность ферментов вычисляли как отношение между разностью оптической плотности для контрольной и опытной проб, определяемой за единицу времени, к концентрации общего белка в исследуемой фракции (Доведова Е.Л., 2008). Контрольные пробы содержали исследуемую субфракцию и реакционную смесь без субстрата.

Статистический анализ данных. Статистическую обработку результатов проводили в программе Statistica 6.0. Выборки проверяли на нормальность распределения и проводили однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), о различиях между группами судили по апостериорному тесту Фишера. Для выборок с отклонением от нормального распределения использовали непараметрический тест Манна-Уитни. Различия при р< 0,05 считали статистически значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Морфохимические изменения в нигростриатной системе мозга при гибели дофаминовых нейронов черной субстанции под действием 6-гидроксидофамина

При стереотаксическом введении 6-OHDA в черную субстанцию правого полушария мозга, на четвертой неделе эксперимента наблюдали гибель

дофаминовых нейронов на стороне введения. В компактной части черной субстанции на стороне поражения число и размеры ТирГд-позитивных нейронов были значимо снижены, а в хвостатом ядре правого полушария резко уменьшалась интенсивность окрашивания на ТирГд, по сравнению с интактным контролем (Рис. 1,2). В контралатеральном полушарии эти показатели не отличались от контроля. Дегенерация дофаминовых нейронов сопровождалась активацией клеток глии на всем рострокаудальном протяжении черной субстанции правого полушария (Рис. 1, 2, 3, 4). По сравнению с контролем плотность распределения суммарной нейроглии в черной субстанции увеличивалась вдвое на стороне введения б-ОНЭА, а на противоположной стороне — лишь на 12%. Больше всего в черной субстанции увеличивалось число астроцитов. По сравнению с контролем их число возрастало на 69% на стороне введения нейротоксина, а на противоположной стороне - на 38%. Изменения астроцитов характеризовались усилением экспрессии ОРАР, гипертрофией их тел, изменениями формы клеток и деформацией отростков.

Плотность гаиальных клеток, не содержащих вРАР, на стороне введения нейротоксина значимо возрастала на 122% по сравнению контролем, а в противоположном полушарии она не менялась. Эти изменения были преимущественно связаны с активацией микроглии, выявляемой на стороне поражения, при окрашивании лектином 1В4, в виде клеток амебоидной формы, образующих розетки вокруг погибших дофаминергических нейронов. При этом интенсивность окрашивания лектином была значимо выше на стороне введения б-ОНБА (Рис. ЗВ), что свидетельствует об увеличении количества активированной микроглии и усилении гаикозилирования ее мембранных белков.

Разрушение черной субстанции не влияло на плотность и размеры нейронов хвостатого ядра. При этом, в хвостатом ядре обоих полушарий наблюдали реактивные изменения нейроглии, в большей степени выраженные на стороне введения нейротоксина (Рис. 1).

ЧЕРНАЯ СУБСТАНЦИЯ

нейроны ТирГд+

астроциты GFAP+ ,

глия GFAP-

К ЛП 6-OHDA

ХВОСТАТОЕ ЯДРО

нейроны

астроциты GFAP+

глия GFAP-

ЛП 6-OHDA

К ЛП 6-OHDA

Dil

J_[JmJb,

К ЛП 6-OHDA

К ЛП 6-0 HD А

Рис. 1. Изменения плотности распределения нейронов и нейроглии в черной субстанции и хвостатом ядре мозга крыс при одностороннем интранигральном введении нейротоксина 6-0HDA.

Примечание: Показатели экспериментальной группы через 4 недели после стереотаксического интранигрального введения 6 мкг 6-0HDA. К - контроль; ЛП - левое полушарие, внутренний контроль - сторона введения растворителя (3 мкл 0,05% аскорбиновой кислоты); 6-OHDA - правое полушарие, сторона введения нейротоксина;

ТирГд+ - нейроны, содержащие тирозингидроксилазу; GFAP+ - астроциты, содержащие GFAP; GFAP- - глиальные клетки не содержащие GFAP; X. глия -суммарная (общая) глия.

Данные представлены в виде М±ш, где М - среднее число клеток на поле зрения микроскопа (0,022 мм2), m - стандартная ошибка среднего. * - статистически значимые отличия от интактного контроля, ** — статистически значимые отличия от активного контроля (р<0,05, ANOVA, апостериорный тест Фишера).

лп е-оюд

Рис. 3. Окрашивание клеток микроглии лектином 1В4 в черной субстанции при одностороннем интранигральном введении 6-гидроксидофамина. Примечание: А, Б - как на Рис. 2 В - интенсивность окрашивания (% от контроля) лектином 1В4 в черной субстанции, обозначения как на Рис. 2.

-Г ЛП 6-ОЮА

Рис. 2. Иммуногистохимическое выявление тирозингидроксилазы в компактной части черной субстанции, при одностороннем интранигральном введении 6-гидроксидофамина.

Примечание: А - внутренний контроль, Б - сторона введения нейротоксина; В - изменения интенсивности окрашивания (% от интактного контроля) на тирозингидроксилазу в черной субстанции. ЛП — левое полушарие, б-ОНЭА -сторона введения нейротоксина. *-р<0,05 по сравнению с контролем, тест Манна-Уитни

% й

от контроля С)

■•V V-

е ¿.

■л-

IV-:

» - Й«* ' ; ■ Л

нщ

•V» ;

>• -:у Г

■ г"

Ле*

к Л

Рис. 4. Иммуногистохимическое выявление вРАР в черной субстанции мозга крыс, при интранигральном стереотаксическом введении б-ОНБА. Примечание: А, Б - как на Рис. 2

На стороне введения нейротоксина (Рис. 1), по сравнению с контролем, статистически значимо увеличивалась плотность распределения астроцитов (на 50%), и в меньшей степени - глиоцитов, не экспрессирующих ОРАР (на 25%). В хвостатом ядре левого полушария, реакция глии были выражена в меньшей степени: плотность распределения астроцитов возрастала на 20% от контроля, а плотность глии, не содержавшей ОБАР, не менялась. В хвостатом ядре, на стороне введения 6-ОНВА отмечали усиление окрашивания ОБ АР и увеличение числа выявляемых отростков астроцитов, хотя изменения формы астроцитов и их отростков были менее выражены по сравнению с черной субстанцией. Реакция астроглии также сопровождалась статистически значимым увеличением размеров ядер клеток.

Таким образом, введение 6-01 ЮЛ в черную субстанцию практически полностью разрушает дофаминергические нейроны в компактной части этой структуры на стороне введения. Результаты эксперимента с интранигральным введением нейротоксина 6-ОНОА показывают, что дегенерация дофаминовых нейронов сопровождается активацией глиальных клеток как черной субстанции, так и хвостатого ядра, причем на стороне введения нейротоксина изменения нейроглии проявляются более интенсивно, чем в контралатеральном полушарии. При этом, в хвостатом ядре наиболее выраженной была реакция ОРАР-позитивных астроцитов, по сравнению с другими глиальными популяциями.

2. Морфофункциональные изменения нейронов черной субстанции при фармакологическом моделировании дисфункции дофаминергической системы

При фармакологическом моделировании дисфункции дофаминовой системы в черной субстанции оценивали размеры и число нейронов, содержащих тирозингидроксилазу (Рис. 5). При длительном введении резерпина и Ь-дофа плотность дофаминергических нейронов в черной субстанции не менялась, однако, длительное введение галоперидола статистически значимо снижало их число на 16% по сравнению с контролем.

23 размеры нейронов □ число нейронов в поле зрения микроскопа (0,022 мм2)

У//////Л | У//////Л

1_-дофа резерпин галоперццол

Рис. 5 Изменения размеров и числа дофаминергических нейронов в черной субстанции при фармакологически моделируемой дисфункции дофаминергической системы.

Примечание: Введение препаратов 1_-дофа: 4 недели, 50 мг/кг; резерпин: 2 недели, 2,5 мг/кг; гапоперидоп: 2 недели, 0,5 мг/кг. Результаты представлены в процентах по отношению к контролю. * -р<0,05 по сравнению с контролем.

резерпин

галоперидол

1_-дофа

140 -

100

К 60 мин 14 дн К

Рис. 6. Изменения удельной нигростриатной

60 мин 14 дн

60 мин 28 дн

активности тирозингидроксилазы в системе относительно контроля при однократном и длительном введении резерпина, галоперидола и Ь-дофа. Примечание: сплошная линия (—) изменения в хвостатом ядре, пунктиром (- -) в черной субстанции; К - животные получавшие 0,9% раствор МаС1, 60 мин -однократное введение; 14 дн, 28 дн - ежедневное введение препарата, дни. * - /?<0,05 , ** - р<0,07 по сравнению с контролем; # - р<0,05 по сравнению с однократным введением (А?ТО\А, апостериорный тест Фишера)

Длительное нарушение обмена дофамина на исследуемых моделях статистически значимо снижало размеры дофаминовых нейронов черной субстанции. По сравнению с контролем (средняя площадь профильного поля нейронов в контроле 279 мкм2) длительно вводимый резерпин уменьшал площадь профильного поля нейронов на 12%, галоперидол - на 23%, а препарат Ь-дофа - на 31% (Рис. 5).

Исследование удельной активности тирозингидроксилазы при однократном и длительном введении препаратов выявило статистически значимые изменения как при однократном, так и при длительном введении препаратов (Рис. 6). На разных сроках действия резерпина и галоперидола изменения активности тирозингидроксилазы отличались своей направленностью — удельная активность фермента вначале возрастала, а затем уменьшалась, то есть, первичное усиление обмена дофамина при краткосрочном воздействии сменялось его подавлением при длительном введении нейролептиков. Действие Ь-дофа оказывало обратный эффект — при однократном его введении активность тирозингидроксилазы в хвостатом ядре снижалась, а при длительном - отмечалась тенденция к ее возрастанию.

Таким образом, изменения активности тирозингидроксилазы в нигростриатных образованиях мозга носили фазовый характер в зависимости от продолжительности воздействия препаратов резерпина, галоперидола и Ь-дофа, воздействующих на разные звенья функционирования дофаминергической системы.

3. Морфофункциональные изменения глиальных клеток хвостатого ядра при нарушении везикулярного транспорта дофамина резерпином и при блокаде рецепторов галоперидолом

Следующий этап нашего исследования был направлен на выяснение особенностей реакции нейроглии хвостатого ядра в ответ на избирательное нарушение отдельных этапов дофаминергической передачи резерпином (блокада белка УМАТ2) и галоперидолом (блокада 02 рецепторов).

Размеры нейронов хвостатого ядра и плотность их распределения при

длительном введении резерпина и галоперидола значимо не менялись. При этом общая плотность глии в хвостатом ядре крыс, длительно получавших как резерпин, так и галоперидол, возрастала в равной степени, но ее увеличение под влиянием резерпина и галоперидола происходило за счет разных глиальных популяций (Рис. 7). По сравнению с контролем, количество ОРАР-почитивных астроцитов в хвостатом ядре животных, длительно получавших резерпин, значимо увеличивалось на 49%, а плотность распределения прочей глии не менялась. Длительное введение галоперидола не влияло на плотность распределения астроцитарной глии, но статистически значимо увеличивало (на 15%) плотность СРАР-негативной глии, вероятно, за счет олигодендроглии.

АСТРОГЛНЯ

Нкл,8 н.э.

астроциты GFAP+

К Рез Гал

астроциты GlnS+

К Рез Гал

20 18 1614 12 10864 2 0

ГЛИЯ

GFAP-

! ■

Рез Гал

* *

-f- Äi

' - ]

1Ш]

К Рез Гал

Рис. 7. Изменения плотности распределения глиальных популяций в хвостатом ядре при длительном воздействии резерпина и галоперидола. Примечание: Показатели экспериментальных групп через 2 недели после ежедневного введения резерпина (1,5 мг/кг) и галоперидола (0,5мг/кг). К - контроль; Рез - введение резерпина (1,5 мг/кг; 2 недели, ежедневно); Гал - введение галоперидола (0,5 мг/кг; 2 недели, ежедневно); GlnS+ - астроциты, содержащие глутаминсинтетазу в отростках; Остальные обозначения как на Рис. 1 Данные представлены в виде М±т, где М - среднее число клеток на поле зрения микроскопа (0,022 мм2), m - стандартная ошибка среднего. * - статистически значимые отличия от интактного контроля, ** - статистически значимые отличия от активного контроля (р<0,05, ANOVA, апостериорный тест Фишера).

КОНТРОЛЬ РЕЗЕРПИН

вРАР -1 * 7. ' * У' '¿и* 4 ' . % , - • . * « • -% . * * . 'П у "У.' ^^ ' < V- л к ' , р Ш

в1пЗ , ■ ' "У А... ■V'^ ' о , .--»-'Р- ^ 1 » Шж . -Л »7 Чу <£. "V • ' > ... .. ■> «ц.

Рис. 8. Иммуногистохимическое выявление кислого глиофибриллярного белка (ОБАР) и глутаминсинтетазы (С1п8) в хвостатом ядре контрольных животных и длительно получавших резерпин.

МАО Б о Глутаминсинтетаза

от контроля ЮОт

¡¡¡¡¡1 ШШРР

щШ

ШШ

60 мин 14 дн

резергмн галоперццол

60 мин 14 дн

Рис. 9. Изменения удельной активности (% от контроля) МАО Б и глутаминсинтетазы при введении резерпина и галоперидола. Примечание: Изменения удельной активности МАО Б в хвостатом ядре обозначены сплошной линией (—), в черной субстанции пунктиром (- -); Изменения глутаминсинтетазы в хвостатом ядре при длительном введении резерпина (штриховка) и галоперидола (серый столбик). Остальные обозначения как на Рис.6

Поскольку резерпин не вызывал гибели нейронов, обнаруженная реакция астроглии в хвостатом ядре, очевидно, связана с нарушением медиаторного баланса. Чтобы подтвердить предположение об активной роли астроцитов при дофаминергической дисфункции и выяснить особенности функциональных изменений, связанных с обменом медиаторов, мы оценивали изменения ферментов МАО Б и глутаминсинтетазы.

У интактных животных глутаминсинтетаза в хвостатом ядре локализовалась в цитоплазме и отростках астроцитов, при этом число выявляемых астроцитов было выше по сравнению с числом вРАР-позитивной глии (Рис 7,8). Резерпин снижал интенсивность окрашивания на глутаминсинтетазу в отростках астроцитов. По сравнению с контролем, в хвостатом ядре животных, длительно получавших резерпин, число астроцитов, содержащих глутаминсинтетазу в отростках, снижалось на 23%, тогда как галоперидол не менял их плотность распределения. Удельная активность глутаминсинтетазы хвостатого ядра статистически значимо снижалась (на 14% от контроля) под действием резерпина, тогда как галоперидол не влиял на активность фермента (Рис. 9).

Как резерпин, так и галоперидол при длительном введении значимо подавляли активность МАО Б в нигростриатной системе, по сравнению с однократным введением (Рис. 9). Однако, при длительном введении резерпина уменьшение удельной активности МАО Б хвостатого ядра было выражено в большей степени (снижение на 30% от контроля), тогда как при длительном введении галоперидола активность фермента снижалась лишь до контрольных значений.

Следовательно, длительная блокада Ю2 рецепторов галоперидолом не вызывала значимых изменений исследуемых показателей астроцитарной глии в хвостатом ядре, тогда как нарушение высвобождения и хранения медиатора под действием резерпина, приводило к увеличению количества астроцитов, но выраженному подавлению активности МАО Б, снижению экспрессии и активности глутаминсинтетазы.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования показали, что при дисфункции дофаминергической системы первичным ответом является компенсаторное изменение синтеза медиатора в телах нейронов и их отростках. Известно, что регуляция активности ферментных систем - один из механизмов, поддерживающих баланс медиаторов в нигростриатных структурах (Базян А.С., 2006). В частности, регуляция синтеза дофамина обеспечивается в том числе изменениями экспрессии тирозингидроксилазы, стабильности ее мРНК, фосфорилированием фермента (Tokuoka Н. et al., 2011; Daubner S.C., 2011). Активация синтеза дофамина при однократном введении резерпина и галоперидола в нашем эксперименте, по-видимому, опосредована снижением активации D2 ауторецепторов и увеличением фосфорилирования тирозингидроксилазы (Hakansson К. et al., 2004). Однократное введение L-дофа, очевидно, вызывало обратные изменения. Разная степень увеличения активности тирозингидроксилазы в черной субстанции и хвостатом ядре при введении галоперидола, отражает особенности регуляции синтеза дофамина в телах и отростках нейронов, что также отмечено в литературе (Угрюмов М.В., 2010; Salvatore M.F., Pruett B.S., 2012).

В отличие от первичной компенсаторной активации синтеза дофамина, при длительном введении исследуемых препаратов наблюдали снижение активности тирозингидроксилазы и уменьшение размеров дофаминовых нейронов черной субстанции, что вызвано снижением их компенсаторных возможностей и нарастающей дизрегуляцией обмена дофамина. Кроме того, в эксперименте с галоперидолом была выявлена гибель нигральных нейронов, что дополняет исследования, демонстрирующие его возможное нейротоксическое действие (Mazurek M.F. et al, 1998; Reynolds K.B. et al., 2011).

На начальных сроках моделируемой дисфункции, наблюдали активацию катаболизма дофамина, что отражает общее увеличение оборота медиатора (Доведова ЕЛ. и др., 2008). В то же время, длительное введение как галоперидола, так и резерпина приводило к снижению активности МАО Б в

нигростриатной системе в целом, что подтверждается литературными данными (Chertkow Y. et al., 2007) и может рассматриваться как компенсаторная реакция, направленная на поддержание внеклеточного уровня дофамина. Предполагается, что у крыс участие МАО Б в катаболизме дофамина в черной субстанции выше, чем в стриатуме (Gesi М. et al., 2001), что согласуется с результатами нашего эксперимента с резерпином, в котором активность фермента вначале снижалась в черной субстанции и лишь при длительном введении препарата - в хвостатом ядре. Важно, что астроциты способны захватывать дофамин (Inazu М. et al., 2003), а МАО Б обнаруживается в хвостатом ядре преимущественно в клетках астрошии (Westlund K.N. et al., 1988; Ekblom J. et al., 1993). Следовательно, полученные результаты позволяют предположить, что астроциты при гипофункции дофаминергической системы поддерживают внеклеточную концентрацию дофамина, регулируя его катаболизм.

Нейротоксин 6-OHDA избирательно повреждающий дофаминовые нейроны, широко используется при моделировании паркинсонизма (Буреш Я. и др., 1991; Grealish S. et al., 2010). Дегенерация дофаминовых нейронов черной субстанции вызывала активацию глиальных популяций в нигростриатной системе. Действительно, ранее неоднократно отмечалось, что 6-OHDA вызывает усиленную пролиферацию астроцитов и ЫС2-позитивной глии (Wächter В. et al., 2010). Известно, что астроглиоз является типичным ответом на повреждение ткани мозга токсинами (Sofroniew M.V., 2010), и сопровождается активацией микроглии (Berry М., Logan А., 1999), что подтверждает результаты проведенного нами исследования. Очевидно, что развитие глиоза в черной субстанции под действием 6-OHDA связано с гибелью нейронов, нарушением структуры нервной ткани и направлено на ее перестройку и изоляцию области локального повреждения. В то же время, наблюдаемая в хвостатом ядре реакция астроцитарной глии, по-видимому, носит функционально иное значение, что подтверждается выявленными менее резкими изменениями астрошии и данными литературы, указывающими на их транзиторный характер (Stanic D. et al., 2004). Это предположение дополняет

ряд исследований - отмечено, что гипертрофия отростков астроцитов может быть направлена на увеличение числа «обслуживаемых» ими нейронов (Wilhelmsson U. et al., 2006; Villalba R.M., Smith Y., 2011). Увеличение плотности астроцитов в хвостатом ядре может происходить за счет разных источников: миграции из перивентрикулярной зоны, дифференцировки не экспрессирущих GFAP глиоцитов, пролиферации астроцитов in situ (Wächter В. et al., 2010).

Эксперимент с резерпином показал, что при нарушении обмена дофамина наиболее активно реагируют астроциты, а причиной развития астроглиоза в нигростриатной системе может служить снижение дофаминергической передачи. Данные литературы указывают, что астроциты имеют рецепторы к дофамину (ZanassiP. et al., 1999; Khan Z.U. et al., 2001) и изменения его внеклеточной концентрации напрямую влияют на их пролиферацию и дифференцировку (Luo X. et al., 2009; Kim Y. et al., 2010). При этом, в экспериментах с разрушением черной субстанции и с введением резерпина мы обнаружили реактивные изменения астроглии, тогда как введение галоперидола их не вызывало, следовательно, реакция астроцитов зависит в том числе, от вовлеченного типа дофаминовых рецепторов. Эти результаты согласуются с исследованиями, в которых блокада D2 рецепторов галоперидолом не влияла на уровень кальция в астроцитах, в отличие от действия других нейролептиков, отличающихся меньшей рецепторной специфичностью (Quincozes-Santos A. et al., 2010). В то же время, длительное введение галоперидола увеличивало плотность других глиальных популяций, что дополняет данные о влиянии дофамина на процессы дифференцировки олигодендроглиоцитов и их пролиферацию (Wang H. et al., 2010).

Известно, что дофамин модулирует активность кортикостриатной глутаматергической системы (Bamford N.S. et al., 2004), также показана активная роль астроглии в глутаматергической нейротрансмиссии (AraqueA. et al., 1999). Проведенное исследование выявило снижение экспрессии и активности астроцитарного фермента глутамин-глутаматного цикла, глутаминсинтетазы, под действием резерпина, что указывает на участие астроцитов в регуляции

обмена глутамата при дисфункции дофаминергической системы. Обнаруженное нами снижение активности глутаминсинтетазы может быть причиной повышения содержания внеклеточного глутамата в стриатуме, отмеченного в литературе при повреждении нигростриатного пути (Таланов СА и др., 2006) и дополняет данные о снижении экспрессии транспортера и рецепторов глутамата астроцитами хвостатого ядра при разрушении черной субстанции (Chung Е.К. et al., 2008). Кроме того, обнаружено, что снижение экспрессии шутаминсинтетазы усиливает миграцию астроцитов (Zou J. et al., 2011), что указывает на связь между снижением активности этого фермента и развитием астроглиоза в нашем эксперименте.

Следовательно, морфо-функциональные изменения астроцитов при дисфункции дофаминергической системы влияют на взаимодействие медиаторных систем хвостатого ядра. Это предположение согласуется с работами, демонстрирующими, что изменения отростков астроцитов, окружающих глутаматергические синапсы в хвостатом ядре, могут служить структурной основой глио-нейрональной пластичности при паркинсонизме (Smith Y. et al., 2009). Обобщая полученные результаты и данные литературы, можно заключить, что реактивные изменения глиальных клеток при экспериментальной дисфункции дофаминергической системы происходят под действием ряда факторов: нейродегенерации в черной субстанции, снижения дофаминергической передачи и нарушения баланса между активностью кортикостриатной и нигростриатной системы.

Таким образом, проведенное исследование показало, что нарушение компенсаторных возможностей дофаминовых нейронов при дисфункции дофаминергической системы сопровождается морфо-функциональными изменениями нейроглии, в особенности - астроцитов, что вызывает перестройку глио-нейрональных отношений и оказывает влияние на взаимодействие медиаторных систем стриатума.

ВЫВОДЫ

1. Дегенерация дофаминовых нейронов черной субстанции приводит к развитию глиоза не только непосредственно в области повреждения, но и к увеличению плотности распределения нейроглии в хвостатом ядре, функционально связанном с черной субстанцией.

2. Плотность распределения глиальных клеток при моделировании дисфункции дофаминергической системы увеличивается за счет разных популяций (астроцитов, олигодендроглиоцитов и микроглии), причем их количественное соотношение меняется в зависимости от характера экспериментального воздействия.

3. Астроциты по сравнению с другими глиальными клетками наиболее активно реагируют на дисфункцию нигростриатной системы, как при гибели дофаминовых нейронов, так и при нарушении везикулярного транспорта дофамина, что проявляется их гипертрофией, пролиферацией и увеличением экспрессии ОРАР.

4. Перестройка глио-нейрональных взаимодействий в хвостатом ядре мозга, возникающая при нарушении дофаминергической передачи под действием резерпина затрагивает функции астроцитов, связанные с регуляцией обмена медиаторов, что проявляется в снижении активности ферментов обмена дофамина (моноаминоксидазы Б) и глутамата (глутаминсинтетазы).

5. Дисфункция дофаминергической системы, воспроизводимая в виде гипофункции (введение животным резерпина и галоперидола) или гиперфункции (введение Ь-дофа) характеризуется фазовыми изменениями удельной активности тирозингидроксилазы и моноаминоксидазы Б, участвующих соответственно в синтезе и катаболизме дофамина.

6. Первичная реакция дофаминовых нейронов черной субстанции на моделируемую гипофункцию - это компенсаторная активация синтеза дофамина, которая в дальнейшем сменяется снижением активности тирозингидроксилазы и уменьшением размеров нейронов, что отражает снижение их компенсаторных возможностей.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хуцоерков Р. М., Доведова Е. Л., Воронков Д. Н. Структурно-функциональные и биохимические изменения, возникающие в мозге крыс при моделировании дисфункции дофаминовой системы // Бюл. эксп. биол. и мед.-2007.- Т.144, №7.-С. 39-41.

2. Доведова Е. Л., Воронков Д. Н., Худоерков Р. М. Краткосрочное воздействие галоперидола и резерпина на обмен дофамина в нигростриарной системе мозга крыс // Бюл. эксп. биол. и мед.- 2010.-Т. 150, №8.-С. 151-154.

3. Воронков Д. Н., Доведова Е. Л., Худоерков Р. М. Особенности взаимодействия нейромедиаторных систем в нигростриатных образованиях мозга крыс при длительном введении резерпина и галоперидола // Нейрохимия- 2012 - Т. 29, №2.-С. 134-138.

4. Хуцоерков Р. М., Воронков Д. Н., Ямщикова Н. Г. Иммуногистохимические и морфологические изменения нейронов и нейроглии в нигростриарных структурах мозга при моделировании нейродегенерации черной субстанции // Бюл. эксп. биол. и мед.-2012-Т. 153, №6.-С. 876-880.

5. Худоерков Р. М., Воронков Д. Н. Влияние длительного введения L-дофа на морфометрические показатели нейронов и нейропши в нигростриарных образованиях мозга крыс Вистар // Маг-лы конф. "Струиурно-функциональные, нейрохимические и иммунохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга".- М.:Икар, 2007,-С. 665-670.

6. Хуцоерков Р. М., Доведова Е. Л., Хрусталев Д. А., Воронков Д. Н. Особенности влияния амфетамина и леводопа на показатели обмена дофамина в структурах мозга крыс Вистар // Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга: Тез. докл. конф. с междунар. участием- СПб,-Колтуши, 2008 - С. 154-155.

7. Khudoerkov R., Voronkov D. Immunohistochcmical changes of tyrosine hydroxylase expression in substantia nigra and VTA rat brain nuclei under dopaminergic hyperfiinction // Folia Histochemica et Cytobiologica.-2008.-Vol.46, Suppl.2 - P. 109.

8. Хуцоерков P. M., Воронков Д. H. Особенности иммуногистохимических изменений тирозингидроксилазы в дофаминергических структурах среднего мозга крыс Вистар при моделировании гипер- и гипофункции обмена дофамина // В сб.: "Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии и нейропласгичности".-М.:"Научный мир", 2008,- С. 652-55.

9. Воронков Д.Н, Худоерков Р. М., Доведова Е. Л. Влияние краткосрочного введения резерпина на тирозингидроксилазу дофаминергических структур среднего мозга крысы // Мат-лы Ш Межд.конф. "Аюуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины" г.Ростов-на-Дону.- Ростов н/Д.: Изд-во СКНЦ ВШ ЮФУ, 2009.- С. 77-78.

10. Воронков Д. Н., Худоерков Р. М., Доведова Е. Л. Особенности длительного воздействия галоперидола и резерпина на медиагорный обмен в хвостатом ядре // XXI Съезд Физиологического общества им. И. П. Павлова. Тез. докл.- М.-Калуга: Типография ООО "БЭСТ-принг", 2010,-С. 128-129.

11. Доведова Е. Л., Воронков Д. Н. Сравнительная характеристика ферментных систем метаболизма биогенных аминов в различные сроки введения галоперидола и резерпина как отражение морфо-химической пластичности мозга // Маг-лы конф.:

"Современные направления исследований функциональной межполушарной асимметрии и пластичности мозга".- М.:Научный мир, 2010 - С. 364-367.

12. Худоерков Р. М., Воронков Д. Н., Сивухин А. А., Сгавровская А. В., Брыксина 3. Г. Особенности морфохимических изменений нейронов и нейроглии хвостатого ядра при моделировании нейродегенерации черной субстанции // Мат-лы конф.: "Современные направления исследований функциональной межполушарной асимметрии и пластичности мозга".- М.:Научный мир, 2010 - С.511-515.

13. Воронков Д. Н., Сивухин А. А. Изменения нейроглии хвостатого ядра при экспериментальном разрушении черной субстанции // Медицинский академический журнал,-2010,-Т10, №5.-С. 118.

14. Воронков Д. Н., Худоерков Р. М. Иммуногистохимическое исследование реакций астроцитов и микроглии при экспериментальной нейродегенерации черной субстанции мозга крысы // В сб.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений — М.:2011.-С. 377-378.

15. Худоерков Р. М., Воронков Д. Н., Шугалев Н. П. Особенности морфохимических изменений нейронов и гшш при моделировании гипофункции дофаминовой системы // В сб.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений.- М.:2011- С.164-68.

16. Воронков Д. Н.,Хуцосрков Р. М. Анализ пространственного распределения разных типов нейроглии в хвостатом ядре мозга крысы // Мат-лы V Всерос. науч-практ. конф. "Цитоморфомсгрия в медицине и биологии".- М.: 2012 - С.22-24.

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

6-OHDA МАО Б

6-гидроксидофамин

моноаминоксидаза Б

поле зрения микроскопа

тирозингидроксилаза

кислый глиофибриллярный белок

глутаминсинтетаза

растительный изолектин В4 из Сп//ота зтр1ш/оИа везикулярный транспортер моноаминов

п.з.

ТирГд GFAP GlnS IB4

VMAT2

Заказ № 70-П/12/2012 Подписано в печать 25.12.2012 Тираж 100 экз. Усл. п.д. 1,25

"Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru ; е-таП:info@cfr.ru

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Воронков, Дмитрий Николаевич

Оглавление.

Введение.

Актуальность исследования.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна.

Научно-практическая значимость.

Основные положения, выносимые на защиту.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Морфологическая и нейрохимическая организация нигростриатной системы.

Анатомия дофаминергических систем мозга.

Клеточная и нейрохимическая организация черной субстанции.

Клеточная и нейрохимическая организация хвостатого ядра.

1.2. Обмен дофамина, регуляция активности дофаминергической системы и модели ее дисфункции.

Синтез и высвобождение дофамина.

Локализация и функции дофаминовых рецепторов.

Обратный захват дофамина и его утилизация.

Некоторые модели дисфункции дофаминергической системы.

1.3. Функциональные связи нигростриатной системы.

1.4. Роль нейроглии при дисфункции дофаминергической системы.

Общая характеристика типов глии в нигростриатной системе.

Морфофункциональные взаимодействия астроцитов и нейронов.

Глиальные реакции при повреждении ткани мозга и паркинсонизме.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика экспериментальных групп животных.

2.2 Методы иммуноморфологического исследования.

Подготовка материала.

Иммуногистохимическое выявление тирозингидроксилазы, белка вРА? и глутаминсинтетазы.

Выявление микроглии при помощи лектина 1В4.

2.3. Методы морфометрии микропрепаратов.

Измерение плотности распределения и размеров нейронов и нейроглии.56 Измерение интенсивности иммуномечения.

2.4. Методы исследования активности ферментов ткани мозга.

Определение активности тирозингидроксилазы.

Определение активности моноаминоксидазы Б.

Определение активности глутаминсинтетазы.

2.5. Статистический анализ полученных данных.

Глава 3. Результаты исследования.

Исследование изменений дофаминовых нейронов и показателей обмена дофамина в черной субстанции и хвостатом ядре мозга крыс вистар при моделировании дисфункции дофаминергической системы.

3.1. Морфофункциональные изменения дофаминовых нейронов при моделировании гипофункции дофаминергической системы.

Изменения дофаминовых нейронов при экспериментальной нейродегенерации.

Изменения дофаминовых нейронов и активности тирозингидроксилазы при длительном введении резерпина и галоперидола.

Изменения активности тирозингидроксилазы при одпократом введении резерпина и галоперидола.

3.2. Морфофункциональные изменения дофаминовых нейронов при перегрузке дофаминовой системы введением Ь-дофа.

Изменения дофаминовых нейронов и активности тирозингидроксилазы под действием Ь-дофа.

3.3. Исследование катаболизма дофамина в черной субстанции и хвостатом ядре мозга при моделировании гипо- и гиперфункции дофаминергической системы.

Изменения активности МАО Б при однократном введении резерпина и галоперидола.

Изменения активности МАО Б при длительном введении резерпина и галоперидола.

Изменения активности МАО Б при однократном и длительном введении

Ь-дофа.

3.5. Зависимость изменений показателей обмена дофамина от сроков экспериментального воздействия при дисфункции дофаминергической системы.

Исследование изменений глиальных клеток в нигростриатных образованиях мозга крыс Вистар при моделировании гипофункции дофаминергической системы.

3.6. Исследование реакции нейроглии нигростриатных образований мозга при экспериментальной нейродегенерации дофаминовых нейронов черной субстанции.

Изменения глиальных клеток в компактной части черной субстанции под действием б-ОНБА.

Изменения нейроглии в хвостатом ядре при дегенерации черной субстанции.

3.7. Исследование реакции нейроглии нигростриатных образований мозга при длительном введении резерпина и галоперидола.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

4.1 Изменения показателей обмена дофамина при моделировании дисфункции дофаминергической системы.

4.2 Морфофункциональные изменения дофаминергических нейронов черной субстанции под действием резерпина и галоперидола.

4.3 Нейродегенеративные изменения в черной субстанции под действием 6-OHDA.

4.4 Реакция глиальных популяций при разрушении черной субстанции.

4.5 Роль дисфункции дофаминергической системы в развитии реактивных изменений астроглии хвостатого ядра.

4.6. Роль взаимодействия медиаторных систем при глиальном ответе на нарушение обмена дофамина.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфофункциональные изменения нейронов и нейроглии в нигростриатных образованиях мозга при моделировании дисфункции дофаминергической системы"

Актуальность исследования

Дофамин выполняет функцию нейромедиатора в центральной нервной системе и участвует в обеспечении двигательных, эмоциональных и когнитивных процессов (Раевский К.С., 1998; Шуваев В.Т., Суворов Н.Ф., 2001). В настоящее время в научной литературе достаточно подробно описана нейроанатомия нигростриатных дофаминергических структур мозга, накоплен большой объем информации о нейрохимии обмена дофамина ( Буданцев А.Ю., 1976; Отеллин В.А., Арушанян Э.Б., 1989; Ашмарин И.П.,1999; Carlsson А. et al., 1962; Björklund А., Dunnett S.B., 2007). Тела дофаминергических нейронов находятся в среднем мозге, обонятельных луковицах, гипоталамусе и перивентрикулярной области продолговатого мозга (Оленев С.Н., 1987; Zeiss C.J., 2005). Дисфункция дофаминергической системы приводит к ряду заболеваний, среди которых по своей тяжести и социальным последствиям следует выделить болезнь Паркинсона (Иллариошкин С.Н., 2008; Яхно H.H., 2008). Проявления дофаминовой дисфункции, выявляемые при болезни Паркинсона, являются результатом развития нейродегенеративного процесса, происходящего в дофаминергических структурах мозга, прежде всего в черной субстанции, и указывают на важность поддержания в организме устойчивого уровня обмена дофамина: его синтеза, высвобождения, хранения и катаболизма (Ещенко Н.Д., 2004; Eisenhofer G. et al., 2004). В исследовании патогенетических основ развития болезни Паркинсона сделаны значительные успехи. В качестве причин, обуславливающих нейродегенерацию, рассматривают: митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс, аномальную агрегацию белков, патологию работы убиквитин-протеасомной системы ( Dauer W., Przedborski S., 2003; Moore D.J. et al., 2005; Dawson T.M., 2006). Однако, роль взаимодействий клеточных популяций нервной ткани, а именно, нейронов и нейроглии, при развитии данного заболевания остается далеко не изученной.

Известно, что функции дофаминергической системы регулируются комплексными, многоуровневыми нейрохимическими процессами, которые включают в себя: регуляцию активности ферментов обмена дофамина, импульсной активности нейронов, экспрессии рецепторов дофамина и белков, участвующих в его транспорте и др. (Раевский К.С., 2003; Угрюмов М.В., 2007; Бипк1еу Р.И, а1., 2004; Е1зеп1к^ег в. е1 а1., 2004). Показано, что благодаря этим механизмам дофаминергическая система проявляет свойства функциональной пластичности, наблюдаемые как в норме, так и при патологии (Котляр Б.И., 1986; АгЬиЙтоИ: в.Ж е1 а1. 2000). Однако, недостаточно изучены вопросы структурных изменений в ткани мозга при дисфункции обмена дофамина и особенности взаимодействия клеточных систем, участвующих в обмене медиатора и обеспечении дофаминергической нейротрансмиссии. Детальное изучение реакции нигростриатных структур мозга на экспериментальные воздействия, ввиду сложности их структурной и функциональной организации, становится возможным с применением современных методов нейрогистологического и иммуногистохимического исследования в комплексе с методами биохимии. В литературе описаны разнообразные экспериментальные модели дисфункции дофаминергической системы (Ве1агЬе1 К. е1 а1. 2002; Ре1гт§ег, О. М., 1ако\уес М. АУ., 2004), однако, из них следует выделить воздействия на различные звенья дофаминергической передачи и обмена медиатора: 1) воздействие на процессы синтеза дофамина - введение животным его метаболического предшественника - Ь-дофа (модель перегрузки дофаминовой системы мозга); 2) модель истощения везикулярного пула моноаминов - блокада резерпином белка УМАТ2, везикулярного переносчика моноаминов; 3) воздействие селективными антагонистами на отдельные подтипы дофаминовых рецепторов, например, блокада Б2 рецепторов галоперидолом; 4) снижение содержания дофамина в базальных ядрах путем локального разрушения дофаминовых нейронов черной субстанции при помощи введения нейротоксина 6-OHDA (6-гидроксидофамин).

Известно, что клетки иейроглии играют особую роль в функционировании нервной ткани - они создают и поддерживают метаболическую среду для функционирования нейронов, а также принимают, наряду с ними, участие в нейротраисмиссии (Haydon P.G., 2000). Астроцитарная глия участвует в синтезе нейропептидов, аминокислотных нейротрансмиттеров, факторов роста, и процессах передачи сигнала в ЦНС (Ройтбак А.И., 1993; Haydon P.G., 2000; Verkhratsky A.N., Butt A., 2007). Учитывая разнообразие функций глиальных клеток, становится очевидной их важная роль в течении и формировании патологических состояний нервной системы. Так как астроцитарная глия тесно связана с энергетическим метаболизмом нейронов, то нарушение ее функций рассматривается в качестве возможного патогенетического механизма нейродегенерации (McGeer P.L., McGeer E.G., 2008). Клетки микроглии при активации способны выделять активные формы кислорода, обладающие токсическим действием на нейроны, что делает вероятным вклад микроглии в патогенез нейродегенеративных заболеваний (Hirsch Е.С. et al., 1999; McGeer P.L., McGeer E.G. 2008). Остается неизвестным: провоцируют, или только сопровождают дегенеративный процесс структурно-функциональные изменения глиальных клеток при паркинсонизме.

В то же время, в литературе обсуждается защитная и адаптивная роль изменений глии, в том числе, астроцитов при патологии дофаминергической системы и их модулирующее влияние на ее активность, также, показаны трофические и нейропротекторные функции микроглии (McGeer P.L., McGeer E.G. 2008, Mena M.A., García J. 2008).

Выявлено, что астроглия принимает участие в обмене основных нейромедиаторов системы базальных ядер: глутамата, ГАМК и дофамина (Magistretti P.J., 2006; Verkhratsky A.N., Butt А., 2007). Показано, что астроциты имеют рецепторы к дофамину, способны захватывать его из внеклеточного пространства и участвовать в его катаболизме (Ekblom J. etal., 1993; Kimelberg H.K., 1995; Chen R., 2010). Однако, структурная основа этих взаимодействий и морфофункциональные показатели астроглии в дофаминергических образованиях мозга в норме и при дисфункции изучены недостаточно. В научной литературе представлен ряд экспериментов, выполненных на моделях нейродегенерации и посвященных изучению реакции астроцитарной глии на повреждение дофаминергических нейронов (Henning J. et al, 2008; Wächter В.et al., 2010). При этом, изменения глии в нигростриатных образованиях мозга при нарушениях обмена дофамина и её влияние на поддержание медиаторного баланса, описаны неполно, а исследования взаимоотношений астроглии и нейронов, выполненные на фармакологических моделях гипофункции нигростриатной системы, в литературе практически не представлены.

Количественная оценка иммуноморфологических и нейрохимических показателей нейронов и нейроглии при моделировании дисфункции нигростриатной системы на разных уровнях ее функционирования позволит выявить характер изменений и особенности их взаимодействия при нарушениях обмена дофамина.

Цель исследования: Изучить морфологические и нейрохимические изменения нейронов и нейроглии в нигростриатных образованиях мозга при моделировании дисфункции дофаминовой системы. Задачи исследования:

1. Воспроизвести модели дисфункции дофаминовой системы на крысах Вистар путем введения животным резерпипа, галоперидола и L-дофа и модель одностороннего разрушения черной субстанции мозга нейротоксином 6-гидроксидофамином.

2. Изучить изменения морофометрических параметров различных популяций нейронов и нейроглии, выявляемых иммуногистохимически, по локализации: а) тирозингидроксилазы - фермента синтеза дофамина; б) кислого глиофибриллярного белка - компонента цитоскелета астроцитов; в) глутаминсинтетазы - глиального фермента обмена глутамата; г) связывания растительного лектина Оплота БипрИЫ/оИа 1В4 с клетками микроглии, в условиях экспериментальной дисфункции дофаминергической системы.

Научная новизна

Впервые продемонстрированы и сопоставлены количественные особенности иммуноморфологических и нейрохимических изменений глии и нейронов черной субстанции и хвостатого ядра при фармакологическом моделировании дисфункции дофаминергической системы и воспроизведении нейродегенерации черной субстанции.

Показано, что изменения обмена дофамина в нигростриатных образованиях мозга на использованных фармакологических моделях гипофункции дофаминовой системы носят фазовый характер, что проявляется первичной активацией синтеза дофамина и последующим снижением компенсаторных возможностей нейронов, а возникающие при этом структурно-функциональные изменения астроглии отражают перестройку глио-нейрональных взаимодействий.

Научно-практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут служить основой для разработки методов фармакологической коррекции нарушений обмена дофамина, направленных на регуляцию функции глиальных клеток и нейронов. Результаты морфометрической оценки клеточного состава нигростриатных образований мозга крыс Вистар при нарушениях обмена дофамина, могут быть использованы при разработке экспериментальных моделей паркинсонизма.

Основные положения, выносимые на защиту

Снижение содержания дофамина в нигростриатной системе, воспроизводимое на экспериментальных моделях при гибели дофаминовых нейронов или нарушением нейрональных механизмов его синтеза и высвобождения, вызывает активную реакцию разных типов глии, что приводит к перестройке глио-нейрональных взаимоотношений в черной субстанции и хвостатом ядре.

Заключение Диссертация по теме "Клеточная биология, цитология, гистология", Воронков, Дмитрий Николаевич

124 ВЫВОДЫ

4. Перестройка глио-нейрональных взаимодействий в хвостатом ядре мозга,, возникающая при нарушении дофаминергической передачи под действием резерпина затрагивает функции астроцитов, связанные с регуляцией обмена медиаторов, что проявляется в снижении активности ферментов обмена дофамина (моноаминоксидазы Б) и глутамата (глутаминсинтетазы).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования в сопоставлении с данными литературы позволяют заключить, что при экспериментальном воспроизведении нарушений обмена дофамина, в нигростриатных образованиях мозга лабораторных животных возникают изменения плотности распределения нейроглии и удельной активности ферментов обмена медиаторов, регистрируемые методами морфометрии, иммуногистохимии и биохимии, которые в том числе, могут рассматриваться как связанные с изменением нейро-глиальных взаимодействий.

В условиях моделируемой дисфункции, первичным ответом ферментных систем, участвующих в обмене дофамина является изменения синтеза медиатора в телах нейронов и их отростках, а на более поздних сроках -изменение его катаболизма. По мере усиления моделируемой гипофункции уменьшается способность дофаминергических нейронов черной субстанции компенсировать вызываемые нарушения. Интенсивное воздействие на дофаминергическую систему в виде моделируемой нейродегенерации компактной части черной субстанции с помощью нейротоксина б-ОНБА или путем длительного введения животным нейролептиков (резерпина и галоперидола) приводят к нарушению обмена дофамина, вызывая стойкую дисфункцию базальных ядер.

Нейроны черной субстанции подвергаются дегенерации не только под действием избирательно влияющего на них нейротоксина 6-ОНЕ)А, но и при длительной блокаде рецепторов галоперидолом, что нарушает обмен дофамина. Структурно-функциональные перестройки в нигростриатных образованиях, возникающие при моделировании дисфункции дофаминовой системы, вызывают изменения глиальных популяций. Они наиболее выражены в черной субстанции при дегенерации дофаминовых нейронов, и проявляются з трансформации резидентной микроглии в фагоцитирующие клетки и вовлечению астроцитов в формирование глиального рубца. Как гибель дофаминовых нейронов черной субстанции, так и снижение их функции изменяет соотношение глиальных популяций в стриатуме, который связан с черной субстанцией структурно и функционально. В хвостатом ядре на нарушение обмена дофамина наиболее активно реагирует астроцитарная нейроглия - увеличивается ее количество, размеры клеточных тел и экспрессия белка ОБАР. Однако, при реактивных изменениях астроцитов, их функции связанные с обменом дофамина и глутамата остаются сниженными, что указывает на морфофункциональные особенности активированной астроглии. Популяция глиальных клеток не содержащих вРАР, также увеличивается, по-видимому, за счет олигодендроглии. Реакция нейроглии при моделируемой дисфункции дофаминергической системы может рассматриваться как адаптационный процесс, связанный с перестройкой глио-нейрональных взаимодействий в нигростриатной системе.

Показан вклад нескольких факторов в формирование реактивных изменений глиальных клеток при нарушении обмена дофамина: 1) нейродегенеративный процесс в черной субстанции; 2) снижение дофаминергической передачи в нигростриатной системе; 3) нарушение баланса между активностью кортикостриатной глутаматергической и нигростриатной дофаминергической систем.

В целом, результаты настоящего исследования демонстрируют, что возникающие в ответ на дисфункцию обмена дофамина изменения нигростриатной системы, затрагивают как нейрональные, так и глиальные популяции хвостатого ядра и черной субстанции мозга.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Воронков, Дмитрий Николаевич, Москва

1. Авгандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии.- М.: Медицина.-2002.-240 с.

2. Арушанян Э.Б., Отеллин В. А. Хвостатое ядро-Л:Наука- 1976.-223 с.

3. АшмаринИ.П. Биохимия мозга Спб.: Изд-во СпбГУ- 1999.-326 с.

4. Шуваев В.Т., Суворов Н.Ф. Базалъные ганглии и поведение.-СПб.:Наука.-2001 -277 с.

5. Базян A.C. Детерминированные и неопределенные процессы в нервной системе // Нейрохимия.- 2006.- Т.23, № 1.- С. 19-23.

6. Березин В.А., Белик Я.В.Специфические белки нервной ткани- Киев: Наукова думка,- 1990-264 с.

7. Блинков С. М., Глезер И. И. Мозг человека в цифрах и таблицах.-JT.: Медицина-1964.-471 с.

8. Буцанцев А.Ю. Моноаминергические системы мозга М.:Наука.-1976.-212 с.

9. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения М.:Высшая школа.- 1991 -399 с.

10. Востриков В.М. Сниженная численная плотность перикапиллярных олишдендроцитов в коре головного мозга при шизофрении // Журн. неврологии и психиатрии- 2007.- Т. 107.- №12.- С. 58-65.

11. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма-М.:Медпресс 1999.-415 с.

12. Горкин В.З., Гриднева Л.И., Веревкина И.В. Методы исследования активности и специфического торможения моноаминоксидаз митохондрий.// В кн.: Современные методы в биохимии, под ред. Орехович В.Н.- М.:Медицина 1967- С. 155-177.

13. Григорьев ШТ., Василенко М.С., Сухорукова Е.Г., Коржевский Д.Э. Применениеразличных антител к тирозингидроксилазе для изучения катехоламинергических систем головного мозга млекопитающих//Морфология 2010 - Т.138, № 6- С.60-63.

14. Громова Е.А. Эмоциональная память и ее механизмы.- М.:Наука, 1980 160 с.

15. Девойно JI.B., Идова Г.В., Альперина E.JI. и др. Нейромедиаторные системы мозга в модуляции иммунной реакции (дофамин, серотонин, ГАМК) // Нейроиммунология-2005.- Т.З.- № 1.- С. 1-8.

16. Диже Г.П., Ещенко Н.Д., Красовская И.Е., Гришина Т.В. Методические основы работы в биохимической лаборатории СПб.:2008 - 102 с.

17. Дмитриева Т.Е. Системы нейромедиаторов и нейроспецифических белков в оценке функций мозга человека и животных: теоретические и клинические аспекты /В кн.: Мозг: теоретические и клинические аспектыУРед.: Покровский В.И.- М.: Медицина, 2003 с.

18. Доведова Е. JI. Активность МАО и содержание биогенных аминов в мозге при действии галоперидола //Проблемы нейрохимии- 1991.- Т. 30 С.134-140.

19. Доведова E.JI. Активность дофаминергической системы мозга при введении экзогенного ДОФА // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2008 - Т. 108, №9.-С. 73-75.

20. Доведова ЕЛ., Монаков M.IO. Особенности метаболизма нейромедиаторов в корково-подкороковых структурах мозга крыс, различающихся по поведенческим характеристикам / Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2000- Т. 130, №9.-С. 289.

21. Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней СПб.: Изд-во СПбГУ-2004.-204 с.

22. Иллариошкин С.Н. Молекулярные основы болезни Паркинсона /В сб.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Под ред. С.Н. Иллариошкина, H.H. Яхно .- М.: 2008.-С. 8-17.

23. Коржевский Д.Э.Диляров A.B.,Основы гистологической техники СПб.:Спецлит.~ 2010.-95с.

24. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Клеточные механизмы токсичности аммимака-М.:Издательство ЛКИ.- 2008 288 с.

25. Котляр Б.И. Пластичность нервной системы-М.: Изд-воМГУ-1986.-240 с.

26. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Кучеряну В.Г., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика).- М.Медицина 2002 - 336 с.

27. Левин О.С. Лекарственные дискинезии /В кн.: Экстрапирамидные расстройства. Под ред. В.Н.Штока,- Медпресс-информ 2003. -С.400-424.

28. Леонтович Т.А. Нейронная организация подкорковых образований переднего мозга.-М.:1978.-382 с.

29. Лис А., Селихова М.В., Аристова P.A., Гусев Е.И. Исследование черной субстанции Зоммеринга и Константин Николаевич Третьяков // Анналы клинической и экспериментальной неврологии-2009.-Т. 3, №4 С. 50-53.

30. Луцик Б.Д., Ященко A.M., Луцик А.Д. Лектинпероксидазные маркеры микрогдии в парафиновых срезах//Архив патологии- 1991.-Т. 53,№10.-С. 60-63.

31. Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга (иммунология и иммуно-патология спинномозговой жидкости).-М.:Медицина.-1986.-160 с.

32. Мац В.Н. Нейро-глиальные соотношения в неокортексе при обучении М.:Наука-1994-95с.

33. Медникова Ю.С., Пасикова Н.В., Рогаль A.B., Копьггова Ф.В., Хуцоерков P.M. Морфофункциональная основа разнообразия нейронов коры.//В сб.: Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии и нейропластичности.-М.:"Научный мир".-2008 С. 465-469.

34. Микроскопическая техника: руководство / Под ред. Д.С.Саркисова и Ю.Л. Перова-М.:Медицина.-1996.-544 с.

35. Минеева-Вялых М.Ф. Метод прямого спектрофотометрического определения скорости тирозингидроксилазной реакции //Вопр. мед. химии.-1976.-Т. 22,№2.-с. 274— 279.

36. Миронов A.A., Безусенко Г.В., Сесорова И.С., Банин В.В. Как измерять структуры или новая стереология: Ш Электронно-микроскопическая стереология // Морфология— 2006. Т. 129, №3.-С. 72-75.

37. Оленев С.Н. Конструкция мозга. JL: Медицина.-1987.-206 с.

38. Отеллин В.А., Арушанян Э.Б. Нигрострионифальная система.-М.: Медицина 1989. -272 с.

39. Полещук В.В. Иммунохимические особенности патогенеза болезни Паркинсона 1

40. B.В. Полещук, С.Г. Морозов, И.А. Иванова-Смоленская, A.B. Карабанов // Болезнь Паркинсона и расстройства движения, сб. науч. тр., под ред. С.Н. Иллариошкина, H.H. Яхно.-М. :2008 -С. 47-50.

41. Раевский К.С. Функциональная роль и фамакологическая регуляция дофаминергической системы мозга // Вестник РАМН-1998.-N8.-С. 19-24.

42. Раевский К.С., Нейрохимия дофаминергической передачи в мозге: функциональная роль и механизмы действия психотропных веществ. В кн.: Мозг: теоретические и клинические аспекты./Под ред. Покровский В.И. -М.: Медицина.-2003.-С.431-450.

43. Реброва 0.10. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18ТТСА-М.:МедиаСфера.-2002.-312 с.

44. Ройтбак А.И. Глия и ее роль в нервной деятельности.-СПб.:Наука -1993- 352 с.

45. Семченко В.В., Барашкова С.А.,Ноздрин В.И., Артемьев В.Н. Гистологическая техника: учебное пособие. 3-е издание., доп. и перераб- Омск-Орел.: Омская областная типография.-2006.-290с.

46. Сергеев П.В., Шимановский П.В., Петров В.Н. Рецепторы физиологи-чески активных веществ Волгоград: Изд-во Семь ветров.-1999 - 640 с.

47. Суворов Н.Ф. Стриарная система и поведение-JL: Наука-1980.-280 с.

48. Третьякова К.А., Самойлова З.Т. Резерпиновая модель паркинсонизма и изменения обмена медиаторов //Журн. невропатол. психиатр, им. С.С. Корсакова.-1973.-Т.73, №21. C. 220-224.

49. Угрюмов М.В. Нейроны мозга, частично экспрессирующие моноаминергическийфенотип: локализация, развитие и функциональное значение //Успехи физиологических наук-2007.- Т. 38, № 2.- С.3-25.

50. Угрюмов М.В. Новые представления о патогенезе, диагностике и лечении нейродегенеративных заболеваний // Вестник РАМН.-2010.- № 8 С.6-19.

51. Хаиндрава В.Г., Ершов П.В., Анциперов В.Е., Обухов Ю.В.,Нанаев А.К.,Угрюмов М.В. Оптимизация количественного анализа дофаминергических нейронов в черной субстанции у мышей при моделировании болезни Паркинсона // Цитология.-2010.-Т.52, №6.-С. 423-430.

52. Худоерков P.M., Воронков Д.Н. Количественная оценка нейронов и нейроглии с помощью компьютерной морфометрии // Бюл. эксп. биол. и мед-2010 Т149, №1— С.109-113.

53. Худоерков P.M., Воронков Д.Н., Шугалев Н.П. Особенности морфохимических изменений нейронов и глии при моделировании гипофункции дофаминовой системы // В сб.: Болезнь паркинсона и расстройства движений-М.:2011 .-С.164-68

54. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов М.:2000 - 416 с.

55. Шабанов П.Д. Структура и функции рецепторов дофамина // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии- Спб.:2002- Т.1., № 1.-С.2-18.

56. Яхно Н. Н. Болезнь Паркинсона — достижения и новые вопросы // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей / Под ред. С. Н. Иллариошкина, Н. Н. Яхно. —М., 2008. — С. 7—8.

57. Arbuthnott G.W., Ingham С. A., Wickens J. R. Dopamine and synaptic plasticity in the neostriatum //J.Anat.-2000.-N196,- P. 587-596.

58. Afonso-Oramas D., Cruz-Muros I., Alvarez de la Rosa D., Abreu P., Giraldez Т., Castro-Hernandez J., Salas-IIernandez J., Lanciego J.L., Rodriguez M., Gonzalez-Hernandez T.

59. Dopamine transporter glycosylation correlates with the vulnerability of midbrain dopaminergic cells in Parkinson's disease //Neurobiol Dis.-2009.-Vol. 36(3).-p.494-508.

60. Albin R.L., Kearney J.A. Models of basal ganglia dysfunction: predictions and pitfalls // Funct Neurol.-2000.-Vol. 15 .-N.3 .-P. 135-146.

61. Allaman I., Bélanger M., Magistretti P.J. Astrocyte-neuron metabolic relationships: for better and for worse./ Trends Neurosci.-2011 -Vol.34.-N.2.-p.76-87.

62. Altar A., Neve K.A., Loughlin S.E., Marshall J.F., Fallon J.H. The crossed mesostriatal projection: neurochemistry and developmental response to lesion // Brain Res-1983 -Vol.279(l-2).-P. 1-8.

63. Altunkaynak BZ, Ozbek E, Unal B, Aydin N, Aydin MD, Vuraler O. Chronic treatment of haloperidol induces pathological changes in striatal neurons of guinea pigs: a light and electron microscopical study //Drug Chem. Toxicol.-2012-Vol.35(4)-P.406-11

64. Arai R, Horiike K, Hasegawa Y. Dopamine-degrading activity of monoamine oxidase is not detected by histochemistry in neurons of the substantia nigra pars compacta // Brain Res-1998 .-Vol. 812.-P. 275-278.

65. Araque A., Parpura V., Sanzgiri R.P., Haydon P.G. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner // Trends Neurosci.- 1999-Vol. 22.-P.208-215.

66. Arias-Carrion O., Stamelou M., Murillo-Rodriguez E., Menéndez-Gonzâlez M., Pôppel E. Dopaminergic reward system: a short integrative review // Int Arch Med.-2010.-Vol.3:24.

67. Arif M, Chikuma T, Alimed MM, Yoshida S, Kato T.Suppressive effect of clozapine but not haloperidol on the increases of neuropeptide-degrading enzymes and glial cells in MK-801-treated rat brain regions //Neurosci Res.-2007.-Vol. 57(2).-P. 248-58.

68. Baik, J.H., Baik J.H., Picetti R, Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., Le Meur M., Borrelli E. Parkinsonian-like locomotor impairment in mice lacking dopamine D2 receptors // Nature.-1995.-Vol. 377(6548).-P. 424-428.

69. Bamford N.S., Robinson S., Palmiter R.D., Joyce J.A., Moore C., Meshul C.K.Dopamine modulates release from corticostriatal teiminals // J. Neurosci. 2004 -VoI.24(43).-P. 9541-9552

70. Barres BA.The mysteiy and magic of glia: a perspective on their roles in health and disease //Neuron. 2008.- Vol.60(3).-P.430-440

71. Baumann N, Pham-Dinh D. Biology of oligodendrocyte and myelin in the mammalian central nervous system // Physiol Rev- 2001.- Vol.81 -P.871-927.

72. Beaulieu J.M., Gainetdinov R.R. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors //Pharmacol Rev.- 2011 -Vol.63(l).-P.182-217.

73. Bélanger M., Allaman I., Magistretti P.J. Brain energy metabolism: focus on astrocyte-neuron metabolic cooperation // Cell Metab 2011 -Vol. 14(6).-P.724-738.

74. Belin M.F., Didier-Bazes M., Akaoka H., Hardin-Pouzet H., Bernard A., Giraudon P. Changes in astrocytic glutamate catabolism enzymes following neuronal degeneration or viral infection // Glia.-1997.-Vol. 21(1).-P. 154-161.

75. Bemacer J, Prensa L, Gime'nez-Amaya JM (2008) Chemical architecture of the posterior striatum in the human brain // J Neural Transm -Vol. 115- P.67-75.

76. Berry M. Butt A., Logan A. Cellular response to penetrating CNS injury /In: CNS Injuries: Cellular Responses and Pharmacological strategies-Boca Raton: CRC Press 1999.-P.1-18.

77. Bertran-Gonzalez J., Hervé D., Girault J.A., Valjent E. What is the Degree of Segregation between Striatonigral and Striatopallidal Projections?// FrontNeuroanat. 2010.-N.4 .-pii 136.

78. Betarbet R, Sherer TB, Greenamyre JT. Animal models of Parkinson's disease // Bioessays-2002.-Vol.24(4).-P. 308-18.

79. Bezard E, Przedborski S. A tale on animal models of Parkinson's disease //Mov Disord2011.-Vol. 26(6).-P. 993-1002.

80. Binder E.B., Kinkead B., Owens M.J., Nemeroff C.B. Neurotensin and dopamine interactions.//Pharmacol Rev.- 2001 -N 53.-P.453-486.

81. Bishnoi M, Chopra K, Kulkami S.K. Co-administration of nitric oxide (NO) donors prevents haloperidol-induced orofacial dyskinesia, oxidative damage and change in striatal dopamine levels //Pharmacol Biochem Behav.-2009 Vol.91 (3).-P.423-429

82. Bjorklund A., Dunnett S.B. Dopamine neuron systems in the brain: an update// Trends Neurosci.- 2007.- N30,- P. 194-202.

83. Bogus-Nowakowska K., Szteyn S., Robak A. Hie neuronal structure of the ventromedial and infundibular nuclei in the guinea pig: Nissl and Golgi study//Folia Morphologica 2001-N60.-P. 309-315.

84. Boksha I.S., Tereshkina E.B., Burbaeva G.S. Glutamine synthetase and glutamine synthetase-like protein from human brain: purification and comparative characterization // J. Neurochem.-2000.-Vol.75(6).-P.2574-2582.

85. Bolam J.P., Wainer B.H., Smith A.D. Characterization of cholinergic neurons in the rat neostriatum. A combination of choline acetyltransferase immunocytochemistry, Golgi-impregnation and electron microscopy//Neuroscience.-1984.-Vol.l2(3).-P.711-718.

86. Bove J., Perier C. Neurotoxin-based models of Parkinson's disease // Neuroscience 2012-Vol.211.-R51-76.

87. Brito VI, Rozanski VE, Beyer C, Ktippers E. Dopamine regulates the expression of the glutamate transporter GLT1 but not GLAST in developing striatal astrocytes // J. Mol Neurosci.-2009.-Vol.39(3).-P.372-379.

88. Brunk, I. et al. The first luminal domain of vesicular monoamine transporters mediates G-protein-dependent regulation of transmitter uptake// J. Biol. Chem.-2006.-Vol.281.-P. 3337333385.

89. Burger ME, Fachineto R, Alves A, Callegari L, Rocha JB. Acute reserpine and subchronic haloperidol treatments change synaptosomal brain glutamate uptake and elicit orofacial dyskinesia in rats//Brain Res.-2005.-Vol. 1031(2).-P.202-10

90. Butt AM, Hamilton N, Hubbard P, Pugh M, Ibrahim M. Synantocytes: the fifth element // J Anat.- 2005 .-Vol.207(6).-P.695-706.

91. Cafferty WB, McGee AW, Strittmatter SM. Axonal growth tlierapeutics: regeneration or sprouting or plasticity? //Trends Neurosci.-2008.-Vol.31 (5).-P.215-20.

92. Caillé I, Dumartin B, Bloch B. Ultrastructural localization of D1 dopamine receptor immunoreactivity in rat striatonigral neurons and its relation with dopaminergic innervation // Brain Res.-l 996.-Vol.730(1 -2).-P. 17-31.

93. Calabresi, P., Centonze, D., Gubellini, P., Maifia, G. A., Pisani, A., Sancesario, G., and Bernardi, G. Synaptic transmission in the striatum: from plasticity to neurodegeneration// Prog. Neurobiol-2000.-N. 61.- P.231-265.

94. Carlsson A. The occurrence, distribution and physiological role of catecholamines in the nervous system// Pharmacol Rev.-l 959.-Vol. 11 -N2(Part 2).-P.490-493.

95. Carlsson A., Falck B, Hillarp NA.Cellular localization of brain monoamines//Acta Physiol Scand Suppl. 1962 -Vol.56(196)-P. 1-28.

96. Carlsson A., Lindquist M., Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists // Nature. 1957-Vol. 180(4596)-P. 1200

97. Casey, D.E., Tardive dyskinesia: pathophysiology and animal models // J Clin Psychiatry-2000.-Vol.61 (Suppl 4).- P. 5-9.

98. Caudle WM, Richardson JR, Wang MZ, Taylor TN, Guillot TS, McCormack AL,

99. Colebrooke RE, Di Monte DA, Emson PC, Miller GW. Reduced vesicular storage of dopamine causes progressive nigrostriatal neurodegeneration// J Neurosci.- 2007-Vol.27(30).-P.8138-8148.

100. Cenci MA, Lundblad M. Post- versus presynaptic plasticity in 1-DOPA-induced dyskinesia//! Neurochem.- 2006.-Vol.99(2).-P. 381-392.

101. Chen R, Funnan CA, Gnegy ME. Dopamine transporter trafficking: rapid response on demand// Future Neurol.- 2010.-Vol.5(l ).-P. 123.

102. Cheng N, Maeda T, Kume T, Kaneko S, Kochiyama H, Akaike A, Goshima Y, Misu Y Differential neurotoxicity induced by 1-DOPA and dopamine in cultured striatal neurons/ZBrain Res.-1996.-Vol.743(l-2).-P.278-83.

103. Chertkow Y, Weinreb O, Youdim MB, Silver H. Dopamine and serotonin metabolism in response to chronic administration of fluvoxamine and haloperidol combined treatment// J Neural Transm.-2007.-Vol. 114(11).-P. 1443-1454.

104. Chuhma N, Tanaka KF, Hen R, Rayport S. Functional connectome of the striatal medium spiny neuron// J Neurosci. 2011 .-Vol.31 (4).-P. 1183-1192.

105. Chung EK, Chen LW, Chan YS, Yung KK.Downregulation of glial glutamate transporters after dopamine denervation in the striatum of 6-hydroxydopamine-lesioned rats//J Comp Neurol. 2008.-Vol.51 l(4).-P.421-437

106. ColpaertF.C. Pharmalogical characteristics of tremor, rigidity and hypokinesia induced by reser pine in rat// Neuropharmacology-1987.-Vol.26(9).-P. 1431-1440.

107. Colton C.A., Abel C., Patchett J., Ken J. , Yao J. Lectin staining of cultured CNS microglia //The journal of histochemistry and cytochemistry.-1992.-Vol. 40(4).- P. 505-512.

108. Cornell-Bell AH, Thomas PG, Smith SJ. The excitatory neurotransmitter glutamate causes filopodia formation in cultured hippocampal astrocytes// Glia 1990.-Vol.3(5).-P.322-334.

109. Cragg SJ, Greenfield SA. Differential autoreceptor control of somatodendritic and axon terminal dopamine release in substantia nigra, ventral tegmental area, and striatum//J Neurosci. 1997.-Vol.l7(15).-P.5738-5746.

110. Crittenden JR, Graybiel AM. Basal Ganglia disorders associated with imbalances in the striatal striosome and matrix compartments/ZFront Neuroanat.-2011 -N5.-P.59.

111. Cui, W., Allen, N. D., Skynner, M., Gusterson, B. & Clark, A. J. Inducible ablation of astrocytes shows that these cells are required for neuronal survival in the adult brain// Glia-2001.-Vol. 34.-P. 272-282.

112. Dahlin A, Xia L, Kong W, Hevner R, Wang J. Expression and immunolocalization of the plasma membrane monoamine transporter in the brain//Neui-oscience.-2007.-Vol. 146(3).-P.1193-1211.

113. Dahlstrom A, Fuxe K. Localization of monoamines in the lower brain stem//Experientia-1964.-Vol.20(7).-P.398-399.

114. Damier P., Hirsch E.C., Agid Y., Graybiel A.M. Hie substantia nigra of the human brain. I. Nigrosomes and the nigral matrix, a compartmental organization based on calbindin D(28K) immunohistochemistry//Brain -1999 -N. 122-P. 1421-1436.

115. Danner H, Pfister C. 7 types of neurons in the substantia nigra of the rat. Golgi rapid-impregnation study//J Himforsch.-1982.-Vol.23(5).-P553-556.

116. Dauer W, Przedborski S. Parkinson's disease: mechanisms and models//Neuron.-2003 .-Vol.39(6).-P.889-909.

117. David HN.Towards a reconceptualization of striatal interactions between glutamatergic and dopaminergic neurotransmission and their contribution to the production of movements//Curr Neui-ophaiTnacol.-2009.-Vol.7(2).-P. 132-141.

118. David, H.N., Abraini, J.H. Differential modulation of the Dl-like- and D2-like dopamine receptor-induced locomotor responses by group II metabotropic glutamate receptors in the rat nucleus accumbens//Neurophannacology.-2001 .-N.41 -P. 454-463.

119. Dawson TM. Parkin and defective ubiquitination in Parkinson's disease// J Neural Transm Suppl- 2006.-N.70.-P.209-213.

120. De Pitta M, Volman V, Beny PI, Ben-Jacob E. A tale of two stories: astrocyte regulation of synaptic depression and facilitation//PLoS ComputBiol.-2011-Vol.7(12):el002293.

121. DeLong MR. The neurophysiologic basis of abnormal movements in basal ganglia disorders// Neurobehav Toxicol Teratol.-l 983 -Vol.5(6).-P.611-616.

122. Dervan AG, Meshul CK, Beales M, McBean GJ, Moore C, Totterdell S, Snyder AK, Meredith GE.Astroglial plasticity and glutamate function in a clironic mouse model of

123. Parkinson's disease//Exp Neui-ol.-2004.-Vol. 190(1).-P. 145-156.

124. Di Monte DA, DeLanney LE, Irwin I, Royland JE, Chan P, Jakowec MW, Langston JW.Monoamine oxidase-dependent metabolism of dopamine in the striatum and substantia nigra of 1-DOPA-treated monkeys//Brain Res. 1996.-Vol.738(l).-P.53-59.

125. Droblenkov AV, Karelina NR Structural Characteristics of Neurons and Macrogliocytes h Interconnected Regions of the Mesoaccumbocingulate Dopaminergic System in Rats // Neurosci Behav. Physiol.-2010.-Vol. 40, N7.- P.761-766.

126. Dunkley P.R., Bobrovskaya L, Graham M.E., von Nagy-Felsobuki E.I., Dickson P.W. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences.// J Neurochem- 2004-Vol.91. N.5.-P.1025-1043.

127. Dunnett, S.B.; Bentivoglio, M.; Björklund, A.; Hökfelt, T. Dopamine. Handbook of Chemical Neuroanatomy. 21- Amsterdam.: Elsevier-2005- 588 pp.

128. Durieux PF, Schifimann SN, de Kerchove d'Exaerde A. Targeting neuronal populations of the striatum/ZFront Neuroanat.- 2011.- Vol.5:40.

129. Eiden LE, Weihe E. VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse//Ann NY Acad Sei 2011 - Vol. 1216 - P.86-98.

130. Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. Catecholaniine Metabolism: A contemporary View with implications for physiology and Medicine // Pharmacol.Rev 2004.- N.56 - P.331 -334.

131. Ekblom J, Jossan SS, Bergström M, Oreland L, Walum E, Aquilonius SM. Monoamine oxidase-B in astrocytes//Glia- 1993-Vol.8(2)-P.122-132.

132. Eisworth JD, Roth RH. Dopamine synthesis, uptake, metabolism, and receptors: relevance to gene therapy of Parkinson's disease//Exp Neurol 1997- Vol. 144(1).- P.4-9.

133. Emsley JG, Macklis JD.Astroglial heterogeneity closely reflects the neuronal-defined anatomy of the adult murine CNS//Neuron Glia Biol.- 2006.- Vol.2(3).- P.175-186.

134. Eulenburg V, Gomeza J. Neurotransmitter transporters expressed in glial cells as regulators of synapse function//Brain Res Rev- 2010.- Vol.63(l-2).- P.103-112.

135. Figiel M, Allritz C, Lehmann C, Engele J. Gap junctional control of glial glutamate transporter expression// Mol Cell Neurosci 2007 - Vol.35(l) - P. 130-137.

136. Forno LS, DeLanney LE, Irwin I, Di Monte D, Langston JWAstrocytes and Parkinson's disease/ZProg Brain Res -1992.-Vol.94.- P. 429-436.

137. Gao HM, Liu B, Hong JS. Critical role for microglial NADPH oxidase in rotenone-induced degeneration of dopaminergic neurons// J.Neurosci 2003.- N.23.- P.6181- 6187.

138. Gerfen CR The neostriatal mosaic: multiple levels of compartmental organization// Trends Neurosci.- 1992.-N.15.-P. 133-139.

139. Gerfen CR, Baimbridge KG, Miller JJ. Hie neostriatal mosaic: compartmental distribution of calcium-binding protein and parvalbumin in the basal ganglia of the rat and monkey//Proc Natl Acad Sci U S A.- 1985.-Vol.82(24).-P.8780-8784.

140. Gerfen CR, Baimbridge KG, Thibault J Hie neostriatal mosaic: III Biochemical and developmental dissociation of patch-matrix mesostriatal systems// J Neurosci.-1987 N. 7-P.3935-3944.

141. Gerfen CR, Herkenham M, Thibault J The neostriatal mosaic: II Patch- and matrix-directed mesostriatal dopaminergic and nondopaminergic systems// JNeurosci-1987- N.7.-P.3915-3934.

142. Gerfen CR, Staines WA, Arbuthnott GW, Fibiger HC. Crossed connections of thesubstantia nigra in the rat//J Comp Neurol- 1982.-Vol.207(3).-P.283-303.

143. German DC, Manaye KF. Midbrain dopaminergic neurons (nuclei A8, A9, and A10): three-dimensional reconstruction in the rat//J. Comp Neurol- 1993 .-Vol.331(3).-P.297-309.

144. Gesi M, Santinami A, Ruffoli R, Conti G, Fornai F. Novel aspects of dopamine oxidative metabolism (confounding outcomes take place of certainties)//Pharmacol Toxicol- 2001 -Vol.89(5).-P.217-224.

145. Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Carón MG. Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter// Nature-1996.-Vol.379(6566).-P.606-612.

146. Goetz CG.Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson's disease//Neurology-I990.-Vol.40(10 Suppl 3)-P.50-54.

147. González-Hernández T, Rodríguez M. Compartmental organization and chemical profile of dopaminergic and GABAergic neurons in the substantia nigra of the rat//J Comp Neurol.-2000.-Vol.421(l).-P. 107-135.

148. Gordon MN, Schreier WA, Ou X, Holcomb LA, Morgan DG. Exaggerated astrocyte reactivity after nigrostriatal deafferentation in the aged rat. //J Comp Neurol.-1997-Vol.388(l).-P. 106-19.

149. Graybiel AM, Ragsdale CW Jr. Histochemically distinct compartments in the striatum of human, monkeys, and cat demonstrated by acetylthiocholinesterase staining// Proc Natl Acad SciUSA.- 1978 .-Vol.75(ll).-P.5723-5726.

150. Grealish S, Mattsson B, Draxler P, Björklund A.Characterisation of behavioural and neurodegenerative changes induced by intranigral 6-hydroxydopamine lesions in a mouse modelofParkinson's disease//Eur JNeurosci.-2010.-Vol.31(12).-P.2266-2278

151. Guillot T.S., Miller G.W. Protective actions of the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) in monoaminergic neurons//Mol Neurobiol- 2009.-Vol.39(2)-P. 149-170.

152. Haber S.N., Fudge J.L., McFarland N.R. Striatonigrostriatal patliways in primates form an ascending spiral from the shell to the dorsolateral striatum//.! Neurosci- 2000 Vol.20(6).-P.2369-2382.

153. Hakansson K, Pozzi L, Usiello A, Haycock J, Borrelli E, Fisone G. Regulation of striatal tyrosine hydroxylase phosphorylation by acute and chronic haloperidol // Eur J Neurosci-2004.- Vol.20(4).-P. 1108-1112.

154. Halliday G.M., Stevens C.H. Glia: initiators and progressors of pathology in Parkinson's disease//Mov Disord.- 2011 Vol.26(l).- P.6-17

155. Harsing Jr. L. G. Dopamine and the Dopaminergic Systems of the Brain / Handbook of neurochemistty and molecular neurobiology Eds.: Vizi S.E., Lajtha A. Springer, 2008 pp 465.

156. Haydon P.G. Neuroglial networks: neurons and glia talk to each other. // Curr Biol.-2000.- V.10.- N.19- P.712-714.

157. Haydon PG, Blendy J, Moss SJ, Rob Jackson F. Astrocytic control of synaptic transmission and plasticity: a target for drugs of abuse?// Neurophannacology- 2009 Vol.56(Suppl 1).-P.83-90.

158. Henning J, Strauss U, Wree A, Gimsa J, Rolfs A, Benecke R, Gimsa U. Differential astroglial activation in 6-hydroxydopamine models of Parkinson's disease//Neurosci Res-2008-Vol.62(4).-P.246-253.

159. Hirsch EC, Hunot S, Damier P, Brugg B, Faucheux BA, Michel PP, Ruberg M, Muriel MP, Mouatt-Prigent A, Agid Y.Glial cell participation in the degeneration of dopaminergic neurons in Parkinson's disease//Adv Neurol 1999.-N.80.-P.9-18.

160. Hoflman BJ, Hansson SR, Mezey E, Palkovits M. Localization and dynamic regulation ofbiogenic amine transporters in the mammalian central nervous system//FrontNeuroendocrinol-1998.-Vol. 19.-N.3.- P. 187-231.

161. Holmes A, Lachowicz JE, Sibley DR. Phenotypic analysis of dopamine receptor knockout mice; recent insights into the functional specificity of dopamine receptor subtypes./Neuropharmacology- 2004- Vol.47(8).- P. 1117-1134.

162. Hung J, Colicos MA Astrocytic Ca(2+) waves guide CNS growth cones to remote regions of neuronal activity//PLoS One-2008-Vol.3(ll):e3692.

163. Hunter RL, Liu M, Choi DY, Cass WA, Bing G. Inflammation and age-related iron accumulation in F344 rats // Our Aging Sci.- 2008.- Vol. 1 (2)P. 112-21.

164. Ikemoto K, Kitahama K, Seif I, Maeda T, De Maeyer E, Valatx JL. Monoamine oxidase B (MAOB)-containing structures in MAOA-deficient transgenic mice // Brain Res- 1997-Vol.771(l).-P. 121-32.

165. Inazu M, Takeda H, Matsumiya T. Expression and functional characterization of the extraneuronal monoamine transporter in nonnal human astrocytes // J Neurochem- 2003-Vol.84(1).-P.43-52.

166. Jellinger K, Linert L, Kienzl E, Herlinger E, Youdim MB.Chemical evidence for 6-hydroxydopamine to be an endogenous toxic factor in the pathogenesis of Parkinson's disease//J Neural Transm Suppl.- 1995.-N.46.-P.297-314.

167. Jeon, B.S., V. Jackson-Lewis, and R.E. Burke, 6-Hydroxydopamine lesion of the rat substantia nigra: time course and morphology of cell death // Neurodegeneration-1995-Vol.4(2).-P. 131-137.

168. Joel D, Weiner I.The connections of the dopaminergic system with the striatum in rats and primates: an analysis with respect to the functional and compartmental organization of the striatum/ZNeuroscience-2000-Vol.96(3).-P.451-474.

169. Juraska J M , Wilson C J , Groves P M. The substantia nigra of the rat: a Golgi study// Journal of Comparative Neurology- 1977.-N.172.-P.585-600.

170. Karakaya S, Kipp M, Beyer C. Oestrogen regulates the expression and function of dopamine transporters in astrocytes of the nigrostriatal system./ J Neuroendocrinol.- 2007 — Vol. 19(9).-P.682-690.

171. Kettenmann H, Hanisch UK, Noda M, Verkhratsky A. Physiology of microglia/ZPhysiol Rev.- 2011 .-N.91 -P.461-553.

172. Khan ZU, Koulen P, Rubinstein M, Grandy DK, Goldman-Rakic PS. An astroglia-linked dopamine D2-receptor action in prefrontal cortex // Proc Natl Acad Sci USA 2001-Vol.98(4).-P. 1964-1969.

173. Kim WG, Mohney RP, Wilson B, Jeohn GH, Liu B, Hong JS. Regional difference in susceptibility to lipopolysaccharide-induced neurotoxicity in the rat brain: role of microglia // J Neurosci.-2000.-Vol.20(16).-P.6309-6316.

174. Kim Y, Wang WZ, Comte I, Pastrana E, Tran PB, Brown J, Miller RJ, Doetsch F, Molnar Z, Szele FG. Dopamine stimulation of postnatal murine subventricular zone neurogenesis via the D3 receptor // J Neurochem.- 2010,-Vol. 114 (3).-P.750-760.

175. Kimelberg HK. Receptors on astrocytes-what possible functions? // Neurochem Int-1995-Vol.26(l).- P.27-40.

176. Kincaid,A.E.,Wilson,CJ. Coiticostriatal innervation of the patch and matrix in the rat neostriatum//J. Comp.Neurol 1996.-N.374.-P.578-592.

177. Kitamura Y, Inden M, Minamino H, Abe M, Takata K, Taniguchi T. Tlie 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal neurodegeneration produces microglia-like NG2 glial cells in the rat substantia nigra//Glia.- 2010,-Vol.58(14).-P.1686-1700.

178. KobataA. The third chains of living organisms--a trail of glycobiology that started from tlie third floor of building 4 in NIH //Arch Biochem Biophys 2004,-Vol.426(2).-P.l 07-121.

179. Koistinaho M, Lin S, Wu X, Esterman M, Koger D, Hanson J, Higgs R, Liu F, Malkani S, Bales KR, Paul SM Apolipoprotein E promotes astrocyte colocalization and degradation of deposited amyloid-beta peptides //Nat Med 2004-N. 10- P.719-726.

180. Konopaske GT, Dorph-Petersen KA, Sweet RA, Pierri JN, Zhang W, Sampson AR, Lewis DA. Effect of chronic antipsychotic exposure on astrocyte and oligodendrocyte numbers inmacaque monkeys // Biol Psychiatry.- 2008 Vol.63(8).-P.759-765.

181. Kreitzer AC, Malenka RC. Striatal plasticity and basal ganglia circuit function //Neuron-2008.- Vol. 60(4).- P.543-554.

182. Lamensdorf I, Youdim MB, Finberg JP. Effect of long-term treatment with selective monoamine oxidase A and B inhibitors on dopamine release from rat striatum in vivo//J Neurochem- 1996.-Vol.67(4).- P. 1532-1539.

183. Lawson LJ, Perry VH, Dri P, Gordon S. Heterogeneity in tlie distribution and morphology of microglia in the normal adult mouse brain //Neuroscience 1990-Vol.39(l).-P. 151-170.

184. Lee C.R, Tepper J.M. Morphological and physiological properties of parvalbumin- and calretinin-containing gamma-aminobutyric acidergic neurons in tlie substantia nigra//J Comp Neurol.- 2007.-N.500.-P.958-972.

185. Levesque,M.,Parent,A.The striatofugal fiber system in primates: are evaluation of its organization based on single-axon tracing studies//Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A -2005-N. 102-P. 11888-11893.

186. Levinson AJ, Garside S, Rosebush PI, MazurekMF. Haloperidol induces persistent down-regulation of tyrosine hydroxylase immunoreactivity in substantia nigra but not ventral tegmental area in the rat//Neuroscience.- 1998.- Vol.84(l).-P.201-211.

187. Levitt P, Pintar JE, Breakefield XO. Immunocytochemical demonstration of monoamine oxidase B in brain astrocytes and serotonergic neurons// Proc Natl Acad Sci USA 1982-Vol.79(20).-P.6385-6839.

188. Li M, Binda C, Mattevi A, Edmondson DE. Functional role of the "aromatic cage" inhuman monoamine oxidase B: structures and catalytic properties of Tyr435 mutant proteins // Biochemistry- 2006 Vol.45(l 5).- P.4775-4784.

189. Liang SL, Carlson GC, Coulter DA. Dynamic regulation of synaptic GABA release by the glutamate-glutamine cycle in hippocampal area CA1 // JNeurosci 2006.-N.26-P.8537-8548

190. Lie DC, Dziewczapolski G, Willhoite AR, Kaspar BK, Shults CW, Gage FH. The adult substantia nigra contains progenitor cells with neurogenic potential//! Neurosci.- 2002-Vol.22(l 5).- P.6639-6649.

191. Lindgren N, Xu ZQ, Heirera-Marschitz M, Haycock J, Hokfelt T, Fisone G. Dopamine D(2) receptors regulate tyrosine hydroxylase activity and phosphorylation at Ser40 in rat striatum// Eur J Neurosci 2001 - Vol. 13(4).- P.773-780.

192. Liu J, Wang H, Zhang L, Xu Y, Deng W, Zhu H, Qin C. S100B transgenic mice develop features of Parkinson's disease //Arch Med Res 2011.-Vol.42(l).- P. 1-7.

193. Ljungdahl A, Hokfelt T, Goldstein M, Park D: Retrograde peroxidase tracing of neurons combined with transmitter histochemistry//Brain Res 1975.-N.84.-P.313-319.

194. Loeffler DA, LeWitt PA, DeMaggio AJ, Juneau PL, Milbury PE, Matson WR. Markers of dopamine depletion and compensatory response in striatum and cerebrospinal fluid//J Neural Transm ParkDis Dement Sect- 1995.-Vol.9(l).-P.45-53.

195. Lowiy O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randall RJ.Protein measurement witli the Folin phenol reagent//J Biol Chem.- 1951.-Vol. 193(1).-P.265-275.

196. Lundblad M, Picconi B, Lindgren H, Cenci MA. A model of 1-DOPA-induced dyskinesia in 6-hydroxydopamine lesioned mice: relation to motor and cellular parameters of nigrostriatal function/ZNeurobiol Dis 2004.- Vol. 16(1).- P. 110-123.

197. Luo X, Zhang X, Shao W, Yin Y, Zhou J. Crucial roles of MZF-1 in the transcriptional regulation of apomorphine-induced modulation of FGF-2 expression in astrocytic cultures// J Neurochem.- 2009.-Vol. 108(4).-P.952-961.

198. Maciejewski PK, Rothman DL. Proposed cycles for functional glutamate trafficking in synaptic neurotransmission. /Neurochem Int-2008.-Vol.52.-N.4-5-P. 809-825.

199. Magistretti PJ. Neuron-glia metabolic coupling and plasticity//J Exp Biol- 2006-N.209- P.2304-2311.

200. Mallajosyula JK, Kaur D, Chinta SJ, Rajagopalan S, Rane A, Nicholls DG, Di Monte DA, Macarthur H, Andersen JK. MAO-B elevation in mouse brain astrocytes results in Parkinson's pathology//PLoS 0ne.-2008-Vol.3(2):el616.

201. Mazurek MF, Savedia SM, Bobba RS, Garside S, Rosebush PI. Persistent loss of tyrosine hydroxylase immunoreactivity in the substantia nigra after neuroleptic withdrawal//! Neurol Neurosurg Psychiatry.-1998.-Vol.64(6).- P.799-801.

202. McGeer PL, McGeer EG. Glial reactions in Parkinson's disease//Mov Disord- 2008.-Vol.23(4) P.474-483.

203. McGraw J, Hiebert GW, Steeves JD Modulating astrogliosis after neurotrauma//J Neurosci Res.-2001.-Vol.63(2).-P.109-115.

204. McRitchie D.A., Hardman C.D., Plalliday G.M. Cytoarchitectural distribution of calcium binding proteins in midbrain dopaminergic regions of rats and humans // J Comp Neurol. 1996— Vol.364(l).-P.121-150.

205. Melamed E, Hefti F, Wmtman RJ. Compensatory mechanisms in the nigrostriatal dopaminergic system in Parkinson's disease: studies in an animal model//Isr J Med Sci.- 1982— Vol. 18(1).- P. 159-163.

206. Mele T, Carman-Krzan M, Juric DM. Regulatory role of monoamine neurotransmitters in astrocytic NT-3 synthesis // Int J DevNeurosci 2010 -Vol.28(l)-P.13-19.

207. Mena MA, Garcia de Yebenes J. Glial cells as players in parkinsonism: the "good," the "bad," and the "mysterious" glia//Neuroscientist-2008-Vol. 14(6).-P.544-560.

208. Menn B, Garcia-Verdugo JM, Yaschine C, Gonzalez-Perez O, Rowitch D, Alvarez-Buy 11a

209. A.Origin of oligodendrocytes in tlie subventricular zone of tlie adult brain // J Neurosci 2006-Vol.26(30).- P.7907-7918.

210. Mirza B, Hadberg H, Tliomsen P, Moos T. Tlie absence of reactive astrocytosis is indicative of a unique inflammatory process in Parkinson's disease // Neuroscience.- 2000 Vol.95(2).-P.425-432.

211. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamine receptors: from structure to function //Physiol Rev. 1998 Jan.-Vol.78(l).-P.189-225.

212. Misu Y, Goshima Y, Miyamae T. Is DOPA a neurotransmitter?//Trends Pharmacol Sci-2002.- Vol.23(6).- P.262-268.

213. Mitchell IJ, Cooper AC, Griffiths MR, Cooper AJ. Acute administration of haloperidol induces apoptosis of neurones in tlie striatum and substantia nigra in tlie rat//Neuroscience.-2002.-Vol. 109(1).-P.89-99.

214. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nisliimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegiline and desmethylselegiline stimulate NGF, BDNF, and GDNF synthesis in cultured mouse astrocytes// BiochemBiophysRes Commun.-2000-Vol.279(3).-P.751-755.

215. Molinengo L, Scordo I, Pastorello B, Orsetti M, Ghi P. Behavioral and neurochemical effects induced by chronic 1-DOPA administration // Pharmacol Biochem Behav-1996-Vol.54(4).-P.779-785.

216. Mount MP, Lira A, Grimes D, Smith PD, Faucher S, Slack R, Anisman H, Hayley S, Park DS. Involvement of interferon-gamma in microglial-mediated loss of dopaminergic neurons // J. Neurosci.-2007.-Vol.27(12).-P.3328-3337.

217. Moore DJ, West AB, Dawson VL, Dawson TM. Molecular pathophysiology of Parkinson's disease //Annu Rev Neurosci 2005.-N.28.-P.57-87.

218. Murata M, Kanazawa I. Repeated 1-dopa administration reduces tlie ability of dopamine storage and abolishes tlie supersensitivity of dopamine receptors in the striatum of intact rat//Neurosci Res.- 1993.- Vol. 16(1 ).- P. 15-23.

219. Nagatsu T, Sawada M. Molecular mechanism of tlie relation of monoamine oxidase B and its inhibitors to Parkinson's disease: possible implications of glial cells//J Neural Transm Suppl-2006.-N.71 -P.53-65.

220. Nagatsu T. Tyrosine hydroxylase: human isoforms, structure and regulation in physiology and pathology//Essays Biochem.- 1995.-N.30,-P. 15-35.

221. Nakashima A, Hayashi N, Kaneko YS, Mori K, Sabban EL, Nagatsu T, Ota A. Role of N-terminus of tyrosine hydroxylase in the biosynthesis of catecholamines// J Neural Transm2009.-Vol.116(11).-P.1355-1362.

222. Nambu A, Tokuno H, Hamada I, Kita II, Imanishi M, Akazawa T, Ikeuchi Y, Hasegawa N. Excitatory cortical inputs to pallidal neurons via the subthalamic nucleus in the monkey//J Neurophysiol.- 2000.- Vol. 84( 1).- P.289-300.

223. Nelson EL, Liang CL, Sinton CM, German DC. Midbrain dopaminergic neurons in the mouse: computer assisted mapping//.! Comp Neurol 1996.-N.369.-P.361-371.

224. Webster R.A Neurotransmitters, Drugs and Brain Function -Chichester, John Wiley and Sons-2001 -534 pp.

225. Niu J, Mei F, Li N, Wang PI, Li X, Kong J, Xiao L. Haloperidol promotes proliferation but inhibits differentiation in rat oligodendrocyte progenitor cell cultures//Biochem Cell Biol2010.-Vol.88.-N.4.-P.611-620.

226. O'Callaghan J.P., Miller D.B. Quantification of reactive gliosis as an approach to neurotoxicity assessment // in Assessing Neurotoxicity of Drugs of Abuse Ed.: Erinoff L. USA, NIH Publication No. 93-3644.-1993.-pp. 188-213.

227. Oades RD, Halliday GM. Ventral tegmental (A 10) system: neurobiology. 1. Anatomy and connectivity// Brain Res.-1987.-Vol.434.-N.2.-P. 117-65.

228. Obeso JA, Lanciego JL. Past, present, and future of the pathophysiological model of the Basal Ganglia/ZFront Neuroanat.-2011 .-Vol.5:39

229. Onali P, Mosca E, Olianas MC. Presynaptic dopamine autoreceptors and second messengers controlling tyrosine hydroxylase activity in rat brain//Neurochem Int -1992 -N20-P.89-93

230. Oorschot, D. E. "Cell types in the different nuclei of the basal ganglia," / Handbook of Basal Ganglia Structure and Function, ed.: H. Steiner and K. Y. Tseng.- San Diego, CA: Academic Press.-2010.-P.63-91.

231. Papageorgiou IE, Gabriel S, Fetani AF, Kann O, Heinemann U. Redistribution of astrocyticglutamine synthetase in the hippocampus of chronic epileptic rats//Glia.-2011 -Vol.59.-N.il-P.1706-1718.

232. Paxinos G, Watson C The rat brain in stereotaxic coordinates-Academic Press, San Diego, CA.-2001.-451 pp.

233. Pekny M., Nilsson M. Astrocyte activation and reactive gliosis // Glia-2005 Vol.50-N.4.-P.427-434.

234. Peralta V, Cuesta MJ Neuromotor abnormalities in neuroleptic-naive psychotic patients: antecedents, clinical correlates, and prediction of treatment response//Compr Psychiatry.-2011-Vol.52.-N.2 -P. 139-145.

235. Perea, G., Navarrete, M., and Araque, A. Tripartite synapses: astrocytes process and control synaptic information// Trends Neui-osci.-2009.-N.32.-P.421-431.

236. Petzinger, G. M., Jakowec M. W. Animal Models Of Parkinson's Disease And Related Disorders. / Handbook for Parkinson's Disease. Fourth Edition. Eds.: R. Pahwa, and K. Lyons-NY.-Macel Dekker.-2007.-P.239-269.

237. Pham NA, Morrison A, Schwock J, Aviel-Ronen S, Iakovlev V, Tsao MS, Ho J, Hedley DW. Quantitative image analysis of immunohistochemical stains using a CMYK color model.// Diagn Pathol-2007-N.27.-P.2-8.

238. Prensa L, Parent A.Tie nigrostriatal pathway in the rat: A single-axon study of the relationship between dorsal and ventral tier nigral neurons and the striosome/matrix striatal compartments//.! Neurosci.-2001 .-Vol.21 .-N. 18.-P.7247-7260.

239. Pritzel M, Huston JP, Sailer M. Behavioral and neuronal reorganization after unilateralsubstantia nigra lesions: evidence for increased interhemispheric nigrostriatal projections//Neui-oscience-1983.-Vol.9.-N.4.-P.879-888.

240. Pycock C, Dawbam D, O'Shaughnessy C. Behavioural and biochemical changes following chronic administration of 1-dopa to rats // Eur J Pharmacol-1982 -Vol.79.-P.201-215.

241. Qi Z, Miller GW, Voit EO. Computational systems analysis of dopamine metabolism// PLoS One.-2008.-Vol.3(6):e2444.

242. Rao KV, Panickar KS, Jayakumar AR, Norenberg MD Astrocytes protect neurons from ammonia toxicity//Neurochem Res-2005.-Vol.30.-P. 1311-1318.

243. Reuss B, Unsicker K. Atypical neuroleptic drugs downregulate dopamine sensitivity in rat cortical and striatal astrocytes// Mol Cell Neurosci -2001 -Vol. 18.-N.2.-P. 197-209.

244. Reyes S, Fu Y, Double K, Thompson L, Kirik D, Paxinos G, Halliday GM. GIRK2 expression in dopamine neurons of the substantia nigra and ventral tegmental area.// J Comp Neurol.-2012.-Vol.520(12).-P.2591-2607.

245. Reynolds K.B., MacGillivray L, Zettler M., Rosebush P.I., Mazurek M.F. Role of tlie dopamine transporter in mediating tlie neuroleptic-induced reduction of tyrosine hydroxylase-immunoreactive midbrain neurons// Brain Res.-2011 -Vol. 1394.--P.24-32.

246. Rhodes J.M., Milton J.D. Lectin Methods and Protocols.Methods in molecular medicine, -UK, Liveipool, 1997.-563 p.

247. Rice ME, Patel JC, Cragg SJ. Dopamine release in the basal ganglia/ZNeuroscience-2011.-N.198.-P. 112-137.

248. Rodrigues RW, Gomide VC, Chadi G. Astroglial and microglial activation in tlie wistar rat ventral tegmental area after a single striatal injection of 6-hydroxydopamine // Int J Neurosci— 2004-Vol. 114.-N.2.-P. 197-216.

249. Rodriguez M, Morales I, Gomez I, Gonzalez S, Gonzalez-Hernandez T, Gonzalez-Mora JL.Heterogeneous dopamine neurochemistry in the striatum: the fountain-drain matrix//J Pharmacol Exp Ther.-2006.-Vol.319(l).-P.31-43.

250. Roitbak, T. & Sykova, E. Diffusion barriers evoked in the rat cortex by reactive astrogliosis// Glia.-1999.-N.28.-P.40-48.

251. Rolls A, Shechter R, Schwartz M. The bright side of the glial scar in CNS repair//Nat Rev Neurosci.-2009.-Vol. 10.-N.3 .-P.235-241.

252. Rommelfanger KS, Wichmann T. Extrastriatal dopaminergic circuits of the Basal Ganglia// Front Neuroanat -2010 .-Vol.4:139.

253. Roots BI. Comparative studies on glial markers // J Exp Biol. 1981 -N.95 .-P. 167-80.

254. Roth, R. H. CNS dopamine autoreceptors: Distribution, pharmacology, and function// Ann NY Acad Sci.-1984.-N.430.-P.27-53.

255. Sai T, Uchida K, Nakayama H. Involvement of monoamine oxidase-B in the acute neurotoxicity of MPTP in embiyonic and newborn mice // Exp Toxic. Pathol.-2012.-N.l-P.16-23

256. Saldana M, Bonastre M, Aguilar E, Marin C. Role of nigral NFkappaB p50 and p65 subunit expression in haloperidol-induced neurotoxicity and stereotyped behavior in rats//Eur NeuropsychophaiTnacol.-2006.-Vol. 16.-N.7.-P.491 -497.

257. Salvatore MF, Pruett BS. Dichotomy of tyrosine hydroxylase and dopamine regulation between somatodendritic and tenninal field areas of nigrostriatal and mesoaccumbens pathways //PLoS C)ne.-2012.-Vol.7(l):e29867

258. Sano H, Yasoshima Y, Matsushita N, Kaneko T, Kohno K, Pastan I, Kobayashi K Conditional ablation of striatal neuronal types containing dopamine D2 receptor disturbs coordination of basal ganglia function// J Neurosci.-2003 .-N.23-P. 907&-9088.

259. Schipper HM, Song W, Zukor H, Hascalovici JR, Zeligman D. Heme oxygenase-1 and neurodegeneration: expanding frontiers of engagement//! Neurochem.-2009.-Vol. 110(2).1. P.469-485.

260. Schober A. Classic toxin-induced animal models of Parkinson's disease: 6-OHDA and MPTP//Cell Tissue Res.-2004.-Vol.318(l).-P.215-224.

261. See RE, Murray CE. Changes in striatal dopamine release and metabolism during and after subchronic haloperidol administration in rats.// Neurosci Lett. 1992 -Vol.l42.-P.100-104.

262. Sheng JG, Shirabe S, Nishiyama N, Schwartz P. Alterations in striatal glial fibrillary acidic protein expression in response to 6-hydroxydopamine-induced denervation//Exp Brain Res-1993.-Vol.95.-N.3-P.450-456.

263. Shi J, Cai W, Chen X, Ying K, Zhang K, Xie Y. Identification of dopamine responsive mRNAs in glial cells by suppression subtractive hybridization/ZBrain Res-2001.-Vol.910(l-2).-P.29-37.

264. Shih AY, Johnson DA, Wong G, Kraft AD, Jiang L, Erb H, Johnson JA, Murphy TH Coordinate regulation of glutathione biosynthesis and release by Nr£2-expressing glia potently protects neurons from oxidative stress// JNeurosci.-2003.-N.23.-P.3394-3406

265. Shih JC, Chen K, Ridd MJ. Monoamine oxidase: from genes to behavior// Annu Rev Neurosci -1999.-Vol.22.-P. 197-217.

266. Smeets WJ, Marín O, González A.Evolution of the basal ganglia: new perspectives through a comparative approach// J Anat.-2000.-Vol.l96(Pt 4).-P.501-517.

267. Smith, Y., Bennett, B.D., Bolam, J.P., Parent, A., Sadikot, A.F. Synaptic relationships between dopaminergic afferents and cortical or thalamic input in the sensorimotor territory of the striatum in monkey//J. Comp.Neurol.-1994-N.344-P. 1-19.

268. Smith Y., Vrllalba R. Striatal and extrastriatal dopamine in the basal ganglia: an overview of its anatomical organization in normal and Parkinsonian brains//Mov.Disord.-2008-N.23(Suppl.3).-P. 534-P547.

269. Snead A.N., Santos M.S., Seal R.P., Miyakawa M., Edwards R.H., Scanlan T.S.

270. Thyronamines inhibit plasma membrane and vesicular monoamine transport//ACS Chem. Biol.-2007-N.2.-P.390-398.

271. Snyder-Keller A.M. Development of striatal compartmentalization following pre- or postnatal dopamine depletion//J Neurosci.-l991.-Vol.11 -N.3.-P.810-821.

272. Soironiew M.V, Vinters I-I.V. Astrocytes: biology and pathology//Acta Neuropatliol. 2010.-Vol. 119.-N.1 .-P.7-35.

273. Soironiew MV. Moleculai* dissection of reactive astrogliosis and glial scar formation// Trends Neurosci-2009-VoI.32.-N. 12.-P.638-647.

274. Stacy, M., F. Cardoso, and J. Jankovic, Tardive stereotypy and other movement disorders in tardive dyskinesias //Neurology.-1993.-Vol.43(5).- P. 937-941.

275. Stanic D, Tripanichkul W, Drago J, Finkelstein DI, Home MK.Glial responses associated with dopaminergic striatal reinnervation following lesions of the rat substantia nigra// Brain Res-2004-Vol. 1023(1).-P. 83-91.

276. Steiner H, Weiler HT, Morgan S, Huston JP.Asymmetries in crossed and uncrossed nigrostriatal projections dependent on duration of unilateral removal of vibrissae in rats//Exp Brain Res-1989.-Vol.77.-N.2.-P.421-424.

277. Steiner J, Schroeter ML, Schiltz K, Bernstein HG, Müller UJ, Richter-Landsberg C, Müller WE, Walter M, Gos T, Bogerts B, Keilhoif G. Haloperidol and clozapine decrease S100B release from glial cells //Neuroscience.-2010.-Vol.l67.-N.4.-P.1025-1031.

278. Swanson RA, Ying W, Kauppinen TM Astrocyte influences on ischemic neuronal death// Curr Mol Med.-2004.-N.4.-P. 193-205.

279. Taft JR, Vertes RP, Репу GW. Distribution of GFAP+ astrocytes in adult and neonatal rat brain/Ant J Neurosci-2005 -Vol. 115(9).-P. 1333-1343.

280. Takemura M, Gomi H, Colucci-Guyon E, Itohara S. Protective role of phosphorylation in turnover of glial fibrillary acidic protein in mice//J Neurosci.-2002.-Vol.22-N.16.-P.6972-6979

281. Tambuyzer BR, Ponsaerts P, Nouwen EJ. Microglia: gatekeepers of central nervous systemimmunology//J Leukoc Biol.-2009.-Vol.85-N.3-P. 352-70.

282. Taylor TN, Caudle WM, Miller GW. VMAT2-Deficient Mice Display Nigral and Extranigral Pathology and Motor and Nonmotor Symptoms of Parkinson's Disease// Parkinsons Dis.-2011 .-N.21 .-P. 124-135.

283. Tepper J.M., Abercrombie E.D., Bolam J.P. Basal ganglia macrocircuits // Prog Brain Res. -2007.-N.160.-P. 3-7.

284. Tepper J.M., Bolam J.P. Functional diversity and specificity of neostriatal intemeurons //Crnr Opin Neurobiol.-2004.-Vol. 14-N.6.-P. 685-692.

285. Theodosis D.T., Poulain D.A., Oliet S.H.R. Activity-Dependent Structural and Functional Plasticity of Astrocyte-Neuron Interactions // Physiol. Rev. 2008. - V. 88. - P. 983-1008.

286. Tripanichkul W, Stanic D, Drago J, Finkelstein DI, Hörne MK.D2 Dopamine receptor blockade results in sprouting of DA axons in the intact animal but prevents sprouting following nigral lesions//Eur JNeurosci.-2003.-Vol.l7.-N.5.-P. 1033-1045.

287. Ugtyumov M.V., Mel'nikova V.l., Ershov P.V., Balan I.S., Kalas A. Non-dopaminergic neurons expressing dopamine synthesis enzymes: differentiation and functional significance // Neurosci Behav Physiol-2002-Vol.32.-N.3 -P. 299-307.

288. Ungerstedt U. 6-Hydroxy-dopamine induced degeneration of central monoamine neurons//Eur J Pharmacol.-l 968.-Vol.5.-N.l -P. 107-110.

289. Ungerstedt U. Stereotaxic mapping of the monoamine pathways in the rat brain//Acta Physiol Scand Suppl.-1971 .-N.367.-P. 1-48.

290. Verkhratsky AN, Butt A. Glial neurobiology : a textbook.-UK: John Wiley & Sons2007.-215 pp.

291. Villalba R.M., Smith Y. Neuroglial plasticity at striatal glutamatergic synapses in Parkinson's disease// Front Syst Neurosci-2011 .-N5-P. 68-78.

292. Vinet J, van Weering FBI, Heinrich A, Kalin RE, Wegner A, Brouwer N, Heppner FL, van Rooijen N, Boddeke HW, Biber K. Neuroprotective function for ramified microglia in hippocampal excitotoxicity // JNeui-oinflammation-2012-Vol.9.-N.l.-P. 27.

293. Wakabayashi K, Hayashi S, Yoshimoto M, Kudo H, Takahashi H. NACP/alpha-synuclein-positive filamentous inclusions in astrocytes and oligodendrocytes of Parkinson's disease brains //Acta Neuropathol -2000 -Vol.99 -N. 1 .-P. 14-20.

294. Wake H, Moorhouse AJ, Jinno S, Kohsaka S, Nabekura J. Resting microglia directly monitor the functional state of synapses in vivo and determine the fate of ischemic terminals// J Neurosci.-2009.-Vol.29.-N. 13.-P. 3974-3980.

295. Wang A, He BP. Characteristics and functions of NG2 cells in normal brain and neuropathology// Neurol Res.-2009.-Vol.31 .-N.2.-P. 144-150.

296. Wang D.D., Bordey A. The astrocyte odyssey//Prog Neurobiol.-2008.-Vol.86.-N.4.-P. 342-367.

297. Wang H, Xu H, Niu J, Mei F, Li X, Kong J, Cai W, Xiao L.Haloperidol activates quiescent oligodendroglia precursor cells in the adult mouse brain//Schizophr Res.-2010.-N. 119.-P. 164174.

298. Wang Z, Ferdousy F, Lawal H, Huang Z, Daigle JG, Izevbaye I, Doherty 0, Thomas J, Stathakis DG, O'Donnell JM. Catecholamines up integrates dopamine synthesis and synaptic trafficking //JNeurochem.-2011.-Vol.ll9.-N.6.-P. 1294-1305.

299. Westlund KN, Denney RM, Rose RM, Abell CW. Localization of distinct monoamine oxidase A and monoamine oxidase B cell populations in human brainstem // Neuroscience.-1988.-Vol.25.-N.2-P. 439-456.

300. Witkovsky P, Patel JC, Lee CR, Rice ME. Immunocytochemical identification of proteins involved in dopamine release from the somatodendritic compartment of nigral dopaminergic neurons// Neui-oscience.-2009.-Vol. 164.-N.2.-P. 488-496.

301. Yang CZ, Li HL, Zhou Y, Chai RC, Zhao R, Dong Y, Xu ZY, Lau LT, Yingge Z, Teng J, Chen J, Yu AC. A new specialization in astrocytes: glutamate- and ammonia-induced nuclear size changes//J Neurosci Res.-2011 -Vol.89.-N. 12.-P. 2041-2051.

302. Yin,H.H.,Ostlund,S.B.,and Balleine, B.W. Reward-guided learning beyond dopamine in the nucleus accumbens: tire integrative functions of cortico-basal ganglia networks // Eur.J.Neurosci.-2008.-Vol.28.-P. 1437-1448.

303. Yokoyama H, Uchida H, Kuroiwa H, Kasahara J, Araki T. Role of glial cells in neurotoxininduced animal models of Parkinson's disease//Neurol Sci—2011 .-Vol.32.-N. 1 -P. 1-7.

304. Zeiss CJ. Neuroanatomical phenotyping in the mouse: the dopaminergic system // Vet Pathol -2005.-Vol.42 -N. 6 -P.753-773.

305. Zheng G, Dwoskin LP, Crooks PA.Vesicular monoamine transporter 2: role as a novel target for drug development//AAPS J.-2006.-Vol.8.-N.4.-P. 682-692.

306. Zhou FM, Lee CR. Intrinsic and integrative properties of substantia nigra pars reticulata neurons // Neuroscience -2011 -N.198.-P.69-94.

307. Zou J, Wang YX, Mu HJ, Xiang J, Wu W, Zhang B, Xie P. Down-regulation of glutamine synthetase enhances migration of rat astrocytes after in vitro injury //Neurochem Int.-2011-Vol.58.-N.3 -P.404-413.

Информация о работе

Воронков, Дмитрий Николаевич
кандидата медицинских наук
Москва, 2013
ВАК 03.03.04

Диссертация

Морфофункциональные изменения нейронов и нейроглии в нигростриатных образованиях мозга при моделировании дисфункции дофаминергической системы - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы