Модулирующее действие дофамина на потенциалактивируемые и хемоуправляемые токи мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки

Букинич, Анна Александровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Модулирующее действие дофамина на потенциалактивируемые и хемоуправляемые токи мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Модулирующее действие дофамина на потенциалактивируемые и хемоуправляемые токи мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки"

00345^4

На правах рукописи

БУКИНИЧ АННА АЛЕКСАНДРОВНА

МОДУЛИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ДОФАМИНА НА ПОТЕНЦИАЛ-АКТИВИРУЕМЫЕ И ХЕМОУПРАВЛЯЕМЫЕ ТОКИ МУЛЬТИПОЛЯРНЫХ НЕЙРОНОВ СПИННОГО МОЗГА ПЕСКОРОЙКИ

03.00.13. - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации иа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2009

1 4ЙКВ23

003459417

Работа выполнена в лаборатории эволюции межнейронного взаимодействия (заведующий лабораторией - доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН Н. П. Веселкин) Учреждения Российской академии наук Института эволюционной физиологии и биохимии имени И. М. Сеченова РАН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией эволюции

межнейронного взаимодействия

Н. П. ВЕСЕЛКИН

Официальные оппоненты:

доктор медиц. наук, профессор

Н. П. ЕРОФЕЕВ

кандидат медиц.. наук

Г. Б. ВАИНШТЕИН

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН

(Санкт-Петербург)

Защита состоится «10» февраля 2009 г. в у^»~часов на заседании кандидатского совета Д 002.127.01 Учреждения Российской академии наук Института эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН по адресу: 194223, г. Санкт-Петербург, пр. М. Тореза, 44.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии наук Института эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН.

Автореферат разослан 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук , М. Н. Маслова

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Дофамин является важнейшим нейромедиатором и нейромодулятором в центральной нервной системе позвоночных животных (Nicola et al., 2000; Carlsson, 2001; Seamans and Yang, 2004), а также гормоном, вырабатываемым мозговым веществом надпочечников и другими тканями (например, почками) (Missale et ah, 1998). У млекопитающих и у человека с его участием связывают контроль двигательной активности (Furmidge et ah, 1991; Lynch, 1991), эмоций (Wcincr et ah, 1989; Nieoullon, 2002,2003; Salqado-Pineda et ah, 2005), мышления (Nieoullon, 2002, 2003; Nieoullon and Coquerel, 2003), положительного подкрепления, потребления пищи (Шабанов и соавт., 2000, 2002), эндокринных функций (Missale et ah, 1998). Кроме того дофамин участвует в патогенезе и этиологии некоторых нейрологических и психиатрических заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, синдром Турегга, (Meitzer, 1980), шизофрения (Snyder et ah, 1974), анорексический невроз (Barry and Klawans, 1976), гиперреактивное дефективное расстройство у детей, лекарственная зависимость к кокаину и амфетаминам (Greengerd et ah, 1999).

Дофамин и дофамин-иммунореактивные клетки показаны в спинном мозге и гипоталамусе у представителей разных классов позвоночных животных, включая млекопитающих, рептилий, амфибий и рыб (McGeer and McGeer, 1962; Commissiong and Sedgwick, 1974, 1975; Commissiong and Neff, 1979; Константинова, 1979; Bennis etal., 1990; Roberts et al., 1989).

В немногочисленных исследованиях на круглоротых было показало модулирующее действие дофамина на спин&чьныс нейроны миноги (Kemnitz, 1997), и модулирующее действие дофамина на Са2+ -токи нейронов спинного мозга (Wikstrom et ah, 1999). В то же время исследование роли дофамина в механизмах регуляции межнейрошюго взаимодействия на самых ранних этапах филогенеза позвоночных представляет существенный интерес в плане изучения становления его роли. Принимая во внимание тот факт, что эффекты дофамина исследуются в основном в неостриатуме и прилежащем ядре млекопитающих, о механизмах модулирующего действия дофамина на нейроны спинного мозга позвоночных известно немного. Исследование функциональной роли дофамина в спинном мозгу личинки миноги может выявить особенности становления его роли в онтогенезе, а также позволит получить сведения о формировании механизмов регуляции двигательной активности.

Мульгиполярные нейроны спинного мозга пескоройки, являющиеся в функциональном отношении в основном мотопейронами и интернейронами, участвуют во всех функциях спинного мозга. Изучение модулирующего действия дофамина на потенциал-активируемые и хемоуправляемые токи на мембранах мультиполярных

нейронов является адекватным подходом в плане изучения формирования функций дофамина в онтогенезе у низших позвоночных.

Таким образом, учитывая все вышесказанное, мы поставили ЦВЛЫО НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ исследование механизмов модулирующего действия дофамина на потенциал-активируемые Ыа+ и К+-токи, а также на хемоуправляемые токи, вызванные ГАМК и глицином, на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

Для достижения указанной выше цели были поставлены следующие ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ЗАДАЧИ:

1) Исследовать потенциал-активируемые и К+-токи, а также ГАМК- и глицин-активируемые токи на мембранах изолированных мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

2) Исследовать влияние агонистов и антагонистов дофаминовых рецепторов на потенциал-активируемые и Ю'-токи, а также на хемоуправляемые токи, вызванные ГАМК и глицином.

3) Получить данные о механизмах модуляции дофамином потенциал-активируемые Ка* и К+-токов, а также ГАМК- и глицин-активируемых токов на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ. _На изолированных мультиполярных нейронах спинного мозга пескоройки были впервые исследованы кинетические и фармакологические свойства потенциал-активируемых и К+-токов, а также

хемоуправляемых токов, вызванных ГАМК и глицином. Впервые было высказано предположение о наличии на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки гетерогенных дофаминовых рецепторов. Результаты исследований показали, что дофамин не изменяет порог активации потенциал-активируемого натриевого тока и сопротивление клеточной мембраны мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки. Впервые было показано, что агонисты Д1 и Д2-рецепторов на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки уменьшают амплитуду потенциал-активируемых и К+-токов, и ГАМК- и глицин-активируемых токов, а агонисты ДЗ-рецепторов — увеличивают амплитуду потенциал-активируемых и К+-токов, и ГАМК- и глицин-активируемых токов. Частичная блокада антагонистом Д1-рецепторов (+)-8СН-23390 действия агониста Д1-рецепторов (+)-8КР-38393 была показана при изучении потенциал-активируемых №+-токов. Также было показано, что антагонист Д2-

рецепторов - сульпирид полностью блокирует эффекта агониста Д1-рецепторов (+)-ЬК.Г-38393 на потенциал-активируемых Na+ и К+-токах и полностью блокирует эффекты дофамина на потенциал-активируемых К+ токах. Феномен частичной блокады антагонистом Д1-рецепторов (+)-5СН-23390 эффектов, вызванных дофамином и агоиистом Д2-рсценторов квинпиролом, нами был получен при изучении эффектов дофамина на ГАМК- и глицин-активируемые токи. Таким образом, были впервые получены данные о модулирующем действии дофамина па потенциал-активируемые Ка+ и К+-токи и хемоуправляемые токи, вызванные ГАМК и глицином на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

Дофамин оказывает модулирующее действие на потенциал-активируемые и хемоуправляемые токи на мембрапе мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

Модуляция дофамином потенциал-активируемых и хемоуправляемых токов осуществляется за счет разных подтипов дофаминовых рецепторов, которые в разном количественном соотношении экспрсссируются на мембране мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Результаты проведенного исследования представляют интерес, для общей нейрофизиологии, нейробиологии, физиологии нервной клетки и медицины. Они вносят вклад в понимание механизмов модулирующего действия дофамина на потенциал-активируемые Ыа+ и К+-токи, а также на хемоуправляемые токи, вызванные ГАМК и глицином, на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки и расширяют уже имеющиеся представления о механизмах модуляции дофамином , К+ и ГАМК-активируемьгх токов в центральной нервной системе позвоночных. Механизмы модуляции дофамином глицин-активируемых токов па нейронах спинного мозга были изучены впервые. Полученные результаты имеют существенное значение для понимания осуществления актов движения у круглоротых. Результаты настоящей работы могут быть использованы для дополнения и уточнения уже имеющихся данных о модулирующем действии дофамина у позвоночных животных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на следующих научных собраниях: на Седьмой Всероссийской медико-биологическая конференция молодых исследователей (С-Петербург, 18 апреля 2004); на XIII

Международном совещании но эволюционной физиологии, посвященных памяти академика JI.A. Орбели (Санкт-Петербург, 2006 г.); на XX Съезде Физиологического общества им. И. П. Павлова (Москва, 4-8 июня 2007).

ПУБЛИКАЦИИ. Основные результаты диссертации отражены в пяти публикациях.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ: Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы. Изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 3 таблицами. Библиография включает 237 наименований.

МЕТОДИКА И ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ

В качестве модельного препарата в настоящем исследовании использовался спинной мозг пескоройки - личинки миноги Lampetra planeri. Эксперименты выполнены на отдельных мультиполярных нейронах спинного мозга пескоройки, изолированных фсрментативно-механическим способом. Для опытов отбирали крупные особи размером 15-18 см. До использования в эксперименте животные содержались в больших резервуарах с аэрированной водой при температуре зимой не выше 0-4 °С, летом — не выше 18-20°С.

МЕТОДЫ. ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ МОДУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ДОФАМИНА НА ПОТЕНЦИАЛ-АКТИВИРУЕМЫЕ И ХЕМОУПРАВЛЯЕМЫЕ ТОКИ МУЛЬТИПОЛЯРНЫХ НЕЙРОНОВ СПИННОГО МОЗГА ПЕСКОРОЙКИ.

Изоляцию клеток осуществляли ферментативно-механическим способом, который включал в себя обработку изолированных фрагментов протеолитическим ферментами (1) и последующую механическую диссоциацию ткани путем пипетирования через пипетки Пастера (2).

1) Ферментативная обработка мозга проводилась в два этапа. На первом этапе фрагменты изолированного мозга, длиной около 1 см, инкубировались в течение 20 мин. в растворе с коллагеназой (1.6 мг/мл, Collagenase Type IA, Sigma, USA, раствор для коллагеназы №3), после чего (второй этап) снимали мягкую мозговую оболочку, изготавливали фронтальные срезы толщиной 1.5 мм и помещали их на 1 час 15 мин. в раствор с проназой (0.5 мг/мл, Pronase Е, Sigma, USA, раствор для пропазы № 4). После ферментативной обработки срезы мозга промывались в четырех сменах физиологического

раствора № 1 (10 мл) с добавлением 0.03 мгЛОмл стрихнина по 10, 5,5 и 10 мин. В первый промывочный раствор добавляли бычий сывороточный альбумин (8мг/10мл); (BSA, Sigma, USA.). Инкубирование проводились в условиях помешивания на шейкере при постоянной аэрации растворов смесью 98 % Ог+2 % СО2; температура поддерживалась на уровне 18-20°С.

2) Механическую диссоциаиию спинномозговой ткани осуществляли путем многократного пропускания срезов через пипетки Пастера с диаметром кончиков ог 150 мкм до 600 мкм. Через 10-15 минут мозг полностью распадался на отдельные клетки, и клепки переносили в экспериментальную камеру для проведения электрофизиологических тестов.

Экспериментальная камера состояла из одного отсека, в котором производили выбор клетки для тестирования и путем приложения отрицательного давления в пипетке добивались контакта внутрипипеточного раствора с цитоплазмой клетки (конфигурация «целая клетка»).

Изготовление пипеток. Для обеспечения контакта с клеткой применялись микропипетки, изготовленные из микрогематокритных канилярпых трубок (Fischer Sei. brand, USA). Пинетки вытягивались в две стадии на кузнице МЭ-3 (Киев, Украина) в модификации Батуевой И. В. Кончик пипетки оплавляли, после чего его внутренний диаметр составлял 1.5-2.5 мкм. Оплавленные микропипетки покрывались изоляционным воском, заполнялись пипеточным раствором, приведенным в табл. № 1, и закреплялись в держателе установки. Держатель, в свою очередь, крепился на микроманипуляторе, с помощью которого кончик пипетки подводился к клетке в экспериментальной камере.

Регистрация токов. Токи регистрировались монополярно относительно индифферентного электрода в условиях фиксации потенци&ча на целой клетке (метод пэтч-кламп в конфигурации «whole-ccll» - «целая клетка»). Емкостной ток и ток утечки компенсировали с помощью метода, описанного в литературе (Сигворе и соавт., 1987). В работе был использован усилитель АХОРЛТСН-ID с головкой CV-4 (Axon Instruments, USA). Во входной головке применялось сопротивление обратной связи 5 ГОм. Регистрируемые токи оцифровывались аналого-цифровым преобразователем DigiData-1200 (Axon Instruments, USA) и сохранялись на твердом диске компьютера (IBM РС-486, USA) программой CLAMPEX пакета pCLAMP 6.2. Высокочастотные шумы до ввода в ЭВМ удачялись фильтром Бесссля второго порядка с полосой пропускания 3 кГц. Программа CLAMPEX позволяет фиксировать потенциал или ток на мембране на заданном уровне и смещать их в соответствии с задачей эксперимента. Анализ данных проводился программой CLAMPFIT 6.2, CLAMPFIT 8.1, Microsoft Excel, Sigma Plot.

Документальная запись осуществлялась струйным принтером DeskJet 500C (Hewlett Packard, USA).

Растворы, используемые в экспериментах. Растворы, использованные в экспериментах, представлены в табл. № 1. Каждый раствор использовался согласно задачам конкретного эксперимента. Смена суперфузирующих растворов в экспериментальной камере осуществлялась путем переключения протока.

Средние величины параметров, представленных в главе "Результаты и их обсуждение", приведены со средней квадратичной ошибкой и расчитывались по общепринятой методике, описанной в литературе (Лакин, 1980). Достоверность различий оценивалась по критерию Стьюдснта.

Таблица ЛЬ 1. Раствори, используемые в опытах на изолированных клетках.

Номера растворов и концентрации солсй (мМ/л)

Наружные растворы Внутренний раствор

Физ. р-Р (№1) Препар. р-Р (№2) Р-р для коллагена-зы. (№3) Р-р для проназы. (№4) Пипеточный Р-р (№ 5)

КаС1 120,0 130,0 130,0 130,0 -

К.С1 4,0 2,50 3,50 3,50 -

М8С12 2,0 0,90 1,0 2,40 -

СаС12»2Н20 2,50 1,50 1,0

НЕРЕБ Ыа 20,0 - 20,0 20,0 -

ЫаН2Р04 - 0,65 0,75 0,60 -

Ыа2НР04 - 0,2 0,25 0,25 -

КаНСО:, - 8,0 3,00 3,0 -

С6Н|206 30,0 22,5 - 9,0 -

ЕОТА - - 0,30 1,50 380,4

вел - - - - -

КР - - - - 120,0

Тпв Ьаэе - - - 121,1

НС1 - - - - 30,0

рН 7,4 7,4 7,4 7,2

Осмолярносгь 330 310

Сокращения: ЭГТА - Этиленгликоль тетрауксусная кислота; ТЭА - тетраэтиламмоний. Использованные растворы:

Физ. р-р № 1 - физиологический раствор для изолированных клеток; препар. р-р № 2 - раствор для препаровки спинного мозга;

р-р для коллагеназы № 3 - раствор для ферментативной обработки мозга после добавления коллагеназы;

р-р для проназы № 4 - раствор для ферментативной обработки мозга после добавления проназы; пипеточный раствор № 5.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Исследование основных свойств потенциал-активнрусмых и хемоуправлясмых токов, вызванных ГАМК и глицином, изолированных мультиполярных нейронов методом пэтч-кламп.

Исследование трансмембранных ионных токов мультиполярных нейронов проводили в режиме фиксации мембранного потенциала (МП) иа целой клетке. Диапазон МП находился в пределах от -120 до 30 мВ. В большинстве тестов данной экспериментальной серии МП мультиполярных нейронов поддерживали на уровне -100 мВ. Выбор этого значения был определен двумя причинами. Во-первых, при гаком уровне М11 удается снизить до минимума инактивацию потенциал-зависимых канатов мембраны. Во-вторых, амплитуда исследуемых токов при данном значении МП была оптимальна.

Проведенные тесты показали, что при фиксации мембранного потенциала (МП) на уровне -100 мВ поляризация мембраны от -120 до 30 мВ импульсом тока длительностью 50- 100 мс вызывала появление интегрального трансмембранного тока, который помимо емкостного тока и тока утечки включал в себя ионный компонент, состоящий из и К+-тока (п=32). Сопротивление клеточной мембраны мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки составило 124.58 ± 21.36 МОм (п=32), среднее значение емкости мембраны - 302 ± 34 пФ (п=10).

Характеристики Ка+-тока исследовались в условиях блокады калиевого тока тетраэтиламмонием (ТЭА) (физиологический раствор № 1 с добавлением от 15 до 45 мМ ТЭА). Было показано, что этот ток однороден и полностью блокируется 1 мкМ тетродотоксином (ТТХ). При стимуляции клетки импульсами длительностью 50- 100 мс, последовательно поляризующим мембрану потенциалами от -120 до 30 мВ, входящий натриевый ток возникал и был максимальным при подаваемом потенциале около -50 мВ, и далее при увеличении потенциала амплшуда тока уменьшалась.

К+-гок исследовался в условиях блокады натриевой проводимости ТТХ (физиологический раствор № 1 с добавлением 1мкМ ТТХ). Этот ток активировался при потенциале около -50 мВ и далее линейно возрастал пропорционально МП. В условиях ТТХ-блока выходящий ток достигал своего максимального значения за 5-10 мсек и по достижении своего пикового значения удерживался на плато в течение 50 мс и более, не обнаруживая отчетливой инактивации. Длительность фазы нарастания тока зависела ог уровня деполяризации мембраны.

При исследовании хемоуправляемых токов, вызванных ГАМК (п=32) и глицином (п=35) было показано, что амплитуда и полуширина токов насыщения при фиксации потенциала па -100 мВ составили в среднем 2.17±0.45 нЛ и 742± 110 мсск для ГАМК, и 5.09±0.42 иЛ и 525±114 мсек для глицина. Потенциал реверсии, вычисленный согласно соотношению: К,„= -Ь/а, составил -35 мВ для ГАМК- и -30 мВ для глицин-активирусммх токов. Полученные значения близки к потенциалу реверсии хлорного тока, вычисленному по уравнению Нсрнста для используемых в тестах концентраций ионов хлора (-37.0. мВ, исходя из внеклеточной и внутрипипеточной концентрации ионов СГ , равных соответственно 133 и 30 мМ). Последнее свидетельствует в пользу того, что токи, вызываемые аппликацией ГАМК и глицина, связаны с активацией хлорной проводимое™.

Исследование влияния дофамина, агонистов и антагонистов Д1 и ¡12-рецепторов на потенциал-активируемые Ма+ и К-токи, и хемоуправляемые токи, вызванные ГАМК и глицином, изолированных мулыиполирных нейронов спинного мозга пескороек.

При аппликации 10 мкМ дофамина (п=29) в условиях фиксации потенциала на уровне -100 мВ было установлено, что дофамин не вызывает изменений порога активации, потенциал-активируемого натриевого тока: при регистрации натриевых токов в физиологическом растворе этот параметр составил, в среднем, -52±14.76 мВ, при действии дофамина - 53±15.67 мВ.

В этой же серии экспериментов регистрировали и сопротивление клеточной мембраны исследуемых нейронов. В нормальном физиологическом растворе этот параметр составил в среднем 124.58±21.36 МОм. При аппликации 10 мкМ дофамина сопротивление клеточной мембраны не измененялось и составило в среднем 124.49±21.35 МОм.

Однако было показано, что дофамин (10 мкМ) статистически достоверно увеличивал в среднем на 8.6±6.1% (п=5), и уменьшал, в среднем, 13.5±2.2% (п=24) пиковую амплитуду натриевого тока на разных клетках. В контрольный серии экспериментов, когда вместо дофамина подавали физиологический раствор, подобные эффекты не наблюдали: уменьшение амплитуды Ка+-тока составило, в среднем, 0.17±0.06% (п=9, р=0.04), а увеличение —0.42±0.14% (п=6, р=0.02). Сопоставление величин изменения пиковой амплитуды натриевого тока при действии дофамина и в контрольной серии экспериментов позволяет нам делать вывод о наличии эффектов дофамина на пиковую амплитуду натриевого тока. Тот факт, что, дофамин действует на

гшковую амплитуду натриевого тока, был доказан и при сравнении размаха вариации. Простое взвешенное отклонение или размах вариации при действии дофамина на амплитуду потенциал-активируемых №+-токов составил 9.9±2.5%, а в контроле (при действии физиологического раствора на амплитуду потенциал-активируемых № -токов) — 0.2±0.5%.

Для исследования механизма действия дофамина была проведена серия экспериментов с применением специфических агопистов Д1 и Д2-рецепторов. Тесты показали, что специфический агонист Д1-рецепторов (+)-8КР-38393 (10 мкМ) уменьшал пиковую амплитуду №+-тока в среднем на 31.1±10.6% (п=5; р<0.01), в то время как специфический агонист Д2-рецепторов квинпнрол (10 мкМ) одних случаях уменьшал амплитуду Ка+-тока, в среднем, на 13.2±ЗЛ% (п=4; р<0.01), а в других - увеличивал в среднем на 30.7±17.0% (п=4; р<0.01) на разных клетках.

Применение специфических антагонистов Д1 и Д2-рецепторов (при изучении токов) показало, что антагонист Д2-рецепторов сульпирид (10 мкМ) полностью блокирует как эффекты агониста Д1-рецепторов (+)-5КР-38393 (10 мкМ) (п=6, р>0.05), так и агониста Д2-рецепторов квинпирола (10 мкМ) (п=5, р>0.05). Эффект агониста Д1-рецепторов (+)-8КР-38393 (10 мкМ) на амплитуду №+-гока был заблокирован антагонистом Д1 -рецепторов (+)-5СН-23390 (ЮмкМ) (при учете, что эффект (+)-8КР-38393 на амплитуду Ка+-тока бьи принят за сто процентов) на 58.5±12.7% (п=6, р<0.01). Эффект агониста Д2-рецепторов квинпирола (10 мкМ) (уменьшение амплитуды №+-тока) не был заблокирован антагонистом Д1-рецепторов (+)-8СН-23390 (10 мкМ) (п=5, р<0.01).

В результате экспериментов было показано, что при аппликации агониста Д1-рецепторов (+)-8ВСР-38393 (10 мкМ) происходит уменьшение амплитуды К^-токов в среднем на 14.3±4.3% (п=6, р<0.01). Агонист Д2-рецепторов квинпирол (10 мкМ) уменьшал амплитуду К+гоков, в среднем ,на 5.5±2.5%, (п=6, р<0.01), и увеличивал амплитуду К+токов в среднем на 13.2±3.0% (п=6, р<0.01) на разных клетках. В контрольных тестах, когда вместо квинпирола подавали физиологический раствор, подобные эффекты не наблюдали: уменьшение амплитуды К+-тока составило, в среднем, 0.49±0.07% (п=15, р=0.003), а увеличение — 0.65±0.19% (п=7, р=0.01). Простое взвешенное отклонение или размах вариации при действии квинпирола на амплитуду потенциал-активируемых К+-токов составил 8.4±1.0%, а в контроле при регистрации в физиологическом растворе на амплитуду потенциал-активируемых К+-токов — 0.1±0.6%. Таким образом, доказано, что квинпирол оказывает действие на амплитуду потенциал-активируемых К+-токов.

Применение специфических антагонистов Д1 и Д2-рецепторов (при изучении К+-токов) показало, что антагонист Д2-рецеиторов сульпирид (10 мкМ) полностью блокирует как эффекты агониста Д1 -рецепторов (+)-5КР-38393 (10 мкМ) (п=5, р=0.2), так и агониста Д2-рсцепторов квинпирола (10 мкМ) (п=5, р>0.05). Антагонист Д1-рсцспторов (+)-5СН-23390 (10 мкМ) на эффект, вызванный агонистом Д2-рецепторов квинпиролом (10 мкМ) (уменьшение амплитуды К+-тока) никакого действия не оказал (п=7, р<0.01), и не заблокировал действие агониста Д1-рецепторов (+)-8КР-38393 (10 мкМ) на амплитуду К+-тока (п=11, р<0.01). Эффекты дофамина (10 мкМ) на амплитуду К+-тока были полностью заблокированы антагонистом Д2-рсцепгоров сульпиридом (10 мкМ) (п=6, р>0.05).

Изучение модулирующего действия дофамина было продолжено на хемоуправляемых токах, вызванных ГАМК и глицином, на мембране мультинолярных нейронов сии иного мозга псскоройкя.

Тесты показали, что аппликация дофамина (5 мкМ) уменьшает амплитуду ГАМК-активируемого тока (2 мМ), в среднем, на 33.3±8.7% (п=8, р<0.01), и увеличивает амплитуду, в среднем, на 37.3±11.8% (п=5, р<0.01) на разных клетках. В контрольных тестах, когда вместо дофамина подавали физиологический раствор, подобные эффекты не наблюдали: уменьшение амплитуды ГАМК-активируемого тока (2 мМ) составило, в среднем, 4.44±1.91% (п=9, р=0.04), а увеличение — 4.24±1.39% (п=8, р=0.02). Простое взвешенное отклонение или размах вариации при действии дофамина (5 мкМ) на амплитуду ГАМК-активируемого тока (2 мМ) составил 10.0±4.2%, а в контроле (при действии физиологического раствора на амплитуду ГАМК-активируемого тока (2 мМ)) — 0.01*0.6%.

При изучении действия агонистов Д1 и Д2-рецепторов на амплитуду хемоуправляемых токов было показано, что агонист Д1-рецепторов (+)-8КР-38393 (5 мкМ) уменьшает амплитуду ГАМК-активируемого тока (2 мМ), в среднем, на 63.1±11.7% (п=8, р<0.01). Агонист Д2-рецепторов квинпирол (5 мкМ) вызывает в разных клетках эффекты подобные дофамину: увеличение амплитуды ГАМК-активируемого тока па 61.0±13.8% (п=8, р<0.01), п уменьшение амплитуды па 55.7±2.0% (п=6, р<0.01). Концентрация ГАМК составляла 2 мМ.

При исследовании действия антагонистов на эффекты, вызванные дофамином (5 мкМ) на амплитуду ГАМК-акгивируемых токов (2 мМ) было показано, что антагонист Д2-рецепторов сульпирид (5 мкМ) не блокирует эффекты, вызванные дофамином: уменьшение амплитуды составило 35.0±5.9% (п=6, р<0.01), увеличение амплитуды — 35.5±13.0% (п=5, р<0.01). (Для сравнения, дофамин вызывал уменьшение амплитуды ГАМК-активируемого тока, в среднем, на 33.3±8.7%, и увеличение амплитуды, в среднем,

на 37.3±11.8%.). В тоже время действие дофамина (5мкМ) на ГАМК-активируемые токи было заблокировано антагонистом Д1-репепторов (+)-8СН-23390 (5 мкМ) (при учете, что эффекты дофамина на ГАМК-активируемые токи были приняты за его процентов) на 63.0+4.7% в случае уменьшения амплитуды ГАМК-акгивируемых токов (п=7, р<0.001) и 77.1±2.0% в случае увеличения амплитуды ГАМК-активируемых токов (п=5, р<0.01). Эффекты агоаиста Д2-рецспторов квинпирола 5 мкМ на амплитуду ГАМК-активируемых токов были заблокированы антагонистом Д1-рецепторов (+)-8СН-23390 5 мкМ (при учете, что эффекты квинпирола на ГАМК-активируемые токи были приняты за сто процентов) на 78.8±0.4% в случае уменьшения (п=6, р<0.01) и на 85.0±5.7% в случае увеличения амплитуды ГАМК-активируемых токов (п=10, р<0.01).

При изучение модулирующего действия дофамина (5 мкМ) на амплитуду глицин-активируемого тока (0.2 мМ) было показано, что дофамин на разных клетках уменьшает на 36.1±10.1% (п=9, р<0.01) амплитуду глицин-активируемого тока и увеличивает его на 31.4±7.5% (п=6, р<0.01). В контрольных тестах, когда вместо дофамина подавали физиологический раствор, подобные эффекты не наблюдали: уменьшение амплитуды глицин-активируемого тока составило, в среднем, 1.5±0.43% (п=6, р=0.02), а увеличение — 1.56±0.6% (п=11, р=0.03). Простое взвешенное отклонение или размах вариации при действии дофамина (5 мкМ) на амплитуду глицин-активируемого тока (0.2 мМ) составил 3.0±0.5%, а в контроле (при действии физиологического раствора на амплитуду глицин-активируемого тока) — 0.0±0.2%.

Действие квинпирола (5 мкМ) — агониста Д2-рецепторов тоже оказалось на разных клетках разнонаправленным: наблюдалось как уменьшение амплитуды глицин-активируемого тока (0.2 мМ) на 31.2±6.8% (0.2 мМ, п=10, р<0.01), так и увеличение амплитуды глицин-активируемого тока (0.2 мМ) на 25.0±1.4% (п=б, р<0.01). При аппликации (+)-8КК-38393 (5 мкМ)— агониста Д1-рсцепторов амплитуда глицин-активируемого тока (0.2 мМ) только уменьшаюсь - в среднем на 39.4±14.9% (п=6, р<0.01).

При исследовании действия сульпирида (5 мкМ) - антагониста Д2-рецепторов на эффект дофамина (5 мкМ) на амплитуду глицин-активируемого тока (0.2 мМ), было показано, что эффекты дофамина не блокируются антагонистом Д2-рецепторов сульниридом: амплитуда глицин-активируемого тока уменьшалась в результате ипкубаЦии в растворе с дофамином и с сульпиридом на 31.8±8.8% % (п=7, р<0.002) и увеличивалась на 33.1±6.4% % (п=5, р<0.008). (Для сравнения, дофамин уменьшал амплитуду глицин-активируемого тока па 36.1±10.1% и увеличивал на 31.4±7.5%).

Эффект дофамина (5 мкМ) был заблокирован антагонистом Д1-рецептороа (+)-SCH-23390 (5 мкМ) (при учете, что эффекты дофамина на глицин-активирусмые токи были приняты за сто процентов) на 78.0±1.7% в случае уменьшения амплитуды глицин-активируемых токов (п=7, р<0.01) и на 72.2±3.4% в случае увеличения амплитуды глицин-активируемых токов (п=5, р<0.01).

Антагонист Д1-рецепторов (f)-SCH-23390 (5 мкМ) блокирует эффекты агоииста Д2-рецепторов квинпирола (5 мкМ) (при учете, что эффекты квинпирола на глицин-активируемые токи были приняты за сто процентов) на 72.0±0.2% в случае уменьшения

р<0.01) и на 70.0±10.3% амплитуды в случае увеличения амплитуды глицин-активируемых токов (п=6, р<0.01).

Таким образом, проведенпые эксперименты свидетельствуют о том, что дофамин оказывает действие на потенциал-активируемые Na+ и К+-токи, и хемоуправляемые токи, вызванные ГАМК и глицином, на мембране мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки. Это действие дофамина относится к модулирующему, так как в данном случае дофамин не вызывал каких-либо постсинаптических токов, а изменял функциональное состояние натриевых, калиевых и хлорных каналов.

Было показано, что эффект дофамина на потенциал-активируемые и хемоуправляемые токи нельзя классифицировать просто как активирующий или ингибирующий, поскольку аппликация дофамина вызывала сложный комплексный эффект. В одних случаях этот эффект выражался в увеличении, а в других в уменьшении амплитуды изученных токов. В целом подобный результат хорошо согласуется с результатами других исследователей (Nicola et al., 2000). В частности, было показано неоднозначное действие дофамина на спайковую активность спинного мозга минога (Kemnitz, 1997), клеток стриатума крыс (Calabresi et al., 1987; Cereda et al., 1995; Schiffmannetal., 1995).

Известно, чго действие дофамина основано на активации двух основных классов дофаминовых рецепторов - Д1 и Д2 (Missale et al., 1998). Активация одного класса рецепторов приводит к уменьшению амплитуды тока, активация другого - к увеличению амплитуды тока (Nicola et al., 2000). Известно также, что дофаминовые Д1 и Д2 рецепторы колокализуются на мембране нейрона (Aizman et al., 2000; Fellous and Suri, 2002) и эффект дофамина зависит от их количественного распределения на мембране (Ding and Perkel, 2002). Поскольку действие дофамина выражалось как в уменьшении, так и в увеличении амплитуды изученных токов, а в отсутствие дофамина подобных изменений не наблюдалось и амплитуда оставалась стационарной то, можно предположить, что действие дофамина является суммой противоположно-направленных эффектов,

вызываемых активацией различных классов дофаминовых рецепторов. Для проверки этого предположения бьи проведен более детальный фармакологический анализ с применением специфических агонистов и антагонистов различных семейств дофаминовых рецепторов.

При исследовании действия специфического агониста Д1-рецепторов (+)-SKF-38393 было показано, что амплитуда исследуемых токов уменьшалась. Этот результат соответствует данным литературы. В частности, уменьшение пиковой амплитуды Na1" токов при активации дофаминовых рецепторов группы Д1 было получено на изолированных нейронах гиппокампа крыс. Было показано, что этот феномен связан с тем, что активация Д1-рецепторов приводит к фосфорилированшо альфа субъединиц натриевых каналов и это происходит с участием протеинкиназы Л (Cantrell et al., 1997; Cantrell et al., 1999; 1999). Уменьшение амплитуды Na+ -токов при действии агонистов Д1-рецепторов на срезах неостриатума и добавочных ядер крыс было показано и в других работах (Nicola et al., 2000; Surmeier et al., 1992; Surmeier and Kitai, 1993; Maurice et al.,

2001). В шипиковых нейронах стриатума крыс (пэтч-кламп, срезы) активация Д1-рецепторов агонистом Д1-рецепторов приводит к уменьшению потенциал-независимых К+-токов утечки и К+-тока входящего выпрямления через увеличение входного сопротивления и деполяризацию синаптического входа в нейроны (Kitai and Surmeier, 1996; Gorelova et al., 2002). Активация Д1-рецепторов уменьшает амплитуду ГАМКд-активируемых токов в изолированных нейронах неостриатума крыс через PKA/DARPP-32/РР1 (протеин киназа А/дофамин и циклический аденозин 3', 5'-монофосфзт-регулирующий фосфопротеин, 32 кД/протеин фосфатаза-1) сигнальный каскад (Flores-Hernandez et al., 2000).

Действие квшширола — агониста Д2-рецепторов на амплитуду исследуемых токов оказалось неоднозначным: в одних случаях оно выражалось в уменьшении амплитуды токов, в других - в увеличении амплитуды. Динг и Переел показали (Ding and Percel,

2002), что активация Д2-рецепторов квинпиролом приводила и к уменьшению Na+ токов, и к увеличению NaT токов в базальных ганглиях птиц. Сурмейер и соавт. (Surmeier et al., 1992) описали такой же эффект в стриатуме крыс. Подобный феномен был обьяснен тем, квинпирол активирует рецепторы Д2-класса: Д2 и ДЗ-рецепторы, являющиеся разными подтипами Д2-рецепторов (Missale et al., 1998). Активация Д2-рецепторов квинпиролом приводит к уменьшению Na+ токов, а активация ДЗ-рецепторов квинпиролом приводит к увеличению Na+ токов (Ding and Percel, 2002). Активация Д2-рецепторов приводит и к уменьшению и к увеличению амплитуды К+-токов входящего выпрямления через торможение аденилатциклазы и протеинкиназы A (Nicola et al., 2000). Активация Д2-

рецепторов уменьшает амплитуду ГАМКА-активируемых токов в пирамидных нейронах крыс (Delgado et al., 2000; Seamans et al., 2001).

Таким образом, сопоставление полученных результатов с данными литературы даст возможность предположить, что на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки присутствуют как минимум три типа дофаминовых рецепторов. Первый тип - рецептор из класса Д1, активация которого уменьшает амплитуду изученных токов и два других типа рецепторов - из класса Д2 (Д2 и ДЗ), активация которых приводит к уменьшению (Д2) или к увеличению (ДЗ) амплитуды изученных токов. Дня более обоснованного вывода относительно типов рецепторов, представленных на мембранах исследуемых нейронов был проведен дальнейший фармакологический анализ с применением специфических а1гтагонистов.

Этот анализ показал, что антагонист рецепторов группы Д2 — сульпирид, полностью блокирует эффекты не только квинпирола — агониста Д2-рецепторов, но и (+)-SKF-38393 — агониста Д1-рецспторов на амплитуду потенциал-активируемых Na+ и К"1-токов. Действие дофамина полностью блокировалось сульпиридом при изучении действия дофамина на амплитуду потенциал-активируемых К+-токов. Похожие данные были приведены у других исследователей. В частности, Грин и соавт. (Green et al., 1996) показали, что у брюхоногих моллюсков при исследовании изолированных париетальных нейронов методом пэтч-клачп антагонист Д2-рецепторов сульпирид блокирует ионные токи, вызванные аппликацией дофамина. Подобное действие объяснялось авторами данной работы тем, что у брюхоногих моллюсков имеются дофаминовые рецепторы отличные от таковых у высших позвоночных животных.

В наших исследованиях антагонист рецепторов группы Д1 - (+)-SCH-23390, частично блокирует эффекты, вызванные активацией рецепторов Д1 - (+)-SKF-38393, но не блокирует изменения амплитуды потенциал-активируемых Na+-TOKOB, вызванные активацией рецепторов Д2-квинпиролом. Учитывая, что (+)-SKF-38393 (агонист Д1-рсцепторов) может активировать как Д1, так и Д5 тип дофаминовых рецепторов, относящихся к одному Д1 классу дофаминовых рецепторов (Missale et al., 1998), мы можем предположить, что отсутствие полной блокады антагонистом Д1-(+)-5СН-23390 действия агониста Д1-рецепторов объясняется специфической химической чувствительностью Д1 и Д5 дофаминовых рецепторов к действию антагонистов у пескоройки или специфику дофаминовых рецепторов этого животного.

При сравнении полученных данных с данными литературы оказалось, что у высших позвоночных антагонисты одного дофаминового класса рецепторов (Д1 или Д2) в большинстве случаев блокируют эффекты агопистов этого же класса дофаминовых

рецепторов и не влияют на активацию рецепторов другого класса дофаминовых рецепторов (Surmeier et al., 1992; Ibañez-Sandoval et al., 2006). В гоже время имеются данные, что на срезах неостриатума крыс in vivo антагонист Д1-рецепторов (+)-SCH-23390 блокирует эффекты, вызванные агонистом Д2-рецепторов (уменьшение калий-зависимого высвобождения ацетилхолина), и эффекты, вызванные Д1-агонистом (увеличение высвобождения цАМФ) (Planlje et al., 1984; 1984). Таким образом оказалось, что как и в этих исследованиях на высших позвоночных животных у миноги (пескоройки) антагонист Д1-рецепторов SCH-23390 блокирует эффекты, вызванные пе только агонистом Д1 -рецепторов, но и Д2-рецепторов на ГАМК и глицин-активируемых токах.

При изучении влияния антагонистов на действие агонистов дофамина па потснциал-активируемые и хемоуправляемые токи нами были получены отличные друг от друга данные. В частности, при изучении действия дофамина на потепциал-активируемые токи было показано, что эффекты, вызванные агонистами блокируются антагонистом Д2-рецепторов, а при изучении действия дофамина на хемоуправляемые токи — антагонистом Д1-рецепторов. Подобное расхождение может быть объяснено тем, что при действии дофамина на хемоуправляемые токи показан другой возможный путь реализации данных процессов, в частности было показано прямое протеин-протеиновое быстрое связывание и функциональное взаимодействие между дофаминовыми и ГАМКд-рецепторами (Д5- ГАМКд) Лиу и соавт. (Liu et al., 2000). Таким образом, можно предположить, что различие в механизмах, через которые опосредуется вышеописанные процессы приводит к разным результатам при изучении действия антагонистов на потенциал-активируемые и хемоуправляемые токи.

Таким образом, наши исследования свидетельствуют, что катехоламины, в частности дофамин, выполняют модулирующую функцию у представителей позвоночных, находящихся на низшей ступени эволюционного древа.

ВЫВОДЫ:

1) Дофамин вызывает индивидуальное и разнонаправленное действие в разных нейронах спинного мозга пескоройки.

2) Фармакологический анализ с использованием специфических агонистов и антагонистов дофаминовых рецепторов показал, что в модуляции дофамином потенциал-активируемых и хемоуправляемых токов участвуют разные подтипы дофаминовых рецепторов - Д1, Д5, Д2 и ДЗ-рецепторы.

3) Направленность модулирующего действия дофамина на потенциал-активируемые и хемоуправляемые токи может определяться преобладанием определенного подтипа дофаминовых рецепторов на мембране данного нейрона.

4) Полученные данные указывают на отличия фармакологической чувствительности дофаминовых рецепторов пескоройки по сравнению с дофаминовыми рецепторами млекопитающих (высших позвоночных).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Букинич A.A. Модулирующее действие дофамина на Na+ -К+ токи дорсальных чувствительных и мультиполярных клеток спинного мозга пескоройки, Мат. Седьмой Всероссийской медико-биологическая конференции молодых исследователей. С-Петербург, Россия, 18 апреля 2004, с. 41.

2. Букинич A.A., Цветков Е. А., Веселкин Н. П. Особенности дофаминовых рецепторов мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки, Сб. тезисов XIII Межд. совещ. по эвол. физиологии. С-Петербург, Россия, 2006, с. 37-38.

3. Букинич A.A., Цветков Е. А., Веселкин Н. П. Особенности дофаминовых рецепторов на мембране мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки, Ж. эвол. биох. и физиол. 2007. Т. 43, № 1, С. 39-45.

4. Букинич А. А., Веселкин Н. П. Антагонист Д2-рецепторов блокирует эффект дофамина на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки, Журнал эволюц. биохимии и физиологии. 2007. Т. 43. № 2. С. 206-209.

5. Букинич A.A., Цветков Е. А., Веселкин Н. П. Модулирующее действие дофамина на амплитуду токов, вызванных ГАМК и глицином, мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки, Сб. тезисов XX Съезда физиологического Общества, Москва, Россия, 2007,4-8 июня, С. 163.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (Россия, РФФИ, грант № 05-04-48296).

Лицензия ЛР № 020593 от 07.08.97

Подписано в печать 26.12.2008. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,25. Уч.-изд. л. 1,25. Тираж 100. Заказ 0282.

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в типографии Издательства Политехнического университета. 195251, Санкт-Петербург, Политехническая ул., 29.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Букинич, Анна Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Дофамин и его функции в центральной нервной системе. Дофаминовые рецепторы.

1.1.1. Классификация рецепторов дофамина.

1.1.2. Фармакологические свойства рецепторов дофамина.

1.1.3. Дофамин как нейромедиатор.

1.1.4. Дофамин как нейромодулятор.

1.1.4. а. Модуляция дофамином Na+ токов.

1.1.4.6. Модуляг{,ия дофамином К? токов.

1.1.4.в. Модуляция дофамином ГАМК-активируем ых токов.

1.2. Дофамин как гормон.

1.3. Дофаминергические нейроны круглоротых (миноги).

1.4. Функции дофамина в спинном мозге миноги.

ГЛАВА И. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объект исследования.

2.2. Препаровка.

2.3. Методика изоляции отдельных клеток спинного мозга пескоройки.

2.4. Экспериментальная камера.

2.5. Растворы, использованные в экспериментах.

2.6. Метод фиксации потенциала.

2.7. Программа стимуляции и статистическая обработка.

2.8. Изготовление пипеток.

2.9. Химические препараты, которые использовались при проведении тестов.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ

3.1. Характеристики потенциал-активируемых трансмембранных токов изолированных мультиполярных нейронов.

3.1.1. Ионный ток через натриевые каналы.

3.1.2. Ионный ток через калиевые каналы.

3.2. Характеристики хемоуправляемых токов, вызванных ГАМК и глицином, изолированных мультнполярных нейронов.

3.3. Влияние дофамина и агонистов Д1 и Д2-рецепторов на потенциал-активируемые Na+ и К+-токи изолированных мультиполярных нейронов спинного мозга пескороек.

3.3.1. Натриевый ток и его модуляция дофамином и агонистами Д1 и Д2-рецепторов.

3.3.2. Калиевый ток и его модуляция агонистами Д1 и Д2-рецепторов.

3.4. Влияние дофамина и агонистов Д1 и Д2-рецепторов па хемоуправляемые токи, вызванные ГАМК и глицином, изолированных мультиполярных нейронов спинного мозга пескороек.

3.4.1. ГАМК-активируемый ток и его модуляция дофамином и агонистами дофаминовых рецепторов.

3.4.2. Глицин-активируемый ток и его модуляция дофамином и агонистами дофаминовых рецепторов.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Модулирующее действие дофамина на потенциалактивируемые и хемоуправляемые токи мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки"

Актуальность темы исследования. Дофамин является важнейшим нейромедиатором и нейромодулятором в центральной нервной системе позвоночных животных (Nicola et al., 2000; Carlsson, 2001; Seamans and Yang, 2004), а также гормоном, вырабатываемым мозговым веществом надпочечников и другими тканями (например, почками) (Missale et al., 1998). У млекопитающих и у человека с его участием связывают контроль двигательной активности (Furmidge et al., 1991; Lynch, 1991), эмоций (Weiner et al., 1989; Nieoullon, 2002, 2003; Salqado-Pineda et al., 2005), мышления (Nieoullon, 2002, 2003; Nieoullon and Coquerel, 2003), положительного подкрепления, потребления пищи (Шабанов и соавт., 2000, 2002), эндокринных функций (Missale et al., 1998). Кроме того дофамин участвует в патогенезе и этиологии некоторых нейрологических и психиатрических заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, синдром Туретта, (Meltzer, 1980), шизофрения (Snyder et al., 1974), анорексический невроз (Barry and Klawans, 1976), гиперреактивное дефективное расстройство у детей, лекарственная зависимость к кокаину и амфетаминам (Greengerd et al., 1999).

Дофамин и дофамин-иммунореактивные клетки показаны в спинном мозге и гипоталамусе у представителей разных классов позвоночных животных, включая млекопитающих, рептилий, амфибий и рыб (McGeer and McGeer, 1962: Commissiong and Sedgwick, 1974, 1975; Commissiong andNeff, 1979; Константинова, 1979; Bennis etal., 1990; Roberts etal., 1989).

В немногочисленных исследованиях на круглоротых было показано модулирующее действие дофамина на спинальные нейроны миноги (Kemnitz, 1997), и модулирующее действие дофамина на С а -токи нейронов спинного мозга (Wikstrom et al., 1999). В то же время исследование роли дофамина в механизмах регуляции межнейронного взаимодействия на самых ранних этапах филогенеза позвоночных представляет существенный интерес в плане изучения становления его роли. Принимая во внимание тот факт, что эффекты дофамина исследуются в основном в иеостриатуме и прилежащем ядре млекопитающих, о механизмах модулирующего действия дофамина на нейроны спинного мозга позвоночных известно немного. Исследование функциональной роли дофамина в спинном мозгу личинки миноги может выявить особенности становления его роли в онтогенезе, а также позволит получить сведения о формировании механизмов регуляции двигательной активности.

Мул ьти полярные нейроны спинного мозга пескоройки, являющиеся в функциональном отношении в основном мотонейронами и интернейронами, участвуют во всех функциях спинного мозга. Изучение модулирующего действия дофамина на потенциал-активируемые и хемоуправляемые токи на мембранах мультиполярных нейронов является адекватным подходом в плане изучения формирования функций дофамина в онтогенезе у низших позвоночных.

Таким образом, учитывая все вышесказанное, мы поставили целью настоящей работы исследование механизмов модулирующего действия дофамина на потенциал-активируемые Na+ и К+-токи, а также на хемоуправляемые токи, вызванные ГАМК и глицином, на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

Для достижения указанной выше цели были поставлены следующие экспериментальные задачи:

1) Исследовать потенциал-активируемые Na и К -токи, а также ГАМК- и глицин-активируемые токи на мембранах изолированных мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

2) Исследовать влияние агонистов и антагонистов дофаминовых рецепторов на потенциал-активируемые Na+ и К+-токи, а также на хемоуправляемые токи, вызванные ГАМК и глицином.

3) Получить данные о механизмах модуляции дофамином потенциал-активируемые Na+ и К+-токов, а также ГАМК- и глицин-активируемых токов на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

Научная новизна исследований. На изолированных мультиполярных нейронах спинного мозга пескоройки были впервые исследованы кинетические и фармакологические свойства потенциал-активируемых Na+ и К+-токов, а также хемоуправляемых токов, вызванных ГАМК и глицином. Впервые было высказано предположение о наличии на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки гетерогенных дофаминовых рецепторов. Результаты исследований показали, что дофамин не изменяет порог активации потенциал-активируемого натриевого тока и сопротивление клеточной мембраны мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки. Впервые было показано, что агонисты Д1 и Д2-рецепторов на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки уменьшают амплитуду потенциал-активируемых Na+ и К+-токов, и ГАМК- и глицин-активируемых токов, а агонисты ДЗ-рецепторов — увеличивают амплитуду потенциал-активируемых Na+ и К+-токов, и

ГАМК- и глицин-активируемых токов. Частичная блокада антагонистом Д1-рецепторов (+)-SCH-23390 действия агоннста Д1-рецепторов (+)-SKF-38393 была показана при изучении потенциал-активируемых Ка+-токов. Также было показано, что антагонист Д2-рецепторов - сульпирид полностью блокирует эффекты агониста Д1-рецепторов (+)-SKF-38393 на потенциал-активируемых Na+ и К+-токах и полностью блокирует эффекты дофамина на потенциал-активируемых К+-токах. Феномен частичной блокады антагонистом Д1-рецепторов (+)-SCH-23390 эффектов, вызванных дофамином и агонистом Д2-рецепторов квинпиролом, нами был получен при изучении эффектов дофамина на ГАМК- и глицин-активируемые токи. Таким образом, были впервые получены данные о модулирующем действии дофамина на потенциал-активируемые Na+ и К+-токи и хемоуправляемые токи, вызванные ГАМК и глицином на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

Положения, выносимые на защиту.

Дофамин оказывает модулирующее действие на потенциал-активируемые и хемоуправляемые токи на мембране мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

Модуляция дофамином потенциал-активируемых и хемоуправляемых токов осуществляется за счет разных подтипов дофаминовых рецепторов, которые в разном количественном соотношении экспрессируются на мембране мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки.

Теоретическое и практическое значение работы. Результаты проведенного исследования представляют интерес для общей нейрофизиологии, нейробиологии, физиологии нервной клетки и медицины. Они вносят вклад в понимание механизмов модулирующего действия дофамина на потенциал-активируемые Na+ и К+-токи, а также на хемоуправляемые токи, вызванные ГАМК и глицином, на мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки и расширяют уже имеющиеся представления о механизмах модуляции дофамином Na+, К+ и ГАМК-активируемых токов в центральной нервной системе позвоночных. Механизмы модуляции дофамином глицин-активируемых токов на нейронах сипнного мозга были изучены впервые. Полученные результаты имеют существенное значение для понимания осуществления актов движения у круглоротых. Результаты настоящей работы могут быть использованы для дополнения и уточнения уже имеющихся данных о модулирующем действии дофамина у позвоночных животных.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на следующих научных собраниях: на Седьмой Всероссийской медико-биологическая конференция молодых исследователей (С-Петербург, 18 апреля 2004); на XIII Международном совещании по эволюционной физиологии, посвященном памяти академика JI.A. Орбели (Санкт-Петербург, 2006 г.); на XX Съезде Физиологического общества им. И. П. Павлова (Москва, 4-8 июня 2007).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Букинич А.А. Модулирующее действие дофамина на Na+ -К+ токи дорсальных чувствительных и мультиполярных клеток спинного мозга пескоройки, Мат. Седьмой Всероссийской медико-биологическая конференции молодых исследователей. С-Петербург, Россия, 18 апреля 2004, с. 41.

2. Букинич А.А., Цветков Е. А., Веселкин Н. П. Особенности дофаминовых рецепторов мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки, Сб. тезисов XIII Межд. совещ. по эвол. физиологии. С-Петербург, Россия 2006, с.37-38.

3. Букинич А.А., Цветков Е. А., Веселкин Н. П. Особенности дофаминовых рецепторов на мембране мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки, Ж. эвол. биох. и физиол. 2007. Т. 43, №1, С.39-45.

5. Букинич А.А., Цветков Е. А., Веселкин Н. П. Модулирующее действие дофамина на амплитуду токов, вызванных ГАМК и глицином, мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки, Сб. тезисов XX Съезда физиологического Общества, Москва, Россия 2007,4-8 июня, С. 163.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы. Изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 3 таблицами. Библиография включает 237 наименований.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Букинич, Анна Александровна

ВЫВОДЫ:

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Букинич, Анна Александровна, Санкт-Петербург

1. Батуева И. В., Бьюкенен Дж. Т., Цветков Е. А., Сагателян А. К., Веселкин Н. П. Кальциевый ток и ГАМКб рецепторы в дорсальных чувствительных клетках спинного мозга миноги. //Росс. Физиол. журн. 1997. Т. 83. С. 92-104.

2. Батуева И. В., Цветков Е. А., Бьюкенен Дж., Весёлкин Н. П. Исследование потенциалактивируемых токов в изолированных нейронах спинного мозга речной миноги Lampretra fluviatilis. // Журнал эволюц. биохимии и физиологии. 1996. Т. 32. №. 3. С. 267283.

3. Батуева И. В., Судеревская Е. И., Цветков Е. А., Веселкин Н. П. Исследование влияния гамма-аминомасляной кислоты на дорсальные чувствительные клетки изолированного спинного мозга миноги. // Журнал эволюц. биохимии и физиологии. 1995. Т. 31. С. 286-291.

4. Батуева И. В., Бьюкенен Дж. Т., Цветков Е. А., Сагателян А. К., Веселкин Н. П. Влияние баклофеиа на ток кальциевых каналов в дорсальных чувствительных клетках спинного мозга миноги. // Росс. Физиол. Журн. 1997. Т. 83. С. 92-104.

5. Букинич А. А., Веселкин Н. П. Антагонист Д2-рецепторов блокирует эффект дофамина па мембранах мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки. // Журнал эволюц. биохимии и физиологии. 2007. Т. 43. №. 2. С. 206-209.

6. Букинич А. А., Цветков Е. А., Веселкин Н. П. Особенности дофаминовых рецепторов на мембране мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки. // Журнал эволюц. биохимии и физиологии. 2007. Т. 43. №. 1. С. 39-45.

7. Вартанян Г. А., Петров Е. С. Подкрепляющая функция эмоций. // Журн. высш. нервн. деят. 1992. Т. 42. №. 5. С. 843-853.

8. Вартанян Г. А., Петров Е. С. Эмоции и поведение. // Л.: Наука. 1989. С. 147-159.

9. Годухин О. В. Модуляция синаптической передачи в мозге. // М.: Наука. 1987. С.126-132.

10. Годухин О. В., Жариков С. И., Титов М. И., Беспалова Ж. Д., Буданцев А. Ю., Иваницкий Г. Р. Влияние опиоидных пептидов и морфина на захват и высвобождение 3Н-дофамина в неостриатуме мозга крыс. // ДАН СССР. 1984. Т. 277. №3. С. 742-745.

11. Дудко Н. Б., Цветков Е. А., Судеревская Е. И., Малкиель А. И., Веселкин Н. П. Потенциал-активируемые и хемочувствительные токи мембран изолированныхспинальных нейронов пескоройки. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2004. Т.90. № 8. С. 370.

12. Дудко Н. Б. Исследование потенциал-активируемых и хемочувствительных токов мембран изолированных спинальных нейронов личинки миноги—пескоройки. // Мат. Седьмой Всеросс. медико-биол. конф. «Человек и его здоровье». Санкт-Петербург. 2004. С. 84-85.

13. Каменская М. А. Синаптическая передама. Медиаторы. // Нейрохимия. Под ред. И. П. Ашмарина и И. В. Стукалова. М.: Ин-т биомед. Химии РАМН. 1996. С. 207-245.

14. Константинова М. С. Моноамины в ликвор-контактных нервных клетках гипоталамуса у позвоночных. // Журн. эвол. биох. и физиол. 1975. Т. 11. С. 187-190.

15. Константинова М. С. Катехоламинергические нейроны в гипоталамусе круглоротых, рыб, амфибий и рептилий. // В кн. Катехоламинергические нейроны. Под ред. Т. М. Турпаеваи А. Ю. Буданцева. М. Наука. 1979. С. 35-47.

16. Костюк П. Г. Основные нервные процессы как фундамент эволюции нервной деятельности. // Журн. эволюц. биох. и физиол. 1979. Т. 15. № 3. С. 222-226.

17. Лакин Г. Ф. Биометрия. Москва: Высшая школа. 1980. С. 293.

18. Раевский К. С., Сотникова Т. Д., Гайнетдинов Р. Р. Дофаминергические системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция. // Успехи физиол. наук. 1996. Т. 27. № 4. С. 3-29.

19. Сафронов Б. В., Баев К. В., Батуева И. В., Русин К. И., Судеревская Е. И. Единый рецепторно-канальный комплекс для тормозящих медиаторов в мембранах нервных клеток спинного мозга миноги. // Биологические мембраны. 1989. Т. 6. №. 9. С. 977-986.

20. Сафронов Б. В., Баев К. В., Батуева И. В., Русин К. И., Судеревская Е. И. Характеристики эффектов глицина и гамма-аминомасляной кислоты на нейронах спинного мозга миноги. // Нейрофизиология. 1988. Т. 20. № 6. Р. 823-5.

21. Сигворс Ф., Сакман Б., Неер Э. Регистрация от целой клетки в условиях плотного контакта. // Кн.: Регистрация одиночных каналов. Москва. Мир. 1987. С. 142160.

22. Угрюмов М. В. Дифференцировка дофаминергических нейронов in situ, in vitro и в трансплантанте. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1998. Т. 84. № 10. С. 10191028.

23. Ходоров Б. И. Проблема возбудимости (Электрическая возбудимость и ионная проницаемость клеточной мембраны). 1969. «Медицина». Ленинград. С. 62-127.

24. Шабанов П. Д., Лебедев А.А., Мегцеров Ш. К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. Санкт-Петербург. 2002. С.78.

25. Шабанов П. Д., Ноздрачев А. Д., Лебедев А. А., Лебедев В. В. Нейрохимическая организация подкрепляющих систем мозга. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2000. Т. 86. № 8. С.935-945.

26. Шаповалов А. И., Ширяев Б. И. Передача сигналов в межнейронных синапсах. // «Наука». Ленинград. 1987. С. 83-100.

27. Abalo X. М., Villar-Cheda В., Anadon R., Rodicio М. С. Development of the dopamine-immunoreactive system in the central nervous system of the sea lamprey. // Brain Res. Bull. 2005. V. 66. № 4-6. P. 560-4.

28. Aceves J., Cuello A. C. Dopamine release induced by electric stimulation of microdissectid caudate-putamen and substantia nigra of the rat brain. // Neurosci. 1981. V. 6. № 10. P. 2069-2075.

29. Aizman O., Brismar H., Uhlen P., Zettergren E., Levey A. I., Forssberg H., Greengard P., Apeira A. Anatomical and physiological evidence for D1 and D2 dopamine receptor colocalization inneostriatal neurons. //Nat. Neurosci. 2000. V. 3. № 3. P. 226-30.

30. Akaike A, Ohno Y, Sasa M, and Takaori S. Excitatory and inhibitory effects of dopamine on neuronal activity of the caudate nucleus neurons in vitro. // Brain Res. 1987. V. 418. P. 262-272.

31. Albin R. L., Young А. В., Penney J. B. The functional anatomy og basal ganglia disorders. // Trends Neurosci. 1989. V. 12. P. 366-75.

32. Alexander S. P. H., Mathie A., Peter J. A.Guide to receptors and channels. Britich J. Pharmacolog. 2006. V. 147. № 3. P. S32.

33. Amara S. G., Kuhar M. J. Neurotransmitter transporters: recent progress. // Ann. Rev. Neurosci. 1993. V. 16. P. 73-93.

34. Amenta F., Barili P., Bronzetti E., Felici L., Miqnini F., Ricci A. Localization of dopamine receptor subtypes in systemic arteries. // Clin. Exp. Hypertens. 2000. V. 22. № 3. P. 277-88.

35. Amenta F., Ricei A., Rossodivita I., Avola R., Taybeati S. K. The dopaminergic system in hypertension. // Clin. Exp. Hypertens. 2001. V. 23. № 1-2. P. 15-24.

36. Amenta F., Ricci A., Taybeati S. K., Zaccheo D. The peripheral dopaminergic system: morphological analysis, functional and clinical applications. // Ital. J. Anat. Embriol. 2002. V. 107. №3. P. 145-67.

37. Anchors J. M., Garcia-Rill E. Dopamine, a modulator of carbohydrate metabolism in the caudate neucleus. // Brain Res. 1977. V 133. P. 183-189.

38. Andersen P. H., Gingrich J. A., Bates M. D., Dearry A., Falardeau P., Senogles S. E., Caron M. G. Dopamine receptor subtypes: beyond the D1/D2 classification. // Trends Pharmacol. Sci. 1990. V. 11. P. 231-236.

39. Barasi S., Roberts M. H.T. Responses of motoneurones to electrophoretically applied dopamine. // Br. J.Pharmacol. 1977. V. 60. P. 29-34.

40. Barbeau H., Rossignol S. Initiation and modulation of the locomotor pattern in the adult chronic cat by noradrenergic, serotonergic and dopaminergic drugs. // Brain Res. 1991. V. 546. P. 250-260.

41. Barker .T. L., Neale J. H., Smith J. G., Jr. Macdonald R. L. Opiate peptide modulation of amino acid responses suggests novel form of neuronal communication. // Science. 1978. V. 199. P. 1451-53.

42. Barry V. C., Klawans H. L. On the role of dopamine in the pathophysiology of anorexia nervosa. // J. Neral. Transm. 1976. V. 38. P. 107.

43. Benardo L. S., Prince D. A., Dopamine modulates a Ca+-activated potassium conductance in mammalian hippocampal pyramidal cells. // Nature. 1982. V. 297. № 5861. P. 76-79.

44. Ben-Jonathan. N. Dopamine: a prolactin-inhibiting hormone. // Endocr. Rev. 1985. V. 6. P. 564-589.

45. Bennis M., Calas A., Geffard M., Gamrani H. Distribution of dopamine immunoreactive systems in brain stem and spinal cord of the chameleon. // Biol. Struct. Morphog. 1990. V. 3. P. 13-19.

46. Bernardi G., Pavone F., Sancegario G., Stanzione P. The action of dopamine on mammalian caudate neurones studies with intracellular recording. // EEG and Clin. Neurophys. 1980. V. 50. № 1/2. P. 173-189.

47. Bernardi G., Cherunbini E., Marciani M. G., Mercuri N., Stanzione P. Responses of intracellular^ recorded cortical neurons to the iontophoretic application of dopamine. // Brain Res. 1982.V. 245. P. 267-274.

48. Berry M. S., Cottrell G. A. Excitatory, inhibitory and biphasic synaptic potentials mediated by an identified dopamine-containing neurone. // J. Physiol. 1975. V. 244. № 3.P. 589-612.

49. Bjorklund A., Hokfelt T. Classical transmitters in the CNS. Oxford-Amsterdam- New York: Elsevier, 1984. P. 463.

50. Bohlen O., Halbach O., Dermietzel R. Neurotransmitters and neuromodulators. Handbook of receptors and biological effects. 2nd. Ed. 2006. P. 1-6.

51. Buchanan J. T. Identification of interneurons with contrlateral, caudal axons in the lamprey spinal cord: synaptic interaction and morphology. // J. Neurophysiol. 1982. V. 47. P. 961-975.

52. Buchanan J. Т., Grillner S. Newly identified 'glutamate interneurons' and their role in locomotion in the lamprey spinal cord. // Science. 1987. V. 236. № 4799. P. 312-314.

53. Calabresi, P, Mercuri N, Stanzione P, Stefani A, and Bernardi G. Intracellular studies on the dopamine-induced firing inhibition of neostriatal neurons in vitro: evidence for D1 receptor involvement. //Neuroscience. 1987. V. 20. P. 757-771.

54. Calabresi P., Mercuri N. В., Bernardi G. Electrophysiology of dopamine innormal and denervated striatal neurons. // Trends Neurosci. 2000. V. 23. P. S57-S63.

55. Calabresi P., Mercuri N. В., Bernardi G. Synaptic and intrinsic control of membrane excitability of neostriatal neurons.II. An in vitro analysis. // J. Neurophysiol. 1990. V. 63. P. 663675.

56. Calabresi P., Mercuri N., Stanzione P., Stefani A., Bernardy G. Intracellular studies on the dopamine-induced firing inhibition of neosriatal neurons in vitro: evidence for D1 receptor involvement. //Neuroscience. 1987. V. 20. P. 757-771.

57. Cantrell A. R., Scheuer Т., Catterall W. Voltage-dependent neuromodulation of Na+ channels by Dl-like dopamine receptors in rat hippocampal neurons. // J. Neurosci. 1999. V. 19. № 13. P. 5301-10.

58. Cantrell A. R., Tibbs V.C., Westenbroek R. E., Scheuer Т., Catterall W. A. Dopaminergic modulation of voltage-gated Na+ current in rat hippocampal neurons requires anchoring of cAMP-dependent protein kinase. // J. Neurosci. 1999. V. 19. № 17. P. RC21.

59. Carlsson A. A half-century of neurotransmitter research: impact on neurology and psychiatry. Nobel lecture. // Biosci. Rep. 2001. V. 21. № 6. P. 691-710.

60. Carlsson A. The occurrence, distribution and physiological role of catecholamine in the neurous system. // Pharmacol. Rev. 1959. V. 11. P. 490-493.

61. Carlsson A., Lindqvist M., Magnusson Т., Waldeck B. On the presence of 3-hydroxytyramine in brain. // Science. 1958. V. 127. P. 471.

62. Carlsson N. J., Glick S. D. Brain laterality as a determinant of susceptibility to depresssion in animal model. // Brain Res. 1991. Vol. 550. P. 324-328.

63. Castelletti L., Memo M., Missale C., Spano P. F., Valerio. A. Potassium channels involved in the transduction mechanism of dopamine D2 receptors in rat lactotrophs. // J. Physiol. (Lond.) 1989. V. 410. P. 251-265.

64. Catterall W.A. Molecular mechanisms of inactivation and modulation of sodium channels. //Renal. Physiol. Biochem. 1994. V. 17. P. 121-25.

65. Centonze D., Picconi В., BaunezC., Borrelfi E., Pisani A., BemardiG., Calabresi P. Cocaine and amphetamine depress striatal GABAergic synaptic transmission through D2 dopamine receptors. //Neuropsychopharm. 2002. V. 26. № 2. P. 164-75.

66. Cereda C., Chandler S. H., Shumate L. W., Levine M. S. Persistant Na+ conductance in medium-sized neostriatal neurons: characterization using infrared videomicroscopy and wholl cell patch-clamp recordings. // J. Neurophysiol. 1995. V.74. P. 1343-8.

67. Chio C. L., Drong R. F„ Riley D. Т., Gill G. S., Slightom J. L., Huff R. M. D4 dopamine receptor-mediated signaling events determined in transfected Chinese hamster ovary cells.//J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 11813-11819.

68. Cohen A. I., Todd R. D., Harmon S., O'Malley K. L. Photoreceptors of mouse retinas possess D4 receptors coupled to adenylate cyclase. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 12093-12097.

69. Close S. P., Marriott A. S., Pay S. Failure of SKF 38393-A to relieve parkinsonian symptoms induced by 1 -methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine in the marmoset. // Br. J. Pharmacol. 1985. V. 85. № 2. P. 320-2.

70. Commissiong J. W., Neff N. H. Current status of dopamine in the mammalian spinal cord. // Biochem. Pharmacol. 1979. V. 28. P. 1569-1573.

71. Commissiong J. W., Sedgwick E. M. Dopamine and noradrenaline in human spinal cord. // Lancet. 1975. V. 1. P. 347.

72. Commissiong J. W., Sedgwick E. M. On the presence of dopamine in the mammalian spinal cord. // Br. J. Pharmacol. 1974. V. 51. P. 118-119.

73. Costall В., Naylor R. J. The hypotheses of different dopamine receptor mechanisms. // Life Sci. 1981. V. 28. P. 215-229.

74. Cooper D. M., Bier-Laning С. M., Halford M. K., Ahlijanian M. K., Zahniser N. R. Dopamine, acting through D-2 receptors, inhibits rat striatal adenylate cyclase by a GTP-dependent process. // Mol. Pharmacol. 1986. Y. 29. № 2. P. 113-9.

75. Curtis D. R. The identification of mammalian inhibitiry transmitters, in Florey, E., editor: Nervous inhibition, Proceedings of the Second Friday Harbor Symposium, New York. 1961. Pergamon Press, Ins., P. 342.

76. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons. // Acta Physiol. Scand. Suppl. 1964. V. 232. P. 1-55.

77. Dearry A., Gingrich J. A., Falardeau P., Fremeau R. Т., Bates M. D., Caron M. G. Molecular cloning and expression of the gene for a human Di dopamine receptor. // Nature. 1990. V. 347. P. 72-76.

78. De Camilli P., Macconi D., Spada A. Dopamine inhibits adenylate cyclase in human prolactin-secreting pituitary adenomas. // Nature. 1979. V. 278. P. 252-254.

79. Delgado A., Sierra A., Querejeta E., Valdiosera R. F., Aceves J. Inhibitory control of the GABAergic transmission in the rat neostriatum by D2 dopamine receptors. // Neurosci. 2000. V. 95. №4. P.l043-8.

80. Dilmore J. G., Gutkin B. S., Ermentrout G. B. Effect of dopaminergic modulation of persistent sodium currents on the excitability of prefrontal cortical neurons: A computational study. //Neurocomputing. 1999. V. 26-27. P. 107-115.

81. Ding L., Perkel D. J. Dopamine modulates excitability of spiny neurons in the avian basal ganglia. // J. Neurosci. 2002. V. 22. № 12. P. 5210-8.

82. Druhan J. P., Fibiger H. C., Phillips A. G. Amphetamine-like stimulus properties produced by electrical stimulation of reward sites in the ventral tegmental area. // Behav. Brain Res. 1990. V. 38. №2. P. 175-184.

83. Dong Y., Cooper D., Nasif F., Ни X. Т., White F. G. Dopamine modulates inwardly rectifying potassium currents in medial prefrontal cortex pyramidal neurons. // J. Neurosci. 2004. V. 24. № 12. P. 3077-85.

84. Einhon L. С., К. A. Gregerson К. A., Oxsford G. S. D2 dopamine receptor activation of potassium channels in identified rat lactotrophs: whole-cell and single-channel recording. // J. Neurosci. 1991. V. 11. P. 3727-3737.

85. Enjalbert A., Bockaert J. Pharmacological characterization of the D2 dopamine receptor negatively coupled with adenylate cyclase in rat anterior pituitary. // Mol. Pharmacol. 1983. V. 53. P. 576-584.

86. Falck В., Hillaxp N.-A., Thieme G., Torp A. Fluorescence of catecholamines and related compounds condensed with formaldehyde. // J. Histochem. Cytochem. 1962. V. 10. P. 348-354.

87. Fellous JM., Suri R. E. The roles of dopamine. // Brain theory and neural networks. Cambridge. 2002.

88. Florey E. Neurotransmitters and modulators in the animal kingdom. // Fed Proc. 1967. V. 26. №4. P. 1164-78.

89. Friedman E., Jin L.-Q., Cai G.-P., Hollon T. R., Drago J., et al. Dl-like dopaminergic activation of phosphoinositide hydrolysis is independent of D1A dopamine receptors: evidence from D1A knockout mice. // Mol. Pharmacol. 1997. V. 51. P. 6-11.

90. Furmidge L., Tong Z.-Y., Petry N., Clark D. Effects of low, autoreceptor selective doses of dopamine agonists on the discriminative cue and locomotor hyperactivity produced by d-amphetamine. //J. Neural. Transmiss. Gen. Sec. 1991.V. 86. № 1. P. 61-70.

91. Gingrich J. A., Caron M. G. Recent advances in the molecular biology of dopamine receptors. // Annu. Rev. Neurosci. 1993. V. 16. P. 299-321.

92. Giros В., Caron M. G., Molecular characterization of the dopamine transporter. // Trends Pharmacol. Sci. 1993. V. 4. № 2. P. 43-9.

93. Girbes A. R., Van Veldhuisen D. J., Smit A. J. New dopamine agonists in cardiovascular therapy. // Presse Med. 1992. V. 21. № 27. P. 1287-91.

94. Gispen W. N. Nobel Prize in physiology of medicine for year 2000 for research of signal transduction in the nervous system. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2000. V. 144. № 46. P. 2184-7.

95. Goldberg L. I., Volkman P. H., Kohli J. D. A comparison of the vascular dopamine receptor with other dopamine receptors. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1978. V. 18. P. 5779.

96. Gorelova N. A., Yang C. R. Dopamine D1/D5 receptor activation modulates a persistent sodium current in rat prefrontal cortical neurons in vitro. // J. Neurophysiol. 2000. V.84. P. 75-87.

97. Gorelova N., Seamans J. K., Yang C. R. Mechanisms of dopamine activation of fast-spiking interneurons that exert inhibition in rat prefrontal cortex. // J. Neurophysiol. 2002. V. 88. №6. P. 3150-66.

98. Green K. A., Harris S. J., Cottrell G. A. Dopamine directly activates a ligand-gated channel in snail neurones. // Pflugers Arch. 1996. V. 431. № 4. P. 639-44.

99. Greengerd P. The neurobiology of slow synaptic transmission. // Science. 2001. V. 294. P. 1024-1030.

100. Greengerd P., Allen P.B., Nairn A.C. Beyond the dopamine receptor: the DARPP-32/ Protein Phosphatase-1 cascade. //Neuron. 1999. V. 23. P. 435-447.

101. Creese I., Burt D. R., Snyder S. H. Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. // Science. 1976. V. 192. P. 481-483.

102. Greif G. J., Lin Y.-J., Liu J.-C., Freedman J. E. Dopamine-modulated potassium currents on rat striatal neurons: specific activation and cellular expression. // J. Neurosci. 1995. V. 15. P. 4533-4544.

103. Gulledge А. Т., Stuart G. L. Action potential initiation and propagation in layer 5 pyramidal neurons of the rat prefrontal cortex: absence of dopamine modulation. // J. Neurosci. 2003. V. 23. № 36. P. 11363-72.

104. Hamill O.P., Marty A., Neher E.,Sakmann В., Sigworth F. J. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. // Pflugers Arch. 1981. V. 391. N. 2. P. 85-100.

105. Herlitze S, Garcia D.E., Mackie K., Hille В., Scheuer T. Modulation of Ca2+ channels by G-protein beta gamma subunits. // Nature. 1996. V. 380. P. 258-62.

106. Herrling P. L., Hull C. D. Iontophoretically applied dopamine depolarises and hyperpolarizes the membrane of cat caudate neurons. // Brain Res. 1980. V. 102. Р/ 441-462.

107. Hidaka Т., Osa Т., Twarog В. M. The action of 5-hydroxytryptamine of Mytilus smooth muscle. 11 J. Physiol. London. 1967. V. 192. P. 869-77.

108. Hill R. H., Svensson E., Dewael Y., Grillner S. 5-HT inhibits N-type but not L-type Ca (2+) channels via 5-HT1A receptors in lamprey spinal neurons. // Eur. J. Neurosci. 2003. V. 18. № 11. P. 2919-24.

109. Hokfelt Т., Johansson O., Goldstein M. Chemical anatomy of the brain. // Science. 1984. V. 225. № 4668. P. 1326-34.

110. Homma S. Physiology and pharmacology of putative transmitters in lamprey central nervous system. // Prog. Neurobiol. 1983. V. 20. № 3-4. P. 287-311.

111. Hooper К. C, Banks D. A., Stordahl L. J. , White I. M., and Rebec G. V. Quipirole inhibits striatal and excites pallidal neurons in freely moving rats. // Neurosci. Lett. 1997. V. 237. P. 69-72.

112. Ни X -T, and Wang R. Y. Comparison of effects of D-l and D-2 dopamine receptor agonists on neurons in the rat caudate putamen: an electrophysiological study. // J. Neurosci. 1988. V. 8. P. 4340-4348.

113. Huguenard J. R., Hamill O. P. Prince D. A. Developmental changes in Na+ condactances in rat neocortical neurons: appearance of a slowly inactivating component. // J. Neurophysiol. 1988. V. 59. P. 778-795.

114. Ikeda S.R. Voltage-dependent modulation of N-type calcium channels by G-pro-tebc submits. //Nature. 1996. V. 380. P. 255-58.

115. Iversen S. D., Iversen L. L. Dopamine: 50 years in perspective. // Trends Neurosci. 2007. V. 30. № 5. p. 188-93.

116. Jaber M., Jones S., Giros В., Caron M. G. The dopamine transporter: a crucial component regulating dopamine transmission. // Mol. Disord. 1997. V. 12. № 5. P. 62933.

117. Jackson D. M., Westlind-Danielsson A. Dopamine receptors: molecular biology, biochemistry and behavioral aspects. // Pharmacol. Ther. 1994. V. 64. P. 291-369.

118. Johansen P. A., Ни X.-T., White F. J. 1991. Relationship between Dl dopamine receptors, adenylate cyclase, and the electrophysiological responses of rat nucleus accumbens neurons. // J. Neural. Transmutat. Gen. Sect 1991. V. 86. P. 97-113.

119. Johnson S. W., Palmer M. R., Freedman R. Effects of dopamine on spontaneous and evoked activity of caudate neurons. //Neuropharmacology. 1983. V. 22. P. 843-851.

120. Jose P. A., Raymond J. R., Bates M. D., Aperia A., Felder R. A., Carey R. M. The renal dopamine receptors. // J. Am. Soc. Nephrol. 1992. V. 2. № 8. P. 1265-78.

121. Kamal L. A., Arbilla S., Langer S. Z. Presynaptic modulation of the release of dopamine from the rabbit caudate nucleus: differences between electrical stimulation, amphetamine and tyramine. // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1981. V. 216. № 3. p. 592-8.

122. Kebabian J. W., Calne D. B. Multiple receptors for dopamine. // Nature. 1979. V. 277. P. 93-96.

123. Kebabian J. W., Greengard P. Dopamine-sensitive adenyl cyclase. // Science. 1971. V. 174. P. 1346-1349.

124. Kemnitz C. P. Dopaminergic modulation of spinal neurons and synaptic potentials in the Lamprey spinal cord. // The J. of Neurophys. 1997. V. 77. № 1. P. 289-298.

125. Kerwin R. Discontinued drugs in 2005: schizophrenia drugs. // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2006. V.15. № 12. P. 1487-95.

126. Kiemel Т., Gormley К. M., Guan L., Williams T. L., Cohen A. H. Estimating the strength and direction of functional coupling in the lamprey spinal cord. // J. Comput. Neurosci. 2003. V. 15. №2. P. 233-45.

127. Kitai S. Т., Surmeir D. J. Cholinergic and dopaminergic modulation of potassium conductances in neostriatal neurons. // Adv. Neurol. 1993. V. 60. P. 40-52.

128. Kitai S. Т., Sugimori M., Kocsis J. D., Excitatory nature of dopamine in the nigrocaudate pathway// Exp. Brain Res. 1976. V. 24. P. 351-363.

129. Kramer S. G. Dopamine: a retinal neurotransmitter. // Invest. Ophtalm. and Visual. Science. 1971. V. 10. P. 438-452, 617-624.

130. Kupfermann I. Modulatory actions of neurotransmitters. // Ann. Rev. Neurosci. 1979. V. 2. P. 447-65.

131. Kuznetsova A. V., Dert R. C. A model for modulation of neuronal synchronization by D4 dopamine receptor-mediated phospholipid methylation. // J. Comput. Neurosci. 2007. Oct. 11.

132. Laitinen J. T. Dopamine stimulates K+ efflux in the chick retina via Di receptors independently of adenylyl cyclase activation. // J. Neurochem. 1993. V.61. P. 1461-1469.

133. Lanqston J. W., Ballard P. Parkinsonism induced by l-methyl-4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP): implications for treatment and the pathogenesis of Parkinson's disease. // Can. J. Neurol. Sci. 1984. V. 11. № 1. P. 160-5.

134. Leont'eva G. R., Govyrin V. A. Functional characteristics of Rana temporaria arteries and veins with different densities and neuromediator properties of vasomotor innervation. // Zh. Evol. Biokhim. Fiziol. 1983. V. 19. № 3. P. 237-44.

135. Liu F., Wan Q., Pristupa Z. В., Yu X. M., Wang Y. Т., Niznik H. B. Direct protein-protein coupling enables cross-talk between dopamine D5 and gamma-aminobutyric acid A receptors. //Nature. 2000. V. 403. P. 274-280.

136. Loewi O. Uber humorale Ubertragberkeit der Herznervenwirkung. (I. Mitteilung). // Pflug. Arch, ges Phisiol. 1921. V. 189. P. 239-242.

137. Lynch M. R. Dissociation of autoreceptor activation and behavioral consequences of low-dose apomorphine treatment. // Progr. in Neuro-Psychophapmacol. Biol. Psychiat. 1991. V. 15. № 5. P. 689-698.

138. Mahan L. C., Burch R. M., Monsma F. J., Sibley D.R. Expression of striatal D1 dopa2+mine receptors coupled to inositol phosphate production and Ca mobilization in Xenopus oocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 2196-200.

139. Mailman R.B., Schulz D.W., Kilts C.D. Lewis M.H., Rollema H., Wyrick S. 1986. Multiple forms of the D1 dopamine receptor: its linkage to adenylate cyclase and psychophar-macological effects. // Psychopharmacol. Bull. 1986. V. 22. P. 593-98.

140. Maitra К. K., Seth P., Ross H. G., Thewissen M., Ganguly D. K. Presynaptic dopaminergic inhibition of the spinal reflex in rats. // Brain Res. Bull. 1992. V. 28. P. 817-819.

141. McDonald W. M., Sibley D. R., Kilpatrick B. F., Caron M. G. Dopaminergic inhibition of adenylate cyclase correlates with high affinity agonist binding to anterior pituitary D2 dopamine receptors. // Mol. Cell. Endocrinol. 1984. V. 36. P. 201-209.

142. McGeer E. G., McGeer P. L. Catecholamine content of spinal cord. // J.Biochem.Physiol. 1962. V. 40. P. 1141-1151.

143. Mc Lennan H. The concept of chemical transmission, in Synaptic transmission, Phyladelphia. W. B. Saunders Company. 1963. P. 23.

144. Mc Lennan H., York D. H. The actione of dopamine on neurones of the caudate nucleus. // J. Physiol. 1967. V 189. P. 393-402.

145. McPherson D. R., Kemnitz C. P. Modulation of lamprey fictive swimming and motoneuron physiology by dopamine and its immunocytochemical localization in the spinal cord. //Neurosci. Lett. 1994. V. 166. P. 23-26.

146. Meyer M. В., McNay L., Coldberg L. I. Effects of dopamine on renal function and hemodynamics in the dog. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1967. V. 156. P.186-192.

147. Meltzer H. Y. Relevance of dopamine autoreceptors for psychiatry: preclinical and clininical studies. // Schizophrenia Bull. 1980. V. 6. P. 456-75.

148. Memo M., Govoni S., Carboni E., Trabucchi M., Spano P. F. Characterization of stereospecific binding of 3H-(-) sulpiride, a selective antagonist at dopamine-D2 receptors, in rat CNS. // Pharmacol. Res. Commun. 1983. V. 15. № 2. P. 191-9.

149. Memo M., Missale C., Carruba M. O., Spano P. F. Pharmacology and biochemistry of dopamine receptors in the central nervous system and peripheral tissue. // J. Neural. Transm. Suppl. 1986. V. 22. P. 19-32.

150. Missale C., Battiani F., Govoni S., Casteletti L. Spano P. F., Trabucchi M. Chronic lead exposure differentially affects dopamine transport in rat striatum and nucleus accumbens. // Toxicology. 1984. V. 33. № 1. P. 81-90.

151. Missale C., Casteletti L., Govoni S., Spano P. F., Trabucchi M., Hanbauer I. Dopamine uptake is differentially regulated in rat striatum and nucleus accumbens. // J. Neurochem. 1985. V. 45. № 1. P. 51-6.

152. Missale С., Casteletti L., Memo M., Carruba M. O., Spano P. F. Identification of postsynaptic Di and D2 dopamine receptors in the cardiovascular system. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. V. 11. P. 643-650.

153. Missale C., Lombardi C., De Cotiis R., Memo M., Carruba M. O., Spano P. F. Dopaminergic receptor mechanisms modulating the renin-angiotensin system and aldosterone secretion: an overview. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989. V. 14. № 8. P. S29-S39.

154. Missale C., Nash S. R., Robinson S. W., Jaber M., Caron M. G. Dopamine receptors: from structure to function. // Physiol. Rev. 1998. V. 78. P. 189-225.

155. Nieoullon A. Dopamine and the regulation of cognition and attention. // Prog. Neurobiol. 2002. V. 67. № 1. P. 53-83.

156. Nieoullon A., Amalric M. Dopaminergic receptors: structural features and functional implications. // Rev. Neurol. (Paris). 2002. V. 158. № 1. P. S59-68.

157. Nieoullon A., Cheramy A., Glowinski J. Release of dopamine in vivo from cat substantia nigra. //Nature. 1977. V. 266. № 5600. P. 375-377.

158. Nieoullon A., Coquerel A. Dopamine: a key regulator to adapt action, emotion, motivation and cognition. // Curr. Opin. Neurol. 2003. V.16. № 2. P. S3-9.

159. Nicola S. M., Surmeier J., Malenka R. С Dopaminergic modulation of neuronal excitability in the striatum and nucleus accimbens. // Annu. Rev. Neurosci. 2000. V. 23. P. 185215.

160. Noth R. H., McCallum W., Contino C., Mevelik J. Tonic dopaminergic suppression of plasma aldosterone. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980. V. 51. P. 64-69.

161. O'Donnell P, and Grace AA. Tonic D2-mediated attenuation of cortical excitation in nucleus accumbens neurons recorded in vitro. // Brain Res. 1994. V. 634. P. 105-112.

162. Olds M. E. Enchanced dopamine receptor activation in accumbens and frontal cortex has opposite effect on medial forebrain bumdle self-stimulation. // Neuroscience. 1990. Vol. 35. №2. P. 313-325.

163. Onali P. L., Olianas M. C., Gessa G. L. Characterization of dopamine receptors mediating inhibition of adenylate cyclase activity in rat striatum. // Mol. Pharmacol. 1985. V. 28. P. 138-145.

164. Pacheco-Cano M. Т., Bargas J., Hernandez-Lopez S., Tapia D., Galarraga E. Inhibitory action of dopamine involves a subthreshold Cs+-sensitive conductance in neostriatal neurons. // Exp. Brain Res. 1996. V. 110. P. 205-211.

165. Palacios J. M., Wiederhold К. H. Dopamine D2 receptor agents, but not dopamine Dl, modify brain glucose metabolism. // Brain Res. 1985. V. 327. № 1/2. P. 390394.

166. Parker D. Variable properties in a single class of excitatory spinal synapse. // J. Neurosci. 2003. V. 23. №. 8. P. 3154-63.

167. Penit-Soria J., Audinat E., Crepel F. Excitation of rat prefrontal cortical neurons by dopamine: an in vitro electrophysiological study. // Brain Res. 1987. V. 425. P. 263-274.

168. Perez M. F., White F. J., Ни X. T. Dopamine D (2) receptor modulation of K(+) channel activity regulates excitability of nucleus accumbens neurons at different membrane potentials. // J. Neurophysiol. 2006. V. 95. № 5. P. 2217-28.

169. Pierre J., Mahouche M., Suderevskaya E. I., Reperant J., Ward R. Immunocytochemical localization of dopamine and its synthetic enzymes in the central nervous system of the lamprey Lampetra fluviatilis. // J Comp Neurol. 1997. V. 380. № 1. P. 119-35.

170. Plantje J. F., Daus F. J., Hansen H. A., Stoof J. C. SCH 23390 blocks D-l and D-2 dopamine receptors in rat neostriatum in vitro. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1984. V. 327. №2. P. 180-2.

171. Plantje J. F., Daus F. J., Hansen H. A., Stoof J. C. The effects of SCH 23390, YM 09151-2, (+)- and (-)-З-РРР and some classical neuroleptics on D-l and D-2 receptors in rat neostriatum in vitro. // Eur. J. Pharmacol. 1984. V. 105. № 1-2. P. 73-83.

172. Pombal M. A., El Manira A., Grillner S. Afferents of the lamprey striatum with special reference to the dopaminergic system: a combined tracing and immunohistochemical study. // J Comp Neurol. 1997. V. 386. № 1. P. 71-91.

173. Potenza M. N., Graminski G. F., Schmaus C., Lerner M. R. Functional expression and characterization of human D2 and D3 dopamine receptors. // J. Neurosci. 1994. V. 14. P. 1463-1476.

174. Riddell D., Szerb J. C. The release in vivo of dopamine synthesized from labeling precursors in the caudate nucleus of the cat. // J. Neurochem. 1971. V. 18. P. 989-1006.

175. Roberts B. L., Meredith G. E., Maslam S. Immunocytochemical analysis of the dopamine system in the brain and spinal cord of the european eel, Anguilla. // Anat. Embryol. 1989. V. 180. P. 401-412.

176. Robinson S. W., Caron M. G. Chimeric D2/D3 dopamine receptors efficiently inhibit adenylyl cyclase in HEK 293 cells. // J. Neurochem. 1996. V. 67. P. 212-219.

177. Rodrigues P. D. S., Dowling J. E. Dopamine induces neurite retraction in retinal horizontal cells via diacylglycerol and protein kinase C. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 9693-97.

178. Rovainen С. M. Neurobiology of lampreys. // Physiol. Rev. 1979. V. 59. P. 10071077.

179. Ruiz Y., Pombal M. A., Megias M. Development of GABA-immunoreactive cells in the spinal cord of the sea lamprey, P. marinus. // J. Сотр. Neurol. 2004. V. 470. № 2. P. 151-63.

180. Salqado-Pineda P., Delaveau P., Blin O., Nieoullon A. Dopaminergic contribution to the regulation of emotional perception. // Clin. Neuropharmacol. 2005. V. 28. № 5. P. 228-37.

181. Saton Y., Kohli J. D., Goldberg L. I. Effects of alpha adrenoceptor and dopamine receptor agonists and antagonists on ganglionic transmission. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. V. 251. № l.P. 253-7.

182. Scatton В., Sanger D. J. Pharmacological and molecular targets in the search for novel antipsychotics. // Behav. Pharmacol. 2000. V. 11. № 3-4. P. 243-56.

183. Schiffmann S. N., Lledo P. M., Vincent J. D. Dopamine Di receptor modulates the voltage-gated sodium current in rat striatal neurones through a protein kinase A. // J. Physiol. (Lond). 1995. V. 483. P. 95-107.

184. Scholand J. L., Shupliakov O., Grillner S., Brodin L. Synaptic and nonsynaptic monoaminergic neuron systems in the lamprey spinal cord. // J. Comp Neurol. 1996. V. 372. № 2. P. 229-44.

185. Seamans J. К., Gorelova N., Durstcwitz D., Yang C. R. Bidirectional dopamine modulation of GABAergic inhibition in prefrontal cortical pyramidal neurons. // J. Neurosci. 2001. V. 21. N. 10. P. 3628-38.

186. Seamans J. K., Yang C. R. The principal features and mechanisms of dopamine modulation in the prefrontal cortex. // Prog. Neurobiol. 2004. V. 74. № 1. P. 1-58.

187. Seeman P., Van Tol H. M. Dopamine receptor pharmacology. // Trends Pharmacol. Sci. 1994. V.15. P. 264-270.

188. Shupliakov O., Wallen P., Grillner S. Two types of motoneurons supplying dorsal fin muscles in lamprey and their activity during fictive locomotion. // J. Сотр. Neurol. 1992. V. 321. № i.p. 112-123.

189. Sidhu A. Coupling of D1 and D5 dopamine receptors to multiple G proteins: implications for understanding the diversity in receptor-G protein coupling. // Mol. Neurobiol. 1998. V. 16. P. 125-34.

190. Snyder S. H., Bannerjee S. P., Yamamura H. I., Greenberg D. Drugs neurotransmitters, and schizophrenia. // Science. 1974. V. 184. P. 1243.

191. Sokoloff P., Schwartz J. C. Novel dopamine receptors half a decade later. // Trends Pharmacol. Sci. 1995. V. 16. P. 270-275.

192. Sokoloff P., Giros В., Marters M. P., Barthenet M. L., Schwartz J. C. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D-3) as a target for neuroleptics. // Nature. 1990. V. 347. P. 146-151.

193. Sotnikova Y. D., Beaulieu J. M., Gainetdinov R. R., Caron M. G. Molecular biology, pharmacology and functional role of the plasma membrane dopamine transporter. // CSN Neurol. Disord. Drug Targets. 2006. V. 5. № 1. P. 45-56.

194. Spano P. F., Govoni S., Trabucchi M. Studies on the pharmacological properties of dopamine receptors in various areas of the central nervous system. // Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1978. V. 19. P. 155-165.

195. Stak J., Surprenant A. Dopamine actions on calcium currents, potassium currents and hormone release in rat melanotrophs. // J. Physiol. (Lond.) 1991.V. 493. P. 37-58.

196. Stefanini E., Marchisio A. M., Devoto P., Vernaleone F., Collu R., Spano P. F. Sodium-dependent interaction of benzamides with dopamine receptors. // Brain Res. 1980. V. 29. V. 198. № 1. P. 229-33.

197. Surmeier D. J., Eberwine J., Wilson C. J., Cao Y., Stefani A., Kitai S.T. Dopamine receptor subtypes colocalize in rat striatonigral neurons. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 10178-10182.

198. Surmeier D. J., Kitai S. T. Dj and D2 dopamine receptor modulation of sodium and potassium currents in rat neostriatal neurons. // Prog. Brain Res. // 1993. V. 99. P. 309-324.

199. Svensson E., Wooley J., Wikstrrom M., Grillner S. Endogenous dopaminergic modulation of the Lamprey spinal locomotor network. // Brain. Res. 2003. V. 970. P. 1-8.

200. Theodorou A. E., Hall M. D., Jenner P., Marsdeu C. D. Cation regulation differentiates specific binding of 3H-sulpiride and 3H-spiperone to fat striatal preparations. // J. Pharm. and Pharmacol. 1980. V. 32. P. 441-444.

201. Trantham-Davidson H., Neely L. C., Lavin A., Sainans J. K. Mechanisms underlying differential Dl versus D2 dopamine receptor regulation of inhibition in prefrontal cortex. // J. Neurosci. 2004. V. 24. № 47. P. 10652-9.

202. Twery M. J, Thompson L. A., Walters J. R. Intracellularly recorded response of rat striatal neurons in vitro to fenoldopam and SKF38393 following lesions of midbrain dopamine cells. // Synapse. 1994. V. 18. P. 67-78.

203. Uchimura N, Higashi H, and Nishi S. Hyperpolarizing and depolarizing actions of dopamine via Dl and D2 receptors on nucleus accumbens neurons. // Brain Res. 1986. V. 375. P. 368-372.

204. Uchimura N., North R.A. Actions of cocaine on rat nucleus accumbens neurones in vitro. //Br. J. Pharmacol. 1990. V. 99. P. 736^10.

205. Undie A. S., Weinstock J., Sarau H. M., Friedman E. Evidence for a distinct Dl-like dopamine receptor that couples to activation of phosphoinositide metabolism in brain. // J. Neurochem. 1994. V. 62. P. 2045^18.

206. Van Tol H. H. M., Bunzow J. R., Guan H.-C., Sunahara R. K, Seeman P., Niznik H. В., Civelli O. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. //Nature. 1991. V. 350. P. 610-614.

207. Vidal Pizarro I., Swain G. P., Selzer M. E. Cell proliferation in the lamprey central nervous system. // J. Сотр. Neurol. 2004. V. 469. № 2. P. 298-310.

208. Wannier Т., Orlovsky G., Grillner S. Reticulospinal neurones provide monosynaptic glycinergic inhibition of spinal neurones in lamprey. //Neuroreport. 1995. V. 6. № 12. P. 1597600.

209. Weiner I., Ben-Shahar O., Katz Y., Feldon J. The dopaminergic system and nonreinforcement. // J. Psychopharmacol. 1989. V. 3. № 4. P. 27.

210. Weiss K. R., Cohen J. L., Kupfermann I. Modulatory control of buccal musculature by a serotonergic neurin (metacerebral cell) in Aplysia. II J. Neurophysiol. 1978. V. 41. P. 181-203.

211. White F. J., Wang R. Y. Electrophysiological evidence for the existence of both D-l and D-2 dopamine receptors in the rat nucleus accumbens. // J. Neurosci. 1986. V. 6. P. 274-280.

212. Wikstrom M. A., Grillner S., Maira A. Inhibition of N- and L-type Ca2+ currents by dopamine in lamprey spinal motoneurons. // Neuroreport. 1999. V. 10. № 15. P. 3179-83.

213. Wikstrom M., EL Manira A., Zhang W., Hill R. H., Grillner S. Dopamine and 5-HT modulation of synaptic transmission in the lamprey spinal cord. // Soc. Neurosci. Abstr. 1995. V. 21. P. 1145.

214. Yan Z., Surmeier D. J. D5 dopamine receptors enhance Zn -sensitive GABA(A) currents in striatal cholinergic interneurons through a PKA/PP1 cascade. //Neuron. 1997. V. 19. P. 1115-1126.

215. Yanagita T. Overview of the progress in drug dependence studies: Mainly focusing on psychic dependece. // Folia Pharmacol. Japan 1992. Vol. 100. № 2. P. 97-107.

216. Yang C. R., Seamans J. K. Dopamine Di receptor actions in layers V-VI rat prefrontal cortex neurons in vitro: modulation of dendritic-somatic signal integration. // J. Neurosci. 1996. V. 16. P. 1922-1935.

217. Yuan N., Lee D. Suppression of excitatory cholinergic synaptic transmission by Drosophila dopamine Dl-Iike receptors. // Europ. J. Neurosci. 2007. V. 26. № 9. P. 2417—2427.

218. Zieglgansberger W., Bayerl H. The mechanism of inhibition of neuronal activity by opiates in the spinal cord of cat. // Brain Res. 1976. V. 115. P. 111-28.

219. Zhang X-F., Hu X-T., White F. J. 1998. Whole-cell plasticity in cocaine withdrawal: reduced sodium currents in nucleus accumbens neurons. // J. Neurosci. 1998. V.18. P. 488-98.

Информация о работе

Букинич, Анна Александровна
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург, 2009
ВАК 03.00.13

Диссертация

Модулирующее действие дофамина на потенциалактивируемые и хемоуправляемые токи мультиполярных нейронов спинного мозга пескоройки - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы