Конструирование веществ с заданной биологической активностью на основе комбинирования функционально-значимых фрагментов

Тарасова, Ольга Александровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Конструирование веществ с заданной биологической активностью на основе комбинирования функционально-значимых фрагментов
ВАК РФ 03.01.09, Математическая биология, биоинформатика

Автореферат диссертации по теме "Конструирование веществ с заданной биологической активностью на основе комбинирования функционально-значимых фрагментов"

На правах рукописи

005044962

ТАРАСОВА Ольга Александровна

КОНСТРУИРОВАНИЕ ВЕЩЕСТВ С ЗАДАННОЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ОСНОВЕ КОМБИНИРОВАНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ЗНАЧИМЫХ ФРАГМЕНТОВ

03.01.09 - математическая биология, биоинформатика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

2 4 МАЙ 2012

Москва-2012

005044962

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В. Н. Ореховнча» Российской академии медицинских наук

Научные руководители: доктор биологических наук, профессор,

Поройков Владимир Васильевич

кандидат физико-математических наук, Филимонов Дмитрий Алексеевич

Официальные оппоненты: Лисица Андрей Валерьевич,

доктор биологических наук, член-корреспондент РАМН, ФГБУ «ИБМХ» РАМН, заместитель директора по научной работе, заведующий лабораторией

Шайтан Константин Вольдемарович,

доктор физико-математических наук, профессор, МГУ им. М.В. Ломоносова, биологический факультет

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт физиологически-активных веществ Российской академии наук

Защита состоится «7» июня 2012 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 001.010.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В. Н. Ореховича» Российской академии медицинских наук (ФГБУ «ИБМХ» РАМН) по адресу: 119121, Москва, ул. Погодинская, д. 10, стр. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ИБМХ» РАМН. Автореферат разослан « 9 » 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, л /

кандидат химических наук '/£г1. Карпова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Число структур соединений, которые могут стать лекарственными препаратами, составляет около Ю60 (Т. Fink and J. L. Reymond, 2007). Для такого числа соединений химический синтез, биологический и даже виртуальный скрининг (анализ взаимодействия всех возможных соединений со всеми белками-мишенями in silicö) невозможны.

Конструирование новых молекул из библиотек фрагментов имеет ряд преимуществ в сравнении с методами виртуального и биологического скрининга библиотек химических соединений. Во-первых, возможно автоматизированное добавление функциональных групп, повышающих растворимость и биодоступность, и исключение потенциально токсических функциональных групп на этапе дизайна структуры. Во-вторых, расширенное химическое разнообразие структур молекул позволяет осуществлять дизайн новых, не известных ранее соединений (новых хемотипов - New Chemical Entities) (Е. Proschak et. al, 2008). В-третьих, появляется возможность создания лекарств, действующих на несколько мишеней одновременно. И, наконец, конструирование структур молекул из фрагментов позволяет существенно ограничить пространство, в котором производится поиск.

Для отбора фрагментов, вносящих положительный вклад во взаимодействие с белком-мишенью, применяют как экспериментальные, так и расчетные методы оценки энергии связывания фрагментов с белком-мишенью. Существующие экспериментальные методы имеют недостатки, которые обусловлены (1) необходимостью получения кристаллической структуры белка (рентгеноструктурный анализ), (2) необходимостью ковалентной иммобилизации белка (спектроскопия поверхностного плазмонного резонанса), (3) ограничением по молекулярной массе исследуемого белка (ядерный магнитный резонанс). Недостатки молекулярного моделирования в применении к созданию библиотек фрагментов связаны с отсутствием четкой корреляции между расчетными и экспериментальными значениями энергии связывания, как для низкомолекулярных соединений, так и для фрагментов. Кроме того, при отсутствии данных об активном сайте исследование связывания белок-лиганд этим методом затруднено.

Оценки вкладов отдельных атомов и фрагментов молекулы в проявление определенного вида биологической активности могут быть получены на основе алгоритма прогноза спектра биологической активности программы PASS (D. A. Filimonov, V. V Poroikov, 2008) с использованием

1 г

дескрипторов многоуровневых атомных окрестностей (дескрипторов MNA). Существенным отличием применения алгоритма PASS от методов отбора фрагментов на основе структуры белка-мишени (J. Durrant et al., 2009; J. Degen et al., 2006; С. A. Nicolaou et al., 1997; V. J. Gillet et al., 1995; и др.) является отсутствие необходимости наличия трехмерной структуры белка.

Цель работы: разработка и валидация метода компьютерного конструирования органических соединений с заданным спектром биологической активности из библиотек фрагментов на основе оценки их вклада в проявление активности.

Задачи исследования:

1. Реализация метода разбиения структур молекул на фрагменты.

2. Разработка, реализация и тестирование метода отбора функционально-значимых фрагментов на основе оценки их вклада в проявление определенного вида биологической активности.

3. Разработка, реализация и тестирование алгоритма генерации структур новых молекул из отобранных фрагментов.

4. Валидация разработанных подходов на практически важных задачах (дизайн новых ингибиторов циклооксигеназы 1 и 2 (СОХ-1/2), липоксигеназы (LOX), ингибиторов взаимодействия белков р53 и mdm2).

5. Исследование применимости алгоритмов (Q)SAR для прогноза синтетической доступности вновь сконструированных соединений.

Научная новизна. Впервые показана возможность применения дескрипторов MNA для автоматического отбора фрагментов, вносящих вклад в определенные биологические активности. Разработаны алгоритмы отбора фрагментов и генерации структур органических соединений из библиотек отобранных фрагментов. Показана применимость разработанных алгоритмов для отбора фрагментов, вносящих вклад в ингибирование ряда белков, в том числе, циклооксигеназы-1, циклооксигеназы-2 и липоксигеназы, и для генерации ингибиторов взаимодействия белков р53 и mdm2.

Впервые показана возможность применения алгоритмов (Q)SAR для оценки синтетической доступности вновь сконструированных соединений.

Личный вклад. Автором диссертации выполнены разработка и реализация алгоритмов разделения структур молекул на фрагменты, оценки вклада фрагментов в определенную биологическую активность и генерации структур молекул из фрагментов; проведено тестирование алгоритма отбора фрагментов посредством оценки межмолекулярных взаимодействий

фермент-ингибитор из базы данных РОВ для двух групп фрагментов -имеющих положительный и отрицательный (нейтральный) вклад в ингибирование соответствующего фермента; разработка структур новых молекул ингибиторов СОХ-1, СОХ-2 и ЬОХ; статистическая обработка результатов эксперимента; генерация структур молекул потенциальных ингибиторов р53-тс!т2, молекулярный докинг и оценка результатов.

Практическая значимость. Разработанные методы отбора фрагментов на основе оценки их вклада в проявление биологической активности могут быть применены для создания библиотек фрагментов, сфокусированных на определенный спектр биологической активности. Библиотеки фрагментов и алгоритм генерации структур молекул могут быть использованы для дизайна новых органических соединений с заданным спектром биологической активности. Созданы библиотеки фрагментов и на их основе получены новые ингибиторы циклоксигеназы-1, циклоксигеназы-2 и липоксигеназы, а также созданы ингибиторы взаимодействия белков р53 и тс1т2.

Работа выполнена при поддержке гранта шестой Европейской рамочной программы № Ь8НВ-С1Ч-2007-037590 (ТЧе120ги§) и госконтракта №2011-1.4-514-035.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на следующих симпозиумах, съездах и конференциях: XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2009; V Международном симпозиуме «Вычислительные методы, используемые в ресурсах Интернета по токсикологии и фармакологии», Стамбул, Турция, 2009; V Международной конференции «Геномика, протеомика, биоинформатика и нанотехнологии для медицины», Санкт-Петербург-Кижи-Валаам-Коневец, 2010; V Симпозиуме «Методы и их применение в вычислительной химии», Львов, Украина, 2011; VI Международном симпозиуме «Вычислительные методы, используемые в ресурсах Интернета по токсикологии и фармакологии», Марибор, Словения, 2011; Международной научно-практической конференции «Фармацевтические и медицинские биотехнологии», Москва, 2012 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах и 7 работ в трудах конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка литературы, включающего 217 публикаций. Диссертационная работа изложена на 157 страницах машинописного текста и содержит 22 рисунка и 14 таблиц.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объекты

Для тестирования алгоритма отбора фрагментов, вносящих вклад в проявление конкретной биологической активности, использовались следующие обучающие и тестовые выборки: PDBstr(o6), PDBstr(recr) и COX-LOX¡„h.

Выборка PDBstr(06) - это обучающая выборка PASS, которая содержит данные о структурах органических соединений с данными об их биологической активности. Для формирования тестовых выборок были отобраны ферменты и их ингибиторы, для которых есть данные о трехмерной структуре комплекса в базе данных PDB (www.rscb.org) с разрешением не хуже 2.5 Á. Для отбора ферментов применены следующие критерии: (1) наличие хотя бы 10 комплексов ингибиторов с соответствующим ферментом в базе данных PDB; (2) наличие не менее 100 соединений, являющихся ингибиторами каждого исследуемого фермента; (3) наличие только одной изоформы фермента в каждом классе (4-й уровень КФ (единой Классификации Ферментов)). Было отобрано 7 ферментов для дальнейшего рассмотрения (количество ингибиторов в «обучающей/тестовой» выборках представлены в скобках): (1) дигидрофолат редуктаза, DHFR (1566/63); (2) фактор свертываемости крови Xa, F10 (1807/57); (З)тромбин, Thrb (2901/111); (4)тимидилатсинтаза, TYSY (814/37); (5) циклин-зависимая киназа 2, CDK2 (670/122); (6) фосфолипаза А2, РА2 (326/30); (7) трипсин, Тг (1140/141). Коды комплексов PDB, из которых были взяты ингибиторы для анализа, приведены в диссертации.

Выборки COX-LOXinh. Для отбора фрагментов, вносящих вклад в ингибирование циклооксигеназы-1 (СОХ-1), циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и липоксигеназы (LOX) с целью создания новых противовоспалительных соединений из обучающей выборки PASS были отобраны структуры молекул-ингибиторов СОХ-1 (681 соединение), СОХ-2 (2521 соединение) и LOX (2039 соединений).

Для тестирования алгоритма генерации использовалась выборка RITA_analogs, состоящая из ингибиторов взаимодействия белков р53 и mdm2 — Reactivator of р53 and Inductor of Tumor Cell Apoptosis (RITA) (Issaeva N. et al., 2004), и один её активный и 11 неактивных аналогов.

Для исследования применимости алгоритмов SAR и QSAR к прогнозу синтетической доступности органических соединений использовались выборки Synto6 и Syntrecr, ORGREACT.

Обучающая (Synt^) (14219 соединений) и тестовая (Synt,«^) (15881 соединение) выборки были сформированы посредством однократного случайного

разбиения более 30 тысяч соединений различных химических классов из базы данных MDDR (URL: http-y/acceliysxom/products/databases/bioacti\aty/mddr.html). Оценки синтетической доступности органических соединений обучающей и тестовой выборок рассчитывали в программе SYLVIA (К. Boda,et al., 2007).

Для оценки возможности прогноза вероятности того, что соединение может быть продуктом конкретной реакции, была создана выборка ORGREACT. Для этого из базы данных QRGSYN (URL: http://acceIrys.com/products/databases/synthesis/orgsyn.html) отобраны типы реакций, для которых известно не менее 10 продуктов. Количество продуктов каждой химической реакции представлено в тексте диссертации в таблице 4.

Методы

Для всех операций с выборками структур органических соединений применялась СУБД ISIS/BASE, для ввода структурных формул - программа ISIS/DRAW 2.4.

Для разделения структур молекул на фрагменты нами применялись правила, разработанные с учетом средней энергии диссоциации подлежащей разрыву связи по данным литературы (A. S. Tarendash, 2006), включающие дополнительные условия для получения химических циклов и цепей:

1) можно разрывать следующие типы связей: C-N, N-N, N-O, С-С, S-S, С-О, а также связи между химическими циклами и связи между атомом, находящимся в цикле и атомом, который не находится в цикле;

2) следует сохранять: связи, в которых хотя бы один из атомов соединен с одним тяжелым атомом, двойные и тройные связи, все типы связей, которые не указаны в п. 1).

Пример применения данной процедуры к молекуле ацетилсалициловой кислоты приведен на рисунке 1.

При разделении структур молекул на фрагменты каждой вершине (атому) разрываемой связи ставится в соответствие код второй («дополнительной») вершины. Код вершины зависит от того, является ли дополнительная вершина атомом углерода или гетероатомом, либо атомом, входящим в состав цикла. Тип связи (одинарная, двойная) также сохраняется при разрыве каждой связи. При генерации фрагменты соединяются так, чтобы тип атома соответствовал присоединяемому атому, и тип образуемой связи соответствовал типу связи, разорванной при генерации фрагментов.

Рисунок 1. Пример разделения на фрагменты молекулы ацетилсалициловой кислоты.

Для отбора фрагментов, которые вносят положительный вклад в проявление заданной биологической активности, применялись оценки, которые учитывают одновременно: (1) вклад атомов во фрагменте в проявление заданной биологической активности до разделения структуры молекулы на фрагменты; (2) вклад каждого фрагмента в проявление заданной биологической активности после разделения молекулы на фрагменты. Два компонента оценок позволяют учитывать взаимовлияние отдельных атомов в молекуле до её разделения на фрагменты, и вклад целого фрагмента.

Для описания структур молекул и структурных фрагментов в данной работе использовались дескрипторы многоуровневых атомных окрестностей (дескрипторы MNA) (D. A. Filimonov and V. V. Poroikov, 2008).

Вклад атома во фрагменте оценивается на основе оценок вероятности того, что рассматриваемый атом вносит (Рр) и не вносит (Р„) положительный вклад в проявление заданной биологической активности. Оценки Рри Рпбыли получены с применением алгоритма программы PASS (D. A. Filimonov and V. V. Poroikov, 2008), который основан на оценке частот встречаемости дескрипторов MNA исследуемого соединения во множестве активных и неактивных соединений обучающей выборки.

В отличие от алгоритма прогноза вероятности проявления конкретной биологической активности для всей структуры молекулы, для оценки вклада каждого атома рассматриваются дескрипторы MNA данного атома и тех атомов, которые непосредственно окружают рассматриваемый атом во фрагменте (рисунок 2).

Оценки вкладов фрагментов мы рассчитывали на основе средневзвешенных значений весовых коэффициентов s(Pp - рп):

1 AN

где AN - число атомов во фрагменте, который будет извлечен из структуры низкомолекулярного соединения в результате дефрагментации; s(x) = -l при х<-е; ф:) =+1 при х>е\ s(x) = 0 при |*|<г; £ = 0,001.

№ МИЛО Ш4А1 \1NA2

1 с С(СС-С) С(С(СС-Н)С(СС-0)-С(С-0-0))

2 с С(-НСС) С(С(СС-Н)С(СС-С)-Н(С))

3 с С(-НСС) С(С(СС-Н)С(СС-0)-Н(С))

4 с С(СС-0) С(С(СС-Н)С(СС-С)-0(С-С))

5 О -О(-СС) -0(С(СС-0)-С(-С-0-0))

6 с -С(С-0-0) -С(С(СС-С)-0(-Н-С)-0(-С))

7 О -О(-С) -0(-С(С-0-0))

8 О -О(-Н-С) -0(-Н(-0)-С(С-0-0))

9 с С(-НСС) С(С(СС-Н)С(СС-Н)

Рисунок 2. Множество дескрипторов МИА, применяемых для оценки вклада атома 1 в проявление биологической активности. Атомы водорода не показаны для упрощения.

Результирующие оценки вкладов фрагментов Р2 мы рассчитывали с учетом оценок вкладов всех атомов во фрагменте в заданную биологическую активность (до разделения молекулы на фрагменты) и с учетом частоты встречаемости каждого фрагмента в структурах активных (АУ и всех (активные + неактивные) соединений обучающей выборки (М) (после разделения молекулы на фрагменты):

м /=1 /=1

где К - число изоморфных вхождений фрагмента в структуры молекул выборки, используемой для создания библиотеки фрагментов.

Алгоритм генерации структур новых молекул из отобранных фрагментов может содержать несколько итераций (рисунок 3).

2 фрагмента 3 фрагмента

Рисунок 3. Принцип алгоритма генерации структур молекул из фрагментов.

Число итераций генерации, максимальное число фрагментов в генерируемых структурах, максимальная молекулярная масса, число доноров и акцепторов водородных связей и связей, вокруг которых разрешено вращение, определяются пользователем и составляют набор параметров «задания» генерации. На первом этапе образуются все возможные комбинации между каждой парой из коллекции созданных фрагментов (рисунок 3) в соответствии с правилами, учитывающими типы атомов и связей, между которыми образуются связи.

Каждая новая структура проверяется на уникальность на основе сравнения множества дескрипторов MNA (см. текст диссертации, разд. 2.4). На каждом этапе генерации проводится проверка новой структуры на соответствие «заданию». На следующей стадии происходит объединение каждого отобранного фрагмента с образованными структурами. Процесс генерации повторяется до тех пор, пока не будут получены все возможные комбинации между фрагментами, число которых в структуре соответствует «заданию», либо число итераций не будет соответствовать параметру, определяемому в «задании» генерации.

Для оценки частоты межмолекулярных взаимодействий между белками и ингибиторами выборки PDBstr(TecT) применялся web-сервис PDBeMotif (A. Golovin and К. Henrick, 2008). Алгоритм PDBeMotif позволяет получать частотные оценки ковалентных, ионных, электростатических взаимодействий, а также образования водородных связей (К. Lindauer et al., 2006) и Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий между белком и лигандом (ингибитором) в комплексах, содержащихся в базе данных PDB. Для каждого низкомолекулярного соединения совокупность каждого вида взаимодействий (ковалентных, ионных, электростатических и т.д.) с белками всех классов КФ рассматривается как 100%. Гидрофобные взаимодействия не рассматриваются отдельно в программе PDBeMotif. Для каждого типа взаимодействий рассчитываются относительные значения взаимодействий с белком исследуемого класса КФ. Сформированные таким образом частотные оценки отражают специфичность исследуемого фрагмента к определенному классу белков в отношении определенного типа взаимодействий. Для автоматического получения оценок частот межмолекулярных взаимодействий нами была разработана программа, позволяющая отправлять запросы на сервер EBI и обрабатывать результаты запросов.

Статистический анализ различий между частотами наличия взаимодействий среди групп фрагментов, вносящих и не вносящих, согласно

прогнозу, положительный вклад в ингибирование конкретного белка проводили с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни в нормализованном виде. Нормализованные как отношения разности значений критерия и его математического ожидания к стандартному отклонению значения критерия Манна-Уитни имеют распределение, которое отличается от нормального менее чем в третьем знаке после запятой уже для выборок, содержащих более 20 значений (Spatz, 2001).

Статистический анализ различий количественных величин связывания производных бензотиазола, тиазола и бензоизотиазола с СОХ-1, СОХ-2 и LOX проводили с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни без нормализации.

Тестирование алгоритма генерации новых структур проводили на примере дизайна ингибиторов взаимодействия белков р53 и mdm2. В качестве субъединицы белка р53 использовали модель, разработанную Okorokov и соавт. (А. Okorokov et al., 2006). Для оптимизации модели применяли молекулярную динамику (силовые поля Amber, 300 К, 1 не). Для генерации новых структур использовали выборку RITA-analogs. Молекулярный докинг сгенерированных аналогов был проведен с использованием программы Autodock 4.0.

Для исследования применимости алгоритмов QSAR к прогнозу синтетической доступности органических соединений использовалась программа GUSAR (D. А. Filimonov et al., 2009). Оценки доступности химического синтеза были рассчитаны для структур обучающей и тестовой выборок в программе SYLVIA (К. Boda et al., 2007), которая позволяет получать оценку синтетической доступности соединения, выраженную в виде действительного числа. Оценки SYLVIA построены на системе правил, имитирующих логику химика-синтетика с учетом сложности структуры исследуемого соединения и доступности реагентов в базах данных химических реакций.

Для исследования применимости алгоритмов SAR к оценке синтетической доступности химических соединений использовали программу PASS и выборку ORGREACT. Для каждого соединения выборки ORGREACT рассчитывали вероятность того, что соединение может быть продуктом конкретной реакции. Инвариантная точность прогноза (IAP) была оценена с применением метода скользящего контроля с исключением по одному (D. A. Filimonov фтв V. V. Poroikov, 2008).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнение частот лиганд-белковых взаимодействий для групп фрагментов с положительным и нейтральным/отрицательным вкладом в ингибирование фермента

Если разработанный нами метод отбора фрагментов позволяет отличить фрагменты, которые вносят положительный вклад во взаимодействие с ферментом определенного класса по КФ (фрагменты с оценкой вклада > 0, группа 1) от фрагментов, которые не вносят положительного вклада во взаимодействие с этим ферментом < 0, группа 2), то должны наблюдаться статистически значимые отличия частот наблюдаемых лиганд-белковых взаимодействий среди фрагментов групп 1 и 2. Число фрагментов из групп 1 и 2, а также средняя частота взаимодействий каждого типа для фрагментов групп 1 и 2 с соответствующим ферментом и оценки статистической значимости различий в частотах рассматриваемых типов взаимодействий для фрагментов групп 1 и 2 по критерию Манна-Уитни приведены в таблице 1. Значения, соответствующие статистической значимости различий в частотах взаимодействий между группами 1 и 2 с вероятностью больше 0,95 выделены полужирным шрифтом.

Статистически значимые различия в частотах образования водородных связей выявлены лишь для трех из семи рассматриваемых ферментов, а в работе (в. в. Регепсгу е1 а1., 2012) авторами сделан вывод о том, что основным механизмом, обусловливающим специфическое взаимодействие между белком и лигандом, является образование водородных связей. Следует отметить, что, согласно (С. ЕИзэа^г й а!., 2010), к взаимодействиям, обусловливающим специфичность связывания, могут быть, наряду с водородными связями, отнесены также и гидрофобные, стерические взаимодействия, и взаимодействия между атомами галогенов, а также взаимодействия между атомами галогенов и ароматическими кольцами. Однако, все эти взаимодействия, согласно алгоритму РОВеМой£ рассматриваются как Ван-дер-Ваальсовы (межатомное расстояние, в среднем, менее 3,5 А), для которых статистическая значимость различий групп 1 и 2 наблюдалась в нашей работе для всех ферментов, кроме трипсина.

Отсутствие статистической значимости различий в частотах межмолекулярных взаимодействий фрагментов групп 1 и 2 в случае трипсина может быть объяснено способом выделения фрагментов. Вероятно, функциональные группы, которые участвуют в непосредственном взаимодействии с белком, отделены от остова, содержащего циклы, а при отборе фрагментов именно они получают относительно высокие оценки. Однако такие небольшие фрагменты могут неспецифично связываться со

многими белками, и относительная частота их взаимодействия с конкретным ферментом будет мала.

Таблица 1. Средние частоты образования водородных связей, электростатических и Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий среди фрагментов, вносящих (группа 1) и не вносящих (группа 2) вклад в ингибирование фермента.

Фермент (класс КФ) Фрагментов Hbnd Eist VdW

N, N2 P N R P N R p N R

DHFR(1.5.1.3) 44 22 14 0 1,9 6 1 0,8 19 8 23

F10 (3.4.21.6) 44 36 7 2 0,9 7 1 1,2 16 4 1,6

Thrb (3.4.21.5) 52 47 8 3 0,3 3 0 0,5 12 10 1,5

TYSY(2.1.1.45) 24 7 7 0 1,5 7,9 10 0,2 7 2 1,4

CDK2 (2.7.11.22) 87 46 8 4 1,4 4,8 1,5 0,5 8 4 1,3

РА2 (3.1.1.4) 18 8 7 0 0,4 2 0,05 0,1 11 0 1,4

Tr (3.4.21.4) 62 18 3 0 0,9 1,3 0,8 0,9 5 2 0,7

Примечание. Ni и Nj - количество фрагментов, которые вносят

положительный (Nt) и отрицательный (нейтральный) (N2) вклад в

ингибирование фермента, соответственно.

Hbnd - водородные связи;

Eist - электростатические взаимодействия;

VdW - Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия.

Р - средняя частота для данного типа взаимодействий для фрагментов группы 1;

N - средняя частота для данного типа взаимодействий для фрагментов группы 2;

R - отношение нормализованного значения критерия Манна-Уитни к пороговому значению для уровня значимости р = 0,05. Различия статистически значимы при R > 1.

Для шести из семи исследованных ферментов алгоритм отбора фрагментов обеспечивает разделение фрагментов на группы в соответствии со статистически значимыми различиями для наблюдаемых частот лиганд-белковых взаимодействий в этих группах. Следовательно, разработанный нами алгоритм отбора фрагментов позволяет отделить фрагменты, вносящие положительный вклад в ингибирование белка, от фрагментов, не вносящих вклад в его ингибирование.

Генерация библиотек фрагментов для дизайна ингибиторов

СОХ-1, СОХ-2 и LOX

На основе структур ингибиторов СОХ-1, СОХ-2 и LOX обучающей выборки COX-LOXinh была создана библиотека фрагментов, сфокусированная на ингибирование ферментов СОХ-1, СОХ-2 и LOX (библиотека COX-LOX). Она включает 1578 фрагментов, которые были отобраны на основании критерия оценки вклада F2 > 0.5 хотя бы для двух из трёх ферментов. На основе данных об ингибировании СОХ-1, СОХ-2 и LOX производными тиазола были отобраны семь фрагментов для дизайна новых ингибиторов СОХ-1, СОХ-2 и LOX (рис. 4).

С учетом синтетической доступности соединений, на основе данных о молекулярных механизмах взаимодействия производных тиазола с ферментами СОХ-1, СОХ-2 и LOX (A.A. Geronikaki, et al., 2008) было предложено заменить фрагмент тиазола на бензотиазол, и сконструированы структуры производных бензотиазола. Было также предложено синтезировать ряд производных бензоизотиазола исходя из предположения о биоизостерических свойствах бензотиазола и бензоизотиазола. Структуры новых производных тиазола и бензо(изо)тиазола представлены на рисунке 5.

СО

СОХ-1 89

СОХ-2 100

LOX 69

СОХ-1 100

СОХ-2 96

LOX 100

(У

СОХ-1 77

СОХ-2 95

LOX 93

СОХ-1 85

СОХ-2 94

LOX 79

СОХ-1 100

СОХ-2 100

LOX 84

СОХ-1 73

СОХ-2 100

LOX 13

о-

СОХ-1 85

СОХ-2 87

LOX 97

Рисунок 4. Фрагменты, отобранные на основе оценки вклада F2 в ингибирование циклооксигеназ 1 и 2 (СОХ-1/2) и липоксигеназы (LOX) (справа указаны вклады фрагментов в ингибирование соответствующего фрагмента в виде 100*F2).

Синтез и тестирование in vitro были проведены проф. А. Героникаки с сотр. в Лаборатории фармацевтической химии Аристотелевского университета (Салоники, Греция). Были рассчитаны значения 1С50

(для СОХ-1 и ЬОХ) и степени ингибирования (для СОХ-2). Сравнение значений 1С50 и степени ингибирования для структур производных тиазола, бензотиазола и бензизотиазола представлено в таблице 2.

а) б) в)

Рисунок 5. Обобщенная структурная формула производных (а) тиазола; (б) бензотиазола; (в) бензоизотиазола.

Таблица 2. Различия в полуэффективных ингибирующих концентрациях (10'6 М) производных бензотиазола (БТ), бензоизотиазола (БИТ), тиазола (Т) для циклооксигеназы-1 (СОХ-1); липоксигеназы (ЬОХ) и степени ингибирования для циклооксигеназы-2 (СОХ-2).

N Я СОХ-1 СОХ-2 ЬОХ

БТ БИТ Т БТ БИТ т БТ БИТ т

1 2-ЫСЬ >200 35,5 - 9,4 34,9 - 35,5 30,0 -

2 3-Ш2 0,31 125,9 >200 32,0 0,0 12,1 42,0 79,4 89,1

3 4-Ш2 0,51 56,2 141,3 8,0 14,0 4,51 50,1 36,6 251,2

4 2-С1 0,018 >200 >200 58,8 24,5 2,11 71,0 43,6 114,6

5 3-С1 22,4 >200 125,0 32,0 29,0 30,4 35,5 100,0 125,9

6 4-С1 0,31 52,4 >200 20,0 45,0 6,2 50,0 28,2 120,0

7 3-ОН 5,61 - - 1,0 - - 34,7 - -

8 4-ОН 7,91 >200 158,0 20,6 12,3 0,0 36,3 17,7 116,0

9 3-ОМе,4-ОН 39,8 >200 >200 6,6 0,0 6,21 35,5 33,9 99,5

10 3,5-ОМе, 4-ОН 200,0 >200 >200 0,0 3,0 2,51 33,9 100 122,2

и 4-ОМе 200,5 - - 26,4 - - 28,2 - -

12 Н 4,0 73,5 >200 6,7 0,0 0,0 100 >200 >200

Примечание. В результате химического синтеза не удалось получить стабильных производных тиазола, содержащих нитрогруппу по положению 2, а также производных тиазола и бензоизотиазола, содержащих 4-ОМе- и 3-ОН-группы.

Проведенный нами статистический анализ выявил, что производные бензотиазола обладают более высокими значениями аффинности по сравнению с производными тиазола для СОХ-1 и ЬОХ (таблица 3). Учитывая, что бензотиазол наряду с другими фрагментами является функционально-значимым фрагментом для ингибирования СОХ-1, СОХ-2 и ЬОХ, можно сделать вывод о том, что разработанные алгоритмы получения и отбора фрагментов могут быть применены для дизайна новых молекул с требуемым спектром биологической активности.

Таблица 3. Значения и-критерия Манна-Уитни для величин ингибирования СОХ-1 (1С50), СОХ-2 (степень ингибирования) и ЬОХ (1С50).

Фермент Т-БТ Т-БИТ БТ-БИТ

СОХ-1 18 31 233

СОХ-2 26,5 33 54,5

LOX 2 12 56

Пороговые значения U

р=0,05 26 20 29

Примечание. Т — производные тиазола; БТ - производные бензотиазола; БИТ-производные бензоизотиазола; р - вероятность принятия ложной гипотезы о статистической значимости различий в сравниваемых парах Т-БТ, Т-БИТ и БТ-БИТ. Для неактивных соединений (1С50>200) 1С50 было принято как 200 цМ. Полужирным шрифтом выделены значения U-критерия Манна-Уитни меньше соответствующего порога - значимые по уровню р=0,05.

Генерация ингибиторов взаимодействия белков р53 и mdni2

Библиотека из 15 уникальных фрагментов была создана на основе выборки RITA-analogs. На основе анализа структур активных и неактивных аналогов RITA были сформированы критерии отбора на этапе генерации структур молекул, которые могут быть потенциальными ингибиторами взаимодействия белков р53 и mdm2 (ингибиторами p53-mdm2): молекулярная масса от 250 до 500; число свободных для вращения связей от 3 до 6; число потенциальных доноров или акцепторов водородных связей более 2-х. В результате 7 итераций генерации на основе фрагментов созданной библиотеки было получено около 300 тысяч уникальных структур молекул. Согласно разработанным критериям предварительно была отобрана

261 структура молекул из сгенерированных 300 тысяч. Эти молекулы были локированы в предполагаемый центр аллостерической регуляции молекулой RITA белка р53 (J. Zawacka-Pankau et al., in press), расположенный в непосредственной близости от аминокислот мотива 33SPLPS37.

В результате оценки расположения активных и неактивных аналогов RITA в предполагаемом центре аллостерической регуляции р53 были сформированы дополнительные критерии отбора потенциальных ингибиторов p53-mdm2: расположение в непосредственной близости от мотива 33SPLPS37 и возможность образования хотя бы одной водородной связи с белком р53. В результате было отобрано 14 структур молекул (структуры молекул приведены в тексте диссертации). Из 14 структур одно соединение (LCTA-2081) было выбрано для синтеза и тестирования с учетом синтетической доступности (рис. 6, а). Для тестирования разработанной методологии поиска новых ингибиторов p53-mdm2 было предложено синтезировать также аналог RITA с биоизостерическими модификациями, который не был выбран как потенциальный ингибитор взаимодействия p53-mdm2 в результате генерации и отбора посредством системы разработанных нами критериев и молекулярного докинга—LCTA-2080 (рис. 6, б).

Рисунок 6. Структуры 1ХТА2081 (а) и ЬСТА2080 (б), потенциальных ингибиторов взаимодействия р53-шёш2, для которых был осуществлен химический синтез.

Химический синтез осуществлен в лаборатории химической трансформации антибиотиков под руководством М. Н. Преображенской в Научно-исследовательском институте по изысканию новых антибиотиков.

В результате тестирования на клеточных линиях колоректальной карциномы НСТ-116, проведенного в Каролинском институте, Швеция, под руководством Г. Селивановой, было выявлено, что ЬСТА2081 ингибирует р53-зависимый рост клеток НСТ-116 в значительно большей степени по сравнению с ЬСТА2080 (рис. 7).

Данные биологических тестов подтверждают, что (1) разработанный алгоритм генерации фрагментов позволяет получить реалистичные структуры молекул соединений, которые могут быть синтезированы; (2) алгоритм генерации структур молекул может быть применен для создания новых соединений с требуемой биологической активностью.

а)

б)

а)

□ нет 118 ■ HCT 116 p53J

* '

LCTA-ZM1 |ЦМ]

б)

□ HCT 116 ■ HCT 116 р53+

LCTA-JOW (UM]

Рисунок 7. Дозозависимое ингибирование роста р53+ и р53" клеток НСТ-116 соединениями LCTA-2081 (а) и LCTA-2080 (б).

Исследование применимости алгоритма QSAR к прогнозу синтетической доступности органических соединений

Результаты прогноза оценок синтетической доступности соединений программой SYLVIA с помощью программы GUSAR показаны на рисунке 8. Коэффициент детерминации между оценками синтетической доступности, рассчитанными в программе GUSAR и в программе SYLVIA, более 0,94.

Рисунок 8. Распределение прогнозируемых оценок синтетической доступности, рассчитанных в программе GUSAR в зависимости от оценок, полученных в программе SYLVIA.

Поскольку оценки, полученные в программе SYLVIA, основаны на системе правил, имитирующих логику химика-синтетика, можно сделать вывод, что (1) синтетическая доступность органических соединений может рассматриваться как функция от структуры молекулы аналогично биологической активности; (2) прогноз оценок синтетической доступности в программе GUSAR может быть осуществлен с точностью, близкой к точности программы SYLVIA.

В программе SYLVIA кроме данных о структуре учитывается наличие доступных реагентов в базах данных химических реакций. При расчете оценок в программе GUSAR требуются лишь сведения о структуре соединений обучающей и тестовой выборок. Это позволяет после однократного обучения применять программу GUSAR для отбора среди генерируемых структур тех соединений, которые могут быть синтезированы и затем испытаны.

Исследование применимости алгоритмов SAR к прогнозу

синтетической доступности

Инвариантная точность прогноза PASS вероятности того, что соединение является продуктом каждой рассматриваемой химической реакции, полученная методом скользящего контроля с исключением по одному для выборки соединений ORGREACT, приведена в таблице 4.

Таблица 4. Инвариантная точность прогноза (IAP) типа химической реакции для получения данного органического соединения как ее продукта.

Тип реакции IAP Тип реакции IAP

Regioselective(REG). 0,774 Alkylation(ALK). 0,719

Halogenation(HAL), Brplus. 0,971 Stereoselective(SEL). 0,758

Halogenation(HAL), Iplus. 0,937 Oxidation(OXI). 0,851

Halogenation(HAL),Fplus. 0,936 Dehalogenation(DHA). 0,631

Halogenation(HAL), Clplus. 0,948 Ringclosure(RCL). 0,901

Reduction(RED). 0,587 Add_hydrocarbon_group(AHC). 0,719

Heterocyclic_chemistry(HET). 0,873 Oxygenation(OXY). 0,754

Deoxygenation(DOX). 0,741 Cycloaddition(CYA). 0,948

Приведенные в таблице 4 результаты показывают, что алгоритм PASS позволяет прогнозировать вероятность того, что исследуемое соединение является продуктом конкретной химической реакции, со средней точностью выше 0,8. Результаты прогноза типа химической реакции можно применять при планировании синтеза органических соединений, полученных в результате процесса генерации или целенаправленного дизайна.

Выводы

1. Реализован метод разбиения структур молекул на фрагменты с применением правил псевдоретросинтеза, который может быть применен для конструирования пригодных к синтезу соединений из полученных фрагментов.

2. Разработан метод отбора функционально-значимых фрагментов на основе оценки их вклада в проявление заданной биологической активности; его тестирование на примере оценки частот межмолекулярных взаимодействий для фрагментов комплексов «белок-лиганд» из РБВ показало, что на основе предложенного метода можно разделить фрагменты на группы, вносящие положительный и нейтральный/отрицательный вклады в ингибирование ферментов.

3. Разработан алгоритм генерации структур новых молекул на основе созданных библиотек фрагментов. Его тестирование показало, что на этой основе можно получать правдоподобные с точки зрения синтеза структуры.

4. Для синтезированных новых ингибиторов циклооксигеназы 1 и 2, липоксигеназы и ингибитора взаимодействия белков р53 и шс!ш2 требуемая биологическая активность была обнаружена в эксперименте. Показано, что разработанные алгоритмы могут быть применены для создания соединений с требуемым профилем биологической активности из функционально-значимых фрагментов.

5. Продемонстрировано, что исследованные нами алгоритмы программ анализа взаимосвязи «структура-свойство» могут быть применены для оценки синтетической доступности органических соединений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых научных журналах:

1. Filz O.A. (Tarasova O.A.), Lagunin A.A., Filimonov D.A. In Silico Fragment-Based Drug Design Using PASS approach // SAR and QSAR in Environmental Research. 2012. V. 23, № 3-4. P. 279-296.

2. Eleftheriou P., Geronikaki A., Hadjipavlou-Litina D., Vicini P., Filz O. (Tarasova O.), Filimonov D., Poroikov V., Chaudhaery S. S., Roy К. K., Saxena A. K. Fragment-based design, docking, synthesis, biological evaluation and structure-activity relationships of 2-benzo/benzisothiazolimino-5-aryliden-4-thiazolidinones as cycloxygenase/lipoxygenase inhibitors // European Journal of Medicinal Chemistry. 2012. V. 47. P. 111-124.

3. Фильц O.A. (Тарасова O.A.), Поройков B.B. Конструирование молекул с заданными свойствами с использованием библиотек структурных фрагментов // Успехи Химии. 2012. V.81. №. 2. С. 158-174.

Публикации в трудах конференций:

4. Фильц О. А. (Тарасова O.A.), Лагунин А. А., Филимонов Д.А., Поройков В. В. Компьютерное конструирование биологически активных веществ из библиотек фрагментов // Сборник трудов Международной научно-практической конференции «Фармацевтические и медицинские биотехнологии», Москва, 20-22 марта 2012 г. С. 187.

5. Filz О. А. (Tarasova O.A.), Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. (Q)SAR approach to in silico fragment-based design // Abstr. Sixth Symposium "Current methods in Toxicology and Pharmacology integrating internet resources", (CMTPI-2011), Maribor, Slovenia, 2011. P. 187

6. Filz О. (Tarasova О.), Geronikaki A., Filimonov D., Poroikov V. In silico fragment-based design of novel anti-inflammatory agents // Abstr. 4-International Symposium Methods and Applications of Computational Chemistry, Lviv, Ukraine, 2011. P. 49.

7. Geronikaki A., Eleftheriou P., Hadjipavlou-Litina D., Vicini P., Filz О. (Tarasova О.), Filimonov D., Poroikov V. Computational fragment-based drug design of anti-inflammatory agents //Abstr. Sixth Symposium "Current methods in Toxicology and Pharmacology integrating internet resources", (CMTPI-2011), Maribor, Slovenia, 2011. P. 186

8. Filz О. A. (Tarasova O.A.), Lagunin A. A., Filimonov D. A., Poroikov V. V. In silico approach to fragment-based drug design //Abstr. The 5th International Conference Genomics, Proteomics, Bioinformatics and Nanobiotechnologies for Medicine, 2010. P. 82.

9. Фильц О.А. (Тарасова О.А.), Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерное конструирование веществ с заданными свойствами из библиотек структурных фрагментов // Сборник трудов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 16-20 апреля 2009 года, с. 315.

10. Filz О. A. (Tarasova О.А.), Lagunin A. A., Filimonov D. A., Poroikov V. V. Computer-aided design of new antipsychotics and anticonvulsants using fragment libraries. // Abstr. Fifth Symposium "Current methods in Toxicology and Pharmacology integrating internet resources", (CMTPI-2009), Istanbul, Turkey, 2009, P.95.

Подписано в печать. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 Экз. Заказ № Д703 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Тарасова, Ольга Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ФИЗИЧЕСКАЯ ДЕЗАДАПТАЦИЯ СТУДЕНТОВ КАК

ПРОБЛЕМА ПЕДАГОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.1. Характеристика физической дезадаптации студентов.

1.2. Состояние здоровья студенческой молодежи.

1.3. Причины возникновения физической дезадаптации.

1.4. Мотивационное отношение студентов к физкультурно-оздоровительной деятельности.

1.5. Физическая культура студентов в современном высшем учебном заведении.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Конструирование веществ с заданной биологической активностью на основе комбинирования функционально-значимых фрагментов"

Актуальность исследования. В настоящее время проблема дезадаптации человека в различных областях социальной деятельности стала очень актуальной. В исследованиях физиологов, социологов, психологов, педагогов, медиков накоплен запас знаний по проблеме дезадаптации, показана их значимость и востребованность педагогической практикой. В.В. Константинов (2007) считает, что выделение разных видов и уровней адаптации - дезадаптации служит целям научного анализа и описания этого явления. Однако в многочисленных работах пути и условия построения физического воспитания физически дезадаптированных студентов вузов не были предметом специального изучения.

Различные виды дезадаптациии (биологическая, психологическая, социальная) сопровождаются в первую очередь соматической ослабленностью молодого человека, которая выражается в снижении общего уровня физического здоровья, а также повышенной заболеваемостью, снижением уровня физической и функциональной подготовленности. Проведенные в последние десятилетие исследования в области педагогики, медицины, сфере физической культуры и спорта фиксируют опасную тенденцию ухудшения состояния здоровья студенческой молодежи. Выявлено, что на 100 обследованных студентов приходится 95-96 заболеваний. Только 30% студентов не имеют отклонений в состоянии здоровья (Д.Н. Давиденко, 2005).

Обострение социальных противоречий переходного периода современной России и резкое снижение качества жизни привели к тому, что появляются молодые люди со стойким нарушением процессов функционирования соматического здоровья, физического развития, резервов организма, что предопределяет ограничение физического благополучия и нарушения в эмоционально-волевой, предметно-практической, нервно-психической, мотивационной сфере, а также в сфере саморегуляции. Основой такого вида дезадаптации выступает физическое развитие индивида, т.е. «физическая дезадаптация» (В.В. Королев, 2008).

Негативное взаимодействие ряда ограничений и противопоказаний к физической нагрузке приводит к снижению двигательной активности в повседневной жизни этих студентов. Студент попадает в замкнутый круг: снижение двигательной активности - возникновение предпосылки к заболеванию - заболевание - ограничение к занятиям физической культурой -снижение двигательной активности.

Все это приводит к тому, что физическая подготовленность более 50% студентов не соответствует среднему уровню требований примерной программы по физической культуре вуза. Положение осложняется специфической формой интеллектуальной деятельности, которой характеризуется весь период обучения студента в вузе. Специфика вузовского обучения предполагает высокий уровень информационных нагрузок, интенсификацию обучения, которые сопровождаются снижением физической активности, нарушениями режима дня, питания, что приводит в конечном итоге к развитию и прогрессированию заболеваний у студентов. (И.В. Ефимова с соавтор., 2003; K.P. Гумеров. с соавтор., 2009; А.Н. Усатов с соавтор., 2009 и др.).

Практический опыт преподавателей физического воспитания, а также данные исследований отечественных авторов, подтверждают тот факт, что у большинства студентов с низким уровнем состояния здоровья отсутствует необходимый интерес к физической культуре (O.A. Брейкина, 2009; Ю.И.Ретивых, 2009; В.И. Резанов, Н.С. Симонова, 2010; Е.В. Тарабарина, 2009 и др.), снижена мотивация к физкультурно-оздоровительной деятельности (П.К. Дуркин, М.П. Лебедева, 2004; Л.И. Лубышева, В.К. Бальсевич, 2009; И.И. Кипрушина с соавтр, 2010; Г.Н. Пономарев, 2003 и ДР-)

На практике преподаватели физической культуры сталкиваются с пассивностью студентов на учебно-тренировочных занятиях и б неспособностью выполнять элементарные упражнения, с желанием избежать физических нагрузок, необходимых для оптимального функционирования всех систем организма.

Становится очевидным, что организация учебного процесса со студентами, имеющими сложности с физической адаптацией, обладает спецификой. Требуется разработка эффективной организации оздоровления студентов с низким уровнем состояния соматического здоровья, физической и функциональной подготовленности в реальном образовательном пространстве высшей школы. Следует отметить практически полное отсутствие в отечественной научной литературе работ по организации процесса физического воспитания с физически дезадаптированными студентами.

Исходя из вышеизложенного, мы обнаружили обостряющееся противоречие между наличием широких возможностей физической культуры в преодолении физической дезадаптации и отсутствием научно обоснованных педагогических условий для их реализации в учебно-воспитательном процессе студентов вузов.

Таким образом, актуальность настоящей работы обусловлена необходимостью обосновании построения физического воспитания физически дезадаптированных студентов с соматической ослабленностью, выражающейся в понижении общего уровня физического здоровья, снижении уровня физической и функциональной подготовленности, повышенной заболеваемости и отсутствием мотивации к физкультурно-оздоровительной деятельности.

Актуальность проблемы и необходимость поиска путей ее решения обусловили выдвижение гипотезы, которая строилась на следующих предположениях:

Наиболее успешное построение физического воспитания будет способствовать преодолению студентами состояния физической дезадаптации при условии:

- осознания личной значимости систематических занятий физическими упражнениям;

- активного участия в разнообразной физкультурно-оздоровительной деятельности, направленной на повышение физической и функциональной подготовленности и общее укрепление здоровья занимающихся;

- систематического педагогического контроля с использованием балльно-рейтинговой системы оценки успеваемости по дисциплине «Физическая культура» в сочетании с самоконтролем над эффективностью занятий.

Для подтверждения выдвинутой гипотезы была поставлена цель исследования - обоснование взаимосвязи разнообразия физкультурно-оздоровительной деятельности, форм организации занятий и педагогического контроля для преодоления состояния физической дезадаптации студентов.

Объект исследования - учебно-воспитательный процесс по физической культуре в вузе.

Предмет исследования - эффективность физического воспитания с физически дезадаптированными студентами.

Проблема, цель, объект, предмет и гипотеза исследования потребовали решения комплекса взаимообусловленных задач:

1. Теоретически обосновать проблему построения физического воспитания с физически дезадаптированными студентами.

2. Выявить возможности учебной и внеучебной физкультурно-оздоровительной деятельности физически дезадаптированных студентов для повышения общего уровня физического здоровья, снижения заболеваемости, повышения физической и функциональной подготовленности и мотивации к занятиям.

3. Изучить особенности состояния физической дезадаптации студентов, оценить уровень соматического здоровья, мотивацию к занятиям физической культурой.

4. Обосновать действенность условий, при которых построение физического воспитания с физически дезадаптированными студентами оказывается педагогически эффективным.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Основными факторами, обусловливающими состояние физической дезадаптации являются: снижение общего уровня физического здоровья, повышение заболеваемости, снижение физической, функциональной подготовленности и мотивации к занятиям физическими упражнениями.

2. Разнообразие физкультурно-оздоровительной деятельности, форм организации занятий и педагогического контроля позволяет студентам преодолевать состояние физической дезадаптации.

3. Систематический педагогический контроль над состоянием физической дезадаптации студентов с использованием балльно-рейтинговой системы оценки успеваемости по дисциплине «Физическая культура» в сочетании с самоконтролем над эффективностью занятий позволяет повышать мотивацию к занятиям физическими упражнениями и двигательную активность студентов.

Научная новизна проведенного исследования состоит в том, что:

- систематизированы причины, обусловливающие физическую дезадаптацию студентов, особенности физического развития, физической функциональной подготовленности физически дезадаптированных студентов;

- определены возможности учебной и внеучебной физкультурно-оздоровительной деятельности студентов для повышения общего уровня физического здоровья, снижения заболеваемости, повышения физической и функциональной подготовленности, развития мотивации к занятиям;

- получены факты об изменении состояния физической дезадаптации студентов, уровня соматического здоровья и мотивации к занятиям физической культурой; - выявлена взаимосвязь между применением педагогического контроля с использованием балльно-рейтинговой системы оценки успеваемости по дисциплине «Физическая культура» в сочетании с самоконтролем и уровнем соматического здоровья физически дезадаптированных студентов, их мотивации к занятиям физической культурой. Теоретическая значимость проведенного исследования заключается в том, что теория и методика оздоровительной физической культуры обогащается современными знаниями о:

• сущности и содержании построения физического воспитания с физически дезадаптированными студентами;

• алгоритм осуществления контроля над динамикой физической дезадаптации студентов с применением балльно-рейтинговой системы оценки их успеваемости;

• педагогических условиях, позволяющих студентам преодолевать состояние физической дезадаптации и направленных на повышение физической и функциональной подготовленности, общее укрепление здоровья на основе: осознания личной значимости систематических занятий физическими упражнениям; активного участия в разнообразной физкультурно-оздоровительной деятельности; систематического педагогического контроля в сочетании с самоконтролем над эффективностью занятий.

Практическая значимость исследования заключается в:

• определении возможных путей построения физического воспитания с физически дезадаптированными студентами на основе осознанной мотивации к занятиям физическими упражнениями и опыта студентов в физкультурно-оздоровительной деятельности;

• реалистичности и доступности предложенной методики опытно-экспериментальной работы, прошедшей апробацию и отраженную в публикациях; диагностических методов и приемов, применяемых исследователем.

Программа исследования, описание условий работы с физически дезадаптированными студентами, методический материал, содержащийся в диссертации, могут быть полезны для студентов, аспирантов, преподавателей.

Обоснованность и достоверность результатов исследования подтверждается тщательностью анализа и обобщения сведений специальной литературы, законодательных документов, регламентирующих образовательную деятельность в вузах; решением исследовательских задач, обусловленных требованиями практики; комплексным характером методики исследования, адекватной его цели и задачам; непосредственной организацией и участием автора в опытно-экспериментальной работе, положительными результатами экспериментальной работы и внедрением педагогических условий в практику образовательных учреждений.

Рекомендации по использованию результатов исследования.

Результаты исследования рекомендуется использовать в практике работы кафедр физического воспитания вузов Российской Федерации, с целью совершенствования системы физического воспитания и повышения уровня соматического здоровья студентов.

Апробация диссертации. Основные положения и результаты диссертационного исследования изложены: на Международных научно-практических конференциях: «Современные подходы к совершенствованию физического воспитания и спортивной деятельности учащейся молодежи» (Владимир, 2009), «Современные проблемы физической культуры и спорта» (Санкт-Петербург, 2008), «Образовательная и оздоровительная роль физической культуры и спорта в вузе» (Москва, 2010), «Диалог культур -2010: наука в обществе знания» (Санкт-Петербург, 2010), «Психолого-педагогические и медико-биологические вопросы физического воспитания и спорта» (Одесса, 2011), «Организация и методика учебного процесса, физкультурно-оздоровительной и спортивной работы» (Москва, 2008);

Межвузовских научно-методических конференциях: «Физическая культура студентов» (Санкт-Петербург, 2008), «Физическая культура и спорт в образовательном пространстве: междисциплинарный аспект»: (Санкт-Петербург, 2009), «Современное состояние проблемы подготовки специалистов по физической культуре и перспективы развития» (Санкт-Петербург, 2010); в межвузовских сборниках научных трудов 2007 - 2011 г.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, четырех глав, библиографического списка, приложений. Основная часть работы изложена на 182 листах компьютерного текста и содержит 34 таблицы и 14 рисунков. Библиографический список содержит 190 наименований литературных источников, из них 2 на иностранном языке (англ.).

Заключение Диссертация по теме "Математическая биология, биоинформатика", Тарасова, Ольга Александровна

выводы

Обобщение результатов теоретического анализа проблемы физической дезадаптации студентов позволяет сделать вывод о том, что существуют предпосылки исследования этой проблемы, к которым относятся:

- рассмотрение дезадаптации человека как одной из важных проблем в работах физиологов, социологов, психологов, педагогов, медиков, решение проблемы дезадаптации является значимой для педагогической практики;

- наличие научной и учебно-методической базы физического воспитания студентов вузов, которая может быть использована для построения физического воспитания с физически дезадаптированными студентами.

2. Проведенный анализ научной и учебно-методической литературы, рассматривающей проблему дезадаптации человека, показал значительный рост дезадаптивных состояний, которые отражают недостаток адаптационных ресурсов организма студентов. Дискомфортные ощущения, недовосстановление, снижение эффективности обучения, работоспособности, показателей физической и функциональной подготовленности и отсутствие сформированного мотивированного отношения к физической культуре приводит к снижению двигательной активности, что способствуют возникновению серьезных нарушений в состоянии здоровья.

3. Проведенный анализ позволяет трактовать физическую дезадаптацию как нарушение состояния динамического равновесия систем и функций организма, снижение уровня адаптивности, при отсутствии мотивационно-волевых установок на поддержание физического здоровья и сопровождающееся снижением уровня работоспособности, результатов деятельности, недовосстановлением.

4. Определены три вида состояния физической дезадаптации (глубокая, углубленная, поверхностная) и адекватные им три группы студентов. Установлено, что состояние физической дезадаптации происходит на не одинаковой основе соматического состояния здоровья студентов, предшествующего опыта и сформированного мотивационного отношения к

154 физкультурно-оздоровительной деятельности и является донозологическим состоянием.

5. Выявлено, что учебная и внеучебная физкультурно-оздоровительная деятельность является существенным фактором повышения уровня физического здоровья, снижения заболеваемости, повышения физической и функциональной подготовленности и мотивации к занятиям физически дезадаптированных студентов вуза при использовании: разнообразных форм организации деятельности студентов (круговая, игровая и групповая); средств из различных видов физкультурно-оздоровительной деятельности на каждом занятий в комплексе (легкоатлетические упражнения, спортивные и подвижные игры и ОФП); различных спортивно-массовых мероприятий (соревнования по видам спорта, физкультурно-спортивные праздники, участие в соревнованиях между учебными группами, курсами и филиалами); занятий в спортивных секциях по свободному выбору и физических упражнений в режиме дня (утренняя гимнастка, физкультминуток).

6. Экспериментально подтверждена эффективность построения физического воспитания с физически дезадаптированными студентами: в ЭГ достоверно улучшились показатели физической и функциональной подготовленности: ортостатическая проба (12,5 уд/мин - до эксперимента, 10,81уд/мин после эксперимента при р<0,05); результат в беге на 100 м (сек) (до эксперимента, 17,5 сек, после эксперимента 16,9 сек при р<0,05); время восстановления ЧСС после 20 приседаний (2,45 мин до эксперимента, 2,25 мин после эксперимента при р<0,05); результат 12-минутного теста Купера (балл) (до эксперимента 3,27 баллов, после эксперимента 3,92 баллов при р<0,05);

- общая оценка уровня соматического здоровья в ЭГ оценивалась до начала как низкая после эксперимента как ниже среднего, прирост составил 30,4%;

- в ЭГ студенток, имеющих состояние глубокой физической дезадаптации, сократилось на 3%, на 7,7% увеличилось количество студенток, которые преодолели состояние поверхностной физической дезадаптации. В КГ на 24% возросло количество студенток с глубокой физической дезадаптацией и уменьшилось количество студенток с состоянием поверхностной физической дезадаптацией (16,6%) и углубленной физической дезадаптацией (12,5%);

- балльно-рейтинговая система оценки успеваемости студентов имеет высокую корреляционную связь с оценкой соматического состояния здоровья (г=0,92), создает устойчивую мотивацию к занятиям физической культурой в вузе, стимулируя их результативность, и является адекватным инструментом педагогического контроля.

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Основными рекомендациями по организации, содержанию и направленности педагогических условий повышения эффективности физического воспитания с физически дезадаптированными студентами, прошедшими апробацию в педагогическом эксперименте являются следующие:

1. В содержании учебно-тренировочных занятий на весь учебный год целесообразно включать средства из различных видов физкультурно-оздоровительной деятельности на каждом занятий в комплексе (легкоатлетические упражнения, спортивные и подвижные игры и ОФП). Следует чередовать преимущественную направленность использования средств физического воспитания.

2. Для повышения положительного отношения к обязательным занятиям по дисциплине «Физическая культура» использовать разнообразие форм организации деятельности студентов. Организовывать учебные задания таким образом, чтобы студенты могли работать в парах, тройках, минигруппах (6-8 человек), командах (10-12 человек). Целесообразно в состав пар, минигрупп, команд включать студентов, имеющих разный уровень состояния физической дезадаптации.

3. Планировать выполнение контрольных заданий на всем временном интервале изучения дисциплины.

4. Целесообразно проводить в каждой части занятия измерения частоты сердечных сокращений и частоты дыхания. Обязательно предусмотреть специальные занятия в начале и конце учебного семестра для проведения тестирования физической и функциональной подготовленности.

5. Использовать индивидуальный подход с учетом состояния физической дезадаптации на основе полученных данных дневников самоконтроля, успешности овладения дисциплиной «Физическая культура», педагогических наблюдений.

6. Использовать комплексную оценку успеваемости по дисциплине «Физическая культура», которая предполагает оценку всех видов деятельности в течение учебного семестра в баллах:

- посещаемость аудиторных занятий (лекций, практических занятий);

- качество выполнения заданий текущего контроля, результаты рубежного контроля и промежуточной аттестации;

- выполнение внеучебной самостоятельной работы (участие в соревнованиях, занятия в спортивных секциях, помощь в организации и проведении соревнований, рефераты, доклады, презентации и т.д.).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ГЛАВЕ

В ходе экспериментальной работы собран и проанализирован значительный фактический материал, характеризующий физическую и функциональную подготовленность, общую оценку соматического здоровья, успеваемость по дисциплине «Физическая культура», мотивационное отношение к физкультурно-оздоровительной деятельности студенток, имеющих разное проявление состояния физической дезадаптации. Полученные данные свидетельствуют, что состояние физической дезадаптации обусловлено общим уровнем состояния соматического здоровья, предшествующим опытом физкультурно-оздоровительной деятельности в школьный период и конкретными условиями текущего процесса физического воспитания.

Проведенная экспериментальная работа дала возможность расширить теоретические знания в области здоровьесбережения, активно включить студенток в учебное взаимодействие, в физкультурно-оздоровительную деятельность, улучшить общий уровень состояния здоровья, снизить заболеваемость, повысить уровень физической и функциональной подготовленности, сформировать и развить у физически дезадаптированных студенток аналитические умения и навык самоконтроля в процессе занятий физическими упражнениями.

Экспериментальная работа показала, что построение процесса физического воспитания при соблюдении педагогических условий, которые были выдвинуты нами в гипотезе исследования и верно выставленные акценты работы со студентками разного уровня проявления состояния физической дезадаптации было более результативным, чем при стандартной организации процесса физического воспитания.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Тарасова, Ольга Александровна, Москва

1. Агаджанян, H.A. Адаптация и резервы организма / Н. А. Агаджанян. -М.: Физкультура и спорт, 1983. 176 с.

2. Агаджанян, H.A. Проблемы адаптации и учение о здоровье: Учеб. пособие / H.A. Агаджанян, P.M. Баевский, А.П. Барсенев. М.: Изд-во РУДН, 2006. - 284 с.

3. Агаджанян, H.A. Биоритмы, спорт, здоровье: Учеб. пособие / H.A. Агаджанян, H.H. Шабатура. М.: ФиС, 1989. - 208 с.

4. Адам, Ж. Задачи демократизации высшего образования / Ж.Адам // Перспективные вопросы образования. 1982. №3. - С. 111-114.

5. Адлер, А. Наука жить. Психология личности в трудах зарубежных психологов / Сост. под общ ред. A.A. Реана . СПб.: Питер, 2000. - С. 52-66.

6. Аксенова, О.Э. Содержание и организация адаптивной физической культуры в профессиональной подготовке студентов высшего учебного заведения: Учеб. метод, пособие / О.Э. Аксенова. - СПб.: Изд-во СПбГАФК им. П.Ф. Лесгафта, 2003. - 88 с.

7. Акчюрин, Б.Г. Проблемы организации деятельности высшей школы по формированию физического здоровья студентов: Дис. канд. пед. наук: 22.00.04 / Б.Г. Акчюрин. Уфа, 1996. - 132 с.

8. Александровский, Ю.А. Состояния психической дезадаптации и их компенсация (пограничные нервно-психические расстройства) / Ю.А. Александровский. М., 1976. -272 с.

9. Александровский, Ю.А. Предболезнь и факторы повышенного риска / Ю.А. Александровский, JI.H. Собчик // Дефиниция, диагностика, пути предупреждения и коррекции. JL: 1986. С. 22-27.

10. Алексеева, Э.Н. Самоконтроль занимающихся физическими упражнениями и спортом: Метод, указания / Э.Н. Алексеева, B.C. Мельников. Оренбург, ОГУ, 2003. - 38 с.

11. Алексеевский, B.C. Введение в специальность «Менеджмент организации» / B.C. Алексеевский, Э.М. Коротков. М.: ЮНИТИ -ДАНА, 2004.- 159 с.

12. Аллянов, Ю.Н. Технология формирования мотивации самообразовательной деятельности у студентов экономических вузов по дисциплине «Физическая культура»: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 /Ю.Н. Аллянов. Смоленск, 2007.-27 с.

13. Андреева, JI.B. Психолого-педагогическая коррекция коммуникативной дезадаптации подростков с агрессивными установками: Автореф. дис . канд. псих, наук: 19.00.07 / JI.B. Андреева. Казань, 2005. - 25 с.

14. Антропов, А.И. Физическое воспитание в вузе с учетом спортивных интересов студентов и этнокультурных традиций: Автореф. дис. . канд. пед. наук. / А.И. Антропов. Улан-Удэ, 2006. - 25 с.

15. Ануров, B.JI. Гиревой спорт в физическом воспитании студентов вуза: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / B.JI. Ануров. -М.: ВНИИФКиС, 2008. 23 с.

16. Апанасенко, Г.Л. Медицинская валеология / Г.Л. Апанасенко, Л.А. Попова. Киев: Здоров'я, 1998. - 244 с.

17. Апанасенко, Г.Л. О возможности количественной оценки здоровья человека / Г.Л. Апанасенко // Гигиена и санитария. 1985. №6. - С. 5558.

18. Баевский, P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии / P.M. Баевский. М.: Медицина, 1979. - 298 с.

19. Баевский, P.M. Диагноз донозоологический / P.M. Баевский, В.П. Казначеев. -БМЭ, 1978. Т. 7 С. 252-255.

20. Баевский, P.M. Донозологическая диагностика в практике массовых обследований населения / P.M. Баевский, В.П. Казначеев,

21. A.П. Берсенева. Л.: Медицина, 1980. - 208 с.

22. Баевский, P.M. Донозоологическая диагностика в оценки состояния здоровья / P.M. Баевский, А.П. Берсенева // Валеология, диагностика, средства и практика обеспечения здоровья. СПб.: Наука, 1993. - С.33-47 с.

23. Балышева, Н.В. Укрепление здоровья студенток, имеющих нарушения сердечно-сосудистой системы, средствами дозированной ходьбы и бега: Дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / Н.В. Балышева. Белгород, 2010. -210 с.

24. Бальсевич В.К. Физическая культура: молодежь и современность /

25. B.К. Бальсевич, Л.И. Лубышева // Теория и практика физической культуры. 1995. - № 4. - С. 2-7.

26. Бальсевич, В.К. Физическая культура для всех и для каждого / В.К. Бальсевич. М.: ФиС, 1988. - 208 с.

27. Барчуков, И.С. Физическая культура и спорт: методология, теория, практика: Учеб. пособ. для студ. высших учеб. заведений / И.С. Барчуков, A.A. Нестеров / Под ред. H.H. Маликова. — М.: Академия, 2006. — 528 с.

28. Беличева, A.C. Социально психологические основы предупреждения десоциализации несовершеннолетних: Автореф. дисс. . д-ра псих.наук / A.C. Беличева. - М, 1989. - 45 с.

29. Белов, В.И. Коррекция состояния здоровья взрослого населения средствами комплексной физической тренировки: Дисс.д-ра пед.наук: 13.00.04 / В.И. Белов. М., 1996. - 317 с.

30. Бережнова, Л.Н. Предупреждение депривации в образовательном процессе: Монография / Л.Н. Бережнова. СПб.: Изд-во РГПУ им. А.И. Герцена, 2000. - 240 с.

31. Березин, Ф.Б. Психическая и психофизиологическая адаптация человека / Ф.Б. Березин. Л.: Наука, 1988. - 270 с.

32. Брехман, И.И. Введение в валеологию науку о здоровье / И.И. Брехман. - Л.: Наука, 1987. - 125 с.

33. Булгакова, О.В. Организационно-методические условия оптимизации тренировочных нагрузок у студенток, занимающихся оздоровительной аэробикой: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / О.В. Булгакова. -Малаховка: МГАФК, 2007. 27 с.

34. Былеева, JI.B. Подвижные игры / JI.B. Былеева, И.М. Коротков, В.Г. Яковлев: Учеб. пособие для ин-тов физ. культ. Изд. 4-е, доп. и перераб. -М.: Физкультура и спорт, 1974. -208 с.

35. Виленский М.Я. Физическая культура в научной организации процесса обучения в высшей школе: Учеб. пособие / М.Я. Виленский. М.: МГПИ, 1982.- 156 с.

36. Виленский, М.Я. Физическая культура в профессионально-ценностных ориентациях студентов и процесс их формирования: методология и теория / М.Я. Виленский // Теория и практика физической культуры, 1991. -№11- С. 27-30.

37. Виноградов, И.Г. Содержание рекреационных занятий атлетизмом со студентами вузов: Автореферат дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / И.Г. Виноградов. СПб., 2008. - 25 с.

38. Воложанин, С.Е. Повышение уровня физической подготовленности студентов вузов средствами атлетизма: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / С.Е. Воложанин. Улан-Удэ: БГУ, 2007. - 23 с.

39. Вострокнутов, Н.В. Школьная дезадаптация: ключевые проблемы диагностики и реабилитации / Н.В. Вострокнутов // Школьная дезадаптация. Эмоциональные и стрессовые расстройства у детей и подростков. -М., 1995.-С. 8-11.

40. Вострокнутов, Н.В. Школьная дезадаптация: основные понятия, пути и средства комплексного сопровождения ребенка с проблемами развития и поведения / Н. В. Вострокнутов. М.: «НОТА», 2000. - 264 с.

41. Геллер, Е.М. Подвижные игры в спортивной подготовке студентов / Е.М. Геллер. Минск: Вышэйшая школа, 1977. - 176 с.

42. Гельфан, Е.М. От игры к самовоспитанию / Е.М. Гельфан, С.А. Шмаков. -М.: Педагогика, 1971. 104 с.

43. Гончаренко, М.С. Фитооздоровление детей и молодежи: Метод, пособ./ Сост.: докт. биол. наук, проф. М.С. Гончаренко, A.B. Гончаренко. -Харьков, 2001. 68 с.

44. Гордашников В.А. Образование и здоровье студентов медицинского колледжа / В. А. Гордашников, А.Я. Осин. М.: Академия Естествознания, 2009. -156 с.

45. Григорьев, В.И. Оздоровительный и спортивный бег в структуре физического воспитания студентов вузов: Учеб.-метод. пособие / В.И. Григорьев, В.Н. Григорьева . СПб.: Изд-во СПбУЭФ, 1995. - 99 с.

46. Давиденко, Д.Н. Размышления о понятиях и сущности образования в области физической культуры / Д. Н. Давиденко, Г.Н. Пономарев // ТиПФК 2004, №5. С. 52 - 54.

47. Давиденко, Д.Н. Физическое здоровье и методы его оценки: Уч.- метод, пособие / Д.Н. Давиденко. СПб.: СПбГПУ, БПА, 2003. - 34 с.

48. Давиденко, Д.Н. Здоровье и образ жизни студентов: Учеб. пособ. / Д.Н. Давиденко, Ю.Н. Щедрин, В.А. Щеголев / Под. общ. ред. проф. Д.Н. Давиденко.- СПб.: СПбГУИТМО, 2005. 124 с.

49. Дембо А.Г. Врачебный контроль в спорте / А.Г. Дембо. М.: Медицина. - 1988.-288 с.

50. Дембо А.Г. Спортивная медицина и лечебная физическая культура: Учеб. для тех.физ.культ. / Под ред. А.Г. Дембо. Изд. 2-е, доп.и перераб. -М.: Физкультура и спорт, 1979. - 352 с.

51. Диагностика школьной дезадаптации / Под ред. С.А. Беличевой, И.А. Коробейникова, Г.Ф. Кумариной. -М., 1993. 121с.

52. Доскин, В.А. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния / В.А. Доскин, H.A. Лаврентьева, М.П. Мирошников, В .Б. Шарай // Вопросы психологии. 1973, - № 6. - С.141-145.

53. Дружинин, В. Н. Психология: Учебник / В. Н. Дружинин. СПб.: Питер, 2001.-656 с.

54. Дубогрызова, И.А. Методика дифференцированных занятий оздоровительной аэробикой со студентками технического вуза: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / И.А. Дубогрызова. -Смоленск, 2005.-22 с.

55. Дубровский, В.И. Лечебная физическая культура (кинезотерапия): Учебник для студ. высш. учеб. заведений / В.И. Дубровский. 2-е изд. -М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2001. С. 561-574.

56. Дуркин, П.К. Интерес к занятиям физической культурой и спортом как фактор формирования здорового образа жизни / П.К. Дуркин,

57. М.П. Лебедева // Физическая культура. Науч.-метод. журнал, №2, 2004. -С. 23-26 .

58. Ермолаева, В.М. Дифференцированная оценка по физической культуре /

59. B.М. Ермолаева // Сб. науч. трудов КАИ. Казань, 1998. - С. 18-20.

60. Ефимова, И.В. Психофизиологические основы здоровья студентов: Учеб. пособ. / И.В. Ефимова, Е.В. Будыка, Р.Ф. Проходовская. -Иркутск, 2003. 124 с.

61. Железняк Ю.Д. Спортивные игры. Техника, тактика, методика обучения / Ю.Д. Железняк. 6-е изд.: Академия, 2010. - 518 с.

62. Железняк, Ю.Д. Спортивные игры. Техника, тактика, методика обучения: Учебник для студ. пед. вузов по спец. 033100 Физическая культура / Под ред. Ю.Д. Железняка, Ю.М. Портнова. - М.: Академия, 2001.-518с.

63. Жилкин, А.И. Легкая атлетика : Учеб. пособие для студентов высш. пед. учеб. заведений. Доп. УМО / А.И. Жилкин, B.C. Кузьмин, Е.В. Сидорчук .— 2-е изд., стереотип. —М.: Академия, 2005 .— 464 с.

64. Заболотний, А.Г. Учет соразмерности уровня развития двигательных качеств как условие эффективной физической подготовки (на примере девушек): Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / А.Г. Заболотний. -Майкоп: АГУ, 2005. 20 с.

65. Закурин, Л.В. Формирование потребности к занятиям физической культурой у студентов технического вуза на основе использования рейтинговой системы оценивания: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / Л.В. Закурин. Ярославль, 2005. -26 с.

66. Ивакина Е.А. Особенности физического развития и состояния системы кровообращения студентов уральского региона: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 03.00.13 / Е.А. Ивакина. Тюмень, 2006. - 29 с.

67. Иванова, JT.C. Проблемно ориентированное сопровождение школьников с проявлениями дезадаптации: Дисс. канд. псих, наук: 19.00.07 / Л.С. Иванова. - М., 2003. - 176 с.

68. Ильин, Е.П. Мотивация и мотивы / Е.П. Ильин. СПб.: Питер, 2000. -512 с.

69. Ильинич, В.И. Физическая культура студента: Учеб. / под ред. В.И. Ильинича. М.: Гардарики, 2007.-448 с.

70. Иовчук, Н.М. Психопатологические механизмы школьной дезадаптации / Н.М. Иовчук // Школьная дезадаптация: эмоциональные и стрессовые расстройства у детей и подростков: Мат. Всероссийской науч.-практ. конф. М:,1995. - С. 23-25.

71. Испулова, P.C. Силовой фитнес-тренинг как средство физической рекреации студенческой молодежи: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / Р.Н. Испулова. СПб., 2005. - 24 с.

72. Каган, В.Е., Школьная дезадаптация: к определению понятия / В.Е. Каган // Школьная дезадаптация: эмоциональные и стрессовые расстройства у детей и подростков: Мат. Всероссийской науч.-практ. конф. -М., 1995.-С. 3-8.

73. Казначеев, В. П. Современные аспекты адаптации / В. П. Казначеев. -Новосибирск: Наука, Сиб. отделение, 1980. 192 с.

74. Коваленко, Т.Г. Биоинформационные оздоровительные технологии в системе физического воспитания и реабилитации студентов с ослабленным здоровьем: Автореф. дис. .док. пед. наук: 13.00.04, 14.00.02 / Т.Г. Коваленко. Волгоград, 1999. - 54 с.

75. Кожанов, В.И. Применение системы рейтингового контроля в управлении физическим воспитанием студентов: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / В.И. Кожанов. Йошкар-Ола, 2006. - 23 с.

76. Козлов, P.C. Формирование физической культуры личности студентов вузов на занятиях в секции общей физической подготовки: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / P.C. Козлов. Майкоп: АГУ, 2006. -23 с.

77. Козупица, Г.С. Взаимосвязь информации о состоянии здоровья с физкультурно-оздоровительной активностью студентов / Г.С. Козупица, И.А. Васельцова, О.Н. Биленькая // Сб. статей III Междун. научно-практ. конференции. М.:, РУДН , 2010. - С. 248 - 252.

78. Колясова, В.Н. Педагогические условия модернизации физической культуры оздоровительной направленности в специальном медицинском отделении вуза: Дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / В.Н. Колясова. М., 2009. - 173 с.

79. Коновалова, М.П. Организация и методика повышения уровня физического статуса студентов гуманитарного вуза на основе использования волейбола: Дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / М.П. Коновалова. Краснодар, 2001. - 144 с.

80. Константинов, В.В. История психологии / В.В. Константинов / учебное пособие. Пенза: ПГПУ им. В.Г. Белинского, 2007. - 144 с.

81. Копейкина, E.H. Построение процесса физического воспитания студенток с нарушениями в состоянии дыхательной системы: Автореф. дис. .кан. пед. наук: 13.00.04 / E.H. Копейкина. -СПб., 2010. 26 с.

82. Королев, В.В. Концептуальные основы подготовки будущих педагогов по физической культуре к работе с физически дезадаптированными подростками / В.В. Королев. М.: Исследовательский центр проблем качества подготовки специалистов, 2008. - 162 с.

83. Королев, В.В. Развитие организма подростка в условиях физической дезадаптации Электронный ресурс. // Образование и общество: науч. информ.-аналит. журнал/Ьйр://и^т.]е0исайоп.ги/12009/68.Ь1ш1 Доступ 25 октября 2010.

84. Королев, ГИ. Да здравствует ходьба: Энциклопедия ходьбы человека / Г.И. Королев. Изд. 2-е, допол. - М.: Мир атлетов, 2003. - 538 с.

85. Корольков, A.A. Философские проблемы теории нормы в биологии и медицине. / A.A. Корольков, В.П. Петленко. М., 1977. - 391 с.

86. Кочеткова, Т.Н. Сопряженное повышение работоспособности и коррекция осанки студенток специального учебного отделения наоснове индивидуального подход: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / Т.Н. Кочеткова. М., 2009. - 22 с.

87. Красильников, А.Н. Рейтинговая оценка по физической культуре как важный аспект здоровьеформирования / А.Н Красильников,

88. A.M. Данилова, JI.A. Мокеева // Сб. статей III Междун. научно практ. конф. - М.: РУДН , 2010. - С. 45-48.

89. Кузовенков, В.В. Результаты медицинских осмотров, поступающих в МИЭТ / В.В. Кузовенков, М.П. Тимохин // Сб. статей III Междун. научно практ. конф. - М.: РУДН , 2010. - С. 158-163.

90. Куликова, JI.H. Личность в воспитательной системе школы / Л.Н. Куликова. М., 1993. -102 с.

91. Купер, К. Аэробика для хорошего самочувствия: пер. с англ. 2-е изд. -М.: ФиС, 1989.-224 с.

92. Курысь, В.Н. Концепция общего непрерывного образования /

93. B.Н. Курысь // Проблемы физкультурного образования: содержание, направленность, методика, организация: Мат. междун. научного конгресса. Ч. 1. Белгород, 2009. - С. 119-125.

94. Лебедев, В.И. Личность в экстремальных условиях / В.И. Лебедев. М.: Политиздат, 1989. - 304 с.

95. Леонтьев, А.Н. Деятельность, Сознание, Личность / А.Н. Леонтьев. М: Наука, 1975.- 121 с.

96. Личко, А.Е. Психопатии и акцентуации характера у подростков / А.Е. Личко. Л., 1983. - 259 с.

97. Лотоненко, A.B. Физическая культура и здоровье / A.B. Лотоненко, Г.Р. Гостев, С.Р. Гостева, O.A. Григорьев // Монография. М.: «Еврошкола», 2008. - 450 с.

98. Лотоненко, A.B. Физическая культура, оздоровительные технологии и экологическое образование студентов XXI веке: Учеб. программа с методическими материалами (на примере Центрально-Черноземногорегиона) / A.B. Лотоненко, Л.И. Лубышева, Н.К. Чуриков,

99. B.И. Щербаков. Воронеж: ВГУ, 2000. - 120 с.

100. Лубышева, Л.И. Социология физической культуры: Учебник / Л.И. Лубышева. М., 2004. - 240 с.

101. Мазурина, A.B. Рекреационно-оздоровительная методика стритбола в физическом воспитании студентов высших учебных заведений: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / A.B. Мазурина. Смоленск, 2006.-22 с.

102. Макарова, Г.А. Медицинский справочник тренера / Г.А. Макарова,

103. C.А. Локтев. 2-е изд., стереот. - М.: Советский спорт, 2006. - 587 с.

104. Максимова, E.H. Физическое состояние студента и его динамика в тренировочном процессе неспециального физкультурного образования / E.H. Максимова // Теория и практика физической культуры. 2006. -№ 12.-С. 37-39.

105. Мартыненко, B.C. Методика развития общей выносливости у студентов вузов средствами легкоатлетического бега: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04/B.C. Мартыненко.-Волгоград, 2009.-23 с.

106. Ш.Меркулова, И.В. Организационно-методические условия повышения эффективности физического воспитания студентов вузов: на примере базового вида спорта: Дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / И.В. Меркулова. -Тула, 2009.- 143 с.

107. Милованова, Н.Г. Теория и практика подготовки педагогов к работе с дезадаптированными детьми / Н.Г. Милованова. СПб.: ИОВ РАЛ, 2002.-Ч. 1.-240 с.

108. Мильнер, Е.Г. Формула жизни: Медико-биологические основы оздоровительной физической культуры. — М.: Физкультура и спорт, 1991.- 112 с.

109. Михайлов, В.В. Физическое воспитание в медицинском вузе: Учебное пособие. / В.В. Михайлов, В.Б. Гаптов, М.М. Рыжак. — М.: Центр учебных и информационных технологий, 1996. — 140 с.171

110. Молодежь новой России: образ жизни и ценностные приоритеты: Аналитический доклад, 2007. Электронный ресурс. http://www.isras.ru/analyticalreportYouth.html. Доступ 28 октября 2010.

111. Молодцова, Т.Д. Диагностика, предупреждение и преодоление дезадаптации подростков / Т.Д. Молодцова. М. : Изд-во МПА, 1999. -236 с.

112. Начинская, C.B. Спортивная метрология: Учеб. пос. для студ. высш. учеб. заведений / C.B. Начинская. М.: Издательский центр «Академия», 2005. - 240 с.

113. Никифорова, С.А. Интергативные занятия аэробикой как средство формирования здорового стиля жизни студенческой молодежи: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / С.А. Никифорова. Тюмень, 2008.-22 с.

114. Овсянникова, И.Н. Содержание и организация физического воспитания студентов вуза на основе использования средств пляжного гандбола: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / И.Н. Овсянникова. -Краснодар, 2008. -23 с.

115. Ожегов, С.И. Словарь русского языка: 70000 слов / Под ред., Н.Ю. Шведовой. Изд-е 21, перераб. и доп. - М.: Русский язык, 1989.

116. Павличенко, A.B. Упражнения силовой направленности в образовательном процессе студентов: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / A.B. Павличенко.- СПб.: СПбГАФК им. П.Ф. Лесгафта, 2007. -23 с.

117. Панченко, Л.Л. Адаптация к профессиональной деятельности: Учеб.пособие / Л.Л. Панченко. Владивосток: Мор. гос. ун-т, 2006. -35 с.

118. Парыгин Б.Ф. Социальная психология / Б.Ф. Парыгин. СПБ., 2003. -616 с.

119. Петленко, В.П. Валеология перспективное научно-педагогическое направление XXI века / В.П. Петленко, Д.Н. Давиденко // Теория и практика физической культуры, 2001. -№ 6. - С. 9-13.

120. Петленко, В.П. Основы валеологии. Книга вторая / В.П. Петленко. -СПб, 1998.-360 с.

121. Петровский, В.А. Личность. Деятельность. Коллектив. / В.А. Петровский. М.: Политиздат, 1982. - 252 с.

122. Пономарев, Г.Н. Высшее профессиональное образование в области физической культуры: состояние, предпосылки и направления обновления: Монография / Г.Н. Пономарев. СПб.: Изд-во РГПУ им.

123. A.И. Герцена, 2003. 262 с.

124. Пономарев, Н.И. Некоторые аспекты формирования положительного отношения человека к физической культуре / Н.И. Пономарев,

125. B.М. Рейзин // Теория и практика физической культуры. 1993. - №9-10.-С. 9-10.

126. Портных, Ю.И. Игры в тренировке баскетболистов: Учеб.пособие / Ю.И. Портных, Б.Е. Лосин, Л.С. Кит, Н.В. Луткова, Л.Н. Минина. -СПб.: СПбГАФК им. П.Ф. Лесгафта, 1999. 66 с.

127. Похоруков, О.Ю. Технология формирования физической культуры студентов технического: на примере пауэрлифтинга: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / О.Ю. Похоруков. Сургут, 2005. - 21 с.

128. Прохоров, Б.Б. Экология человека. Понятийно-терминологический словарь / Б.Б. Прохоров. М.: Изд-во МНЭПУ, 1999. - 348 с.

129. Психологическая энциклопедия Электронный ресурс. http://mirslovarei.com/contentpsy/DIZADAPTACIJA-23337.html

130. Пустозеров, А.И. Оздоровительная физическая культура: Учеб.-метод. пособие / А.И. Пустозеров, А.Г. Гостев. Челябинск: Изд-во ЮУрГУ, 2008.-85 с.

131. Редько Л.Л. Психолого-педагогическая поддержка адаптации студента-первокурсника в вузе: учебное пособие / Л.Л. Редько, Ю.А. Лобейко. — М.: Илекса, 2008. 296 с.

132. Резанов, В.И. Инновационный поход к формированию учебных программ студентов с различным уровнем здоровья на примере Пилатеса / В.И. Резанов, Н.С. Симонова // Сб. статей III Междун. научно- практ. конф. -М.:, РУДН , 2010. С. 86-89.

133. Ремшмидт, X. Подростковый и юношеский возраст. Проблемы становления личности / X. Ремшмидт; пер. с нем. М., 1994. - 320 с.

134. Ретивых, Ю.И. Методика коррекции нарушений осанки студентов средствами оздоровительной физической культуры на основе учета видов и степени деформаций позвоночника: Автор, дис.канд. пед.наук: 13.00.04 / Ю.И. Ретивых.- Волгоград, 2009. 22 с.

135. Роджерс K.P. Взгляд на психотерапию. Становление человека / K.P. Роджерс. -М.: Прогресс, Универс, 1994. 840 с.

136. Романченко, С.А. Коррекция состояния здоровья студентов в процессе занятий физической культурой: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / С.А. Романченко. СПб., 2006. - 20 с.

137. Рубинштейн, C.J1. Основы общей психологии: в 2-х т. / СЛ. Рубинштейн. М., 1989. - Т.2. - 429 с.

138. Семичев, С.Б. Предболезненные психические расстройства / С.Б. Семичев. Д.: Медицина, 1987. - 183 с.

139. Семенов, J1.A. Паспорт физической подготовленности студента как средство обратной связи в процессе управления физическим воспитанием в вузе / JI.A. Семенов, С.П. Миронова // ТиПФК №5, 2006. С. 46-48.

140. Сизова, Н.В. Дифференцированная методика занятий оздоровительной аэробикой в процессе физического воспитания студенток технического университета: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / Н.В. Сизова. -Смоленск: СГАФКСиТ, 2007. 19 с.

141. Симонова, Е.А. Совершенствование физического воспитания студентовна основе результатов мониторинга: Автореф. дис.канд. пед. наук:1300.04 / Е.А. Симонова. Тюмень, 2006. - 25 с.

142. Словарь практического психолога / С.Ю. Головин.— М.: ACT, Харвест. 1998.-82 с.

143. Соколов, A.C. Управление физической подготовкой на основе системы автоматизированного динамического контроля: Автореф. дис . канд. пед. наук: 13.00.04 / A.C. Соколов. Краснодар, 2008.-22 с.

144. Соловьёв, В.Н. Адаптации студентов / В.Н. Соловьёв // Успехи современного естествознания: Науч. журнал №7 2003. - 79 с.

145. Соловьёв, В.Н. Влияние адаптации и мотивации учебной деятельности на успеваемость студентов / В.Н. Соловьёв // Современное естественнонаучное образование: Науч. журнал №5, 2004. С. 81-83.

146. Старченков, М.М. Рейтинговая оценка как средство повышения мотивации студентов к занятиям физической культурой: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / М.М. Старченков. Омск, 2005. - 23 с.

147. Стрижакова, О.В. Физическое воспитание студенток гуманитарных вузов на основе использования средств оздоровительной аэробики: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / О.В. Стрижакова. М., 2008. -24 с.

148. Сухарев, А.Г. Здоровье и физическое воспитание детей и подростков / А.Г. Сухарев. М.: Медицина, 1991.-272 с.

149. Тагирова, Г.С. К проблеме социально-психологической дезадаптации школьников Электронный ресурс. / Г.С. Тагирова — http://www.neuch.ru. Доступ 23 апреля 2011 г.

150. Таран, В.А. Методика направленного применения средств атлетической гимнастики в процессе оздоровления студентов с астеническим синдромом: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / В.А. Таран. -Майкоп, 2003.-23 с.

151. Теория и методика физической культуры: Учеб. пособие / Г.Н. Пономарев, P.M. Кадыров, В.Г. Федоров, П.В. Родичкин. СПб.: Изд-во РГГТУ им. А.И. Герцена, 2010. - 379 с.

152. Теория и методики физического воспитания: Учеб. для студентов фак. физ. культуры и пед. ин-тов / Б.А. Ашмарин, Ю.А. Виноградов,

153. Н. Вяткина и др. / Под ред. Б.А. Ашмарина. М.: Просвещение, 1990. — 287 с.

154. Токмакова, О.Н. Совершенствование физической подготовленности студенток специального медицинского отделения вуза на основе расширенного использования дозированной ходьбы и бега: Дис . канд. пед. наук: 13.00.04 / О.Н. Токмакова. М., 1999. - 120 с.

155. Трифонов, Е.В. Психофизиология профессиональной деятельности: Словарь /Е.В. Трифонов. СПб., 1996. - 320 с.

156. Усатов, А.Н. К вопросу о двигательной активности студентов как составляющей здорового образа жизни / А.Н. Усатов, В.Н. Усатова,

157. B.Л. Кондаков // Проблемы физкультурного образования: содержание, направленность, методика, организация: Мат. междун. науч. конгресса,4. 1. Белгород, 2009. - С. 210-217.

158. Федеральный государственный образовательный стандарт высшего профессионального образования.

159. Федеральный закон «О высшем и послевузовском высшем профессиональном образовании» от 22 августа 1996 годаК 125-ФЗ.

160. Федеральный закон «Об образовании» от 10 июля 1992 года N 3266-1.

161. Федеральный закон «Основы законодательства Российской Федерации о физической культуре и спорте» от 27.04.93 N 4868-1.

162. Федеральный закон Российской Федерации ФЗ «О физической культуре и спорте в Российской Федерации» от 4 декабря 2007 года N 329.

163. Феофилактов, B.B. Сравнительный анализ инновационных технологий физической подготовки студентов гуманитарных вузов на основе мониторинга физического развития: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04/В.В. Феофилактов. М., 2005.-24 с.

164. Физиология человека: Учебник / Под ред. В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО Издательство «Медицина», 2007. - 656 с.

165. Филиппов, В.М. Правда и домыслы о российском образовании / В.М. Филиппов // Университетское управление: практика и анализ №2, 2001.-С. 43-49.

166. Холодов, Ж.К. Теория и методика физического воспитания и спорта / Ж.К. Холодов, B.C. Кузнецов. М.: Издательский центр «Академия», 2007.-480 с.

167. Хуббиев, Ш.З. Концепция экономизации физкультурной деятельности оздоровительной направленности: Учеб.-метод, пособ. / Ш.З. Хуббиев. -СПб.: ООО «Книжный Дом», 2007. 304 с.

168. Ципин, JI.JI. Физическая культура с основами здорового образа жизни: Учеб. пособ. / JI.JI. Ципин. СПб.: СПбГАФК им. П.Ф. Лесгафта, 2002. -164 с.

169. Чоговадзе, A.B. Физическое воспитание в реабилитации студентов вузов / A.B. Чоговадзе, В.Д. Прошляков, М.Г. Мацук. Под ред. A.B. Чоговадзе. -М.: Высшая школа, 1986. 144 с.

170. Шевандрин, Н.И. Социальная психология в образовании человека / Н.И. Шевандрин. М.: ВЛАДОС, 1995. - 4.1. - 544 с.

171. Широбоков, Д.В. Активизация физкультурно спортивной деятельности студентов в контексте здорового образа жизни с помощью рейтинг - контроля: Автореф. дис. канд. пед. наук: 13.00.04 / Д.В. Широбоков. - СПб, 2009. - 22 с.

172. Широбоков, Д.В. Влияние рейтинг-контроля физкультурно-спортивной деятельности на физическую подготовленность студентов /178

173. Д.В. Широбоков // Ученые записки университета имени П.Ф. Лесгафта.- 2009 (февраль).- №2 (48). С. 96-100.

174. Щедрина, А.Г. Здоровье и массовая физическая культура: методологические аспекты / А.Г. Щедрина // Теория и практика физ. культуры № 4. М, 1989. - С. 5-7.

175. Щедрина, А.Г. Онтогенез и теория здоровья / А.Г. Щедрина. -Новосибирск: Наука,1983. 136 с.

176. Щербаков В.Г. Физическая культура студента: Учебник / Под ред.

177. B.И. Ильинича. М.: Гардарики, 2007. Гл. 1. - С. 13-14.

178. Щербакова, Е.В. Системный подход к совершенствованию образовательной среды вуза / Е.В. Щербакова, Т.М. Нечаева, Т.А. Кузнецова // Современные проблемы науки и образования № 1, 2006.-С. 108 109.

179. Юдина, Н.М. Методика определения и оценки физического потенциала студентов: Автореф. дис. . канд. пед. наук: 13.00.04 / Н.М. Юдина -Волгоград: ВГАФК, 2006. 24 с.

180. Юров, Ю.Н. Кластерно-модульный подход в физическом воспитании студентов с ослабленным здоровьем: Учеб. метод, пособ. / Ю.Н. Юров.- Тамбов. Изд-во Тамбовского филиала ОРАГС, 2008. 66 с.

181. Якушева Л.Н. Подготовка будущих учителей в вузе к предупреждению поведенческой дезадаптации школьников: Дисс . канд. пед.наук 13.00.08 / Л.Н. Якушева. Тюмень, 2004. - 222 с.

182. Теория и методика физической культуры (курс лекций): Учеб. пособ./ Под.ред. Ю.Ф.Курамшина, В.И. Попова. СПб.: СПбГАФК им. П.Ф. Лесгафта, 1999.-324 с.

183. Allnsworth, D.D. The comprehensive school health program: Exploring and Expended Concept / D.D. Allnsworth, L.D. Kobbe // I.A. School Health/ -1987.-№1-P. 409-411.

184. Dunstheimer, D. Bilateral deficit sport-term, high-intensity cycle ergometry in girls and boys / D.Dunstheimer, H. Hebestreit, B. Staschen, H.M. Strassburg, R. Jeschke // Eur Appl Physiol 84. 2001. P. 557-561.

Информация о работе

Тарасова, Ольга Александровна
кандидата биологических наук
Москва, 2012
ВАК 03.01.09

Диссертация

Конструирование веществ с заданной биологической активностью на основе комбинирования функционально-значимых фрагментов - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Конструирование веществ с заданной биологической активностью на основе комбинирования функционально-значимых фрагментов - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы