Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Метаболические эффекты антигипертензивных средств при сахарном диабете

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Метаболические эффекты антигипертензивных средств при сахарном диабете"

РГ6 ОД

2 2 '

На правах рукописи

МОРУГОВЛ Татьяна Вячеславовна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

03.00.04- биохимия 14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Уфа 1998

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете

Научный консультант:

член-корреспондент АН РБ, доктор медицинских наук, профессор Э.Г. Давлстов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор А.Ш. Бышевский Доктор медицинских наук профессор Н. А. Терехина Доктор медицинских наук, профессор Х.М. Насыров

Ведущая организация - Российский государственный медшдшский университет

на заседании диссертационного совета Д 084.35.01

при Башкирском государственном медицинском университете

по адресу: г. Уфа, ул. Ленина 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан" 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Э.Г. Давлетов

Защита диссертации состоится

часов

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Сахарный диабет является наиболее распространенным эндокринным заболеванием. По данным экспертной комиссии ВОЗ во всем мире сахарным диабетом страдает более 60 млн. человек. Ежегодно эта цифра увеличивается на 6 - 10 % (Соколов Е.И., 1996). Причем инсулиннезависимый сахарный диабет встречается более, чем у 85 % больных сахарным диабегом (СД).

Установлена высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний среди больных СД.

Общепризнано, что гипертоническая болезнь (ГБ) у больных СД встречается в 2- 3 раза чаще, чем в общей популяции - в 16.5 - 45.6 % случаев (Беловялова И.М. и соавт., 1991; Коган Б.И. и соавт., 1988; Строев Ю.Н., Левиашвили Б.И., 1980; Соколов Е.И., 1996).

В последние годы все более четко определяется роль артериальной гипертензии как фактора риска развития нарушения толерантности к глюкозе, связанного с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемисй, сопровождающей артериальную гипертензию. Являясь одним из существенных факторов риска ио инсулиннезависимому сахарному диабету (ИНСД), артериальная гнпертензия существенно отягощает его течение и ускоряет развитие сосудистых осложнений, свойственных данному заболеванию.

В целом заболевания сердечно-сосудистой системы как непосредственная причина смерти больных сахарным диабетом составляют 58.7 % общего числа смертельных исходов.

Сложность лечения артериальной гипертензии при сахарном диабете обусловлена многими факторами: тяжелыми метаболическими нарушениями (гипергликемия, патология липидного спектра крови, нарушения в системе гемостаза), наличием сосудистых осложнений (макро-микроангиопатии), сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИБС, атеросклероз), пожилым контингентом больных. Все это предъявляет требования к выбору лекарственного средства.

При ИНСД и при ГБ наблюдается гиперинсулинемия, являющаяся следствием инсулинорезистентности, поэтому при выборе антигипертен-зивного препарата важно учитывать их влияние на чувствительность к ин-

сули ну.

Однонаправленность изменений липидного спектра сыворотки крови у больных ИНСД и артериальной гипертензией указывает на необходимость при выборе препарата для лечения указанных заболеваний учитывать не только их влияние на углеводный, но и на липидный обмен.

Таким образом, в целях рациональной терапии артериальной гипер-тензии у больных СД важно учитывать влияние антигипертензивных препаратов иа углеводный и липидный обмен, которые могут изменяться при диабете под влиянием медикаментозного лечения неоднозначно с, больными без СД- Однако, несмотря на возросший интерес в последнее десятилетие к этому вопросу, данные, имеющиеся в литературе о различных препаратах, разноречивы, не систематизированы, касаются в основном исследований содержания уровня глюкозы и инсулина (Passmore А.Р. et al., 1991; Yrsigler К., 1996; Ferrier С. et al, 1991; Bengstsson С. el al., 1984; Harper A. et al., 1996; Moore M.P. et al., 1988; Trost B.N. et al., 1990; Преображенский Д.В., Фомичев В.И.,1992) и явно недостаточны для новых лекарственных средств.

Трудность в оценке влияния того шш иного препарата на метаболические процессы у человека часто связана с необходимостью применения одновременно нескольких лекарственных препаратов, взаимодействие с которыми в том числе - сахароснижающими может, изменить метаболические эффекты изучаемого средства. Это является одной из причин противоречивости клинических данных. Роль экспериментальных исследований в этом плаце неоценима, хотя различия в иатотенезе нарушений углеводного обмена у человека и в опытах на животных не позволяют полностью экстраполировать данные, полученные в эксперименте, на людей.

Для выяснения характера влияния на те или иные метаболические процессы лекарственных препаратов определенное значение имеют исследования in vitro. Комплексные исследования на человеке, животных in vitro и ex vivo позволяют более достоверно оценить метаболические эффекты того или иного лекарственного препарата.

При сахарном диабете наблюдается активация нерекисного окисления липидов и снижается активность антиокислительных ферментов (Дедов

И.И. и соавт., 1995; Воронин К.В. и соавт., 1989; Балашова Т.С. и соавт., 1994; Щербачева Л.Н. н др., 1994). Активация процессов ПОЛ выявлена у больных ИНСД (Балаболкин М.И. и соавт., 1994; Сюрин A.A. и соавт., 1991; Кулагин Ю.И. и соавт., 1989; Федоткина М.К., Мышлякова О.Г., 1995).

Известна роль изменения свободно-радикального окисления (СРО) в патогенезе атеросклероза и дислипидемий, что часто осложняет сахарный диабет.

В этой связи, при выборе препаратов для лечения АГ у больных сахарным диабетом следует учитывать их влияние на свободно-радикальное окисление, тем более, что антиоксиданты не только нормализуют ПОЛ, но и стимулируют продукцию инсулина (Балаболкин М.И. и соавт., 1994) и его активность. Однако влияние аитигипертензивных препаратов на СРО практически не изучено.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ -

Оценка метаболических эффектов аитигипертензивных средств для обоснования рациональных подходов к выбору лекарственных препаратов при лечении артериальной гипертензии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить в эксперименте влияние препаратов из основных групп антагипертензивных средств - бета-адреноблокаторов, антнкальциевых (АК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агонистов центральных альфаз-адренорецепторов на углеводный и липидный обмен у крыс с аллоксановым диабетом и интактных.

2. Определить влияние обзидана, финоптина, клофелина, капотена, глибутида и манинила на системы окислительного метаболизма печени in vitro и ex vivo.

3. Изучить влияние бета-адреноблокаторов, антикальциевых препаратов, ингибиторов антиотензинпревращагощего фермента и агонистов центральных ачьфаз-адренорецепторов на гемодинамику и показатели углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией (АГ).

4. Выяснить изменение свободно-радикального окисления под влиянием изучаемых препаратов в модельных системах.

5. Изучить состояние свободно-радикального окисления (СРО) у больных сахарным диабетом II типа и влияние на него антигипертензивных препаратов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработаны новые методические подходы для выяснения метаболических эффектов лекарственных препаратов.

Впервые комплексно у больных ИНСД и в эксперименте in vivo, ex vivo, in vitro изучено влияние антигипертензивных препаратов четырех групп на углеводный и липидный обмен, а также сахароснижающих средств на энергоносгавляющие процессы окислительного метаболизма клетки, сопрягающие анаболические и катаболические пути обмена, что позволило уточнить некоторые механизмы метаболических эффектов изученных препаратов.

Показано совпадение ряда метаболических эффектов препаратов in vitro и in vivo, что позволило рекомендовать исследования in vitro как первый этап изучения действия лекарственных средств для прогнозирования дальнейших исследований in vivo.

Методом хемишоминесценпии (ХЛ) установлено состояние СРО у больных ИНСД и влияние на него антигипертензивных препаратов основных групп, а также влияние последних на СРО в модельных системах. Показано,, что изучение действия препаратов на СРО in vitro позволяет прогнозировать эффект лекарственных средств в целом орг анизме.

Впервые изучены в сравнительном аспекте метаболические эффекты антигипертензивных препаратов четырех групп: бета-адреноблокаторов, антикальциевых, ингибиторов АГ1Ф и агонистов центральных альфа2-адренорсцепторов.

Выявлена антигипертензивная эффективность изученных препаратов у больных ИНСД, страдающих артериальной гипертепзией, что позволило некоторые из изученных препаратов считать препаратами выбора при ИНСД.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Полученные данные позволяют оптимизировать выбор антигипер-тензивных препаратов для лечения АГ у больных ИНСД на основании

- установленного влияния изученных препаратов на метаболизм углеводов, липидов и свободно-радикального окисление;

- влияния антигипертензивных препаратов на гемодинамику у больных ИНСД.

Считать препаратами выбора;им лечения АГ у больных ИНСД

- иерадипин, клофелин и бета-адреноблокаторы.

Методы изучения in vitro системы окислительного метаболизма могут являться первым этапом выявления метаболических эффектов препаратов, позволяющим определить задачи дальнейших исследований in vivo в эксперименте и клинике.

Изучение влияния препаратов на СРО методом XJI в модельных системах позволяет прогнозировать действие на СРО в организме больного.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ'

1. Препараты [5 - ад р с н о б л о к а то р о в, антикальцисвые, ингибиторы АПФ, агонисгы центральных аз- адренорецепторов при лечении больных ИНСД в течение 1-3 месяцев не вызывали неблагоприятных изменений углеводного и ли mi дно го обмена, повышали уровень ЛПВП, снижали ТГ иКА.

2. У интактных и с аллоксановым диабетом крыс наиболее благоприятные метаболические сдвиги вызывали каптоприл и клофелин. Фи-ноптин и анапрнлин могут повышать уровень глюкозы в крови.

3. У больных ИНСД усиливалась хемилгоминесценция крови и снижалась ХЛ сыворотки и мочи. В процессе лечения р-адреноблокаторы нормализовали ХЛ крови, иерадипин - сыворотки и мочи,, рамиприл -сыворотки.

4. В модельных системах лишь анаирилин обладал антиоксидант-ным эффектом. Глибутид и глибенкламид могут изменить влияние антигипертензивных средств на СРО.

5. Все изученные нами антигипертензивные препараты понижали содержание лактата и изменяли ex vivo и in vitro активность МДГ. Разнонаправленный характер изменения активности фермента не корреллирует с содержанием малага.

6. Влияние сахароснижающих препаратов глнбутида и глибенкла-мида на системы окислительного метаболизма печени неоднозначно.

7. По антигипертензивному действию и положительным метаболическим эффектам изученные препараты у больных ИНСД можно расположить в следующем порядке: клофелин, иерадишш, селективные р-адреноблокаторы.

8. Комплексное исследование in vitro, ex vivo, in vivo в эксперименте и у больных позволяет более достоверно определить влияние препаратов на метаболические процессы, причем заключительным этапом должно быть изучение на больных ИНСД. гак как сахароснижагощие средства могут изменить характер влияния антигипертензивных средств на метаболизм.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Республиканской научно-практической конференции "Внедрение современных методов ранней диагностики, прогнозирования, лечения и профилактики заболеваний", г. Уфа, 1987; Научно-практической конференции "Актуальные вопросы фармакотерапии", г. Уфа, 1990; II Всероссийском съезде эндокринологов, г. Челябинск, 1991; Молодежной научной конференции Башкирского государственного медицинского института имени XV-яетия ВЛКСМ "Вопросы теоретической и практической медицины", г. Уфа, 1991; Научной конференции, посвященной 10-летию фармацевтического факультета БГМИ "Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения", г. Уфа, 1991; Международной конференции, посвященной 100-летшо со дня рождения академика С.В. Аничкова "Нейро-фармакология на рубеже двух тысячелетий", г. Санкт-Петербург, 1992; Научно-практической конференции, посвященной 70-летнему юбилею поли-

клиники № 1 i. Уфы "Современные аспекты поликлинической терапии", г. Уфа, 1994; Республиканской научно-практической конференции "Актуальные вопросы клиники внутренних болезней", г. Уфа, 1996; III Всероссийском съезде эндокринологов "Актуальные проблемы эндокринологии", г. Москва, 1996; Научно-практической конференции "Проблемы клинической медицины", г. Уфа, 1996; Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы эндокринологии, г. Пермь, 1997; Научно-практической программе "Профилактика заболеваний и здоровье населения. Симпозиум - "Рациональная лекарственная терапия: мониторинг, комбинированная терапия, осложнения", г. Уфа, 1998; Республиканской научно-практической конференции "Актуальные проблемы нефрологии", г. Уфа, 1998; Научно-практической конференции "Проблемы клинической медицины", г. Уфа, 1998; Совместном заседании кафедр биохимии, фармако логни и эндокринологии БГМУ, г. Уфа, 1998.

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в клиническую практику на базе городской клинической больницы № 21 г. Уфы, Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова, г. Уфы. Материалы диссертации используются в преподавании соответствующих разделов (тем) на кафедрах эндокринологии, терапии, фармакология, биохимии, клинической химии.

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 29 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация ссотоиз из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований с обсуждениями, заключения, выводов и списка литературы (177 отечественных и 358 иностранных источников).

Работа изложена на 241 странице, включает 43 таблицы и 11 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 135 больных ИНСД и АГ. Возраст больных от 40 до 73 лет с длительностью СД от 1 года до 25 лет и давно-

стью АГ от 1 года до 24 лет.

Основная масса больных страдала ожирением (ИМТ от 28 до 40).

Обследуемые получали сахаропонижающие препараты сульфонилмо-чевины, бихуаниды, дозы которых в процессе лечения не изменялись. Некоторые больные находились на диетическом лечении.

За 3 недели до исследования отменялись все лекарственные препараты, кроме сахаропонижающих. Лечение АГ проводилось антагонистами кальция (сензит, нифедипин, финоптин, форидон, ломир), бетаадренобло-каторами (анапршшн, обзидан, корданум, вискен, коргард), альфа;- адре-номиметиками центрального действия (клофелин, катапрессан, эстулик), ингибиторами антиотензинпреврашающего фермента (тритаце, эднит) в средних терапевтических дозах.

Были изучены эффективность вышеуказанных препаратов, а также их влияние на показатели углеводного и липидного обмена.

Поль пых обследовали до лечения, через 4, 8, 12 недель в процессе лечения препаратами. Артериальное давление (АД) определялось трехкратно в положении лежа и сидя. Для оценки функционального состояния инсу-лярного аппарата поджелудочной железы всем больным определяли толерантность к глюкозе (стандартный тест толерантности с 75 г глюкозы).

Забор крови осуществляли натощак, через 60 и 120 минут. Содержание глюкозы крови определяли глюкозооксидазным методом, уровень ИРИ и С-неитида - радиоиммунным методом с помощью стандартных наборов ("РИО-Инс-Г1П25", Белоруссия). Содержание молочной и пировинохрад-ной кислот определяли унифицированным ферментативным методом (Гильмиярова Ф.Н. с соавт., 1986). Показатели липидного обмена: ХС, ХС ЛПВП, ТГ, ЛПОНП, ЛПНП исследовали методами, указанными в методических рекомендациях КНЦ РАМН.

Коэффициент атерогенности рассчитывался общепринятым способом по Климову А.Н. (1995): ХС- g ХС

КА= а хс

Экспериментальные исследования проведены на 502 половозрелых нелинейных крысах обоего пола, весом 150- 200 г, интактных и после введе-

ния аллоксана.

Модель аллоксанового диабета воспроизводили согласно общепринятой методики в модификации В. П. Котегова (1997). Аллоксангидрат фирмы "Lacliema" (CSSR) вводили внутрибрюшинно, внутримышечно в виде 5 % водного раствора из расчета 100- 150 мг/кг массы тела, посте суточного 24-часового голодания. Через неделю после инъекции аллоксана крысам в течение 2- 3 недель вводили внутрибрюшинно финоптин (0.5 мг/кг), обзидан (0.5 мг/кг), клофелин (50 мг/кг), акапотен - внутрь в дозе 20 мг/кг.

После декапитации животных в крови определяли уровень глюкозы, лактата, пирувата, содержание ИРИ, ХС, ТГ, общих липидов, методами, указанными для больных СД.

С целью выяснения механизма действия вышеуказанных препаратов на углеводный обмен изучалось их влияние на системы окислительного метаболизма печени in vitro и ex vivo. Эксперименты проведены на беспородных интактных крысах массой 150- 200 г. Печень измельчали на холоду, заливали холодной дистиллированной водой в соотношении 1:10. Через 30 минут центрифугировали при 8000 об/мин. в течение 10 минут. В центрифу-гат помешали манинид из расчета 5 мкг/мл, глибутид - 2 мг/мл. обзидан - 3 мкг/мл, финоптин - 5 мкг/мл, капотен - 0.2 мкг/мл, клофелин - 0.025 мкг/мл и сочетание манинила и гяибутида с обзиданом, финоптином, капотеном и клофелином в указанных концентрациях. Инкубировали при температуре 37°С в течение 30 минут. В данном гомогенате изучали спектрофотометри-чески активность ЛДГ, МДГ, Г-6-ФДГ, используя наборы химических реактивов фирмы "Boehringer".

Дня определения метаболитов гомогенат депротеинизировали 0.6 Н раствором хлорной кислоты. В нейтрализованном экстракте определяли содержание малата, оксалоацетата, пирувата, лактата специфическим ферментативным методом (Гильмиярова Ф. Н. с соавт., 1986).

Эксперименты ex то проведены на беспородных крысах массой 150200 г. Изучалось влияние вышеуказанных препаратов на системы окислительного метаболизма печени. Интактным и аллоксановым крысам вводили финоптин, обзидан, капотен и клофелин в течение 2- 3 недель в вышеуказанных дозах. После декапитации животных у них извлекали печень и в го-

могенате определяли активность ЛДГ, МДГ, Г-6-ФДГ и содержание мала-, та, оксалоацетага, пирувата, лактата.

Состояние свободно-радикального окисления определялось хемипю-минесцентным методом.

Влияние клофелина, обзидана, канотена и тонтина на процессы СРО исследовано в системах, генерировавших активные формы кислорода (АФК).

В качестве модели, где генерировались АФК, использовали систему цитрат-фосфат-люмннол и цельную кровь. Препараты в концентрациях, соизмеримых с дозой, создаваемой в организме при введении препаратов, добавляли в 19 мл цитратного фосфатного буфера (рН-7,46) с лгоминолом (10 s М). Образование АФК инициировали раствором сернокислого железа (FeSOWHaO, конечная концентрация Fe2* в срсде инкубации 2,5 мМ) (Гу-ревич В. Б. с соавг., 1990). Появление радикалов оценивали методом регистрации хемилюминесценции (Ashida S. et al., 1991). Влияние препаратов на ПОЛ изучали также в модельной системе яипосом (Клебанов Г. И. с соавт., 1988) в гомогенате печени белых крыс. Для приготовления гомогената навеску печени отмывали охлажденным фосфатным буфером, измельчали и заливали буфером в соотношении 1:5 (вес: объем) и гомогенизировали в гомогенизаторе 5 минут.

О состоянии свободно-радикального окисления у больных ИНСД судили на основании светосуммы хемилюминссцснции (ХЛ) крови, сыворотки и мочи (Фархувдинов P.P., Лиховских В.А., 1995). ХЛ крови регистрировалась в присутствии люминола. ХЛ сыворотки крови и мочи индуцировалась добавлением солей двухвалентного железа.

Кровь и мочу у больных брали утром, натощак до лечения и после лечения в течение 1- 4 месяцев. Цельную кровь забирали из локтевой вены в силиконовые пробирки, содержащие раствор гепарина из расчета 25 ЕД на 1 мд. Перед измерением свечения 0.5 мл сыворотки разводили в 18.5 мл солевого раствора следующего состава: 20 мМ КН2РО4, 105 мМ КО, величину рН которого доводили до 7.45 титрованием КОН (фосфатный буфер). Свечение индуцировали добавлением 1 мл FeSOWhhÜ, оптимальная концентрация которого составила 2.5 мМ в среде инкубации.

При исследовании ХЛ гепаринизированной крови 0.1 мл крови разводили в 2 мл физиологического раствора (рН 7.0), содержавшего 105 М люминола. Мочу для исследования отбирали в количестве 19 мл. Свечение индуцировали добавлением 1 мл сернокислой соли железа (Фархутдинов P.P. и др., 1986, 1996).

ХЛ изучали на установке ХЛМ - 002.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью критерия Стьюдента и критерия знаков.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Влияние антиптертетивных препаратов на углеводный и липвдный обмен у больных инсулиннезависнмым сахарным диабетом с артериальной

гипертензией

Наблюдения проведены на 135 больных ИНСД, страдающих артериальной гипертонией и ишемическои болезнью сердца.

Большинство больных получали сахароснижающие препараты, в основном производные сульфонилмочевины, реже - бигуаниды, часть больных компенсировали углеводный обмен диетой.

Больные, как правило, страдали ожирением и имели нарушения ли-пидного обмена.

Четыре группы больных принимали антигипертензивные препараты в течение 1- 3 месяцев. 1-я группа получала антикальциевые препараты, 2-ая - бета-адреноблокаторы, 3-я - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, 4-я - агонисты центральных аг-адренорецепторов.

Антагонисты кальция - финоптин, нифедишш, форидон, сензит, ис-радипин (ломир) применяли 64 больным ИНСД, страдающим в основном умеренной артериальной гипертонией. Все больные получали сахароснижающие препараты, лишь трое компенсировали углеводный обмен диетой. У больных до лечения были изменения липидного спектра крови: увеличено содержание холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и снижен уровень ЛПВП.

Большинство больных страдало ожирением.

Исрадипин в процессе лечения снижал систолическое АД (САД) со 180.0±7.7 до 155.2±4.5 и диастолическое АД (ДАД) с 97.7±2.1 до 79.6±2.4 мм

рт. СТ.

Сензит и форидон снижали САД лишь у 50 % больных, а ДАД - у 25 %, у ряда больных (30 %) АД даже повышалось.

Нифедипин снизил САД у 80 % больных, а ДАД у 53 % больных.

У больных ИНСД после курсового лечения антикальциевыми препаратами уровень глюкозы натощак и характер гликемичсской кривой не изменялись. У ряда больных снижалось содержание лактата.

Антикальциевые препараты, кроме исрадипина, снижали уровень инсулина, не изменяя содержание глюкозы (табл. 1).

Снижение банального уровня инсулина сопровождалось более выраженным увеличением содержания С-пептида в глюкозо-толерантном тесте через час после приема глюкозы (рис. 1).

□до лечения О после лечения

Рис, 1. Изменение содержания С-пептида под влиянием антикальциевых препаратов в глюкозо-толерантном тесте 1 - натощак, 2 - через I час после приема глюкозы, 3 - через 2 часа

Следует полагать, что отсутствие изменений уровня инсулина при лечении иерадипином и даже его уменьшение после применения других антикальциевых препаратов, отсутствие изменений в степени его выделения в ответ на введение глюкозы при увеличении содержания С-пептида, видимо; связано с большей утилизацией гормона на периферии, а не с угнетением

Влияние на углеводный обмен антагонистов кальция у больных ИНСД

Препараты Сроки исследования Лактат ммоль/л Пируват ммоль/л Глюкозо-толераитный тест

глюкоза ммоль/л инсулин мкЕД/мл

натощак через 1 час через 2 часа натощак через 1 час через 2 часа

Исрадипин 1 2 3 2.510.4 2.010.3 2.9+0.4 0.1110.03 0.1+0.01 0.1810.02 6.610.5 6.6Ю.5 5.011.0 12.010.7 12.010.7 10.812.4 10.911.3 П.5+1.0 10.212.4 23.415.2 22.7+5.5 21.211.4 53.415.2 44.415.7 57.6+10.3 43.816.0 45.616.9 49.818.4

Финоптин Нифедипин Сензит Форидон 1 2 3.2810.2 3.2210.18 0.1410.015 0.18710.02 7.010.25 7.010.4 11.410.5 10.610.5 11.410.5 10.610.5 48.4111.3 30.814.7* 58.6110.0 63115.1 44.418.4 52.3+9.0

Примечание: 1 - до лечения

2 - после месяца лечения

3 - после двух месяцев лечения

* 1 - различие по сравнению с показателем до лечения

его выделения, как это трактуют отдельные исследователи (КхешрГМ. е! а!., 1991).

Под влиянием антикальциевых препаратов уже через месяц лечения произошло увеличение до нормальных возрастных величин уровня ЛПВП (с 54.2±3.6 до 75.Ш2.4 мг/дл). Исрадипин снижал и уровень ТГ (с 194.8±2.7 до 141.5±17.3 мг/дл) и КА.

Увеличение содержания ЛПВП под влиянием финоптина наблюдала и И.И. Беловялова с соавторами (1991).

Увеличение ЛПВП у больных ИНСД, отсутствие изменений в содержании глюкозы позволяет считать антикальциевые препараты препаратами выбора для больных ИНСД при лечении ГБ и ИБС.

Бета-адренобдокаторами лечили 28 больных ИНСД с артериальной гипертонией. 14 больных получали несслективные бета-адреноблокаторы (анаприлин, надолол), 7 - препараты с внутренней симпатомиметической активностью, 7 - селективные (метапролол, талинолол). У больных до лечения были нарушения липидного спектра крови, избыточная масса тела и повышение САД и ДАД.

После лечения САД под влиянием неселективных бета-адреноблокаторов (БАБ) снижалось со 170:1:4.1 до 159.21:3.8 мм рт. ст., ДАД - с 90.5±1.8 до 86.2+3.0 мм рх ст. АД снизилось у 13 из 21 больного.

У больных, получавших селективные БАБ, САД снизилось со 175.8±7 до 157.5±5.3, ДАД - с 92.512.6 до 88.3+5.3 мм рт. ст.

Кардиоселективные и иеселективные бета-адреноблокаторы в средних терапевтических дозах у больных ИНСД в течение 1- 3 месяцев лечения не вызывали достоверных изменений в содержании лактата и пирувата, ба-зальной гликемии и толерантности к глюкозе. Неселективные бета-адреноблокаторы вызывали уменьшение соотношения пируват / лактат за счет, в основном, увеличения молочной кислоты.

У больных, получавших кардиоселективные бета-адреноблокаторы и препараты с внутренней симпатомиметической активностью, это соотношение не менялось. Изменения лактата не выходили за пределы нормальных колебаний.

В глтокозо-голерантном гесте степень повышения содержания глюкозы при лечении неселективными бета-адреноблокаторамн достоверно уменьшалась через I и 2 месяца лечения.

Видимо, это результат более выраженною увеличения секреции инсулина в те же сроки (табл. 2).

Таблица 2

Содержание инсулина в крови больных ИНСД до к после лечения бета-адреноблокаторами

Препараты Сроки исследова- Глюкозо-толераитный тест

ния

Инсулин мкЕД/мл

натощак через через

1 час 2 часа

Кардиоселективные До лечения 9.45±2.0 33.2±3.0 25.6+6.6

11осле месяца лече- 8.9±3.3 26.816.7 18.6+4.4

ния

После 2' месяцев 14.9+2.3 31.0112.4 21.410.5

лечения

После 3х месяцев 8.9+0.8 29.0+15.1 27.1+15.4

лечения

Неселсктивные До лечения 24.916.8 29.8+6.2 35.619.0

После месяца лече- 18.0±3.6 33.415.6 42.9+6.5

ния

После 2х месяцев 21.0±10 39.7+5.5* 38.8+3.7

лечения

После 3х месяцев 18.8+14.4 28.219.6 31.4+13.8

лечения

Кардиоселективные и неселективные бета-адреноблокаторы снижают уровень ЛПНП после месяца лечения, позднее эти изменения отсутствуют. Наблюдается также повышение содержания ЛПВП (табл. 3).

Следует признать, что БАБ не оказывают неблагоприятного влияния на липидный спектр, особенно на фоне патологии, в том числе у больных сахарным диабетом II типа (Ivmne Y. et al., 1992). Об этом же свидетельствуют многоцентровые крупные исследования (Mores М., 1988) и данные И. Шмидт(1996), Все более широкое в связи с эффективностью и редкими побочными явлениями применение ингибиторов ангиотензинконвертирующе-

Влншшс бета-адреноблокаторов на липндный спектр сыворотки крови больных ИНСД с ИБС и ГБ

Препараты Сроки исследования Холестерин мг/дл лпвп* мг/дл схс лпвп мг/дл эхе лпвп мг/дл ЛПНП мг/дл ЛПОШГ мг/дл ТГ мг/дл КА

Кардио-селективные I 233.7+27.4 45.2±2.8 21.9+1.8 18.8+8.1 151.3+28.5 42.2+10.7 210.8+53.3 4.5+0.8

2 187.0+21. Г 40.4+2.9 19.3+3.2 19.6+3.6 95.4±22.б* 38.7±11.6 193.5+58.! 3.4+0.6

3 228.7+20.4 46.4±4.0 24.7±2.4 21.5±1.6 141.5±23.0 40.9±10.2 204.7+50.3 3.9+0.2

4 218.7±60.3 39.8+6.9 20.1 ±1.4 19.7+8.1 140.4±40.8 38.5+26.4 192.6+32 4.2+1.8

Неселективные 1 202.1±15.1 48.1+3.0 19.9+4.9 31.4+3.0 125.7113.7 22.4±2.1 111.8+10.8 3.2+0.3

2 201.3+18.9 45.0+3.2 22.4+4.4 22.1+4.4 104.9±18.6* 22.9+2.8 114.7+15.1 3.1+0.3

3 195.2+21.5 47.5±7.2 16.8±4.1 32.5+6.8 111.2+28.5 23.8±2.2 118.8±10.5 3.5+1.5

4 177.1+43.5 54.8±12.5 32.2+12.9 28.8±7.1 104.6+61 28.4+10.0 142.0+49.4 2.4+0.4

Примечание: Показания : I - до лечения; 2 - после лечения через 1 месяц;

3 - через 2 месяца лечения; 4 - через 3 месяца лечения; - после 1 -го месяца лечения различие с данными до лечения достоверно по критерию знаков для кардиоселективных и неселективных вместе. Г] - различие достоверно с показателями до лечения

го фермента вызвало интерес к выяснению их действия на метаболизм углеводов и липидов. Однако большинство исследований посвящено действию каитоприла и эналаприла.

Наблюдаемые нами 22 больных ИНСД с артериальной гипертензией получали ингибиторы АПФ - рамиприл (тритаце) и эднит в течение 3- 4 месяцев.

У всех больных, получавших рамиприл, наблюдалось достоверное снижение как САД, так и ДАД, эднит был менее эффективен.

Рамиприл к 5-му месяцу лечения снижал до нормального уровня содержание глюкозы, хотя понижал и уровень инсулина, что указывает на повышение чувствительности к инсулину, о чем свидетельствует увеличение соотношения глюкозы к инсулину у наблюдаемых нами больных. На снижение резистентности к инсулину под влиянием рамиприла имеются указания и в литературе (АЯгоШз М. е1 а1., 1992).

Эднит не влиял на толерантность к глюкозе. Однако оба препарата увеличивали содержание лактата, а рамиприл и - пирувата. Эднит же снижал уровень последнего до нормальных величин (табл. 4).

Эднит более благоприятно, чем рамиприл влиял на липидный обмен, увеличивая содержание ЛПВП и уменьшая уровень ЛПОНП и ТГ.

Рамиприл же вызывал увеличение уровня ЛПОНП и ТГ, хотя не изменял КА.

Антигипертензивный эффект и характер изменений в углеводном и лииидном обмене, вызываемый эднигом, позволяют считать его препаратом выбора для лечения АГ у больных ИНСД, однако следует учитывать, что гипотензивный эффект рамиприла более выражен.

Агонисты од-адренорецепторов - эстулик (гуанфацин) и клофелин применялись у 19 больных ИНСД с артериальной гипертонией. Почти все больные получали сахароснижающие препараты, некоторые были на диете. Эстулик принимали 13 больных женщин с ИНСД и ГБ в возрасте от 59 до 74 лет. Эстулик в дозе 1 -2 мг в сутки снизил САД с 188.9±5.7 до 180.417.7 мм рт. ст.

У больных, леченных клофелином в дозе 0.075 мг 3 раза в день, уровень САД снизился со 179.2+8.0 мм рт. ст. до 154.2+8.8, а ДАД - 94.2+2.6 до

Влияние на углеводный обмен шггнбш оров АПФ у больных ИНСД

Препараты Сроки исследования Лактат ммоль/л Пнруват ммоль/л Глюкозо-толерантный тест

глюкоза ммоль/л инсулин мКЕД/мл

натощак ч/з 1 нас ч/з 2 часа натощак ч/з 1 час ч/з 2 часа

Рамиприл 1 2.1 ±0.1 0.06 ±0.02 8.5 ± 1.0 14.7 ± 1.2 12.3 ± 1.3 32.8 ±4.1 65.6+12.3 62.4121.8

2 1.9 ±0.1 0.12 ±0.01* 7.5 ±0.6 11.7 ±0.7 П.9± 1.0 35.514.0 47.5 ± 10.8 54.8113.4

3 2.5 ±0.8 0.13 ±0.06* 7.9 ±1.1 13.8 ± 1.9 И.9± 1.5 20.4+3.5* 42.5 ±8.2 43.6 ± 9.0

4 2.9 ±0.5* 0.17±0.Г 7.2 ±4.4 12.4 ±4.2 11.5 ± 1.3 19.3 ±8.8 51.5 ± 17.6 57.7 ±19.7

5 5.5 ±0.99' 11.1 ±0.1 11.311.5 25.6114.1 65.1 + 1.7 45.412.2

Эднит 1 1.57 ±0.2 0Л5 ± 0.01 6.8 ±0.6 12.1 ±0.6 12.3 + 1.1 15.6 ±2.4 30.5 ±3.0 24.213.8

2 0.09 ±0.02* 6.2 ±0.6 11.2± 1.0 10.7 ± 1.0 14.5 + 2.8 34,2 ±6.7 35.117.3

3 0 1 ±0 02* 6.3 ± 1.0 11.5+1.5 8.7 ±2.2 12.5 ±3.6 30.4+12.4 24.613.4

Примечание:

1 - до лечения; 4 - после 3-х месяцев лечения;

2 - после месяца лечения; 5 - после 4-х месяцев лечения;

3 - после 2-х месяцев лечения; ЦЦ - различие достоверно с данными до лечения.

Агонисты аг-адрснорецепторов - эстулик (гуанфащш) и клофелин применялись у 19 больных ИНСД с артериальной гипертонией. Почти все больные получали сахароснижагощие препараты, некоторые были на диете. Эстулик принимали 13 больных женщин с ИНСД и ГБ в возрасте от 59 до 74 лет. Эстулик в дозе 1 -2 мг в сутки снизил САД с 188.915.7 до 180.4±7.7 мм рт. ст.

У больных, леченных клофелином в дозе 0.075 мг 3 раза в день, уровень САД снизился со 179.2±8.0 мм рт. ст. до 154.2+8.8, а ДАД - 94.2+2.6 до 86.711.8 мм рт. ст.

Эстулик в процессе лечения не изменял содержание ггаокозы и характер гликемической кривой, уровень лактата и нирувата.

При лечениин клофелином наблюдалось снижение пирувата и лактата. Содержание глюкозы, инсулина и характер гликемической кривой в глюкозо-толерантном тесте не изменялись, но увеличивался уровень С-пентида (табл. 5).

В процессе лечения эстуликом у больных снижалось содержание ЛПОНП до нормальных величин и ТГ. Клофелин не вызывал изменений в липидном спектре.

Данные литературы о влиянии на углеводный и липидный обмен аго-нистов альфаг-адренорецепторов противоречивы. Большинство исследований проведено на больных ГБ без сахарного диабета.

Результаты наших исследований о влиянии клофелина и гуанфацина на углеводный обмен у больных СД и ГБ совпадают с данными Ю.Н. Строева с соавторами (1980), G.A. Witter с соавторами (1981) и J. Dvolak с соавторами (1987).

Что касается липидного спектра, то в отличие от данных литературы (Hanger Kleven J.H. et al., 1987; Sznajderman M. et al., 1987) снижение уровня холестерина и повышение содержания ЛПВП в процессе лечения гуанфаци-ном (эстулик) мы не набшодали.

Таким образом, агонисты ад ь ф а; - адр с н о р е ц с п то р о в у больных ИНСД не вызывают неблагоприятных сдвигов в углеводном и липидном обмене.

Таблица 5

Влияние клофелина на толерантность к глюкозе больных ИНСД с артериальной гипертегоией

Сроки исследования Лактат ммоль/ л Пируват ммоль/л Глюкозо-толерантный тест Изменение содержания глюкозы в % к исходному С-пептид мг/дл Глюкозо-толерантный тест Изменение содержания инсулина в% исходному

глюкоза в ммоль/л инсулин в мкЕД/мл

натощак через 1 час через 2часа через 1 час через 2часа натощак натощак через 1час через 2часа через 1 час через 2часа

До лечения 3.2 0.16 6.5 11.4 9.5 179 146 2.4 13.2 27.5 27.1 195 178

±0.9 ±0.09 ±1.2 ±2.2 ±2.5 ±27 ±29 ±0.03 ±5.1 ±11.8 ±9.2 ±16.4 ±2.9

После 1 меся- 3.0 0.09 7.4 11.3 10.6 160 123 80 14 36.1 25.3 323 178

ца лечения + 0.3 ±0.02 ±1.2 + 1.6 ±2.8 ± 14 ±21 ±0,15* ±5.6 ±14.7 ±10.7 ±229 ±114

После 2 меся- 2.9* 0 05* 5.6 10.6 9.4 199 170 16.1 47.2 53.1 332 388

цев лечения ±1.1 ±0,02 ±2.5 ±2.6 ±2.8 ±30 ±42 ±8 ± 18 ±34.3 ±126 ±228

[Г? у - достоверное различие с данными до лечения

Влияние актипшертензивиых препаратов на углеводный и лнгшдный обмен у крыс интактных н с ал.токсановым диабетом. Экспериментальные исследования на крысах

В экспериментах на 502 крысах обоего пола интактных и с аллокса-новым диабетом изучено влияние препаратов - представителей четырех групп антигипертензивных средств, которые применялись и у больных ИНСД: финоптин, ананрилин, каптоприл и клофелин.

Фнноптин в некоторых сериях опытов как у интактных, так и у крыс с диабетом повышал уровень глюкозы в крови, снижал содержание лактата, не вызывал достоверного изменения уровня инсулина (в одной лишь серии у интактных содержание инсулина достоверно повышалось).

Анаприлин в одной серии опытов у самок повышал содержание глюкозы, в других сериях - не изменял, а при выраженной гипергликемии в некоторых сериях - снижал ее уровень. Препарат снижает содержание лактата и пирувата.

Каптоприл не изменял уровень гликемии, но повышал содержание инсулина у крыс с диабетом до уровня здоровых животных (табл. 6), что видимо, связано с уменьшением деградации инсулина и выделения его с мочой (Галяутдинов Г.С., 1995).

У контрольных же крыс каптоприл снижал содержание инсулина. Клофелин не изменял указанных показаний у здоровых животных, снижал содержание глюкозы и лактата у аллоксановых крыс.

Таким образом, препараты часто неоднозначно изменяли показатели углеводного обмена у интактных животных и с аллохсановым диабетом, что может быть причиной противоречивости данных литературы.

Важно, что все изученные препараты не вызывали повышения лактата и пирувата, а во многих сериях опытов снижали их содержание.

Финоптин не изменял липидный спектр крови. Каптоприл уменьшал содержание ТГ. Клофелин вызывал снижение уровня ТГ и повышение содержания ЛПВП у диабетических крыс, анаприлин снижал уровень ТГ и содержание холестерина у крыс с диабетом (табл. 7).

Таким образом, на крысах, как контрольных, так и с аллоксановым диабетом исследуемые препараты не вызывали неблагоприятных изменений

Влияние клофелина и каптоприла на показатели углеводного обмена у крыс с аллокеановым диабетом и интактных

№№ п/п Условия опыта Число жив-ных Показатели

глюкоза ммоль/л инсулин мкЕД/мл лактат ммоль/л пируват ммоль/л

I. Контрольная 9 4.4 + 0.29 9.4 ±0.34 1.29 ±0.17 0.19 ±0.02

2. Диабет 8 13.63 ±0.73*1-2 3.02 + 0.49ч- 0.16 +0.02

3. Каптопрнл 9 4.65 ±0.29 6.9 ± 1.1 2.16 + 1.29 0Л4 ±0.05

4. Каптоприл+диабет 8 14.43 ±0.27 8.5 ±0.67^-4 3.93 ±0.48 0.11 +0.03

5. Клофелин 9 3.85 ± 0.25 7.65 ± 1.1 1.43 ±0.18 0.2 +0.02

6. Клофелин+диабет 8 4.22 ±0.84*^ 6.5 ±0.8 1.3 ±0.39^ 0.15 ±0.04

Примечание:

' { ^ - различия достоверны по сравнению с контролем

Таблица 7

Влияние клофелина, каптолрила и анапрнлинл на показатели лииццно-го обмена крови крыс

Серия № п/п Препарат и условия опыта Число жив-ных Холестерин мг/дл Триглице-риды мг/дл ЛПВП мг/дл

I 1. Контроль 6 86.8±17.8 50.0111.7 63.117.6

2. Контрольные, получавшие финоп-тин 8 68.1±8.1 60.417.6 46.2+5.0

3. Диабет 5 70.1±6.3 69.6113.2

4. Диабет+финоптин 9 85.215.7 86.0113.3 49.014.8

II 1. Контроль 6 75.1±12.1 76.0125 46.218.2

2. Клофелин 7 62.6±5.5 28.0+5. Г1: 50.514.8

3. Диабет 3 82.6+14.3 38.017.0 31.511.0

4. Диабет+клофелин 5 78.4±8.2 22.9-3.4'^ 44.013.8*3^:

III 1. Контроль 3 97.6±5.9 121.9122.8 49.7111.2

2. Каптоприл 4 81.019.3 28.2±7.0'!": 27.013.2

3. Диабет 3 82.6114.3 38.017.0-'-' 31.511.0

4. Диабет+кантоприл 3 80.0120.9 57.514.4''-4 46.5114.1

IV 1. Контроль 4 78.113.4 62.1118.2 44.8110.7

2. Анаприлин 5 89,5127.5 32.9±4.8*'-: 52.7112.4

3. Диабет 5 93,311-0*ьз 78.5138 58.412.0

4. Диабет+анаприлии 5 8б.2±3.4''< 33.616.3*5 4 50.418.2

Примечание: [ * j - различие достоверно с группой контроля

в липидном спектре.

Влияние антигипертензивных препаратов на липидный обмен изучено значительно меньше, чем на углеводный, причем имеющиеся в литературе сведения относятся, в основном, к изменению липидного спектра у больных ГБ. Результаты наших экспериментов совпадают с весьма немногочисленными экспериментальными данными других авторов (Gaatar К. et al„ 1994; Bernini F., 1989: Edelsteinova S. et al., 1991), и как правило, совпадают с результатами наших наблюдений на больных ИНСД.

Влияние антнгипергензивных препаратов на свободно-радикальное окисление (СРО).

Жизненноважным, необходимым звеном метаболизма является свободно-радикальное окисление (СРО).

Активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ) рассматривают как неспецифический компонент реакции организма на любые необычные по силе и продолжительности воздействия.

У больных сахарным диабетом наблюдается активация перекисного окисления липидов (Балаболкин М.И. с соавт., 1994; Дедов И.Н. с соавт., 1995; Луста И.В. с соавг., 1997 и др.). При гипертонической болезни также изменяется ПОЛ и состояние антиоксидантной системы (Федоткима Л.К., 1995; Шестакова С. А. с соавт., 1994 и др.), поэтому для правильного выбора препарата при лечении АГ у больных сахарным диабетом важно знать их влияние на СРО.

Влияние антигипертензивных и сахароснижающих препаратов на СРО изучалось нами методом хемшпоминесценцил (ХЛ) в модельных системах и у больных ИНСД.

В качестве моделей использовали систему цитрат-фосфат-люминол, цельную кровь, систему липосом и гомогенат печени крыс. Клофеяин, изоптин, анаприлин (обзидан), капотен не влияли на величину светосуммы свечения (ССС), лишь анаприлин снижал ССС в системе липосом. Манинил не менял ССС, а адебит снижал ее (рис. 2).

Глюкоза, особенно в концентрации 16.5 ммоль/л (300 мг %), снижает ХЛ. Наиболее выражен был эффект в системе цитрат-фосфаг-люминол, близко к нему - в системе липосом.

Манинил и адебит могут изменять влияние антигипертензивных препаратов на СРО.

У больных ИНСД о состоянии свободно-радикального окисления судили на основании светосуммы ХЛ крови, сыворотки и мочи больных ИНСД и максимальной амплитуды свечения.

У здоровых лиц светосумма ХЛ сыворотки составляет 20- 28 относительных единиц, крови 10- 22, а мочи - 35- 48, у больных же эти показатели соответственно составляли 9-17, 17- 42, 8.5- 18.

При проведении глюкозо-толерантного теста ХЛ сыворотки и крови, как правило, снижалась в связи с угнетающим действием на ХЛ глюкозы,

что было нами показано в модельных системах.

Исрадипин через 3 месяца лечения повышал СС ХЛ сыворотки и мочи до нормальных величин (рис. 3). Рамиприл увеличивал СС ХЛ сыворотки (рис. 3). Эднит в процессе лечения не изменял ССС сыворотки, крови и мочи. Анаприлин через месяц снизил ХЛ крови до уровня здоровых лиц (рис. 3).

Аналогичные изменения наблюдались при оценке изменения ХЛ по максимальной амплитуде ХЛ.

60 50 40 30 20 10 0

Рис. 3. Изменение светосуммы ХЛ (в относительных ед.) мочи, сыворотки крови больных ИНСД после лечения иерадттаюм, рамиприлом и бета-адреноблокаторами

А - до лечения; Б - после лечения;

I - изменение СС ХЛ мочи после 3-х месяцев лечения иерадигшном;

Н - изменение СС ХЛ сыворотки после 3-х месяцев лечения рамиприлом;

III - изменение СС ХЛ крови после 2-х месяцев лечения мекшрололом и

анаприлгаюм

Изученные препараты, кроме бета-адреноблокаторов, видимо, не обладают прямым действием на ХЛ. Нормализация СРО у больных под влиянием иерадипина, рамиприла и бета-адреноблокаторов позволяет с учетом других метаболических эффектов считать их препаратами выбора для лечения АГ у этих больных.

1234 1234 1234

М 1 2 3 4 М 1 2 3 4 М 1 2 3 4

А 1 2 3 4 А 1 2 3 4 А1234

Рис. 2. Влияние антигипертензивных и сахаросшшакнцих препаратов на светосумму хемилкшинесценции в модельных системах в % к контролю.

С - цитрат-фосфат-люминол, Б - липосомы, В - гомогенат печени. 1-Клофелнн, 2-Капотен, З-Обзидан, 4-Изоптин. I - Одни препараты, II - Совместно с манинилом, III - Совместно с адебитом. М - Манинил, А - Адебит

Влияние антнгипертеизивных препаратов на системы окислительного метаболизма печени

Обнаруженные нами изменения в содержании некоторых метаболитов (лактата и пирувата) и свободно-радикального окисления под влиянием антигипертензпвных препаратов у больных ИНСД и животных явились основанием доя изучения влияния препаратов на системы окислительного метаболизма печени in vitro и ex vivo.

Эксперименты ex vivo проведены на крысах интактных и аллоксано-вых, подразделенных на труппы, которым вводили внутрибрюшинно ана-прилин в дозе 0.5 мг/кг, клофелин в дозе 50 мг/кг, финоптин в дозе 0.5 мг/кг. Каптоприя в дозе 20 мг/кг вводился внутрь в течение 2- 3 недель. После де-капитации животных у них извлекали печень и в гомогенате определяли содержание малата, оксалоацетата, пирувата и лактата, а также активность ферментов ЛДГ, МДГ и Г-6-ФДГ.

В гомогенатах печени крыс с алшоксановым диабетом в трех сериях опытов уменьшалось но сравнению с контрольными содержание малата (рис. 4). Анаприлин повышал его уровень при диабете, приближая его к показателям у контрольных животных. Финоптин повышал уровень малата и у контрольных и у аллоксановых крыс (рис. 4). Каптоприл снижал содержание малата лишь у интактных крыс. Каптоприл повышаег содержание лактата, эта тенденция сохраняется и при диабете. Клофелин снижает содержание лактата. Анаприлин не изменяет содержание этого метаболита. Финоптин у контрольных крыс снижает уровень пирувата, а у диабетических - лактата.

Препараты не изменяли активность ЛДГ и Г-6-ФДГ, активность же МДГ повышали анаприлин и клофелин как у интактных, так и у крыс с диабетом (табл.8).

Влияние антнгипертеизивных и сахаросннашощих препаратов на системы окислительного метаболизма печени in vitro

В гомогенатах печени интактных крыс при инкубации с капотеном, клофелином, анаприлином и финоптином, а также с сахароснижагощими препаратами определялись содержание метаболитов (пируват, лактат, ма-лат, оксалоацетат) и активность ферментов (ЛДГ, МДГ', Г-6-ФДГ).

Малат

Оксалоацетат

1 2 3 4 5 6

8 9 10 И 12 13 14

12 3 4 5 6 7 S 9 Ю П 12 13 14

Рис. 4. Содержание метаболитов (в мкмоль/r ткани) в печени крыс ex vivo после применения лекарственных препаратов 1 - контроль, 2 - каптоприл, 3 - клофелин, 4 - диабет, 5- диабет + каптроприл, 6- диабет+клофелин, 7 - контроль, 8 - ана-прюган, 9 - диабет, 10 - диабет + анаприлинД 1- контроль, 12 - фшюптин, 13 - диабет, 14 - диабет + финоптин * - различие достоверно с контролем или ** - с диабетом.

Влияние антнпшертензивных препаратов на активность ферментов печени ex vh'o

№ п/п Группа крыс Число исследований лдг, усл. ед. мдг, усл. ед. Г-6-ФДГ, усл. ед.

1. Контроль 14 1.00±0.09 1.0010.15 1.00Ю.13

2. Диабет 5 0.9210.08 0.9510.09 0.9310.17

3. Анаприлин 5 1.0210.07 1.2710.08* 0.9710.11

4. Днабет+анаприлин 5 0.9710.08 1.2310.07" 0.9110.16

5. Капоте! i 4 1.0710.07 '..0610.11 1.0810.18

6. Днабет+капотен 3 1.03Ю.06 0.9510.12 1.0610.09

7. Клофелнн 4 0.991-0.05 1.3410.14х 0.8910.19

8. Днабет+клофелин 3 0.93Ю.07 1.2510.15х 1.0910.15

9. Финоптин 4 0.9310.11 0.8910.07 1.0110.16

10. Диабет+финоптнн 4 0.9110.14 0.9210.09 0.9510.09

Каптоприл снижал in vitro содержание малата (0.52±0.025 в контроле и 0.4±0.02 после инкубации с кантоприлом, Р<0.05) и пирувата (0.5±0.18 в хонтроле, после инкубации скаптоприлом 0,3±0.08 мкмоль/r, Р<0.05).

Клофелин не изменял содержание метаболитов в гомогенате печени. Анаприлин и финоптин понижали концентрацию лактага и повышали уровень пирувата.

Глибутид понижал концентрацию лактата и увеличивал уровень пирувата (в одной серии опытов).

Глибснкламид не изменял содержание метаболитов в гомогенате печени.

Сахароснижающие препараты могут изменить влияние антигипертен-зивных препаратов на содержание метаболитов в гомогенате печени. В одной из серий опытов глибенкламид предотвращал снижение пирувата и ма-

лата под действием каптоприла.

При сочетании глибенкламида с клофелином снижалось содержание малага и оксалоацетата (один клофелин и один пшбеккламид уровень ма-лата и оксалоацетата не изменяли). Характер влияния анаприлина и финоп-тина на содержание метаболитов при сочетаниии с глибенкламндом и гли-бутидом не изменялся.

При сочетании глибутида с каптоггрнлом характер влияния каптоприла на уровень малата сохранялся.

Сочетание же клофелина с глибутидом снижало содержание пирува-та, т.е. клофелин изменял характер влияния глибутида на уровень этого метаболита.

Таким образом, модуляцию эффекта каптоприла вызывали глибенк-ламвд и глибутид, а клофелина - лишь глибутид.

Полученные данные указывают на то, что при изучении влияния лекарственных препаратов при ИНСД на метаболические процессы необходимо учитывать возможные изменения характера действия препаратов под влиянием сахароснижающих средств.

Активность ферментов при инкубации гомбГената печени с антиги-пертензивными и сахароснижающими препаратами изменялась следующим образом: повышалась лишь активность малатдегидрогеназы под влиянием клофелина, анаприлина и глибенкламида. а также каптоприла в сочетании с сахароснижающими препаратами (глибутид и глибенкламид). Активность ЛДГ и Г-6-ФДГ достоверно не изменялась.

Влияние антигипертеизивных и сахароснижающих препаратов на активность очищенных ферментов при инкубации с ними

В опытах на очищенных коммерческих препаратах ферментов ЛДГ, МДГ, Г-6-ФДГ изменения ферментативной активности под влиянием исследуемых лекарственных средств наблюдались, как и в опытах с гомогена-тами печени, лишь для малатдегидрогеназы.

Сопоставляя изменения активности ферментов ex vivo, in vitro в гомо-генатах печени и на ферментах, следует отметить, что характер изменений активности МДГ (изменялась активность лишь одного фермента под влия-

нисм антигипертензивпых препаратов) часто во всех названных системах совпадая.

Таблица 9

Влияние антигипертензивпых и сахароснижающих препаратов на активность ферментов in vitro.

№ п/п Условия опыта Активность ферментов, усл. ед.

лдг МДГ Г-6-ФДГ

1. Контроль 1.00±0.07 1.0010.07 1.0010.08

2. Капотен 0.9310.06 0.811006*1"2 0.9610.09

3. Клофелин 1.0110.06 1.6710.08*" 0.9510.09

4. Фшюптин 0.9410.130 0.81 ±0,09"- 1 1.0210.09

S. Анапрнлин 1.0310.09 1.43Ю. 14*i-5 1.0610.07

6. Глибутнд 0.9210.06 1.2910.05*' 1.0110.10

7. Глибенкламид 0.9610.07 1.7610.07-- 0.9610.08

В. Капотен+ глибутнд 1.0110.07 1.3810.06*'х*-,!> 1.0410.13

9. Капотен+ глибенкламид 1.02Ю.08 1.6210.08*1-9*^ 0.9410.11

10. Клофелин+ глибутнд 0.9110.08 0.9510.05"¡ 10 0.9110.16

11. Клофелин+глибенкламид 1.0210.08 1.2810.07*,-;|'7-п 0.9910.15

12. Финоптнн+ глибутнд 0.92Ю.06 0.9810.16*fvl' 1.0710.11

13. Финоптин+глибенкламид 0.9910.05 1.24i0.12*'-'J*;-;' 1.0910.12

14. Анаприлин+ глибутнд 0.9510.07 l.33±O.I4*!-iJ 1.1110.15

15. Анаприлин+глибеикламид 1.0610.08 1.7110. i4*i-i',5-is 0.9910.08

Так, клофелин и анапрнлин повышали активность данного фермента во всех системах, и в условиях ex vivo в печени и у интактных, и у диабетических крыс.

Финоптин достоверно снижал активность МДГ лишь in vitro в опытах на очищенном препарате фермента, хотя тенденция к снижению была выражена и in vitro на гомогенате печени, и ex vivo. Капотен достоверно снижал лишь активность МДГ in vitro в исследованиях на очищенном ферменте.

Глибутид и глибенкламид в опытах in vitro при инкубации с очищенным ферментом повышали его активность, а » гомогенате печени актив-

ность МДГ повышал лишь глибснкламид.

При сочетании антигипертензивных средств с этими сахароснижаю-щими препаратами лишь капотен in vitro в гомогенате печени и в очищенном препарате фермента повышал активность МДГ. Как правило, активность этого фермента повышалась in vitro в исследованиях с очищенным препаратом при сочетании всех антигипертензивных и сахароснижающих средств (исключение клофелин и финоптин с глибутидом) (табл. 9).

Достоверное уменьшение малата и выраженная тенденция к снижению оксалоацетата в печени крыс (в одной из серий) с аллоксановым диабетом, видимо, связаны с уменьшением обменной мощности цикла трикарбо-новых кислот при сахарном диабете.

Снижение содержания малата под влиянием капотена может усугублять функциональную недостаточность основного энергетического пути -цикла Кребса при диабете. Это согласуется с увеличением лактата в печени интактных и диабетических крыс, что свидетельствует о компенсаторном усилении в этих условиях процессов анаэробного гликолиза.

Однонаправленное изменение содержания малата под влияем капто-прила и анаприлина в опытах in vitro и ex vivo указывает на прямое действие препаратов на метаболические системы печени.

Об этом же свидетельствует и снижение содержания лактата под влиянием финоптина ex vivo и in vitro. Клофелин снижает содержание лактата ex vivo, что наблюдалось под влиянием клофслина и у больных ИНСД.

Однако, характер изменений содержания метаболитов in vitro, ex vivo и in vivo под влиянием препаратов не всегда совпадает.

Так, анаприлин содержание пирувата in vitro увеличивает, a in vivo уменьшает, не изменяя ex vivo. Каптоприл содержание лактата in vitro не изменяет, in vivo снижает, a ex vivo и у больных - повышает. Не всегда совпадающие изменения лактата, пирувата в опытах ex vivo и на больных (отсутствие изменений при лечении финоптином) видимо, можно объяснить модулирующим действием сахароснижающих средств.

Каптоприл содержание малата снижает, не изменяя активности МДГ.

Клофелин не изменяет содержание малата и в одной серии опытов in vitro даже повышает, в то же время активность МДГ" и ex vivo и in vitro при

действии препарата повышается. Видимо, в изменении содержания малата под влиянием клофелина и каптоприла, кроме активности МДГ имеют значение и другие, не вскрытые нами механизмы. На это указывает и частое отсутствие корреляции между характером изменения активности МДГ под влиянием препаратов на очищенном ферменте и в гомогенатах печени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нами проведено комплексное клннико-экспериментальное исследование метаболических эффектов основных групп антшипертензивных лекарственных препаратов, применяемых для длительной монотерапии больных артериальной гипертензией при сахарном диабете.

У больных ИНСД, получавших сахароснижающие препараты, в процессе лечения аитигипертензивными препаратами четырех групп увеличение уровня гликемии мы не наблюдали.

Рамиприл уменьшал уровень глюкозы, хотя и уменьшал содержание инсулина, что указывает на повышение чувствительности к инсулину, т.е. снижение периферической инсулинорезистентности, что важно для больных ИНСД.

После лечения рамипрклом соотношение глюкозы к инсулину увеличивалось, различие по критерию знаков достоверно.

Эднит (эналапрнл) чувствительности к инсулину не изменял. Однако оба препарата повышали содрежанне лактата, а рамиприл - и пирувата.

Исрадипин вызывал тенденцию к снижению уровня инсулина, но без изменения содержания глюкозы. Это не связано с повышением чувствительности к инсулину. Снижение содержания инсулина - следствие увеличения его клиренса (Leren Р., 1984), а не снижения секреции, так как после лечения АК (как показали наши исследования) содержание С-нептида увеличивается, в том числе и в глюкозо-толерантном тесте, т.е. АК препараты даже увеличивают реакцию бета-клеток поджелудочной железы на гиперг-лихемшо.

Необходимо учитывать, что действие препаратов различно у больных с нормальной и нарушенной толерантностью к глюкозе, у последних антикальциевые повышали толерантность к ней (Каценович P.A. с соавт. , 1987;

Marigos et al., 1984).

У наблюдаемых нами больных ИНСД почти у всех (а по средним данным - у всех) наблюдалась дислипопротеидемия: часто увеличение ТГ, ЛПОНП, снижение ЛПВП при сравнении с возрастными показателями в норме (Хмелевский Ю.В., Усатенко O.K., 1984). Не все изученные нами ан-тигипертензивные препараты оказывали влияние на липидный состав крови.

Из антикальциевых препаратов исрадипин (ломир) нормализовал содержание ЛПВП, снижал содержание ТГ и КА, остальные препараты вызывали лишь некоторое повышение уровня ЛПВП. Ломир не только не влиял на липидный спектр крови, как это указывает B.C. Гасилин с соавторами (1996), а даже по нашим данным вызывал благоприятные сдвиги.

Бета-адреноблокаторы снижали уровень ЛПНП и повышали содержание ЛПВП.

Монотерапия бета-адреноблокаторами при ИНСД у наблюдаемых нами больных не вызывала нарушений лшшдного спектра, как это показано для бета-адреноблокаторов в многоцентровых крупных исследованиях (Moser М., 1988).

Наши данные позволяют согласиться с мнением А.К. Вейкина с соавторами (1995) о том, что селективные бета-адреноблокаторы по влиянию на липидный спектр мало отличаются от неселективных.

Из ИАПФ положительные изменения линидного спектра вызывал эднит, снижая уровень ЛПОНП и 'ГГ и повышая содержание ЛПВП, но не до нормальных величин. Рамиприл же даже несколько увеличивал содержание ЛПОНП и ТГ.

Из агонистов альфа-адренорецепторов на липидный обмен большее влияние оказывал гуанфацнн (эстулик), снижая уровень ТГ и ЛПОНП.

Таким образом, большинство рассматриваемых антигипертензивных препаратов при ИНСД оказывают благоприятное действие на липидный обмен.

Изменения показателей углеводного и лнпидного обмена под влиянием антигипертензивных препаратов у больных ИНСД и в эксперименте не всегда совпадают.

Фнноптин у крыс и контрольных и с диабетом в некоторых сериях повышал содержание глюкозы, у больных этого не было, видимо, в связи с тем, что они получали сахароснижающие препараты.

У больных отсутствовала тенденция к снижению лактата, наблюдаемая в эксперименте, но наблюдалась тенденция к увеличению пирувата.

Анаприлин - снижал содержание лактата как у контрольных, так и диабетических крыс, у больных этих изменений не наблюдалось, хотя у многих больных до лечения содержание его было повышено, реже был увеличен и уровень пирувата.

По-разному влияли в эксперименте и у людей на уровень инсулина ИАПФ. У больных ИНСД содержание инсулина снижалось, как и у контрольных без диабета крыс.

Иначе влиял на уровень глюкозы клофелин: в эксперименте содержание ее снижалось, а у больных оставалось без изменения, что безусловно связано с разным исходным содержанием глюкозы в связи с применением у больных сахароснижающих препаратов.

Как было нами показано, ряд метаболических сдвигов, вызываемых ангигнпертензивными препаратами в эксперименте, у больных отсутствовали. Надо полагать, это связано с тем, что больные принимали сахароснижающие препараты, которые могли модифицировать влияние гипотензивных средств.

Это и является одной из основных причин противоречивости данных литературы о влиянии того или иного препарата на метаболизм углеводов или липидов.

Так, Е А. Строев и И.И. Дубинина (1996) показали, что прн ИНСД -производные сулъфонилмочевпны 2-ой генерации сами дают повышение в крови бега-липопротеидов, ТГ и общих липидов.

Жизненноважным, необходимым звеном метаболизма, которое обеспечивает сохранение гомеостаза, является свободно-радикальное окисление.

Активацию ПОЛ рассматривают как неспецифический компонент реакции организма на любые необычные по силе и продолжительности воздействия. В результате усиления СРО и снижения ангиоксидантной за-

щиты в организме развивается состояние, именуемое «окислительным стрессом», лежащим в основе многих заболеваний. В связи с тем, что нарушение скорости СТО является универсальным механизмом и общей причиной развития различных заболеваний, изменение интенсивности СРО является универсальным интегральным показателем нарушения гомеостаза или его восстановления.

Установлено усиление свободно-радикального окисления и снижение активности антиокислительных ферментов при сахарном диабете как I, так и II типа (Дедов И.И. с соавт., 1992; Балаболкин М.И. с соавт., 1994; Мс Cusker O.A. et al., 1995; Akkus J. et al., 1995. 1996; Хоробрых О.Ю., 1998 и ДР-)-

Активация ПОЛ выявлена и при гипертонической болезни (Сюрин A.A. с соавт., 1991; Федолсина М.К., 1995; Шестахова С.А. с соавт., 1994).

Показано, что антиоксиданты способны снижать инсулинорезистент-иость, уменьшать уровень липидов, стабилизировать гликемию, усиливать окисление глюкозы по пентозному шунту, что обеспечивает адаптационно -приспособительные механизмы гомеостаза (Уханова Т.Ю. с соавт., 1997).

Антигипертензивный препарат, обладающий антиоксидантным действием, будет не только снижать АД, по и способствовать нормализации метаболизма у больных СД.

Регистрация хемшноминесцениии в наших исследованиях свидетельствует о том, что у больных ИНСД с артериальной гипертензией и/ или ИБС ХЛ крови значительно была выше ХЛ здоровых лиц, но ХЛ сыворотки и мочи была ослаблена. Причина последнего, видимо, в гипергликемии и глюкозурии. Так, нами было показано и на больных в глюкозо-толерантном тесте (прием глюкозы понижал ХЛ сыворотки) и в опытах in vitro на модельных системах, что глюкоза снижает ХЛ. Кроме того, ряд больных получал глибутид (адебит), который, как показали опыты на модельных системах, также угнетает ХЛ.

Исследованные нами антигипертензивные препараты неодинаково влияли на ХЛ: бета- адреноблокаторы после лечения в течение месяца снижали. ХЛ крови до уровня здоровых лиц и устраняли в процессе лечения снижение ССС в глюкозо-толерантном тесте, видимо, за счет снижения сте-

пени пшергликемии в этом тесте, что было нами показано при изучении влияния препаратов на углеводный обмен.

Анапрплин вызывал снижение содержания глюкозы и при выраженной гипергликемии у крыс.

По этой причине, видимо, нормализовал ХЛ сыворотки рамиприл (он также уменьшал выраженность гипергликемии).

Однако указанные препараты, видимо, не обладают прямым влиянием на СРО.

Нормализация ХЛ, надо полагать опосредована и через изменения метаболизма глюкозы, липидного спектра и гипотензивный эффект.

Действительно, достоверное снижение под влиянием бета-адреноблокаторов ХЛ крови коррелирует со снижением этими препаратами гликемии и содержания Л11НП.

Кроме того, анаприлин обладает и прямым антиоксидантным эффектом, что показано нами на модельных системах - на липосомах.

Таким образом, учитывая важное значение в сохранении гомеостаза свободно-радикального окисления и его значительное изменение при сахарном диабете и гипертонии, при выборе антигипертензивного препарата для больного СД необходимо принимать во внимание его влияние на СРО.

Изучение влияния антигипертензивных препаратов на системы окислительного метаболизма печени показало, что изменения в содержании метаболитов - лактата, пирувата и малата (изменения в содержании оксало-аиетата отсутствовали) под влиянием антигипертензивных препаратов были не всегда однозначны в печени крыс с диабетом и без него.

Изменения малата ex vivo и in vitro были одно направленны для капто-прила, лактата - для финоптина.

Представляет интерес, что изменения лактата и пирувата, полученные в опытах ex vivo и in vitro не всегда совпадали с данными in vivo в эксперименте и на больных ИНСД, что связано с разным объектом исследования -печень и периферическая кровь, а также с влиянием сахароснижающих средств у больных, что показано в опытах in vitro для каптоприла и клофе-лииа.

Таким образом, для суждения о влиянии препаратов на метаболизм

углеводов важно проводить исследования не только in vivo, но и ex vivo и in vitro в печени, играющей важную роль в метаболизме углеводов.

Многочисленные наблюдения свидетельствуют о неодинаковом гипотензивном эффекте антигипертензивных препаратов не только у здоровых по сравнению с больными гипертонической болезнью, но их действие зависит и от стадии и формы i ипертензии, а также сопутствующих заболеваний (Лазарева Д.Н., 1990).

Сведения об особенностях гипотензивного действия антигипертензивных средств при сахарном диабете в доступной литературе мы встретили лишь в одном сообщении (при диабете антигипертензивный эффект ингибитора ренина более выражен, чем у больных без С,Д).

Изменение же реакции на антигипертензивные препараты при сахарном диабете можно ожидать, т.к. имеются многочисленные данные об изменении чувствительности адрено-, холино- и др. рецепторов к соответствующим агониетам.

Гипергликемия оказывает заметное модифицирующее воздействие на распределение лекарственных препаратов в организме и скорость элиминации (Ульяненко С.Е. с соавт., 1995).

Все вышеизложенное требует при выборе антнгипертензивного препарата для больных диабетом учитывать наряду с метаболическими эффектами гипотензивного средства и его эффективность при ГБ у больных СД.

Поэтому нами проведено сравнение гипотензивного действия изученных нами препаратов у наблюдаемых больных ИНСД. Препараты применялись в среднетерапевтических дозах.

Рамиприл, эднит и клофелин вызывали снижение АД у всех больных (100%). Если судить по "очень хорошим" и "хорошим" результатам: нормализация ДАД и САД или снижение ДАД более, чем на 5 мм рт. ст. и/или САД на 10 мм и более (Ольбинская Л.И., 1997), то препараты можно расположить но эффективности в следующем порядке: клофелин > иерадипин > рамиприл > селективные БАБ > нифедин > эднит > неселективные БАБ > гу-анфацин (рис. 5).

Наибольший гипотензивный эффект у больных ИНСД с мягкой и умеренной АГ из исследованных препаратов вызывали иерадипин и рами -

iZ ¡Z щ i 60 80 100 т 100100 щ —

86 ее 84 77

- 62 57 1»

39

1 2 3 4 5 6 7 8

Q Снижение АД 0 СХень хорошей и хорош™ эффект

Рис. 5. Эффективность антигипертензивных средств у больных ИНСД н ГБ. 1 - селективные БАБ: 2 - неселективные БАБ; 3 - исрадипин; 4 - ни-федипин; 5 - рамиприл; б - эднкт; 7 - клофелин; 8 - гуанфацин.

---------------------- ---------------

- i Т1 f 1 т Jl b

50 40 30 20

3 4 5

□ САДПДАД

О

Рис. 6. Снижение САД и ДАД в мм рт. ст. при лечении больных ИНСД антигипертснзивными препаратами 1 - селективные БАБ; 2 - неселективные БАБ; 3 исрадипин; 4 - нифедипин; 5 - рамиприл; 6 - эдниг; 7 -клофелин; 8 - гуанфацин. -прил. Все препараты по степени снижения САД можно расположить в такой последовательности - исрадипин > рамиприл > клофелин > селективные

БАБ = пифедин > неселективные БАБ = эднит > гуанфацин. а по степени снижения ДАД - исрадипин > рамиприл > селективные БАБ > нифедишш > неселективные БАБ > клофелин > эднит > туанфацин.

Таким образом, из исследуемых нами (рис. 6) препаратов наиболее эффективными у больных ИНСД но антигипертензивному действию были клофелин и исрадипин, за ними следуют рамиприл и селективные fi-адреноблокаторы. Их следует считать препаратами выбора для лечения AF у больных ИНСД и по наиболее благоприятному влиянию их на метаболические процессы, в том числе и СРО.

ВЫВОДЫ

1. Изученные антигинсртснзивные средства обладают определенными метаболическими эффектами. В эксперименте на крысах фииоптин вызывал повышение содержания глюкозы, снижение уровня лактата, не изменяя содержание инсулина и липидиый спектр крови.

Анаприлин снижал повышенный уровень гликемии, лактата, ТГ, а у ал-локсановых крыс - и уровень холестерина.

Каптоприл у животных с диабетом повышал содержание инсулина до уровня здоровых крыс.

Клофелин снижал содержание глюкозы и лактата, уровень 'ГГ и повышал содержание ЛПВП у крыс с аллоксановым диабетом.

2. Влияние антигинертензивных средств на углеводный и лпидный обмен у интакпшх животных и при диабете часто неоднозначно, поэтому метаболические эффекты препаратов целесообразно изучать на фоне соответствующей патологии.

3. Установлены особенности изменений в содержании метаболитов в гомо-генате печени под влиянием финоптина, анаприлина, кагпоприла и кло~ фелина ex vivo и in vitro. Снижение содержания малата под влиянием кап-топрила может усугублять функциональную недостаточность основного энергетического пути - цикла Кребса - при диабете. Каптоприл и финоп-тин ex vivo, in vitro в гомогенате печени и на очищенном ферменте понижали активность МДГ, а анаприлин и клофелин - повышали ее.

4. Сахароснижающие препараты изменяют характер влияния аитигипертен-

4 S

зивных средств на системы окислительного метаболизма печени и свободно-радикальное окисление.

5. Действие глибутида на системы окислительного метаболизма печени отличается от эффектов глибенкламида: первый снижает содержание лакта-та н увеличивает содержание пирувата, а глибенкламид уровень этих метаболитов не изменяет.

6. У больных инсулшшезависимым сахарным диабетом наиболее благоприятные метаболические эффекты вызывали иерадипин, клофелин и селективные (3-адреноблокаторы, не изменяя уровень глюкозы, повышая уровень ЛПВП и снижая содержание ТГ, ЛПНП и коэффициент атерогенно-сти.

7. По антнпшертензивному действию наиболее эффективными из исследуемых препаратов у больных ИНСД являются клофелин, иерадипин, за ними следуют рамиприл и селективные p-адрен о б локаторы.

8. В процессе лечения артериальной гипертензии у больных инсулиннезави-симым сахарным диабетом р-адреноблокаторы нормализовали хемилю-минссценцию крови, иерадипин - хемилюминесцснцию сыворотки и мочи, рамиприл - сыворотки. В модельных системах лишь анаприлин снижал хемшпоминесценцию липосом. Глюкоза в гипергликемических концентрациях угнетает светосумму свечения в модельных системах, а также и хемилюминесцснцию сыворотки и мочи больных инсулиниезависимым сахарным диабетом.

9. Комплексное исследование в эксперименте in vitro, ex vivo, in vivo и в клинике позволяет более достоверно определить влияние препаратов на метаболические процессы. Заключительным этапом изучения метаболических эффектов препаратов должно быть исследование на больных сахарным диабетом, так как сахароснижающие средства могут изменить характер их влияния на обменные процессы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

J. Для лечения артериальной гипертонии у больных ИНСД препаратами выбора могут быть иерадипин, клофелин и селективные ¡3-

адреноблокаторы, вызывающие достаточно выраженный антигинертен-зивный эффект и наиболее благоприятные изменения углеводного, ли-пидною обмена и СРО.

2. Рекомендовать изучение влияния лекарственных препаратов на метаболические процессы проводить на больных с соответствующей патологией, в том числе больных ИНСД на фоне сахароснижающей терапии, которая может изменить характер метаболических эффектов лекарственных средств.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Концентрация С-пептида в сыворотке крови у больных различными типами сахарного диабета в процессе диспансеризации // Внедрение современных методов ранней диагностики, прогнозирования, лечения и профилактики заболеваний. Тез. докл. Республ. пауч.-практ. конф,- Уфа, 1987,- С. 123- 124. (в соавт. с Бикбулатовон Т.А.)

2. Влияние лекарственных средств на углеводный обмен больных сахарным диабетом // Деп. во ВНИИМИ № Д-15871 от 2.08.88,- 37 с. (в соавт. с Лазаревой Д.И.)

3. Углеводный обмен у больных сахарным диабетом при лечении гипертонической болезни II Казанский мед. журнал,- 1989,- № 4.- С. 301- 303. (в соавт. с Лазаревой Д.Н.).

4. Лекарственные средства как фактор риска развития сахарного диабета II Актуальные вопросы фармакотерапии. Тез. докл. науч.-практ. конф.-Уфа, 1990.- С. 83-85.

5. Влияние антагонистов Са++ на углеводный обмен II Тез. докл. II Всеросс. Съезда эндокринологов.- Челябинск, 1991,- С. 153- 154. (в соавт. Рахма-туллиным И.Г.).

6. Влияние некоторых лекарственных препаратов на показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом II Вопросы теор. и нрактич. медицины. Тез. докл.-Уфа, 1991,-С. 65-66. (в соавт. с Бакировой З.А.).

7. Влияние антагонистов кальция на углеводный обмен при сахарном диабете II Поиск биологически активных веществ н проблемы лек. обеспечения. Раздел фармап., химии, фармакол.- Уфа, 1991.- С. 94 - 95.

4*5-.

8. Влияние бета-адреноблокаторов на углеводный обмен при сахарном диабете // Межд. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения акад. Аничкова. -Санкт-Петербург, 1992.-С. 146.

9. Опыт применения эстулика при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом //Здравоохранение Башкортостана.- 1993.- № 4,- С. 21 -22. (в соавт. с Бакировой З.А.).

10. Влияние антагонистов кальция на обмен углеводов и лигнщов при сахарном диабете//Экспер. и клиннч. фармакология.- 1993,- № 2.- С. 37- 39. (в соавт. с Лазаревой Д.Н., Камиловым Ф.Х.).

11. Опыт применения эстулика при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом // Венгерская фармакотерапия.- 1993.- Ле 2.- С. 57- 60. (в соавт. с Бакировой З.А.).

12. Состояние углеводного обмена у больных сахарным диабетом при амбулаторном лечении // Здравоохранение Башкортостана.- 1994,- № 1.- С. 18 - 20. (в соавт. с Крюковой А.Я., Бакировой З.А.).

13. Влияние некоторых гипотензивных препаратов на липидный обмен у больных сахарным диабетом // Сб. научи, трудов Республ. клин, б-цы им. Куватова. Часть П.- Уфа, 1994,- С. 62- 64. (в соавт. с Чурмантаевой Г.Х., Рахматуллиным И.Г.)

14. Системы окислительного метаболизма печени при воздействии манини-ла и обзидана // Эксперим. и клинич. фармакология.- 1994.- Лй 5.- С. 3537. (в соавт. с Гильмияровой Ф.Н., Лазаревой Д.Н., Камиловым Ф.Х.).

15. Изменение показателей центральной гемодинамики у больных сахарным диабетом II типа в процессе лечения антигипертензивными препаратами//Совр. аспекты поликлинич. терапии. Тез. научн.-практ. конф., посвящ. 70-летнему юбилею п-ки № 1 г. Уфы.- Уфа, 1994.- С. 73- 74. (в соавт. с Крюковой АЛ., Пономаревой Л.С.).

16. Влияние некоторых лекарственных средств на углеводный и жировой обмен при сахарном диабете И Здравоохранение Башкортостана,- 1995.-№4-5,-С. 73-76.

17. Свободно-радикальное окисление у больных сахарным диабетом // Актуальные вопросы клиники внутренних болезней. Матер. Республ. научи.-нракт. конф.-Уфа, 1996.-С. 193. (в соавт. с Фархутдиновым Р.Р.).

18. Системы окислительного метаболизма печени при воздействии манини-ла, глибутнда, обзидана и финоитина II Здравоохранение Башкортостана.- 1996.- № 2- 3,- С. 58- 61. (в соавт. с Давлетовым Э.Г., Гильмияровой Ф.Н.)

19. Влияние манинияа, глибутида, обзидана и финоптина на активность лакгатдегидрогеназы и малатдегидрогеназы // Актуальные проблемы эндокринологии. Тез. докл. III Всеросс. Съезда эндокринологов.- Москва, 1996,- С. 20. (в соавт. с Рахматуллиным И.Г., Кругловой И.О.).

20. Влияние некоторых антигипертензивных антиангинальных средств на углеводный липидный обмен у больных сахарным диабетом // Проблемы клинич. медицины. Матер, конф.- Уфа, 1996,- С. 52- 55. (в соавт. с Рахматуллиным И.Г.)

21. Влияние ломира на углеводный и липидный обмен у больных сахарным диабетом II типа II Актуальные вопросы эндокринологии. Тез. докл. Всеросс. научн.-практ. конф,- Пермь, 1997.- С. 27- 28. (в соавт. с Рахматуллиным И.Г.).

22. Целесообразность применения эднита у больных сахарным II Сб. статей и метод, материалов,- Екатеринбург, 1997,- С. 22- 25.

23. Влияние на углеводный обмен современных антигипертензивных препаратов у больных ИНСД с артериальной гипертензией. Рац. лек. терапия, мониторинг, комбинированная терапия, осложнения II Профилактика болезней и здоровье населения РБ. Тез. докл. научн.-практ. конф.- Уфа, 1998,- С. 33.

24. Влияние сахароснижающих и антигипертензивных препаратов на процессы свободно-радикального окисления в модельных системах II Здравоохранение Башкортостана.- 1998,- № 2,- С. 76 - 79. (В соавт. с Фархут-диновым P.P.)

25. Применение тритаце при лечении гипертонической болезни у больных сахарным диабетом II Клин, фармакология - практ. здравоохранению. Тез. докл. научн.- практ. межвуз. конф., посвящ. 10-летию каф. клин, фармакологии СГМУ.- Саратов, 1998.- С. 32.

26. Влияние некоторых антнгнпертензивных препаратов на углеводный обмен интактных крыс и при аллоксановом диабете // Эксиер. и клинич. фармакология.- 1998.- № 3,- С. 31 - 34. (в соавт. с Давлетовым Э.Г.)

27. Метаболические эффекты антигипертензивных средств (монография).-Уфа, 1998.- 170 с. (в соавт. с Давлетовым Э.Г.).

28. Влияние ломира, тритаце, эднита и селективных бета-адреноблокаторов на углеводный обмен у больных сахарным диабетом // Научн.-практ. конф. БГМУ "Проблемы клин, медицины",- Уфа, 1998.- С. 73 -78. (в соавт. с Рахматуллиным И.Г.).

29. Effect of Cint, Lomir, Tritace, Ednit and selective beta-adrenoblokers on carbohydrate and lipide metabolism in NIDDM // Intern. J. Of Imimmorehabilitation.-1998,- Vol 8,- P. 173.

Моругова Татьяна Вячеславовна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Лицензия № 0262 от 26.05.98

Подписано в печать 20.05.98.Формат 06x84/16 Бумага ксероксная. Усл. печ. лист. 2,79. Тираж 100 экз. Заказ. № 1. Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. (3472) 22-73-50.