Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Математическое моделирование динамики основных жизненно важных систем организма облученных млекопитающих

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Математическое моделирование динамики основных жизненно важных систем организма облученных млекопитающих"

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ II ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ни. М.В. ЛОМОНОСОВА

Биологический факультет

На правах рукописи УДК 577.3: 539.12.04

СМИРНОВА Ольга Андреевна

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДИНАМИКИ ОСНОВНЫХ ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА ОБЛУЧЁННЫХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ

03.00.02 - Бпофнопха '

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора фпзпхо-математпчесхпх наук.

Москва, 1992

Работа выполнена в Научно-исследовательском испытательном Центре радиационной безопасности космических объектов МЗ Российской Федерации.

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

профессор Романовский Ю.М. доктор медицинских наук, профессор Ярилпн A.A.

доктор физико-математических наук, действительный член Академии Естественных Наук, профессор Чернавский

Д.с.

Ведущая организация — Институт химической физики РАН.

Защита состоится " 2 Л 1992 г. на заседании Спе-

циализированного совета Д.053.05.53 по биофизике Московского Государственного Университета им. М.В. Ломоносова.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ.

• Автореферат разослан * ^ " О^Лл^мЯ 1992 г.

Ваши отзывы и замечания просим присыпать в двух экземплярах по адресу: 119899, г. Москва, Ленинские гopF.т, МГУ, Биологический факультет, Учёный Совет.

Учёный секретарь Специализированного Совета, доктор биологических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

^еЯ^эд-цЬ »ность темы. Характерной чертой современного научного развития является тенденция к взаимному проникновению методов исследования фундаментальных наук и создание на этой основе новых направлений научных поисков. На стыке биологии, физики, математики и химии возникла биофизика. Одним из её разделов является математическое моделирование биологических систем.

В настоящей диссертации методы математического моделирования применены к исследованию влияния ионизирующей радиации на организм млекопитающих. Важность этой проблемы связана, прежде всего, с неблагоприятной экологической обстановкой, сложившейся в ряде регионов Земли вследствие аварий на АЭС и проводившихся ранее испытаний атомного оружия в атмосфере. Кроме этого, в результате развития атомной энергетики, применения радиоактивных веществ в промышленности, науке, медицине в последние десятилетия значительно расширился круг лиц, имеющих по роду своей профессиональной деятельности контакт с источниками ионизирующего излучения. Проблема изучения последствий обауче» нпй встаёт п при разработке программы обеспечения безопасности при длительных космических полётах.

Актуальность использования математического моделирования в решении этой проблемы обусловлена следующим. Прп построении модели проводится систематизация, обобщение, анализ экспериментальных наблюдений и имеющихся теорий п даётся точная причинно-следственная формулировка биологической или биофизической гипотезы, лежащей в основе модели. Исследование моделей позволяет выделить ключевые переменные и параметры, оценпть относительную значимость учтённых прп моделировании регуяятор-ных механизмов, определить бифуркационные значения коэффициентов, задающих границы различного динамического поведения систем. Всё это имеет большое теоретическое значение. Кроме этого, математические модели дают возможность прогнозировать на количественном уровне реакцию организма млекопитающих на различные режпмы облучения. Это особенно важно, когда экспериментальное воспроизведение соответствующего режима облучеппя затруднено плп когда опыт требует значительной затраты времени и

ресурсов.

Цели н задачи исследования. Главная цель данной диссертации — это построение на основе единых методологии и теоретических представлений математического описания действия ионизирующего излучения на основные жизненно важные системы организма млекопитающих и динамику пх смертности. При этом ставились следующие задачи.

1. Построить и исследовать модели, описывающие динамику главных критических систем — кроветворения и эпителия тонкого кншечнпка — у необлучённых и подвергающихся острому и хроническому облучению млекопитающих. Идентифицировать коэффициенты моделей для мелких лабораторных животных (мышей, крыс). Проанализировать зависимость реакции этих систем от значений доз острого и мощностей доз хронического облучения, уделив особое внимание слабым и сильным радиационным воздействиям.

2. На основе моделей костномозгового лимфопоэза п системы гуморального иммунитета создать имитационную модель, описывающую динамику иммунной реакции при различных комбинациях острого радиационного воздействия и антигенной стимуляции.

3. Разработать модели динамики патологической иммунной реакции, аутоиммунитета, развивающейся у млекопитающих в результате острого или хронического облучения. Исследовать зависимость динамики аутоиммунитета от дозы и мощности дозы радиации.

4. Построить модель динамики смертности облучённых млекопитающих, базирующуюся на моделях критических систем. Исследовать зависимость скорости смертности мелких лабораторных животных (мышей), подвергающихся острому и хроническому облучению в диапазонах доз и мощностей доз, когда имеет место кроветворная или кишечная форма гибели.

Методы исследования. Для решения пост явленных задач использованы современная методология построения базовых п имптаци-

онных моделей, общепринятые аналитические приёмы исследования динамических моделей, основанные на методах качественной теории дифференциальных уравнений, теории колебании, теории бифуркаций, а также численные расчёты на ЭВМ.

Научная новпана. Представленные в диссертации материалы оригинальны, получены п опубликованы автором впервые. Наиболее существенными из приоритетных результатов являются следующие:

1. Предложен класс математических моделей, описывающих динамику основных линий кроветворения (лимфопоэза, тромбоцп-топоэза, эритропоэза и гранулоцнтопоэза) и интестинальной системы у необлучённых и подвергающихся острому и хроническому облучению млекопитающих.

2. Воспроизведены эффекты радиационного гормезиса в системах лимфопоэза п гранулоцнтопоэза: стимуляция процессов адаптации этих систем к действию хронического облучения при малых мощностях доз и стимуляция восстановительных процессов, протекающих в данных системах после острого облучения, следующего за хроническим, при низких мощностях доз последнего.

3. Разработана математическая модель, имитирующая динамику гуморальной иммунной реакции на Т-незавпсимый антиген при комбинированном воздействии облучения и антигенной стимуляции.

4. Предложены и исследованы математические модели патологической иммунной реакции, аутопммунптета, вызванной действием острого и хронического облучения.

5. Разработана математическая м'одель динамики смертности, позволяющая рассчитывать статистические биометрические функции (скорость смертности, вероятность п плотность вероятности длительности жизни), сокращение продолжительности жизни, исходя из динамических и статистических характеристик критических систем.

Теоретическая и практическая значимость. На основе моделей продемонстрированы общие закономерности, присущие кроветворной и интестинальной системам млекопитающих при хроническом облучении. А именно: способность систем тромбоцитопоэза, лимфо-поээа, эрптропоэза, гранулоцнтопоэза, системы эпителия тонкого кишечника адаптироваться к пролонгированному действию радиации и восстанавливать гомеостао при небольших мощностях доз N, а также подвергаться необратимому истощению при N, превышающих определёные критические значения ЛГе. Установлена количественная связь между параметрами нового динамического равновесия и значениями радиобиологических и кинетических параметров рассматриваемых систем и мощности дозы радиации. Показано, что величина 7\ГС определяется только радиочувствительностью способных к делению предшественников функциональных клеток этих систем и их пролпферативным потенциалом. На основе кейлонной теории предложено объяснение наблюдаемых экспериментально и описываемых моделями эффектов радиационного гормезиса в системах лимфопоэза и гранулоцнтопоэза.

В рамках модели гуморального иммунитета на Т-независимые антигены получены оценки граничных значений числа связанных с антигеном рецепторов, при котором происходи! стимуляция клеток. Дано объяснение некоторых закономерностей динамики гуморальной иммунной реакции при комбинированном воздействии острого облучения и-иммунизации Г-независимым антигеном.

Модельные исследования аутоиммунитета показали непротиворечивость гипотезы, согласно которой потеря толерантности к антигенам собственных тканей организма при облучении связана с нарушением иммуносупрессорной функции тимуса, обусловленным гибелью части Т-супрессоров кортикального слоя последнего при острых п хронических радиационных воздействиях.

Использованные в диссертации методы построения и исследования Моделей позволили выделить главные механизмы, определяющие характерную динамику основных жизненно важных систем организма млекопитающих, подвергающихся огтрому и хроническому облучению. В этом состоит главная эвристическая ценность разработанных в диссертации моделей.

Помимо общетеоретического полученные в диссертации результаты имеют и практическое значение. Модели кроветворения, системы эпителия тонкого кишечника, смертности идентифицированы для случая описания ими динамики указанных систем н смертности мелких лабораторных животных (мышей, крыс). Количественное согласие результатов моделирования и опытных данных, полученное в широком диапазоне изменения доз острого и мощностей доз хронического облучения, свидетельствует о возможности использования разработанных моделей вместе с натурными экспериментами в исследовательских программах для количественного прогнозирования динамики жизненно важных систем и смертности лабораторных животных при различных режимах облучения. Основное достоинство сочетания экспериментальных методов исследования п математического моделирования заключается в экономии главного невозобно-вляемого ресурса — времени. С этой точки зрения особенно важен прогноз о влиянии радиации па сокращение продолжительности жизни. После соответствующей идентификации модели могут быть применены для изучения влияния радиации на крупных млекопитающих и человека.

Представленные в диссертации подходы и модели формируют теоретическую основу для разработки научно обоснованных норм радиационной безопасностп при космических полётах.

Апробация работы и публикации. Результаты, полученные в диссертации, обсуждались на семинарах в Научно-исследовательском испытательном Центре радиационной безопасности космических объектов МЗ СССР, в Институте медико-биологических проблем МЗ СССР, в Отделе вычислительной математики АН СССР, в Институте химической физики РАН. Они докладывались и представлялись на Всесоюзных и Международных совещаниях, конференциях п симпозиумах: VII Всесоюзная научная конференция "Восстановительные п компенсаторные процессы при лучевых поражениях" (Ленинград, 1979 г.), Всесоюзный симпозиум "Радиочувствительность и процессы восстановления у животных и растений" (Ташкент, 1979 г.), XX Совещание постоянно действующей группы социалистических стран по космической биологии и медицппе (Берлин, ГДР, 1987 г.), XXI Совещание постоянно действующей группы со-

циалнстических стран по космической биологии и медицине (Варшава, ПНР, 1988 г.), XXII Совещание постоянно действующей рабочей группы социалистических стран по космической биологии и медицине (Варна, Болгария, 1989 г.), XXIII Совещание постоянно действующей рабочей группы социалистических стран по космической биологии и медицине (Кошице, ЧСФР, 1990 г.), Международное рабочее совещание "Математическое моделирование в иммунологии и медицине" (Киев, СССР, 1989 г.), Научно-практическая конференция "Новые приложения морфометрии и математическое моделирование в медико-бпологпческих исследованиях" (Харьков, 1990 г.), Всесоюзная конференция "Поражение и восстановление кроветворения при острой лучевой болезни" (Москва, 1990 г.), а также на I Всесоюзном радиобиологическом съезде (Москва, 1989 г.).

По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ, причем из них 21 работа — в ведущих отечественных и зарубежных журналах и межвузовских рецензируемых сборниках, а остальные — в трудах Всесоюзных и Международных конференций, симпозиумов, совещаний, съезда. Все они выполнены после защиты кандидатской диссертации. Список печатных работ приведён в конце автореферата.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, содержащего основные результаты работы, приложения и списка литературы из 282 наименований. Объём диссертации — 384 страницы машинописного текста, включающего 98 рисунков и 8 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

ВВЕДЕНИЕ содержит два параграфа. В первом из них представлена классификация математических моделей в биофизике и методология пх разработки. Во втором параграфе обосновывается актуальность темы диссертации, сформулированы цели и задачи исследования, дано краткое описание содержания диссертации, отражающее главные этапы работы над нею, обоснованы научная новизна, практическая и теоретическая значимость полученных результатов, приведены сведения об апробации работы и публикациях по теме диссертации.

ГЛАВА 1 посвящена исследованию методами математического моделирования влияния острого п хронического облучения на ге-мопоэз [7-9,13-15,17,18,20,21,23,24,26-30]. Она содержит небольшое вступление и семь параграфов. В первом из них приведены основные сведения о гемопоэзе п дан краткий обзор математических моделей этой системы. Во втором параграфе разработан единый подход к моделированию динамики кроветворения у необлучснных и облучённых млекопитающих, а в следующих четырёх параграфах он конкретизирован для четырёх главных линий гемопоэза: тромбоцп-топоэза, лпмфопоэза, эрптропоэза и гранулоцитопоэза. В последнем параграфе даны выводы к главе 1.

Существующие в настоящее время представления о строении и механизмах функционирования системы гемопоэза позволяют рассматривать ее как комплекс четырех подсистем: тромбоцнтопоэза, лпмфопоэза, эрптропоэза и гранулоцитопоэза. Каждая из нпх вклю-.чает всю совокупность клеток, начиная от стволовых, которые находятся в мпкроокружении, предопределяющем направление дпффе-ренцпровки полипотентной стволовой клетки в сторону определенной лпнип кроветворения, До зрелых функциональных клеток крови этой линпп.

При разработке моделей отдельных линий кроветворения использовались принципы построения базовых моделей динамики клеточных популяций.

Модели отдельных линий кроветворения построены с учётом главных этапов развития гемопоэтичеекпх клеток, а также отражают индивидуальные особенности отдельных ростков: непостоянство средней плопдностп мегакарпоцптов и наличие костномозгового "депо" гранулоцптов. В основу моделей положена кейлонная теория регуляции гемопоэза. Экспериментальные работы последних лет показали, что тканеспецифическпе вещества (кеплоны), представляющие собой продукты жизнедеятельности и гпбелп гемопоэтичеекпх клеток, являются материальными носителями отрицательной обратной связи в управлении размножением клеток.

В модели отдельного ростка рассмотрены три типа клеток: костпомозговые клеткп-предшественнпки от стволовой, находящейся в соответствующем мпкроокружении, до стадии морфологически

идентифицируемой делящейся включительно (А'х), неделящнеся-созревающие клетки костного мозга (А'г) и зрелые клетки крови (А'з). В модели гранулоцитопоэза был рассмотрен ещё один тип клеток — гранулоцпты тканей (А'4). В свою очередь, пулы радиочувствительных клеток А',- по реакции на облучение разделены на три группы, согласно экспериментальным наблюдениям. К первой отнесены неповреждённые клетки (А';), ко второй — повреждённые, погибающие через 1-2 суток (АГШ), к третьей — тяжелоповреждённые, погибающие в течение 4-7 часов после акта взаимодействия с ионизирующим излучением (А'ХП1). В радиобиологии эти формы гибели клеток названы репродуктивной и пнтерфазной. В качестве переменных модели использованы концентрации перечисленных клеток (а;,-, хип жхш), а также концентрация специфического кейлона (/). Динамика отдельной линии кроветворений млекопитающих, подвергающихся хроническому облучению с мощностью дозы описана дифференциальными уравнениями

ЧГ = Вх 1 - (1.1)

(1x2 п N „\

ЧГ = . (1.2)

^ = Ех2-Ех3-£-х з, ' (1.3)

ж = Ехз~Лх*-тйх*'

ТГ = ^¡ТТр1Х{~(1Ха" (1' = 1-(1-5) ТГ = ЙТТ^1'-^' = ^

Л1 с£в{(х1 + Фхта! + Гх^)-Н1. (1.7)

¿=1

<Н

В уравнениях (1.1) - (1.3) параметры В,у,Р -удельные скорости деления клеток АГх, перехода клеток из группы Х-1 в Х^ и из А'г в А'з. В (1.3) коэффициент Е - удельная скорость перехода клеток из группы А'з в Х4 в модели гранулоцитопоэза, а в остальных — удельная скорость гибели клеток А'з- В (1.4) коэффициент А — удельная скорость гибели клеток А'4. В моделях лимфопоэза и эрптропоэза у, Г, Е — константы. В модели гранулоцитопоэза

А, у, Е — константы, а функция F = б(1 + Л/х$)/(1+£х$) описывает существование костномозгового "депо". В модели тромбоцитопоэза для воспроизведения зависимости средней плопдпости мегакарпоци-тов от концентрации тромбоцитов введён коэффициент плопдностп / = (Л + (рхз)-1, на который в уравнении (1.2) умножен постоянный коэффициент 7. Кроме этого, в уравнении (1.3) постоянный коэффициент Г умножен на константу а, равпую среднему числу тромбоцитов, образующихся из одного мегакариоиита в норме. Влияние ингибитора на скорость деления клеток описано в моделях известным уравнением Н.Д. Иерусалимского В = а(1 +1/К)~1, где а — максимальная удельная скорость деления, К — константа пнгпбпро-вания.

Прп моделировании действия радиации на клетки использовалась одномишенная одноударная теория, согласно которой удельная скорость поражения клеток пропорциональна мощности дозы радиации ЛГ, а также экспериментальные данные по радиочувствительности клеток кроветворения. Так, в уравнениях (1.1) - (1.4) величины (•/V/ Д) — удельные скорости убыли не повреждённых радиацией кле-

ток А',, в (1.5), (1.6) величины (ЛуД)[1/(1+ />,)] " (^/Д)[л/(1 + л)]

— удельные скорости перехода клеток АГ, в повреждённое А'п; и тя-желоповреждённое А'ТП1- состояние, а константы ц и и -— удельные скорости гибели клеток АГП; п А'хт-. Параметры р; выражены через традиционно измеряемые в радиобиологии величины Д и Дт1-, характеризующие радиочувствительность клеток АГ,-:

В (1.8), (1.1) - (1.6) Д,,,- и Д равны дозам острого облучения, после воздействия которых число, соответственно, не погибших в пнтер-фазе и оставшихся неповреждёнными клеток X,- в е = 2,71... раз меньше их исходного количества.

Уравнение (1.7) описывает кинетику специфического кейлона (7). Коэффициенты С0,-, <?Ф0,-, СТО, в (1.7) — удельные скорости выделения кейлона клетками А',-, А'П1-, А'тп,- прп жизнедеятельности и гибели, прпчём Г = Фи/ц. Параметр Н — удельная скорость естественного распада кейлона.

(1.8)

С учётом того, что кеилоны сохраняют активность в течение нескольких часов, а процессы дифференцировки, созревания и функционирования гемопоэтпческих клеток имеет длительность нескольких суток, уравнение (1.7) считалось "быстрым" и по теореме А.Н. Тихонова было заменено стационарным решением. В результате было получено следующее выражение для удельной скорости деления клеток Х1:

В — а

¡=1

-1

(1.9)

где /3 = С/(НК) — константа.

Зрелые клетки крови некоторых линий, а в ряде случаев и их костномозговые предшественники являются раднорезнстентными. Для таких клеток члены (-N/Di)xi б правых частях соответствующих уравнений опускались, концентрации яП1- и жтп; в (1.9) полагались равными нулю, а уравнения (1.5), (1.6) не рассматривались. В частности, в моделях тромбоцитопоэза, лимфопоэза, эритропоэза ш = 3 и и = 1,3,2, а в модели гранулоцптопозэа тп = п = 4.

Разделение радиочувствительных клеток на отдельные группы в зависимости от степени их радиационного поражения и учёт их динамики позволяет более детально по сравнению с подходами других авторов исследовать процессы поражения и восстановления пулов этих клеток и, что наиболее важно, даёт возможность описать вклад повреждённых радиацией клеток в кейлонную регуляцию кроветворения.

• При N = 0 модели (1.1) - (1.6) описывают динамику отдельных линий кроветворения у необлучённых млекопитающих. При этом онп сводятся к уравнениям (1.1) - (1.3) или (1.1) - (1.4). Эти системы имеют две особые точки. Первая — нулевая. Координаты второй положительны, если а > 7. Исследования показали, что тривиальная особая точка устойчива (узел) при а < 7 и неустойчива (седло) при а > 7. Вторая особая точка с положительными координатами в определённой области изменения параметров устойчива (узел, фокус). В этом случае величины можно отождествить со стационарными концентрациями клеток Л",- соответствующего ростка кроветворения в норме. При отклонениях от этого положения равновесия восстановительный процесс имеет апериодический пли колеба-

Рпс. 1.1. Динамика концентрации кровяных пластинок в крови не-облучснных крыс, у которых она была искусственно увеличена до 180% (О) и снижена до 10% (Д) от первоначального уровня. Модельные кривые и соответствующие экспериментальные данные. По осп абсцисс — время в сутках, по оси ординат — безразмерная концентрация тромбоцитов.

тельный характер (рпс. 1.1). Для моделей тромбоцптопоэза, лпмфо-поэза, эрптропоэза п модифицированной модели гранулоцптопоэоа, сведённой к трём уравнениям для концентраций гранулоцптов вне костного мозга и их способных и не способных к делению костномозговых предшественников, определены бифуркационные соотношения, которые задают в пространстве параметров условия потери устойчивости второй особой точки. В найденной области изменения параметров данные системы помимо двух неустойчивых особых точек имеют ещё одно особое решение — устойчивый предельный цикл (устойчивые колебания концентрации клеток крови и их

предшественников в костном мозге). Такие решения эквивалентны динамике кроветворения у некоторых млекопитающих, например, у серых колли. В рамках моделей предложена интерпретация условий возникновения устойчивых колебательных режимов.

При имитации действия хронического облучения на кроветворение ранее не облучавшихся млекопитающих начальные концентра. цшх неповреждённых клеток А; равны своим стационарным концентрациям а повреждённых А'„,- и тяжелоповрежденных Атш- клеток — нулю:

ая(0) = ®ь *„;(0)=0, хтш(0) = 0. (1.10)

При описании реакции системы кроветворения на кратковременное (острое) облучение использовалась система (1.1) - (1.6), в которой параметр Аг полагался равным нулю, а начальные условия были заданы формулами

х;(0) = ¿¡ехр(-£)/А),

*«-(о) = гл^а+рон^ехр^/дя+гы, ci.ii)

*™(0) = ¿,[л/(1 + л)1 [! - ехр(-£/Д)] + ¿тп;.

Здесь величины 1,„-,£тт- — исходные концентрации клеток А,-, А'п;, А'Т111' перед острым радиационным воздействием. Для не облучавшихся ранее млекопитающих эти величины равны Х{ = хп; = хХП( = 0. Параметры />,-, задающие отношеше долей тажелопо-иреждённых АТП1- и повреждённых А',,; клеток, определены выражением

1 - ехр(-Д/Д„) п ,

А ехр(-Д/Ап,)-ехр(Г>/А)' '

В (1.11), (1.12) коэффициенты Р;, £)т; имеют тот же самый смысл, что и в (1.1) - (1.6), (1.8), а Б — доза острого облучения.

В рамках разработанных моделей имитировалась динамика гемо-поээа у мелких лабораторных животных (мышей, крыс), подвергающихся острому и хроническому облучению. Значения большинства' независимых коэффициентов приведённых к безразмерному виду систем уравнений определялись на основе гематологических и радиобиологических экспериментальных данных. Величины параметров б,-и Ф, которые невозможно измерить опытным путём, подбирались в процессе численного исследования моделей на ЭВМ.

Изучена зависимость от Б динамики нзменення концентрации зрелых клеток крови п их костномозговых предшественников для различных ростков кроветворения п проведён их сравнительный анализ. Дана интерпретация особенностей кинетики отдельных линий гемопоэза. Найдено, что модели качественно п количественно описывают пострадиационное поражение и восстановление отдельных линии кроветворения при изменении И в пределах сублетальных доз (рпс.1.2, 1.3).

При моделировании действия хронического облучения на кроветворение мощность дозы N изменялась от низких до высоких уровней. Расчёты показали, что модели описывают отмечаемую экспериментаторами способность системы кроветворения "адаптироваться" к пролонгированному действию радиации при низких и средних мощностях доз N. По существу модели имитируют способность гемопоэза у млекопитающих, подвергающихся хроническому облучению с невысокими А, восстанавливать гомеостаз — динамическое равновесие. Равновесный режим характеризуется новыми, отличными от нормы стационарпымп значениями концентраций функциональных клеток крови и их предшественников в костном мозге. Для эрптроидной и тромбоцптарной линий эти значения тем меньше, чем больше мощность дозы радиации N. Данная закономерность характерна для лпмфоидной и гранулоцптарной линий при средних величинах А, а прп малых Ат она более сложная (рпс. 1.4). При мощностях доз хронического облучения, превышающих критическое значение Л^, модели воспроизводят необратимое пстощенпе отдельных линий кроветворения (рпс. 1.5, 1.6). Показано, что величина Nc завпспт от значении дозы £>], являющейся мерой радиочувствительности способных к делению костномозговых предшественников рассматриваемой линии кроветворения, и двух кинетических параметров, характеризующие пролпфератпвный потенциал этих клеток

ЛГе = £>,(«--у). (1.13)

Для системы тромбоцптопоэза, лимфопоэза, эрптропоэза и грануло-цптопоэза величины 7УС равны 2,4 Г^/сут., 1,4 Г^/сут., 1,53 Г^/сут., 5,1 Ц}/сут., соответственно. Таким образом, сопоставление результатов моделирования и соответствующих опытных данных показало

х-,'

Рис. 1.2. Динамики тромбоцитопоэза после острого облучения в дозе D = 4 Гр. Результаты расчёта концентраций клеток пула Х\ и клеток Х-1 и А'з (кривые I, II, III), z — экспериментальные оначе-ния концентраций тромбоцитов в крови мышей. По оси абсцисс — время после облучения в сутках, по оси ординат — безразмерные концентрации клеток.

Рис. 1.3. Динамика эрптропоэза после острого облучения в дозе 2? —4 Г)э. Расчётные значения суммарной концентрации клеток пулов Х\ и Х2 (кривая I) 11 концентрации клеток Х^ (кривая II), а также концентрации эритроцитов крови(е) и их предшественников в костном мозге (+) у крыс. По осям — то же, что и на рис. 1.2.

Рис. 1.4. Динамика лимфопоэза (а) .и гранупоцптопоэза (б) при хроническом облучении с мощностью дозы N—0,06 Гр/сут. (а) и N=0,1 Гр/сут (б). Результаты моделирования (концентрациям клеток Л'1, Л'2, Л'з, Хц соответствуют кривые I - IV) я опытные данные по динамике лимфоцитов и гранулоцптов крови у мышей. По оси абсцисс — время от начала облучения в сутках, по оси ординат — безразмерные концентрации клеток.

тагы моделирования (кривая) и опытные данные (ж). По осям — то же, что и на рис. 1.4.

X»

ванпя (кривая) и опытные данные (х). По осям — то же, что и на рис. 1.4.

их качественное п количественное согласие в широком диапазоне доз острого и мощностей доз хронического облучения. Поэтому разработанные модели могут быть использованы в исследовательских программах для количественного прогнозирования динамики кроветворения у мелких лабораторных животных, облучаемых в различных режимах. После замены численных значений коэффициентов модели могут быть применены для изучения влияния радиации на крупных млекопитающих и человека.

ГЛАВА 2 посвящена моделированию действия ионизирующего излучения на гуморальный иммунитет млекопитающих [1-6, 22]. Она состоит из небольшого вступления и четырёх параграфов. В первом из них приведены краткие сведения из экспериментальной и теоретической иммунологии. Во вступлении и начале первого параграфа отражены основные этапы развития математического моделирования в иммунологии п дана классификация моделей. Далее в этом параграфе и в двух следующих представлены три модели. Первая пз них описывает динамику гуморального иммунитета у нео-блучённых млекопитающих, вторая — пострадиационную динамику лимфоцитов крови и их предшественников в костном мозге в оТсутг ствпе антигенной стимуляции, третья модель, являющаяся обобщением двух первых, воспроизводит реакцию системы гуморального иммунитета на комбинированное воздействие облучения и антигенной стимуляции.

В основу модели первичной иммунологической реакции нео б лучённых млекопитающих на Т-независпмый неразмяожающпйся антиген положена клоцально-селекцпонная теория Ф. Берпета и представления о механизме взаимодействия специфических рецепторов на поверхности пммупокомпетентных 5-лимфоцптов с молекулами антигена. Модель представляет собой систему 47 дифференциальных уравнений, переменными в которых являются концентрации антигена; способных "узнавать" этот аптпген пммунокомпетентных .В-лпмфоцптов, находящихся на 44 различных этапах своего развития; плазматических клеток, вырабатывающих антитела против данного антигена; молекул антител соответствующей специфичности. Часть коэффициентов модели —- постоянные величины, значения остальных коэффициентов рассчитываются пз уравнения хп-

мического равновесия между антигенными детерминантами, активными центрами антител и клеточных рецепторов.

Имитировался первичный иммунный ответ мышей линии СВА на внутрпбрюшинное введение капсульного антигена чумного микроба. Р.асчёты показали, что модель на качественном и количественном уровне воспроизводит наблюдаемый экспериментально процесс выведения антигена из организма, а также основные закономерности изменения концентраций антителообразующих клеток и антител (рис. 2.1). В рамках динамической модели получено описание формирования фонового уровня нормальных антител и соответствующих антителообраоующих клеток, а также предложен способ расчёта числа нммунохомпетентных Л-лнмфоцнтов, предетерминированных к производству антител определённой специфичности, по концентрации нормальных антител этой специфичности у неиммунпзированных млекопитающих. Определены граничные значения количества связанных с антигеном рецепторов на им-мунокомпетентной клетке, при котором происходит её стимуляция (103 -ь 105). Найденные значения совпадают по порядку величины с косвенными оценками, полученными при анализе экспериментов с очень малыми и очень большими количествами вводимого животным антигена. Воспроизведение моделью широкого круга экспериментальных наблюдений свидетельствует о том, что она отражает главные причинно-следственные связи в регуляции гуморального иммунитета на Т-независимые антигены. Модель может быть использована в качестве имитатора динамики первичной иммунологической реакции на введение различных количеств капсульного антигена чумного микроба у мышей, а при соответствующей замене параметров — на другие антигены и у других млекопитающих.

Вторая из разработанных в данной главе моделей является упрощённым вариантом представленной в главе 1 модели пострадиационной динамики костномозгового лимфопоэоа. Она представляет собой систему четырёх дифференциальных уравнений для концентрации не повреждённых и повреждённых радиацией лимфоцитов крови и их предшественников в костном мозге. Модель исследована методами качественной теории дифференциальных уравнении и теории колебаний. Определены области изменения параметров, при кото-

AOK, AT, АГ.

Рис. 2.1. Изменение числа, антптелообразующпх клеток AOK (I), молекул антител Ат (И) и антигена Ar (III) в ходе иммунного ответа на 1012 молекул капсульного антигена чумного микроба. Пунктирная линия — эксперимент, сплошная линия — расчёт на модели. По оси абсцисс — время после иммунизации в сутках, по оси ординат — натуральный логарифм от числа АОК, Ат, Аг.

АОК 7 т

1 ■■1111111_|_и_I_| А ^

-8-6-4-2 О 2 4 6 8 10 12 14 16

Рис. 2.2. Зависимость максимальных значений числа антителооб-ряяующих клеток АОК (в натуральных логарифмах) от интервала времени Д1 (в сутках) между облучением в дозах £>=1, 2, 3, 4, 5 Гр (кривые I ~ V) и иммунизацией 1012 молекулами антигена. Пунктирная линия — уровень максимума числа АОК у необЛучённых животных.

рых процессы восстановления в системе лпмфопоэза имеют либо апериодический характер, либо характер затухающих колебании. Численные расчёты показали, что модель воспроизводит основные закономерности динамики поражения и восстановления лпмфопоэза у мелких лабораторных животных (крыс) после острого облучения в пределах сублетальных доз. Она может быть использована для ими-тацпп костномозгового лпмфопоэза у облучённых млекопитающих, когда прогнозирование деталей динамлкн истощения пула лимфоп-дных клеток крови в первые часы после облучения не является важным.

Модели гуморального иммунитета п костномозгового лпмфопоэза были объединены в одну. Она включает 95 уравнений, описывающих концентрации не повреждённых и повреждённых радиацией радиочувствительных Д-лпмфоцитов, предетермпнпрованных к производству антител определённой специфичности и находящихся на 44 различных стадиях развития; концентрацию радпорезистен-тных плазматических клеток, синтезирующих антитела той же специфичности; концентрации соответствующих антител и антигена; концентрации неповреждённых и повреждённых лимфоцитов крови, которые не являются предетермпнировннымп к производству антител рассматриваемой специфичности; концептрацш! предшественников лимфоцитов в костном мозге.

В рамках разработанной модели исследовалась зависимость динамики гуморальной иммунной реакции на Т-независнмый антиген от дозы радиационного воздействия и от интервала времепп между облучением и иммунизацией. Модель имитирует поражение системы иммунитета при комбинированном действии ионизирующего излучения и иммунизации. Показало, что максимальные концентрации антителообраоующпх клеток и антител уменьшаются с увеличением дозы радиации прп постоянном интервале времени между облучением п иммунизацией. Модель отражает процессы восстановления иммунной системы. С увеличением интервала между облучением и введением антигена максимальные концентрации антителообраоующпх клеток и антител увеличиваются, приближаясь к соответствующим значениям для необлучённого организма (рис. 2.2, 2.3). Эти и другие полученные в модели закономерности соответствуют

экспериментальным наблюдениям. Таким образом, модель на количественном уровне демонстрирует зависимость эффективности иммунного ответа от состояния системы костномозгового лимфопо-эза при радиационных воздействиях. Модель может быть использована для прогнозирования динамики поражения и восстановления ' системы гуморального иммунитета у облучённых млекопитающих.

ГЛАВА 3 посвящена исследованию методами математического моделирования одного из проявлений негативного влияния ионизирующего излучения на иммунную систему организма млекопитающих, которое выражается в потере толерантности к антигенам собственных тканей и органов и в развитии аутоиммунных болезней [11, 12]. Пива состоит из краткого введения и пяти параграфов. В первом из них приведены основные сведения об аутоиммунитете из теоретической, экспериментальной и клинической иммунологии. В следующих трёх параграфах разработаны математические модели, первая из которых описывает кинетику развившейся в организме клеточной аутоиммунной реакции без учёта причин, вызвавших её начало, а две другие — динамику аутоиммунитета у млекопитающих, подвергающихся острому и хроническому облучению. В последнем параграфе даны выводы к главе 3.

Большинство аутоиммунных заболеваний имеет сложный характер. Однако, в их основе лежит самоподдерживающаяся аутоиммунная реакция, направленная против того или иного компонента организма. Первая из разработанных моделей и воспроизводит эту, заключительную, стадию аутоиммунного процесса. В качестве переменных использованы концентрация х клеток-мишенеп собственной (аутопогпчной) ткани, имеющих одинаковую антигенную специфичность п не несущих повреждений, концентрация у агрессивных Г-лимфоцитов (киллеров), направленных против данных клеток, а также концентрация г тканеспецифического антигена, образующегося при разрушении клеток-мишеней. При разработке модели полагалось, что взаимодействие клеток ткани с киллерами приводит к их уничтожению.со скоростью /Згу. Считалось также, что скорость образования тканеспецифического антигена пропорциональна скорости разрушения клеток ткани под действием киллеров (коэффициент пропорциональности сг), а удельная скорость раамноже-

Рис. 2.3. Зависимость максимальных значений числа молекул антител Ат (в натуральных логарифмах) от интервала времени Дt (в сутках) между облучением в дозах П=1, 2, 3, 4, 5 Г)р (кривые I -V) и иммунизацией 1012 молекулами антигена. Пунктирная линия — уровень максимума числа Ат у необлучённых животных.

ния агрессивных Т-лимфоцитов пропорциональна концентрации антигена (коэффициент пропорциональности ф). Кроме этого, учитывались размножение клеток ткани с удельной скоростью ц, их гибель со скоростью их2, увеличивающейся по мере роста данной ткани (аналогично уравнению Ферхюльста), естественный вывод ан' тигена из организма с удельной скоростью 7, и гибель агрессивных .Т-лимфоцитов с удельной скоростью а. В результате была получена следующая система уравнений:

цх - их2 - ßxy, (3.1)

фгу-ßxy-ay, (3.2)

er ßxy -7 z. (3.3)

С учётом различия постоянных времени аутоиммунных процессов, развития ткани и процесса установления равновесных концентраций антигена по теореме А.Н. Тихонова "быстрое" уравнение (3.3) было заменено стационарным решением. В итоге модель свелась к системе двух нелинейных дифференциальных уравнений для концентрации клеток ткани-мишени и направленных против них агрессивных Т-лимфоцитов (киллеров):

§ = С(1-€-ч), ' (3.4)

3? = -с), (3.5)

где £ = хи/ц, 1] = Iiß/ц, т = ¡it — безразмерные переменные, а а = ф<Т(1/{уи), Ъ = ß^l^ofi), с = ауи/({12фа), — безразмерные параметры. Исследования методами качественной теории дифференциальных уравнений и теории колебаний и численные расчёты на ЭВМ показали, что модель воспроизводит основные закономерности аутопммунитета. Ткк, получены решения, которые можно отождествить с хроническими аутоиммунными болезнями, имеющими циклический характер. При определённых соотношениях параметров и начальных условий модель имитирует острое течение болезни, которое заканчивается повреждением большого числа клеток

dx

.Ж ~ dy

Ж ~

dz

It ~

тканп-мишенп. Кроме этого, модель описывает способность организма восстанавливать незначительно повреждённые ткани при небольших начальных концентрациях агрессивных лимфоцитов (рис. 3.1).

Вторая из разработанных в данной главе моделей имитирует динамику клеточных аутоиммунных реакций, которые могут развиться у млекопитающих после острого радиационного воздействия. В основу этой модели положена гипотеза, согласно которой аутопм-мунитет обусловлен нарушением иммуносупрессорной функции тимуса. Модель удалось свести к тем же, что и ранее, уравнениям для концентраций клеток тканн-мпшени и агрессивных Т-лпмфоцитов. Влияние радиации на иммуносупрессорную функцию тимуса, выражающееся в гибели части радиочувствительных Т-супрессоров кортикального слоя тимуса и в высвобождении от супрессии определённого количества радпорезистентных аутореактивных клеток в медуллярной его части, а также действие облучения на радиочувствительные клетки аутологичной ткани описано в модели формулами, падающими начальные условия для концентраций клеток ткани и агрессивных Т-лимфоцитов: 0

£(0) = ехр^Я/ДО, (3.6)

»7(0) = /[1 - ехр(-Р/£>,)] ехр{т[1 - ехр(-Я/£>0]}■ (3.7)

Здесь Б — доза острого радиационного воздействия, величины £>* п £>, характеризуют радиочувствительность клеток ткани-мишени и Т-супрессоров кортикального слоя тимуса, I и т — новые безразмерные параметры. В зависимости от дозы радиационного воздействия и радиочувствительности указанных выше клеток модель вос-произродит три динамических режима: полное восстановление популяции клеток аутологичной ткани при слабых радиационных воздействиях, развитие хронической аутоиммунной болезни, характеризуемой циклическим изменением числа неповреждённых клеток ткани-мишени и агрессивных Т-лимфоцитов, при ередних дозах облучения и острое течение аутоиммунного процесса, заканчивающееся повреждением большого числа или всех клеток ткани, при йысоких дозах радиации (рис. 3.2).

На основе тех же подходов построена третья модель,-описыва-

Рис. 3.1: фазовый портрет системы (3.4), (3.5) иа плоскости {£ г)}. Результаты расчёт а на ЭВМ при а=1,2, Ь=0,17, с=0,1. Начальная (г = 0) и конечная (т = 100) точки интегральных кривых отмечены маркерами. Особые точки обозначены цифрами. Замкнутая кривая — предельный цикл.

Рцс. 3.2. Изменение концентраций клеток ткани-шгшенл £ :: агрес-I сппных Г-лимфоцитов г] после воздействия различных доз раднацян ( В. Результаты численного расчёта на ЭВМ системы (ЗА), (3.5) с на-чальяымиусловиямир.б), (3.7) и параметрами а = 1,2, Ь = 0,17, с 0,1, / = т = 1, £), = 1 Г)э, Д =4 Г)> представлены в ляде интегральных кривых на фазовой плоскости {£?/}• Дозам Ю=0,1; 0,4; 0,7 Гр соответствуют кривые, отмеченные мархерами х, х, + в начальной (г — п конечной (г = 100) тотгах.

ющая динамику клеточной аутоиммунной реакции у млекопитающих, подвергающихся действию хронического облучения. Она представляет собой систему трёх нелинейных дифференциальных уравнений для безразмерных концентраций клеток аутологичнои ткани направленных против последних агрессивных Т-лпмфоцптов г/ и Т-супрессоров кортикального слоя тимуса С- Помимо рассмотренных выше параметров эти уравнения включают мощность дозы ионизирующей радиации ТУ, удельную скорость деления Т-супрессоров кортикального слоя тимуса и и два новых безразмерных коэффициента 5 п к:

с1т (1т)

<К

йт

= а

где

(1

с/ _ I о при С > 1 ,

* /»(1-С) цри(<1.

(3.8)

(3.9) (3.10)

(3.11)

Начальные условия для решения уравнений (3.8) - (3.10) равны

£(0) = 1, 77(0) = 0, ((0) = 1,

(3.12)

если рассматриваемая ткань и тимус не имеют повреждении, а агрессивные Т-лимфоциты отсутствуют.

Исследования методами качественной теории дифференциальных уравнений и теории колебаний и численные расчёты на ЭВМ показали, что модель имитирует три исхода аутопммунитета: незначительное повреждение ткани-мишени, развитие циклического аутоиммунного заболевания, острое течение аутоиммунного процесса, в результате которого происходит повреждение значительного количества пли всех клеток ткани-мишени.

Воспроизведение моделями всех возможных динамических режимов аутоиммунных болезней свидетельствует о том, что в моделях удалось отразить главные причинно-следственные связи, определяющие взаимодействие двух типов клеток тимуса (аутореахтпвных

клеток-предшественников и Г-супрессоров), а также клеток ткани-мпшени и направленных против них киллеров при пролонгированном п остром воздействии ионизирующей радиации. Модели могут быть использованы при планировании экспериментов по изучению аутоиммунных процессов у облучёных млекопитающих. Модельные предсказания об эффективности экранирования тимуса в целях предотвращения развития аутоиммунных болезней и о возможности обострения последних прп увеличении радиационного фона в случае их экспериментального подтверждения могут найти применение при обеспечении безопасности длительных космических полётов.

ГЛАВА 4 посвящена моделированию влияния ионизирующего получения на систему эпителия тонкого кишечника (СЭТК) [16,19,20]. Она состоит из вступления и пяти параграфов. В первом пз них приведены основные сведения из гастроэнтерологии и дан краткий обзор литературы по моделированию СЭТК. В следующих трёх параграфах разработаны три модели, описывающие динамику системы эпителия тонкого кишечника у необлучённых и подвергающихся действию хронического и острого облучения млекопитающих. В последнем параграфе представлены основные результаты данной главы.

В основу первой модели положена кеплонная теория регуляции обновления эпителия тонкого кишечника, состоящего но ворсинок и лежащих у их основания крипт. Прп этом были рассмотрены главные (цилиндрические) клетки системы крипта-ворсинка. В соответствии с существующими представлениями об этапах развития данных клеток они были объединены в три группы по степени зрелости: X — клетки-предшественники от стволовой до делящейся-созревающей клетки крппты включительно, У — веделящиеся-созревающие клетки крипты, 2 — клетки ворсинки. Динамика системы- крипта-ворсинка описана системой дифференциальных ура-вненпй'для концентраций этих клеток (х, у, г) и специфического кей-¡лона(/):

(4.1)

(4.2)

(4.3)

^ = С(х + в1у + в9х)-Н1. (4.4)

В (4.1) - (4.3) коэффициенты В, 7, Г, Е — удельные скорости деления клеток X, перехода клеток по группы X в группу У, вытеснения клеток из крипты на ворсинку, слущпванпя клеток с ворсинки в просвет кишки, соответственно. В (4.4) множители (7, Св\, Св2 — удельные скорости производства кенлона клетками X, У, а — скорость его естественного распада.

В модели отражены также особенности функционирования СЭТК, связанные с перемещением клеток по крипте и ворсинке в ходе их размножения и созревания. В соответствии с экспериментальными наблюдениями функции заданы в виде

Г = 6(1 + Л/, В), Е = ф(\ + М2В). (4.5)

С учётом того, что кейлоны сохраняют активность несколько часов, а процессы дпфференцпровки, созревания, и функционирования клеток кишечного эпителия имеют длительность десятков часов, уравнение (4.4) считалось "быстрым" и было заменено стационарным решением. В итоге формула для скорости деления клеток X, выраженная, как и в модели кроветворения, уравнением Н.Д. Иерусалимского, приняла вид

В = а [ 1 + Р(х + вху + #2г) ]-1, Р = С/(НК), (4.6)

где а — максимальная удельная скорость деления, К — константа пнгпбирования.

Система (4.1) - (4.3) с учётом (4.5), (4.6) имеет две особые точки. Первая тривиальная. Она неустойчива (седло), если а > 7, и устойчива (узел) прп а < у. Вторая особая точка имеет положительные координаты (¡г, у, г), если а > 7. Численные исследования показали, что она может быть как устойчивой (фокус), так и неустойчивой (седло-фокус). В последнем случае в системе (4.1) - (4.3) появляется ещё одно особое решение — устойчивый предельный цикл. В рамках модели дана интерпретация условий возникновения устойчивых колебательных решений.

Модель (4.1) - (4.3) использована в качестве основы при описании динамики системы крипта-ворсинка у млекопитающих, подвергающихся хроническому облучению с мощностью дозы N. При

, Рис. 4.1. Динамига системы крипта-ворсинка при хроническом об-| лучении с N=0,84 Гр/сут. (а) и при остром облучекшг с В=7 Г}) 1 (б). Расчётные значения суммарной копцет >ацпи клеток пулов X п У (кривая I) и концентрации клеток ворсинки Ъ (кривая II), а также экспериментальные значения концентраций клеток крипты (») л вор-сшгкп (в) у крыс в различные сроки после начала облучения. По осп абсцисс — время в сутках, по осп ординат — безразмерные концентрации клеток.

этом d правую масть уравнения (4.1) добавлен член -(N/D^x, описывающий убыль неповреждённых радиочувствительных клеток X. Рассмотрено также уравнение для концентрации повреждённых радиацией клеток Л'п (zn)

dxп N

~1Г ~ ~D[X ~ Ux"' (4J)

где v — удельная скорость гибели клеток А'п, а коэффициент Di характеризует радиочувствительность клеток X. Выражение (4.6) модифицировано с учётом вклада клеток Л'„ в производство кейлона

В = а {1 + ß[x + Фхп + в1У + в2г]Г1. (4.8)

Начальные условия для решения полученной системы равны

,г-(0) = х, у( 0) = у, z{ 0) = f, *„(0) = 0, (4.9)

если моделируется реакция системы крипта-ворсинка на пролонгированное радиационное воздействие у ранее не облучавшихся млекопитающих.

Расчёты на ЭВМ показали, что модель качественно и количественно воспроизводит динамику главных клеток эпителия тонкого кишечника у млекопитающих (мелких лабораторные животных — мышей п крыс) при хроническом облучении с различными мощностями доз N. При N, превышающих критическое значение Nc = Di(a-y), происходит необратимое истощение системы крппта-вор-синка, а при меньших значениях N — установление нового стационарного состояния (рис. 4.1а). Найдено, что восстановление гоме-остаза обеспечивается усиленной мнтотической активностью клеток крипты X, компенсирующей гибель части этих клеток в ходе хронического облучения. Предложено объяснение адаптационных процессов в системе эпителия тонкого кишечника, основанное на кеилонной теории. .

Третья модель, разработанная в данной главе, описывает динамику системы крипта-ворсинка у млекопитающих после острого облучения в летальных дозах. Она является упрощённым вариантом второй модели и включает дифференциальные уравнения (4.1) - (4.4), п которых параметр N положен равным нулю. Доза острого

облучения D и величина Db характеризующая радиочувствительность способных к делению клеток крипты, входят в качестве параметров в формулы, задающие начальные условия для решения исходной системы уравнений

х(0) = х exp{-D/Di), у(о) = у,

г(0) = г, хп(0) = х[1 -exp(-D/Di)]. (4.10)

Модель качественно и количественно описывает истощение системы крипта-ворсинка при высоких дозах радиации, а также имитирует процессы поражения и восстановления в этой системе при менее высоких уровнях доз (рис. 4.16). Модели могут применяться для количественного прогнозирования влияния ионизирующей радиации на ннтестпнальную систему млекопитающих.

ГЛАВА 5 посвящена эффектам радиационного гормсопса в системах лпмфопоэза и гранулоцитопоэза [13-15,18,21,27,29,60]. Она состоит из вступлеппя и пяти параграфов. В первых двух из них исследуется стимулирующее влияние хронического облучения с малыми мощностями доз на адаптационные процессы, протекающее в этих системах. В двух других параграфах изучается стимулирующее действие предварительного облучения с низкими мощностями доз на восстановленпе систем лпмфопоэза и гранулоцитопоэза после следующего за хроническим острого облучения. Основные результаты модельных исследований указанных выше проявлений радиационного гормезпеа представлены в последнем параграфе.

В рамках разработанных в главе 1 моделей изучались особенности адаптации лрмфопоэза и гранулоцитопоэза к пролонгированному действию радиации с низкими мощностями доз N. Найдено, ' что модели качественно и количественно воспроизводят наблюдаемую экспериментально при малых N стимуляцию процессов адаптации данных систем к хроническому облучению, которая проявляется в установлении увеличенных по сравнению с нормой концентраций способных к делению костномозговых предшественников лимфоцитов и гранулоцитов и их неделящихся потомков в костном мозге, а также гранулоцитов в иереферическои крови (рис. 5.1 - 5.3). В то же время, при средних дозах хронического облучения в результате

Рис. 5.1. Динамика тшфопоэоа при N=0,1 Гр/сут. Результаты расчёта концентраций клеток пулов Хх, Л'2, А"з (кривые I - III), а также средние значения и среднеквадратичные отклонения концентраций лимфоцитов в крови у крыс. По оси абсцисс — время в сутках, по осп ординат — безразмерные концентрации клеток.

адаптационных процессов в данных системах устанавливаются стационарные концентрации клеток, которые меньше уровней нормы. Исследовалось также влияние предварительного хронического облучения на динамику восстановительных процессов в системах лпмфо-поэза и гранулоцитопоэза, разворачивающихся после следующего за хроническим острого радиационного воздействия. Установлено, что модели описывают стимуляцию процессов пострадиационного восстановления при низких мощностях доз предварительного хронического облучения. Этот результат согласуется с наблюдавшимся экспериментально усилением способности к самовосстановлению тканей у млекопитающих, находившихся длительное время в условиях повышенного радиационного фона.

Полученные результаты демонстрируют предсказательную силу разработанных моделей, а также свидетельствуют о том, что рассмотренные эффекты радиационного гормезпса являются естественной реакцией систем лимфопоэза и гранулоцитопоэза на хроническое облучение с низкими мощностями доз и для их интерпретации не требуется привлечения дополнительных гипотез об особых механизмах действия слабого ионизирующего излучения на эти системы. Эффекты радиационного гормезиса находят объяснение в рамках кейлонной теории регуляции гемопоэза.

Следует отметить, что термин стимуляция в данном контексте не тождественен понятию "польза". Вопрос о благоприятном пли неблагоприятном эффекте слабых радиационных воздействий на организм в каждом конкретном случае должен рассматриваться на основании всей совокупности экспериментальных плп клинических исследований.

Модели могут быть использованы в исследовательских программах по изучению влияния слабых радиационных воздействий на си-отемы-лимфопоэза и гранулоцитопоэза млекопитающих.

ГЛАВА 6 посвящена исследованию методами математического моделирования динамики смертности облучённых млекопитающих [10, 19, 20, 25]. Она состоит из вступления а четырёх параграфов. В первом из них предложена модель смертности. В следующих двух параграфах в рамках этой модели изучались закономерности гибели мелких лабораторных животных (мышеи) при остром п хрониче-

1,5

О

50

-//—!—// I ,, I

100150

-.7—1 ^

300

Рис. 5.2. Диплмпка лпмфопоэза при N=0,1 Гр/сут. Результаты расчёта суммарной концентрации клеток пулов Л'1 я Хъ а также средние значения п среднеквадратичные отклонения концентрации лимфопдных клеток в костном мозге крыс. По осп абсцисс — время в сутках, по осп ординат — безразмерные концентрации клеток.

ском облучении п диапазонах доз п мощностей доз радиации, когда имеет место кишечная форма лучевого поражения п костномозговой синдром. Основные результаты представлены в последнем параграфе.

Общепризнанно, что основной причиной гпбелп млекопитающих при радиационных воздействиях является недостаточность жнгшепно важных систем организма, которая проявляется в нарушении клеточной кинетики п снижении количества функциональных клеток пхнх систем ниже уровня, необходимого для обеспечения жизнедеятельности. Причём, для определенных интервалов доз и мощностон доз острого и хронического облучения можно выделить

Рис. 5.3. Зависимость стационарных значении безразмерных концентраций клеток Л'ь X?, Л'з, Л'4 (кривые I - IV) системы граиу.то-цитопоэза от мощности дозы хронического облучения N (Гр/сут.).

критическую систему, радиационное поражение которой буде т определяющим в развитии лучевой патологии п гибели млекопитающих. Эта радиобиологическая концепция положена в основу модели. При разработке модели использован также стохастический подход, предложенный Сенчером. В качестве объекта моделирования он рассмотрел однородную популяцию, каждый член которой характеризуется одинаковыми для всех особей средними значениями и идентичными характеристиками флуктуации всех физиологических переменных. Данную популяцию он описал случайной величиной, которая является некоторым обобщённым показателем физиологического состояния организма, а аналогом гпбелн считал ситуацию, когда эта случайная величина достигает или превышает некоторый предел.

Исходя пз радиобиологической концепции критической системы, в качестве показателя физиологического состояния нами было рассмотрено отклонение концентрации функциональных клеток критической системы от уровня нормы, а аналогом гибели считалось до-

Рис. 6.1. Биометрическая функция p(t), характеризующая скорость смертности мышей при хроническом облучении с мощностями доз N—2 Гр/сут. (+), 3 Гр/сут. (х), 5 Гр/сут. (<>). Указанными маркерами отмечены начальная (t = 0), и конечная (t = 12 су т.) точки расчётных кривых (I - III), а также соответствующие экспериментальные данные. По оси абсцисс — время после начала облучения в сутках, по осп ординат — значения p(t) в сут.~

•И)

Pire. 6.2. Биометрическая функция p(t), характеризующая скорость смертности мышей при хроническом облучении с мощностями доз N = 0 (+), 0.022 (у), 0.044 (0), 0,088 Гр/су™. (а). Указанными маркерами отмечены начальная (< = 0) и конечная (t =1000 сут.) точки расчётных кривых и соответствующие экспериментальные значения. По оси абсцисс — время в сутках, по осп ординат — значения p(t) в сут.'1.

стижснцс или превышение этим отклонением некоторого порогового значения. В результате была разработана модель, которая связывает статистические биометрические функции — скорость смертности, плотность вероятности и вероятность длительности жизни — с динамикой концентрации функциональных клеток критической системы и со статистическими характеристиками данного физиологического показателя у рассматриваемого вида млекопитающих.

Модели использовались для имитации дпнамнки смертности мелких лабораторных животных (мышей), подвергающихся острому и хроническому облучению в диапазонах доз и мощностей доз радиации, когда критическими системами являются эпителий тонкого кишечника и костномозговое кроветворение (а именно, тромбоцп-топоэз). Динамика концентраций функциональных элементов этих систем — клеток ворсинки и кровяных пластинок - рассчитывалась в рамках разработанных в главах 1 и 4 моделей тромбоцнтопоэза и СЭТК. Получено качественное и количественное согласие результатов моделирования и опытных данных по динамике смертности и укорочению средней продолжительности жпзни мышей при хроническом и остром облучении в широком диапазоне мощностей доз и доз радиации (рис. 6.1, 6.2).

Принципиальным отличием и преимуществом данной модели по сравнению с работами других авторов является то, что для идентификации коэффициентов модели смертности требуются данные по динамике гибели только необлучённых млекопитающих интересующего нас вида, а также небольшой объём экспериментальных пли клинических наблюдений по динамике соответствующей критической системы при остром или хроническом облучении. Поэтому разработанная модель может быть использована в исследовательских программах по прогнозированию сокращения продолжительности жизни люден, подвергающихся тем или иным радиационным воздействиям.

В конце диссертации приведены выводы, небольшое заключение, приложение, в котором представлены итоги аналитического исследования модели аутопммуннтета, и литература.

выводы

1. На основе базовых моделей динамики клеточных популяций разработаны и исследованы оптимальные по сложности модели кроветворной и пнтестпнальной систем, способные количественно описывать влияние острого и хронического облучения на эти жизненно важные системы организма млекопитающих. Существенным их преимуществом является использование общепринятых в радиобиологии характеристик радиационного поражения клеток и ключевых параметров радиационного воздействия — дозы острого и мощности дозы хронического облучения.

2. В рамках моделей продемонстрированы общие закономерности, присущие кроветворной и пнтестпнальной системам, а именно: способность переходить в новое состояние динамического равновесия (гомеостаза) при небольших мощностях доз пролонгированного радиационного воздействия ./V, восстанавливать исходное стационарное состояние при невысоких дозах И острого облучения, а также подвергаться необратимому истощению при Ы, превышающих определенные в модели критические значения и при высоких значениях Г>.

3. Построена имитационная модель динамики гуморального иммунитета у необлучённых и облучённых млекопитающих. На количественном уровне продемонстрирована зависимость эффективности иммунного ответа от состояния системы костномозгового лимфопоэза при комбинированном воздействии облучения и иммунизации.

4. Дано адекватное модельное описание отдалённого последствия воздействия ионизирующего излучения на организм млекопитающих — аутоиммунитета. Определены условия автоколебательного течения аутоиммунных процессов. Предсказана эффективность экранирования тимуса при облучении в целях

. предотвращения развития аутоиммунных болезней.

5. На основе математических моделей критических систем — кроветворной и пнтестпнальной — предложено математическое

описание динамики смертности облучённых млекопитающих при кроветворном и желудочно-кишечном синдромах, соответственно.

6. Разработанные в диссертации модели критических систем организма облучённых млекопитающих и динамики их гибели позволяют на количественном уровне описывать и предсказывать экспериментальные результаты. Таким образом, они могут быть использованы как инструмент планирования и прогнозирования экспериментальных исследовательских работ.

7. Построено математическое описание влияния как острого, так и хронического облучения на основные жизненно важные системы организма млекопитающих и на динамику их смертности.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лева М.И., Смирнова O.A. Конвейерная гипотеза первичной иммунологической реакции на введение растворимого антигена. // Журнал общей биологии. - 1977. - Т. 38, N 1. - С. 88-99.

2. Levi M.I., Smirnova O.A. Cyclic kinetics and mathematical expression of the primary immune respons to soluble antigen: VII. The conveyer hypothesis and its mathematical expression. // Folia Microbiologica. - 1977. - V. 22. - P. 117-127.

3. Смирнова O.A. Гуморальный иммунитет и радиочувствительность организма (математическая модель). // Радиочувствительность и процессы восстановления у животных и растений: Тезисы докладов симпозиума, Ташкент, 23 - 26 октября 1979 г. — Ташкент: Фан, 1979. - С. 78 - 79.

4. Смирнова O.A., Говорун Р.Д., Рыжов H.H. Исследование динамики пострадиационного восстановления гемопоэза методами математического моделирования'. // Восстановительные ц компенсаторные процессы при лучевых поражениях: Тезисы

VII Всесоюзной конференции, Ленинград, 21 - 23 ноября 1979 г. — Ленинград: ЦНИРРИ, 1979. - С. 94 -95.

5. Смирнова O.A., Говорун Р.Д., Рыжов Н.II. Исследование пострадиационной динамики лпмфопоэза методами математического моделирования. // Радиобиология. - 1982. - Т. 22. -Вып. 4. - С. 488-493.

6. Смирнова O.A. Математическое моделирование радиационных воздействий на систему иммунитета. // Иммунология. -1984. - N 2. - С. 38 - 42.

7. Смирнова O.A. Математическая модель циклической кинетики гранулоцптопоэза. // Космическая бнологпя и авиакосмическая медицина. - 1985. - N 1. - С. 77 - 80.

8. Смирнова O.A. Математическое моделирование динамики тромбоцптопоээа млекопитающих при радиационных воздействиях. // Радиобиология. - 1985. - Т. 25. - Вып. 4. - С. 571.

- Деп. в ВИНИТИ. - N 2552-85. - 16.04.85.

9. Смирнова O.A. Математическое моделирование динамики ге-мопоэза облучённых млекопитающих. // XX Совещание постоянно действующей рабочей группы социалистических стран по космической биологии и медицине, Берлин, ГДР, 18.5 - 22.5 1987: Тезисы докладов. — Берлин, ГДР: МЗ ГДР п МЗ СССР, 1987. - С. 28.

10. Смирнова O.A. Динамика смертности облучённых млекопитающих в рамках математической модели гемопооза. // Радиобиология. - 1987. - Т. 27. - Вып. 5. - С. 713. - Деп. в ВИНИТИ.

• -N-2443-1387.-06.07.87.

11. Смирнова O.A. Математическая модель пострадиационного аутоиммунптета. // Радиобиология. - 19о8. - Т. 28. - Вып. 3.

- С. 331-335.

12. Смирнова O.A. Математичесхое моделирование динамики аутоиммунптета при хроническом облучении. // Динамика би-

ологпческих популяций: Межвузовский сборник. - Горький: ГГУ, 19S8. - С. 47-54.

13. Зухбая Т.М., Смирнова O.A. Экспериментальное и теоретическое исследование динамики лпмфопоэза при пролонгированном облучении. // XXI Совещание постоянно действующей рабочей группы социалистических стран по космической биологии и медицине Интеркосмос, Баранов Сандомерскп, ПНР, 6.06

- 10.0G 1988: Тезисы докладов. — Баранов Сандомерскп, ПНР: МЗ ПНР и МЗ СССР. 1988. - С. 214.

14. Зухбая Т.М., Смирнова O.A. Экспериментальное п теоретическое исследование динамики лнмфопоээа при пролонгированном облучении. // Радиобиология. - 1988. - Т. 28. - Вып. 5. -С. 626-С31.

15. Зухбпя Т.М., Смирнова O.A. Математическая модель динамики гранулоцнтопоэза у млекопитающих. // Радиобиология.

- 1988. - Т. 28. - Вып. 6. - С. 796-802.

16. Смирнова O.A. Математическое моделирование динамики пострадиационного поражения и восстановления кишечного эпителия. // Радиобиология. - 1988. - Т. 28. - Вып. 6. - С. 817-821.

17. Смирнова O.A. Математическое моделирование циклической кинетики гемопоэза. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1989. - N 1. - С. 41-45.

18. Зухбая Т.М., Смирнова O.A. О стимулирующем эффекте пролонгированного радиационного воздействия с небольшими мощностями доз на лимфопоэз млекопитающих, // Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1989. - N 1. -С. 47-51.

19. Смирпона O.A. Математическое моделирование смертности млекопитающих при радиационном поражении тонкого кишечника. // XXII Совещание постоянно действующей рабочей

группы социалистических стран по космической биологии и медицине Интеркосмос, Варна, Золотые пески, НРБ: 14.05 - 20.05 1989: Тезисы докладов. — Варна, НРБ: МЗ НРБ и МЗ СССР, 1989. - С. 229.

20. Смирнова O.A. Дпнамика критических систем организма и радиационная гибель млекопитающих: (Математическое моделирование). //1 Всесоюзный радиобиологический съезд, Москва, 21 - 27 августа 1989 г.: Тезисы докладов. — Пущпно: НЦБИ АН СССР, 1989. - Т. 4. - С. 922 - 923.

21. Смирнова O.A., Зухбая Т.М. Стимулирующий эффект хронического облучения с малыми мощностями доз на лпмфопоэз и гранулоцнтопоэз: (Результаты моделирования п опытные данные). // I Всесоюзный радиобиологический съезд, Москва, 21

- 27 августа 1989 г.: Тезисы докладов. — Пущпно: НЦБИ АН СССР, 1989. - Т. 4. - С. 923 - 924.

22. Смирнова O.A. Гуморальный иммунитет у облучённых млекопитающих: (Математическая модель). //I Всесоюзный радиобиологический съезд, Москва, 21 - 27 августа 1989 г.: Тезисы1 докладов. — Пущино: НЦБИ АН СССР, 1989. - Т. ф - С. 924

- 925.

23. Смирнова O.A. Модель кроветворного гомеостаза при хроническом облучении. // Моделирование динамики популяций: Межвузовский сборник. - Горький: ГГУ, 1989. - С. 39-45.

24. Смирнова O.A. Математическое моделирование динамики эрп-тропоэза и гранулоцитопоэза при остром облучении. //Радиобиология. - 1990. - Т. 30. - Выи. 5. - С. 627-633.

25. Смирнова О.А: Математическое моделирование динамики смертности млекопитающих при кишечной форме лучевого поражения. // Радиобиология. - 1990. - ri. 30. - Вып. 6. - С. 814-820.

26. Смирнова O.A., Зухбая Т.М Морфометрия и математическое моделирование динамики системы кроветворения у млекошгга-

ющих при острых и хронических радиационных воздействиях. // Новые приложения морфометрип и математическое моделирование в медико-биологических исследованиях: Тезисы докладов научно-практической конференции, Харьков, 9-11 ноября 1990 г. — Харьков: МЗ УССР, 1990. - С. 203.

27. Смирнова O.A., Зухбая Т.М. Стимулирующий эффект хронического облучения с малыми мощностями доз на лимфопоээ и гранулоцптопоэз. // XXIII Совещание постоянно действующей группы по космической биологии и медицине программы Интеркосмос, Кошице, ЧСФР, 20 - 26 мая 1990 г.: Тезисы докладов. — Кошице, ЧСФР: Словацкая Академия Наук и МЗ СССР, 1990. - С. 168.

28. Смирнов а O.A. Математическое моделирование динамики костномозгового эритропоээа у необлучённых и облучённых млекопитающих. // Динамика биологических популяций: Межвузовский сборник. - Н. Новгород: НГУ, 1990. - С. 51-58.

29. Смирнова O.A., Зухбая Т.М. Стимулирующий эффект пролонгированного радиационного воздействия с малыми мощностями доз на гранулоцптопоэз. //Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1991. - N 3. - С. 40-42.

30. Zukhbaya Т.М., Smirnova O.A. Ап experimental and mathematical analysis of lymphopoiesis dynamics under continuous irradiation. // Health Physics. - 1991. - V. 61. - P. 87 -95.