Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Метод интегральных уравнений теории жидкости в исследовании сольватации сложных молекул

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Метод интегральных уравнений теории жидкости в исследовании сольватации сложных молекул"

1 •

На правах рукописи УДК 532.74

ТИХОНОВ Дмитрий Анатольевич

МЕТОД ИНТЕГРАЛЬНЫХ УРАВНЕНИЙ ТЕОРИИ ЖИДКОСТИ В ИССЛЕДОВАНИИ СОЛЬВАТАЦИИ СЛОЖНЫХ МОЛЕКУЛ

03.00.02 - биофизика

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Пущино 1997

Работа выполнена в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН г. Пущино

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук

член-корреспондент РАН проф. A.A. Овчинников, доктор физико-математических наук И.Б. Голованов

Ведущая организация — Институт математических проблем биологи: РАН, г. Пущино

Защита диссертации состоится t>*^Vl!/)5l997 г. В/ /¿часов на засс дании диссертационного Совета Д—200.22.01 в Институте теоретическо: и экспериментальной биофизики РАН по адресу: 142292, г. Пущине Московской обл., ИТЭБ РАН,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТЭБ РАН (г. Пу щино).

Автореферат разослан Ог'Ф^р-^ 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета Д-200.22.01, кандидат биологических наук

П.А. НелИпови1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Все биологически важные химические реакции, происходят в водной среде. При изучении биохимических и биологических систем выявляется колоссальная сложность организации растворов биомолекул и процессов. происходящих в них. Процессы сольватации и адсорбции во многом определяют биологические функции пептидов. Сахаров, липидов. белков, нуклеиновых кислот и их разнообразных специфических комплексов, а также особенности процессов переноса ионов и молекул через биологические мембраны.

Для систем такого ранга сложности вынеленпе элементарных структурных единиц и элементарных процессов является первым необходимым этапом исследования биомолекулярных систем.

В настоящее время для изучения процессов сольватации молекулярных систем используются методы имитационного моделирования: метод молекулярной динамики и метод Монте-Карло. Однако их применимость к сложным системам ограничена вследствие того, что для достижения статистической достоверности рассчитываемых величин требуется очень большой объем вычислений. Основной альтернативой численному моделированию является метод интегральных уравнений теории жидкости. Главным его достоинством является то. что интегральные уравнения для корреляционных функций выводятся из предположения о статистическом равновесии системы, тем самым вопрос о представимости статистической выборки отпадает.

Основным инструментом исследования многоатомных систем в методе интегральных уравнений является приближение RISM (reference interaction site model). Идея метода RISM состоит в следующем: в уравнение Орнштейна-Цернике для многокомпонентной одноатомной смеси вводятся внутримолекулярные корреляционные функции фиксирующие геометрию некоторых выделенных групп атомов. Такие группы атомов с заданной внутримолекулярными корреляционными функциями геометрией представляют молекулы. Задача определения межмолекулярных корреляционных функций сводится к вычислению набора атом-атомных сферически симметричных функций для атомов, принадлежащих различным молекулам.

Исследование процессов сольватации модельных систем методом интегральных уравнений в приближении RISM позволяет получать результаты. представляющие интерес для общей теории сольватации сложных

гетерогенных систем.

Метод RISM в сравнении с методами численного моделирования имеет рад практических преимуществ, основным из которых является значительно меньший обьем требуемых вычислений. Это позволяет проводить расчеты за приемлемое время, кроме того в процессе расчетов можно проводить исследования зависимости вычисляемых физических величин от различных параметров модели, что в конечном итоге повышает достоверность полученных результатов. Однако в настоящее время не развиты численные "методы решения уравнений RISM пригодные для изучения макромолекул. Применение существующих численных методов решения уравнений, описывающих сольватацию макромолекуляр-ных систем, зачастую сводит на нет практические преимущества метода интегральных уравнений, поскольку с ростом числа учитываемых корреляционных функций вычислительные затраты становятся сравнимы с теми, которые требуются для выполнения моделирования по методу Монте-Карло или молекулярной динамики.

До настоящего времени при исследовании макромолекулярных систем методом RISM использовали огрубление молекулярной структуры. с тем чтобы понизить число вычисляемых корреляционных функций. Одним из таких приемов огрубления является введение искусственной симметрии, позволяющей сводить систему интегральных уравнений к одному интегральному уравнению. Эта идея реализована в методе полимер-RISM. пригодном для изучения сольватации полимерных молекул. В методе полимер-RISM рассматривается кольцевая молекулярная система радиуса, большего радиусов ван-дер-ваальсовых взаимодействий составляющих ее атомов. Такая кольцевая модель эквивалентна бесконечной молекулярной цепи. При этом очевидно, что различия в сольватации концевых атомов и серединных атомов цепи не могут быть учтены. Однако бесконечная цепь — сильная идеализация реальных полимерных систем: многие свойства полимерных систем зависят от конечного размера молекулы.

Цели диссертационной работы.

В настоящей работе ставится задача изучения сольватации молекулярных цепочек конечной длины. Конечный размер линейной цепочки позволяет исследовать локальную структуру сольватной оболочки и выявлять различия, которые обусловлены местоположением атома в цепочке.

В настоящей работе идея симметрии, используемая в методе полимер-RISM, обобщается на трехмерный случай, и предлагается базисная модель молекул с внутренней полостью. Эта модель чрезвычайно важна для понимания общих закономерностей поведения раствори-, теля в "зажатом" пространственном окружении, создаваемом атомами биомолекул.

В работе будет рассмотрен также общий случай сольватации про-

извольных молекулярных структур с большим количеством различных атомов. При этом возникает проблема развития адекватных численных методов решения систем интегральных уравнений, описывающих сольватацию таких сложных молекулярных структур.

В работе строится численный алгоритм решения больших систем нелинейных интегральных уравнений теории жидкости в приближении ЯШМ. С использованием этого алгоритма вычисляются все атом-атомные корреляционные функции фрагмента дуплекса ДИК с водой.

Научные результаты и новизна работы.

• Метод ШБМ использован для исследования структуры неполярного растворителя (леннард-джонсовской жидкости) в окрестности леннард-джонсовских неполярных цепных молекул. Сольватаци-онные свойства растворителя исследованы в зависимости от числа атомов в линейной цепочке, плотности растворителя, соотношения геометрических параметров атомов растворителя и цепочки. Определены локальные структурные и термодинамические характеристики растворителя. Впервые показано, что локальные атомные вклады в термодинамические величины, характеризующие сольватацию. испытывают осцилляции, начинающиеся от свободных концов цепи и затухающие к середине; амплитуда оспилляций усиливается при уменьшении межзвенного расстояния. Показано, что термодинамические величины сольватации изменяются линейно с ростом числа звеньев цепи.

• Методом МЭМ впервые систематически исследованы свойства водного окружения неполярных линейных цепочек атомов метана. Локальные структурные и термодинамические характеристики растворителя определены в зависимости от межзвенного расстояния цепочек. Расчеты показывают, что при определенных значениях межзвенного расстояния следует ожидать структурирования воды вдоль цепочек.

• Методом ШБМ впервые исследована сольватация высокосимметричных молекулярных систем с внутренними полостями. Расчеты проведены для простейшего модельного случая, когда атомы молекулы расположены правильным образом на поверхности сферы (примером является 60-атомная структура фуллерена). Для атомов молекул и растворителя использовались потенциалы твердых сфер. Рассчитанные корреляционные функции показывают, что растворитель внутри полости сольватируемой молекулы структурирован; при этом средняя плотность растворителя внутри полости отличается от соответствующего объемного значения и немонотонно зависит от последнего. Выполнен предельный переход к бесконечно большому радиусу молекулярной сферы при условии

постоянной поверхностной плотности атомов на сфере, который соответствует случаю сольватации атомного слоя. В этом случае термодинамические функции адсорбции на атомном слое вычисляются аналитически и также обнаруживает немонотонность с изменением плотности растворителя.

• Предложен новый численный алгоритм решения интегральных уравнений теории жидкости в приближении RISM для бесконечно разбавленных растворов молекул с большим числом различных атомов. Алгоритм основан на применении нестационарных итерационных методов решения линейных систем. С использованием этого алгоритма впервые рассчитаны атом-атомные корреляционные функции фрагментов дуплексов ДНК различной длины в водном окружении. Результаты расчетов находятся в хорошем согласии с экспериментальными данными и результатами моделирования гидратации ДНК методом Монте-Карло.

Практическая ценность работы. В работе получены результаты общего характера, которые могут быть полезны при интерпретации экспериментальных данных. Разработанный в данной работе численный алгоритм нахождения атом-атомных корреляционных функций для макромолекул в растворе открывает широкие перспективы для теоретического исследования сложных биомолекулярных растворов.

Апробация работы. Результаты диссертации опубликованы в работах [1-6] и докладывались на Путинской городской конференции молодых ученых (15-17 мая 1996 г.) и межлабораторных семинарах ИТЭБ РАН и ИМПБ РАН (г. Пущино).

Структура диссертации. Диссертация состоит из 6 глав, содержит таблиц и рисунков, а также список литературы ( названия). Объем диссертации страниц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1 диссертации содержит Введение, в котором излагается идея метода RISM, основанная на включении внутримолекулярных корреляционных функций в уравнение Орнштейна-Цернике для многокомпонентных одноатомных систем. При этом многокомпонентная смесь разбивается на группы жестко связанных между собой атомов. Корреляционные функции между атомами i и j внутри группы считаются заданными, и равными v,j(r) = ¿(г - Гу)/4ят2, где гг)- — межатомные расстояния. В Фурье пространстве уравнения RISM записываются в

матричном виде:

(г,(к)+рЦк)) (^к)-1 - рс(к)) = I, (1)

здесь В — блочно диагональная матрица с числом блоков, равным числу групп атомов (молекул). Элементами каждого блока являются внутримолекулярные корреляционные функции = н'т(кг^)/кг^. Диагональная матрица р содержит парциальные плотности атомов смеси, она имеет такую же блочную структуру как и V, каждый блок матрицы р может быть записан в виде произведения скалярной величины плотности молекулярной компоненты на единичную матрицу размерности равной числу атомов в молекуле. Атом-атомные корреляционные функции являются элементами заполненных матриц с и Л, матрица I — единичная матрпда. размерность которой равна полному числу атомов молекулярной смей'иГ

Рассмотрим двухкомпонентный молекулярный раствор. Плотность одной компоненты (растворителя) положим р, плотность другой компоненты (раствора) пусть будет ри. В пределе бесконечного разбавления : Ри/Р —* 0 из уравнения (1) можно выделить три матричных уравнения :

7° = УсЧ* (7 - рсЧ'у1 - с11 (2)

= {¡«с™ («в + /Ж") - ст (3)

7й = с^рЛ™) - с" (4)

Индекс V относится к компонентам растворителя, индекс и — к компонентам растворенного вещества. Систему уравнений (2)-(4) можно решить последовательно. На первом этапе решается первое уравнение по отношению к -у". Далее решения У' используются как входные в уравнение (3), которое фактически является линейным относительно 7ОТ.И наконец, используя решения 7'" как входные, решают уравнение (4), которое фактически служит просто определением 7" через входные функции сш и .

Для того чтобы разрешить уравнения (1-4) относительно 7 необходимо знать дополнительное уравнение выражающее функции с через 7. Такое уравнение называется уравнением замыкания. Общая форма уравнения замыкания имеет вид:

с(г) = ехр(-и(г)/*вТ-И(г) + ВЫ»*)]) - 7(г) - 1, (5)

где В[7(г)] так называемый мостиковый функционал, къ — постоянная Больцмана, Т — абсолютная температура. До настоящего времени не найдено точного выражения для мостикового функционала, однако существует множество приближенных выражений, применимость которых ограничена определенным классом потенциалов взаимодействия

и(г). Мы приведем два наиболее известных выражения:

В[7(г)) = 0, (6)

В[7(г)] = 1п(1+7(г))-7(г). (?)

Выражение (6) соответствует так называемому гиперцепному (ГПЦ) приближению, выражение (7) — приближению Перкуса-Иевика (ПЙ). Известно, что (6) хорошо работает для дальнодействуюпхих потенциалов, а (7) — для короткодействующих.

В главе 2 приводятся расчеты структурных и термодинамических функций сольватации для линейных цепочек леннард-джонсовских атомов с различным числом звеньев в леннард-джонсовском растворителе. Расчеты проведены при двух различных плотностях растворителя при различном соотношении диаметра атома цепочки к диаметру атома растворителя, а также при различных расстояниях между звеньями цепи. Для расчета атом-атомных корреляционных функций использовалось уравнение (3), в котором член V* + рк" для данного случая является статическим структурным фактором леннард-джонсовского флюида. Матрица и™ является симметричной теплицевой матрицей, размерность ее равна числу звеньев цепи. Первая строка этой матрицы, определяющая всю ее структуру, дается выражением:

'-1.....<8)

В качестве уравнения замыкания выбиралось гиперцепное приближение (6). Потенциал атом-атомного взаимодействия цепочек с растворителем выбирался как для взаимодействия леннард-джонсовских атомов диаметры которых ак (растворитель) и сг„ (атом цепочки). В силу симметрии задачи, система интегральных уравнений для ^-атомной цепочки сводится к N/2 уравнениям для четных N и к N/2 + 1 для нечетных. Система интегральных уравнений решалась при помощи стандартных численных методов. Максимальный порядок решаемой системы был равен семи. В результате решения были найдены атом-атомные корреляционные функции к = 7 + с для различных звеньев цепи с растворителем. В работе анализируются корреляционные функции к (г ) = 7 (г) + с(г) для различных атомов цепи. Термодинамические функции сольватации в единицах к^Т вычисляются исходя из корреляционных функций по известным формулам:

Е» = 4тгIх + 1)с1г, = 4х /" г> + 7Г - А,"

д,г (9)

где ЕС, — избыточная приведенная парциальная энергия взаимодействия с растворителем г-го атома цепочки, ^. — избыточный вклад

атома i в химический потенциал nN. На рисунке приведены парциальные вклады в химический потенциал от различных звеньев 14-членной цепочки. Показаны первые семь звеньев, начиная со свободного конца. Вверху каждого графика в круглых скобках указано отношение диаметров au/av и плотность растворителя рс\. На каждом графике приведены величины для четырех различных межзвенных растояний L = 0.5. 0.75. 1.0, 1.5. Полные парциальные величины определяются аддитивным образом:

N

EN = £ £f, . ¡=i

Зависимость парциальных величин "ным законом:

En = Ае + BE{N- 1),

Vя = Е tf. (ю)

i=i

от длины цепи выражается линей-HN = А, + В„ (N - 1). (И)

Параметры линейной регрессии для описания термодинамики сольватации цепочки по мере ее роста приведены в таблицах. Формулы (11) справедливы для случая N > 3. Отмечается, что для случая Ь = 1.5 параметры регрессии близки к термодинамическим параметрам изолированных атомов. Это указывает на то. что при больших длинах связей сольватация отдельных атомов цепи близка к сольватации свободных атомов и в отношении термодинамических параметров сольватации атомы цепочек могут рассматриваться как квазисвободные.

В Главе 3 продолжается исследование сольватации линейных цепочек. Рассматривается гидратация линейных цепочек различной длины, состоящих из атомов метана в водном растворителе. Основным уравнением для решения задачи является уравнение (3). В отличие от уравнения. исследуемого во 2 главе, выражение Ъ" + ркг является матрицей 3 х 3 с функциональными элементами, отражающими геометрическую и корреляционную структуру водного растворителя. Поскольку молекула воды содержит два одинаковых атома водорода, система интегральных уравнений в задаче гидратации линейной цепочки из N звеньев может быть сведена к системе N уравнений для четного числа звеньев или к N+2 уравнений для нечетного числа звеньев. В качестве замыкания выбиралось модифицированное замыкания Мартынова-Саркисова (МаС):

В(г) = + 2<7(г)) [ф(1 + 2-у(г)) (1 + 27(г))]1/2 - 7(г) - 1. (12)

Для замыкания (12) получено наилучшее соответствие с экспериментом термодинамических величин сольватации для непредельных углеводородов. В диссертационной работе исследована сольватация атомов благородных газов. В таблице 1 приводится сравнение термодинамических величин сольватации инертных газов, полученных при использовании замыканий (6) и (12), с экспериментальными величинами. Из данных,

Рис. 1 Атомные вклады ц)*, в избыточный химический потенциал /л1* для 14-членной цепочки, при различных и различных плотностях растворителя ра^. По осям абсцисс отложено расстояние до конечного атома цепочки, выраженное в диаметрах молекул растворителя ¿V Различные графики относятся к цепочкам различной длины. Пунктирной линией отмечено значение избыточного химического потенциала свободного атома.

( 0.5, 0.5 ) ( 0.5, 0.9)

(1.0,0.5) (1.0,0.9)

(1.5,0.5) (1.5,0.9)

Таблица 1: Сравнение экспериментальных значений термодинамических функций сольватации благородных газов с полученными с помощью ГПЦ и МаС — замыканий. Энергетические параметры выражены в ккал/моль. парциальный объем Vй - в А3.

Я Е,оы Е Vй

Ne ГПЦ 4.890 1.426 1.138 -0.003 27.144

МаС 1.544 -0.831 -1.028 -0.494 34.375

Эксперимент 2.671 .-0.345 -0.894

Аг ГПЦ 7.007 1.067 0.575 -1.505 41.909

МаС 0.779 -2.626 -2.908 -2.237 52.051

Эксперимент 2.002 -2.382 -2.931

Кг ГПЦ 7.576 ' 0.654 0.080 -2.393 46.844

МаС 0.174 -1767 -4.093 -3.203 58.016

Эксперимент 1.658 -3.201 -3.750

Хе ГПЦ 9.694 0.423 -0.345 -3.722 61.874

МаС -0.630 -5.752 -6.177 -4.780 75.947

Эксперимент 1.335 -3.851 -4.402

приведенных в таблице 1. видно, что замыкание хорошо работает при расчетах гидратации атомов благородных газов. Можно заключить, что замыкание (12) пригодно для исследования гидратации неполярных молекул. Молекула воды описывалась трехцентровой потенциальной моделью SPC. атом-атомные корреляционные функции воды предварительно рассчитывались, исходя из (2) в гиперцепном замыкании. Все расчеты проводились для 2Ъ°С и плотности воды р = 0.997г/см3. Нами были рассмотрены цепочки с числом звеньев N от 2 до 8.

На рисунке 2 приведены корреляционные функции для различных звеньев восьмичленной цепочки для различных межзвенных расстояний L. Из рисунка видно, что корреляционная функция концевого звена цепочки сильно отличается от функций для серединных звеньев по величине первого максимума. Объясняется это тем. что концевое звено цепочки стерически более доступно для молекул воды, поэтому первый корреляционный пик и как следствие координационное число для концевого звена будет выше, чем для звеньев встроенных внутрь цепочки. Для встроенных звеньев наблюдается небольшой промежуточный максимум между первым и вторым координационным пиком. Появление э!гого максимума мы связываем с взаимодействием молекул воды сразу с двумя звеньями цепи, и как следствие этого появление дополнительной координации молекул воды на равном расстоянии между звеньями. Следует отметить, что корреляционные функции встроенных атомов практически не отличаются между собой. С ростом L различия в отношении

РиС. 2 Парные корреляционные функции Л(г) между звеньями восьмичленной цепочки и атомом кислорода молекулы воды; А - концевое, В - лрелконкевое, С - срединное звенья при Ь = 4.4 (а) и 1.8 А (б).

сольватации концевых и встроенных звеньев нйвелируются.

Как следует из рис. 2, во всех случаях корреляционные функции сольватации затухают довольно быстро. Это означает, что влияние растворенной неполярной цепочки на структуру воды не носит дальнего характера, и размеры сольватной области ограниченны 7 А. т.е. можно полагать, что существует не более чем два слоя воды сольватной оболочки. Основное влияние растворенной частицы проявляется в изменении структурных характеристик в ближайшем окружении.

На рис. 3 представлены химические потенциалы < ц"2 > и < ¿х8 > как функции расстояния Ь между звеньями цепочек. С ростом Ь обе величины стремятся к значению сольватации молекул метана, т.е. в отношении сольватации каждое звено становится независимым. Величина избыточного химического потенциала сольватации изолированной молекулы метана составляет 1.2 ккал/моль. Отметим, что экспериментальное значение избыточного химического потенциала Ц^кс„ = 2.0 ккал/моль. С учетом того, что теоретические расчеты основаны на модельных потенциальных функциях взаимодействия, лишь приближенно описывающих реальные взаимодействия, а также того, что ШБМ - уравнения сами являются приближенными, теоретическое значение Цпеор рассматривается как весьма удовлетворительное.

Из рис. 3, а также из рис. 4, на котором представлены зависимости < Е2 > и < Е6 > от Ь, видно, что все величины стремятся с ростом Ь к соответствующим значениям метана не монотонно, а проходя экстре-

Рис. 3 Химические потенциалы сольватации (приведенные на звено) в зависимости от расстояния £ между звеньями цепочек; 1 — < /¿2 >. 2 — < >: пунктир — теоретическое значение химического потенциала сольватации молекулы метана, полученное с помощью уравнения МаС.

Рис. 4 Приведенные на звено энергии взаимодействия цепочек с растворителем в зависимости от расстояния Ь между звеньями цепочек; 1 — < Е2 >, 2 — < Ев >; пунктир — теоретическое значение энергии взаимодействия молекул метана с водой.

мум, наблюдающийся в области X = 5 А. Этот экстремум присущ всем цепочкам с различным числом звеньев. В случае длинных цепочек (для N = 8) в области Ь = 3А возникают перегибы на кривых термодинамических функций сольватации. С нашей точки зрения особенности в поведении термодинамических функций сольватации цепочек могут быть объяснены следующим образом. При растворении цепочек, как и при растворении произвольной молекулы, например в данном случае молекулы метана, вокруг растворенной частицы возникает сольватный слой с характерной укладкой молекул воды. Для цепочек с расстоянием Ь = ЗА между звеньями возникает некоторое геометрическое соответствие между укладкой молекул воды с диаметром ЗА и расположением звеньев в цепочке. Этот случай отвечает максимально плотной упаковке молекул воды вдоль 'цепочки с соответствующим цепи дальним порядком. В цепочке с N = 2 этого эффекта нет. С ростом N элементы порядка при Ь = ЗА становятся все более резкими, что, по-видимому, указывает на кооперативную природу эффекта. Далее соответствие структур воды и цепочки нарушается, а начиная с Ь = 6.5А звенья в цепочках все больше и больше ведут себя как свободные, что характерно как для длинных, так и для очень коротких цепочек.

В главе 4 предлагается модель молекулы с внутренней полостью. Основная идея состоит в том, чтобы с учетом симметрии максимально понизить порядок решаемой системы (3), при учете максимально, возможного числа атомов. Формально, при условии что потенциал взаимодействия всех атомов молекулы с растворителем одинаков, это достигается в том случае когда структурная матрица молекулы раствора Vй является циркулянтной. Главная особенность молекулярной структуры, приводящей к циркулянтной матрице, состоит в том, что набор расстояний от некоторого атома до всех остальных совпадает (с точностью до перестановок) с тем же набором расстояний для любого другого атома. Простейшим примером такой структуры может служить система из N атомов, расположенных на кольце произвольного радиуса и равноудаленных друг от друга. Именно такая молекулярная модель положена в основ]' метода полимер-ИКМ, пригодного для изучения сольватации цепочек бесконечной длины. Однако наряду с двумерной кольцевой моделью существуют трехмерные геометрические структуры, для которых матрица межатомных расстояний является циркулянтной. Таких геометрических структур всего шесть. Первые пять структур образованы вершинами Платоновых тел, шестая структура с 60 атомами образует структуру фуллерена. Интересной особенностью таких структур является то, что их атомы расположены на поверхности сферы некоторого радиуса Д, разделяют объем растворителя на внешний и внутренний, при этом никак стерически не ограничивая обмен частицами растворителя между объемами. Исследование сольватации таких структур может облегчить понимание особенностей сольватации реальных молекул с внутренними полостями, в которые может проникать растворитель. В

данной части работы рассматривается сольватация таких высокосимметричных структур в одноатомном растворителе. Рассмотрим молекулу, N атомов которой расположены на поверхности сферы радиуса Л, а один дополнительный атом расположен в центре сферы. Полагаем, что положение каждого атома на поверхности сферы ничем геометрически не отличается от положения любого другого поверхностного атома. При условии, что в качестве растворителя выбрана одноатрмная жидкость со статическим структурным фактором ¿»(Л), система уравнений (3) для N + 1 атомной системы сводится к системе двух уравнений:

Л°(*) = (с°(к) + т(к)с(к)) 8(к), (13)

Л(*) = ^(к)с°{к) + и}(к)с(к))5(к), (14)

здесь Л°,с° — полная и прямая корреляционные функции центральный атом - атом растворителя, /г°, с° — полная и прямая корреляционные функции поверхностный атом - атом растворителя. Функция v{k) = 8т{кК)/кН.функция ю(к) является суммой компонент любой строки структурной матрицы и", например, для четырех атомов расположенных в вершинах тетраэдра, функция имеет вид:

_ 1 , Заш(4Як/УЕ)

В работе приводятся численные решения системы (13),(14) в замыкании Перкуса-Йевика (7) для потенциала твердых сфер, в качестве растворителя также выбиралась система твердых сфер. Диаметры взаимодействия атомов структуры с атомами растворителя а выбирались равными диаметрам взаимодействия атомов растворителя. Потенциал взаимодействия атома в центре структуры полагался равным нулю. На рисунке 5 приведены корреляционные функции центрального атома с растворителем, рагссчитанные для различных симметричных структур при одинаковой объемной плотности растворителя. Из рисунка видно, что растворитель внутри полости структурирован значительно сильнее, чем в прилегающей к полости внешней области. Амплитуда осцилляпий корреляционной функции пропорциональна числу атомов, образующих симметричную структуру. В работе получена асимптотическая формула для корреляционной функции центральный атом-атом растворителя, справедливая для больших радиусов К:

ЬЪзП = (15)

где Л я,у — корреляционная функция для системы твердых сфер. Формулу (15) будем называть одноатомным приближением. Проведенное нами сравнение функций Ь? и к°из показывает, что их отличие имеет

Рис. 5 Корреляционная функция центральный атом-атом растворителя. Радиус молекулы Д = 6а. Плотность растворителя ~ 0.7. Сплошная линия — фуллерен (Л = 60), пунктирная-додекаэдр (Л = 20), точки-куб (Л = 8).

место лишь при малых Я. Напротив, при больших радиусах отличие несущественно при всех плотностях для всех структур.

Поскольку величина 4жрв(к°(г) +- 1}г'2(1г есть число атомов растворителя, центры которых находятся в сферическом слое толщины с?г радиуса г, то изменение средней плотности растворителя, заключенного в сферическую полость ( центры атомов растворителя диаметра а. лежат в диапазоне от 0 до Я — а), по сравнению с объемным значением плотности растворителя рв дается следующим выражением:

В одноатомном приближения эта величина может быть непосредственно выражена через интеграл от бинарной функции Ьнэ Для твердых сфер. Подставляя (15) в (16) и выполняя интегрирование по частям, получим:

Ар _ Ш ¡ж-с ~ад ~ (Д-<т)3Д

I [(Я - а)2 - (Я - г)2] Ляв(г)гйг. (17)

В работе рассчитывалось изменение средней плотности растворителя в сферической полости в зависимости от ее радиуса, результаты представлены на рисунке 6. При расчетах использовались корреляционные функции для структуры фуллерена и додекаэдра, а также корреляционная функция одноатомного приближения. Расчеты проведены при двух плотностях растворителя. Важной особенностью является то .что

РиС. 6 Относительное изменение средней плотности растворителя в сферической полости структуры в зависимости от ее радиуса. Сплошная линия — фуллерен. пунктир — додекаэдр, точками показаны расчеты в одиоатомяом приближении, по формуле (17).

0.01 0.008 0.006 0.004 0.002 О

-0.002 -0.004 -0.006 -о.ооа _о.оЬ

три разных плотностях растворителя, средняя плотность ведет себя по эазному: при малых плотностях растворитель адсорбируется в полость, 1 при больших, наоборот ее покидает. Анализ рис.6 показывает, что ветчина средней плотности растворителя, заключенного в сферическую юлость, пропорциональна числу атомов ее образующих. С ростом Я гредняя плотность становится равной объемной плотности растворите-

1Я.

Глава 5 посвящена построению общего численного алгоритма ре-пения системы интегральных уравнений ШЭМ для бесконечно разба-шенных водных растворов макромолекул. В параграфе 5.1 показано, 1То уравнение (3) может быть записано в виде линейного отношения акторов Си С. элементами которых являются атом-атомные корреля-шонные функции:

в = {V ® \¥-12Ы)С, (18)

Матрица IV размерности N х N — внутримолекулярная структурная 1атрица растворенной молекулы, элементами которой являются внутри-юлекулярные корреляционные функции для молекулы раствора ( ТУ со-падает с 0" в (3)). Элементами матрицы V размерности 2x2, являют-я комбинации межмолекулярных и внутримолекулярных атом-атомных юрреляционных функций водного растворителя. Символом в уравнении (18) обозначается прямое произведение матриц, матрица /гл' — циничная матрица размерности 2Л'.

В параграфе также приводятся выражения для гиперцепного урав-

Ар / - Рвст^о.г

-----—------- _

РвСГ^О.8 .

\ \ N -

V

.1 0.15 0.2 0.25 О.З 0.35 0.4 0.45 0.5

О / Я

нения замыкания в случае, когда потенциал атом-атомного взаимодействия включает кулоновскую часть.

В параграфе 5.2 обсуждаются методы численного решения системы (18). Система интегральных уравнений (18) при выборе дискретной сетки с К узлами

т{ = гД г. ^ = ¿Ак. (19;

АгАк=я/К: i,j = l ,...,К.

сводится к системе 2МК нелинейных алгебраических уравнений:

Х-2[Х] = X - аАР б[рРХ] - § = 0, (20

где А — матрица размерности 2 N К х 2 ИК. состоящая из диагональные блоков размерности К х К. являющихся дискретным представление! функциональных элементов матрицы V 0 IV — — 4тгДг2/Д/с. (3 =

Матрица .Р = /глг 05. где 5 — матрица размерности х 1< с компонентами:

5у = т 8т( ^у), г.7 = 1..... /С.

Вектор-функция векторного аргумента С\У\ и постоянный вектор ( определяются замыканием. Неизвестным является вектор X элемент! которого — значения корреляционных функций в ]Ак узлах. Матрица Якоби системы (20) имеет вид:

3 = Ллж - % = кяк - {21К)АРЕ>Р, (21

ал

где Е> — диагональная матрица с Компонентами

Предлагается оригинальная итерационная процедура решения (20 комбинирующая на каждом шаге метод прямых итераций и мете Ньютона-Рафсона. Выберем некоторое подмножество узлов сетки в ю ординатном и ^-пространстве:

Г; = г т Дг, к^ = } Ак: г, ] = 1... (2!

Будем обозначать матрицу Якоби, рассчитанную на данном подмнож стве, как 1т. Размерность этой матрицы равна (2ИК/т) х (2NK/rr, Обозначим через к — дополнительное подмножество компонент. В]

пишем формулы для итераций:

дОО _ х(п) - ¿[Х(п\ (2

Х("+1\к') = Х(п\к') - й{п)(к'), (2

Х(п+1\к") = Х<п\к") - &п\к"). (2

Рис. 7 Зависимость затрат времени ( в часах) на одну итерацию от числа атомов в молекуле N для компьютера РепГшт-РЕО с тактовой частотой 200 МГц и 64 МЪ ОЗУ. Кружками показаны расчеты от одной до пяти нуклеотидных С:С пар, сплошная линия — аппроксимация • полиномом третьей степени.

Итерации проводятся до тех пор. пока норма вектора Л№ не будет меньше некоторого наперед заданного значения. Особенностью предложенной итерационной схемы является то. что она объединяет две итерационные схемы. В случае т = К итерационная схема будет чисто пик-кардовской. а в случае т = 1 итерационная схема совпадает со схемой Ньютона-Рафсона. Величину тп следует выбирать как целую степень двух, она может меняться в процессе итераций в сторону уменьшения, если сходимость замедляется, или увеличиваться, если сходимость достаточно быстрая.

В параграфе 5.3 приведены результаты расчетов корреляционных функций по предложенному алгоритму. В качестве исследуемой системы мы выбрали фрагмент двуспиральной молекулы ДНК, образованный одинаковыми нуклеотидными ларами в-С. Мы рассчитали фрагменты различной длины ( от одной до пяти пар), при этом число атомов N менялось от 63 до 315. Геометрия фрагментов выбиралась стандартной. Потенциалы взаимодействия всех пар в данном фрагменте с водой полагались одинаковыми. Число узлов К выбиралось равным 1024, шаг сетки Аг = 0.025 А. Параметр редукции тп был выбран равным 8. Порядок линейной системы для дуплекса максимальной длины равен 80640. Для решения редуцированной линейной системы использовался Т^^МД-метод. Расчеты проводились по следующей схеме. Вначале была рассчитана одна нуклеотидная пара, затем полученные корреляционные функции использовались в качестве начального приближения при

расчете молекулы, состоящей из двух нуклеотидных пар. И так далее, каждая предыдущая молекула использовалась для построения нулевого приближения для следующей. Такой прием позволил сократить число итераций при расчетах молекул с числом нуклеотидных пар. отличным от 1. Общие затраты времени для осуществления одной итерации метода приведены на рисунке 7.

Глава 6 посвящена анализу атом-атомных корреляционных функций бесконечно разбавленного водного раствора фрагмента дуплекса d(GGGGG) В-формы ДНК. Корреляционные функции чистой воды при нормальной плотности 1 г/см3 и температуре 25°С рассчитывались методом RISM для потенциальной модели TIPS. Все расчеты выполнялись в гиперцепном замыкании.

На рисунке 8 приведены рассчитанные корреляционные функции атомов дуплекса ДНК с атомами молекулы воды. В каждой строке (слева - направо) помещены корреляционные функции, относящиеся к одному атому для каждой нуклеотидной пары дуплекса В-формы ДНК: d(GGGGG). начиная с 5'-конца цепи гуанинов. Кроме того, корреляционные функции в вертикальном направлении ( сверху - вниз) упорядочены в порядке убывания атом-атомных корреляционных функций, от N2 гуанина (G N2) до С4 гуанина (G С4). Показаны первые 8 корреляционных функций. На каждом рисунке сплошная линия относится к корреляционной функции: атом дуплекса — атом кислорода молекулы воды, пунктирная линия относится к корреляционной функции: атом дуплекса — атом водорода молекулы воды.

Величины первых пиков корреляционных функций для различных атомов меняются от 4 до 0.4. Большие значения корреляционных функций наблюдаются для гетероатомов азотистых оснований, а также для кислородов сахарофосфатного остова. Значения первых пиков меньшие единицы относятся к тем атомам, которые встроены внутрь ДНК. тем самым экранируются другими атомами от непосредственного контакта с молекулами воды, в основном это относится к атомам углерода.

В параграфе 6.1 рассматривается гидратация атомов азотистых оснований. В параграфе 6.2 — гидратация атомов сахарофосфатного остова, в параграфе 6.3 — гидратация малого и большого желобов.

В работе отмечается, что первые пики корреляционных функций гетероатомов. участвующих в водородной связи между гуанином и цито-зином: N2, Об, N4, 02 , растут от концов дуплекса к его середине. С друтой стороны то расчетов сольватации одноатомных неполярных цепочек (гл. 3) известно, что первый пик корреляционной функции для концевых атомов значительно выше чем, для внутренних атомов. Такое отличие в поведении сольватации может объяснятся двумя факторами: наличием больших парциальных зарядов на гетероатомах, а также геометрией уотсон - криковской пары гуанин - цитозин. По - видимому этот эффект имеет кооперативный характер и связан с ориентационным упорядочением молекул воды в желобах.

*ИС. 8 Атом-атомные корреляционные функции д(т) дуплекса сЦССССС) В-формы ДНК атомами воды.

С 02

С01Р

и I 1.1

й 01Р

I

10 о

10 о

Отмечается, что гидратация атомов, образующих сахарофосфатны остов, практически не зависит от последовательности нуклеотидов ДНЕ

Численные значения вычисленных корреляционных функций вполн согласуются с результатами расчетов, проведенных в рамках формг лизма потенциала средней силы, где рассчитывалась микроскопическа плотность атомов кислорода и водорода воды в областях, прилегающи к малому и большому желобам

Наши расчеты позволяют заключить, что гидратация атомов нуклес тидов в цепи ДНК зависит в главном лишь от структуры их ближайшег окружения - то есть по существу носит локальный характер.

На основании полученных результатов делаются следующие

ВЫВОДЫ:

1. Термодинамические величины, характеризующие сольватацш различных атомов линейной цепочки конечной длины, осцнллир} ют вдоль цепочки, начиная от свободных концов и затухая к с( редине. Сольватация концевых атомов существенно отличаете от сольватации внутренних атомов цепи. Химический потенции сольватации и энергия взаимодействия цепочек с растворителе] линейно изменяются в зависимости от числа звеньев цепи.

2. Предложена модель сольватации молекул с внутренней полостьк Показано, что свойства растворителя внутри полости сильно оз личаются от его объемных свойств: растворитель внутри поле сти структурирован. Термодинамические величины, характеризз ющие сольватацию, изменяются немонотонно с изменением размс ра полости. Изменение локальной плотности растворителя внутр полости в сравнении с его объемной плотностью меняет знак с рс стом объемной плотности.

3. Построен новый эффективный алгоритм решения интегральны уравнений теории жидкости в приближении ШБМ. основанный н применении нестационарных итерационных методов. С испол! зованием этого алгоритма впервые вычислены все атом-атомны корреляционные функции пятичленного дуплекса ДНК в водно: окружении.