Молекулярно-генетические основы долголетия по полиморфизму ядерного и митохондриального геномов

Паук, Вера Викторовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Молекулярно-генетические основы долголетия по полиморфизму ядерного и митохондриального геномов
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Молекулярно-генетические основы долголетия по полиморфизму ядерного и митохондриального геномов"

На правах рукописи

иис1иьЬ"ОБЭ

ПАУК Вера Викторовна

молекулягно-генетические основы долголетия по полиморфизму ядерного и митохондрилльного геномов

03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертащш на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Уфа - 2007

003056069

Работа выполнена в Институте биохимии н генетики Уфимского научного центра Российской академии наук

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Мустафина Ольга Евгеньевна

Официальный оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Викторова Татьяна Викторовна доктор биологических наук, профессор Спицына Найдя Хаджиениа

Ведущая организация: Институт общей генетики им. Н. И. Вавилова Российской академии наук, Москва

Защита диссертации состоится 19 апреля 2007 г. в__часов на заседании

Регионального диссертационного совета КМ 002.133.0]. при Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, г. Уфа, Проспект Октября, 71

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 19 марта 2007 г. Ученый секретарь

Регионального диссертационного совета

Бикбулатова С. М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Во второй половине XX века сформировался феномен «седеющего населения». Произошло увеличение численности лиц пожилого и старческого возраста в развитых странах мира и в Российской федерации. Согласно прогнозам специалистов к 2050 году доля лиц в возрасте шестидесяти лет и старше возрастет вдвое, и будет составлять от 33 до 41% [Christensen et al., 2006; Шабалин и др., 2006]. Поэтому становится весьма актуальной проблема сохранения физических, психических и интеллектуальных качеств человека в преклонном возрасте.

ООН разработан проект «Программы научных исследований по проблеме старения в XXI веке». В нем как приоритетные направления научного поиска заявлены исследования, посвященные анализу взаимосвязи между полиморфизмом ДНК и долголетием. В связи с молекулярно-генетическими исследованиями долголетия открываются возможности для разработки технологий профилактики старения, а, следовательно, и увеличения периода полноценной активной жизни человека.

Продолжительность жизни определяется видовой принадлежностью, наследственностью, образом и условиями жизни. Влияние генетических факторов на продолжительность жизни человека обосновано результатами исследований, в которых сопоставлялось время жизни родителей и детей (родных и приемных), моно- и дизиготных близнецов [Abbott et al., 1978; Jarvik et al., 1980; Sorensen et al., 1986]. Существуют наследственно обусловленные болезни с преждевременным старением (прогерии). Это синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия детей) и синдром Вернера (прогерия взрослых). Молекулярно-генетические основы физиологического старения мало изучены. В научных центрах мира проводится активный поиск генов, влияющих на продолжительность жизни человека. В качестве генов-кандидатов старения и долголетия человека рассматривают гены, гомологичные тем, что определяют продолжительность жизни у животных, участвуют в поддержании клеточного

равновесия тканей и репарации, отвечают за развитие основных заболеваний человека, связанных со старением [Schachter et al., 1994]. Список потенциальных генов старения и долголетия включает несколько десятков генов [http://genomics.senescence.info/]. Возможно, что один из них локализован на хромосоме 4 [Риса et al., 2001; Beekman et al., 2006; Weible et al., 2006]. Обнаружены ассоциации с продолжительностью жизни аллельных вариантов генов аполипопротеинов В, Е, AIV, CI, CIII (АРОВ, АРОЕ, АРОА4, АРОС1, АРОСЗ), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), параоксоназы 1 (PON1) [Anisimov et al., 2001; Blanche et al., 2003; Dato et al., 2007; De Benedictis et al., 1997; Galinsky et al., 1997; Rea et al., 2004; Schwanke et al., 2002; Tan et al., 2006; Wang et al., 2001]. Полагают, что несколько специфичностей генов гистосовместимости (HLA-DKB1 и HLA-DQ) вовлечены в детерминацию продолжительности жизни [Henon et al., 1999; Lio et al., 2002].

Митохондриальная теория старения связывает процесс старческой деградации организма с системными дефектами в работе митохондрий. Поэтому значительный интерес представляет в плане исследования молекулярно-генетических основ долголетия митохондриальный геном. В отдельных исследованиях показано, что среди долгожителей со сравнительно большей частотой встречаются гаплогруппы J, U и К, но с меньшей частотой обнаруживается гаплогруппа H [Benedictis et al., 1999; Benedictis et al., 2000; Ross et al., 2001; Nieme et al, 2003].

Цель работы: исследование молекулярно-генетических основ долголетия по полиморфизму ядерного и митохондриального геномов.

Для достижения намеченной дели были поставлены следующие задачн:

1. Сформировать коллекцию образцов ДНК лиц разного возраста,

включая стариков и долгожителей.

2. Изучить полиморфизм генов:

2.1. аполипопротеина Е (АРОД Argl58Cys,Cysll2Arg),

2.2. ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ, I/D),

2.3. параоксоназы 1 (PON1, Glnî92Arg),

2.4. параоксоназы 2 (PON2, Cys3USer),

2.5. каталазы (CAT, -262С/Т).

3. Провести анализ распределений частот аллелей и генотипов по полиморфизму указанных генов в связи с градациями возраста.

4. Изучить полиморфизм митохондриального генома.

5. Провести гаплотипический анализ митохондриального генома в связи с градациями возраста.

Научная новизна исследования. Впервые проведено исследование молекулярно-генетических основ долголетия у этнических татар (Республика Башкортостан). Впервые получены статистические оценки частот аллелей и генотипов по полиморфизму генов АРОЕ, АСЕ, PONI, PON2, CAT и частоты гаплогрупп мтДНК у стариков и долгожителей, татар по этнической принадлежности. Показано, что шансы достижения старческого возраста выше у носителей генотипов АРОЕ*3/*3 и PONI *Q/*Q и ниже у носителей генотипов АРОЕ*3/*4, PONI*R/*R, PON2*C/*C, гаплогруппы Н мтДНК. Шансы достижения возраста долгожителей повышены у носителей генотипов АРОЕ*3/*3, ACE*I/*D, PONl*R/*R и понижены у носителей генотипов АРОЕ*3/*4 и ACE*D/*D.

Практическая значимость работы. Результаты исследования могут быть использованы при разработке курсов лекций по генетике и геронтологии для биологических факультетов, в подготовке лекций в медицинских ВУЗах по специальности гериатрия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Частоты генотипов и аллелей по полиморфизму генов АРОЕ, PONI, PON2, CAT, АСЕ варьируют в связи с градациями возраста у этнических татар.

2. Шансы достижения старческого возраста повышены у носителей генотипов АРОЕ*3/*3, PONl*Q/*Q, понижены у носителей генотипов АРОЕ*3/*4, PONI *R/*R, PON2*C/*C.

3. Шансы достижения возраста долгожителей повышены у носителей генотипов АРОЕ*3/*3, ACE*I/*D, PONl*R/*R и понижены у носителей генотипов АРОЕ*3/*4 и ACE*D/*D.

4. Частота гаплогруппы Н мтДНК понижена среди лиц старческого возраста.

Апробация работы. Материалы исследования были доложены, представлены стендовыми докладами или тезисами на: 3-м конкурсе научных работ молодых ученых и аспирантов УНЦ РАН и АН РБ (Уфа, 2005), 5-м съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), Российской научной конференции "Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии" (Курск, 2006), 1-м конкурсе молодых ученых Института биохимии и генетики УНЦ РАН (Уфа, 2006), 13-ой международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2006" (Москва, 2006), 9-ой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (Санкт-Петербург, 2006), Международной конференции «Генетика в России и мире» (Москва, 2006), 7th Balkan Meeting on Human Genetics (Skopje, 2006), 9-м Всероссийском популяционном семинаре "Особь и популяция - стратегия жизни" (Уфа, 2006), межлабораторном научном семинаре Института биохимии и генетики УНЦ РАН (Уфа, 2007).

Гранты. Работа проведена при содействии РФФИ (грант № 05-04-48604).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ.

Объем и структура и диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, обсуждения, выводов, списка литературы и дополнена приложением. Список литературы включает 325 источников отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 6 рисунками, содержит 30 таблиц. Приложение к работе включает 1 рисунок, 16 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы исследования. В соответствие с требованиями биоэтики, было получено добровольное согласие жителей Республики Башкортостан на участие в исследовании и проведено анкетирование. Доли лиц разного возраста и пола, давших согласие, представлены в табл. 1. Всего приняли участие в исследовании и сдали кровь для выделения ДНК 1627 индивида в возрасте от 1 до 109 лет, не родственные между собой, татары по этнической принадлежности, сохранные по сердечно-сосудистой и нервной системе.

Таблица 1. Характеристика возрастных групп

Возрастная группа (годы) Мужчины Женщины Общая группа

п п (%) СВ п п(%) СВ п п(%) СВ

Младшая (1-20) 138 18.40 14.37 42 4.79 15.24 180 11.06 14.57

Средняя (21-55) 277 36.93 38.55 169 19.27 40.42 446 27.41 39.26

Пожилая (56-74) 122 16.27 67.08 239 27.25 66.77 361 22.19 66.87

Старческая (75-89) 190 25.33 79.47 296 33.75 80.54 486 29.87 80.13

Долгожители (90-109) 23 3.07 93.52 131 14.94 93.11 154 9.47 93.18

Вся группа (1-109) 750 100 50.79 877 100 67.81 1627 100 59.96

Примечание: п - численность группы, СВ — средний возраст

Дифференциацию общей выборки на отдельные возрастные группы проводили согласно классификации, принятой в 1965 году на 7-й Всесоюзной конференции по проблемам возрастной морфологии, физиологии и биохимии

АПН СССР в Москве [Хрисанфова, 1999].

Методы исследования. ДНК выделяли методом фенольно-хлороформной экстракции [Sambrook, 1989]. Генотипирование выполняли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или ПЦР с последующей рестрикцией ампликонов. Для анализа полиморфизма мтДНК были подобраны специфические для большинства европейских и азиатских популяций сайты [Torroni et al., 1994; 1996]. Электрофоретическое разделение полученных после ПЦР или рестрикции фрагментов ДНК проводили в 7% полиакриламидном или 2% агарозном гелях. Гель окрашивали в растворе 1% бромистого этидия и визуализировали в проходящем ультрофиолетовом свете на гель-документирующей системе (Vilber-Lourmat). В качестве маркера для определения размера фрагментов ДНК использовали pUC/MspI или pBR322DNA/BsuRI(HaeIII).

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программного обеспечения MS Excel 98 (Microsoft), а также пакетов прикладных программ "Statistica for Windows" (версия 6.0), "RxC" (Rows x Columns), SPSS (версия 14.0). Для сравнения групп по распределению частот генотипов использовали критерий х2- При попарном сопоставлении отдельных групп по частотам аллелей и генотипов применяли двусторонний критерий Фишера. Шанс достижения того или иного возрастного периода по конкретному генотипу оценивали в значениях показателя соотношения шансов (odds ratio - OR) [Bland, 2000].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ возрастной динамики частот генотипов п аллелей полиморфизма ArglS8Cys, Cysll2Arg гена АРОЕ

Установлено, что у этнических татар в возрасте от 1 до 109 лет аллели АРОЕ*2, АРОЕ*3 и АРОЕ*4 обнаружены с частотами 6.42, 81.68 и 11.90%. Генотипы АРОЕ*2/*2, ЛРОЕ*2/*3, АРОЕ*2/*4, АРОЕ*3/*3, АРОЕ*3/*4 и

АРОЕ*4/*4 выявлены с частотами 0.38, 10.64, 1.45, 66.69, 19.33 и 1.51% соответственно (рис. 1). Эмпирически наблюдаемое распределение частот генотипов не отличается от теоретически ожидаемого по уравнению Харди-Вайнберга (х2=0.200; Р=0.999). Не обнаружено статистически значимых различий между мужчинами и женщинами по распределению частот генотипов (Х2=3.849; Р=0.583).

АРОЕ'4 АРОЕ'З АРОЕ*2

АРОЕ*4*4 АРОЕЧУ4 АРОЕЧГЗ АРОЕ'УЗ APOF'2^4 АРОЕ'2^2

О 20 40 £0 80 100 %

Рис. 1. Распределение частот аллелей и генотипов по полиморфизму

ArgI58Cys, CyslI2Arg гена АРОЕ у этнических татар

Статистический анализ результатов исследования с использованием алгоритма CHEID (SPSS, Answer Tree) показал, что распределение частот генотипов изменяется в связи с градациями возраста (л/2=4 1.13; Р=0.0003).

Результаты сравнительного анализа частот аллелей и генотипов в возрастных группах представлены на рис 2. Оказалось, что частота аллеля АРОЕ*3 выше в группе стариков, чем в группе пожилых (82.61% против 78.12%, Р=0.024). Также по сравнению с пожилыми, в группе долгожителей аллель АРОЕ*3 встречается достоверно чаще (84.74% против 78.12%, Р=0.016). Частота генотипа АРОЕ*3/*3 в группе долгожителей выше, чем в группе лиц пожилого возраста (71.43% против 61.65%, Р=0.035). Между стариками и долгожителями отличий по частоте данного генотипа нет (68.53% и 71.43).

75 ■ 70 • 65 -

-APO£'3S3 -АР CE "2W2

i-^poe-i^

1-Я 21-W 56-74 TS-t» И-1Ю

-APOE'2 —*-APOF.*4 —m—APOEl

Рис. 2. Динамика частот аллелей и генотипов по полиморфизму Argl58Cys, Cysll2Arg гена АРОЕ в связи с градациями возраста

На этом основании мы полагаем, что шансы достижения старческого возраста и долголетия повышены у носителей генотипа АРОЕ*3/*3 (OR=1.38, CI 1.10 -1.74).

Среди лиц старческого возраста и долгожителей понижена частота генотипа АРОЕ*3/*4 по сравнению с таковой у лиц пожилого возраста (17.18% и 13.64% против 23.30%, Р=0.034 и 0.016 соответственно). Частота аллеля АРОЕ*4 в группе стариков и долгожителей ниже, чем в группе лиц пожилого возраста (10.66% и 8.12% против 14.91%, Р=0.011 и 0.003). Таким образом, шансы достижения старческого возраста и долголетия понижены у носителей генотипа АРОЕ*3/*4 (OR=0.64, CI 0.46 -0.85).

Согласно результатам многих исследований, полиморфизм гена АРОЕ ассоциирован с сердечно-сосудистыми и нейро-дегенеративными заболеваниями и долголетием. Аллель АРОЕ*4 предрасполагает к развитию заболеваний. Отмечено, что среди носителей аллеля АРОЕ*4 вероятность смертности выше по сравнению с ожидаемой повышенной выживаемостью носителей аллеля /J/'0£*2.[Gerdes et al., 2000].

Анализ возрастной дннамнкн частот гепотнпов и аллелей полиморфизма 1ЛЗ гена АСЕ

В группе этнических татар аллели АСЕ*1 и АСЕ*О представлены с частотами 47.92% и 52.08%, генотипы АСЕ*1/*1 АСЕ*1/*В и АСЕ*И/*Б с частотами 23.35%, 49.13% и 27.52% соответственно (рис. 3). Полученное распределение частот генотипов соответствует теоретически ожидаемому (х2=0.180; Р=0.915). По распределению частот генотипов группы мужчин и женщин схожи (х2=3.849; Р=0.583).

Рис. 3. Распределение частот аллелей и генотипов по полиморфизму //£) гена АСЕ у этнических татар

Влияние градаций возраста на распределение частот генотипов статистически значимо (алгоритм СНЕГО; %2=15.10; Р=0.005). Возрастная динамика частот аллелей и генотипов полиморфизма 1/В гена АСЕ отображена на рис. 4. Частота генотипа АСЕ*1/*1 в группе лиц среднего возраста достоверно ниже по сравнению с таковой в группе лиц младшего возраста (20.99% и 29.55%, Р=0.027). Аллель АСЕ*/ обнаружен со сравнительно меньшей частотой в группах лиц среднего (46.16%, Р=0.012), пожилого (46.77%, Р=0.023) и старческого (46.57%, Р=0.015) возраста, чем в группе лиц младшего возраста (54.26%). В группе долгожителей, по сравнению с группой стариков, обнаружена тенденция к увеличению частоты аллеля АСЕ*1 (46.57% и 52.60%, Р=0.067). Наблюдаемое изменение частот аллелей и генотипов дает

основание полагать, что в возрастном диапазоне от 1 до 55 происходит

элиминация носителей генотипа АСЕ*1/*1.

60 45 30 15 0

• 1

Рис. 4. Динамика частот аллелей и генотипов по полиморфизму 1Ю гена АСЕ в связи с градациями возраста

В группе долгожителей частота генотипа АСЕ*1/*В выше, чем в группе лиц старческого возраста (55.84% и 45.32%, Р=0.026), тогда как частота генотипа АСЕ*0/*й ниже, чем в группе лиц среднего, пожилого и старческого возраста (19.48% против 28.67%, 28.37% и 30.77%, Р=0.026, 0.036 и 0.007 соответственно). Следовательно, шансы достижения долголетия понижены у носителей генотипа АСЕ*И/*О (СЖ=0.58, С1 0.38-0.88) и повышены у носителей генотипа АСЕЧ/Ю (СЖ=1.53, С1 1.06-2.20).

В многочисленных исследованиях показано, что генотип АСЕ*О/*И и аллель АСЕ*И ассоциированы с риском развития ССЗ. Результаты немногих работ, посвященных изучению взаимосвязи долголетия и полиморфизма 1Ю гена АСЕ, противоречивы. В работе [РаоПязо й а!., 2001], также как и в проведенном нами исследовании, обнаружено, что среди долгожителей (жители Италии) увеличена доля носителей генотипа АСЕ*1/*И и уменьшена доля носителей генотипа АСЕ*0/*0.

Ч/Ч -ь-АСЕЧт -Ш-АСЕЧУП -+-АСЕЧ -*-АСЕ1П

Анализ возрастной динамики частот генотипов и аллелей по полиморфизму Glnl92Arg гена PONI

Частоты обнаружения аллелей PONl*Q и PONl*R у этнических татар составили 68.58% и 31.42%, генотипов PONl*Q/*Q, PONl*Q/*R и PONI *R/*R - 46.49%, 44.18% и 9.33% соответственно (рис. 5). Эмпирическое распределение частот генотипов соответствует распределению, ожидаемому по уравнению Харди-Вайнберга (х2=0.361; РЮ.832). Между группами мужчин и женщин не выявлено достоверных различий в распределении частот генотипов (Х2=0.696; Р=0.437).

PONl'R PCWÍ'Q

PONI »РУР.

PWl'Q/'R

О 20 40 60 80 w

Рис. 5. Распределение частот аллелей и генотипов по полиморфизму Glnl92Arg гена PONI у этнических татар

Обнаружены статистически значимые изменения частот аллелей и генотипов в возрастном диапазоне от 1 до 109 лет (CHAID; £2=15.10; Р=0.005). На рис. 6. показана динамика частот аллелей и генотипов по "возрастной шкале".Генотип PONI *Q/*Q выявлен с достоверно большей частотой в средней (49.47%, Р=0.031), пожилой (48.87%, Р=0.022) и старческой (50.37%, Р=0.013) группах, чем в младшей группе (37.65%). В то же время частота обнаружения генотипа PONl*Q/*Q среди долгожителей (36.79%) понижена относительно таковой в группе лиц среднего (49.47%, Р=0.039), пожилого (48.87%, Р=0.035) и старческого (50.37%, Р=0.013) возраста. Генотип PONl*R/*R идентифицирован в меньшем числе случаев среди лиц старческого возраста (6.30%), чем среди

1-20 21-55 56-74 75-S9 98-lQJ t-PONl'Q/'Q -*-?OM'Q/4l -*-POm'FyR

1-20 21-55 S«U 15» »10»

-—POÍÍl'Q -»-POÍJÍ'R

Рис. 6. Динамика частот аллелей и генотипов по полиморфизму Glnl92Arg гена PONI в связи с градациями возраста

лиц младшего возраста (12.35%, Р=0.034), но в большем числе случаев среди долгожителей (15.09%, Р=0.014), чем среди лиц старческого возраста. Частота аллеля PONl*R в группах лиц среднего (29.47%, Р=0.030), пожилого (30.08%, Р=0.022) и старческого (27.96%, Р=0.005) возраста ниже, чем в группе лиц младшего возраста (37.35%), а в группе долгожителей (39.15%) выше, чем в группах лиц среднего (29.47%, Р=0.018), пожилого (30.08%, Р=0.015) и старческого (27.96%, Р=0.004) возраста. Таким образом, шансы достижения старческого возраста повышены у носителей генотипа PONl*Q/*Q (OR=1.68, CI 1.13-2.50), тогда как шансы достижения возраста долгожителей повышены у тех стариков, которые являются носителями генотипа PONl*R/*R (OR=2.65, CI 1.28-5.47).

Анализ литературных данных показал, что аллель PONI *R ассоциирован с развитием ССЗ. Однако согласно результатам опубликованных работ, среди долгожителей, итальянцев и ирландцев по этнической принадлежности, увеличено число носителей аллеля PONI *R [Bonafe et al., 2002; Rea et al., 2004]. Вполне вероятно, что те аллели и генотипы, которые предрасполагают к развитию заболеваний в пожилом возрасте, предохраняют от болезней старческого возраста и тем самым способствуют долголетию, в частности аллель PONl*R может быть значимым для выживания в очень преклонном возрасте.

Анализ возрастной динамики частот генотипов и аллелей полиморфизма Cys311Ser гена PON2

Распределение частот аллелей и генотипов по полиморфизму Cys3lISer гена PON2 у этнических татар показано на рис. 7. Аллели PON2*С и PON2*S обнаружены в 33.30 и 66.70% случаев, генотипы PON2*C/*C, PON2*C/*S и PON2*S/*S ~ в 10.41, 45.78 и 43.81% случаев. Эмпирическое распределение частот генотипов соответствует теоретически ожидаемому (х2=0.669; Р=0.718). Не выявлено статистически значимых различий по частотам генотипов и аллелей между группами мужчин и женщин (х2=4.713; Р=0.099).

PCSV2*S PON2<C

PON2*&*S PON2*C/*S P0N2*CrC

0 20 40 00 SB %

Рис. 7. Распределение частот аллелей и генотипов по полиморфизму Cys31ISer гена PON2 у этнических татар

Между отдельными возрастными группами наблюдаются достоверные различия. Рис. 8 иллюстрирует тенденции к снижению частоты генотипа PON2*C/*C и аллеля PON2*C и к повышению частоты аллеля PON2*S в возрасте от 1 до 109 лет. Влияние возраста на распределение частот генотипов, как покзал анализ данных с ипользованием алгоритма CHAID, статистически значимо (х2=7.21, Р=0.030), наиболее выражены различия между группами лиц возрастных периодов 1—18 лет и 19-109 лет. В то же время в старческой группе генотип PON2*C/*C встречается реже, чем в группе лиц пожилого возраста (7.69% и 13.09 %, Р=0.01), а аллель PON2*C с меньшей частотой представлен в старческой группе, относительно таковой в младшей группе (30.77% и 37.65%, Р=0.020). В группе пожилых лиц по сравнению с группой лиц среднего возраста меньше доля носителей генотипа PON2*C/*S (41.78 и 49.86, Р=0.031).

Возможно, у носителей генотипа РОМ2*С/*Б шансы достижения пожилого возраста понижены ((Ж=0.72, С1 0.54-0.97). В то же время шансы достижения пожилыми людьми старческого возраста меньше у носителей генотипа РОЫ2*С/*С (СЖ=0.55, С10.35-0.87).

-^-РОтк(ТС -b-PON2'<ys -*-PON2"STS -*—PON2"C -*-POÍ!2'S

Рис. 8. Динамика частот аллелей и генотипов по полиморфизму Cys311Ser гена PON2 в связи с градациями возраста

Вопрос о роли полиморфизма гена PON2 в определении риска сложных заболеваний, ограничивающих продолжительность жизни, остается мало изученным. Работ, посвященных исследованию полиморфизма гена PON2 в аспектах долголетия, в доступной литературе нами не найдено.

Анализ возрастной динамики частот генотипов и аллелей полиморфизма -262С/Т геия САТ

Частоты обнаружения аллелей САТ*С и САТ*Т в выборке этнических татар составили 79.40% и 20.60%, а генотипов САТ*С/*С, САТ*С/*Т и САТ*Т/*Т - 62.71%, 33.38% и 3.91% (рис. 9). Эмпирическое распределение частот генотипов не отличается от теоретически ожидаемого распределения (Х2=0.312; Р=0.858). Группы мужчин и женщин по распределению частот генотипов схожи (х2=0.336, Р=0.854).

Статистически значимых различий по частотам аллелей и генотипов между группами лиц, дифференцированных в соответствие с общепринятой возрастной периодизацией, не прослеживается; частоты генотипов и аллелей от

Рис. 7. Распределение частот аллелей и генотипов по полиморфизму -262С/Т гена CAT у этнических татар

одной возрастной группы к другой, включая стариков и долгожителей, практически не изменяются, варьируя в пределах доверительных интервалов средних для популяции значений (рис. 10). Однако, благодаря анализу результатов исследования с использованием алгоритма CHEID, выявлены достоверные различия между группами лиц, относящихся к возрастным диапазонам 1-42, 43-52 и 53-109 лет, и показано тем самым, что частоты генотипов изменяются в связи с возрастными градациями (х2=17.33; Р=0.008).

Так в группе лиц в возрасте от 53 до 109 лет по сравнению с группой лиц в возрасте от 43 до 52 лет ниже частота генотипа САТ*С/*С (61.85% против 75.97%, Р=0.002) и выше частота генотипа САТ*С/*Т (34.54% и 18.60%, Р=0.0002). Также среди лиц возрастной группы 53-109 лет аллель САТ*С обнаруживается сравнительно реже (79.12%), чем среди лиц возрастной группы 43-52 лет (85.27%, Р=0.021), а аллель САТ*Т сравнительно чаще (20.88% и 14.73%, Р=0.015). При этом по частотам аллелей CAT*С и САТ*Т (78.16% и 21.84%) группа лиц в возрасте от 1-го года до 43 лет схожа с группой лиц в возрасте от 53 до 109 лет и отличается от группы лиц возрастного диапазона 4352 года (Р=0.015). Таким образом, на протяжении 43-52 лет происходят существенные изменения по частотам генотипов, а после 52 лет какой-либо динамики не прослеживается. Можно полагать, что у носителей генотипа САТ*С/*Т в возрасте старше 42 лет шансы достижения возраста старше 52 лет повышены (OR=2.31, CI 1.46-3.67), ay носителей генотипа CAT*С/*С

—*— САГ'СЛС -к-САГСГТ -ш-САГТ/*Т -*-САТ'С -в-САТ'Т

Рис. 10. Динамика частот аллелей и генотипов по полиморфизму -262С/Т гена CAT в связи с градациями возраста.

понижены (OR=0.51, CI 0.33-0.78). Интерпретация результатов исследования затруднительна. Каталаза играет значительную роль в защите клеток от окислительного стресса. Низкий уровень активности каталазы можно отнести к факторам риска болезней, провоцируемых окислительным стрессом. Результаты нескольких работ по анализу ассоциаций полиморфизма -262С/Т гена каталазы с активностью фермента или с заболеваниями противоречивы [Casado et al., 2003; Ambrosone et al., 2005]. При исследовании популяции шведов по полиморфизму -262С/Т обнаружено, что у лиц с генотипами САТ*Т/*Ти САТ*С/*Тпрослеживается более высокая концентрация фермента в эритроцитах, чем у лиц с генотипом САТ*С/*С [Forsberg et al., 2003].

Однако на том основании, что в возрастном диапазоне 53—109 лет достоверных изменений в частотах аллелей и генотипов полиморфизма -262С/Т гена CAT не прослеживается, следует полагать, что с долголетием у этнических татар данный полиморфизм не ассоциирован.

Гаплотшгаческий анализ мнтохондрналыгой ДНК

Распределение частот гаплогрупп мтДНК у этнических татар показано на рис. 11. Гаплогруппа Н выявлена в 28.53%, гаплогруппы U и К в совокупности выявлены в 27.57% случаев. Частоты гаплогрупп Т и J в общем составили 12.64%.

-ик

-TJ

средняя пожилые старшсн долгожителя

Рис. 11. Частоты гаплогрупп мтДНК в Рис. 12. Динамика частот гаплогрупп

этнической группе татар

мтДНК в возрастных группах у этнических татар

Гаплогруппа С представлена с частотой 2.63%, гаплогруппа D с частотой 3.6%. Рис. 12 отображает изменения в частотах гаплогрупп Н, UK среди лиц разного возраста. Гаплогруппа Н обнаружена у 32.59% лиц пожилого возраста, 25.93% лиц старческого возраста и 24.11% долгожителей. Частота гаплогрупп U и К в сумме составила 24.28% среди пожилых лиц, 26.54% среди стариков и 25.89% среди долгожителей. Среди стариков частота гаплогруппы Н достоверно ниже, чем среди лиц пожилого возраста (Р=0.045). Можно полагать, в пожилом возрасте у носителей гаплогруппы Н шансы достижения старости снижены (OR=0.72, С1=0.53-0.98). По частоте гаплогруппы UK статистически значимых различий между лицами пожилого, старческого возраста и долгожителями не обнаружено, однако и группа долгожителей (25.89%, Р=0.100), и группа пожилых (24.28%, Р=0.007) и группа стариков (26.54%, Р=0.020) разнятся с группой лиц среднего возраста (35.10%). Полученные результаты свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что шансы достижения пожилого возраста понижены у носителей гаплогруппы UK.

Результаты немногочисленных работ, посвященных исследованию ассоциаций долголетия с полиморфизмом мтДНК, противоречивы [Dato et al., 2004]. В европейских популяциях показано, что среди долгожителей с меньшей частотой обнаруживается гаплогруппа Н [Anna-Kaisa Niemi et al., 2003].

ВЫВОДЫ

1. Полиморфизм Argl58Cys, Cysll2Arg гена АРОЕ ассоциирован с долголетием у этнических татар. Среди лиц старческого возраста и долгожителей увеличена доля носителей аллеля АРОЕ*3 и генотипа АРОЕ*3/*3 и снижена доля носителей аллеля АРОЕ*4 и генотипа АРОЕ*3/*4.

2. Полиморфизм I/D гена АСЕ вносит вклад в вариабельность продолжительности жизни у этнических татар. Шансы достижения возраста долголетия у носителей генотипа ACE*I/*D повышены, а у носителей генотипа ACE*D/*D понижены.

3. Полиморфизм Q192R гена PONI ассоциирован со старением и долголетием у этнических татар. У носителей генотипа PONl*Q/*Q шансы дожития до старческого возраста выше, чем у носителей генотипа PONI *R/*R. Среди лиц старческого возраста шансы достижения долголетия повышены у носителей генотипа PONI *R/*R.

4. Полиморфизм Cys31lSer гена PON2 ассоциирован с возрастными градациями у этнических татар. У носителей генотипа PON2*C/*S шансы достижения пожилого возраста понижены, а среди пожилых людей шансы достижения старческого возраста понижены у носителей генотипа PON2*C/*C.

5. У этнических татар полиморфизм -262С/Т гена CAT ассоциирован градациями возраста. В возрастном диапазоне от 43 до 52 лет частоты аллеля САТ*Т и генотипа САТ*С/*Т статистически значимо снижены. Среди пожилых, стариков и долгожителей доля носителей аллеля САТ*Т и генотипа САТ*С/*Т возрастает, что указывает на значимость аллеля САТ*Т для достижения преклонного возраста.

6. У носителей гаплогруппы Н мтДНК шансом достижения долголетия понижены.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Полиморфные ДНК-локусы генов ангитензин-превращающего фермента и химазы и риск развития эссенциальной гипертензии / Т. Р. Насибуллин, И. А. Туктарова, В. В. Данилова (В. В. Паук) [и др.] // Межрегиональная конференция биохимиков Урала, Поволжья и западной Сибири "Биохимия. От исследования молекулярных механизмов до внедрения их в клиническую практику и производство": тез. докл. научно-практ. конф. - Оренбург, 2003. - С. 105.

2. Молекулярно-генетическое исследование эссенциальной гипертензии и ишемической болезни сердца: анализ ассоциаций с полиморфными маркерами генов-кандидатов / О. Е. Мустафина, Т. Р. Насибуллин, И. А. Туктарова, Г. А. Тулякова, А. Н. Аглямова, В. В. Данилова (В. В. Паук) [и др.] // Медицинская генетика. - 2004. -Т.З. -№6. - С.269-274. .

3. Исследование полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена в популяциях Волго-Уральского региона / Т. Р. Насибуллин, О. Е. Мустафина, И. А. Туктарова, В. В. Данилова (В. В. Паук). Э. К. Хуснутдинова// Генетика. - 2004. - Т.40,- №10. - С.965-971.

4. Полиморфизм генов белка-переносчика эфиров холестерина и параоксоназы в популяции татар / О. Е. Мустафина, Г. А. Тулякова, К. И. Губаев, Т. Р. Насибуллин, В. В. Данилова (В. В. Паук) [и др.] // Российский национальный конгресс кардиологов: тез. докл. научно-практ. конф. - Томск, 2004.

5. Влияние наследственных факторов на структурно-функциональное состояние миокарда у больных эссенциальной гипертензией / Т. Р. Насибуллин, К. И. Губаев, Г. А. Тулякова, В. В. Данилова (В. В. Паук) [и др.] // Российский национальный конгресс кардиологов: тез. докл. научно-практ. конф. - Томск, 2004.

6. Полиморфизм 1920/11 гена параоксоназы 1 в популяции татар: анализ ассоциаций с сердечно-сосудистыми заболеваниями, содержанием липидов в крови и градациями возраста / О. Е. Мустафина, В. В. Данилова (В. В. Паук). Л. П. Зуева [и др.] // Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4, № 5. - С. 233.

7. Данилова. В. В. (Паук, В. В.") Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента в популяции татар в связи с возрастной периодизацией / В. В. Данилова // Сборник материалов III конкурса научных работ молодых ученых и аспирантов УНЦ РАН и АН РБ - Уфа. - 2005. - С. 6466.

8. Полиморфизм ALU-повтора в гене ангиотензин-превращающего фермента в популяции татар в связи с возрастной периодизацией / В. В. Данилова СВ. В. Паук), И. А. Туктарова, О. Е. Мустафина, Э. К. Хуснутдинова // Материалы 5 съезда Российского общества медицинских генетиков. - Уфа. - 2005. — № . — С. 177-178.

9. Исследование полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у стариков и долгожителей / В. В. Данилова ("В. В. Паук). Л. П. Зуева, И. А. Туктарова, О. Б. Мустафина // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: тез. докл. научно-пракг. конф. - Курск, 2006. -Т. 1.-С. 467-470.

10. Данилова, В. В. (Паук, В. В.) Полиморфизм генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний в популяции татар в связи с возрастной периодизацией / В. В. Данилова // Материалы XIII международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2006». - Москва, 2006. - С. 221-222.

11. Данилова, В. В. (Паук, В. В.) Изучение полиморфизма генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний у долгожителей, татар по этнической принадлежности / В. В. Данилова // Материалы Девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей. - Санкт-Петербург, 2006. - С. 91-92.

12. Анализ роли GInl92Arg полиморфизма гена параоксоназы в формировании статуса долгожительства у татар Республики Башкортостан / В. В. Данилова (В. В. Паук), И. А. Туктарова, О. Е. Мустафина // Материалы Международной конференции «Генетика в России и мире», посвященной 40-летию Института общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН. - Москва, 2006. - С. 59.

13. Polymorphism of candidates cardiovascular diseases genes in Tatars with age gradation/ У. V. Danilova (У. V. Pauk), I. A. Tuktarova, A. Kh. Asilguzhina, О. E. Mustafina// Balkan Journal of Medical Genetics. - 2006. - V. 9, № 3-4. - P. 98.

14. Популяционно-генетическое исследование старения и долголетия / О. Е. Мустафина, В. В. Паук. И. А. Туктарова [и др.] // Сборник материалов IX Всероссийского популяционного семинара "Особь и популяция - стратегия жизни". - Уфа, 2006. - С. 494—498.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую признательность и благодарность д.б.н.,

профессору Э. К. Хуснутдиновой, к.м.н. Т. Р. Насибуллину, к.б.н. И. А. Туктаровой и к.б.н. Р. И. Хусаиновой за помощь, оказанную при проведении исследовании.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ мтДНК - митохондриальная ДНК ПЖ - продолжительность жизни Г11Ц5 — полимеразная цепная реакция ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания АСЕ - ген ангиотензин-превращающего фермента АРОЕ - ген аполипопротеина Е CAT— ген кагалазы PONI - ген параоксоназы 1 PON2 — ген параоксоназы 2

Подписано в печать 16.03.2007. Формат 60x84 1/16. Бумага ксероксная. Печать ричографическая. Тираж 100 экз. Заказ 091. Гарнитура «Times New Roman». Отпечатано с готовых оригинал-макетов в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЬ». ИП ВСРКО. Объем 1,4 п.л.Уфа, Карла Маркса 12/4, т/ф: 2727-600, 2729-123

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Паук, Вера Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные концепции старения и долголетия

1.2. Роль генетических факторов в старении и долголетии

1.3.Полиморфизм генов-кандидатов старения и долголетия

1.3.1. Полиморфизм гена аполипопротеина Е

1.3.2. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента

1.3.3. Полиморфизм генов семейства параоксоназ

1.3.4. Полиморфизм гена каталазы

1.4. Полиморфизм митохондриального генома и продолжительность жизни

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение ДНК из венозной крови человека

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК и рестрикционный 43 анализ амплифицированных фрагментов ДНК

2.2.3. Электрофорез амплифицированных фрагментов ДНК

2.2.4. Гаплотипический анализ митохондриальной ДНК

2.3. Методы статистического анализа результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ возрастной динамики частот аллелей и генотипов по полиморфизму 112C/R, 158R/C гена АРОЕ

3.2. Анализ возрастной динамики частот аллелей и генотипов по полиморфизму I/D гена А СЕ

3.3. Анализ возрастной динамики частот аллелей и генотипов по полиморфизму 192Q/R гена PON

3.4. Анализ возрастной динамики частот аллелей и генотипов по 86 полиморфизму 311C/S гена PON

3.5. Анализ возрастной динамики частот аллелей и генотипов по 93 полиморфизму -262С/Тгена CAT

3.6. Гаплотипический анализ митохондриальной ДНК

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 105 ВЫВОДЫ 118 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ 119 ЛИТЕРАТУРЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетические основы долголетия по полиморфизму ядерного и митохондриального геномов"

Актуальность проблемы. Во второй половине XX века сформировался феномен "седеющего населения". Произошло увеличение численности лиц пожилого и старческого возраста в развитых странах мира и в Российской Федерации. Так, в странах Европы продолжительность жизни (ГШ) населения за последнее столетие увеличилась в среднем на двадцать лет [64]. Согласно прогнозам специалистов, подобная тенденция будет сохраняться, к 2050 году доля лиц в возрасте шестидесяти лет и старше возрастет вдвое, и будет составлять от 33 до 41% [6]. Поэтому становится весьма актуальной проблема сохранения физических, психических и интеллектуальных качеств человека в преклонном возрасте.

ООН разработан проект "Программы научных исследований по проблеме старения в XXI веке". В нем, как приоритетные направления научного поиска, заявлены исследования, посвященные анализу взаимосвязи между полиморфизмом ДНК, долголетием, возрастной патологией. В связи с молекулярно-генетическими исследованиями долголетия открываются возможности для разработки эффективных мероприятий по профилактике старения, а, следовательно, и увеличения периода полноценной активной жизни человека.

ПЖ определяется видовой принадлежностью, наследственностью, образом и условиями жизни.

Средняя и максимальная ПЖ человека значительно варьируют и существенно различаются в разных странах. По данным Совета Европы, среди стран Европейского Сообщества наибольшая ПЖ мужчин наблюдается в Исландии, Сан-Марино, Швейцарии и Швеции (в среднем 78 лет), а женщин - в Сан-Марино, Швейцарии, Франции и Италии (от 82.9 до 84.2 лет). Страной, лидером по наибольшей ПЖ, является Япония (79 лет для мужчин и 86 лет для женщин). Самая низкая ПЖ среди мужчин отмечается в России (59 лет), Беларуси (62.3 года) и на Украине (62.4 года), среди женщин

- в Турции (70.9 года), Молдове и России (по 71.9 года). Согласно переписи населения России за 2002 год, доля лиц, достигших пенсионного возраста (60 лет для мужчин и 55 лет для женщин) составила 20.5% (29.778 млн. человек). По данным отдела информации Госкомстата на 2000 год в Республике Башкортостан средняя продолжительность жизни женщин составила 73.4 года, мужчин - 61 год. Наблюдаемые различия по ПЖ в демографической картине стран мира определяется неодинаковым уровнем их социального и культурного развития, а также свидетельствуют о существовании этнических особенностей, формирующихся в специфических экологических условиях и приводящих к вариабельности ПЖ. Такие распространенные поведенческие аспекты, как физическая и умственная активность, диета, курение, употребление алкоголя, привносят до 55% от всех детерминирующих ПЖ факторов [15].

Влияние генетических факторов на ПЖ человека обосновано результатами исследований, в которых сопоставлялось время жизни родителей и детей (родных и приемных), моно- и дизиготных близнецов [131, 221]. Существуют наследственно обусловленные болезни с преждевременным старением (прогерии). Это синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия детей) и синдром Вернера (прогерия взрослых). Молекулярно-генетические основы физиологического старения мало изучены. В научных центрах мира проводится активный поиск генов, влияющих на продолжительность жизни человека. В качестве генов-кандидатов старения и долголетия человека рассматривают гены, гомологичные тем, что определяют ПЖ у животных, участвуют в поддержании клеточного равновесия тканей и репарации, отвечают за развитие основных заболеваний человека, связанных со старением [106]. Список потенциальных генов старения и долголетия включает несколько десятков генов [http://genomics.senescence.info/]. Возможно, что один из них локализован на хромосоме 4 [23, 65]. Обнаружены ассоциации с ПЖ аллельных вариантов генов аполипопротеинов В, Е, AIV, CI, CIII {АРОВ,

АРОЕ, АР0А4, АР0С1, АРОСЗ), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), параоксоназы 1 (PON1) [29, 36, 41, 73, 99, 105, 186]. Полагают, что несколько специфичностей генов гистосовместимости (HLA-DRB1 и HLA-DQ) вовлечены в детерминацию ПЖ [30, 102].

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сформировать коллекцию образцов ДНК лиц разного возраста, включая стариков и долгожителей.

2. Изучить полиморфизм генов:

2.1. аполипопротеина Е (АРОЕ, 112C/R, 158R/C),

2.2. ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ, I/D),

2.3. параоксоназы 1 (PON1, 192Q/R),

2.4. параоксоназы 2 (PON2,311C/S),

2.5. каталазы (CAT, -262С/Т).

4. Изучить полиморфизм митохондриального генома.

5. Провести гаплотипический анализ митохондриального генома в связи с градациями возраста.

Научная новизна исследования. Впервые проведено исследование молекулярно-генетических основ долголетия у этнических татар (Республика

Башкортостан). Впервые получены статистические оценки частот аллелей и генотипов по полиморфизму генов АРОЕ, АСЕ, PON1, PON2, CAT и частоты гаплогрупп мтДНК у стариков и долгожителей, татар по этнической принадлежности. Показано, что шансы достижения старческого возраста выше у носителей генотипов АРОЕ*3/*3 и PONl*Q/*Q и ниже у носителей генотипов АРОЕ*3/*4, PONl*R/*R, PON2*C/*C, гаплогруппы Н мтДНК. Шансы достижения возраста долгожителей повышены у носителей генотипов АРОЕ*3/*3, ACE*I/*D, PONl*R/*R и понижены у носителей генотипов АРОЕ*3/*4 и АСЕЮ/Ю.

Практическая значимость работы. Результаты исследования могут быть использованы при разработке курсов лекций по генетике и геронтологии для биологических факультетов, в подготовке лекций для медицинских ВУЗов по специальности гериатрия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Частоты генотипов и аллелей по полиморфизму генов АРОЕ, PON1, PON2, CAT, АСЕ варьируют в связи с градациями возраста у этнических татар.

2. Шансы достижения старческого возраста повышены у носителей генотипов АРОЕ*3/*3, PONl*Q/*Q, понижены у носителей генотипов АРОЕ*3/*4, PON1 *R/*R, PON2*C/*C.

4. Частота гаплогруппы Н мтДНК понижена среди лиц старческого возраста.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Паук, Вера Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Полиморфизм 112C/R, 158R/C гена АРОЕ ассоциирован с долголетием у этнических татар. Среди лиц старческого возраста и долгожителей увеличена доля носителей аллеля АРОЕ*3 и генотипа АРОЕ*3/*3 и снижена доля носителей аллеля АРОЕ*4 и генотипа АРОЕ*3/*4.

3. Полиморфизм Q192R гена PON1 ассоциирован со старением и долголетием у этнических татар. У носителей генотипа PONl*Q/*Q шансы дожития до старческого возраста выше, чем у носителей генотипа PONl*R/*R. Среди лиц старческого возраста шансы достижения долголетия повышены у носителей генотипа PONl*R/*R.

4. Полиморфизм 311C/S гена PON2 ассоциирован с возрастными градациями у этнических татар. У носителей генотипа PON2*C/*S шансы достижения пожилого возраста понижены, а среди пожилых людей шансы достижения старческого возраста понижены у носителей генотипа PON2*C/*C.

5. У этнических татар полиморфизм -262С/Т гена CAT ассоциирован с градациями возраста. В возрастном диапазоне от 43 до 52 лет частоты аллеля САТ*Т и генотипа С А Т* С/* Т статистически значимо снижены. Среди пожилых, стариков и долгожителей доля носителей аллеля САТ*Т и генотипа САТ*С/*Т возрастает, что указывает на значимость аллеля САТ*Т для достижения преклонного возраста.

6. У носителей гаплогруппы Н мтДНК шансы достижения долголетия понижены.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Паук, Вера Викторовна, Уфа

1. Анисимов, В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения / В. Н. Анисимов. СПб.: Наука, 2003. - 467 с. - ISBN 5-02-026199-8.

2. Анисимов, В. Н. Приоритетные направления фундаментальных исследований в геронтологии: вклад России / В. Н. Анисимов // Успехи геронтологии. 2003. - №12. - С. 9-27.

3. Голубев, А. Г. Естественная история теломер / А. Г. Голубев // Успехи геронтол. 2001. - Т. 7. - С. 95-104.

4. Доклад второй Всемирной ассамблеи по проблемам старения. Мадрид, 8-12 апреля 2002 г. Организация Объединенных Наций. - Нью-Йорк. - 2002. -86 с.

5. Долгожительство модель изучения процесса старения / А. В. Шабалин, М. И. Воевода, Н. И. Черных и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - Т. 122, № 4.-С. 11-21.

6. Елисеева, Ю. Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль / Ю. Е. Елисеева // Вопросы медицинской химии. 2001. - № 1.

7. Животовский, Л. А. Популяционная биометрия / Л. А. Животовский. М. : Наука, 1984.- 184 с.

8. Кудинов, Ю. Г. Патологические последствия накопления конечных продуктов неферментативного гликозилирования при старении / Ю. Г. Кудинов // Проблемы старения и долголетия. 1994. - №4. - С. 434-451.

9. Ю.Липиды крови, окислительная резистентность липопротеинов низкой плотности, концентрация жирорастворимых антиоксндантов у людей старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска / А. В. Шабалин, Ю.

10. П. Никитин, Ю. И. Рагино и др. // Успехи геронтол. 2002. - Т. 10. - С. 6468.11 .Михельсон, В. М. Наследственное преждевременное старение человека / В. М. Михельсон // Клин. Геронтология. 1996. - № 4. - С. 4-10.

11. Роик, В. Демографические проблемы современного мира / В. Роик // Социальное партнерство. 2004. - № 4.

12. Укрепление здоровья и профилактика неинфекционных заболеваний в России и Канаде / И. С. Глазунов и др.. М: CINDI, 2006. - 149 с. - ISBN 0-662-02873-2/

13. Уманский, С. Р. Генетическая программа клеточной гибели: гипотеза и некоторые приложения (трансформация, канцерогенез, старение) / С. Р. Уманский // Успехи соврем, биол. 1982. - Т. 93. - С 139-148.

14. Хрисанфова, Е. Н. Основы геронтологии (Антропологические аспекты) / Е. Н Хрисанфова. М.: ВЛАДОС, 1999. - 160 с.

15. A combination of three common inherited mitochondrial DNA polymorphisms promotes longevity in Finnish and Japanese subjects / A.-K. Niemi, J. S Moilanen,

16. M. Tanaka et al. // European Journal of Human Genetics. 2005. - Vol. 13. - P. 166-170.

17. A comparison of the proliferative and replicative life span kinetics of cell cultures derived from monozygotic twins / J. M. Ryan, D. G. Ostrov, X. O. Breakefield et al. // In vitro. 1981. - Vol. 17.- P. 20-27.

18. A disease haplotype for advanced nephropathy in type 2 diabetes at the ACE locus / D. P. K. Ng, G. Placha, S. Choo et al. // Diabetes. 2006. - Vol. 55. - P. 2660-2663.

19. A genome-wide scan for linkage to human exceptional longevity identifies a locus on chromosome 4 / A. A. Риса, M. J. Daly, S. J. Brewster et al. // PNAS.- 2001. -V. 98, №18.-P. 10505-10508.

20. ACE and AT1R gene polymorphisms and hypertension in Indian population / T. Ashavaid, K. Shalia, K. Nair et al. // J. Clin. Lab. Anal. 2000. - V.14. - P. 230-237.

21. Acute angiotensin-converting enzyme inhibition increases the plasma level of the natural stem cell regulator N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline / M. Azizi, A. Rousseau, E. Ezan et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 839-844.

22. Adams, J. M. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival / J. M. Adams, S. Coiy//Science.- 1998.-Vol. 281.-P. 1322-1326.

23. Age-associated accumulation of the Apolipoprotein C-III gene T-455C polymorphism С allele in a Russian population / S. V. Anisimov, M. V. Volkova,

24. V. Lenskaya et al. // The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2001. - Vol. 56. - P. 27-32.

25. Age-related changes of the З'АРОВ-VNTR genotype pool in ageing cohorts / G. De Benedictis, L. Carotenuto, G. Carrieri et al. // Ann. Hum. Genet. 1998. -Vol. 62.-P. 115-122.

26. Akisaka, M. Molecular genetic studies on DNA polymorphism of the HLA class II genes associated with human longevity / M. Akisaka, M. Suzuki, H. Inoko // Tissue Antigens. 1997. - V 50, № 5. - P. 489-493.

27. Alexeyev, M. F. Mitochondrial DNA and aging / M. F. Alexeyev, S. P. Ledoux, G. L. Willson // Clinical Science. 2004.- Vol. 107. - P. 355-364.

28. Allebrandt, К. V. Variability of the paraoxonase gene (PON1) in Euro- and Afro-Brazilians / К. V. Allebrandt, R. L. R. Souza, E. A. Chautard-Freire-Maia // Toxicology and Applied Pharmacology. 2002. - Vol. 180. - P. 151-156.

29. An association study of a functional catalase gene polymorphism, -262C—>T, and patients with Alzheimer's disease / A. Goulas, L. Fidani, A. Kotsis // Neurosci. Lett. 2002. - Vol. 330, № 2. - P. 210-213.

30. An in vitro model of caloric restriction / R. de Cabo, S. Furer-Galban, R. M. Anson et al. // Exp. Gerontol. 2003. - Vol. 38. - P. 631-639.

31. Analysis of telomere lengths in human corneal endothelial cells from donors of different ages / C. A. Egan, I. Savre-Train, J. W. Shay et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1998.- Vol. 39.-P. 648-653.

32. Analysis of the association between apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular risk factors in an elderly population with longevity / С. H. Schwanke, I. B. da Cruz, N. F. et al. // Arq. Bras. Cardiol. 2002. - Vol. 78, № 6.-P. 561-579.

33. Angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene polymorphism and breast cancer risk among Chinese women in Singapore / W.-P. Koh, J.-M. Yuan, C.-L. Sun et al. // Canser Research. 2003. - V. 63. - P. 573-578.

34. Angiotensin-converting enzyme gene mutations, blood pressure, and cardiovascular homeostasis / J. H. Krege, H. S. Kim, J. S. Moyer et al. // Hypertension. 1997.-V. 29.-P. 150-157.

35. Anisimov, V. N. Effect of pineal peptide preparation Epithalamin on free radical processes in animals and humans / V. N. Anisimov, A. V. Arutjunyan, V. Kh. Khavinson // Neuroendocr. Lett. 2001. - Vol. 22. - P. 9-18.

36. Antioxidant defense mechanisms in cultured pleural mesothelial cells / V. L. Kinnula, J. I. Everitt, J. B. Mangum et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -1992-Vol. 7.-P. 95-103.

37. Apolipoprotein E genotype and clinical outcome in Guillain-Barre syndrome / J. Pritchard, R. A. C. Hughes, J. H. Rees et al. // Journal of Neurology and Psychiatry. 2003. - V. 74. - P. 971-973.

38. Assessment of growth parameters and life span of GHR/BP gene-disrupted mice / К. T. Coschigano, D. Clemmons, L. L. Bellush, J. J. Kopchick // Endocrinology. -2000.-Vol. 141.-P. 2608-2613.

39. Association between serum paraoxonase (PON1) gene promoter T(-107)C polymorphism, PON1 activity and levels in healthy Sicilian octogenarians / S. Campoa, M. Sardoa, G. Trimarchib et al. // Experimental Gerontology. 2004. -Vol. 39.-P. 1089-1094.

40. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older/ R. M. Cawthon, K. R. Smith, E. O'Brien et al. // Lancet 2003-Vol. 361.-P. 393-395.

41. Association of the mitochondrial DNA haplogroup J with longevity is population specific / S. Dato, G. Passarino, G Rose et al. // Eur. J. Hum. Genet. 2004. -Vol. 12, № 12.-P. 1080-1082.

42. Associations between breast cancer risk and catalase genotype, fruit and vegetable consumption, and supplement use / J. Ahn, M. D. Gammon, R. M. Santella et al. // Am. J. Epidemiol. 2005. - Vol. 162, № 10. - P. 943-952.

43. Associations between catalase phenotype and genotype: modification by epidemiologic factors / J. Ahn, S. Nowell, S. E. McCann et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. - Vol. 15, № 6. - P. 1217-1222.

44. Astrocyte-derived nitric oxide causes both reversible and irreversible damage to the neuronal mitochondrial respiratory chain / V. C. Stewart, M. A. Sharpe, J. B. Clark, S. J. Heales // J. Neurochem. 2000. - Vol. 75. P. 694-700.

45. Bartke, A. Mechanisms of prolonged longevity: mutants, knock-outs, and caloric restriction / A. Bartke, D. Tuiyn // J. Anti-Aging Med. 2001. - Vol. 4. - P. 197-203.

46. Bermisheva, M. Diversity of Mitochondrial DNA Haplogroups in Ethnic Populations of the Volga-Ural Region / M. A. Bermisheva, K. Tambets, R. Villems, E. K. Khusnutdinova // Molecular Biology. 2002. - V. 36, № 6. - P. 802-812.

47. Bland, J. M. The odds ratio / J. M. Bland, D. G. Altman // BMJ. 2000. - V. 320. -P. 1468.

48. Blasco, M. A. Telomerase beyond telomeres / M. A. Blasco // Nature Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2. - P. 1-7.

49. Bluher, M. Extended longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue / M. Bluher, В. B. Kahn, С R. Kahn // Science. 2003. - Vol. 299. - P. 572-574.

50. Breslow, J. Apolipoprotein E genetic variation and human disease / J. Breslow // Physiol. Rev. 1988. - V. 68. - P. 85-132.

51. Brown, J. R. Mitochondrial DNA length variation and heteroplasmy in populations of white sturgeon (Acipenser transmontanus) / J. R. Brown, A. T. Beckenbach, M. J. Smith // Genetics. 1992. - V. 132. - P. 221-228.

52. C. elegans mutant that lives twice as long as wild type / C. Kenyon, J. Chang, E. Gensch et al. // Nature. 1993. - Vol. 366. - P. 461-464.

53. Casado, A. Age-correlated changes of the erythrocyte catalase activity in the Spanish population / A. Casado, M. E. Lopez-Fernandez // Gerontology. 2003. -Vol. 49,№4.-P. 251-254.

54. Catalase and PPARy2 genotype and risk of systemic lupus erythematosus in Koreans / К. M. Eny, A. El-Sohemy, M. C. Cornelis et al. // Lupus. 2005. -Vol. 14.-P. 351-355.

55. Catania, J. DNA methylation and cellular aging / J. Catania, D. S. Fairweather // Mutat. Res. 1991. - Vol. 256. - P. 283-293.

56. Cellular senescence, cancer and aging: the telomere connection / J. Campisi, S.Kim, C. S. Lint, M. Rubio // Exp. Gerontol. 2001. - Vol. 36. - P. 1619-1637.

57. Christensen, K. The quest for genetic determinants of human longevity: challenges and insights / K. Christensen, Th. E. Johnson, J. W. Vaupel // Genetics. -2006.- V. 7.-P. 436-448.

58. Colorectal cancer mortality and factors related to the insulin resistance syndrome / L. A. Colangelo, S. M. Gapstur, P. H. Gann et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002. - Vol. 4. - P. 385-391.

59. Coskun, P. E. Control region mtDNA variants: longevity, climatic adaptation, and a forensic conundrum / P. E. Coskun, E. Ruiz-Pesini, D. C. Wallace // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100. - P. 2174-2176.

60. Cournil, A. If you would live long, choose your parents well / A. Cournil, Т. B. L. Kirkwood // Trends. Genet. 2001. - Vol. 17. - P. 233-235.

61. Daily moderate alcohol consumption increases serum paraoxonase activity: a diet-controlled, randomized intervention study in middle-aged men / M. Van der Gaag, A. Van Tol, L. Scheek et al. // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 147. - P. 405410.

62. Dato, S. Genes and longevity: a genetic-demographic approach reveals sex and age specific gene effects not shown by the case-control approach (APOE and HSP70.1 loci) / S. Dato, L. Carotenuto, G. De Benedictis // Biogerontology. -2007.-V. 8.-P. 31-41.

63. De Kniff, P. Apolipoprotein E as a risk factor for coronary heart disease: a genetic and molecular biology approach / P. De Kniff, L. Havekes // Curr. Opin. Lipidol.- 1996.-V. 7№2.-P. 59-63.

64. Deakin, S. Genetic and environmental factors modulating serum concentrations and activities of the antioxidant enzyme paraoxonase-1 / S. Deakin, R.James // Clinical Science. 2004. - Vol. 107. - P. 435-447.

65. Decreased frequency of apolipoprotein E epsilon4 allele from Northern to Southern Europe in Alzheimer's disease patients and centenarians / F. Panza, V. Solfrizzi, F. Torres et al. // Neurosci. Lett. 1999. - Vol. 277. - P. 53-56.

66. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction / F. Cambien, 0. Poirier, L. Lecerf et al. //Circulation. 1994. - V. 359. - P. 641-644.

67. Demography of dietary restriction and death in Drosophila / W. Mair, P. Goymer, S. D. Pletcher, L. Partridge // Science. 2003. - Vol. 301. - P. 1731-1733.

68. Detection of a novel familial catalase mutation (Hungarian type D) and the possible risk of inherited catalase deficiency for diabetes mellitus / L. Goth, M. Vitai, P. Rass et al. // Electrophoresis. 2005. - Vol. 26, № 9. - P. 1646-1649.

69. Differential accumulations of 4,977 bp deletion in mitochondrial DNA of various tissues in human ageing / H. C. Lee, C. Y. Pang, H. S. Hsu, Y. H. Wei // Biochim. Biophys. Acta. 1994. - Vol. 1226. - P. 37-43.

70. Dilman, V. M. Development, aging and disease. A new rationale for an intervention strategy / V. M. Dilman // Chun. Harwood Academic Publ. 1994. -P. 387.

71. DNA multiallelic systems reveal gene/longevity associations not detected by diallelic systems. The АРОВ locus / G. De Benedictis, E. Falcone, G. Rose et al. // Hum Genet. 1997. - Vol. 99, № 3. - P. 312-318.

72. DNA polymorphisms in two paraoxonase genes (PON1 and PON2) are associated with the risk of coronary heart disease / D. K. Sanghera, С. E. Aston, N. Saha, M. I. Kamboh // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. - P. 36-44.

73. Durrington, P. Paraoxonase and atherosclerosis / P. Durrington, B. Mackness, M. Mackness // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21. - P. 473-480.

74. Elevated levels of tumor necrosis factor alpha and mortality in centenarians / H. Bruunsgaard, K. Andersen-Ranberg, J. B. Hjelmborg et al. // Am. J. Med. -2003.-Vol. 115.-P. 278-283.

75. Estrogen activates telomerase / S. Kyo, M. Takakura, T. Kanaya // Cancer Res. -1999.-Vol. 59.-P. 5917-5921.

76. Evan, G. A matter of life and cell death / G. Evan, T. Littlewood // Science. 1998. Vol.281. P. 1317-1322.

77. Evidence for association between paraoxonase gene polymorphisms and atherosclerotic diseases /Y. Imai, H. Morita, H. Kurihara et al. // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 149. - P. 435-442.

78. Evidence from combined segregation and linkage analysis that a variant of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels / L. Tiret, B. Rigat, S. Viskivis et al. // Am. J. Hum. Genet. 1992. - V. 51. - P. 197-205.

79. Evolutionary theories of ageing applied to long-lived organisms / L. Partridge // Exp. Gerontol. 2001. - Vol. 36. - P. 641-650.

80. Extended life-span and stress resistance in the Drosophila mutant Methuselah / Y. J. Lin, L. Seroude, S. Benzer // Science. 1998. - P. Hamet, Vol. 282. - P. 943946.

81. Extended life-span conferred by cotransporter gene mutations in Drosophila / B. Rogina, R. A. Reenan, S. P. Nilsen, S. L. Helfand // Science. 2000.- Vol. 290. -P. 2137-2140.

82. Extending life-span in C. elegans / K. Houthoofd, B. P. Braeckman, Т. E. Johnson, J. R. Vanfleteren // Science. 2004. - Vol. 305. - P. 1238-1239.

83. Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria / S. E. Schriner, N. J. Linford, G. M. Martin et al. // Science. -2005. Vol. 308, № 5730. - P. 1909-1911.

84. Extensive association analysis between polymorphisms of PON gene cluster with coronary heart disease in Chinese Han population / X. Wang, Z. Fan, J. Huang et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 328-334.

85. Finch, С. E. The genetics of aging / C.E. Finch, G. Ruvkin // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. 2001. - Vol. 2 - P. 435-462.

86. Friedman, D. В Three mutants that extend both mean and maximum life span of the nematode, Caenorhabditis elegans, define the age-1 gene / D. В Friedman, Т. E. J. Johnson // Gerontol. 1988. Vol. 43. - P. 102-109.

87. Gender-specific association between -1082 IL-10 promoter polymorphism and longevity / D. Lio, L. Scola, A. Crivello et al. // Genes Immun. 2002. - Vol. 3. -P. 30-33.

88. Genetic analysis of paraoxonase (PON1) locus reveals an increased frequency of Argl92 allele in centenarians / M. Bonafe, F. Marchegiani, M. Cardelli et al. // Eur. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 10. - P. 292-296.

89. Genetic analysis of tissue aging in Caenorhabditis elegans: a role for heat-shock factor and bacterial proliferation / D. Garigan, A. L. Hsu, A. G. Fraser et al.//Genetics.-2002.-Vol. 161.-P. 1101-1112.

90. Genetic association analysis of human longevity in cohort studies of elderly subjects: an example of the PON1 gene in the Danish 1905 birth cohort / Q. Tan, L. Christiansen, L. Bathum et al. // Genetics. 2006. - V. 172. - P. 1821-1828.

91. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci / F. Schachter, L. Faure-Delanef, F. Guenot et al. // Nature Genetics. 1994. - Vol. 6.-P. 29-32.

92. Genetic polymorphism of paraoxonase and the risk of coronary heart disease / D. K. Sanghera, N. Saha, C. Aston, I. Kamboh // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 1997.-V. 17.-P. 1067-1073.

93. Genetic variation in paraoxonase-1 and paraoxonase-2 is associated with variation in plasma lipoproteins in Alberta Hutterites / A. P. Boright, P. W. Connelly, J. H. Brunt et al. // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 139. - P. 131-136.

94. Genotypes and haplotypes predisposing to myocardial infarction: a multilocus case-control study / M. D. Tobin, P. S. Braund, P. R. Burtona et al. // European Heart Journal. 2004. - Vol. 25. - P. 459-467.

95. Giannelli, F. Mitochondria and the quality of human gametes / F. Giannelli // Am. J. Hum. Genet. 2001. - V. 68. - P. 1535-1537.

96. Glnl92Arg polymorphism of the paraoxonase-1 gene is not associated with Alzheimer's disease in Chinese / J. Shi, S. Zhang, C. Ma et al. // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2004. - Vol. 24. - P. 371-374.

97. Gln-Argl92 polymorphism of paraoxonase and coronary heart disease in type 2 diabetes / J. Ruiz, H. Blanche, R. James et al. // Lancet. 1995. - Vol. 345. -P.869-872.

98. Guarente, L. Genetic pathways that regulate ageing in model organisms / L. Guarente, C. Kenyon // Nature. 2000. - Vol. 408. - P. 255-262.

99. Hamet, P. Genes of aging / P. Hamet, J. Tremblay // Metabolism. 2003. -Vol. 52.-P. 5-9.

100. Harmon, D. Free-radical theory of aging: increasing the functional life span / D. Harmon // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 717. - P. 257-266.

101. Hayflick, L. How and why we age / L. Hayflick // Exp. Cerontol. 1998. -Vol. 33.-P. 639-653.

102. Heinecke, J. Paraoxonase-gene polymorphisms associated with coronary heart disease: support for the oxidative damage hypothesis? / J. Heinecke, A. Lusis // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. - P. 20-24.

103. Heritability of life span in the Old Order Amish / B. D. Mitchell, W. C. Hsueh, Т. M. King et al. // Am. J. Med. Genet. 2001. - Vol. 102. - P. 346-352.

104. High quality life extension by the enzyme peptide methionine sulfoxide reductase / H. Ruan, X. D. Tang, M.-L. Chen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99. - P. 2748-2753.

105. Hixson, J. E. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal / J. E. Hixson, D. T. Vernier // J. Lipid. Res. 1990.-V. 31.-P. 545-548.

106. Human mtDNA haplogroups associated with high or reduced spermatozoa motility / E. Ruiz-Pesini, A.-C. Lapena, C. Diez-Sanchez et al. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 67. - P. 682-696.

107. Human paraoxonases (PON1, PON2, and PON3) are lactonases with overlapping and distinct substrate specificities / D. I. Draganov, J. F. Teiber, A. Speelman et al. //Journal of Lipid Research. 2005. - Vol. 46. - P. 1239-1247.

108. Hyperinsulinemia: the missing link among oxidative stress and age-related diseases / F. S. Facchini, N. W. Him, С. M. Reaven et al. // Free Radical Biol. -2000.-Vol. 29.-P. 1302-1306.

109. IGF-1 receptor regulates lifespart and resistance to oxidative stress in mice / M. Holzenberger, J. Dupond, B. Ducos et al. // Nature. 2003. - Vol. 421. - P. 182-187.

110. Inflammatory markers and physical performance in older persons: the InCHIANTI study / M. Cesari, B. W. J. H. Penninx, M. Pahor et al. // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2004. - Vol. 59. - P. 242-248.

111. Innis, M. A. PCR pdotocols / M. A. Innis, D. H. Gelfald. New York : Academic Press, 1990. - P. 3-12.

112. Insulin: a novel factor in carcinogenesis / K. Gupta, G. Krishnaswamy, A. Karnad, A. N. Peiris // Am. J. Med. Sci. 2002. - Vol. 323. - P. 140-145.

113. Involvement of human plasma angiotensin i-converting enzyme in the degradation of the haemoregulatory peptide n-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline / K. J. Rieger, N. Saezservent, M. P. Papet et al. // Biochem. J. 1993. - Vol. 296.-P. 373-378.

114. Jarvik, L. F. Organic brain syndrome and aging: A six-year follow-up of surviving twins / L. F. Jarvik, V. Ruth, S. S. Matsuyama // Arch. Gen. Psychiatry. 1980.-Vol. 37.-P. 280-286.

115. Kehoe, P. G. Haplotypes extending across ACE are associated with Alzheimer's disease / P. G. Kehoe, H. Katzov, L. Feuk // Human Molecular Genetics. 2003. - V. 12. - P. 859-867.

116. Khalyavkin, A. V. How the analysis of genetic mutations can help us to solve basic problems in gerontology? I. Life extending genetic modifications in toynd worm C. eiegaiis / Khalyavkin A. V., Yashin A. I. // Успехи геронтол. 2003. -Т. 11.-С. 34-42.

117. Kim, Н. Genetic control of blood pressure and the angiotensinogen. / H. Kim, J. Krege, K. Kluckman et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V. 92. - P. 2735-2739.

118. Kirkwood, Т. B. L. Molecular gerontology / Т. B. L. Kirkwood // J. Inherit. Metab. Dis. 2002. - V. 25. - P. 189-196.

119. Kohn, R. R. Collagen aging in vitro by nonenzymatic glycosylation and browning / R. R. Kohn, A. Ceratni, V. M. Monnier // Diabetes. 1984. - Vol. 33. -P. 57-59.

120. Kowalska, A. Genetic variability of apolipoprotein E in a polish population / A. Kowalska, I. Wiechmann, H. Walter //Human Biology. 1998. - № 6. - P. 153-159.

121. Krakauer, D. C. Mitochondria and germ-cell death / D. C. Krakauer, A. Mira // Nature. 1999. - V. 400. - P. 125-126.

122. Lack of association between Alzheimer's disease and Gln-Arg 192 Q/R polymorphism of the PON-1 gene in Italian population / R. Polaa, E. Gaetania, A. Flexa et al. // Dementia and Geriatric Disorders. 2003. - Vol. 15. - P. 88-91.

123. Lai, S. The association of mitochondrial DNA 5178 С > a polymorphism with plasma lipid levels among three ethnic groups / S. Lai, M. Madhavan, С. K. Heng // Annals of Human. Genetics. 2005. - Vol. 69. - P. 639-644.

124. Large Meta-Analysis Establishes the ACE Insertion-Deletion Polymorphism as a Marker of Alzheimer's Disease / D. J. Lehmann, M. Cortina-Borja, D. R. Warden et al. // Am. J. Epidemiol. 2005. - Vol. 162. - P. 305-317.

125. Lee, Y.-J. ACE gene insertion/deletion polymorphism associated with 1998 World Health Organization definition of metabolic syndrome in Chinese type 2 diabetic patients. / Y.-J. Lee, J. C. R. Tsai // Diabetes Care. 2002. - V. 25. - P. 1002-1008.

126. Life-span extension and delayed immune and collagen aging in mutant mice with defects in gowth hormone production / K. Flurkey, J. Papaconstantinou, R. A. Miller, D. E. Harrison // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - P. 6736-6741.

127. Lipoprotein genotype and conserved pathway for exceptional longevity in humans / G. Atzmon, M. Rincon, С. B. Schechter et al. // PLoS Biol. 2006 -Vol. 4, № 4. - P.562-569.

128. Lipoprotein(a) and lipoprotein profile in healthy centenarians: a reappraisal of vascular risk factors / G. Baggio, S. Donazzana, D. Montib et al. // Faseb. J. -1998.-Vol. 12.-P. 433-437.

129. Longevity and the E2 allele of apolipoprotein E. The Finnish centenarians study / G. B. Frisoni, J. Louhija, C. Geroldi, M. Trabucchi // The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2001. - Vol. 56.-P. 75-78.

130. Longevity genes: from primitive organisms to humans / R. N. Butler, S. N. Austad, N. Barzilai et al. // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2003. - Vol. 58. -P. 581-584.

131. Longo, V. D. Evolutionary medicine: from dwarf model systems to healthy centenarians? / V. D. Longo, С. E. Finch // Science. 2003. - Vol. 299. - P. 1342-1346.

132. Longo, V. D. Regulation of longevity and stress resistance: a molecular strategy conserved from yeast to humans? / V. D. Longo, P. Fabrizio // Cell Mol. Life Sci. 2002. - Vol. 59. - P. 903-908.

133. Low insulin resistance and preserved P-cell function contribute to human longevity but are not associated with TH-INS genes / C. Paolisso, M. Barbieri, M. Rizzo et al. // Exp. Gerontol. 2001. - Vol. 37. - P. 149-156.

134. Low paraoxonase activity predicts coronary events in the caerphilly prospective study / B. Mackness, P. Durrington, P. McElduff et al. // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 2775-2779.

135. Masoro, E. J. Caloric restriction and aging: an update / E. J. Masoro // Exp. Gerontol. 2000. - Vol. 35. - P. 299-305.

136. Mays-Hoopes, L. L. Development, aging, and DNA methylation / L. L. Mays-Hoopes//Int. Rev. Cytol.-1989.-Vol. 114.-P. 118-220.

137. Mendelsohn, M. E. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system / M. E. Mendelsohn, R. H. Karas // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. -P. 1801-1811.

138. Metabolic gene polymorphisms and p53 mutations in healthy centenarians and younger controls / L. Gaspari, P. Pedotti, M. Bonafe et al. // Biomarkers. 2003. -Vol. 8.-P. 522-528.

139. Methionine sulfoxide reductase (MsrA) is a regulator of antioxidant defense and life span in mammals / J. Moskovitz, S. Bar-Noy, W. M. Williams et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - P. 12920-12925.

140. Mitochondria and the death of oocytes / G. I. Perez, A. M. Trbovich, R. G. Gosden et al. // Nature. 2000. - V. 403. - P. 500-501.

141. Mitochondrial 5178A/C genotype is associated with acute myocardial infarction / S. Mukae, S. Aoki, S. Itoh et al. // Circ. J 2003. - Vol. 67. - P. 1620.

142. Mitochondrial DNA analysis: polymorphisms and pathogenicity / P. F. Chinnery, N. Howell, R. M. Andrews, D. M. Turnbull // J. Med. Genet. 1999. -Vol. 36.-P. 505-510.

143. Mitochondrial DNA haplogroup U as a risk factor for occipital stroke in migraine / K. Majamaa, S. Finilla, J. Turkka, I. E. Hassinen // Lancet. 1998. -V. 352. - P. 455-456.

144. Mitochondrial DNA haplogroups and ApoE4 allele are non-independent variables in sporadic Alzheimer's disease / G. Carrieri, M. Bonafe, M. De Luca et al. // Hum. Genet. 2001.-Vol. 108.-P. 194-198.

145. Mitochondrial DNA inherited variants are associated with successful aging and longevity in humans / G. De Benedictis, G. Rose, G. Carrieri et al. // Faseb. J. -1999.-Vol. 13.-P. 1532-1536.

146. Mitochondrial DNA polymorphism: its role in longevity of the Irish population / O. A. Ross, R. McCormack, M. D. Curran et al. // Exp. Gerontol. 2001.-Vol. 36. - P. 1161-1178.

147. Mitochondrial DNA polymorphisms associated with longevity in a Finnish population / A.-K. Niemi, A. Hervonen, M. Jylha et al. // Hum. Genet. 2003. -Vol. 112.-P. 29-33.

148. Mitochondrial genotype associated with French Caucasian centenarians / R. Ivanova, V. Lepage, D. Charron, F. Schachter // Gerontology. 1998. - Vol. 44. -P. 349.

149. Mitochondrial genotype associated with longevity / M. Tanaka, J. S. Gong, J. Zhang et al. // Lancet. 1998. -Vol. 351. -P. 185-186.

150. Mouse macrophage paraoxonase-2 activity is increased whereas cellular paraoxonase-3 activity is decreased under oxidative stress / M. Rosenblat, D. Draganov, С. E. Watson et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. -Vol. 23.-P. 468-474.

151. Murakami, S. Multiplex stress resistance in cells from long-lived dwarf mice / S. Murakami, A. Salmon, R.A. Miller // Faseb. J. 2003. - Vol. 17. -P. 1565-1566.

152. Mutation of the mouse kiotho gene leads to a syndrome resembling ageing / M. Kuro, Y. Matsumura, H. Aizawa et al. //Nature. 1997. - Vol. 390. - P. 45-51.

153. Narain, Y. The ACE gene and Alzheimer's disease susceptibility / Y. Narain, A. Yip, T. Murphy // Journal of Medical Genetics. 2000. - V. 37. - P. 695-697.

154. Natural selection: evolution of lifespan in C. elegans / D. W. Walker, G. McColl, N. L. Jenkins et al. // Nature. 2000. - Vol. 405. - P. 296-297.

155. Nei M. Molecular population genetic and evolution. Amsterdam: North-Holland.-1975.-P. 278.

156. Niemi, A. K. Mitochondrial DNA variation in extremely selected traits: longevity and elite athletic performance. / A. K. Niemi. Oulu : Oulu Yliopisto,2005. 119 p. - ISBN 951-42-7698-1 (nid).

157. No association between telomere length and survival among the elderly and oldest old / C. Bischoff, H. C. Petersen, J. Graakjaer et al. // Epidemiology.2006.-Vol. 17, P. 190-194.

158. Olovnikov, A. M. Telomeres, telomerase and aging: Origin of the theory / A. M. Olovnikov // Exp. Gerontol. 1996. - Vol. 31. - P. 443^48.

159. Orr, W. C. Extension of life-span by overexpresion of superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster / W. C. Orr, R. S. Sohal // Science. -1994.-Vol. 263.-P. 1 128-1130.

160. Orr, W. C. The effects of catalase gene overexpression on life span and resistance to oxidative stress in transgenic Drosophila melanogaster / W. C. Orr, R. S. Sohal //Arch. Biochem. Biophys. 1992. - Vol. 297, № 1. - P. 35-41.

161. Paraoxonase 192 Gln/Arg gene polymorphism, coronary artery disease, and myocardial infarction in type 2 diabetes / M. Pfohl, M. Koch, M. Enderle et. al. // Diabetes. 1999. - Vol. 48. - P. 623-627.

162. Paraoxonase activity and genotype predispose to successful aging / F. Marchegiani, M. Marra, L. Spazzafiimo et al. // The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2006. - Vol. 61. - P. 541-546.

163. Paraoxonase and superoxide dismutase gene polymorphisms and noise-induced hearing loss / G. Fortunato, E. Marciano, F. Zarrilli et al. // Clin. Chemistry. -2004. Vol. 50, № 11. - P. 2012-2018.

164. Paraoxonase gene Glnl92Arg (Q192R) polymorphism is associated with coronary artery spasm / T. Ito, H. Yasue, S. Yoshimira et al. // Hum. Genet. -2002.-Vol. 110.-P. 89-94.

165. Paraoxonase gene polymorphisms and sporadic ALS / A. Slowik, B. Tomik, P. P. Wolkow et al. // Neurology. 2006. - Vol. 67. - P. 766-770.

166. Paraoxonase polymorphisms PON1 192 and 55 and longevity in Italian centenarians and Irish nonagenarians. A pooled analysis /1. Rea, P. McKeown, D. McMaster et al. // Experimental Gerontology. 2004. - Vol. 39. - P. 629-635.

167. Paraoxonase: biochemistry, genetics and relationship to plasma lipoproteins / M. Mackness, B. Mackness, P. Durrington et al. // Curr. Opin. Lipidol. 1996. -Vol. 7. - P. 69-76.

168. Paraoxonase-2 G148 variant in an aboriginal Canadian girl with non-insulin-dependent diabetes / R. A. Hegele, P. W. Connelly, S. W. Scherer et al. // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 785.

169. Paraoxonase-2 gene (PON2) G148 variant associated with elevated fasting plasma glucose in noninsulin-dependent diabetes mellitus / R. A. Hegele, P. W. Connelly, S. W. Scherer et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. -P. 3373-3377.

170. Pati, N. Paraoxonase gene polymorphism and coronary artery disease in Indian subjects / N. Pati, U. Pati // Inter. J. Cardiology. 1998. - Vol. 66. - P. 165-168.

171. Perls, Т. T. Middle-aged mothers live longer / Т. T. Perls, L. Alpert, R. C. Frett //Nature. 1997.-Vol. 389.-P. 133.

172. Plasma concentration, kinetic constants, and gene polymorphism of angiotensin I-converting enzyme in centenarians / L. Faure-Delanef, B. Baudin, B. Beneteau-Burnat et al. // Clinical Chemistry. 1998. - Vol. 44, № 10. - P. 2083-2087.

173. Polymorphic metabolic susceptibility genes and longevity: a study in octogenarians / B. Pesch, R. Dusing, S. Rabstein et al. // Toxicol. Lett. 2004. -Vol. 151.-P. 283-290.

174. Polymorphism of rennin-angiotensin system genes in dialysis patients-association with cerebrovascular disease. / A. Losito, K. Kalidas, S. Santoni et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. - V. 17. - P. 2184-2188.

175. Polymorphism of the apolipoprotein В and E genes and their relationship to plasma variables in healthy Chines men / A. Evans, W. Zhang, J. Moreel et al. // Hum. Genet. 1993. - V. 92. - P. 191-197.

176. Polymorphisms in genes related to oxidative stress (MPO, MnSOD, CAT) and survival after treatment for breast cancer / С. B. Ambrosone, J. Ahn, К. K. Singh et al. // Cancer Res. 2005. - Vol. 65, № 3. - P. 1105-1 111.

177. Polymorphisms in manganese superoxide dismutase and catalase genes: functional study in Hong Kong Chinese asthma patients / J. C. W. Мак, H. С. M. Leung, S. P. Ho et al. // Clinical and Experimental Allergy. 2006. - Vol. 36, №4.-P. 440-447.

178. Polymorphisms in the PON gene cluster are associated with Alzheimer's Disease / P. Erlich, K. Lunetta, L. Cupples et al. // Human Molecular Genetics. -2006.-Vol. 15.-P. 77-85.

179. Polymorphisms in the promoter region of catalase gene and essential hypertension / X. F. Zhou, J. Cui, A. L. DeStefano et al. // Dis Markers. 2005. - Vol. 21, №1.-P. 3-7.

180. Predicting death from tumour necrosis factor-alpha and interleukin-6 in 80-year-old people / H. Bruunsgaard, S. Ladelund, A. N. Pedersen et al. // Clin. Exp. Immunol. 2003. - Vol. 132. - P. 24-31.

181. Regulation of life-span by germ-line stem cells in Caenorhabditis elegans / N. Arantes-Oliveira, J. Apfeld, A. Dillin, C. Kenyon // Science. 2002. - Vol. 295. -P. 502-505.

182. Replication studies in longevity: puzzling findings in Danish centenarians at the З'АроВ-VNTR locus / O. Varcasia, S. Garasto, T. Rizza et al. // Ann. Hum. Genet. 2001. - Vol. 65. - P. 371-376.

183. Richardson, B. Impact of aging on DNA methylation / B. Richardson // Ageing Res. Rev. 2003. - Vol. 2. - P. 245-261.

184. Risk of myocardial infarction associated with Gln/Arg 192 polymorphism in the human paraoxonase gene and diabetes mellitus / C. Aubo, M. Senti, J. Marrugat et al. // European Heart Journal. 2000. - Vol. 21. - P. 33-38.

185. Roff, P. The statistical analysis of DNA polymorphism chi 2 and problem of small samples / P. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evol. 1989. - V. 6. - P. 539545.

186. Role of mitochondrial DNA mutations in human aging: implications for the central nervous system and muscle / E. J. Brierley, M. A. Johnson, R. N. Lightowlers et al. // Ann. Neurol. 1998. - V. 43. - P. 217-223.

187. Role of paraoxonase (PON1) status in pesticide sensitivity: genetic and temporal determinants / C. Furlong, T. Cole, G. Jarvik et al. // Neurotoxicology. -2005.-Vol. 26.-P. 651-659.

188. Rose, M. A test of evolutionary theories of senescence. / M. Rose, B. Charlesword // Nature. 1980. - Vol. 287. - P. 141-142.

189. Roth, G. S. Caloric restriction in primates and relevance to humans / G. S. Roth, D. K. Ingram, M. A. Lane // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2001. - Vol. 928. - P. 305-315.

190. Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual / J. Sambrook, E. Fritsch, T. Maniatis. Cold Spring Habor Laboratory press, 1989. - 479 p.

191. Scacchi, R. New Data on the World Distribution of Paraoxonase (PON1 Glnl92-Arg) Gene Frequencies / R. Scacchi // Human Biology. 2003. - Vol. 75. -P. 365-373.

192. Schapira, A. H. V. Mitochondral involvement in Parkinson's disease, Huntington's disease, hereditary spastic paraplegia and Friedreic's ataxia / A. H. V. Schapira //Biochim. Biophys. Acta. 1999. - Vol. 1410. - P.159-170.

193. Sen-Banerjee, S. Tobacco smoking modifies association between Gln-Argl92 polymorphism of human paraoxonase gene and risk of myocardial infarction / S. Sen-Banerjee, S. Siles, H. Campos // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. -Vol. 20.-P. 2120-2126.

194. Sequence and organization of the human mitochondrial genome / S. Anderson, A. T. Bankier, B. G. Barrell et al. // Nature. 1981. - Vol. 290. - P. 457-465.

195. Sequence variation in mitochondrial complex I genes: mutation or polymorphism? / A. L. Mitchell, J. L. Elson, N. Howell et al. // Journal of Medical Genetics. 2006. - Vol. 43. - P. 175-179.

196. Sgro, С. M. A delayed wave of death from reproduction in Drosophila / С. M. Sgro, L. Partridge // Science. 1999. - Vol. 286. - P. 2521-2554.

197. Shen, J. Unwinding the molecular basis of the Werner syndrome / J. Shen, L. A. Loeb // Mech. Age. Dev. 2001. - Vol. 122. - P. 921-944.

198. Shifts in angiotensin I converting enzyme insertion allele frequency across Europe: implications for Alzheimer's disease risk / F. Panza, V. Solfrizzi, A. D'Introno et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003. - Vol. 74, № 8. - P. 1159-1161.

199. Siblings of Okinawan Centenarians Share Lifelong Mortality Advantages / B. J. Willcox, D. C. Willcox, Q. He et al. // The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2006. - Vol. 61. - P. 345-354.

200. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan / К. T. Howitz, K. J. Bitterman, H. Y. Cohen et al. // Nature. 2003. - Vol. 425. -P. 191-196.

201. Strikingly higher frequency in centenarians and twins of mtDNA mutation causing remodeling of replication origin in leukocytes / J. Zhang, J. Asin-Cayuela, J. Fish et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003. - Vol. 100. - P. 1116-1121.

202. Study of factors influencing the decreased HDL associated PON1 activity with aging /1. Seres, G. Paragh, E. Deschene et al..// Exp. Gerontol. 2004. - Vol. 39.-P. 59-66.

203. Sun, J. FLP recombinase-mediated induction of Cu/Zn-superoxide dismutase transgene expression can extend the life span of adult Drosophila melanogaster flies / J. Sun, J. Tower // Mol. Cell Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 216-228.

204. Susceptibility to arsenic-induced hyperkeratosis and oxidative stress genes myeloperoxidase and catalase / H. Ahsan, Y. Chen, M. G. Kibriya et al. // Cancer Letters. 2003. - Vol. 201. - P. 57-65.

205. Tatar, M. The endocrine regulation of aging by insulin-like signals/ M. Tatar, A. Bartke, A. Antebi // Science 2003. M. K. Shigenaga, Vol. 299. - P. 13461351.

206. Tauchi, H. Japanese centenarians: medical research for the final stages of human aging / H. Tauchi, T. Sato, T. Watanabe // Aichi, Japan: Aichi Medical University, 1999. -200 p.

207. Taylor, S. W. Global organellar proteomics / S. W. Taylor, E. Fahy, S. S. Ghosh // Trends Biotechnol. 2003. - Vol. 21. - P. 82-88.

208. Telomere length are characteristic in each human individual / K. Takubo, N. Izumiyarna-Shimomum, N. Honma et al. // Exp. Gerontol. 2002. - Vol. 37. -P. 523-531.

209. Telomere length as an indicator of biological aging: the gender effect and relation with pulse pressure and pulse wave velocity / A. Benetos, K. Okuda, M. Lajemi et al. // Hypertension. 2001. - Vol. 37 - P. 381-385.

210. Telomere length in white blood cells is not associated with morbidity or mortality in the oldest old: a population-based study/ С. M. Martin-Ruiz, J. Gussekloo, D von Heemst et al. // Aging Cell. 2005 - Vol. 4, № 8. - P. 287290.

211. Telomere-telomere interactions and candidate telomere binding protein(s) in mammalian sperm cells / A. O. Zalensky, N. V. Totwiin, I. A. Zalenskaya et al. // Exp. Cell. Res. 1997. - Vol. 232. - P. 29^ 1.

212. The 262T>C promoter polymorphism of the catalase gene is associated with diabetic neuropathy in type 1 diabetic Russian patients / D. A. Chistiakov, E. V. Zotova, К. V. Savost'anov et al. // Diabetes Metab. 2006. - Vol. 32, № 1. - P. 63-68.

213. The Catalase -262C/T promoter polymorphism and aging phenotypes / L. Christiansen, H. C. Petersen, L. Bathum et al. // The Journals of Gerontology

214. Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2004. - Vol. 59. - P. 886-887.

215. The catalase -262C/T promoter polymorphism and diabetic complications in Caucasians with type 2 diabetes / K. G. Dos Santos, L. H. Canani, J. L. Gross et al. // Dis. Markers. 2006. - Vol. 22, № 5-6. - P. 355-359.

216. The effect of genetic factors for longevity: a comparison of identical and fraternal twins in the Swedish Twin Registry / B. Ljungquist, S. Berg, J. Lanke et al. //J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 1998. - Vol. 53. - P. 441-446.

217. The effect of the human serum paraoxonase polymorphism is reversed with diazoxon, soman and sarin / H. Davies, R. Richter, M. Keifer et al. // Nat. Genet. 1996.-Vol. 14.-P. 334-336.

218. The Genetics of Human Longevity / M. Capri, S. Salvioly, F. Sevini et al. // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2006. - Vol. 1067. - P. 252-263.

219. The human serum paraoxonase: arylesterase gene (PON 1) is one member of a multigene family / S. L. Primo-Parmo, R. C. Sorenson, J. Telber, B. N. La Du // Genomics. 1996. - Vol. 33. - P. 498-507.

220. The p66shc adaptor protein controls oxidative stress response and life span in mammals / E. Migliaccio, M. Giorgio, S. Mele et al. // Nature. 1999. - Vol. 402.-P. 309-313.

221. The paraoxonase Leu-Met54 and Gln-Argl91 gene polymorphisms are not associated with the risk of coronary heart disease / A. Gardemann, M. Philipp, K. Hess et al. // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 152. - P. 421-431.

222. The RNA component of telomerase is mutated in autosomal dominant dyskeratosis congenital/ T. Vulliamy, A. Marrone, F. Goldman et al. // Nature. -2001.-Vol. 413.-P. 432-435.

223. The study of ApoAl, АроСЗ and ApoA4 variability in healthy ageing people reveals another paradox in the oldest old subjects / S. Garasto, G. Rose, F. Derango et al. // Ann. Hum. Genet. -2003. -Vol. 67. P. 54-62.

224. Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity / N. Barzilai, G. Atzmon, C. Schechter et al. // JAMA. 2003. - Vol. 290.-P. 2030-2040.

225. Variation in the human TP53 gene affects old age survival and cancer mortality / D. Van Heemst, S. P. Mooijraart, M. Beekman et al. // Exp. Gerontol. 2005. -Vol. 40.-P. 11-15.

226. Von Willebrand factor in Italian centenarians / R. Coppola, D. Mari, A. Lattuada, C. Franceschi // Haematologica. 2003. - Vol. 88. - P. 39-43.

227. Wallace, D. C. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine / D. C.Wallace // Annu. Rev. Genet. 2005. - Vol. 39. - P. 359-407.

228. Wallace, D. C. Mitochondrial genetics: a paradigm for aging and degenerative diseases? / D. C. Wallace // Science. 1992. - Vol. 256. - P. 628-632.

229. Warner, H. R. Aging and regulation of apoptosis / H. R. Warner // Curr. Top. Cell. Regul. 1997. - Vol. 35. - P. 107-121.

230. Wei, Y. H. Simultaneous increase of mitochondrial DNA deletions and lipid peroxidation in human aging / Y. H. Wei, S. H. Kao, H. C. Lee // Annals of the New York Academy of Sciences. 1996. - Vol. 786, № 1. - P. 24-43.

231. Weinert, В. T. Invited review: Theories of aging / В. T. Weinert, P. S. Timiras //J. Appl. Physiol. -2003. V. 95.- P. 1706-1716.

232. Williams, P. D. Antagonistic pleiotropy, mortality source interactions, and the evolutionary theory of senescence / P. D. Williams, Tr. Day // Evolution. 2003. -Vol. 57, №7.-P. 1478-1488.

233. Wilson, M. DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells / M. Wilson, P. A. Jones // Science. -1983. Vol. 220. - P. 1055-1057.

234. X-linked dyskeratosis congenita is caused by mutations in a highly conserved gene with putative nucleolar functions / N. S Heiss, S. W. Knight, T. J. Vulliamy et al. // Nat. Genet. 1998.-Vol. 19.-P. 32-38.

235. Yeast life-span extension by calorie restriction is independent of NAD fluctuation / R. M. Anderson, M. Latorre-Esteves, A. R Neves, et al. // Science. 2003. - Vol. 302. - P. 2124-2126.

236. Yip, A. G. An investigation of ACE as a risk factor for dementia and cognitive decline in the general population. / A.G. Yip, C. Brayne, D. Easton // Journal of Medical Genetics. 2002. - V. 39. - P. 403-406.

237. Yu, B. P. Modulation of Aging Processes by Dietary Restriction / B. P. Yu -Boca Raton : CRC Press, 1994. 264 p.

238. Zintzaraz, E. Association of paraoxonase 1 gene polymorphisms with risk of Parkinson's disease: a meta-analysis / E. Zintzaraz, G. Hadjigeorgiou // J. Hum. Genet. 2004. - Vol. 49. - P. 474-481.

Информация о работе

Паук, Вера Викторовна
кандидата биологических наук
Уфа, 2007
ВАК 03.00.15

Диссертация

Молекулярно-генетические основы долголетия по полиморфизму ядерного и митохондриального геномов - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы