Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс

Миронова, Вера Ивановна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ им И.П. ПАВЛОВА

На правах рукописи

МИРОНОВА £ 003448907

ВЕРА ИВАНОВНА

КОРТИКОЛИБЕРИН-ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОСТСТРЕССОВЫХ ДЕПРЕССИЙ У КРЫС

03 00 13. - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук

1 6 0НТ2Ш

Санкт-Петербург 2008

003448907

Работа выполнена в лаборатории нейроэндокринологии Института физиологии им И.П. Павлова РАН

Научный руководитель-

кандидат биологических наук Рыбникова Елена Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, чл.-корр РАМН, профессор Отеллин Владимир Александрович, Институт физиологии им. И.П Павлова РАН

доктор биологических наук Журавин Игорь Александрович, Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М Сеченова РАН

Ведущая организация.

Санкт-Петербургский государственный университет

Защита диссертации состоится «16» октября 2008 г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций (Д 002.020.01) при Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН (199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им И.П. Павлова РАН. /Г

Автореферат разослан « » сентября 2008 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета доктор биологических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Изучение нейроэндокринных механизмов патогенеза депрессий является одним из важнейших направлений биологической психиатрии и психонейроэндокринологии. На основе этиологии депрессии подразделяются на эндогенные и реактивные (Титанов, 1997). Известно, что одним из основных факторов, приводящих к возникновению как реактивных, так и эндогенных депрессий, являются острые или хронические психоэмоциональные стрессы При этом реактивная депрессия (или реактивное тревожно-депрессивное расстройство) развивается как реакция на психотравмирующую ситуацию, а эндогенная депрессия - как внутренняя болезнь, для развития которой внешняя пеихотравматизация (стресс) играет роль триггера (Нуллер, 1981; Каплан и Сэдок, 1994)

Клинические исследования показывают, что у больных эндогенной и реактивной депрессией обнаруживаются характерные нарушения гипофизарно-адренокоргикальной системы (ГАС), которые могут служить диагностическими критериями этих форм психопатологий. В случае эндогенной депрессии обнаружен повышенный уровень кортизола и АКТГ в плазме крови и десепситизация ГАС к сигналам отрицательной обратной связи (Mortola et al, 1987, Holsboer, 1995, Deuschle et al, 1997, Zobel et al, 2001; Tichomirowa et al, 2005), а в случае реактивной депрессии - сниженный уровень кортизола в плазме крови и сенситизация ГАС к сигналам отрицательной обратной связи (Mason et al., 1986, Yehuda et al ,1993; Ollf et al., 2006; Simeon et al, 2007). Согласно гормональной теории патогенеза депрессий основную роль в эндокринных нарушениях, наблюдаемых в клинической картине этих психопатологий, играют изменения синтеза и секреции гипоталамического нейрогормона кортиколиберина (corticotropin-releasing hormone, CRH) - основного «медиатора» стресса и регулятора базальной и обусловленной активности ГАС (Vale et al, 1981; Owens and Nemeroff, 1991; Gold and Chrousos, 2002; Watson and Mackin, 2006) Предполагают, что вазопрессин, как морфологический и функциональный синергист CRH в гипоталамусе (Whitnall, 1988, Jard, 1990, Aguilera and Rabadan-Deihl, 2000), также может быть вовлечен в патогепез депрессий (Scott and Dinan, 2002, Norman, 2006) Однако конкретные CRH-зависимые механизмы развития эндогенной и реактивной депрессии, в том числе и роль в этом процессе вазопрессина, остаются практически неизученными.

Наличие существенных пробелов в понимании механизмов патогенеза депрессий определяет недостаточную эффективность их терапии По объективным причинам возможности детального изучения нейроэндокринных, прежде всего CRH-зависимых, механизмов депрессий в условиях клиники ограничены, поэтому доклинические исследования, проводимые с использованием экспериментальных моделей на животных, являются приоритетной альтернативой и приобретают несомненную актуальность.

Известно, что существуют индивидуальные различия в реакции на стрессорные воздействия, обусловленные генетически детерминированными типологическими характеристиками особи В частности, в одних и тех же стрессорных условиях у животных с противоположными стратегиями поведения формируются принципиально различные постстрессовые депрессивноподобные состояния (Жуков, 1997, Шаляпина и Ракицкая, 2003, Шаляпина, 2005) В основе этого феномена, по всей видимости, лежит различная реактивность ГАС на стресс, которая связана с особенностями пейроэндокринной регуляции эгой системы у особей, отличающихся стратегией адаптивного поведения Поэтому при изучении механизмов патогенеза депрессивных расстройств возникает вопрос, как на нейроэндокринном уровне проявляются индивидуальные характеристики особи. Таким образом, изучение CRH-зависимых механизмов развития постстрессовых депрессивноподобных состояний с учётом индивидуальных поведенческих особенностей животных, отличающиеся реактивностью на стресс, является весьма актуальным вопросом

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования являлось изучение нейроэидокршшых - CRH-зависимых - механизмов развития депрессивноподобных состояний у крыс в моделях эндогенной депрессии и реактивного тревожно-депрессивного состояния (посттравматического стрессового расстройства, ПТСР) В связи с этим были поставлены следующие задачи.

1. Исследовать экспрессию CRH в структурах мозга, участвующих в регуляции ГАС (гипоталамус, гиппокамп, неокортекс), на разных сроках развития депрессивноподобных состояний у крыс Вистар в моделях эндогенной депрессии и ПТСР.

2. Оценить модификации экспрессии вазопрессина в CRH-ергических нейроэндокринных центрах гипоталамуса при развитии депрессивноподобных состояний у крыс Вистар в моделях эндогенной депрессии и ПТСР

3 Изучить особенности экспрессии CRH и вазопрессина в гипоталамических и экстрагипоталамических центрах регуляции ГАС при формировании депрессивноподобных состояний у линейных крыс с активной и пассивной стратегией приспособительного поведения

Научная новизна работы. В работе впервые установлено наличие общих и специфических нейроэндокринных механизмов эндогенной депрессии и реактивного тревожно-депрессивного состояния/ПТСР. В экспериментальных моделях этих форм депрессий выявлено, что в обоих случаях происходит гиперактивация гипоталамического звена CRH-ергической системы Однако при развитии ПТСР наблюдается повышение экспрессии нейрогормона как в мелкоклеточных, так и крупноклеточных ядрах гипоталамуса, тогда как в случае эндогенной депрессии - только в мелкоклеточных ядрах.

Впервые обнаружено участие экстрагипоталамического звена CRH-системы в генезе модельной эндогенной депрессии. Показано увеличение экспрессии CRH в полях гиппокампа, осуществляющих торможение активности ГАС, у животных в модели эндогенной депрессии.

Впервые обнаружены общие и специфические закономерности динамики активности вазопрессинергической системы гипоталамуса при эндогенной депрессии и реактивном тревожно-депрессивном состоянии/ПТСР. Наряду со снижением содержания вазопрессина в гипоталамусе на 1-е сутки после экспозиции животных стрессу в обеих моделях выявлена специфичная для реактивного тревожно-депрессивного состояния активация синтеза вазопрессина в крупноклеточных ядрах гипоталамуса на поздних сроках его развития.

Впервые проведено сравнительное исследование нейроэндокринных механизмов различных депрессивноподобных состояний, формирующихся в одних и тех же стрессорных условиях у крыс с генетически детерминированными противоположными стратегиями поведения Эти исследования продемонстрировали наличие особенностей реактивности CRH-ергических центров мозга на стресс у активных (линия КНА) и пассивных особей (линия KLA) У пассивных животных обнаружено снижение экспрессии CRH в гипоталамусе и гиппокампе, но повышение -в неокортексе. У активных животных не обнаружено существенных изменений в гипоталамическом звене CRH-системы, но показана гиперактивация ее экстрагипоталамического уровня (гиппокамп, неокортекс). У пассивных крыс при развитии тревожно-депрессивного состояния была выявлена гиперактивация крупноклегочной вазопрессинергической системы гипоталамуса, аналогичная описанной в модели ПТСР у крыс Вистар.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют современные представления о роли нейроэндокринной системы в патогенезе эндогенной и реактивной депрессии. Важное теоретическое значение для понимания механизмов патогенеза депрессий имеет основной вывод работы - о наличии как общих, так и специфических для разных форм депрессий нейроэндокринных механизмов формирования этих психопатологий

Совокупность данных, свидетельствующая о ключевой патогенетической роли гиперактивации гипоталамического звена CRH-ергической системы при развитии разных форм депрессивных расстройств, имеет важное практическое значение. Установленные факты могут служить научной основой для разработки дифференциальных терапевтических стратегий коррекции различных форм депрессий в клинике. С их учетом возможно создание принципиально новых фармакологических средств, более эффективных за счет направленного действия не на общие нейрохимические, а на выявленные в данной работе специфические нейроэндокринные механизмы конкретной формы депрессии.

Лпробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждены на Международном междисциплинарном конгрессе «Прогресс в фундаментальных и прикладных науках для здоровья человека» (Судак, Крым, Украина, 2004), III конференции молодых учёных России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2005), VII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология 2005» (Санкт-Петербург, 2005), XIV съезде психиатров России (Москва, 2005), Международном симпозиуме, посвященном 80-летию организации Института физиологии им И.П. Павлова РАН «Механизмы адаптивного поведения» (Санкт-Петербург, Колтуши, 2005), International Congress "Molecular basis of neurological and psychiatric disorders", organized in the frame of 11th meeting of Czech and Slovak Neurochemical Society (Martin, Slovak Republic, 2006), XX съезде Физиологического общества имени И П. Павлова (Москва, 2007), Всероссийском симпозиуме с международным участием «Гормональные механизмы адаптации», посвященном памяти профессора A.A. Филаретова (Санкт-Петербург, 2007), International School of Neuroendocnnology (Seillac, France, 2007), а также на заседаниях Лаборатории нейроэндокринологии и Отдела физиологии и патологии высшей нервной деятельности Института физиологии им. И П Павлова РАН (2004-2008)

Публикации по теме диссертации. Основное содержание диссертации отражено в 25 публикациях (из них 8 научных статей в рецензируемых российских и зарубежных журналах и 17 тезисов).

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 383 источника. Работа изложена на 164 страницах и иллюстрирована 42 рисунками и 13 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты выполнены на самцах крыс линий Вистар (n=212); Koltushi High Avoidance (КНА, п=24) и Koltushi Low Aviodance (KLA, n=24), которые были селектированы на основе крыс Крушинского-Молодкиной в лаборатории генетики высшей нервной деятельности Института физиологии им. И.П. Павлова РАН по высокой (КНА) и низкой (KLA) скорости выработки условного рефлекса активного избегания в двусторонней челночной камере. В результате селекции животных по одному признаку были выявлены различия линейных животных также по другим поведенческим признакам, что позволяет говорить о противоположных стратегиях приспособительного поведения, демонстрируемых крысами линий КНА и KLA (Рыбникова и др., 1999).

Экспериментальные модели постстрессовых лепрессивноподобных состояний у крыс. В качестве экспериментальной модели эндогенной депрессии использовалась парадигма «выученная беспомощность». Для выработки «выученной беспомощности» крыс подвергали неизбегаемому электрокожному раздражению в клетках размером 13x16x26 см с токопроводящим полом с переменными временными интервалами раздражения и отдыха так, чтобы каждая крыса в течение часа получила по 60 ударов током (1мА, 50 Гц) каждый длительностью 15 с (Seligman and Maier, 1967; Henkel et al., 2002). Исследования развития депрессивноподобного состояния во всех экспериментах проводились на 1-й, 5-й и 10-й дни после стресса.

Для индукции экспериментального аналога реактивного тревожно-депрессивного состояния (ПТСР) использовали модель «стресс-рестресс» (Liberzon et al, 1997) Крыс подвергали тяжелому комбинированному стрессу, состоящему из двухчасовой иммобилизации, 20-минутного вынужденного плавания и после 15-минутного перерыва - эфирного стресса до потери сознания. Триггером для развития тревожно-депрессивного патологического состояния являлся рестресс, заключавшийся в экспозиции животных 30-минутному иммобилизационному стрессу через 7 дней после первого комбинированного стресса. Исследования развития тревожно-депрессивного состояния во всех экспериментах проводились на 1-й, 5-й и 10-й дни после рестресса.

Методы изучения функции ГАС Дексаметазоновый тест применялся для оценки торможения активности ГАС по механизму отрицательной обратной связи В этом стандартном тесте, широко используемом в клинике, применяют введение синтетического аналога глюкокортикоидных гормонов - дексаметазона (Carrol, 1982) Дексаметазон вводился животным внутрибрюшинно в дозе 5 мкг/кг. В качестве оценочного показателя функционирования механизмов обратной связи использовали изменения уровня кортикостерона в плазме крови в ответ на введение дексаметазона. Тест проводили в течение двух дней на третьи и четвертые сутки после экспозиции животных неизбегаемому стрессу в парадигме «выученная беспомощность».

Состояние конечного звена ГАС у крыс в разные сроки развития патологий оценивали путем определения содержания основного глюкокортикоидного гормона крыс кортикостерона в плазме крови. Содержание кортикостерона в плазме крови определялось с помощью радиоиммунологического метода (Морозов и др, 1988)

Методы изучения поведения Мониторинг поведения животных в ходе развития тревожно-депрессивных состояний в рассматриваемых моделях производили в тестах «открытое поле» (Holl, 1936; Маркель, 1988) и приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ) (Pellow et al, 1985)

Тесты с применением антидепрессантов Эффективная коррекция введением селективных антидепрессантов, применяемых для лечения соответствующих патологий в клинике, служила доказательством соответствия индуцированных в нашей работе тревожно-депрессивных расстройств экспериментальным формам эндогенной депрессии и ПТСР. Для коррекции

постстрессовой депрессии в парадигме «выученная беспомощность» использовали раствор мапротилина метансульфоната (людиомил, Novartis Pharma, USA), который вводили каждому животному в дозе 15 мкг/кг внутрибрюшинно Инъекции производились каждый день в течение 3 дней после экспозиции животных неизбегаемому стрессу. Эффект антидепрессанта на поведение и уровень кортикостерона оценивался соответственно на 5- и 10-й день после стрессорного воздействия.

В экспериментах по терапевтической коррекции экспериментального ПТСР был использован современный антидепрессант-анксиолитик паксил (пароксетина гидрохлорид, GlaxoSmithKlme, UK). Паксил в виде суспензии на физиологическом растворе вводили каждому животному в дозе 20 мг/кг перорально, трехкратно - на 4-й, 5-й, 6-й день после травматического стресса. Корректирующий эффект паксила на поведение наблюдали в открытом поле на 1-е су-ши после повторного стресса (рестресса), в тесте ПКЛ - на 5-е сутки после рестресса

Иммуноцитохимический метод Содержание CRH и вазопрессина в гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах мозга, осуществляющих регуляцию ГАС, определялось с помощью иммуноцитохимического метода с использованием соответствующих антител. Для этого мозг животного быстро извлекался из черепной коробки, и выделенные гипоталамическая и экстрагипоталамическая области мозга помещалась в фиксатор - 4-% раствор параформальдегида в 0,4 М фосфатном буфере Фиксация проводилась при температуре 0-4°С в течение 36-48 часов. Далее проводилась стандартная гистологическая обработка ткани, которая заключалась в проводке материала Затем материал заливался в парафиновые блоки. Изготавливались чередующиеся срезы структур мозга во фронтальной плоскости толщиной 5-6 нм 3,3 - 3,8 мм от брегмы для области мозга гиппокамп+фроптопариетальный неокортекс, 1,8 мм от брегмы - для гипоталамической области мозга (Paxmos and Watson, 1997) С помощью метода немеченых антител (авидин-биотинового) и иммунопероксидазной реакции проводили выявление CRH- и вазопрессин-иммунореактивного вещества (антигенов) Использовались первичные поликлональные антитела кролика к CRH (Santa Cruz Biotechnology Inc, USA; I'lOO) и вазопрессину (Abeam, UK; 1:500) Иммуногистохимическая реакция (двухэтапный метод с демаскировкой антигена) проводилась по стандартной схеме (Хериет и Гаттер, 1999). Для визуализации иммунной реакции использовали диаминобензидин. Уровень экспрессии CRH и вазопрессина оценивали в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, CRH - также в аммоновом роге гиппокампа (полях CAI, САЗ-4) и зубчатой извилине, во фронтопариетальной коре количественно на основании измерения оптической плотности окрашенного вещества в клетках [Smolen, 1990; Эллиниди и др , 2002] с помощью компьютерного цифрового анализатора изображения, включающего световой микроскоп Jenaval (Carl Zeiss, Germany), цифровую камеру Baumer СХ05с (Baumer Optronic, Germany), компьютер и программное обеспечение Video Test Master Morphology (разработка ООО "Видео Тест", Санкт-

Петербург). Анализировали общее число иммунореактивных клеток и суммарное число средне- и интенсивно окрашенных клеток

Для статистической обработки данных применялся однофакторный и двухфакторный дисперсионный анализ (ANOVA, пакет анализа STATISTICA б 0) Различия между выборками считали значимыми при р<0,05. Результаты представлены в виде среднего арифметического ± ошибка среднего (SEM), а также в процентах от значений в контрольных группах

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика депрессивноподобпого состояния, развивающегося у крыс Вистар в модели «выученная беспомощность» У животных в парадигме «выученная беспомощность» развивалось устойчивое депрессивноподобпое состояние, характеризующееся двигательной ретардацией (рис 1, А-Б) и повышенной тревожностью (рис. 1, В) В данной модели также воспроизводились эндокринные нарушения, специфичные для эндогенной депрессии В частности, у животных после экспозиции неизбегаемому стрессу наблюдался повышенный уровень кортикостерона (115,2±7,79 нмоль/л в контрольной группе vs. 247,5±35,99 нмоль/л в опытной группе, р1д4=5,93, р=0,04) и нарушение торможения ГАС по механизму отрицательной обратной связи, о чем свидетельствуют результаты дексаметазонового теста (табл. 1) Антидепрессант людиомил оказывал существенный тимоаналептичсский эффект. Это проявлялось в значимом увеличении двигательной активности ^10=9,75, р=0,018), снижении времени неподвижности в открытом поле (F],io=5,26; р=0,05) животных, которым инъецировался антидепрессант, по сравнению с депрессивными животными, не получавшими инъекции людиомила Также была отмечена нормализация уровня кортикостерона у животных в группе, получавшей антидепрессант (Fijo=7,18; р=0,03).

Динамика экспрессии кортиколиберина в структурах мозга, участвующих в регуляции ГАС, при развитии депрессивноподобпого состояния в модели «выученная беспомощность». Обнаружено устойчивое повышение экспрессии CRH в гипоталамусе крыс в ходе развития депрессивноподобпого состояния в парадигме «выученная беспомощность». В мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса (ПВЯ) было выявлено существенное увеличение общего количества CRH-иммунореактивных клеток (рис 2) и числа средне- и интенсивпо-экспрессирующих клеток на всех исследованных сроках формирования депрессивноподобного состояния (с 1 -го по 10-й день после экспозиции животных неизбегаемому стрессу). В частности, наблюдалось увеличение общего количества CRH-иммунореактивных клеток на 113% (F|,i2=28,5, р<0,001), и числа средне- и интенсивно- окрашенных клеток - на 243% (Fi,12=63,28; р<0,001) относительно контроля на 10-й постстрессорный день

Выявлено увеличение экспрессии CRH во всех исследованных полях гиппокампа к 10-му дню развития депрессивиоподобного состояния в парадигме «выученная беспомощность» (рис.3) В поле CAI отмечено значимое увеличение общего количества CRH-иммунореактивных клеток на 10-й постстрессорный день на 42,3% относительно контрольного уровня (Fii)2=10,76, р=0,008), в поле САЗ-4 - на 34,3% (Fii2=6,95; р=0,02), в зубчатой извилине - на 62,2% относительно контроля (Fi, 12=8,13, р=0,01) В нсокортексе не выявлено значимых изменений экспрессии нейрогормона на 10-й день после стресса, когда депрессивноподобное состояние уже сформировалось.

Изменения экспрессии вазопрессина в гипоталамусе крыс Вистар при развитии депрессивиоподобного состояния в модели «выученная беспомощность» Устойчивых изменений содержания иммунореактивного вазопрессина в CRH-ергических нейросекреторпых ядрах гипоталамуса не выявлено Однако наблюдалось транзиторное снижение экспрессии нейрогормона в ПВЯ гипоталамуса на 1-е сутки после экспозиции животных неизбегаемому crpeccy (Fi, 12=45,31; р<0,0001) с последующей нормализацией этого показателя (рис. 4).

Таким образом, в наших исследованиях была установлена гиперактивация гипоталамического и некоторых структур экстрагипоталамического контура CRH-системы в экспериментальной модели эндогенной депрессии Можно предположить, что именно активация гипоталамического звена системы, причем преимущественно его мелкоклеточной части, где CRH функционирует как активатор ГАС, лежит в основе наблюдаемых изменений функции ГАС, в частности, повышения уровня кортикостерона и нарушения регуляции ГАС по механизму отрицательной обратной связи Вазопрессин, вероятнее всего, не вовлечён в формирование поведенческой депрессии и характерных нарушений функции ГАС у крыс в рассмотренный период развития депрессивиоподобного состояния в парадигме «выученная беспомощность»

Рис. 1. Поведение крыс Вистар в открытом поле и ПКЛ после нсизбегаемого стресса в парадигме «выученная беспомощность» А - горизонтальная двигательная активность в открытом поле, Б -время неподвижности (замираний) в открытом поле; В - индекс тревожности контрольных (светлые столбики) и подопытных (тёмные столбики) животных: 1/время пребывания в открытых рукавах ПКЛ

* - значимые отличия от контроля, р <0,05.

дни после стресса

Табл. 1. Базалъный и стрессорный уровни кортикостерона в плазме крови (в пмоль/л) контрольных и подопытных животных после введения физиологического раствора и после введения дексаметазона. Время отсчитывается от начала первого забора крови (СГ- базальный уровень гормона, 30'- через 30 мин после первого забора, т.е. стрессормый уровень гормона).

время, мин. 0' дексаметазон % А (О1) 30' 30'-дексаметазон % Л (30')

контроль 203,0±43„34 52,0*10.12 74,37 787,9-144,99 161,3±48,06 79,5

опыт 385,3±41,28 265,0*47,45 31,2 4 743,1±49,91 586,2±31,44 21,1*

% А, величина подавления, обозначенная в процентах от исходного уровня кортикостерона; * - значимые отличия от контроля, р <0.05.

% от контроля 300 -,

200 150

■

дни после стресса

" 15С

Г 100 р

Рис.2. Динамика экспрессии

кортиколиберииа (общее количество иммунореактивньгх клеток, выраженное в процентах относительно контроля) в мелкоклеточной (светлые столбики) и крупноклеточной (тёмные столбики) частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса крыс Вистар на разных сроках развития депрессивноподобного состояния в парадигме «выученная беспомощность». Пунктирной линией обозначен уровень экспрессии контрольной 1руппы, принятый за 100%.

* - значимые отличия от контроля, р <0,05.

¡убчатая щвнлнна

дни после стресса

Рис. 3. Динамика экспрессии коршколиберина (общее количество иммунореактивных клеток, выраженное в процентах относительно контроля) в полях гиппокампа крыс Вистар на разных сроках развития депрессивноподобного состояния в парадигме «выученная беспомощность». Пунктирной линией обозначен уровень экспрессии контрольной группы, принятый за 100%.

* - значимые отличия от контроля, р <С ,05.

ШШ

дни после стресса

Рис.4. Динамика экспрессии вазопрессина (общее количество иммунореактивных клеток, выраженное в процентах относительно контроля - пунктирная линия), в мелкоклеточной (светлые столбики) и крупноклеточной (темные столбики) частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса крыс Вистар на разных сроках развития депрессивноподобного состояния в парадигме «выученная беспомощность». * - значимые отличия от контроля, р <0,05.

Развитие реактивного тревожно-депрессивного состояния у крыс Вистар в модели «стресс-рестресс» В наших экспериментах было показано, что животные, подвергнутые повторному стрессу в парадигме «стресс-рестресс», проявляют резко повышенную тревожность (табл. 2, рис. 5). У животных также обнаруживался сниженный уровень кортикостероидов (60% от контрольного уровня на 10-й день после рестресса, Fi>i8=7,43; р=0,01) - характерное для ПТСР эндокринное нарушение При этом антидепрессант с выраженными анксиолитическими свойствами паксил, успешно применяемый в клинике для лечения ПТСР и являющийся препаратом первого выбора (Stein et al., 2000), оказывал антидепрессивный и анксиолитический эффекты в данной модели Это проявлялось в нормализации общей горизонтальной двигательной активности в открытом поле на 1-е сутки после рестресса (Fi.io=4,185; р=0,068) и существенном снижении времени неподвижности в сравнении с опытной группой животных, не получавших паксил (Fi.io=10,71, р=0,039) Препарат также оказывал анксиолитический эффект в тесте ПКЛ на 5-е сутки после рестресса, что проявлялось в нормализации времени пребывания в центре (Fi,ю=1,96; р=0,51) и открытых рукавах лабиринта (FUo=0,053; р=0,82) животных, получавших препарат.

Табл. 2. Абсолютные значения показателей поведенческой активности в открытом поле животных контрольной и опытной групп в парадигме «стресс-рестресс»

горизонтальная активность, п квадратов стойки,п груминг, с время неподвижности, с

контроль 122,2±12,30 21,3±1Д9 23,3±12,49 12,2±7,39

опыт 66,0±19,91* 16,0±5,45 29,5±12,55 75,8±35,49*

* - значимые отличия от контроля, р <0,05

Рис. 5. Поведенческая активность крыс Вистар в ПКЛ после повторного стресса в парадигме «стресс-рестресс» Пунктирной линией обозначен уровень показателей контрольной группы, принятый за 100% Обозначения центр - время пребывания в центе лабиринта, ОР и ЗР - время пребывания в открытых и закрытых рукавах лабиринта соответственно

* - значимые отличия от контроля, р <0,05.

250 -] 200 -150 100 50 0

А д_

Ä •л; 'й

Г1-! ■

центр ОР ЗР стоГш

Изменения экспрессии кортиколиберина в структурах мозга, участвующих в регуляции ГАС, при развитии тревожно-лепрессивного состояния в модели «стреес-рестресс». Показано существенное устойчивое повышение экспрессии CRH в гипоталамусе животных на всех сроках формирования реактивного тревожно-депрессивного состояния в парадигме «стрссс-рсстресс» Обнаружено увеличение экспрессии нейрогормона как в мелкоклеточной части ПБЯ гипоталамуса (двукратное увеличение общего числа CRH-иммунореактивных клеток на 10-й день после рестресса, F|io=56,6; р<0,0001), так и более резкое и значительное увеличение показателя экспрессии в крупноклеточной части ядра (пятикратное увеличение общего числа CRH-иммунореактивных клеток на 1-й день после рестресса Fi,io=23,54; р=0,001 и на 150% относительно контроля на 10-й день после рестресса, Fjю=18,13; р=0,002) (рис 6)

Рис.6. Динамика экспрессии кортиколиберина в мелкоклеточной (светлые столбики) и крупноклеточной (заштрихованные столбики) частях паравснтрикулярного ядра

гипоталамуса крыс Вистар на разных сроках развития тревожно-депрессивного состояния в парадигме «стресс-рестресс»: общее количество

иммунореактивных клеток,

выраженное в процентах относительно контроля (пунктирная линия).

* - значимые отличия от контроля, р <0,05.

В экстрагипоталамических структурах, участвующих в регуляции ГАС (гиппокампе и неокортексе), пе было обнаружено существенных изменений CRH- иммунореактивности у крыс Вистар в ходе развития тревожно-депрессивного состояния в парадигме «стресс-рестресс»

Изменения экспрессии вазопрессина в гипоталамусе крыс Вистар при развитии тревожно-депрессивного состояния в модели «стресс-рестресс» Было выявлено снижение экспрессии вазопрессина в ПВЯ гипоталамуса у животных на первые сутки после рестресса (рис. 7), что, возможно, является следствием стрессорного выброса нейрогормона. Однако уже на 5-е сутки после повторного стрессорного воздействия наблюдалось восстановление показателя до уровня контрольной группы, а на 10-е - отчетливая тенденция к повышению экспрессии вазопрессина в крупноклеточной части ПВЯ гипоталамуса (Fi,i0=l 1,32, р=0,007). Этот факт, вероятно, свидетельствует о вовлеченности крупноклеточной вазопрессипергической системы гипоталамуса, наряду с кортиколиберинергической системой гипоталамуса, в патогенетические механизмы формирования реактивной депрессии

% от контроля 600 500 400 300 • 200 ■ 100 -0

1 5

дни после рестресса

% от контроля

160 140 120 -100 80 -60 -40 20 0

дни после рестресса

Рис. 7. Динамика экспрессии вазопрессина в мелкоклеточной (светлые столбики) и круппокпеточной (заштрихованные

столбики) частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса крыс Вистар па разных сроках развития тревожно-депрессивного состояния в парадигме «стресс-рестресс» суммарное количество средне - и интенсивно- окрашенных клеток, выраженное в процентах относительно контроля (пунктирная линия) * - значимые отличия от контроля, р <0,05

Таким образом, в случае экспериментальных аналогов эндогенной и реактивной депрессии обнаружена гиперактивация экспрессии CRH в мелкоклеточных ядрах гипоталамуса, которые ответственны за регуляцию ГАС путем стимуляции секреции АКТГ кортикотропоцитами аденогипофиза. При этом для реактивного состояния характерна также специфическая гиперактивация экспрессии CRH в крупноклеточных ядрах, откуда пейрогормон попадает в счаемиын коровок и оказывает ряд эффектов, не связанных с регуляцией функции ГАС Выявленные изменения уровня экспрессии вазопрессина свидетельствуют, вероятно, о том, что вазопрессинергическая система вовлечена в патогенез депрессивных расстройств в меньшей степени. Однако обнаружена специфическая для реактивного состояния активация экспрессии вазопрессина в крупноклеточных ядрах гипоталамуса на отдаленных сроках формирования патологии.

В модели эндогенной депрессии у животных обнаружено увеличение экспрессии CRH в гиппокампе - структуре, осуществляющей торможение ГАС за счет наибольшего количества глкжокортикоидных рецепторов среди структур мозга (De Kloet et al, 1998, Herman et al., 2005) Учитывая известный для глкжокортикоидных гормонов нейротоксический эффект (Sapolsky et al, 1985; Hoschl and Hajek, 2001; McEwen, 2005) и продемонстрированный нами в модели эндогенной депрессии повышенный уровень кортикостерона у животных, а также имеющиеся в литературе данные о цитопротективном и нейротрофическом эффектах экстрагипоталамического CRH (Chen et al., 2001; Radulovic et al., 2003), можно предположить компенсаторную (нейропротективную) роль активации экстрагипоталамического звена CRH-системы при развитии депрессивноподобного состояния в модели эндогенной депрессии

Особенности экспрессии кортиколиберина и вазопрессина в структурах мозга, осуществляющих регуляцию ГАС, при развитии депрессивноподобных состояний в модели «выученная беспомощность» у крыс с противоположными стратегиями поведения, исследование па крысах линий КНА и KLA Ранее было показано, что в условиях неконтролируемых стрессорпых ситуаций у животных с противоположными стратегиями поведения формируются разные типы постстрессовых депрессивноподобных состояний. В частности, в парадигме

«выученная беспомощность» крысы линий КНА и KLA впадают в состояния, характеризующиеся различными поведенческими и эндокринными нарушениями: активные животные демонстрируют признаки депрессии эндогенного типа, в то время как пассивные - реактивного тревожно-дспрсссивного состояния (Шаляпина и др , 2003, Шаляпина, 2005) Одной из задач данной работы было изучить особенности экспрессии CRH и вазопрессина в мозге крыс линий КНА и KLA при развитии у них депрессивноподобных состояний в парадигме «выученная беспомощность».

CRH. Были выявлены существенные межлинейные различия по уровню экспрессии CRH в гипоталамусе и экстрагипоталамичсских структурах мозга - как базальные, так и в динамике содержания иммуиореактивного CRH мозге в ходе развития депрессивноподобного состояния. В частности, у крыс линии KLA обнаружен существенно более высокий уровень экспрессии CRH в ПВЯ гипоталамуса (по суммарному числу средне- и интенсивно экспрессирующих клеток в мелкоклеточной части ПВЯ - Fiio^l29,33, р=0,002, в крупноклеточной части ПВЯ - Fu0=49,4, р=0,006), полях гиппокампа (CAI - FUo=55,l, р<0,0001; САЗ-4 -Fi.io=5S,77, р=0,002) и неокортексе (Fuo=31, р=0,03), что вероятно, обуславливает более высокий уровень тревожности у животных этой линии в сравнении с крысами линии КНА. Неизбегаемый неконтролируемый стресс вызывал резкое (уже на 1-й день после стресса) и значительное снижение содержания иммуиореактивного CRH как в мелкоклеточной (интенсивность экспрессии CRH к 10-му постстрессорному дню составляла 2% от исходного уровня показателя, F3,2o=8,3; р=0,001), так и крупноклеточной частях ПВЯ гипоталамуса (снижение интенсивности экспрессии CRH в 9 раз; F3.2o=20,95; р=0,0001) у пассивных животных (рис. 8) У активных животных значимое снижение уровня экспрессии нейрогормона было выявлено только в крупноклеточпой части ПВЯ гипоталамуса ^3,20=12,55; р=0,0001)

В экстрагипоталамических структурах: регуляции ГАС также были отмечены различия в динамике экспрессии CRH при развитии депрессивноподобных состояний у линейных животных. У крыс линии KLA наблюдалось снижение содержания иммуиореактивного CRH в поле CAI гиппокампа (F3,2o=!07,7, р<0,0001) (рис 9, А), но при этом происходило увеличение экспрессии нейрогормона в неокортексе (на 10-й постсрессорный день - Fiiio=51,76, р=0,02) (рис. 9, Б) У крыс с активной стратегией поведения отмечена активация экстрагипоталамического звена CRH-системьг наблюдалось увеличение содержания иммуиореактивного CRH как в областях гиппокампа (наиболее выраженное в поле CAI; на 10-й постсрессорный день - Fi ю=38,34, р=0,0001) (рис. 9, А), так и неокортексе (на 10-й постсрессорный день - Fi.io=l5,78; р=0,02) (рис 9, Б)

£ 1200 9 1000

г1- * ^ i ^ * * ГГ^т

700 600 500

rj±

1 д

10д

Рис. 8. Динамика экспрессии кортиколиберина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса крыс линий КНА (светлые столбики) и КЬА (заштрихованные столбики) на разных сроках развития депрессивноподобных состояний в парадигме «выученная беспомощность»: суммарное количество средне - и интенсивно-окрашенных клеток, выраженное в процентах относительно контроля линии КНА. А - мелкоклеточная часть ПВЯ гипоталамуса; Б - крупноклеточная часть ГТВЯ гипоталамуса.

Пунктирной линией обозначен уровень экспрессии контрольной группы животных линии КНА, принятый за 100%.

* - значимые отличия от контроля соответствующей линии, р <0,05.

# - значимые отличия между группами животных линий КНА и КЬА, р <0,05.

600

я 500 -8

р 400 -н

$ 300 -

й 200

% 100

3500

Л 3000 О

Р 2500

* 2000

R 1500

0/0 1000 500

Д.

контроль 1д 5д 10д контроль 1д 5 д 10д

Рис. 9. Динамика экспрессии кортиколиберина в поле CAI гиппокампа (А) и неокортексе (Б) крыс линий КНА (светлые столбики) и KLA (заштрихованные столбики) на разных сроках развития депрессивноподобных состояний в парадигме «выученная беспомощность»: суммарное количество средне-и интенсивно- окрашенных клеток, выраженное в процентах относительно контроля линии КНА. Пунктирной линией обозначен уровень экспрессии контрольной группы животных линии КНА, принятый за 100%.

* - значимые отличия от контроля соответствующей линии, р <0,05.

# - значимые отличия между группами животных линий КНА и KLA, р <0,05.

Вазопрессин. Базальных межлинейных различий по уровню экспрессии вазопрессина в ПВЯ гипоталамуса крыс линий КНА и KLA обнаружено не было. Однако такие различия были выявлены в динамике активности вазопрессинергической системы в ходе развития депрессивноподобных состояний. У животных обеих линий наблюдалось снижение экспрессии вазопрессина в крупноклеточной части ПВЯ гипоталамуса на 1-е сутки после стрессорного воздействия (F3 ¿0=71,9 6; р<0,0001) с возвратом к контрольному значению показателя на 10-е сутки после стресса у активных животных и превышением такового у пассивных животных (Fi,ю=14,77; р=0,03) (рис. 10). Подобная тенденция изменений активности вазопрессинергической

системы наблюдалась и у крыс Вистар в описанных выше парадигмах, являющихся моделями эндогенной и реактивной депрессии Вероятно, обнаруженный феномен «консервативности» ранних посстрсссовых изменений активности вазопрессинергической системы отражает неспсцифическое участие этого нейрогормона в стрессориых реакциях организма, а не его роль в патогенезе депрессивных расстройств. Исключением является активация экспрессии вазопрессина в крупноклеточных ядрах гипоталамуса в отдаленные сроки развития тревожно-депрессивного состояния у крыс KLA, аналогичная активациии синтеза этого нейрогормона у крыс Вистар в модели ПТСР на поздних сроках формирования патологии Однако поскольку при общей однонаправленности эти изменения выражены в значительно меньшей степени, чем изменения в системе CRH, можно предполагать, что по отношению к последним они носят сопутствующий характер

Рис. 10. Динамика экспрессии вазопрессина в крупноклеточной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса крыс линий КНА (светлые столбики) и KLA (заштрихованные столбики) на разных сроках развития депрессивноподобных состояний в парадигме «выученная беспомощность», общее количество иммунореактивных клеток, выраженное в процентах относительно контроля линии КНА

Пунктирной линией обозначен уровень экспрессии контрольной группы животных линии КНА, принятый за 100%

* - значимые отличия от контроля соответствующей линии, р <0,05.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования позволяют сделать заключение о ведущей роли гипоталамического звена CRH-ергической системы в генезе нарушений ГАС в моделях эндогенной и реактивной депрессии/ПТСР В случае экспериментальных аналогов эндогенной депрессии и ПТСР происходит гиперактивация экспрессии CRH в мелкоклеточной части ПВЯ гипоталамуса, где кортиколиберин функционирует как нейрогормон, непосредственно активирующий ГАС При этом для реактивного расстройства характерна специфическая гиперактивация крупноклеточной CRH-ергической системы гипоталамуса, откуда нейрогормон

поступает в системный кровоток и оказывает ряд эффектов, не связанных с регуляцией выброса АКТГ аденогипофизом. Обнаружена специфическая для реактивного состояния в модели ПТСР активация крупноклеточной вазопрессияергической системы гипоталамуса на отдалённых сроках формирования патологии

При модельной эндогенной депрессии и у крыс Вистар, и у крыс линии КНА наблюдалась гиперактивность экстрагипоталамического звена СЯН-системы У крыс линии КЬА в ходе развития депрессивноподобного состояния, характеризующегося признаками реактивного тревожно-депрессивного расстройства, отмечалось повышение экспрессии вазопрессина в крупноклеточной части ПВЯ гипоталамуса. Этот факт позволяет полагать, что гиперактивация крупноклеточной нейросекреторной системы гипоталамуса, описанная нами также и у крыс Вистар в модели ПТСР, вероятно, представляет собой один из принципиальных механизмов патогенеза реактивных тревожно-депрессивных расстройств

Таким образом, в результате проведенных исследований впервые установлены как общие, так и специфические нейроэндокринпые С1Ш-зависимые механизмы развития двух форм постстрессовых депрессий у крыс

ВЫВОДЫ

1. Депрессивноподобное состояние у крыс Вистар в модели эндогенной депрессии сопровождается увеличением экспрессии кортиколиберина в мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса и гиппокампе как па раннем (1-й день), так и в отдаленные сроки (5-10-й день) формирования постстрессовой психопатологии

2. Формирование реактивного тревожно-депрессивного состояния у крыс Вистар в модели постгравматического стрессового расстройства на всех исследованных сроках сопровождается увеличением экспрессии кортиколиберина в мелко- и крупноклеточной частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса. В экстрагипоталамических структурах регуляции гипофизарно-адрснокортикальной системы изменений экспрессии нейрогормона не обнаруживается

3 В ранний период формирования депрессивноподобного состояния в модели эндогенной депрессии (1-й день) у крыс Вистар снижается содержание иммунореактивного вазопрессина в мелко- и круппоклеточной частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса. В отдалённый период развития психопатологии (10-й день) уровень экспрессии вазопрессина восстанавливается до контрольного значения.

4 В ранний период формирования реактивного тревожно-депрессивного состояния в модели посттравматического стрессового расстройства у крыс Вистар снижается экспрессия вазопрессина в мелко- и крупноклеточной частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса В отдалённый период содержание иммунореактивного вазопрессина восстанавливается до

контрольного значения в мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра и превышает таковое в крупноклеточной части ядра.

5. У крыс с активной (линия КНА) и пассивной (линия KLA) стратегиями поведения

выявлена различная динамика экспрессии кортиколиберина и вазопрессина в областях мозга, вовлекающихся в регуляцию гипофизарно-адренокортикальной системы, при формировании депрессивноподобных состояний в парадигме «выученная беспомощность»:

а) Как в раннем, так и в отсроченном периодах формирования депрессивноподобного состояния у крыс линии KLA снижается содержание иммунореактивного кортиколиберина в мелко- и крупноклеточной частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса и в поле CAI гиппокампа, но повышается - в неокортексе, тогда как у крыс линии КНА экспрессия нейрогормона в крупноклеточной части паравентрикулярного ядра снижается, а в поле CAI гиппокампа и неокортексе - увеличивается.

б) У животных обеих линий формирование депрессивноподобного состояния сопровождается снижением экспрессии вазопрессина в крупноклеточной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса на 1-й постстрессорный день с последующим восстановлением показателя до контрольного значения у крыс линии КНА и превышением такового у крыс линии KLA

6. Изменения экспрессии кортиколиберина и вазопрессина в структурах мозга при формировании депрессивноподобных состояний у крыс свидетельствуют о ведущей роли кортиколиберинергических механизмов в патогенезе постстрессовых психопатологий. Характер вовлеченности, а также направленность изменений активности кортиколиберинергической системы на гипоталамическом и экстрагипоталамическом уровне зависит от формы психопатологии и индивидуально-типологических особенностей поведения животных.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СТАТЬИ

1. Миронова В И . Рыбникова Е А., Ракицкая В.В., Шаляпина В.Г. Содержание кортиколиберина в гипоталамусе крыс с различной стратегией поведения при постстрессорной депрессии // Рос. физиол журн. им. И М. Сеченова. - 2004. - Т 90(9). - С. 1161-1169.

2. Миронова В И.. Рыбникова Е А., Ракицкая В В. Экспрессия вазопрессина в гипоталамусе активных и пассивных крыс при развитии постстрессорной депрессии // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2005. - Т. 140(12). - С.618-621.

3 Миронова В И. Рыбникова Е А. Участие экстрагипоталамического звена регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы в развитии разных форм депрессивноподобного состояния у крыс // Рос физиол журн. им. И.М. Сеченова. - 2006. - Т 92(9) - С 1111-1121.

4. Рыбникова Е А , Миронова В И.. Пивина С.Г., Ордян Н.Э , Тюлькова Е И, Самойлов М.О. Гипоксическое прекондиционирование предотвращает развитие постстрессорных депрессивных состояний у крыс // Доклады АН. - 2006 - Т.411(1). - С. 122-124. [Rybnikova Е.А., Mironova VI. Pivina S G., Ordyan N.E., Tulkova E.I, Samoilov, M O. Hypoxic preconditioning prevents development of post-stress depressions in rats // Dokl. Biol Sci - 2006. -V.411. - P.431-433 (перевод)]

5. Рыбникова E. А., Самойлов М.О, Миронова В. И . Тюлькова Е. И., Пивина С. Г., Ватаева JI.A., Ордян Н Э , Абриталин Е Ю., Колчев А.И. Возможности использования гипоксического прекондиционирования для профилактики постстрессовых депрессивных эпизодов // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова - 2007. -Т.107(7) - С.43-48. [Rybnikova Е.А., Samoilov М О., Mironova V 1. Tyul'kova E.I., Pivina S.G., Vataeva L.A., Ordyan N.E., Abntalm E Y, Kolchev A.I. The possible use of hypoxic preconditioning for the prophylaxis of post-stress depressive episodes // Neurosci. Behav. Physiol. - 2008. - V 38(7). - P. 721-726 (перевод)]

6. Rybnikova E., Mironova V . Pivma S , Tulkova E, Ordyan N , Vataeva L., Vershimna E., Abntalm E, Kolchev A , Nahvaeva N., Turner A.J , Samoilov M Antidepressant-like effect of mild hypoxia preconditioning in the learned helplessness model in rats // Neuroscience Letters. - 2007. - V.417(3). - P.234-239.

7. Rybnikova E, Mironova V.. Pivina S., Tulkova E„ Ordyan N., Nahvaeva N., Turner A., Samoilov M. Involvement of hypothalamic-pituitary-adrenal axis m the antidepressant-like effect of mild hypoxic preconditioning in rats // Psychoneuroendocnnology. - 2007. - V.32(7). - P.813-823.

8. Рыбникова E.A., Миронова В И . Тюлькова Е.И , Самойлов М.О. Анксиолитический эффект умеренной гипобарической гипоксии у крыс в модели посттравматического стрессового расстройства//Журн ВНД.-2008. - Т.58(4). - С.475-482.

ТЕЗИСЫ

9. Миронова В И. Рыбникова Е.А., Шаляпина В.Г. Изменение экспрессии кортиколиберина в гипоталамусе крыс с активной и пассивной стратегией поведения в ходе развития постстрессорной депрессии // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. III конференция молодых ученых России с международным участием. Тезисы доклада. - Москва, 2004 -С.381-382

10. Миронова В И , Ракицкая В В., Е.А Рыбникова, Шаляпина В Г. Морфофункциональные изменения кортиколиберинергических центров гипоталамуса крыс в ходе развития

депресснвноподобного состояния // Всероссийская научно-практическая конференция памяти профессора А И Белкина. Тезисы доклада. - Москва, 2004 - С.193-195.

11. Миронова В И . Рыбникова Е А., Шаляпина В Г Стрессореактивность крыс с активной и пассивной стратегией приспособительного поведения в условиях неизбегасмого стресса // Международный междисциплинарный конгресс «Прогресс в фундаментальных и прикладных науках для здоровья человека». Тезисы доклада - Судак, Крым, Украина, 2004 - С 51-53

12. Миронова В И. Рыбникова Е.А Роль кортиколиберина и вазопрессина в развинш депрессивноподобных состояний у активных и пассивных крыс // Всероссийская конференция молодых исследователей «Физиология и медицина»: Тезисы доклада. - Санкт-Петербург, 2005 — С.75

13 Миронова В И . Рыбникова ЕА, Шаляпина В Г Динамка содержания кортиколиберина и вазопрессина у крыс в ходе развития постстрессорной депрессии // VII Всероссийская конференция «Нейроэндокринология 2005» Тезисы доклада. - Санкт-Петербург, 2005. -С 123-124

14. Миронова В И.. Рыбникова Е А. Изменения активности нейроэндокринных центров регуляции ГАС при развитии разных форм экспериментальной депрессии у крыс // XIV съезд психиатров России. Тезисы доклада - Москва, 2005. - С 492-493.

15 Миронова В И Динамика экспрессии нейрогормонов - регуляторов гипофизарно-адренокортикальной системы в структурах мозга крыс при развитии разных форм депрессивных состояний // Международный симпозиум, посвященный 80-летию организации Института физиологии им. И П. Павлова РАН «Механизмы адаптивного поведения»' Тезисы доклада - Санкт-Петербург, 2005 - С 46-47.

16 Mironova V. Rybnikova Е The comparative expression of hypothalamic and extrahypothalamic CRH and vasopressin m different forms of experimental depression m rats // International Congress "Molecular basis of neurological and psychiatric disorders", organized in the frame of 11 th meeting of Czech and Slovak Neurochemical Society Abstract. - Martin, Slovak Republic, 2006. - P. 68.

17 Миронова В.И, Рыбникова ЕА Нарушения нейроэндокринной регуляции у крыс в экспериментальных моделях депрессии // Межинститутская конференция молодых ученых, посвященная 100-летию академика В H Черниговского «Механизмы регуляции и взаимодействия физиологических систем организма человека и животных в процессах приспособления к условиям среды»' Тезисы доклада. - Санкт-Петербург-Колтуши, 2007. -С.55.

18 Миронова В И.. Рыбникова Е.А. Нейроэндокринные механизмы эндогенной депрессии, исследования в моделях на крысах // Российская конференция «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии»' Тезисы доклада. - Москва, 2007. - С.365-366.

19 Миронова В И. Рыбникова Е А. Неизбегаемый стресс индуцирует устойчивые модификации экспрессии гипоталамических пейрогормонов кортиколиберина и вазопрессина у крыс // Всероссийский симпозиум с международным участием «Гормональные механизмы адаптации», посвященный памяти профессора А А. Филаретова Тезисы доклада - Санкт-Петербург, 2007.-С 55.

20 Mironova V Modifications of hypothalamic CRH and vasopressin expression in development of depressive-like states m rats // International School of Neuroendocnnology Abstract. - Seillac, France, 2007.-P 31.

21 Миронова В И . Рыбникова Е А Нейроэндокринные механизмы развития депрессивноподобного состояния в модели «выученная беспомощность» // XX съезд Физиологического общества им И П. Павлова' Тезисы доклада - Москва, 2007. - С.335

22. Миронова В И.. Рыбникова Е А Нейроэндокринные механизмы развития реактивного тревожно-депрессивного состояния в модели посттравматического стрессового расстройства // Одиннадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей «Человек и его здоровье»: «Фундаментальная наука и клиническая медицина»: Тезисы доклада. - Санкт-Петербург, 2008 - С 249-250

Подписано в печать 01.09.2008 Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ № 900.

Отпечатано в ООО «Издательство "JIEMA"»

199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д.24, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Миронова, Вера Ивановна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Кортиколиберинергическая система головного мозга.

1.1.1. Семейство кортиколиберина и родственных пептидов.

1.1.2. Ген кортиколиберина и процесс синтеза.

1.1.3. Распределение кортиколиберинергических нейронов и терминалей в ЦНС.

1.1.3.1. Нейросекреторные кортиколиберинергические центры гипоталамуса.

1.1.3.2. Экстрагипоталамические локусы экспрессии кортиколиберина.

1.1.4. Рецепторы кортиколиберина.

1.1.5. Роль кортиколиберина в регуляции поведения.

1.2. Вазопрессин - функциональный синергист кортиколиберина в гипоталамусе.

1.2.1. Ген вазопрессина и процесс синтеза.

1.2.2. Распределение вазопрессинергических нейронов и терминалей в гипоталамусе.

1.2.3. Рецепторы вазопрессина.

1.3. Кортиколиберин и вазопрессин как основные регуляторы активности гипофизарно-адренокортикальной системы (ГАС)

1.3.1. ГАС и стрессорная реакция организма.

1.3.2. Механизмы регуляции ГАС.

1.4. Роль кортиколиберина и вазопрессина в патогенезе депрессий.

1.4.1. Клинические аспекты депрессивных расстройств.

1.4.2. Нарушения ГАС и её нейроэндокринной регуляции при эндогенной и реактивной депрессии.

1.4.2.1. Эндогенная депрессия.

1.4.2.2. Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).

1.5. Моделирование депрессивноподобных состояний на животных.

1.5.1. «Выученная беспомощность» как модель эндогенной депрессии.

1.5.2. «Стресс-рестресс» как модель реактивного тревожно-депрессивного состояния.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Характеристика экспериментальных животных.

2.2. Экспериментальные модели постстрессовых депрессивноподобных состояний у крыс.

2.2.1. «Выученная беспомощность».

2.2.2. «Стресс-рестресс».

2.3. Методы исследований.

2.3.1. Методы изучения функции ГАС.

2.3.1.1. Тест на регуляцию ГАС по механизму отрицательной обратной связи.

2.3.1.2. Радиоиммунологический метод определения содержания кориткостерона в плазме крови

2.3.2.Меюды изучения поведения.'.

2.3.2.1. Характеристика ориентировочно-исследовательского поведения в тесте «открытое поле».

2.3.2.2. Характеристика уровня тревожности в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт».

2.3.2.3. Тест предпочтения сахарина.

2.3.3. Тесты с применением антидепрессантов.

2.3.4. Иммуноцитохимический метод.

2.3.4.1. Гистологическая обработка материла.

2.3.4.2. Количественный анализ иммунореактивности.

2.3.5. Методы статистической обработки данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Характеристика депрессивноподобного состояния, развивающегося у крыс Вистар в модели «выученная беспомощность».

3.1.1. Динамика поведения крыс в тесте «открытое поле» на разных сроках формирования депрессивноподобного состояния.

3.1.2. Уровень тревожности в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт».

3.1.3. Агедония.

3.1.4. Гормональная активность ГАС.

3.1.5. Нарушение торможения ГАС.

3.1.6. Модификация экспрессии глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампе.

3.1.7. Влияние антидепрессанта людиомила на развитие депрессивноподобного состояния.

3.2. Динамика экспрессии кортиколиберина в структурах мозга крыс Вистар при развитии депрессивноподобного состояния в модели «выученная беспомощность».

3.3. Изменения экспрессии вазопрессина в кортиколиберинергических центрах гипоталамуса крыс при развитии депрессивноподобного состояния в модели «выученная беспомощность.

3.4. Развитие реактивного тревожно-депрессивного состояния у крыс Вистар в модели «стресс-рестресс».

3.4.1. Поведение крыс в тесте «открытое поле» после экспозиции животных повторному стрессу.

3.4.2. Уровень тревожности в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт».

3.4.3. Гормональная активность ГАС.

3.4.4. Влияние антидепрессанта-анксиолитика паксила на развитие тревожно-депрессивного состояния.

3.5. Изменения экспрессии кортиколиберина в структурах мозга крыс при развитии тревожно-депрессивного состояния в модели «стрессрестресс».

3.6. Изменения экспрессии вазопрессина в кортиколиберинергических центрах гипоталамуса крыс при развитии тревожно-депрессивного состояния в модели «стресс-рестресс».

3.7. Особенности экспрессии кортиколиберина и вазопрессина в структурах мозга, осуществляющих регуляцию ГАС, при развитии «выученной беспомощности» у крыс с противоположными стратегиями поведения: исследование на крысах линий КНА и

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Нейроэндокринные механизмы развития эндогенной депрессии в экспериментальной модели «выученная беспомощность».

4.2. Нейроэндокринные механизмы развития ПТСР в экспериментальной модели «стресс-рестресс».

4.3. Нейроэндокринные механизмы развития депрессивноподобных состояний у животных с противоположными стратегиями поведения.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс"

Актуальность проблемы Депрессией обозначают широкий круг психических расстройств, при которых симптом сниженного настроения рассматривается как ведущий компонент синдрома. Согласно современным эпидемиологическим данным, депрессия относится к группе наиболее распространённых расстройств, встречающихся как в психиатрической, так и в общесоматической практике [Смулевич, 2000]. По прогнозам ВОЗ к 2020 году депрессия выйдет на второе место по распространённости среди причин нетрудоспособности после сердечно-сосудистых заболеваний [Kupfer, 1999].

Известно, что острые или длительные психоэмоциональные стрессы являются одним из важнейших факторов, приводящих к возникновению депрессии. Частота стрессовых ситуаций угрожающе возрастает в современном мире, и, следовательно, увеличивается риск возникновения депрессивных расстройств. На основе этиологии все депрессии подразделяются на эндогенные и реактивные. При эндогенной депрессии внешняя психотравматизация (стресс) выступает в роли триггера, и психогенная симптоматика проявляется лишь на начальных этапах развития, а в дальнейшем заболевание развивается по своим эндогенным закономерностям, в то время как для реактивного тревожно-депрессивного состояния (в частности, посттравматического стрессового расстройства — ПТСР) характерна экзогенная природа, причинная связь с внешним стрессором, без воздействия которого психические нарушения не формируются [Каплан и Сэдок, 1994; Волошин, 2005]. Патогенетическая роль фактора стресса в развитии как эндогенной/меланхолической депрессии, так и реактивной депрессии/ПТСР остаётся решающей, поэтому они нередко называются постстрессовыми.

Проблеме эндокринных нарушений при эндогенной и реактивной депрессии уделяется значительное внимание в биологической психиатрии и психонейроэндокринологии. Клинические исследования показывают, что у больных эндогенной/меланхолической депрессией обнаруживается повышенная активность гипофизарно-адренокортикальной системы (ГАС) [Mortola et al., 1987; Deuschle et al., 1997; Keller, 2006] в сочетании с десенситизацией системы к сигналам отрицательной обратной связи (ООС) [Carrol, 1982; Modell et al., 1998; Zobel et al., 2001]. В случае реактивной депрессии/ПТСР, напротив, наблюдается сенситизация ГАС к сигналам ООС [Yehuda et al.,1993; De Kloet et al., 2007] при отсутствии признаков активации периферического звена ГАС [Mason et al., 1986; Yehuda et al.,1991a; Ollf et al., 2006; Simeon et al., 2007]. На основании этих наблюдений было сделано предположение о наличии как общих, так и специфических для каждой формы депрессий механизмов патогенеза. Согласно одной из существующих на данный момент гипотез патогенеза депрессий (гормональной), основную роль в эндокринных нарушениях, наблюдаемых в клинической картине этих психопатологий, играют изменения синтеза и секреции гипоталамического нейрогормона кортиколиберина (corticotropin-releasing hormone, CRH) - основного «медиатора» стресса и регулятора базальной и обусловленной активности ГАС [Vale et al., 1981; Owens and Nemeroff, 1991; Turnbull and Rivier, 1997; Smagin et al., 2001]. У больных меланхолической депрессией и ПТСР обнаружен повышенный уровень CRH в спинномозговой жидкости (СМЖ) и плазме крови [Nemeroff et al., 1984; Bremner et al., 1997; Turnbull., 2006; Watson and Mackin, 2006]. Также у пациентов, страдающих меланхолической депрессией, обнаружено повышенное количество CRH-экспрессирующих нейронов в гипоталамусе, причем часть из них также коэкспрессирует другой нейрогормоп-регулятор ГАС - вазопрессин [Raadsheer et al., 1994; Purba et al., 1996]. Вазопрессин тесно связан с CRH, как морфологически - будучи колокализован с ним в телах нейросекреторных клеток и их терминалях, так и функционально -контролируя количество CRH-рецепторов в мозге и гипофизе, а также регулируя их аффинность к CRH [Whitnall, 1988; Jard, 1990; Aguilera and Rabadan-Deihl, 2000]. Возникло предположение, что вазопрессин также может вовлекаться в патогенез депрессий, наряду с CRH. Однако конкретные CRH-зависимые механизмы эндогенной и реактивной депрессии, в том числе и роль функционального синергиста CRH - вазопрессина, остаются практически неизученными.

Наличие существенных пробелов в понимании механизмов патогенеза депрессий определяет недостаточную эффективность их терапии. По объективным причинам возможности исследований нейроэндокринных механизмов депрессий в условиях клиники ограничены, поэтому доклинические исследования, проводимые с использованием экспериментальных моделей на животных, являются приоритетной альтернативой. Детальное изучение нейроэндокринных - CRH-зависимых - механизмов депрессивных патологий с использованием моделей этих состояний на крысах представляет собой актуальную проблему, находящуюся в центре внимания современных исследований.

Хорошо известно, что существуют индивидуальные различия в реакции на стрессорные воздействия, обусловленные генетически детерминированными типологическими характеристиками особи. В частности, в одних и тех же стрессорных условиях у животных с противоположными стратегиями поведения формируются принципиально различные постстрессовые депрессивноподобные состояния [Жуков, 1997; Шаляпина и Ракицкая, 2003; Шаляпина, 2005]. В основе этого феномена, по всей видимости, лежит различная реактивность ГАС на стресс, которая связана с особенностями нейроэндокринной регуляции этой системы у особей, отличающихся стратегией адаптивного поведения. Поэтому при изучении механизмов патогенеза депрессивных расстройств возникает вопрос, как на нейроэндокринном уровне проявляются индивидуальные характеристики особи. Для прояснения этого вопроса необходимы исследования на линейных животных с разными стратегиями поведения. Удобной моделью для таких исследований являются крысы линий КНА (активные) и KLA (пассивные), отличающиеся реактивностью на стресс и характеристиками постстрессовых депрессивноподобных состояний [Жуков, 1997; Шаляпина, 2005].

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования являлось изучение нейроэндокринных — CRH-зависимых — механизмов развития депрессивноподобных состояний у крыс в моделях эндогенной депрессии и реактивного тревожно-депрессивного состояния (посттравматического стрессового расстройства, ПТСР). В связи с этим были поставлены следующие задачи:

3. Изучить особенности экспрессии CRH и вазопрессина в гипоталамических и экстрагипоталамических центрах регуляции ГАС при формировании депрессивноподобных состояний у линейных крыс с активной и пассивной стратегией приспособительного поведения.

Научная новизна работы

В работе впервые установлено наличие общих и специфических нейроэндокринных механизмов эндогенной депрессии и реактивного тревожно-депрессивного состояния/ПТСР. В экспериментальных моделях этих форм депрессий выявлено, что в обоих случаях происходит гиперактивация гипоталамического звена CRH-ергической системы. Однако при развитии ПТСР наблюдается повышение экспрессии нейрогормона как в мелкоклеточных ядрах гипоталамуса, так и крупноклеточных, тогда как в случае эндогенной депрессии - только в мелкоклеточных ядрах.

Впервые обнаружено участие экстрагипоталамического звена CRH-системы в генезе модельной эндогенной депрессии. Показано увеличение экспрессии CRH в областях гиппокампа, осуществляющих торможение активности ГАС, у животных в модели эндогенной депрессии.

Впервые обнаружены общие и специфические закономерности динамики активности вазопрессинергической системы гипоталамуса при эндогенной депрессии и реактивном тревожно-депрессивном состоянии/ПТСР. Наряду со снижением содержания вазопрессина в гипоталамусе на 1-е сутки после экспозиции животных стрессу в обеих моделях, выявлена специфичная для реактивного тревожно-депрессивного состояния активация синтеза вазопрессина в крупноклеточных ядрах гипоталамуса на поздних сроках его развития.

Впервые проведено сравнительное исследование нейроэндокринных механизмов различных депрессивноподобных состояний, формирующихся в одних и тех же стрессорных условиях у крыс с генетически детерминированными противоположными стратегиями поведения. Эти исследования продемонстрировали наличие особенностей, реактивности CRH-ергических центров мозга на стресс у активных (линия КНА) и пассивных особей (линия KLA). У пассивных животных обнаружено снижение экспрессии CRTI в гипоталамусе и гиппокампе, но повышение - в неокортексе. У активных животных не обнаружено существенных изменений в гипоталамическом звене CRH-системы, но показана гиперактивация её экстрагипоталамического уровня (гиппокамп, неокортекс). У пассивных крыс при развитии тревожно-депрессивного состояния была выявлена гиперактивация крупноклеточной вазопрессинергической системы гипоталамуса, аналогичная описанной в модели ПТСР у крыс Вистар. •

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты расширяют современные представления о роли нейроэндокринной системы в патогенезе эндогенной и реактивной депрессии. Важное теоретическое значение для понимания механизмов патогенеза депрессий имеет основной вывод работы — о наличии как общих, так и специфических для разных форм депрессий нейроэндокринных механизмов формирования этих психопатологий.

Совокупность данных, свидетельствующая о ключевой патогенетической роли гиперактивации гипоталамического звена CRII-ергической системы при развитии разных форм депрессивных расстройств, имеет важное практическое значение. Установленные факты могут служить научной основой для разработки дифференциальных терапевтических стратегий коррекции различных форм депрессий в клинике. С их учетом возможно создание принципиально новых фармакологических средств, более эффективных за счет направленного действия не на общие нейрохимические, а на выявленные в данной работе специфические нейроэндокринные механизмы конкретной формы депрессии.

Апробация работы

Результаты работы были представлены и обсуждены на Международном междисциплинарном конгрессе «Прогресс в фундаментальных и прикладных науках для здоровья человека» (Судак, Крым, Украина, 2004), III конференции молодых учёных России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2005), VII Всероссийской конференции «Нейроэидокринология 2005» (Санкт-Петербург, 2005), XIV съезде психиатров России (Москва, 2005), Международном симпозиуме, посвященном 80-летию организации Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы адаптивного поведения» (Санкт-Петербург, Колтуши, 2005), International Congress "Molecular basis of neurological and psychiatric disorders", organized in the frame of 11th meeting of Czech and Slovak Neurochemical Society (Martin, Slovak Republic, 2006), XX съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова (Москва, 2007), Всероссийском симпозиуме с международным участием «Гормональные механизмы адаптации», посвященном памяти профессора А.А. Филаретова (Санкт-Петербург, 2007), International School of Neuroendocrinology (Seillac, France, 2007), а также на заседаниях Лаборатории нейроэндокринологии и Отдела физиологии и патологии высшей нервной деятельности Института физиологии им. И.П. Павлова РАН (2004-2008).

Публикации

Основное содержание диссертации отражено в 25 публикациях (из них 8 научных статей в рецензируемых российских и зарубежных журналах и 17 тезисов).

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Миронова, Вера Ивановна

выводы

Депрессивноподобное состояние у крыс Вистар в модели эндогенной депрессии сопровождается увеличением экспрессии кортиколиберина в мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса и гиппокампе как на раннем (1-й день), так и в отдаленные сроки (5-10-й день) формирования постстрессовой психопатологии.

Формирование реактивного тревожно-депрессивного состояния у крыс Вистар в 'модели посттравматического стрессового расстройства на всех исследованных сроках сопровождается увеличением экспрессии кортиколиберина в мелко- и крупноклеточной частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса. В экстрагипоталамических структурах регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы изменений экспрессии нейрогормона не обнаруживается. В ранний период формирования депрессивноподобного состояния в модели эндогенной депрессии (1-й день) у крыс Вистар снижается содержание иммунореактивного вазопрессина в мелко- и крупноклеточной частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса. В отдалённый период развития психопатологии (10-й день) уровень экспрессии вазопрессина восстанавливается до контрольного значения.

В ранний период формирования реактивного тревожно-депрессивного состояния в модели посттравматического стрессового расстройства у крыс Вистар снижается экспрессия вазопрессина в мелко- и крупноклеточной частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса. В отдалённый период содержание иммунореактивного вазопрессина восстанавливается до контрольного значения в мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра и превышает таковое в крупноклеточной части ядра.

У крыс с активной (линия КНА) и пассивной (линия KLA) стратегиями поведения выявлена различная динамика экспрессии кортиколиберина и вазопрессина в областях мозга, вовлекающихся в регуляцию гипофизарно-адренокортикальной системы, при формировании депрессивноподобных состояний в парадигме «выученная беспомощность»: а) Как в раннем, так и в отсроченном периодах формирования депрессивноподобного состояния у крыс линии KLA снижается содержание иммунореактивного кортиколиберина в мелко- и крупноклеточной частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса и в поле СА1 гиппокампа, но повышается — в неокортексе, тогда как у крыс линии КНА экспрессия нейрогормона в крупноклеточной части паравентрикулярного ядра снижается, а в поле СА1 гиппокампа и неокортексе — увеличивается. б) У животных обеих линий формирование депрессивноподобного состояния сопровождается снижением экспрессии вазопрессина в крупноклеточной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса на 1-й постстрессорный день с последующим восстановлением показателя до контрольного значения у крыс линии КНА и превышением такового у крыс линии KLA.

Изменения экспрессии кортиколиберина и вазопрессина в структурах мозга при формировании депрессивноподобных состояний у крыс свидетельствуют о ведущей роли кортиколиберинергических механизмов в патогенезе постстрессовых психопатологий. Характер вовлечённости, а также направленность изменений активности кортиколиберинергической системы на гипоталамическом и экстрагипоталамическом уровне зависит от формы психопатологии и индивидуально-типологических особенностей поведения животных. 3 . tt

-v- ■•^лачГ-j ■ г ас1¥ ' * : Ч i' ■■ , -5 '■ - . Д: • ;> ' — ■ ^it®»' -Try ■ f ■'. ; Ч4 "f- г;. - ^

•J

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Работа посвящена изучению нейроэндокринных механизмов развития эндогенной и реактивной депрессии в экспериментальных моделях на крысах.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Миронова, Вера Ивановна, Санкт-Петербург

1. Вертоградова О.П., Волошин В.М. Анализ структуры депрессивной триады как диагностического и прогностического признака // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1983. - №8. - С.1189-1194.

2. Волошин В.М. Посттравматическое стрессовое расстройство (феноменология, клиника, систематика, динамика и современные подходы к психофармакотерапии) // М.: «Анахарсис», 2005. 200 с.

3. Жуков Д.А. Психогенетика стресса. Поведенческие и эндокринные корреляты генетических детерминант стресс-реактивности при неконтролируемой ситуации. СПБ. 1997.- 176 с.

4. Каплан Г.И., Сэдок Б.Д. Клиническая психиатрия // М.: Медицина. 1994.

5. Маркель А.Л., Галактионов В.В., Ефимов В.М. Факторный анализ поведения крыс в тесе открытого поля // Журн. ВНД. 1988. - Т.38(5). - С.855-863.

6. Морозов В.И., Чайковский B.C., Прияткин С.А. Радиоиммунологический анализ стероидов, научно-практические аспекты // Росс. Физиол. Журнал. 1988. -Т.74(8). - С.473-476.

7. Нуллер Ю.Л. Патогенез эндогенной депрессии / В кн.: Депрессия и деперсонализация // Под ред. Ю.Л. Нуллера. Л.: Медицина. - 1981. - 207 с.

8. Поленов А.Л., Константинова М.С., Гарлов П.Е. Гипоталамо-гипофизарный нейроэндокринный комплекс / В кн.: Нейроэндокринология (часть первая, кн. первая) // Под ред. А.Л. Поленова. СПб, 1993. - С.139-187.

9. Психические расстройства и расстройства поведения (Класс V МКБ-10, адаптированный в Российской Федерации). М., 1998. — 512с.

10. Пушкарев А.Л., Доморацкий В.А., Гордеева Е.Г. Посттравматическое стрессовое расстройство: диагностика, психофармакотерапия, психотерапия // М.: изд-во Института психотерапии, 2000. — 128с.

11. Пшенникова М.Г. Феномен стресса, эмоциональный стресс и его роль в патологии // Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции). М.: Медицина. -2001. С.220-353.

12. Рыбникова Е.А., Шаляпина В.Г., Замуруев О.Н. Поведение крыс линий КНА и KLA в открытом поле и челночной камере // Журн. высш. нерв. деят. 1999. - Т. 49(1). - С.77-82.

13. Сметанников П.Г. Психиатрия // Санкт-Петербург: изд-во СПбМАПО, 1998. -304 с.

14. Смулевич А.Б. Депрессии в общесоматической практике. М. - 2000. - 160 с.

15. Тарабрина Н.В., Соколова Е.Д., Лазебная Е.О., Зеленова М.Е. Посттравматическое стрессовое расстройство: психологические и клинические особенности, вопросы терапии // Materia Medica. 1996. - Т. 1(9). - С.57-68.

16. Тиганов А.С. Эндогенные депрессии: вопросы классификации и систематики / В кн.: Депрессия и коморбидные расстройства // Под ред. А.Б. Смулевича — М. — 1997. С.12-26.

17. Угрюмов М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе. М: Наука, 1989. - 247 с.

18. Угрюмов М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции. М.: Наука, РАН. -1999.-299с.

19. Филаретов А.А. Функциональное значение многозвеньевого построения гипоталамо-гипофизарных нейроэндокринных систем // Успехи физиол. наук. -1996. Т.27. - С.3-11.

20. Хериет Э.Р., Гаттер К.С. Иммуноцитохимия: световая микроскопия / В кн.: Молекулярная клиническая диагностика. Методы: пер. с англ. // Под ред. С. Херрингтона и Дж. Макги. М.: Мир, 1999. - С.20-65.

21. Шаляпина В.Г. Кортиколиберин в регуляции приспособительного поведения и патогенезе постстрессорной психопатологии / В кн.: Основы нейроэндокринологии // Под ред. В.Г.Шаляпиной и П.Д.Шабанова. СПб.: Элби-СПб, 2005. - С.84-146.

22. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В. Реактивность гипофизарно-адренокортикальной системы на стресс у крыс с активной и пассивной стратегиями поведения // Российский физиологический журнал. 2003. - Т .89(5). - С. 585-590.

23. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Петрова Е.И. Роль кортикотропин-рилизинг гормона в нарушениях поведения после неизбегаемого стресса у активных и пассивных крыс // Журнал ВИД. 2003. - Т.54 (6). - С.709-712.

24. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Петрова Е.И., Миронова В.И. Приспособительное поведение активных и пассивных крыс после интраназального введения кортикотропин-рилизинг гормона // Российский физиологический журнал. 2002. - Т.88.(9). - С. 1212-1218.

25. Эллиниди В.Н., Аникеева Н.В., Максисова Н.А. Практическая иммуногистохимия (методические рекомендации). Санкт-Петербург: ВЦЭРМ МЧС России, 2002. -35с.

26. Abel К-В., Majzoub J.A. Molecular biology of the HPA axis / In: Handbook of Stress and the Brain: Part 1. The neurobiology of stress. Vol.15. // Eds: Steckler Т., Kalin N.H., Reul J.M.H.M. Amsterdam etc.: Elsevier, 2005. P. 79-95.

27. Acher R. Evolution of neurohormonal peptides: From genetic machinery to functional tailoring / In: Evolution and tumour pathology of the neuroendocrine system // Eds.: S. Falkmer et al. Amsterdam: Elsevier, 1984. -P.181-201.

28. Adamec R.E., Shallow T. Lasting effects on rodent anxiety of a single exposure to a cat// Physiol. Behav. 1993. - V.54. - P.101-109.

29. Adrien J., Dugovic C., Martin P. Sleep-wakefulness patterns in the helpless rat // Physiol. Behav. 1991. - V.49. - P.257-262.

30. Aguilera G., Harwood G.P., Wilson J.X., Morrel J., Brown J.H., Catt K.J. Mcchanisms of action of corticotropin-releasing factor and other regulators of corticotropin release in rat pituitary cells // J. Biol. Chem. 1983. - V.258. - P.8039-8045.

31. Aguilera G., Rabadan-Deihl C. Vasopressinergic regulation of the hipothalamic-pituitary-adrenal axis: implications for stress adaptation // Regulatory peptides. 2000. -V. 96. - P.23-29.

32. Ahima R.S., Harlan R.E. Charting of type II glucocorticoid receptor-like immunoreactivity in the rat central nervous system // Neurosci. 1990. - V.39. - P.579-604.

33. Ahima R.S., Krozowski Z., Harlan R.E. Type I corticosteriod receptor-like immunoreactivity in the rat CNS: distribution and regulation by corticosteroids // J. Сотр. Neurol. 1991. - V.313. - P.552-538.

34. Alfonso J., Frasch A.C., Flugge G. Chronic stress, depression and antidepressants: effects on gene transcription in the hippocampus // Rev. Neurosci. 2005. - V.16(l). -P.43-56.

35. American Psychiatric Association, Committee on Nomenclature and Statistics. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.

36. Angelucci F., Brene S., Mathe A.A. BDNF in schizophrenia, depression and corresponding animal models // Mol. Psychiarty. 2005. - V.10. - P.345-352.

37. Angulo J.A., Ledoux M., McEwen B.S. Genomic effects of cold and isolation stress on magnocellular vasopressin mRNA-contaming cells in the hypothalamus of the rat // J. Neurochem. 1991. - V.56(6). - P. 2033-2038.

38. Arbiser J.L., Morton C.C., Bruns J.A., Majzoub J.A. Human corticotropin-releasing hormone gene is located on the long arm of chromosome 8 // Cylogenet. Cell Genet. -1988. V.47(3). -P.113-116.

39. Aronsson M., Fuxe K., Dong Y., Agnati L.F., Okret S., Gustafsson J.-A. Localization of glucocorticoid receptor mRNA in the male rat brain by in situ hybridization // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - V.85. - P.9331-9335.

40. Arriza J.L., Simerly R.B., Swanson L.W., Evans M.R. Neuronal mineralocorticoid receptor as a mediator of glucocorticoid response // Neuron. 1988. - V.l. - P.887-900.

41. Austin M.C., Rhodes J.L., Lewis D.A. Differential distribution of corticotropin-releasing hormone immunoreactive axons in monoaminergic nuclei of the human brainstem // Neuropsychopharmacology. 1997. - V.l7(5). - P.326-341.

42. Belanoff J.K., Flores B.H., Kalezhan M. Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone // J. Clin. Psychopharmacol. 2001. - V.21(5). - P.516-521.

43. Belmaker R.H., Agam G. Major depressive disorder: mechanisms of disease // N. Engl. J. Med. 2008. - V. 358. - P.55-68.

44. Belzung C. Measuring exploratory behavior // In: Handbook of molecular genetic techniques for brain and behavior research (Techniques in the behavioral and neural sciences) / Eds.: W.E. Crusio, R.T. Gerlai. Elsevier, Amsterdam, 1999. P.739-749.

45. Bern H., Pearson D., Larson B.A., Nishioka R.S. Neurohormones from fish tails: the caudal neurosecretory system. I. "Urophysiology" and the caudal neurosecretory system of fishes // Recent Prog. Horm. Res. 1985. - V.41. - P. 533-552.

46. Berridge C.W., Dunn A J. A eortieotropin-releasing factor antagonist reverses the stress-induced changes of exploratory behavior in mice // Horm. Behav. 1987. - V.21(3). -P.393-401.

47. Bishop G.A., King J.S. Corticotropin releasing factor in the embryonic mouse cerebellum// Exp. Neurol 1999. - V. 160(2). - P. 489-499.

48. Bloom E.F., Battenberg E.L.F., Rivier J. Vale W. Corticotropin-releasing factor (CRF): immunoreactive neurones and fibers in rat hypothalamus // Regulatory peptides. 1982. -V.4.-P. 43-48.

49. Boyer P. Do anxiety and depression have a common pathophysiological mechanism? // Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 2000. - V.406. - P. 24-29.

50. Bradbury M.J., Strack A.M., Dallman M.F. Lesions of hippocampal efferent pathway (fimbria-fornix) do not alter sensitivity of adrenocorticotropin to feedback inhibition by corticosterone in rats // Neuroendocrinol. 1993. - V.58. - P.396-407.

51. Bremner J.D., Licino I., Darnell A., Krystal J.H., Owens M.J., Southwick S.M., Nemeroff C.B., Charney D.S. Elevated corticotropin-releasing factor concentration in posttraumatic stress disorders // Am. J. Psychiatry. 1997. - V. 154( 5). - P.624-629.

52. Britton D.R., Hoffman D.K., Lederis K., Rivier J. A comparison of the behavioral effects of CRF, sauvagine and urotensin I // Brain Res. 1984. - V.304(2). - P.201-205.

53. Britton D.R., Koob G.F., Rivier J., Vale W. Intraventricular corticotropin-releasing factor enhances behavioral effects of novelty // Life Sci. 1982. - V.31(4). - P.363-367.

54. Britton K.T., Lee G., Dana R., Risch S.C., Koob G.F. Activating and 'anxiogenic' effects of corticotropin releasing factor are not inhibited by blockade of the pituitary-adrenal system with dexamethasone // Life Sci. 1986. - V.39(14). - P. 1281-1286.

55. Brownstein M.J. Biosynthesis of vasopressin and oxytocin // Annu. Rev. Physiol. -1983. V.45. - P. 129-135.

56. Brownstein M.J., Russell J.T., Gainer H. Synthesis, transport, and release of posterior pituitary hormones // Science. 1980. - V.207(4429). - P.373-378.

57. Brunner J., Keck M.E., Landgraf R., Uhr M., Namendorf C., Bronisch T. Vasopressin in CSF and plasma in depressed suicide attempts: preliminary results // Eur. Neuropsychopharmacol. 2002. - V.12(5). - P.489-494.

58. Buchanan T.W., Kern S., Allen J.S., Tranel D., Kirschbaum C. Citcadian regulation of Cortisol after hippocampal damage in humans // Biol. Psychiatry. 2004. - V.56. -P.651-656.

59. Bugnon C., Fellmann D., Gouget A., Cardot J. Ontogeny of the corticoliberin neuroglandular system in rat brain // Nature. 1982. - V.298. - P. 159-161.

60. Calogero A.E., Gallucci W.T., Bernardini R., Saoutis C., Gold P.W., Chrousos G.P. Effect of cholinergic agonist and antagonist on rat hypothalamic corticotropin-releasing hormone secretion in vitro //Neuroendocrinology. 1988. — V.47(4). - P.303-308.

61. Cannon W. The Wisdom of the Body // 2nd ed., NY: Norton Pubs. 1939.

62. Carroll B.T. The dexamethazone suppression test for melancholia // Br. J. Psychiat. — 1982. -V.140. P.292-304.

63. Carroll B.T., Meller W,H., Kathol R.G., Gehris T.L., Carter J.L., Samuelson S.D., Pitts A.F. Pituitary-adrenal axis response to arginine vasopressin in patients with major depression // Psychiatry Res. 1993. - V.46(2). - P.l 19-126.

64. Chen R., Lewis K.A., Perrin M.H., Vale W.W. Expression cloning of a human corticotropin-releasing factor receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. 1993. - V.90(19). -P.8967-8971.

65. Chourbaji S., Vogt M.A., Gass P. Mice that under- or overexpress glucocorticoid receptors as models for depression and posttraumatic stress disorder // Prog. Brain. Res.2007. V. 167.-P.65-77.

66. Chrousos G.P., Gold P.W. The concept of stress and stress disorders: overview of physical and behavioral homeostasis // J. Amer. Med. 1992. - V.257. - P.1244-1252.

67. Cohen H., Zohar J., Matar M. The relevance of differential response to trauma in an animal model of posttraumatic stress disorder // Biol. Psychiatry. 2003. - V.53. — ' P.463-473.

68. Conrad L.C., Pfaff D.W. Efferents from medial basal forebrain and hypothalamus in the rat. 2. An autoradiographic study of the anterior hypothalamus // J. Compar. Neurol. -1976. V. 169(2). - P.221-261.

69. Contarino A., Heirichs S.C., Gold L.H. Understanding corticotropin-releasing factor neurobiology: contribution from mutant mice // Neuropeptides. 1999. - V.33(4). - P.l-12.

70. Cryan J.F., Mombereau C. In search of a depressed mouse: utility of models for studying depression-related behavior in genetically modified mice // Mol. Psychiarty. — 2004. -V.9(4). P.326-357.

71. Cullinan W.E. GABA(A) receptor subunit expression within hypophysiotropic CRH neurons: a dual hybridization histochemical study // J. Сотр. Neurol. — 2000. — V.419. -P.344-351.

72. Cullinan W.E., Herman J.P., Watson S.J. Ventral subicular interaction with the hypothalamic paraventricular nucleus: evidence for a relay in the bed nucleus of the stria terminalis // J. Compar. Neurol. 1993. - V. 332. - P. 1-20.

73. Cunningham E.T.Jr., Bohn M.C., Sawchenko P.E. Organization of adrenergic inputs to the paraventricular and supraoptic nuclei of the hypothalamus in the rat // J. Compar. Neurol. 1990. - V.292(4). -P.651-667.

74. Cunningham E.T. Jr., Sawchenko P.E. Anatomical specificity of noradrenergic inputs to the paraventricular and supraoptic nuclei of the rat hypothalamus // J. Compar. Neurol. — 1988.- V.274(l).-P.60-76.

75. Dautzenderg F.M., Hauger R.L. The CRF peptide family and their receptors: yet more partners discovered // Trends Pharmacol. Sci. 2002. - V.23. - P.71-77.

76. De Boer S.F., Van Der Gugten J., Slangen J.L. Plasma catecholamine and cortieosterone responses to predictable and unpredictable stress in rats // Physiol. Behav. 1989. -V.45. - P.789-795.

77. Decavel C., Van den Pol A.N. GABA: a dominant neurotransmitter in hypothalamus // J. Сотр. Neurol. 1990. - V.302. - P. 1019-1037.

78. De Goeij D.C., Jezova D., Tilbers F.J. Repeated stress enhances vasopressin synthesis in corticotropin releasing factor neurons in the paraventricular nucleus // Brain Res. -1992b. — V.577(l).-P.165-168.

79. De Keyzer Y., Auzan C., Lenne F., Beldjord C., Thibonnier M., Bertagna X. Cloning and characterization of the human V3 pituitary vasopressin receptor // FEBS Lett. 1994. - V.356(2-3).-P.215-220.

80. De Kloet E.R. Brain corticosteroid receptor balance and homeostatic control // Front. Neuroendocrinol. 1991. - V.12. - P.95-164.

81. De Kloet E.R. Hormones and the stressed brain // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. -V.1018. - P.1-15.

82. De Vries G.J., Miller M.A. Anatomy and function of extrahypothalamic vasopressin system in the brain // Prog. Brain Res. 1998. - V.l 19. - P.3-20.

83. De Wied D., Burbach J.P.H. The neuropeptide concept / In: Peptides: Chemistry, biology, interactions with proteins // Berlin-N.Y.: Springer-Verlag, 1988. P.191-211.

84. De Winter R.F., van Hemert A.M., DeRijk R.H., Zwinderman K.H., Frankhuijzen-Sierevogel A.C., Wiegant A.C., Goekoop J.G. Anxious-retarded depression: relation with plasma vasopressin and Cortisol // Neuropsychopharmacol. 2003. - V.28(l). - P.140-147.

85. Di S., Malcher-Lopes R., Halmos K.C., Tasker J.G. Nongenomic glucocorticoid inhibition via endocannabinoid release in the hypothalamus: a fast feedback mechanism // J. Neurosci. 2003. - V.23(12). - P.4850-4857.

86. Dietrichs E., Haines D.E. Do the same hypothalamic neurons project to the amygdala and cerebellum? // Brain. Res. 1986. - V.364. - P.241 -248.

87. Diorio D., Viau V., Meaney M.J. The role of the medial prefrontal cortex (cingulate gyrus) in the regulation of hypothalamo-pituitary-adrenal responses to stress // J. Neurosci. 1993. - V.13. - P.3839-3847.

88. Donaldson С.J., Sutton S.W., Perrin M.P., Corrigan A.Z., Lewis K.A., Rivier J.E., Vaughan J.M., Vale W.W. Cloning and characterization of human urocortin // Endocrinology. 1996. -V. 137. - P.2167-2170.

89. Douglas A.J. Vasopressin and oxytocin // In: Handbook of Stress and the Brain: Part 1. The neurobiology of stress. Vol.15// Eds.: T. Steckler, N.H. Kalin, J.M.H.M. Reul Amsterdam etc.: Elsevier, 2005. P. 205-230.

90. Dunn A., Berridge C. Physiological and behavioral responses to corticotropin-releasing factor administration: is CRF a mediator of anxiety or stress responses // Brain Res. Rev. 1990. - V. 15.-P. 71-100.

91. Dunn J.D., Orr S.E. Differential plasma corticosterone responses to hippocampal stimulation // Exp. Brain. Res. 1984. - V.54. - P. 1-6.

92. Du Vigneaud V., Gash D.T., Katsoyannis P.G. A synthetic preparation possessing biological properties associated with arginine-vasopressin // J. Am. Chem. Soc. 1954. -V.76. -P.4751-4752.

93. Eberwine J.H., Jonassen J.A., Evinger M.J.Q., Roberts J.L. Complex transcriptional regulation by glucocorticoids and corticotropin-releasing hormone of proopiomelanocortin gene expression in rat pituitary cultures // DNA. 1987. - V.6. -P.483-492.

94. Eckart K., Jahn O., Radulovic J., Radulovic M., Blank Т., Stiedl O., Brauns O., Tezval H., Zeyda Т., Spiess J. Pharmacology and biology of corticotropin-releasing factor (CRF) receptors // Receptors Channels. 2002. - V.8(3-4). - P. 163-177.

95. Falke N. Modulation of oxytocin and vasopressin release at the level of the neurohypophysis // Progr. Neurobiol. 1991. - V.36. - P.465-484.

96. Feldman S., Weidenfeld J. The dorsal hippocampus modifies the negative feedback effect of glucocorticoids on the adrenocortical and median eminence CRF-41 responses to photic stimulation // Brain Res. 1993. - V.614(l-2). - P.227-232.

97. Feldman S., Weidenfeld J. Electrical stimulation of the dorsal hippocampus caused a long lasting inhibition of ACTH and adrenocortical responses to photic stimuli in freely moving rats // Brain Res. 2001. - V.911(1). - P.22-26.

98. Ferguson A.V., Day T.A., Renoud L.P., Connections of hypothalamic PVN-neurons with dorsal medial thalamus and neurohypophysis: an electrophysiological study in the rat // Brain. Res. 1984. - V.299. - P.376-379.

99. Foa E.B., Zinbarg R., Rothbaum B.O. Uncontrollability and unpredictability in posttraumatic stress disorder: an animal model // Psychological Bull. 1992. - V.l 12. -P.218-238.

100. Franklin C.L., Zimmerman M. Posttraumatic stress disorder and major depressive disorder: investigating the role of overlapping symptoms in diagnostic comorbidity // J. Nerv. Ment. Dis. 2001. - V. 189. - P.548-551.

101. Gallopin Т., Geoffroy H., Rossier J., Lambolez B. Cortical sources of CRF, NKB, and CCK and their effects on pyramidal cells in the neocortex // Cerebral cortex. 2006. -V.16(10).-P.1440-1452.

102. Gass P., Reichardt H.M., Strekalova T. Mice with targeted mutations of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors: models for depression and anxiety? // Physiol. Begav. -2001. -V.73.-P.811-825.

103. Geeraedts L.M., Nieuwenhuys R., Veening J.G. Medial forebrain bundle of the rat: 3. Cytoarchitecture of the rostral (telencephalic) part of the MFB-bed nucleus // J. Compar. Neurol. 1990. - V.294(4). - P.507-536.

104. Gillies G.E., Linton E.A., Lowry P.J. Corticotropin releasing activity of the new CRF is potentiated several times by vasopressin // Nature. 1982. - V.299(5881). - P.355-357.

105. Givalois L., Arancibia S., Tapia-Arancibia L. Concomitant changes in CRH mRNA levels in rat hippocampus and hypothalamus following immobilization stress // Mol. Brain. Res. -2000. V.75(l). - P.166-171.

106. Gjerris A., Hammer M., Vendsborg P., Christensen N.J., Rafaelsen O.J. Cerebrospinal fluid vasopressin changes in depression // Br.J. Psychiatry. - 1985. - V.147. - P.696-701.

107. Gold P.W., Chrousos G.P. Organization of the stress system and its disregulation in melancholic and atypical depression: high vs low CRH/NE states // Molecular Psychiatry. 2002. - V.7. - P.254-275.

108. Gold P.W., Chrousos G.P., Kelner C., Post R., Roy A., Augerinos P., Schulte H., Oldfield E., Loriaux D.L. Psychiatric implications of basic and clinical studies with corticotropin-releasing factor// Am. J. Psychiatry. 1984. - V.141. - P.619-27.

109. Goldsmith S.R. Vasopressin as vasopressor // Am. J. Med. 1987. - V.82(6). - P. 12131219. '

110. Gratton A., Sullivan R.M. Role of prefrontal cortex in stress responsivity / In: Handbook of Stress and the Brain: Part 1. The neurobiology of stress. Vol.15 // Eds: Steckler Т., Kalin N.H., Reul J.M.H.M. Amsterdam etc.: Elsevier. 2005. - P. 807-815.

111. Gray T.S., Bingman E.W. The amygdala: corticotropin-releasing factor, steroids and stress// Critical Rev. Neurobiol. 1996. V.10(2). - P.155-168.

112. Gray T.S., Carney ME, Magnuson DJ. Direct projections from the central amygdaloid nucleus to the hypothalamic paraventricular nucleus: possible role in stress-induced adrenocorticotropin release //Neuroendocrinology. 1989. -V.50(4). - P.433-446.

113. Harro J. Animal models for better antidepressants: can pathogenetic approaches make a difference? // Preclinica. 2004. - V.2(6). - P.402-407.

114. Harvey B.H., Naciti С., Brand L., Stein D.J. Endocrine, cognitive and hippocampal/cortical 5HT1A/2A receptor changes evoked by a time-dependent sensitisation (TDS) stress model in rats // Brain Res. 2003. - V.983. - P.97-107.

115. Hasler G., Drevets W.C., Manij H.K., Charney D.S. Discovering endophenotypes for major depression //Neuropsychopharmacology. 2004. - V.29. - P. 1765-1781.

116. Hastings R.S., Parsey R.V., Oquendo M.A., Arango V., Mann J.J. Volumetric analysis of the prefrontal cortex, amygdala and hippocampus in major depression // Neuropsychopharmacology. 2004. - V.29(5). - P.952-959.

117. Hatzinger M. Neuropeptides and hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) system: review of recent research strategies in depression //World J. Biol. Psychiatry. 2000.1. V .1.-P.105-111.

118. Heck S., Kullmann M., Gast A., Ponta H., Rahmsdorf H.J., Herrlich P., Cato A.C. A distinct modulating domain in glucocorticoid receptor monomers in the repression of activity of the transcription factor AP-1 // EMBO J. 1994. - V.13. - P.4087-4095.

119. Heim C., Nemeroff C.B. The role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies // Biol. Psychiatry. 2001. - V.49. -P.1023-1039.

120. Henkel V., Bussfeld P., Moller HJ., Hegerl U. Cognitive-behavioural theories of helplessness/hopelessness: valid models of depression? // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2002. - V.252(5). - P. 240-9.

121. Henry I.P. Biological basis of the stress response // News Physiol. Sci. 1993. - V.8(4). -P. 125-136.

122. Herbert H., Saper C.B. Cholecystocinin-, galanin- and corticotropin-releasing factor-like immunoreacrive projections from the nucleus of the solitary tract to the parabrachial nucleus in the rat // J. Сотр. Neurol. 1990. - V.293(4). - P.581-598.

123. Herman J.P., Cullinan W.E., Morano M.I., Akil H., Watson S.J. Contribution of the ventral subiculum to inhibitory regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis // J. Neuroendocrinol. 1995. - V.7. - P.475-482.

124. Herman J.P., Morrison D.G. Immunoautoradiographic and in situ hybridization analysis of corticotropin-releasing hormone biosynthesis in the hypothalamic paraventricular nucleus// J. Chem. Neuroanat. 1996. - V.l 1(1). - P.49-56.

125. Herman J.P., Mueller N.K. Figueiredo H. Role of GABA and glutamate circuitry in hypothalamo-pituitary-adrenocortical stress integration // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. -V.1018. —P.35-45.

126. Herman J.P., Ostrander M.J., Mueller N.K., Figueiredo H. Limbic system mechanisms of stress regulation: hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis // Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. -2005. -V.29. -P.1201-1213.

127. Herman J.P., Schafer M.K., Young E.A., Thompson R., Douglass J., Akil H., Watson S.J. Evidence for hippocampal regulation of neuroendocrine neurons of hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis // J. Neurosci. 1989. - V.9. - P.3072-3082.

128. Herman J.P., Sherman T.G. Acute stress upregulates vasopressin gene expression in parvocellular neurons of the hypothalamic paraventricular nucleus // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. - V.689. - P.546-549.

129. Heuser I., Yassouridis A., Holsboer F. The combined dexamethasone/CRH test: a refined laboratory test for psychiatric disorders // J. Psychiatry Res. 1994. - V.28. - P.341-356.

130. Hillhouse E.W., Milton N.G.N. Effect of noradrenaline and y-aminobutyric acid on the secretion of corticotropin-releasing factor-41 and arginine vasopressin from the rat hypothalamus in vitro // J. Endocrinol. 1989. - V.122. - P.719-723.

131. Hirasawa A., Nakayama Y., Ishiharada N., Honda K., Saito R., Tsujimoto G. Evidence for the existence of vasopressin V2 receptor mRNA in rat hippocampus // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - V.205(3). - P. 1702-1706.

132. Holl C.S. Emotional behavior in the rat. III. The relationship between emotionality and ambulatory activity // J. Сотр. Physiol. 1936. - V.22. - P.345-352.

133. Holsboer F. Neuroendocrinology of mood disorders // In: Psychopharmacology: the fourth generation of progress / Eds. Bloom F.E., Kupfer D.J. // New York: Raven Press, 1995. Chapter 83. - P.957-970.

134. Holsboer F. The rationale for corticotropin-releasing hormone receptor (CRH-R) antagonists to treat depression and anxiety// J. of Psychiatric Res. 1999. - V.33 (3). -P.181-214.

135. Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression // Neuropsychopharmacology. -2000. V.23. - P. 477-501.164.165.166.167,168,169.170,171.172,173,174,175,176,177

136. Holsboer F., Barden N. Antidepressants and hypothalamic-pituitary adrenocortical regulation // Endocrine Rev. 1996. - V.17(2). - P. 187-202.

137. Hoschl C., Hajek T. Hippocampal damage mediated by corticosteroids a neuropsychiatric research challenge // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - 2001. -V.251. -P.81-88.

138. Jacobson L., Akana S.F., Cascio C.S., Shinsako J., Dallman M.F. Circadian variation in plasma corticosterone permit normal termination of adrenocorticotropin responses to stress // Endocrinol. 1988. - V.122. - P.1343-1348.

139. Jones B.E., Moore R.Y. Ascending projections of the locus coeruleus in the rat. II. Autoradiographic study// Brain Res. 1977. - V.127(l). - P. 25-53.

140. Kalin N.H. Behavioral effects of ovine corticotropin-releasing factor administered to rhesus monkeys // Fed. Proceed. 1985. - V.44(l). - P.249-253.

141. Kant G.J., Bauman R.A., Anderson S.M., Mougey E.H. Effects of controllable vs. uncontrollable chronic stress on stress responsive plasma hormones // Physiol. Behav. -1992. -V.51. -P.1285-1288.

142. Kaskow J.W., Baker D., Geracioti T.D. Corticotropin-releasing hormone in depression and post-traumatic stress disorder // Peptides. 2001. - V.22. - P.845-851.

143. Kehne J., De Lombaert S. Non-peptidic CRF(l) receptor antagonists for the treatment of anxiety, depression and stress disorders // Curr. Drug Target CNS Neurol. Disord. -2002. V.l(5). - P.467-493.

144. Keller J., Flores В., Gomez R.G., Solvason H.B., Kenna H., Williams G.H., Schatzberg A.F. Cortisol circadian rhythm alterations in psychotic major depression// Biol. Psychiatry. 2006. -V. 60(3). - P.275-281.

145. Keller-Wood M., Dallman M.F. Corticosteroid inhibition of ACTH secretion // Enocr. Rev. 1984. - V.5(l). - P. 1-24.

146. Kemppainen R.J., ClarkT.P., Sartin J.L., Zerbe C.A. Hypothalamic peptide regulation of ACTH secretion from sheep pituitary // Am. J. Physiol. 1993. - V.265(4). - P.840-845.

147. Kessler R.C., Sonnega A., Bromet E. Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey//Arch. Gen. Psychiatry. 1995. - V.52. - P. 1048-1060.

148. King J.A., Abend S., Edwards E. Genetic predisposition and development of posttraumatic stress disorder in an animal model // Biol. Psychiatry. 2001. - V.50. -P.231-237.

149. Kino Т., Chrousos G.P. Glucocorticoid effects on gene expression / In: Handbook of Stress and the Brain: Part 1. The neurobiology of stress. Vol.15// Eds: T. Steckler, N.H. Kalin, J.M.H.M. Reul Amsterdam etc.: Elsevier. 2005. - P. 295-310.

150. Koob G.F., Heinrichs S.C., Pich E.M., Menzaghi F., Baldwin H., Miczek K., Britton K.T. The role of corticotropin-releasing factor in behavioural responses to stress // Ciba Found. Symp. 1993. - V.172. - P.277-295.

151. Kostich W.A., Chen A., Sperle K., Largent B.L. Molecular identification and analysis of a novel human corticotropin-releasing factor (CRF) receptor: the CRF2 gamma receptor // Mol. Endocrinol. 1998. -V. 12. - P. 1077-1085.

152. Kovacs K.J., Foldes A., Sawchenko P.E. Glucocorticoid negative feedback selectively targets vasopressin transcription in parvocellular neurosecretory neurons // J. Neurosci. -2000. V.20(10). - P.3843-3852.

153. Kovacs K.J., Sawchenko P.E. Sequence of stress-induced alterations in indices of synaptic and transcriptional activation in parvocellular neurosecretory neurons // J. Neurosci. 1996. - V.l6(1). - P.262-273.

154. Kozlowski G.P., Nilaver G., Zimmerman E.A. Distribution of neurohypophysialhormones in the brain // Pharmacol. Ther. 1983. - V.21(3). - P.325-349.

155. Krettek J.E., Price J.L. Amygdaloid projections to subcortical structures, within the basalforebrain and the brainstem in the rat and cat // J. Compar. Neurol. — 1978. V.l78. 1. P.255-280.

156. Liberzon I., Krstov M., Young E.A. Stress-restress: effects on ACTH and fast feedback // Psychoneuroendocrinology. 1997. - V.22(6). - P.443-453.

157. Liberzon I., Lopez J.F., Flagel S.B., Vazquez D.M., Young E.A. Differential regulation of hippocampal glucocorticoid receptor mRNA and fast feedback: relevance to posttraumatic stress disorder// J. Neuroendocrinol. — 1999. — V.l 1. — P.l 1-17.

158. Liotta A.S., Krieger D.T. ACTH and related peptides / In: Hormones: From molecules to disease // Eds.: E E. Baulieu, P.A. Kelly. -N.Y.: Chapmann and Hall, 1990. P.229-251.

159. Lovejoy D.A., Balment R.J. Evolution and physiology of the corticotropin-releasing factor (CRF) family of neuropeptides in vertebrates // General Compar. Endocrinol. — 1999. V.l 15(1). - P. 1-22.

160. Lovenberg T.W, Chalmers D.T., Liu C., De Souza E.B. CRF2 alpha and CRF2 beta receptor mRNAs are differentially distributed between the rat central nervous system and peripheral tissues // Endocrinology. 1995. - V.136(9). - P.4139-4142.

161. Mackay K.B., Bozigian H., Grigoriadis D.E., Loddick S.A., Verge G., Foster A.C. Neuroprotective effects of the CRF1 antagonist R121920 after permanent focal ischemia in the rat // J. Cereb. Blood. Flow Metab. 2001. - V.21 (10). - P. 1208-1214.

162. MacQueen G.M., Campbell S., McEwen B.S., Macdonald K., Amano S., Joffe R.T., Nahmias C., Young L.T. Course of illness, hippocampal function and hippocampal volume in major depression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - V.100. - P.1387-1392.

163. Makara G.B., Stark E. Effect of gamma-aminobutyric acid (GABA) and GABA antagonist drugs on ACTH release // Neuroendocrinol. 1974. - V.l6. - P.l78-190.214,215216217218,219,220.221.222.223.224.225.

164. Malkoski S.P., Handanos C.M., Dorin R.I. Localization of a negative glucocorticoid response element of the human corticotropin-releasing hormone gene // Mol. Cell Endocrinol. 1997. -V. 127(2). - P. 189-199.

165. Mason J.W., Giller E.L., Kosten T.R., Ostroff R.B., Podd L. Urinary free Cortisol levels in posttraumatic stress disorder patients // J. Nerv. Ment. Dis. 1986. - V.174. - P.145-149.

166. McEwen B.S. Stress and the aging hippocampus // Front. Neuroendocrinol. 1999. -V.20. - P.49-70.

167. McEwen B.S. Glucocorticoids, depression and mood disorders: structural remodeling in the brain // Metabolism. 2005. - V.54(5). - P.20-23.

168. Merchenthaler I., Hynes M.A., Vigh S., Schally A.V., Petrusz P. Immunocytochemical localization of corticotropin-releasing factor (CRF) in the rat spinal cord // Brain. Res. -1983. V.275. -P.371-377.

169. Merchenthaler I. Corticotropin-releasing factor (CRF)-like immunoreactivity in the rat central nervous system. Extrahypothalamic distribution // Peptides. 1984. - V.5(l). -P.53-69.

170. Moga M.M., Gray T.S. Evidence for corticotropin-releasing factor, neurotensin, and somatostatin in the neural pathway from the central nucleus of the amygdala to the parabrachial nucleus // J. Compar. Neurol. 1985. - V.241(3). - P.275-284.

171. Moga M.M., Saper C.B., Gray T.S. Bed nucleus of the stria terminalis: cytoarchitecture, immunohistochemistry, and projections to the parabrachial nucleus in the rat // J. Compar. Neurol. 1989. - V.283(3). -P.315-332.

172. Moga M.M., Saper C.B., Gray T.S. Neuropeptide organization of the hypothalamic projections to the parabrachial nucleus in the rat // J. Compar. Neurol. — 1990. -V.295(4). P.662-682.

173. Montecucchi P.C., Gozzini L. Secondary structure prediction of sauvagine, a novel biologically active polypeptide from a frog // Int. J. Pept. Prot. Res. 1982. - V.20. -P.139-143.

174. Morel A., O'Carroll A.M., Brownstein M.J., Lolait S.J. Molecular cloning and expression of a rat Via arginine vasopressin receptor // Nature. 1992. - V.356 (6369). - P.523-526.

175. Mueller N.K., Dolgas C.M., Herman J.P. Stressor-selective role of ventral subiculum in regulation of neuroendocrine stress responses // Endocrinol. 2004. - V. 145(8). -P.3763-3768.

176. Muller M.B., Landgraf R., Keck M.E. Vasopressin, major depression and hypothalamic-pituitary-adrenocortical desensitization // Biol. Psychiatry. 2000. - V.48(4). - P.330-333.

177. Munck A., Guyre P.M., Holbrook N.J. Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions // Endocrine Rev. 1984. - V.5(l). -P.25-44.237,238,239240,241,242,243244245,246,247248,

178. Murphy B.E., Filipini D., Ghadirian A.M. Possible use of glucocorticoid receptor antagonists in the treatment of major depression: preliminary results using RU 486 // J. Psychiatry Neurosci. 1993. - V.l8.-P.209-213.

179. Nakase S., Kitayama I., Soya H., Hamanaka K., Nomura J. Increased expression of magnocellular arginine vasopressin mRNA in paraventricular nucleus of stress-induced depression-model rats//Life Sci. 1998.-V.63(l). - P.23-31.

180. Naruo Т., Нага С., Nozoe S.-I., Tanaka H., Ogawa N. Evaluation of depression in rats exposed to chronic (unpredictable) electric shock // Pharmacol. Biochem. Behav. 1993.- V.46. P.667-671.

181. Nemeroff C.B., Owens M.J., Bissette G., Andorn A.C., Stanley M. Reduced corticotropin releasing factor binding sites in the frontal cortex of suicide victims // Arch. Gen. Psychiatry. 1988. - V.45. - P.577-579.

182. O'Connor K.A., Johnson J.D., Hammack S.E., Brooks L.M., Spencer R.L., Watkins L.R., Maier S.F. Inescapable shock induces resistance to the effёcts of dexamethasone // Psychoneuroendocrinology. 2003. - V.28(4). - P.481-500.

183. Olff M., Gtizelcan Y., de Vries G.J., Assies J., Gersons B.P. HP A- and HPT-axis alterations in chronic posttraumatic stress disorder // Psychoneuroendocrinology. 2006.- V.31(10). P.1220-1230.

184. Orchinik M., Murray T.F., Moore F.L. A corticosteroid receptor in neuronal membranes // Science. 1991. - V.252. - V.l848-1850.

185. Orth D.N. Corticotropin-releasing hormone in humans // Endocr. Rev. 1992. - V.l3(2). -P.164-191.

186. Owens M., Nemeroff C.B. Physiology and pharmacology of corticotropin-releasingfactor// Pharmacology Rev. 1991. - V. 43(4). - P. 425-473.

187. Pacak K., Palkovits M. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implications for stress-related disorders // Endocrine Reviews. 2001. - V.22 (4). -P.502-548.

188. Pal S.N., Dandiya P.C. Comparative study of imipramine, maprotiline, fluvoxamine,ttrazodone and alprazolam in some animal models of depression // Indian J. Pharmacology. 1993. - V.25. - P.204-208.

189. Palkovits M., Zaborsky L. Neural connections of the hypothalamus // N.Y. Basel: Elsevier, 1979. - V.l. - P.379-510.

190. Paxinos, G. and Watson, C. The rat brain in stereotaxic coordinates // Academic Press, San Diego, CA, 1997.

191. Pellow S., Chopin P., File S., Briley M. Validation of open:closed arm entries in the elevated plus maze as a measure of anxiety in the rat // J. Neurosci. Methods. 1985. -V.14. - P.149-167.

192. Pellow S., File S. Anxiolytic and anxiogenic drug effects in exploratory activity in the elevated plus maze: a novel test of anxiety in the rat // Pharmacol. Biochem. Behav. -1986.-V.24.-P.525.

193. Peirin M.H., Vale W.W. Corticotropin releasing factor receptors and their ligand family // Ann. N Y Acad. Sci. 1999. - V.885. - P.312-328.

194. Petrusz P., Merchenthaler I. The corticotropin-releasing factor system / In: Neuroendocrinology // Eds.: C.B. Nemeroff. Boca Raton: CRC press, 1992. P. 129-183.

195. Petty F., Kramer G., Wilson L. Prevention of learned helplessness: in vivo correlation with cortical serotonin // Pharmacol. Biochem Behav. 1992. - V.43. - P.361-367.

196. Pfahl M. Nuclear receptor/AP-1 interaction // Endocr. Rev. 1993. - V.14. - P.651-658.

197. Philips A., Maira M., Mullick A., Chamberland M., Lesage S., Hugo P., Drouin J. Antagonism between Nur77 and glucocorticoid receptor for control of transcription // Mol. Cell. Biol. 1997. - V.17. - P.5952-5959.

198. Piekut D.T., Joseph S.A. Relationship of CRF-immunostained cells and magnocellular neurons in the paraventricular nucleus of rat hypothalamus // Peptides. 1985. — V. 6(5). -P. 873-882.

199. Piekut D.T., Phipps B. Corticotropin-releasing factor-immunolabeled fibers in brain regions with localized kainate neurotoxicity // Acta Neuropathol. 1999. -V. 98. - P. 622-628.

200. Pisarchik A., Slominski A.T. Alternative splicing of CRH-R1 receptors in human and mouse skin: identification of new variants and their differential expression // FASEB J. -2001. V. 15(14). - P.2754-2756.

201. Powers R.E., DeSouza E.B., Walker L.C., Price D.L., Vale W.W., Young W.S. Corticotropin-releasing factor as a transmitter in the human olivocerebellar pathway // Brain Res. 1987. - V.415(2). - P.347-352.

202. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects .of drugs on anxiety-like behavior: a review // Eur. J. Pharmacol. 2003. - V.463. - P.3-33.

203. Purba J.S., Hoogendijk W.J.G., Hofman M.A., Swaab D.F. Increased number of vasopressin- and oxytocin-expressing neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus in depression // Arch. Gen. Psychiatry. 1996. - V.53. - P.137-143.

204. Putnam FW. Traumatic stress and pathological dissociation // Ann. N.Y. Acad. Sci.1995. -V.771. P.708-715.

205. Pynoos R.S., Ritzmann R.F., Steinberg A.M. A behavioral animal model of posttraumatic stress disorder featuring repeated exposure to situational reminders // Biol. Psychiatry.1996. V.39. - P. 129-134.

206. Rabadan-Diehl С., Lolait S.J., Aguilera G. Regulation of pituitary vasopressin Vlb receptor mRNA during stress in the rat // J. Neuroendocrinol. 1995. - V.7. - P.903-910.

207. Radulovic M., Hippel C., Spiess J. Corticotropin-releasing factor (CRF) rapidly suppresses apoptosis by acting upstream of the activation of caspases // J Neurochem. -2003.- 84(5). -P.1074-1085.

208. Rajkowska G. Postmortem studies in mood disorders indicate altered numbers of neurons and glial cells // Biol. Psychiatry. 2000. - V.48(8). - V.l66-111.

209. Reul J.M., De Kloet E.R., Van Sluijs F.J., Rijnberk A., Rothuizen J. Binding characteristics of mineralocorticoid and glucocorticoid receptors in dog brain and pituitary // Endocrinology. 1990. - V. 127(2). - P.907-915.

210. Rivier J.E., Rivier C.L., Vale W.W. Synthetic competitive antagonist of corticotropin-releasing factor: effect on ACTH secretion in the rat // Science. 1984. - V.224(4651). -P.889-891.

211. Rock J.P., Oldfield E.H., Schulte H.M., Gold P.W., Kornblith P.L., Loriaux L., Chrousos G.P. Corticotropin-releasing factor administered into the ventricular CSF stimulates the pituitary-adrenal axis // Brain Res. 1984. - V.323. - P.365-368.

212. Rodgers R.J., Cole J.C. The elevated plus maze: pharmacology, methodology and ethology / In: Ethology and psychopharmacology // Ed.: S.J. Cooper, Chichester: Wiley, 1994.-P. 1-22.

213. Roe S.Y., McGowan E.M., Rothwell N.J. Evidence for the involvement of corticotrophin-releasing hormone in the pathogenesis of traumatic brain injury // Eur. J. Neurosci. 1998. - V.l0(2). - P. 553-559.

214. Roland B.L., Sawchenko P.E. Local origins of some GABAergic projections to the paraventricular and supraoptic nuclei of the hypothalamus of the rat // J. Сотр. Neurol. -1993. -V.332(1). P.123-143.

215. Rybnikova E.A., Pelto-Huikko M., Rakitskaya V.V., Shalyapina V.G. Localization of corticoliberin receptors in the rat brain // Neurosci. Behav. Physiol. — 2003. V. 33(4). -P. 399-404.

216. Saffran M., Schally A.V., Benfey B.G. Stimulation of corticotropin from the adenohypophysis by a neurohypophysial factor // Endocrinology. 1955. - V.57. -P.439-444.

217. Sakanaka M., Shibasaki Т., Lederis K. Corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity in the rat brain as revealed by a modified cobalt-glucose oxidase-diaminobenzidine method // J. Compar. Neurol. 1987. - V.260(2). - P.256-298.

218. Sapolsky R.M., Krey L.C., McEwen B.S. Glucocorticoid-sensitive hippocampal neurons are involved in terminating the adrenocortical stress response // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984,-V.81.-P.6174-6177.

219. Sapolsky R.M., Krey L.C., McEwen B.S. Prolonged glucocorticoid exposure reduces hippocampal neuron number: implication for aging // J. Neurosci. 1985. - V.5(5). -P.1222-1227.

220. Sawchenko P.E., Swanson L.W. Immunohistochemical identification of neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus that project to the medulla or to the spinal cord in the rat // J. Compar. Neurol. 1982. - V.205(3). - P.260-272.

221. Sawchenko P.E., Swanson L.W. The organization of forebrain afferents to the paraventricular and supraoptic nuclei of the rat // J. Compar. Neurol. 1983. - V. 218(2). — P.121-144.297298299300301,302303304,305,306,307,308,309,310

222. Sawchenko P.E., Swanson L.W. Localization, colocalization, and plasticity of corticotropin-releasing factor immunoreactivity in rat brain // Federation Proceedings. -1985. V.44(I). - P.221-227.

223. Schulle C. Neuroendocrinological mechanisms of actions of antidepressant drugs // J. Neuroendocrinol. 2006. - V.l9. - P. 1-14.

224. Scott L., Dinan T.G. Vasopressin and regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function: implications for the pathophysiology of depression // Life Sci. 1998. -V.62(22). - P.1985-1998.

225. Seligman M.E., Maier S.F. Failure to escape to traumatic shock // J. Exp. Psychol. -1967.-V.74.-P.1-9.

226. Selye H. Stress and the general adaptation syndrome // Br. Med. J. 1950. - V.l(4667). -P.1383-1392.

227. Shibahara S., Morimoto Y., Furutani Y., Notake M., Takahashi H., Shimizu S., Horikawa S., Numa S. Isolation and sequence analysis of the human corticotropin-releasing factor precursor gene // EMBO J. 1983. - V.2(5). - P.775-779.

228. Siegmund A., Wotjak C.T. Toward an animal model of posttraumatic stress disorder // Ann. N.Y. Acad. Sci.-2006.-V.1071.-P.324-334.

229. Sirinathsinghji D.J. Inhibitory influence of corticotropin-releasing factor on components of sexual behavior in the male rat // Brain Res. 1987. - V.407(l). - P. 185-190.

230. Slominski A., Zbytek В., Zmijewski M., Slominski R.M., Kauser S., Wortsman J., Tobin D.J. Corticotropin releasing hormone and the skin // Front. Biosci. 2006. — V.ll. -P.2230-2248.

231. Smagin G.N., Dunn A.J. The role of CRF receptor subtypes in stress-induced behavioral responses // European J. Pharmacol. 2000. - V.405. - P.199-206.

232. Smagin G.N., Heinrics S.C., Dunn A.J. The role of CRH in behavioral responses to stress // Peptides. 2001. - V. 22. - P.713-724.

233. Smith M.A., Makino S., Kvetnansky R., Post R.M. Stress and glucocorticoids affect the expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNAs in the hippocampus //J. Neurosci. 1995. - V.l 5. - P. 1768-1777.

234. Smolen A.J. Image analytic techniques for quantification of immunohistochemical staining in the nervous system // Meth. Neurosci. 1990. - V.3. - P.208-229.

235. Soares J.C., Mann J.J. The anatomy of mood disorders review of structural neuroimaging studies // Biol. Psychiatry. - 1997. - V.41(l). - P.86-106.

236. Sofroniew M.V. Morphology of vasopressin and oxytocin neurons and their central and vascular projections // Prog. Brain Res. 1983. - V.60. - P.101-114.

237. Sofroniew M.V., Weindl A. Identification of parvocellular vasopressin and neurophysin neurons in the suprachiasmatic nucleus of a variety of mammals including primates // J. Compar. Neurol. 1980. - V.193(3). - P.659-675.

238. Sonoda A., Hirai H. The differential effect of control vs. loss of control over food acquisition on disk-pull responses elicited by inescapable shocks // Learning and motivation. 1993. - V.24. - P.40-54.

239. Sorensen P.S., Gjerris A., Hammer M. Cerebrospinal fluid vasopressin in neurological and psychiatric disorders // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1985. - V.48(l). - P.50-57.

240. Spinedi E., Hadid R., Gaillard R.C. Increased vasopressinergic activity as a possible compensatory mechanism for a normal hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to stress in BALB/c nude mice // Neuroendocrinology. 1997. - V.66. - P.287-293.

241. Stahl S.M. Blue genes and the monoamine hypothesis of depression // J. Clin. Psychiatry. 2000. -V.61(2).-P .77-78.

242. Stein D.J., Zungu-Dirwayi N., van Der Linden G.J., Seedat S. Pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. - V. 4: CD002795.

243. Stenzel P., Kesterson R., Yeung W., Cone R.D., Rittenberg M.B., Stenzel-Poore M.P. Identification of novel murine receptor of corticotropin-releasing hormone expressed in the heart // Mol. Endocrinol. 1995. - V.9(5). - P.637-645.

244. Stolp R., Steinbusch H.W.M., Rijubeck A., Croughs R.J.M. Organization of ovine corticotropin-releasing factor immunoreactive neurons in the canine hypothalamo-pituitary system // Neurosci. Lett. 1987. - V.74(3). - P.337-342.

245. Suda Т., Yajima F., Tomori N., Demura H., Shizume K. In vitro study of immunoreactive corticotropin-releasing factor release from the rat hypothalamus // Life Sci. 1985. -V.37(16). - P.1499-1505.

246. Sullivan R.M., Gratton A. Lateralized effects of medial prefrontal cortex lesions on neuroendocrine and autonomic stress responses in rats // J. Neurosci. 1999. - V.l9. -P.2834-2840.

247. Sutton R.E., Koob G.E., Le Moal M. Corticotropin-releasing factor produced behavioral activation in rats //Nature. 1982. - V.297(5864). - P. 331-333.

248. Swanson L.W. Biochemical switching in hypothalamic circuits mediating responses to stress // Prog. Brain Res. 1991. - V.87. - P. 181-200.

249. Swanson L.W., Cowan W.M. An autoradiographic study of the organization of the efferent connections of the hippocampal formation in the rat // J. Compar. Neurol. -1977. V.172. - P.49-84.

250. Swanson L.W., Sawchenko P.E. Paraventricular nucleus: a site for the integration of neuroendocrine and autonomic mechanisms // Neuroendocrinology. — 1980. — V.31. — P.410-417.

251. Swanson L.W., Sawchenko P.E. Hypothalamic integration: organization of the paraventricular and supraoptic nuclei // Ann. Rev. Neurosci. — 1983. V.6. - P. 269-324.

252. Swanson L.W., Sawchenko P.E., Rivier J., Vale W.W. Organization of ovine corticotropin-releasing factor immunoreactive cells and fibers in the rat brain: an immunohistochemical study //Neuroendocrinol. 1983. - V.36(3). - P. 165-186.

253. Takamori K.,Yoshida S., Okuyama S. Availability of learned helplessness test as a model of depression compared to a forced swimming test in rats // Pharmacology. 2001. -V.63. - P.147-153.

254. Thibonnier M. Signal transduction of Vl-vascular vasopressin receptors // Regul. Pept. -1992. V.38(l). - P. 1-11.

255. Thibonnier M., Preston J.A., Dulin N., Wilkins P.L., Berti-Mattera L.N., Mattera R. The human V3 pituitary vasopressin receptor: ligand binding profile and density-dependent signaling pathways //Endocrinology. 1997. - V.l38(10). -P.4109-4122.

256. Thomas E.O., Carrol E.J. Jr., Ruibal R. Immunohistochemical localization of the peptide sauvagin in the skins of phyllomedusine frogs // Gen. Сотр. Endocrinology. 1990. -V.77.-P. 298-308.

257. Thomassin H., Flavin M., Espinas M.L., Grange T. Glucocorticoid-induced DNA demethylation and gene memory during development // EMBO J. — 2001. V.20(8). -P. 1974-1983.

258. Tichomirowa M.A., Keck M.E., Schneider H.J., Paez-Pereda M., Runner U., Holsboer F., Stalla G.K. Endocrine disturbances in depression // J. Endocrinol. Invest. 2005. - V. 28. -P. 89-99.

259. Tribollet E., Dreifuss J.J. Localization of neurons projecting to the hypothalamic paraventricular nucleus area of the rat: a horseradish peroxidase study// Neuroscience. -1981. V.6(7).-P.1315-1328.

260. Tsigos C., Chrousos G.P. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress// J. Psychosomatic Res. 2002. - V.53. - P.865-871.

261. Turnbull A.V., Rivier C. Corticotropin-releasing factor (CRF) and endocrine responses to stress: CRF receptors, binding protein, related peptides // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1997.-V. 215(1).-P. 1-10.

262. Turnbull G.J. The biology of post-traumatic stress disorder // Psychiatry. 2006. -V.5(7).-P.221-224.

263. Uys J.D., Stein D.J., Daniels W.M., Harvey B.H. Animal models of anxiety disorders // Curr. Psychiatry Rep. 2003. - V.5(4). - P. 274-281.

264. Vale W., Speiss J., Rivier C., Rivier J. Characterization of 41-amino acid residue ovine hypothalamic peptide that stimulates the secretion of corticotropin and p-endorphin // Science. 1981,- V.213. - P.1394-1397.

265. Van der Kooy D., Koda L.Y., McGinty J.F. The origination of projections from the cortex, amygdala, hypothalamus to the nucleus of the solitary tract in rat // J. Compar. Neurol. 1984. - V.224. - P. 1-24.

266. Wang H.L., Wayner M.J., Chai C.Y., Lee E.H.Y. Corticotropin-releasing factor produces a long-lasting enhancement of synaptic efficacy in the hippocampus // Eur. J. Neurosci. -1998. V.10. - P.3428-3437.

267. Watson S., Gallagher P., Ritchie J.C., Ferrier I.N., Young A.H. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in patients with bipolar disorder // British J. Psychiatry. 2004. -V.l84. - P.496-502.

268. Webster M.J., Knable M.B., O'Grady J., Orthmann J., Weickert C.S. Regional specificity of brain glucocorticoid receptor mRNA alterations in subjects with schizophrenia and mood disorders // Mol. Psychiatry. 2002. - V.7(9). - P.985-994.

269. Whitnall M.H., Mezey E., Gainer H. Co-localization of corticotropin-releasing factor and vasopressin in median eminence neurosecretory vesicles // Nature. 1985. - V.317. -P.248-250.

270. Willner P. Animal models of depression: An Overview // Pharmac. Ther. 1990. - V.45. -P.425-455.

271. Willner P. Methods for assessing the validity of animal models of human psychopathology / In: Animal models in psychiatry I // Eds.: A.A. Boulton, G.B. Baker and M.T. Martin-Iverson. Humana Press, Clifton, NJ, 1991. P.2-23.

272. Willner P. Validity, reliability and utility of the chronic mild stress model of depression: a 10-year review //Psychopharmacol. 1997. -V.l 34.- P.319-329.

273. Wotjak C.T., Kubota M., Kohl G., Landgraf R. Release of vasopressin from supraoptic neurons within the median eminence in vivo. A combined microdialysis and push-pull perfusion study in the rat // Brain Res. 1996. - V. 726(1-2). - P. 237-241.

274. Yehuda R. Advances in understanding neuroendocrine alterations in PTSD and their therapeutic implications // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. - V.1071. - P. 137-166.

275. Yehuda R., Antelman S.M. Criteria for evaluating animal models of post traumatic stress disorder // Biol. Psychiatry. 1993. - V.33. - P.479-486.

276. Yehuda R., Giller E.L., Southwick S.M. Hypothalamic pituitary adrenal axis dysfunction in PTSD//Biol. Psychiatry.-1991a.-V. 30.-P.1031-1048.

277. Yehuda R., Lowy M.T., Southwick S.M., Shaffer D., Giller E.L. Jr. Lymphocyte glucocorticoid receptor number in posttraumatic stress disorder // Am. J. Psychiatry. -1991 b. V. 148(4). - P.499-504.

278. Yehuda R., Southwick S.M., Krystal J.H., Bremner D., Charney D.S., Mason J.W. Enhanced suppression of Cortisol following dexamethasone administration in posttraumatic stress disorder // Am. J. Psychiatry. 1993. - V.l 50. - P. 83-86.

279. Young A.H. Antiglucocorticoid treatments for depression // Austr. New Zealand J. Psychiatry. 2006. - V.40. - P.402-405.

280. Zayfert C., Dums A.R., Ferguson R.J. Health functioning impairments associated with posttraumatic stress disorder, anxiety disorders and depression // 2002. V.l90. - P.233-240.

281. Zhou Y., Sprangler R., LaForge K.S. Maggos C.E., Ho A., Kreek M.J. Modulation of CRF-R1 mRNA in rat anterior pituitary by dexamethasone: correlation with POMC mRNA // Peptides. 1996. - V.l7(3). -P.435-441.

282. Zilliacus J., Wright A.P., Carlstedt-Duke J., Gustafsson J.A. Structural determinants of DNA-binding specificity by steroid receptors // Mol. Endocrinol. 1995. - V.9(4). -P.389-400.

283. Zobel A.W., Nickel Т., Sonntag A., Uhr M., Holsboer F. Cortisol response in the combined dexamethasone/CRH test as predictor of relapse in patients with remitted depression: a prospective study // J. Psychiatric Res. 2001. - V.35(2). - P.83-94.

Информация о работе

Миронова, Вера Ивановна
кандидата биологических наук
Санкт-Петербург, 2008
ВАК 03.00.13

Диссертация

Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс"

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Миронова, Вера Ивановна

Введение Диссертация по биологии, на тему "Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс"

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Миронова, Вера Ивановна

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Миронова, Вера Ивановна, Санкт-Петербург

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс
ВАК РФ 03.00.13, Физиология