Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Морфофункциональное состояние опухолевых клеток в условиях различного микроокружения in vivo

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Клим, Наталия Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Влияние микроокружения на некоторые клеточные функции в 8 опытах in vitro.

1.2. Влияние микроокружения на некоторые клеточные функции в 10 опытах in vivo.

1.3. Состояние энергетики в нормальных и опухолевых клетках

1.4. Активность ферментов метаболизма липофильных ксенбиотиков нормальной и опухолевой ткани.

1.5. Активность ферментов детоксикации активных форм кислорода в 26 нормальных и опухолевых клетках.

1.6. Особенности липидного состава клеток при нормальном и 30 опухолевом росте.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Постановка эксперимента.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Морфологические

2.2.2. Гистохимические

2.2.3. Биохимические

2.2.4. Молекулярно-биологические

2.2.5. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков в опытах in 49 vivo.

2.2.6. Статистическая обработка результатов.

3.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ. 50 3.1. Влияние микроокружения на гистологическую картину опухолевых клеток.

3.2. Митотическая активность клеток трех типов опухолей, трансплантированных в условия различного микроокружения.

3.3. Количество апоптических телец в клетках опухолей в зависимости 59 от микроокружения.

3.4. Уровень фосфатидилинозитол-3-киназы в гепатоме 27 в условиях 61 различного микроокружения.

3.5. Состояние энергетики опухолевых клеток в условиях различного 62 микроокружения.

3.5.1. Оценка эффективности гликолиза.

3.5.2. Характеристика ферментов тканевого дыхания.

3.6. Состояние монооксигеназной ферментной системы (МФС) в 68 условиях различного клеточного микроокружения.

3.7. Состояние ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков в 76 опухолевых клетках в условиях различного микроокружения.

3.8. Определение количества АЬ-рецептора в гепатоме 27 в условиях 85 различного микроокружения.

3.9. Активность ферментов, участвующих в детоксикации активных 86 форм кислорода, в опухолях в условиях различного микроокружения.

3.10. Особенности липидного состава гепатомы 27, растущей 92 подкожно и внутрипеченочно.

3.11. Влияние опухоли на «свое» и «чужое» микроокружение.

4. ОБСУЖДЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфофункциональное состояние опухолевых клеток в условиях различного микроокружения in vivo"

Актуальность проблемы. Изучение межтканевых взаимоотношений -одна из наиболее актуальных проблем биологии и медицины. От ее решения зависит понимание многих вопросов, касающихся процессов роста и развития, дифференцировки, регенерации, канцерогенеза и др. В рамках проблемы межтканевых взаимоотношений особое место занимает исследование состояния опухолевых клеток в зависимости от микроокружения.

Эксперименты in vitro указывают на то, что реализация многих аспектов жизнедеятельности клеток зависит от микроокружения, в частности: пролиферативная активность (78,200), способность к дифференцировке (77,99,182), чувствительность клеток к сывороточным и плазменным факторам (112), тип роста и степень миграции опухолевых клеток (196) и другие. Однако публикаций, содержащих сведения о функциях опухолевых клеток в зависимости от микроокружения в опытах in vivo, немного.

Ввиду способности опухоли расти в различных органах и тканях, изучение роли клеточного микроокружения в данной работе проводилось на модели перевивки (трансплантации) различных типов опухолей в орган, являющийся источником ее образования, и в отдаленный орган.

Актуальность выполненного нами исследования заключается в следующем. а) Отработана экспериментальная модель, имитирующая жизнедеятельность первичной опухоли и ее метастазов. С этой целью опухоль трансплантировали в орган, являющийся источником ее образования, и эта ситуация рассматривалась, как модель первичной опухоли. Например, гепатому перевивали в печень, т. е. в условно «свое» микроокружение. Для имитации метастаза опухоль перевивали в орган, не являющийся источником ее образования. Например, гепатому трансплантировали подкожно, т. е. в условно «чужое» микроокружение. В практике целесообразно использовать подобную модель для исследования действия химиопрепаратов на первичные опухоли и метастазы, изучение особенностей функционирования ферментных систем, имеющих отношение к возникновению лекарственной устойчивости опухолей. б) При помощи отработанной нами модели были получены новые результаты, касающиеся различных аспектов роли микроокружения в функционировании опухолей. Используя различные типы опухолей, было установлено, что структура клеток, количество апоптических телец и активность ферментов дыхательной цепи не зависят от органа, в который была перевита опухоль. При этом другие параметры жизнедеятельности этих же опухолей изменяются в зависимости от микроокружения. К их числу относятся: интенсивность клеточной пролиферации, уровень гликолиза, активность ряда ферментов и липидный состав опухолевых клеток.

Цель настоящей работы - исследовать морфофункциональное состояние опухолевых клеток в условиях различного микроокружения в опытах in vivo.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Отработать адекватную модель для изучения роли микроокружения в функционировании опухолевых клеток, имитирующую первичную опухоль и ее метастазы.

2. Провести сравнительный гистологический анализ опухолей в зависимости от органа трансплантации.

3. Оценить уровень пролиферативных процессов в опухолевых клетках и количество апоптических телец, в зависимости от органа трансплантации.

4. Дать оценку состояния ферментных систем защиты клеток опухоли в зависимости от микроокружения.

5. Оценить состояние энергетического обмена и липидный состав опухолевых клеток в условиях различного микроокружения.

6. Оценить влияние опухоли на функционирование органа трансплантации, на состояние «своего» и «чужого» микроокружения.

Научная новизна. Впервые была отработана модель для изучения строения и функций опухолевых клеток в условиях различного микроокружения в опытах in vivo.

В работе представлены данные комплексного морфо-биохимического анализа состояния опухолевых клеток в условиях различного микроокружения.

На предложенной модели впервые проведено сравнительное изучение морфологии опухолей, интенсивности пролиферативных процессов, апоптоза, ряда биохимических параметров. Были выявлены параметры жизнедеятельности опухолей, не зависящие от клеточного микроокружения (от органа трансплантации), и параметры, изменяющиеся в зависимости от микроокружения. От клеточного микроокружения не зависит: структура опухолей, количество апоптических телец, экспрессия фосфатидилинозитол-3-киназы, активность ферментов дыхательной цепи (сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы). Параметры, изменяющиеся в зависимости от органа трансплантации: пролиферативная активность опухолевых клеток, уровень гликолиза, липидный состав, функционирование ферментов детоксикации ксенобиотиков и активных форм кислорода.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные в работе данные об особенностях морфофункционального состояния опухолевых клеток в условиях различного микроокружения имеют существенное значение для понимания процессов межклеточного взаимодействия и закономерностей опухолевого роста в условиях in vivo. В ходе исследования нами было установлено, что микроокружение имеет важное значение для регуляции состояния опухолевых клеток. При этом одни параметры жизнедеятельности меняются в зависимости от микроокружения, а другие остаются неизменными.

Предложенная в работе модель, имитирующая первичную опухоль и ее метастазы, может быть использована для решения разных задач экспериментальной онкологии. В работе получены данные об особенностях функционирования ферментов детоксикации ксенобиотиков в опухолях, находящихся в различном микроокружении. Эти результаты могут быть полезными как для прикладных исследований при изучении действия лекарственных веществ на первичные опухоли и метастазы, так и для теоретической и практической медицины, в частности, для биологии развития, гистологии, биохимии.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Клим, Наталия Михайловна

5. ВЫВОДЫ

1. Для изучения влияния микроокружения на состояние опухолей в опытах in vivo была разработана модель трансплантации опухоли в различные органы. Предложенную модель можно считать аналогом первичной опухоли и метастазов: перевивка опухолей определенного типа в орган, являющийся источником ее образования (в «свое» микроокружение) - аналог первичной опухоли. Перевивка опухоли в орган, не являющийся источником ее образования (в «чужое» микроокружение) - аналог метастаза.

2. Гистологическая характеристика исследуемых опухолей (гепатомы 27, холангиокарциномы РС-1 и саркомы М-1) и количество апоптических телец в них не зависит от органа перевивки опухоли, т.е. от микроокружения. Экспрессия фосфатидилинозитол-3-киназы (фермента, обладающего антиапоптической активностью), также не изменяется в условиях различного микроокружения.

3. Митотический индекс исследуемых опухолей, трансплантированных в «чужое» микроокружение, значительно выше, чем при перевивке опухоли в «свое» микроокружение.

4. Энергетика опухолевых клеток при трансплантации их в различные органы характеризуется тем, что для опухолей всех типов уровень гликолиза при подкожном росте выше, чем при внутрипеченочном. Активность ферментов дыхательной цепи (сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы) не зависит от микроокружения.

5. Активность ферментов метаболизма ксенобиотиков (МФС и ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков) и активность ферментов детоксикации активных форм кислорода в опухолях зависят от органа трансплантации: а) особенности функционирования МФС в опухолях: уровень цитохрома В 5 и активность НАДН-цитохром-С-редуктазы выше при трансплантации в орган, который соответствует происхождению опухоли, активность НАД(Ф)Н-цитохром-с-редуктазы выше при внутрипеченочной трансплантации, чем при подкожной независимо от вида опухоли; б) активность ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков выше при трансплантации гепатомы 27 и саркомы М-1 под кожу, для холангиокарциномы РС-1 подобная закономерность не выявлялась; в) активность ферментов детоксикации активных форм кислорода выше при трансплантации гепатомы 27 и саркомы М-1 в печень, для холангиокарциномы РС-1 подобная закономерность не выявлялась.

6. В опухолях, растущих в условиях различного микроокружения, способность ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков к индукции сохраняется. Механизм индукции изучаемых ферментов опосредован через АИ-рецептор, уровень которого не зависит от органа трансплантации.

7. Липидный состав гепатомы 27 (общее количество и индивидуальное содержание фосфолипидов, а также ганглиозидный состав) при трансплантации в орган происхождения (в печень) более близок к таковому в нормальной печени, чем липидный состав той же опухоли, перевитой в отдаленный орган (подкожно).

8. Опухоли оказывают влияние на окружающую печеночную ткань. В частности, на функционирование ферментных систем метаболизма ксенобиотиков и ферментов детоксикации активных форм кислорода.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Клим, Наталия Михайловна, Москва

1. Алесенко A.B./ Функциональная роль сфингозина в индукции пролиферации и гибели клеток./ Биохимия, 1998, 63, стр. 75-82.

2. Антошина Е.Е./ Культуры эпителиально-мезенхимальных рекомбинантов как модель для изучения трансплацентарного легочного бластомогенеза./М., 1998, дисс. к.м.н.

3. Арчаков А.Е./ Микросомальное окисление / Москва, Наука, 1975, стр. 1-327.

4. Арчаков А.И., Девиченский В.М., Карузина И.И., Ивков H.H., Александрова Т.А., Доронин П.П., Сорокина М.Л./ Влияние концентрации буфера на скорость реакции транспорта электронов в микросомах печени./ Биохимия, 1968, т.ЗЗ, с. 479-487.

5. Бабенко А., Погрибный П./ Динамика содержания селена и активности селенозависимой глутатионпероксидазы у мышей и крыс с перевиваемыми опухолями./ Вопр. онкологии, 1986, т.32, № 6, с. 93-98.

6. Бергельсон Л.Д./ Мембраны, молекулы, клетки./ Наука, Москва, 1982.

7. Бирк Р.В./ Об особенностях энергетики опухолей и нормальных тканей с различной чувствительностью к алкилирующим агентам./ Известия АН Эст.ССР, сер. биол., 1966,15, 2, с. 72-79.

8. Ванников Л.Л./ Тканевая гипоксия и ее коррекция./ Новосибирск, Наука, 1981, 78 с.

9. Васильев Ю.М./ Опухолевые клетки и их микроокружение./ Вопр. онкологии, 1984, 30 (2), с. 96-103.

10. Гистохимия и электронная микроскопия в клинической и экспериментальной онкологии, под ред. H.A. Краевского, Н.Т.Райхлина, Г.Годлевского./ М., Медицина, 1975.

11. Горожанская Э.Г./ Особенности углеводного обмена опухолей и тканей опухолевого организма./ Автореф. дисс. д.м.н., 1977.

12. Гужаева E.JI./ Роль индукторов цитохрома Р-450 в регуляции активности белков детоксикации ксенобиотиков и пролиферации клеток гепатом./ Дис. К.м.н. 1998.

13. Гулиева Ф.М., Чернов H.H., Березов Т.Т./ Влияние гидрокортизона на активность Т-глутамилтрансферазы печени и гепатомы крыс./ Вопр. мед. химии, 1984, Т. 30, № 6, с. 114-120.

14. Долгих В.Т./ Опухолевый рост./ Москва, "Медицинская книга", 2001.

15. Дубинина Е.Е./ Биологическая роль супероксидного анион-радикала и супероксиддисмутазы в тканях организма./ Успехи современной биологии, 1989,108, стр. 3-18.

16. Дятловицкая Э.В., Андреасян Г.О., Малых Я.Н., Рылова С.Н., Сомова О. Г./ Шеддинг ганглиозидов и изменение биоинтеза церамидов в опухолях яичника человека./ Биохимия, 1997, 62, вып. 5, с. 651-656.

17. Дятловицкая Э.В., Заблоцкая А.Е., Волгин Ю.В., Азизов Ю.М., Бергельсон Л.Д./ Ганглиозидный состав лимфоцитов крупного рогатого скота в норме и при лимфолейкозе./ Биохимия, 1979, 44, с. 1623 1629.

18. Дятловицкая Э.В./ Сфинголипиды и рак./ Биоорганичекая химия, 1998, 24, № ю, стр. 723-730.

19. Дятловицкая Э.В./ Зависимость биоэффекторных свойств сфинголипидов от строения их гидрофобного фрагмента./ Биохимия, 1998, 63, стр. 67-74.

20. Дятловицкая Э.В./ Сфинголипиды и злокачественный рост./ Биохимия, 1995, 60, стр. 843-850.

21. Кандыба А.Г., Сомова О. Г., Козлов A.M., Зубова Е.С., Дудник Л.Б., Алесенко A.B., Швец В.И., Дятловицкая Э.В./ Сфинголипиды перевиваемой нефрома РА крыс./ Биохимия, 2000, 65, с. 825-828.

22. Киселева Е.Г./ Кинетика клеточной пролиферации карциносаркомы Уокер, асцитной гепатомы Зайдела и их метастазов в лимфатические узлы./ Экспериментальная онкология, 1985, 5, том 7, стр. 42-44.

23. Кобляков В.А./ Индукторы суперсемейства цитохрома Р-450 как промоторы канцерогенеза / Биохимия, 1998, 63(8), стр. 1043-1058.

24. Кобляков В.А./ Цитохром Р-450 в опухолях и в процессе канцерогенеза./Биохимия, 1995, 60, выпуск 11, стр. 1747-1764.

25. Кобляков В.А./Цитохромы семейства Р-450 и их роль в активации проканцерогенов / Изд-во ВИНИТИ, Наука, 1990, №.35, стр. 1-190.

26. Когтева Г.С., Безуглов В.В./ Ненасыщенные жирные кислоты как эндогенные биорегуляторы./ Биохимия, 1998,63, стр. 6-15.

27. Колесниченко Л.С., Дыхно Ю.А., Манторова Н.С., Каневский A.M., Шапиро Л.А./ Активность ферментов метаболизма глутатиона и их регуляция цАМФ в опухолях человека./ Вопр. онкологии, 1987, т.ЗЗ, №3, с. 45-50.

28. Комов В.П., Рахманина Т.Ф., Александрович Д.Г., Порхунов И.В. / Исследование молекулярной гетерогенности и активности СОД крови о печени крыс с опухолью./ Эксперим. онкология, 1981, т. 3, № 4, стр. 1819.

29. Красильников М.А./ Сигнальные пути, регулируемые фосфатидилинозит-3-киназа и их значение для роста, выживаемости и злокачественной трансформации клеток./ 2000, Биохимия, 65, 1, стр. 6878.

30. Крепе Е.М./ Липиды клеточных мембран./ Наука, Москва 1981.

31. Лакин Г.Ф./Биометрия./ М., 1990.

32. Леменовская А.Ф., Коен Я.М., Перевощикова К.А., Збарский И.Б., Дятловицкая Э.В., Бергельсон Л.Д./ Фосфолипидный состав мембран и ядер печени и гепатомы 27 крыс./Биохимия, 1976, 41, с. 1000 1003.

33. Ленинджер А./ Основы биохимии./ М., Мир, 1985.

34. Малюгина Л.Л. /Перевиваемый альвеолярный слизистый рак печени крысы РС-1./ Вопросы онкологии, 1958, т.4, №5, стр. 600-604.

35. Мельникова М.П./ Об энзиматических звеньях, определяющих скорость гликолиза в клетках асцитической карциномы Эрлиха./ в кн. Фосфорилирование и функция, Л.,1960, с. 196-203.

36. Мусил Я., Новакова О., Кунц К./ Современная биохимия в схемах./ М., Мир, 1981.

37. Оруджли Р.Н./ Активность некоторых ферментов гликолиза и переаминирования в органах, трансплантированных опухолях и метастатических узлах животных в динамике злокачественного роста./ Диссер. к.б.н., Баку, 1980.

38. Панченко Л.Ф., Герасимов А.Н., Антоненков В.Д./ Роль пероксисом в патологии клетки./ М.,1981.

39. Пескин A.B., Збарский И.Б., Константинов A.A./ Исследование супероксиддисмутазной активности в опухолевых тканях./ Докл. АН СССР, 1976, 229, № 3, стр. 751-754.

40. Пескин A.B., Збарский И.Б./ Качественные и количественные особенности ферментативной генерации супероксидных радикалов внутриклеточными мембранами опухолей./ Вестник АМН СССР, 1984, 8, стр. 32-35.

41. Петрова Е.С., Отеллин В.А./ Особенности развития гомо- и гетеротопических аллотрансплантантов эмбрионального неокортекса крыс./ Цитология, 2000, т.42, № 8, стр. 750-758.

42. Пирс Э./ Гистохимия теоретическая и прикладная./ Москва: Иностр. литер., 1962.- 962 с.

43. Практикум по биохимии под ред. С.Е.Северина и Г.А. Соловьевой,/ Изд-во Московского университета, 1989.

44. Проказова Н.В., Звездина Н.Д., Коротаева A.A./ Влияние лизофосфатидилхолина на передачу трансмембранного сигнала внутрь клетки./Биохимия, 1998, 63, стр. 38-46.

45. Романов Ю.А., Кетлинский С.А., Антохин А.И., Окулов В.Б./ Кейлоны и регуляция деления клеток./ Медицина, 1984.

46. Ромейрс Б./ Микроскопическая техника / Изд. Иностранная литература, Москва, 1953, с. 157.

47. Рылова С.Н., Козлов A.M., Когтев Л.С., Гаенко Г.П., Дятловицкая Э.В. /Антипролиферативная активность церамидов нормальной и опухолевой ткани яичников человека./ Биохимия, 1997, 62, с. 1228-1232.

48. Рылова С.Н., Сомова О. Г., Дятловицкая Э.В./ Сравнительное исследование состава сфингоидных оснований и жирных кислот в церамидах и сфингомиелинах злокачественных опухолей и нормальной ткани яичника человека./Биохимия, 1998, 63, с.1238-1242.

49. Рылова С.Н., Сомова О. Г., Зубова Е.С., Дудник Л.Б., Когтев Л.С., Козлов A.M., Алесенко A.B., Дятловицкая Э.В./ Содержание и структура церамидов и сфингомиелиназная активность в гепатоме 22 мышей./ Биохимия, 1999, 64, с. 520-525.

50. Рэкер Э./ Биоэнергетические механизмы./ М., 1967.

51. Сейц И. Ф. / Взаимодействие гликолиза в клетке./ Л., 1961.

52. Сейц И.Ф., Князев П.Г./ Молекулярная онкология./ Л., Медицина, 1986, 352 с.

53. Симонян М.А., Галстян Д.А., Демирчоглян И.Г./ О факторах понижения супероксиддисмутазной активности в печени крыс с лимфосаркомой Плисса./Биохимия, 1985, 50, № 5, стр. 768-773.

54. Стручков В.А., Стражевская Н.Б./ Строение и функциональные аспекты ядерных липидов нормальных и опухолевых клеток./ Биохимия, 2000, 65, с.620-643.

55. Терентьев A.A., Костюк Г.В., Бойков П.Я./ Динамика ассоциации-диссоциации гена с-тус с ядерным матриксом в процессе активации-инактивации гена./Биохимия, 1998, 63, с. 631-635.

56. Ткачук В.А./ Фосфоинозитный обмен и осцилляция Са2+ ./ Биохимия, 1998, 63, стр. 47-56.

57. Филлипова Г.Н., Спитковский Д.Д., Бойков П.Я., Алесенко A.B./ Экспрессия онкогенов в печени крыс в условиях разобщения матричных биосинтезов субклеточными дозами циклогексимида./ Мол. Биол., 1989, 23, с. 843-850.

58. Футерман А./ Роль церамида в регуляции роста и развития нейронов./Биохимия, 1998, 63, стр. 89-100.

59. Футерман А., Мартынова Е.А./ Влияние сфинголипидов на активацию Т-лимфоцитов./ 1998, Биохимия, 63, стр. 122-132.

60. Шабад Л.М., Блох М.М./ Новый перевиваемый штамм саркомы крыс М-1. /Бюллетень экпериментальной биологии, 1947 , т.24, № 10, с.4.

61. Шапот B.C./ Биохимические аспекты опухолевого роста./М., Медицина, 1975.

62. Шапот B.C./ Молекулярно-биологические аспекты неопластического превращения. / Вестн. АМН СССР, 1979, 8, с.48-55.

63. Швембергер И.Н./ Перевиваемый штамм гепатомы крысы Г-27./ Цитология, 1970, 12, 8, стр. 1057-1059.

64. Шпигель С., Кувилье О., Эдзаль Л., Кохама Т., Мензелеев Р., Оливера А., Томас Д., Ту 3., ван Бруклин Д., Ванг Ф./ Роль сфингазин-1-фосфата в росте, дифференцировке и смерти клеток./ Биохимия, 1998, 63, стр. 83-88.

65. Эмануэль Н.М., Киселева Е.Г., Сущенко В.В., и др./ Кинетические аспекты оценки эффективности хемиотерапии экспериментальных метастазов (с применением ЭВМ)./ Вопросы онкологии, 1977, 23, № 8, с. 64-69.

66. Ahmand S., Mulberg A., Alian J., Vistica D./ Hepatic-mediated elevation and maintenance of metastatic tumor cell glutation./Biochem. Pharmacol., 1986, v.35, p.l697-1701.

67. Aisenberg А.С./ The glicolysis and respiration of tumors./ "Acad. Press.", 1961.

68. Alboro P.W. / Determination of protein in preparation of microsomes / Anal. Biochem.,1975, 64, p. 485-493.

69. Ballou L.R., Laulederkind S.J.F., Posloniec E.F., and Raghof R./ Ceramide signalling and the immune response./ Biochem. Biophys. Acta, 1996, 1301, p. 273-287.

70. Beauchamp C., Fridovich J./ Superoxide dismutase. Improved assays and assay applicable to acrylamide cells. / Analit. Biochem. 1971, v. 44, p. 276278.

71. Benson B. / Properties of an acid phosphatase in pulmonary surfactant / Proc Natl Acad Sci USA. 1980 Feb;77(2):808-811.

72. Bergelson L.D., Dyatlovitskaya E.Y., Sorokina I.V., and Gorkova N.P./ Phospholipid compositon of mitochondria and microsomes from regenerating rat liver and hepatomas of different growth rate. / Biochim. biophys. Acta, 1974, 360, p. 361-365.

73. Bhatia S.N., Balis U.J., Yarmush M.L., Toner M./ Probing heterotipic cell interaction: hepatocytes function in microfabricated co-cultures./ J. Boimater Sci. Polym. Ed., 1998, vol. 9, 11, p. 1137-1160.

74. Bhatia S.N., Yarmush M.L., Toner M. / Controlling cell interaction by micropatterning in co-coltures: hepatocytes and 3T3 fibroblasts./ J. Biomed. Mater Res., 1997, vol. 34, 2, p. 189-199.

75. Bielawska A., Crane H.M., Liotta D., Obeid L.M., and Hannun Y.A./ Selectivity of ceramide mediated biology./ J. Biol. Chem., 1993, 268, p. 2622626232.

76. Bize I., Oberley L., Morris H./ Superoxide dismutase and Superoxide radical in Morris hepatomas./ Cane. Res., 1980, 40, p. 3686-3693.

77. Borchardt R.A., Lee W.T., Kalen A., Buckley R.H., Peters C., Schiff S., and Bell R.M./ Growth-dependent regulation of cellular ceramides in human T-cells./ Biochem. Boiphys. Acta, 1994,1212, p. 327-336.

78. Bravard A., Beaumatin J., Dussaulx E., Lesuffleur T., Zweibaum A., Luccioni C.I Modifications of the anti-oxidant metabolism during proliferationand differentiation of colon tumor cell lines./ Int. J. Cancer, 1994, 59, 6, p.843-847.

79. Buchmann A., Stinchomble S., Korner W., Hagenmaier H., Bock K./ Effects of 2,3,7,8-tetrachloro- and 1,2.3,4,6,7.8-heptachloro-dibenzo-p-dioxin on the plroliferation of preneoplastic liver cells in the rat / Carcinogenesis, 1995, 16, p. 1143-1150.

80. Burbach K.M., Poland A., Bradfield C.A./ Cloning of the Ah-receptor cDNA reveals a distinctive ligand-activated transcription factor/ Proc.Natl.Acad.USA, 1992, 89, p. 8185-8189.

81. Burdon R./ Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalian cell proliferation/ Free Radical in Biol. And Med., 1995, 18, p.775-794.

82. Burk D., Woods M., Hunter J./ On the significance of glycolysis for cancer growth, with special reference of Morris rat Hepatomas./ J. Nat. Cancer Inst., 1967, 38, 6, p. 836-863.

83. Carballada R., Saling P.M. / Regulation of mouse epididymal epithelium in vitro by androgens, temperature and fibroblasts./ J. Rerod. fertil., 1997, vol. 110, 1,p. 171-181.

84. Carcea R., Canuto R.A., Biocca M.E., et al./ Functional alteration of the endoplasmic reticulum and the detoxification systems during dietyl-nitrosamine carcinogenesis in rat liver./ Cell Biochem. and Function., 1984, vol.2, p. 177181.

85. Casaril M., Gabrielli G.B., Dusi S., Nicoli N., Bellisola G., Corrocher RJ Decrease activity of liver glutathione peroxidase in human hepatocellular carcinoma./ 1985, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., vol. 21, 8, p. 941-944.

86. Corrocher R., Casaril M., Fuidi C., et al./ Glutathion peroxidase and glutathinreductase activities of hormal and pathologic human liver: relationship with age./ Scand. J. Gastroenterol., 1980, v. 15, p. 781-786.

87. Cresteil T., Jaiswal A.K./ High levels of expression of the NAD(P)H: Quinone Oxidoreductase (NQOl) gene in tumor cells compared to normal cells of the same origin/ Biochem.Pharmacol., 1991, 42, p. 1021-1027.

88. Crowford D.K., Amstad P., Yin Foo D.D., and Cerutti P.A./ Constitutive and phorbol-myristate-acetate regulated antioxidant defense of mouse epidermal JB6 cells. / Mol. Carcin., 1989, 2, p. 136-143.

89. Cullis P.R., Fenske D.B., and Hope M.J./ in Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes (Vance D.E., and Vance J.R., eds), 1996, Elsevier, Amsterdam, p. 1-33.

90. Denison M., Vella L., Okey A./ Structure and Function of the Ah-receptor for TCDD./ J. Biol. Chem., 1986, vol 261, p. 3987-3995.

91. Denison M.S., Vella L.M., Okey A.B./Structure and function of the Ah receptor for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo~p-dioxin:species difference in molecular properties of the receptors from mouse and rat hepatic cytosols/ J.Biol.Chem., 1986, 61, 3987-3995.

92. Dingemans K., Zeeman-Boeschoten I., Keep R., Das P./ Transplantation of colon carcinoma into granulation tissue indues an invasive morphotype./ Int.J.Cancer 1993, v.54, p.1010-1016.

93. Dingemans K.P./ B16 metastases in mouse liver and lung.II. Morphology./ Invasion Metastasis, 1988, 8, 2, p.87-102.

94. Donato M., Castell J., Gomez-Lechon M./ Cytochrome P-450 activities in pure and co-cultured rat hepatocytes, effects of model inducers./ In Vitro Cell Dev.Bio., 1994, v. 30A, p.825-832.

95. Dyatlovitskaya E.V., and Bergelson L.D./ Glycosphingolipids and antitumor immunity. /Biochem. Biophys. Acta, 1987, 907, p. 125-143.

96. Dyatlovitskaya E.V., Zablotskaya A.E., Azizov Yu.M., and Bergelson L.D./ Gangliosides of calf thymus and of normal and leukemic bovine lymphocytes./Eur. J. Biochem., 1980, 110, p. 475-483.

97. Ema M., Sogava K., Watanabe N., et./cDNA cloning and structure of mouse putative Ah receptor/ Biochem. Biophys. Res. Commun.,1992, 184, p. 246-253.

98. Estrela J.M., Hernandez R., Terradez P., Asensi M., Puertes I.R., Vica J./ Regulation of glutathione metabolism in Ehrlich ascites tumour cells./ Biochem. J., 1992 , 286 ( Pt 1), p. 257-262.

99. Evans R.M./ The steroid and thyroid hormone receptor superfamely / Science, 1988, 240, p. 889-895.

100. Exton J.N./ Signaling through phosphatidylcholine breakdown./ J. Biol. Chem, 1990, 265, p. 1-4.

101. Folch J, Lees M, and Sloane-Stanley G.H. / J. Biol. Chem., 1957, 226, p. 497-508.

102. Forrester L.M., Hayes J.D., Millis R., Barnes D., Harris A.L., Schlager J.J., Garth Powis, and Wolf C.R./ Expression of glutathione-s- transferase and cytochrome P450 in normal and tumor breast tissue./ Carcinogenesis, 1990,vol. 11, 12, p. 2163-2170.

103. Fridovich I./ Biological effects of the superoxide radical./ Arch. Biochem.Biophys., 1986, 247, p. 1-11.

104. Fukumura D.,.Yuan F., Monsky W., Chen Y., Jain R./ Effdect of host microenvironment on the microcirculation of human colon adenocarcinoma./ Am.J.Pathol., 1997, v.151, N.3, p.679-688.

105. Gobeev V.N., Khripach L.V./ On hexokinase isozymes./ Biokhimiia, 1976, v. 41, 8, p.1504-1509.

106. Gospodarowicz D., Delgado D., Vlodavsky I./ Permissive effect of the extracellular matrix on cell proliferation in vitro./ Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, v.77, 7, p. 4094-4098.

107. Graber R., and Losa G.A./ Changes in the activities of signal transduction and transport membrane enzymes in CEM lymphoblastoid cells by glucocorticoid-induced apoptosis./ Analit. Cell Pathol., 1995, 8, p. 159-175.

108. Gregg L. Semenza / H3F-1: mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia./ J. Appl. Physiol., 2000, 88, p. 14741480.

109. Guengerich F./ Roles of cytochrome P-450 enzymes in chemical carcinogenesis and cancer chemotherapy. / Cancer Res., 1988, 48, p. 29462954.

110. Gutman M., Singh R.K., Xie K., Fidler I.J./ Regulation of interleukin-8 expression in human melanoma cell the organ environment./ Cancer Res., 1995, Jun 1, 55(11), p. 2470-2475.

111. Hakomori S., and Igarashi Y./ Functional role of glycosphingolipids in cell recognition and signaling./ J. Biochem., 1995, 118, p. 1091-1103.

112. Hakomori S., and Igarashi Y./ Gangliosides and glycosphingolipids as modulators of cell growth, adhesion, and transmembrane signaling./ Adv. Lipid Res., 1993, 25, p. 147-162.

113. Hakomori S./ Glycosphingolipids in cellular interaction, differentiation, and oncogenesis./ Ann. Rev. Biochem., 1981, 50, p. 733-764.

114. Hakomori S./ Bifunctional role of glycosphingolipids. Modulators for transmembrane signaling and mediators for cellular interactions./ J. Biol. Chem., 1990,265., p. 18713-18716.

115. Hanahan D.J./ Platelet activating factor: a biologically active phosphoglyceride./ Ann. Rev. Biochem., 1986, 50, p. 483-509.

116. Hannun Y.A., and Bell R.M./ Functions of sphingolipids and sphingolipid breakdown products in cellular regulation see comments./ Science, 1989, 243., p. 500-507.

117. Hannun Y.A.f Functions of ceramide in coordinating cellular responses to stress./ Science, 1996, 274, p. 1855- 1859.

118. Hannun Y.A./ The sphingomyelin cycle and the second messendger function ceramide./ J. Biol. Chem., 1994, 269, p. 3125-3128.

119. Harrington J.S./ The sulfhydryl groups and carcinogenesis./ Adv. Cancer Res., 1967, v. 10, p. 247-309.

120. Hatefi Y. /The mitochondrial electron transport and oxidative phosphorylation system./Annu.Rev.Biochem. 1985, v.54, p. 1015-1069.

121. Hayes J.D., Wolf C.R./ Role of glutathione transferase in drug resístanse./ In Sies H., and Ketterer B. (eds), Glutathione conjugation, Mechanisms and biological significance./Academic Press, 1988, London, p. 315-355.

122. Hodges G.M./ Epihhtelial-stromal interaction to normal and adnormal differentiation of the urothelium in vitro.1977, v.13, 3, p. 178.

123. Hosagrahara V.P., Hansen L.K., Beilman G.J., Remmel R.P./ Evaluation of the effect of culture matrices on induction of CYP3A isoforms in cultured porcine hepatocytes./ Chem. Biol. Interact., 2000, vol. 15, 1, p. 91-106.

124. Hu J.J., Hong J.Y., Lea M.A., Yang C.S./ Differential expression of cytochrome P4502E1 in Morris hepatomas and livers of tumor bearing rats./ Int. J. Oncol., 1998, 12(5), p. 1049-1053.

125. Huang M., Lindahl R./ Aldehyde dehydrogenase heterogeneity in rat hepatic cells./ Arch. Biochem. Biophys., 1990, 277, 2, p. 296-300.

126. Jaiswal A.K./ Jun and Fos regulation of NAD(P)H: Quinone oxidoreductase gene expression/ Pharmacogenetics, 1994, 4, 1-10.

127. Ji L., Zhang G., Uematsi S., Akahori Y., and Hirabayashi Y./ Induction of apoptotic DNA fragmentation and cell death by natural ceramide./ FEBS Lett., 1995, 358, p. 211-214.

128. Johannes F.Y., Prestle J., Eis S., Oberhagemann P., and Pfizenmaier K./ PKCu is a Novel, Atipical member of the Protein kinase C famaly ./ J. Biol. Chem., 1994, 269, p. 6140-6148.

129. Johnson M.A., Turnbull D.M., Dick D.J., Sherratt H.S.A. / A partial deficiency of cytochrome c oxidase in chronic progressive external ophthalmoplegia. / J. Neurol. Sci., 1983, v.60, p.31-53.

130. Kahlos K., Soini Y., Paakko P., Saily M., Linnaimaa K., Kinnula V.L. /Proliferation, apoptosis and manganese superoxide dismutase in malignant mesothelioma./ Int. J. Cancer, 2000, 88, p.37-43.

131. Keen J., Jakoby W./ Glutathion transferase. Catalysis of nucleophylic reaction of glutathion./ J. Biol. Chem. 1978, v. 253, p. 5654-5657.

132. Kitachara A., Yamasaki T., Ishikawa T., et al./ Changes in activities of glutathione peroxidase and glutathion reductase during chemical carcinogenesis in the rat./ Gann., 1983, vol. 74, p. 649-655.

133. Kitagawa H., Nakada H., Fukui S., Funakoshi I., Kawasaki T., Tate S., Inagaki F., and Yamashina I./ Novel gangliosides containing the sialil-Lea structure from a human rectal adenocarcinoma./ J. Biol. Chem., 1993, 268, p. 26541-26545.

134. Kobliakov V, Kulikova L, Kolyada A., Turusov V./ Regulation of CYP1A1 iduction in hepatoma 27 depending on the site of transplantation. / Xenobiotica 1993, v.23, p.703-708.

135. Kolesnick R., and Fuks Z.I Ceramide: a signal for apoptosis or mitogenesis? comment./J. Exp. Med, 1995, 181, p. 1949-1952.

136. Lacmmli U.K. / Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / Nature, 1970, 227, p. 680-685.

137. Lake B./The biology and molecular consequences of peroxisome proliferation in experimental animals and humans/ IARC Technical report, 1995, 24, p. 19-40.

138. Landers J.P, Bunce N.J./ The Ah receptor and the mechanism of dioxin toxycity/Biochem. J, 1991, 276, 273-287.

139. Lane H.W., Medina D./ Selenium concentration and glutathione peroxidase activity in normal and neoplastic development of the mouse mammary gland./ Cancer Res, 1983, v. 43, p. 1558-1561.

140. Lazar A, Wann H, Remmel R., Shatford R, Cerra F, Hu W./ Extended liver-specific functions of porcine hepatocyte spheroids entrapped in collagen gel./ In Vitro. Cell Dev.Biol, 1995, v.31, p.340-346.

141. Lejeune H, Sanches P, Saez J.M./ Enhancement of long-term testosterone secretion and steroidogenic enzyme expression in human Leydig cells by co-culture with human Sertoli cell-enriched preparations./ Int. J. Androl, 1998, vol. 21, 3, p. 129-140.

142. Li S, Yan T., Yang J.Q, Oberley T.D, Oberley L.W./ The role of cellular glutathione peroxidase redox regulation in the suppression of tumor cell growthby manganese superoxide dismutase./ Cancer Res., 2000, v. 60,14, p. 39273939.

143. Lindahl R., Evces S., Sheng W. / Expression of the tumor aldehyde dehydrogenase phenotype during 2-acetyl-aminofluorene-induced rat hepatocanrcinogenesis./ Cancer Res. 1982, v. 42, p. 577-582.

144. Liscovitch M., and Cantley L.C./ Lipid second messengers./ Cell, 1994, 77, p. 329-334.

145. Lowry O.H., Rosscnbrough N.J., Farr A.L., ct. al. / Protein measurement with the Folin phenol reagent/ J. Biol. Chem., 1951, 193, p. 256-269.

146. Mangold H.K., and Weber N./ Biosynthesis and biotransformation of ether lipids./ Lipids, 1987, 22, p. 789-799.

147. McCord J.M., Fridovich I./ The utility of superoxide dismutase in studying free radical reaction./ J. Biol. Chem., 1969, 244, 22, p. 6056-6063.

148. Merrill A.H. Jr./ Ceramide: a new lipd "second messenger"?/ Nutrition Rev., 1992, 50, p. 78-80.

149. Merrill A.H., Jr., and Sweeley C. C./ in Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes (Vance D.E., and Vance J.R., eds), 1996, Elsevier, Amsterdam, p. 309-339.

150. Merrill A.H., Jr./ Cell regulation by sphingosine and more complex sphingolipids./ J. Bioenerg. Biomembr., 1991, 23, p. 83-104.

151. Messiha F.S./ Hepatic and testicular aldehyde dehydrogenase in tumor-bearing mice./ Vet. Hum. Toxicol., 1984, 26, 2, p. 11-13.

152. Monks T.J., Hanzlik R.P., Cohen G.M., Roos D., Graham D.G./ Quinone chemistry and toxicity/Toxicol.Appl.Pharmacol., 1992, 112, p. 2-16.

153. Morikawa K., Walker S.M., Nakajima M., Pathak S., Jessup J.M., Fidler I.J./ Influence of organ environment on the growth, selection, and metastasis of human colon carcinoma cells in nude mice./ Cancer Res., 1988, Dec 1, 48(23), p. 6863-6871.

154. Muller-Hocker J., Pongratz D., Hubner G. / Focal deficiency of cytochrome c oxidase in skeletal muscle of patients with progressive external ophthalmoplegia. / Virchows Arch (A), 1983, v.402, p.61-71.

155. Nagai Y./ Functional roles of gangliosides in bio-signaling./ Behav. Brain Res., 1995, 66, p. 99-104.

156. Nakajima M., Morikawa K., Fabra A., Bucana C.D., Filder I.J./ Influence of the organ environment on extracellular matrix degradative activity and metastasis of human colon carcinoma cells./ J. of Natl. Cancer Institute., 1990, 82, p. 1890-1898.

157. Nebert D.W., Gelboin H.V./ The in vivo and in vitro induction of aryl hydrocarbon hydroxylase in mammalian cells of different species, tissues, strains, and developmental and hormonal states / Arch. Biochem. Biophys, 1969,134, p. 76-89.

158. Nebert D.W., Puga A., Vasiliov V. / Role of the Ah receptor and the dioxin- inducible Ah. gene battery in toxicity, cancer, and signal transduction / Arm. N.Y. Acad. Scien., 1993, 685, p.624-640.

159. Nguyen T., Rushmore T.H., Pickett C.B./ Transcriptional regulation of a rat liver glutathione-S-transferase Ya subunitgene/ J.Biol.Chem., 1994, 269, p. 13656-13662.

160. Nishizuka Y./ Intracellular signaling by hydrolysis of phospholipids and activation of protein kinase C./ Science, 1992, 258, p. 607-614.

161. Obeid L.M., and Hannun Y.A./ Ceramide: a stress signal and mediator of growth suppression and apoptosis./ J. Cell Biochem., 1995, 58, p. 191-198.

162. Obeid L.M., Linardic C.M., and Hannun Y.A./ Programmed cell death induced by ceramide./ Science, 1993, 259, p. 1769-1771.

163. Oberley L., and Beuttner G./ Role of superoxide dismutase in cancer: a review./ Cancer Res., 1979, 39, p. 1141-1149.

164. Oberley L., and Oberley T./ Role of antioxidant enzymes in cell immortalization and transformation./ Mol. Cell. Biochem., 1988, 84, p. 147153.

165. Oberley T.D., Schultz J.L., Li N., Oberley L.W./ Antioxidant enzyme levels as a function of growth state in cell culture./ Free Radic. Biol. Med., 1995, l,p, 53-65.

166. Ohnishi T. / Structure of the succinate-ubiquinone oxidoreductase (complex II)/ In: Structure, biogenesis and assembly of energy transducing enzyme systems./ Current Topics in Bioenergetics, ed. C.P.Lee, San Diego, Acad.Press, 1987, 15,p.37-65.

167. Omura T., Sato R. /The carbon movoxide-binding pigment liver microsomes. Solubilization, pirification and properties./ J. Biol. Chem., 1964, v. 239, p. 2379-2385.

168. Ookawara T, Kawamura N, Kitagawa Y, Taniguchi N./ Site-specific and random fragmentation of Cu,Zn-superoxide dismutase by glycation reaction. Implication of reactive oxygen species./ J.Biol. Chem, 1992, 267, p. 18505-18510.

169. Ootani A, Toda S, Fujumoto K, Sugihara H./ An air-liquid interface promotes the differentiation of gastric surface mucous cells (GSM06) in culture./ Biochem. Biophys. Res. Commun, 2000, vol. 271, 3, p. 741-746.

170. Park C.C, Bissell M.J., Barcellos-Hoff M.H./ The influence of the microenvironment on the malignant phenotype./ Mol. Med. Today, 2000, 6, 8, p. 324-329.

171. Pedersen P.Z./ Tumor mitochondria and the bioenergetics of cancer cells./ Prog. Exp. and Tumor Res., 1978, 22, p. 190-274.

172. Perdereau B, Rybak B, Durand J.C, et al. / Bui. Cancer, 1991, v. 78, № 6, p. 506-507.

173. Peskin A.V./ Cu,Zn-superoxide dismutase gene dosage and cell resistance to oxidative stress: a review./Biosci. Rep, 1997, 17, p. 85-89.

174. Pinkus R, Weiner L, Daniel V. / Role of oxidants and antioxidants in the induction of AP-1, NF-kappaB, and glutathione-S-transferase gene expression./ J. Biol. Chem, 1996, v. 271, p. 13422-13429.

175. Prochaska H, and Talalay P./ Regulatory mechanisms of monofunctional and bifunctional anticarcinogenic enzyme inducers in murine liver./ Cancer Res, 1988, 48, p. 4776-4782.

176. Prokipcak R.D, Okey A.B./ Physicochemical characterization of the nuclear form of Ah receptor from mouse hepatoma cell exposed in culture to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin/Arch.Biochem.Biophys,1988, 267, 811828.

177. Puga A, Nebert D.W, Carrier F. / Dioxin induces expression of c-fos and c- jun proto-oncogenes and a large increase in transcription factor AP 1 / DNA and Cell Biol, v.ll, № 4, 1992, p.269-281.

178. Pushkareva M., Obeid L.M., and Hannun Y.A./ Ceramide: an endogenous regulator of apoptosis and growth suppression see comments./ Immunology Today, 1995,16, p. 291-297.

179. Quemener V., Moulinoux J.P., Martin C., Darcel F., Guegan Y., Faivre J., Quash G.A./ Aldehyde dehydrogenase activity in xenografted human brain tumor in nude mice. Preliminary results in human glioma biopsies./ J. Neurooncol., 1990, 9, 2, p.l 15-123.

180. Radi R., Turrens J.F., Chang L.J./ Detection of catalase in rat heart mitochondria./ J. Biol. Chem., 1991, v. 266, № 32, p. 220228-220234.

181. Reynolds T.Y., Rockwell S., Glaser P.M./ Genetic instability induced by the tumor microenvironment./Cancer Res., 1996, 56, p. 5754-5757.

182. Riley R.J., Workman P./ DT-diaphorase and cancer chemotherapy/ Biochem.Pharmacol., 1992, 43, p. 1657-1669.

183. Rossi Lorenzo, Reverberi D., Capurro C., Aiello Cinzia, Cipolla Massimo, Bonanno Marco, Podesta Giorgia / Fibroblasts regulate the migration of MCF-7 mammary carcinoma cells is hydrated collagen gel./ Anticancer res.,, 1994, v. 14, p. 1493-1503.

184. Sato K./ Glutathione transferases as markers of preneoplasia and neoplasia./Adv. Cane. Res., 1989, 52, p. 205-255.

185. Schlager J.J., Powis G./ Cytosolic NAD(P)H: (quinone-acceptor) oxidoreductase in human normal and tumor tissue: Effects of cigarette smoking and alcohol/ Int.J.Cancer, 1990, 45, p. 403-409.

186. Schuetz E., Curtiz D., Omiecinski J., Miller-Eberhard U., Kleinman H., Elswick B., Guzelian P./ Regulatiion of gene expression in adult rathepatocytes cyultured on a basement membrane matrix. / J.Cell.Physiol., 1989, v.134, p.309-323.

187. Shayman J.A./ Sphingolipids: their role in intracellular signaling and renal growth editorial./J. Amer. Soc. Nephrol., 1996, 7, p. 171-182.

188. Sheid B./ Deoxycytidylate aminohydrolase activity in the Novikoff hepatoma is dependent on the localization of the tumor./ Oncology, 1990, v.47, p.278-281.

189. Siegel D., Franklin W.A., Ross D./ Immunohistochemical detection of NAD(P)H:Queinone Oxidoreductase in Human Lung and Tumors./ Clin. Cancer Res., 1998, 4, p. 2065-2070.

190. Soodsma J.F., Paintadosi C., and Snyder F./ The biocleavage of alkyl glyceryl ethers in Morris hepatomas and other transplantable neoplasms./ Cancer Res., 1970, 30, p. 309-311.

191. Spiegel S., Foster D., and Kolesnick R./ Signal transduction through lipid second messengers./ Curr. Opinion Cell Biol., 1996, 8, p. 159-167.

192. Sultatos L., Vessel E./ Enhanced drug-metabolizing capacity within liver adjacent to human and rat liver tumors./ Proc. Nat.Acad. Sci. USA, 1980, v.77, p.600-604.

193. Suojanen J, Jay R.J, Hilf R./ Influence of estrogen on glutathion levels and glutathion-metabolising enzymes in uteri and R3230 A1 mammary tumors of rats./ Biochem. Biophys. Actc, 1980, v. 630, p. 485-496.

194. Takimoto K, Lindahl R, Pitot H.C./ Regulation of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-inducible expression of aldehyde degydrogenase in hepatoma cell./Arch.Biochem.Biophys, 1992, 298, 492-497.

195. Towbin H, Gordon J./ Immunoblotting and dot Immunobinding—current status and outlook / J. Immunol. Methods, 1984, 72, p. 313-317.

196. Trautwein C, Rakemann T, Obermayer-Straub P, Niehof M, Manns M.P./ Differences in the regulation of cytochrome P450 family members during liver regeneration./ J. Hepatol, 1997, 26(1), p. 48-54.

197. Vaupel P./ The influence of the tumor blood flow and microenvironmental factors on the efficacy of radiation, drugs, and localized hyperthermia./Klin. Padiatr, 1997, 209, p. 243-249.

198. Vuillaume M. /. Reduced oxygen species, mutation, induction and cancer initiation./ Mutat. res. rev. genet, toxicol, 1987, v. 186, № 1, p. 43-72.

199. Wakita H, Tokura Y, Yagi H, Nishimura K, Fururawa F, and Takigawa M. /Keratinocyte differentiation is induced by cell-permeant ceramides and its proliferation is promoted by sphingosine./ Arch. Dermatol. Res, 1994, 286, p. 350-354.

200. Warburg O./ On the origin of cancer cell./ Science, 1956, 123, 1391, p. 309-314.

201. Wasserman W.W, Fahl W.E./ Functional antioxidant responsive elements/ Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1997, 94, p. 5361-5366.

202. Waxman D, Azaroff L./ Phenobarbital induction of cytochrome P-450 gene expression/ Biochem.J, 1992, 281, p. 577-592.

203. Wieser R, Heck R, Oesch F.f Involvement of plasma membrane glycoproteins in the contact-dependent inhibition of growth of human fibroblasts./ Exper. Cell Res.,1985, v.158, p.493-499.

204. Williams C.H, Kamin H./ Ibid, 1962, v. 237, p. 587.