Констелляции регуляторных пептидов. Прогнозирование оптимальных сочетаний, снижающих тревожность

Королева, Светлана Вячеславовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Констелляции регуляторных пептидов. Прогнозирование оптимальных сочетаний, снижающих тревожность
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Констелляции регуляторных пептидов. Прогнозирование оптимальных сочетаний, снижающих тревожность"

МОСКОВСКИЙТОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

имени М.В.ЛОМОНОСОВА РГ5 ОД

Биологический факультет ^ | ^пр 2и03

На правах рукописи

КОРОЛЕВА Светлана Вячеславовна

КОНСТЕЛЛЯЦИИ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОПТИМАЛЬНЫХ СОЧЕТАНИЙ, СНИЖАЮЩИХ ТРЕВОЖНОСТЬ

03.00.13 - физиология человека и животных

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

МОСКВА - 2000

Работа выполнена на кафедре физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова (заведующий кафедрой - академик РАМН, профессор И.П.Ашмарин)

Научный руководитель:

академик РАМН, профессор И.П.Ашмарин

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор А.А.Замятнин доктор биологических наук, профессор С.А.Титов

Ведущее учреждение:

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится 19 июня 2000 г. в 15.30 на заседании диссертационного совета Д.053.05.35 при МГУ им. Ломоносова (119899, Москва, Воробьевы Горы, МГУ, Биологический факультет, ауд. М-1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ.

Автореферат разослан 19 мая 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат биологических наук

Л///Г п£)2- ¿5 _ «Г2 ¿>

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Регуляторные пептиды (РП) осуществляют контроль многих жизненно важных процессов организма. Выраженная полифункциональность каждого и способность подавляющего большинства из них индуцировать и ингибировать выход других РП формируют разветвленную, взаимосопряженную систему регуляции биологических функций. К настоящему времени накопился очень большой объем исследовательских работ по анализу воздействия регуляторных пептидов на различные параметры организма. Трудность систематизации таких экспериментальных данных обусловлена тем, что число известных РП животных превышает уже две тысячи. Кроме того, большой спектр биоактивностей регуляторных пептидов приводит к тому, что каждая функция контролируется, как правило, целым множеством РП. Вычленение таких пептидных констелляций позволяет, с одной стороны, провести анализ структурно-функциональных закономерностей континуума, а с другой стороны, дает теоретические обоснования для применения комплексов РП и их аналогов в качестве терапевтических агентов.

Необходимо подчеркнуть, что именно комплексное применение РП и их аналогов может быть наиболее натуральным и действенным, так как in vivo регулирование функций происходит на основе регуляторного континуума. Однако очевидны огромные экспериментальные трудности при изучении действия комплексов РП. Более того, наряду с желательными физиологическими функциями у каждой комбинации РП обязательно присутствуют побочные эффекты. Необходимость коррекции этих воздействий усложняет задачу поиска оптимальных сочетаний РП. Учитывая все это, необходимо разработать теоретические подходы, позволяющие разумно ограничить выбор комплексов, рассчитанных на достижение того или иного эффекта. Такой анализ комбинаций из множества регуляторных пептидов не представляется возможным без применения ЭВМ.

В частности, одним из оснований для выявления и применения комплексов РП могут быть патологические состояния, в которых особую роль играет увеличение тревожности. Повышение тревожности служит важным фактором возникновения стресса, ряда патологических форм поведения. Проблема эта сейчас особенно актуальна, ибо многие такие формы поведения являются не только основой психических болезней, но и служат одним из источников противоправного поведения.

Цель н задачи исследования. Исходя из вышесказанного, целью настоящей работы стало исследование структурно-функциональных особенностей действия констелляций регуляторных пептидов и прогнозирование оптимальных сочетаний РП анксиолитического профиля.

Конкретными задачами диссертационного исследования являлись:

1. Создание информационного обеспечения на основании литературных данных для анализа эффектов регуляторных пептидов.

2. Разработка.системы оценки и сравнения воздействий одиночных РП и их констелляций на физиологические функции организма с учетом возможных индукционных процессов.

3. Поиск и отбор эффективных комбинаций регуляторных пептидов, снижающих тревожность.

Научная новизна работы. Впервые разработана система векторного отображения эффектов регуляторных пептидов в /г-мерном пространстве физиологических функций, позволяющая выявлять особенности организации функционального континуума РП. На основании многочисленных литературных данных систематически и комплексно исследованы биологические активности основных представителей ряда семейств регуляторных пептидов. Впервые создана теоретическая модель отбора оптимальных сочетаний РП, контролирующих параметры организма требуемым образом с минимальными побочными воздействиями.

Разработанное программное обеспечение базы данных и сопровождающих расчетных модулей позволило изучить особенности РП-системы контроля физиологических функций организма и отобрать наиболее перспективные комбинации регуляторных пептидов анксиолитического профиля.

Теоретическая и практическая значимость работы. Данная работа вносит вклад в исследование структурно-функциональных особенностей регуляторного континуума. Разработанная аналитическая система, сочетающая биологические, математические и компьютерные аспекты, помогает выявлять закономерности эволюционного развития системы РП, оценивать физиологическую роль как одиночных ее представителей, так и целых констелляций РП. Кроме того, появляется возможность на основе запускаемых индукционных процессов прогнозировать динамику развития ответных реакций организма под воздействием различных РП.

Выявленные оптимальные комбинации РП, снижающие тревожность и обладающие рядом дополнительных позитивных свойств, являются наиболее перспективными сочетаниями пептидов для последующих экспериментальных исследований при разработке эффективных терапевтических агентов анксиолитического профиля.

Созданный программный комплекс может также служить аппаратом оценки эффектов любых других, кроме РП, биологически активных соединений, оказывающих определенное воздействие на организм, что является особенно важным на доэкспериментальных этапах разработки фармакологических препаратов.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на 4-ой Финско-Русской зимней физиологической школе (Финляндия, 2000), на 5-ом Региональном съезде Европейского общества Нейропсихофармакологии (Санкт-Петербург. 2000), на заседании Московского Пептидного Клуба

(Москва, 1999). Диссертация была апробирована на заседании кафедры человека и животных Биологического факультета МГУ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, списка сокращений, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 164 страницах, содержит 27 рисунков и 9 таблиц. Список цитирования включает 250 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка программного обеспечения выполнена на компьютере IBM PC Pentium-I. При создании программного комплекса использовался язык программирования Visual FoxPro 5.0.

В работе для создания базы данных эффектов РП использовались литературные данные, опубликованные преимущественно за период 1960-1999 годов.

Для расчета регрессионных моделей зависимости развития эффектов регуляторных пептидов от времени и доз вещества мы использовали метод наименьших квадратов и метод ортогонализации Грама-Шмидта (Калиткин, 1978; Корн, 1978).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Создание базы данных биологических активностей РП

Для оценки спектров биохимических и физиологических активностей регуляторных пептидов был проведен анализ большого объема литературных данных - преимущественно 1960-1999 годов, в процессе которого был установлен ряд требований, которые должны быть предъявлены к созданию информационного обеспечения базы РП и их функций. С учетом данных требований было разработано программное обеспечение базы данных на языке программирования Visual FoxPro 5.0.

База данных состоит из четырех основных справочников, содержащих следующие формализованные объекты: РП, биологически активные вещества -БАВ (медиаторы, ферменты, стероиды и др.), физиологические эффекты, а также другие факторы влияния (возможные внешние воздействия на организм) (рис.1). Каждый справочник разделен на соответствующие группы, включающие схожие по свойствам элементы. При создании файлов-справочников по регуляторным пептидам были введены дополнительные реквизиты: аминокислотные структуры РП, организмы-источники РП и литературные ссылки. Учет вида организма при занесении в базу индукционных влияний РП и других объектов потребовал формализации всех имеющихся организмов, для чего был отдельно создан соответствующий файл-справочник.

Семейства РП

Наименование РП

У///////Ж

У//////////А

Группы БАВ

структура] •| организм |

Наименование БАВ

Группы функций

Наименование функций

УШУ/Ж

У/////////М

Группы др. факторов

Наименование др. факторов

у///////////,

Рис. 1. Основные объекты базы данных.

Таким образом, база данных содержит четыре вида объектов, между которыми учитываются перекрестные взаимодействия. На рисунке 2 представлены возможные информационные связи базы влияний. Для хранения экспериментальных данных о взаимодействиях и литературных ссылок созданы массивы влияний, в которых учитываются вид организма, а также способы введения РП и биологически активных веществ. Дополнительно в программном

Рис. 2. Информационные связи

функция др. факторы

БАВ

РГ1

РП

БАВ

функция

обеспечении базы данных был создан модуль, позволяющий на основе экспериментальных данных о динамике эффектов РП и БАВ рассчитывать регрессионные коэффициенты зависимости эффекта от времени и величины влияющего объекта.

базы влияний.

В базу данных из различных литературных источников была занесена информация по эффектам 26 регуляторных пептидов, относящихся к основным семействам РП и связанных с проблематикой диссертационной работы: нейропептид Y (NPY), дельта-сон индуцирующий пептид (DSIP), кортиколиберин (CRF), вазоинтестинальный пептид (VIP), адренокортикотропный гормон (АСТН), вазопрессин (VP), окситоцин (ОТ), бета-эндорфин (beta-End), лей-энкефалин (leu-Enk), натрийуретический пептид предсердия (ANP), вещество Р (SP), галанин (Gal), альфа-меланоцит стимулирующий гормон (a-MSH), пептид-ингибитор связывания диазепама (DBI), динорфин (Dyn), холецистокинин-8 (ССК-8), холецистокинин-4 (ССК-4), пролактин (PL), соматостатин (SS), тиролиберин (TRH), гонадолиберин (GnRH), меланостатин (MIF-1), нейропептид К (NPK), ангиотензин-И (ATII), кальцитонин-ген-родственный пептид (CGRP), нейротензин (NT). Каждый из перечисленных РП является наиболее известным и изученным представителем того или иного класса, отражающим основной спектр биологических активностей семейств.

Для исследования индуцирующих и ингибирующих воздействий РП на другие пептиды и биологически активные вещества, а также для анализа сложных нейроэндокринных сетей регуляции функций организма были разработаны программные модули оценки каскадных процессов на качественном и количественном уровне.

2. Прямые и опосредованные эффекты ЫРУ - анализ индукционных воздействий

Создание базы данных и разработка вышеперечисленных программных модулей позволили перейти к решению конкретной задачи - поиска и теоретического обоснования комплексов РП, эффективно снижающих тревожность. Для этого на первом этапе была проведена на основании литературных данных сравнительная полуколичественная оценка анксиолитического действия РП, известных своим участием в контроле обозначенной функции. В качестве наиболее перспективного анксиолитического агента был избран нейропептид У. Однако кроме выраженного снижения тревожности, он обладает большим спектром дополнительных эффектов. Для более четкого обозначения функциональной роли №У в контроле процессов организма был проведен детальный анализ спектра биологической активности данного пептида в свете как рецепторных механизмов воздействия, так и индукционных влияний на другие РП. Способность МРУ индуцировать и подавлять синтез и выделение большого ряда пептидов была рассмотрена в плане многоуровневой регуляции основных систем организма: нервной, сердечно-сосудистой и других. Запускаемые нейропептидом У каскадные процессы оценивались на качественном уровне с помощью соответствующего программного модуля. Пример таких индукционных воздействий, оказывающих влияние на функционирование нервной системы и поведенческие реакции организма, представлен на рисунке 3.

Спектр свойств нейропептида У является весьма обширным и затрагивает регуляцию целого ряда важных процессов организма. Это породило немало идей о применимости МРУ, его фрагментов, аналогов, агонистов и антагонистов в качестве терапевтических средств. Исследования влияния МРУ на функции нервной системы показали его выраженный анксиолитический и

Г -^САСТРр тревожность

г -^СтаТр

г ^ депрессия

ф— —СоО

ф— \ обучение и память

V влияние на сон

Рис. 3. Возможное влияние каскадных механизмов действия ЫРУ на функционирование нервной системы и поведенческие реакции (+/— позитивное/негативное воздействия).

противосудорожный эффекты, а также, но в значительно меньшей степени, антидепрессантное воздействие. При состояниях, сопровождающихся увеличением тревожности, перспективны достаточно стабильные аналоги с высоким сродством к У-1 рецепторам, при повышенной судорожной готовности - с воздействием на рецепторы У2. Заслуживает внимания также использование №У и его аналогов в числе препаратов, усиливающих процессы формирования памяти. В последнем случае важна именно цельная структура ИРУ, так как происходит подключение каскада индуцированных регуляторных пептидов, способных обеспечить долговременный эффект. Ограничением для применения ОТУ и его аналогов в качестве анксиолитического средства является наличие гипертонии, что часто сопутствует стрессорны.м состояниям. Это важно учитывать, так как именно У-1 тип рецепторов опосредует значительную вазоконстрикцию. Естественно, к противопоказаниям могут быть отнесены и нарушения мозгового кровообращения, а также ишемическая болезнь сердца, нарушения сердечного ритма, миокардиты и дистрофии миокарда. Вероятным противопоказанием является также булимия и ожирение.

Помимо приведенных выше биологических активностей NPY обладает еще целым рядом воздействий на другие системы организма. Он является неотъемлемым элементом баланса эндогенных регуляторов, обеспечивающего необходимые уровни липогенных факторов и метаболической активности. Модулирующее влияние NPY проявляется в воспалительных процессах и в формировании болевой чувствительности, а также в регуляции полового поведения и в функционировании репродуктивной системы. Важно отметить значимость NPY для циркадианных процессов в организме, когда осуществляется непрямой контроль активности целого ряда биологических систем.

Проведенный обзор эффектов нейропептида Y дал сложную картину многообразия воздействий NPY на организм. Суперпозиция векторов индукции NPY позволила наметить причины необычных межфункциональных отношений, когда значительную роль играют каскадные механизмы модуляции NPY выходов других регуляторных пептидов, имеющих отличающиеся спектры биологической активности. Важность рассмотрения каскадных процессов в регуляторном континууме пептидов неоспорима для различения прямых и опосредованных воздействий эндогенных регуляторов, которые могли бы быть использованы в качестве перспективных терапевтических агентов.

Обобщая представленные данные о воздействии NPY на организм можно сделать вывод о том, что нейропептид Y и его аналоги могут быть в принципе применены в качестве анксиолитическкх препаратов с большим "набором" дополнительных позитивных функций. Однако такое "моноприменение" может сопровождаться негативными побочными эффектами. Избежать подобных ситуаций можно посредством совместного введения NPY с другими РП, которые корректировали бы действие нейропептида Y необходимым образом. Кроме того, такое комплексное применение пептидов больше соответствует ситуации in vivo, когда каждая функция организма находится под контролем нескольких РП, формирующих функциональный континуум. Для выбора

дополнительных регуляторных пептидов в группу с КРУ необходимо было подробно исследовать всю базу РП на предмет наиболее "выгодных" сочетаний биологических активностей. Такой анализ всего спектра пептидов, необходимость функциональной классификации его, оценка роли каждого РП в формирующихся регуляторных континуумах - это рутинный и требующий большого количества ресурсов процесс. Кроме того, значительно осложняют анализ механизмов действия сложной системы регуляторов перекрестные индукционные воздействия пептидов. В таких условиях было очевидным, что обработка существующей массы информации требует привлечения дополнительных математических методов с возможностью применения компьютерного анализа.

3. Анализ и систематизация спектров биологических активностей РП

Был разработан метод векторного представления эффектов РП, состоящий из двух основных частей: 1) анализ функций РП на первом шаге индукции - статическое распределение множества РП; 2) оценка каскадных процессов пептидов - динамическое распределение множества РП.

Статическое распределение множества регуляторных пептидов Если ввести л-мерное пространство, где п — число, определяющее количество физиологических функций, а каждый базисный вектор отражает одну из биологических активностей, то получим отображение физиологического состояния организма, изменяющегося под действием того или иного фактора. Так как для измерения функций используются различные эталоны, то необходимо нормировать каждое направление координатной оси (положительное и отрицательное) следующим образом:

х,-' = (х,/Дта.х х,)100%, (1)

где X; - абсолютная величина изменения ¡-ой функции, Дтах х,- - максимально возможный диапазон изменения ¡'-ой функции.

Эффект регуляторного пептида, как и любого другого биологически активного вещества, осуществляющего контроль физиологических процессов, можно представить как радиус-вектор. Координаты конца вектора описывают

спектр эффектов данного вещества в принятом метрическом пространстве (рис. 4а).

При оперировании не самим вектором, а положением точки, имеющей координаты конца этого вектора, получаем, что любой пептид представляет собой точку с координатами (х/; х.>; х^; ...; х„). Таким образом, существующее большое количество регуляторных пептидов в данном метрическом пространстве образует множество точек. Это множество не является равномерно распределенным. Образуются уплотнения и разряжения всей "массы" регуляторных пептидов (рис. 46).

функций.

Вышеописанное представление множества пептидов в метрическом пространстве физиологических эффектов дает наглядную геометрическую интерпретацию, позволяющую анализировать распределение групп регуляторных пептидов по их функциям. Важное биологическое значение имеют следующие образования: 1) области уменьшения плотности пептидов и, особенно, одиночно представленные точки (выделены квадратом на рис. 46), выявляющие специфические ситуации, в которых нет плавного перехода от одних групп регулирующих соединений к другим; 2) области с повышенной плотностью точек или "пептидные скопления"- RPC (от англ. regulatory

peptides constellation). Данные ЛРС-области являются множествами пептидов со сходными спектрами эффектов.

Различия воздействия РГ1 по силе эффекта определяют степень размытости этих областей. Деление на ЛРС-области позволяет классифицировать множество пептидов на родственные группы по сходному спектру сопутствующих эффектов. Биологическая задача оценки близости эффектов различных пептидов сводится в свете представленного метода анализа к математической операции определения расстояния в «-мерном пространстве между точками:

R = < Ы- х,')2 + (х/- хг')2 + ... + (х2л- х,")2 = V Цх2'- х,')2 (2)

Такое представление значительно упрощает систематическое исследование множества регуляторов и их воздействий на организм, и, что особенно важно, дает возможность применения компьютерных приложений при анализе информации о большом числе пептидов при поиске разнообразных закономерностей.

Был разработан программный модуль функциональной классификации РП на качественном уровне, когда каждое воздействие регуляторного пептида на состояние организма оценивалось по следующей шкале: (-1) - уменьшение физиологической функции, (0) - отсутствие эффекта (или отсутствие литературных данных), (+1) - увеличение соответствующей функции. С использованием данного модуля была проведена апробация метода функциональной классификации РП на основе имеющейся в программном комплексе базы пептидов для оценки роли каждого РП в регуляции состояния тревожности, а также двух других важных биологических процессов: памяти и депрессии. На рисунке 5 представлено множество точек, отображающих реальное распределение 26 основных представителей избранных семейств регуляторных пептидов в пространстве функций тревожности, памяти и депрессии. В работе был проведен анализ формирующихся ЛРС-областей, а также исследованы особенности объемного распределения точек в выбранном трехмерном пространстве. Необходимо отметить, что в нашем случае RPC-

Рис. 5. РП в метрическом пространстве тревожности, памяти и депрессии. 1-NPY, 2-DSIP, 3-CRF, 4-VIP, 5-АСТН, 6-VP, 7-ОТ, 8-beta-End, 9-leu-Enk, 10-ANP, 11-SP, 12-Gal, 13-a-MSH, 14-DBI, 15-Dyn, 16-CCK-8, 17-CCK-4, 18-PL, 19-SS, 20-TRH, 21-GnRH, 22-MIF-l, 23-NPK, 24-AT II, 25-CGRP, 26-NT. Два типа влияний РП: а - позитивное, б - негативное.

области ограничены из-за относительно небольшого количества отобранных пептидов, однако они дают представление об устойчивых сочетаниях физиологических функций (координаты RPC-области) и о спектре семейств участвующих в формировании обозначенных скоплений точек.

Динамическое распределение множества регуляторных пептидов Следует отметить дополнительные теоретические разработки представленного метода, которые в перспективе могли бы позволить на большой базе данных выявить ряд скрытых закономерностей в существующей системе регуляции РП функций организма. Выше была представлена статическая модель пептидного множества без учета динамики спектра

вызываемых функций. Координаты точек характеризовали условно принятые первичные физиологические эффекты, наблюдаемые при введении определенного пептида в организм. Но, как было уже многократно показано, подавляющая часть пептидов регулируют выходы других РП и БАВ. Они оказывают дополнительное влияние и, более того, могут приводить к дальнейшим индукционным воздействиям на выход других пептидов. При рассмотрении биоактивностей РП в сочетании с вызванными физиологическими эффектами на втором, третьем, ..., п-ом шагах индукции происходит изменение координат в выбранном метрическом пространстве (рис.6). Таким образом, с течением времени каждая точка (РП) будет двигаться по траектории, определяемой спектром физиологических функций на каждом шаге индукции. Возможностями, появляющимися при данном анализе, являются изучения общей направленности каскадных реакций конкретных РП. Динамические распределения отдельно взятых пептидов, суммируясь, дают траекторию движения ЯРС-областей, векторы которой отражают эволюционно-закрепленные механизмы ответных реакций организма с течением времени.

а)

пептид 1 ■

0-ой шаг индукции

функция 1 функция 2

функция К

пептид 2 пептид 3

1-ый шаг индукции

функция 2 функция 3

функция М

пептид 1

пептид 4

2-ой шаг индукции

С) с:

Функция 2

Рис. 6. а) схема каскадных механизмов индуцирования; б) динамическое распределение РП в пространстве функций.

4. Отбор оптимальных констелляций РП. снижающих тревожность

Следующим этапом работы была разработка в рамках представленного метода теоретической модели комплексного действия групп РП, позволяющей разумно ограничить "доэкспериментальный" выбор комбинаций, рассчитанных на достижение того или иного эффекта. Отображение воздействия пептида на организм в виде вектора позволило провести соответствие между геометрической суммой векторов Всум и комплексным влиянием группы РП (с учетом аддитивности на первом этапе обобщения). В таком случае, оценкой близости вектора Всум каждой комбинации РП и необходимого изменения функций организма, представляемого в виде вектора ВСТ2ИД, может служить скалярное произведение (II) данных нормированных векторов (рис.7). Чем

больше Я, тем эффективнее рассматриваемый комплекс

пептидов. Таким образом, был получен строгий математический критерий для автоматического отбора требуемых комплексов РП с минимизированными побочными эффектами.

Рис. 7. Суммарный и стандартный вектора воздействия.

Разработанный математический аппарат на основе вышепредставленных рассуждений был положен в основу создания программного модуля отбора эффективных комбинаций РП. Этот модуль позволяет на базе данных большого объема осуществлять поиск оптимальных пептидных констелляций с точки зрения возможного клинического применения и отбрасывать те, которые не заслуживают первоочередного последующего экспериментального изучения. При этом значительно сужается экспериментальное поле анализа. С использованием данного программного модуля из имеющей базы основных

представителей семейств РП были выявлены наиболее оптимальные парные и тройные сочетания пептидов анксиолитического профиля с ключевым элементом в каждой группе - нейропептидом У.

Для этого был необходим поиск РП, способных, в принципе, усилить главную позитивную функцию МРУ (анксиолитическую активность), не повлиять негативно на высшие функции ЦНС (по критерию воздействия на память) и скорректировать главный отрицательный побочный эффект МРУ -гипертензивное действие. Для отбора оптимальных комбинаций пептидов был проведен анализ распределения ЛРС-областей в метрическом пространстве функций. Руководствуясь выбранными двумя "положительными" эффектами (тревожность(-), память(+)) и побочным действием МРУ (давление крови (+)), в соответствующих им осях 3-мерного пространства представлены 26 регуляторных пептидов (рис.8). В процессе анализа было выявлено 6 регуляторных пептидов, образующих вместе с МРУ наиболее оптимальные

Рис. 8. РП в метрическом пространстве тревожности, памяти и давления крови (обозначение РП см. на рисунке 5).

парные сочетания анксиолитического профиля для последующих экспериментальных исследований: АМ>, 5Р, С011Р, ИТ, МИМ, ОБИ5. В работе проведен обзор спектров биологических активностей каждого из них. Дальнейший анализ побочных негативных и позитивных функций включил в себя дополнительную задачу коррекции таких сопутствующих эффектов ИРУ, которые лишь в определенных условиях можно рассматривать как негативные: 1) увеличение пищевого поведения; 2) снижение сексуальной активности. На диаграммах комплексного воздействия показан предполагаемый суммарный спектр биологических активностей парных комплексов отобранных РП (рис.9). Отмечается усиление влияния КРУ для его позитивных эффектов и взаимная коррекция для негативных.

г) +

Д)

а) + I

1 2 3 4 5 6 7 8

в) + О

е) + О

1 2 3 4 5 6 7 8

Рис. 9. Диаграммы вероятного комплексного воздействия парных РП-констелляций (+/— позитивный/негативный эффекты). 1 - тревожность, 2 - память, 3 - судорожная активность, 4 - депрессия, 5 - сон, 6 - давление крови, 7 - пищевое поведение, 8 - сексуальное поведение. РП в комплексе с ИРУ: а) БР; б) АНР; в) СОЯР; г) N1; д) ББТР; е) МПЧ.

Анализ парного воздействия КРУ с каждым из отобранных других РП позволил оценить возможные показания и противопоказания к их совместному применению в качестве терапевтических агентов. Психотические состояния, связанные с увеличением тревожности, нарушение процессов обучения и запоминания, а также гипосомния и другие заболевания, сопровождающиеся нарушением сна, являются главными "мишенями" воздействия каждой из пар РП с КРУ. Наиболее оптимальным комплексом представляется сочетание КРУ с БР, в котором усиливаются позитивные функции и эффективно корректируются негативные. Кроме того важно отметить, что сочетанное анксиолитическое воздействие ряда пептидов охватывает различные механизмы стресс-защитного действия, как на примере КРУ (акцент на снижение тревожности) и Б81Р (усиление адаптивных возможностей). Остальные затрагиваемые физиологические эффекты дают смешанную картину возможных медицинских показаний:

1) комплексы (КРУ-ИТ), (КРУ-МПМ) особенно интересны в качестве перспективных антидепрессантных агентов;

2) пары (ИРУ-ИТ), (ИРУ-081Р), (ИРУ-БР) могут обладать выраженной противосудорожной активностью.

Противопоказанием ко всем парным группировкам являются гиперсомния и деятельность, требующая повышенного внимания. Остальные негативные эффекты ИРУ купируются различным образом.

С помощью соответствующего программного модуля были отобраны далее наиболее перспективные тройные сочетания РП: (ИРУ-8Р-М1Р-1), (ИРУ-АИР-081Р), (ИРУ-ССЯР-ОБШ). Отобранные комплексы были опять-таки рассмотрены на предмет особенностей сочетания физиологических активностей каждого РП друг с другом (рис.10). Проанализированы ситуации, когда совместное введение РП имеет многоуровневое воздействие на один и тот же параметр организма, что открывает возможности для получения более мощных эффектов, представляющих особый интерес в медицинском плане.

») + ^

3 4 5 6 7 8

б)

P7I

1 2 3 4 5 6 7 8

к2

□ - ANP

- DSIP

ш - NPY

□ - CGRP

- DSIP

ш - NPY

1 2 3 4 5 6 7 8 Рис. 10. Диаграммы вероятного комплексного воздействия тройных РП-констелляций: a) NPY-SP-MIF-1; б) NPY-DSIP-ANP; в) NPY-DSIP- CGRP. Обозначение функций см. на рисунке 9.

Необходимо подчеркнуть, что отобранные в нашей работе оптимальные комбинации РП анксиолитического профиля являются лишь теоретическими заключениями предэкспериментального этапа поиска эффективных пептидов, снижающих тревожность. Далее необходимы детальный анализ рецепторных механизмов воздействия и ряда других факторов, определяющих комплексное влияние констелляций РП на организм, и экспериментальные исследования.

Отмечая наиболее перспективные сочетания РП, мы учитываем, что медицинское применение, судя по накопленному опыту, будут иметь не только

РП как таковые, а их стабилизированные аналоги. Это, однако, не меняет принципиальной основы предлагаемого метода отбора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, разработанное нами программное обеспечение базы данных позволяет обрабатывать большой объем информации об РП и их эффектах, а также о других факторах надклеточной системы регуляции биохимических и физиологических функций. Введение в базу данных, полученных на основании литературных источников, позволило репрезентативно отобразить физиологические эффекты основных семейств РП.

Для систематизации большого объема информации о пептидергической системе регуляции была разработана с использованием объектов векторной алгебры система представления эффектов РП в математических терминах. Это позволило автоматизировать процесс и выявить ряд структурно-функциональных особенностей регуляторного континуума. Теоретическая модель прогнозирования оптимальных сочетаний РП с необходимым спектром биоактивностей и минимизированными побочными воздействиями, разработанная в рамках представленного векторного метода, значительно ограничивает число комбинаций пептидов, заслуживающих первоочередного экспериментального исследования.

Проведенный обзор физиологических активностей анксиолитика нейропептида У позволил обобщить данные о рецепторных звеньях его действия и оценить многопрофильное влияние ИРУ на функционирование различных систем организма с учетом возможных каскадных процессов.

Отобранные с помощью соответствующего программного модуля комбинации регуляторных пептидов с ключевым элементом ИРУ представляются особенно перспективными группами анксиолитиков с рядом дополнительных позитивных функций. Очевидна необходимость последующих экспериментальных оценок этих теоретических заключений. Действительная система взаимодействия различных РП может далеко выходить за рамки

аддитивных эффектов, лежащих в основе изложенного подхода. Однако этот шаг необходим для разумного ограничения объема первичных исследований действия комбинаций РП.

ВЫВОДЫ

1. Разработано программное обеспечение для набора базы данных, содержащее формализованные справочники по регуляторным пептидам, биологическим функциям и типам организмов, которое является аппаратом хранения и обработки большого объема информации об эффектах РП. В созданном программном обеспечении предоставлена возможность расчета регрессионных коэффициентов зависимости динамики эффектов РП от времени и дозы вещества.

2. Разработаны алгоритм и программные модули анализа индукционных процессов, запускаемых РП, позволяющие оценивать вероятную динамику каскадных реакций на нескольких шагах индукции.

3. Разработан метод векторного представления эффектов РП в п-мерных пространствах функций организма, позволяющий классифицировать множество пептидов по группам со сходным спектром биологических активностей. Создан программный модуль функциональной классификации РП на основании векторного представления, который предоставляет возможность оценить роль каждого пептида в регуляторной системе организма. Установлено положение 26 РП в пространстве функций тревожности, памяти, депрессии.

4. Разработана теоретическая модель оценки комплексного действия групп регуляторных пептидов. Предложен критерий отбора оптимальных сочетаний РП для дальнейших экспериментальных исследований. Создан программный модуль, позволяющий на основании предложенной теоретической модели выбрать наиболее эффективные сочетания РП с требуемым набором биологических активностей при минимальных побочных эффектах.

5. При теоретическом анализе эффектов анксиолитика нейропептида Y была определена его роль в системе регуляции ряда функций организма (с учетом рецепторных механизмов воздействия). Оценка индукционных влияний выявила целый ряд возможных однонаправленных с NPY воздействий других РП (в каскадной цепи) на различные функции организма.

6. Комбинации (NPY-ANP), (NPY-SP), (NPY-CGRP), (NPY-NT), (NPY-MIF-1), (NPY-DSIP), (NPY-SP-MIF-1 ), (NPY-ANP-DSIP), (NPY-CGRP-DSIP) являются наиболее перспективными для последующих экспериментальных исследований анксиолитическими сочетаниями РП, обладающими рядом дополнительных позитивных эффектов и минимизированными побочными воздействиями.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Королева C.B., Ашмарин И.П. Нейропептид Y: многообразие и кажущаяся противоречивость функций. Анализ возможных опосредованных эффектов // Успехи Физиологических Наук. - 2000. -Т. 31. -№ 1,-С. 31-46.

2. Koroleva S.V., Ashmarin I.P. On the way of functional classification of neuropeptides // European Neuropsychopharmacology. - 2000. -V. 10. -suppl. 2. - s95.

3. Королева C.B., Ашмарин И.П. Путь функциональной классификации регуляторных пептидов (РП). Признаки дивергентной и конвергентной эволюции РП // Журнал Эволюционной Биохимии и Физиологии. - 2000. - Т. 36,-№2.-С. 154-159.

4. Королева C.B., Ашмарин И.П. Поиск оптимальных комбинаций регуляторных пептидов, снижающих тревожность. Теоретическое обоснование // Известия Академии Наук, Серия Биологическая (будет опубликовано в № 6, 2000 г.).

5. Koroleva S.V., Ashmarin I.P. Software for Evaluation and Prediction of Regulatory Peptides Effects in Organisms // Abstracts of the First SIAM Conference on Computational Science and Engineering. - Washington, USA. -2000 (will be published in September 2000).

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Королева, Светлана Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Регуляторные пептиды

1.1 .Роль РП в регуляции физиологических функций организма. Понятие функционального континуума.

1.2.Краткая характеристика семейств РП, связанных с проблематикой диссертации.

1.3.Динамика появления и объем исследовательских работ, посвященных РП. О классификации регуляторных пептидов.

1.4.Базы данных, содержащие информацию об РП.

2. Проблема повышенной тревожности

2.1.Механизмы развития тревожности.

2.2.Лекарственные агенты анксиолитического профиля.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Создание базы данных эффектов регуляторных пептидов

1.1.Формализация информационного множества воздействий РП на организм.

1.2.Разработка программного обеспечения базы данных.

2. Анализ каскадных процессов регуляторных пептидов

2.1 .Разработка алгоритма и создание программных модулей оценки каскадных реакций.

2.2.Прямые и опосредованные эффекты нейропептида У - анализ индукционных воздействий.

3. Анализ и систематизация спектров биологических активностей регуляторных пептидов

3.1.Разработка системы отображения биоактивностей РП в математических терминах: векторная модель эффектов.

3.2.Создание программного обеспечения функциональной классификации регуляторных пептидов.

3.3.Анализ распределения представителей основных семейств РП в метрическом пространстве функций тревожности, памяти и депрессии.

3.4.Дополнительные возможности векторной модели эффектов РП.

4. Поиск и отбор оптимальных констелляций РП, снижающих тревожность

4.1.Разработка теоретической модели комплексного действия РП и отбора требуемого сочетания пептидов.

4.2.Создание программного обеспечения поиска эффективных комплексов регуляторных пептидов.

4.3.Оптимальные парные и тройные комбинации РП анксиолитического профиля.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Констелляции регуляторных пептидов. Прогнозирование оптимальных сочетаний, снижающих тревожность"

Регуляторные пептиды (РП) осуществляют контроль многих жизненно важных процессов организма. Выраженная полифункциональность каждого и способность подавляющего большинства из них индуцировать и ингибировать выход других РП формируют разветвленную, взаимосопряженную систему регуляции биологических функций. К настоящему времени накопился очень большой объем исследовательских работ по анализу воздействия регуляторных пептидов на различные параметры организма. Трудность систематизации таких экспериментальных данных обусловлена тем, что число известных РП животных превышает уже две тысячи. Кроме того, большой спектр биоактивностей регуляторных пептидов приводит к тому, что каждая функция контролируется, как правило, целым множеством РП. Вычленение таких пептидных констелляций позволяет, с одной стороны, провести анализ структурно-функциональных закономерностей континуума, а с другой стороны, дает теоретические обоснования для применения комплексов РП и их аналогов в качестве терапевтических агентов.

Исходя из вышесказанного, целью настоящей работы стало исследование структурно-функциональных особенностей действия констелляций регуляторных пептидов и прогнозирование оптимальных сочетаний РП анксиолитического профиля. В связи с этим были поставлены следующие задачи: создание информационного обеспечения на основании литературных данных для анализа эффектов регуляторных пептидов; разработка системы оценки и сравнения воздействий одиночных РП и их констелляций на физиологические функции организма с учетом возможных индукционных процессов; - поиск и отбор эффективных комбинаций регуляторных пептидов, снижающих тревожность.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Королева, Светлана Вячеславовна

выводы

5. При теоретическом анализе эффектов анксиолитика нейропептида У была определена его роль в системе регуляции ряда функций организма (с учетом рецепторных механизмов воздействия). Оценка индукционных влияний выявила целый ряд возможных однонаправленных с ЫРУ воздействий других РП (в каскадной цепи) на различные функции организма.

6. Комбинации (ИРУ-АИР), (ЫРУ-ЗР), (ИРУ-СОКР), (ИРУ-ИТ), (ИРУ-МП?-1), (ИРУ-МР), (ИРУ-БР-МШ-!), (НРУ-АНР-Б81Р), (ИРУ-СОКР-Б81Р) являются наиболее перспективными для последующих экспериментальных исследований анксиолитическими сочетаниями РП, обладающими рядом дополнительных позитивных эффектов и минимизированными побочными воздействиями.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Королева, Светлана Вячеславовна, Москва

1. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1975. - 448 с.

2. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М.: Наука, 1980. - 196 с.

3. Ашмарин И.П., Антипенко А.Е., Ашапкин В.В. и др. Нейрохимия. М.: Изд-во Института биомедицинской химии РАМН, 1996. - С. 298-325.

4. Ашмарин И.П., Кулашев А.П., Чепурнов С.А. Каскадные однонаправленные регуляторные процессы, осуществляемые короткоживущими пептидами (тиролиберин) // Физиол. Ж. СССР им. И.М. Сеченова. 1989. - Т. 75. - Вып. 5. - С. 627-632.

5. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. - Т. 1. - Вып. 4. - С. 531-545.

6. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Современное состояние гипотезы о функциональном континууме регуляторных пептидов //Вестник РАМН. 1994. - №. 10. - С. 28-34.

7. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг, 1997. - 530 с.

8. Вальдман A.B. Экспериментальные подходы к обоснованию принципов психофармакологии при моделированной патологии эмоциональной сферы у животных. В сборнике "Теоретические основы патологических состояний" под ред. Н.П. Бехтеревой. -Л.: Наука, 1980.-224 с.

9. Вальдман A.B., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979. - 360 с.

10. Гомазков O.A. Мозг и нейропептиды. Справочно-информационное издание. М.: Хр. Изд-во, 1997. - 170 с.

11. Данилова H.H. Психофизиология. М.: Аспект Пресс, 1999. - 373 с.

12. Замятнин A.A. Классификация эндогенных регуляторных олигопептидов по первичной структуре // Докл. Акад. Наук СССР. 1990. - Т. 311. - Вып. 5. - С. 1259-1265.

13. Зилов В.Г., Патишакулиев А.П., Меркурьева Р.В., Иванова Л.И., Рогачева С.К. Роль вещества П в регуляции пищевого поведения и реакции избегания у кроликов // Журнал высшей нервной деятельности. 1986. - Т. 36. - Вып. 6. - С. 1045-1053.

14. Калиткин H.H. Численные методы. М.: Наука, 1978. - 512 с.

15. Калюжный Л.В. Гетерогенность ноцицептивных и антиноцицептивных пептидных механизмов и их корреляция с генезом боли // Успехи Физиол. Наук. 1990. - Т. 24. - Вып. 4. - С. 68-84.

16. Климов П.К. Физиологическое значение пептидов мозга для деятельности пищеварительной системы. Л.: Наука, 1986. - 256 с.

17. Ковальзон В.М., Алфолди П., Михалева И.И., Прудченко И.А. Влияние синтетического дельта сон-индуцирующего пептида и его аналогов на сон крыс // Нейрохимия. 1995. - Т. 12.-Вып. 1.-С. 52-57.

18. Корн Г., Корн Т. Справочник по математике. Для научных работников и инженеров. М.: Наука, 1978. - 832 с.

19. Коста Э., Трабукки. М. Эндорфины. -М.: Мир, 1981. 368 с.

20. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М.: Медицина, 1993. Том 1. 736 с.

21. Попов A.A. Программирование в среде СУБД Fox Pro 2.0. Построение систем обработки данных. М.: Радио и связь, 1994. - 352 с.

22. Симонов П.В. Стресс как индикатор индивидуально-типологических различий // Пат. физиол. и эксп. тер. 1992. - № 4. - С. 83-86.

23. Симонов П.В. Эмоциональный мозг. -М.: Наука, 1981. 216 с.

24. Судаков К.В. Функциональные системы организма. М.: Медицина, 1987. - 432 с.

25. Фурдуй Ф.И., Хайдарлиу С.Х., Штирбу Е.И. и др. Механизмы развития стресса. Кишинев: Штиинца, 1987. - 224 с.

26. Харман Г. Факторный анализ. М.: Статистика, 1972. - 488 с.

27. Шеперд Г. Нейробиология. М.: Мир, 1987. - 368 с.

28. Alliot J., Nauton P., Bruhat M.A. Administration of LHRH analog can improve working memory in aged female rats // Psychoneuroendocrinology. 1993. - V. 18. - №. 8. - P. 543-550.

29. Arletti R., Bertolini A. Oxytocin acts as an antidepressant in two animal models of depression // Life Sci.- 1995.-V. 41.-№. 14.-P. 1725-1730.

30. Auerbach S., Lipton P. Vasopressin augments depolarization-induced release and synthesis of serotonin in hippocampal slices // J. Neurosci. 1982. - V. 2. - №. 4. - P. 477-482.

31. Bartfai Т., Hokfelt Т., Langel U. Galanin a neuroendocrine peptide // Crit. Rev. Neurobiol. -1993. - V. 7. - №.3-4. - P.229-274.

32. Beal M.F., Chattha G.K., Martin J.B. A comparison of regional somatostatin and neuropeptide Y distribution in rat striatum and brain // Brain Res. 1986. - V. 377. - №. 2. - P. 240-245.

33. Beck B. Cholecystokinin, neurotensin and corticotropin-releasing factor, three important anorexic peptides // Ann. Endocrinol. (Paris). 1992. - V. 53. - №. 1. - P. 44-56.

34. Bellmann R., Widmann R., Olenik C. et al. Enhanced rate of expression and biosynthesis of neuropeptide Y after kainic acid-induced seizures // J. Neurochem. 1991. - V. 56. - №. 2. - P. 525-530.

35. Bhattacharya S.K., Chakrabarti A., Sandler M., Glover V. // Anxiolytic activity of intraventricularly administered atrial natriuretic peptide in the rat // Neuropsychopharmacology. -1996. V. 15. - №. 2. - P. 199-206.

36. Bidzseranova A., Gueron J., Balaspiri L., Telegdy G. Intracerebroventriculary administered atrial natriuretic peptide (ANP) antiserum attenuates fear-motivated learning behavior in rats // Peptides. 1992. - V. 13. - №. 5. - P. 957-960.

37. Bidzseranova A., Gueron J., Troth G. et al. Behavioral effects of atrial and brain natriuretic peptides in rats // Neuroreport. 1992. - V. 3. - №. 3. - P. 283-285.

38. Biello S.M., Golombek D.A., Harrington M.E. Neuropeptide Y and glutamate block each other's phase shifts in the suprachiasmatic nucleus in vitro // Neuroscience. 1997. - V. 77. - №. 4. - P. 1049-1057.

39. Biello S.M., Golombek D.A., Schak K.M., Harrington M.E. Circadian phase shifts to neuropeptide Y in vitro: cellular communication and signal transduction // J. Neurosci. 1997. -V. 17.-№.21.-P. 8468-8475.

40. Bing O., Moller C., Engel J.A. et al. Anxiolytic-like action of centrally administered galanin // Neurosci. Lett. 1993. - V. 164. - №. 1-2. - P. 17-20.

41. Birro E., Penke B., Telegdy G. Role of different neurotransmitter systems in the cholecystokinin octapeptide-induced anxiogenic response in rats // Neuropeptides. 1997. - V. 31. - №. 3. - P. 281-285.

42. Blasquez C., Jregou S., Tranchand Bunel D. et al. Neuropeptide Y inhibits alpha-MSH release from rat hypothalamic slices through a pertussis toxin-sensitive G protein // Brain Res. 1992. -V. 596. -№. 1-2.-P. 163-168.

43. Boccia M.M., Kopf S.R., Baratti C.M. Effects of a single administration of oxytocin or vasopressin and their interactions with two selective receptor antagonists on memory storage in mice // Neurobiol. Learn. Mem. 1998. - V. 69. - №. 2. - P. 136-146.

44. Bouali S.M., Fournier A., St-Pierre S., Jolicoeur F.B. Effects of NPY and NPY2-36 on body temperature and food intake following administration into hypothalamic nuclei // Brain Res. Bull. 1995. - V. 36. - №. 2.-P. 131-135.

45. Bouali S.M., Fournier A., St-Pierre S., Jolicoeur F.B. Influence of ambient temperature on the effects of NPY on body temperature and food intake // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. - V. 50.-№.3.-P. 473-475.

46. Bouchard P., Maurice T., St-Pierre S. et al. Neuropeptide Y and the calcitonin gene-related peptide attenuate learning impairments induced by MK-801 via a sigma receptor-related mechanism // Eur. J. Neurosci. 1997. - V. 9. - №. 10. - P. 2142-2151.

47. Britton K.T., Southerland S., Van Uden E. et al. Anxiolytic activity of NPY receptor agonist in the conflict test//Psychopharmacology. 1997. -V. 132.-№. 1. -P. 6-13.

48. Brus R., Szkilnik R., Stanosek B. et al. Central action of melanostatin (MIF-1) in mice // Acta Physiol. Pol. 1984. - V. 35. - №. 5-6. - P. 447-453.

49. Carleson J., Alstergren P., Appelgren A. et al. A model for experimental induction of acute temporomandibular joint inflammation in rats: effects of substance P (SP) on neuropeptide-like immunoreactivity//Life Sci.- 1996.-V. 59.-№. 15.-P. 1193-1201.

50. Casasco A., Calligaro A., Springall D.R. et al. Neuropeptide K-like immunoreactivity in human dental pulp // Arch. Oral. Biol. 1990. - V. 35. - №. 1. - P. 33-36

51. Casselin F. Opioid and anti-opioid peptides // Fundam. Clin. Pharmacol. 1995. - V. 9. - P. 409433.

52. Cervo L., Rossi C., Tatarczynska E., Samanin R. Antidepressant-like effect of neurotensin administered in the ventral tegmental area in the forced swimming test // Psychopharmacology (Berl). 1992. - V. 109. -№. 3. - P. 369-372.

53. Chan J.Y., Shih C.D., Chan S.H. Participation of endogenous neuropeptide Y in the suppression of baroreceptor reflex response by locus coeruleus in the rat // Regul. Pept. 1993. - V. 48. - №. 3.-P. 293-300.

54. Clark J.T. Benextramine, a putative neuropeptide Y receptor antagonist, attenuates the termination of receptivity // Physiol. Behav. 1992. - V. 52. - №. 5. - P. 965-969.

55. Clark J.T. Sexual function in altered physiological states: comparison of effects of hypertension, diabetes, hyperprolactinemia, and others to "normal" aging in male rats // Neurosci. Biobehav. Rev. 1995. - V. 19. - №. 2. - P. 279-302.

56. Connell J.M., Whitworth J.A., Davies D.L. et al. Effects of ACTH and Cortisol administration on blood pressure, electrolyte metabolism, atrial natriuretic peptide and renal function in normal man // J. Hypertens. 1987. - V. 5. - №. 4. - P. 425-433.

57. Croll S.D., Wiegand S.J., Anderson K.D. et al. Regulation of neuropeptides in adult rat forebrain by the neurotrophins BDNF and NGF // Eur. J. Neurosci. 1994. - V. 6. - №. 8. - P. 1343-1353.

58. Danger J.M., Leboulenger F., Guy J. et al. Neuropeptide Y in the intermediate lobe of the frog pituitary acts as an alpha-MSH-release inhibiting factor // Life Sei. 1986. - V. 39. - №. 13. - P. 1183-1192.

59. Das S., Bhargava H.N. Effect of prolyl-Ieucyl-glycinamide on blood pressure, heart rate and angiotensin converting enzyme activity in spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto normotensive rats // Gen Pharmacol. 1985. - V. 16. - №. 4. - P. 341-345.

60. Delorenzi A., Pedreira M.E., Romano A. et al. Angiotensin II enhances long-term memory in the carb Chasmagnathus // Brain Res. Bull. 1996. - V. 41. - №. 4. - P. 211-220.

61. Dragunow M., Sirimanne E., Lawlor P.A. et al. Accumulation of calcitonin-gene related peptide-like immunoreactivity after hypoxic-ischaemic brain injury in the infant rat // Brain Res. Mol. Brain Res. 1992. - V. 14. - №. 3. - P. 267-272.

62. Dornan W.A., Malsbury C.W. Neuropeptides and male sexual behavior // Neurosci. Biobehav. Rev.- 1989.-V. 13.-№. l.-P. 1-15.

63. Drago F., Pulvirenti L., Spadaro F., Pennisi G. Effects of TRH and prolactin in the behavioral despair (swim) model of depression in rats // Psychoneuroendocrinology. 1990. - V. 15. - №. 56. - P. 349-356.

64. Ehlers C.L., Reed T.K., Henriksen S J. Effects of corticotropin-releasing factor and growth hormone-releasing factor on sleep and activity in rats // Neuroendocrinology. 1986. - V. 42. -№. 6.-P. 467-474.

65. Ehlers C.L., Somes C., Seifritz E., Rivier J.E. CRF/NPY interactions: a potential role in sleep dysregulation in depression and anxiety // Depress. Anxiety. 1997. - V. 6. - №. 1. - P. 1-9.

66. Evangelista S., Renzi D. A protective role for calcitonin gene-related peptide in water-immersion stress-induced gastric ulcers in rats // Pharmacol. Res. 1997. - V. 35. - №. 4. - P. 347-350.

67. Ferrarese C., Appollonio I., Bianchi G. et al. Benzodiazepine receptors and diazepam binding inhibitor: a possible link between stress, anxiety and the immune system // Psychoneuroendocrinology. 1993. - V. 18. - №. l.-P. 3-22.

68. Ferris C.F., Pan J.X., Singer E.A. et al. Stimulation of luteinizing hormone release after stereotaxic microinjection of neurotensin into the medial preoptic area of rats // Neuroendocrinology. 1984. - V. 38. - №. 2. - P. 145-151.

69. Floch A., Thiry C., Cavero I. Pharmacological evidence that NK-2 tachykinin receptors mediate hypotension in the guinea pig but not in the rat // Fundam. Clin. Pharmacol. 1996. - V. 10. - №. 4. - P. 337-343.

70. Flood J.F., Baker M.L., Hernandez E.N., Morley J.E. Modulation of memory retention by neuropeptide K // Brain Res. 1990. - V. 520. - №. 1-2. - P. 284-290.

71. Flood J.F., Hernandez E.N., Morley J.E. Modulation of memory processing by neuropeptide Y // Brain Res. 1987. - V. 421. - №. 1-2. - P. 280-290.

72. Flood J.F., Morley J.E. Dissociation of the effects of neuropeptide Y on feeding and memory: evidence for pre- and postsynaptic mediation // Peptides. 1989. - V. 10. - №. 5. - P. 963-966.

73. Gall C., Lauterborn J., Isackson P., White J. Seizures, neuropeptide regulation, and mRNA expression in the hippocampus // Prog. Brain Res. 1990. - V. 83. - P. 371-390.

74. Garcia de Yebenes E., Li S., Fournier A. et al. Involvment of the Y2 receptor subtype in the regulation of prolactin gene expression by neuropeptide Y in the male rat // Neurosci. Lett. -1995. V. 190. - №. 2. - P. 77-80.

75. Gonzalez M.I., Vaziri S., Wilson C.A. Behavioral effects of alpha-MSH and MCH after central administration in the female rat // Peptides. 1996. - V. 17. - №. 1. - P. 171-177.

76. Gozes I.; Brenneman D.E. VIP: molecular biology and neurobiological function // Mol. Neurobiol. 1989. - V. 3. -№. 4. - P. 201-236

77. Green P.G., Luo J., Heller P., Levine J.D. Modulation of bradykinin-induced plasma extravasation in the rat knee joint by sympathetic co-transmitters // Neuroscience. 1993. - V. 52. - №. 2. - P. 451-458.

78. Greger R., Windhorst U. Comprehensive human physiology. From cellular mechanisms to integration. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1996. - PP. 2527.

79. Guidotti A. Role of DBI in brain and its posttranslational processing products in normal and abnormal behavior// Neuropharmacology. 1991. -V. 30. -№. 12B. - P. 1425-1433.

80. Hagan M.M., Moss D.E. Differential effects of Tyr-MIF-1, MIF-1, and naloxone on peptide YY-induced hyperphagia // Peptides. 1994. - V. 15. - №. 2. - P. 243-245.

81. Harro J., Pold M., Vasar E. Anxiogenic-like action of caerulein, a CCK-8 receptor agonist, in the mouse: influence of acute and subchronic diazepam treatment // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1990. - V. 341. - №. 1-2. - P. 62-67.

82. Hashimoto H., Onishi H., Koide S. et al. Plasma neuropeptide Y in patients with major depressive disorder//Neurosci. Lett. 1996. -V. 216. -№. 1. -P.57-60.

83. Hecht K., Oehme P., Kolometsewa I.A. et al. Effect of a substance P analog on sleep deprivation //ActaBiol. Med. Ger. 1980. -V. 39. -№. 1. - P. 141-147.

84. Heilig M., McLeod S., Brot M. et al. Anxiolytic-like action of neuropeptide Y: mediation by Y1 receptors in amygdala, and dissociation from food intake effects // Neuropsychopharmacology. -1993. V. 8. - №. 4. - P. 357-363.

85. Heilig M., Wahlestedt C., Ekman R., WiderlEov E. Antidepressant drugs increase the concentration of neuropeptide Y (NPY)-like immunoreactivity in the rat brain // Eur. J.

86. Pharmacol. 1988. - V. 147. - №. 3. - P. 465-467.

87. Herzog C.D., Stackman R.W., Walsh T.J. Intraseptal flumazenil enhances, while diazepam binding inhibitor impairs, performance in a working memory task // Neurobiol. Learn. Mem. -1996.-V. 66.-№.3.-P. 341-352.

88. Hua X.Y., Boublik J.H., Spicer M.A. et al. The antinociceptive effects of spinally administered neuropeptide Y in the rat: systematic studies on structure-activity relationship // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. - V. 258. -№. 1. - P. 243-248.

89. Husum H., Mikkelsen J.D., Mrk A. Extracellular levels of neuropeptide Y are markedly increased in the dorsal hippocampus of freely moving rats during kainic acid-induced seizures // Brain Res. 1998.-V. 781.-№. 1-2.-P. 351-354.

90. Inui A. Feeding and body-weight regulation by hypothalamic neuropeptides mediation of the actions of leptin // Trends Neurosci. - 1999. - Y.22. - №. 2. - P. 62-67.

91. Itoh S., Katsuura G., Takashima A. Interactions of cholecystokinin, beta-endorphin, and their antagonists on passive avoidance behavior in rats // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987. - V. 65. -№. 11.-P. 2260-2264.

92. Iyer K.S., McCann S.M. Delta sleep inducing peptide (DSIP) stimulates the release of LH but not FSH via a hypothalamic site of action in the rat // Brain. Res. Bull. 1987. - V. 19. - №. 5. - P. 535-538.

93. Izquierdo I., De Almeida M.A., Emiliano V.R. Unlike beta-endorphin, dynorphin 1-13 does not cause retrograde amnesia for shuttle avoidance or inhibitory avoidance learning in rats // Psychopharmacology. 1985. - V. 87. - №. 2. - P. 216-218

94. Javanmard M., Shlik J., Kennedy S.H. et al. Neuroanatomic correlates of CCK-4-induced panic attacks in healthy humans: a comparison of two time points // Biol. Psychiatry. 1999. - V. 45. -№. 7.-P. 872-882.

95. Jeffcoate W.J., Lincoln N.B., Selby C., Herbert M. Correlation between anxiety and serumprolactin in human // J Psychosom Res. 1986. - V. 30. - №. 2. - P. 217-222.

96. Jerabek I., Boulenger J.P., Bradwejn J. et al. CCK4-induced panic in healthy subjects I: psychological and cardiovascular effects // Eur. Neuropsychopharmacol. 1999. - V. 9. - №. 1-2. -P. 149-155.

97. Jolicoeur F.B., Bouali S.M., Fournier A., St-Pierre S. Mapping of hypothalamic sites involved in the effects of NPY on body temperature and food intake // Brain Res. Bull. 1995. - V. 36. -№. 2.-P. 125-129.

98. Jolicoeur F.B., Michaud J.N., Menard D., Fournier A. In vivo structure activity study supports the existence of heterogeneous neuropeptide Y receptors // Brain Res. Bull. 1991. - V. 26. - №. 2.-P. 309-311.

99. Kalra S.P., Clark J.T., Sahu A. et al. Control of feeding and sexual behaviors by neuropeptide Y: physiological implications // Synapse. 1988. - V. 2. - №. 3. - P. 254-257.

100. Kalra S.P., Dube M.G., Sahu A. et al. Neuropeptide Y secretion increases in the paraventricular nucleus in association with increased appetite for food // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. -V. 88. -№. 23. - P. 10931-10935.

101. Kakigi T., Maeda K. Effect of serotonergic agents on regional concentrations of somatostatin-and neuropeptide Y-like immunoreactivities in rat brain // Brain Res. 1992. - V. 599. - №. 1. -P. 45-50.

102. Kask A., Reago L., Harro J. Anxiolytic-like effect of neuropeptide Y (NPY) and NPY13-36 microinjected into vicinity of locus coeruleus in rats // Brain Res. 1998. - Y. 788. - №. 1-2. - P. 345-348.

103. Kastin A.J., Olson R.D., Ehrensing R.H. et al. MIF-I's differential actions as an opiate antagonist // Pharmacol. Biochem. Behav. 1979. - V. 11. - №. 6. - P. 721-723

104. Klapdor K., Sprick U., Huston J.P. Attenuation of hippocampal kainic acid-induced seizures by substance P treatment // Peptides. 1994. - V. 15. - №. 3. - P. 425-427.

105. Kobari M., Tomita M., Tanahashi N. et al. Intravascular substance P dilates cerebral parenchymal vessels through a specific tachykinin NK1 receptor in cats // Eur. J. Pharmacol. -1996.-V. 317.-№. 2-3.-P. 269-274.

106. Kotz C.M., Grace M.K., Briggs J. et al. Effects of opioid antagonists naloxone and naltrexone on neuropeptide Y-induced feeding and brown fat thermogenesis in the rat. Neural site of action. // J. Clin. Invest. 1995. -V. 96. -№. 1. -P. 163-170.

107. Kotz C.M., Grace M.K., Briggs J. et al. Naltrexone induces arcuate nucleus neuropeptide Y gene expression in the rat // Am. J. Physiol. 1996. - V. 271. - №. 1 Pt 2. - P. R289-R294.

108. Kovacs A., Telegdy G. Behavioural impairment induced by calcitonin gene-related peptide (CGRP) antiserum in passive avoidance reflex in rats // Neuropeptides. 1994. - V. 26. - №. 4. -P. 233-236.

109. Kovacs A., Telegdy G. Effects of intracerebroventricular administration of calcitonin gene-related peptide on passive avoidance behaviour in rats // Neuropeptides. 1992. - V. 23. - №. 1. -P. 51-54.

110. Kovacs G.L., De Wied D. Peptidergic modulation of learning and memory processes // Pharmacol Rev. 1994. - V. 46. - №. 3. - P. 269-291.

111. Kramar E.A., Harding J.W., Wright J.W. Angiotensin II- and IV-induced changes in cerebral blood flow. Roles of ATI, AT2, and AT4 receptor subtypes // Regul. Pept. 1997. - V. 68. - №. 2. - P. 131-138.

112. Kramer M.S., Cutler N.R., Ballenger J.C. et al. A placebo-controlled trial of L-365,260, a

113. CCKB antagonist, in panic disorder // Biol. Psychiatry. 1995. - V. 37. - №. 7. - P. 462-466.

114. Larsson J., Ekblom A., Henriksson K. et al. Immunoreactive tachykinins, calcitonin gene-related peptide and neuropeptide Y in human synovial fluid from inflamed knee joints // Neurosci. Lett. 1989. - V. 100. - №. 1-3. - P. 326-330.

115. Lee E.H., Lee C.P., Wang H.I., Lin W.R. Hippocampal CRF, NE, and NMDA system interactions in memory processing in the rat // Synapse. 1993. - V. 14. - №. 2. - P. 144-153.

116. Lemaire M., Bohme G.A., Piot O. et al. CCK-A and CCK-B selective receptor agonists and antagonists modulate olfactory recognition in male rats // Psychopharmacology. 1994. - V. 115. -№. 4.-P. 435-440.

117. Levant B., Nemeroff C.B. Sigma receptor antagonist BMY 14802 increases neurotensin concentrations in the rat nucleus accumbens and caudate // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - V. 254.-№. l.-P. 330-335.

118. Liebsch G., Wotjak C.T., Landgraf R., Engelmann M. Septal vasopressin modulates anxiety-related behaviour in rats // Neurosci. Lett. 1996. - V. 217. - №. 2-3. - P. 101-104.

119. Linden D., Martinez J.L., Jr. Leu-enkephalin impairs memory of an appetitive maze response in mice // Behav. Neurosci. 1986. -V. 100. - №. 1. - P. 33-38.

120. Lundberg J.M., Pernow J., Franco-Cereceda A., Rudehill A. Effects of antihypertensive drugs on sympathetic vascular control in relation to neuropeptide Y // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987. -V. 10.-Suppl. 12.-P. S51-S68.

121. Lutz T.A., Rossi R, Althaus J. et al. Evidence for a physiological role of central calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptors in the control of food intake in rats // Neurosci. Lett. -1997. V. 230.-№. 3. - P. 159-162.

122. Lydiard R.B. Neuropeptides and anxiety: focus on cholecystokinin // Clin. Chem. 1994. - V. 40. - №. 2.-P. 315-318.

123. Maggi CA, Giachetti A, Dey RD, Said SI Neuropeptides as regulators of airway function: vasoactive intestinal peptide and the tachykinins // Physiol. Rev. 1995. - V. 75. - №. 2. - P. 277-322.

124. Marchant E.G., Watson N.V., Mistlberger R.E. Both neuropeptide Y and serotonin are necessary for entrainment of circadian rhythms in mice by daily treadmill running schedules // J. Neurosci. 1997. - V. 17. - №. 20. - P. 7974-7987.

125. Massol J., Martin P., Adessi G., Peuch A.J. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) as antidepressant: a psychopharmacological animal study // Eur. J. Pharmacol. 1989. - V. 160. -№.3,-P. 395-399.

126. Mathe A.A., Gruber S., Jimenez P.A. et al. Effects of electroconvulsive stimuli and MK-801 on neuropeptide Y, neurokinin A, and calcitonin gene-related peptide in rat brain // Neurochem. Res. 1997. - V. 22. - №. 5. - P. 629-636.

127. Mattioli R., Santangelo E.M., Costa A.C., Vasconcelos L. Substance P facilitates memory in goldfish in an appetitively motivated learning task // Behav. Brain. Res. 1997. - V. 85. - №. 1. -P. 117-120.

128. Mazarati A.M., Halaszi E., Telegdy G. et al. ANP(l-28), BNP(l-32) and CNP(l-22) increase the severity of picrotoxin-kindled seizure syndrome in rats // Life Sci. 1993. - V. 52. - №. 3. -P. PL19-PL24.

129. Mazarati A.M., Telegdy G. Effects of somatostatin and anti-somatostatin serum on picrotoxin-kindled seizures // Neuropharmacology. 1992. - V. 31. - №. 8. - P. 793-797.

130. McCann S.M., Vijayan E. Control of anterior pituitary hormone secretion by neurotensin // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992. - V. 668. - P. 287-297.

131. McCarthy J.B., Walker M., Pierce J. et al. Biosynthesis and metabolism of native and oxidized neuropeptide Y in the hippocampal mossy fiber system // J. Neurochem. 1998. - V. 70. - №. 5. -P. 1950-1963.

132. McDonald M.P., Gleason T.C., Robinson J.K., Crawley J.N. Galanin inhibits performance on rodent memory tasks // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - V. 863. - P. 305-322.

133. Million M., Fioramonti J., Bueno L. Oral administration of Tyr-MIF-1 stimulates gastric emptying and gastrointestinal motility in rodents // Peptides. 1992. - V. 13. - №. 3. - P. 469474.

134. Mitchell A.J. The role of corticotropin releasing factor in depressive illness: a critical review // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. - Y. 22. - №. 5. - P. 635-651.

135. Miyamoto A., Bruckmann A., von Lutzow H., Schams D. Multiple effects of neuropeptide Y, substance P and vasoactive intestinal polypeptide on progesterone and oxytocin release from bovine corpus luteum in vitro. 1993. - V. 138. - №. 3. - P. 451-458.

136. Molchan S.E., Mellow A.M., Lawlor B.A. et al. TRH attenuates scopolamine-induced memory impairment in humans // Psychopharmacology. 1990. - V. 100. - №. 1. - P. 84-89.

137. Mora S., Diaz-Veliz G. Luteinizing-hormone-releasing hormone modifies retention of passive and active avoidance responses in rats // Psychopharmacology. 1985. - V. 85. - №. 3. - P. 315318.

138. Moratalla R., Sanchez-Franco F., Del Rio J. Long-term hyperalgesia in rats induced by neonatal administration of vasopressin antiserum // Life Sci. 1986. - V. 38. - №. 2. - P. 109115.

139. Morris M.J., Hastings J.A., Pavia J.M. Central interactions between noradrenaline and neuropeptide Y in the rat: implications for blood pressure control // Clin. Exp. Hypertens. 1997. -V. 19. -№. 5-6.-P. 619-630.

140. Morris Y.A., Crews D. The effects of exogenous neuropeptide Y on feeding and sexual behavior in the red-sided garter snake (Thamnophis sirtalis parietalis) // Brain Res. 1990. - V. 530. -№. 2.-P. 339-341.

141. Myers A.K., Farhat M.Y., Vaz C.A. et al. Release of immunorective-neuropeptide by rat platelets // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. - V. 155. - №. 1. - P. 118-122.

142. Myers R.D. Neuroactive peptides: unique phases in research on Mammalian Brain over three decades // Peptides. 1994. - V. 15. - №. 2. - P. 367-381.

143. Nakajima M., Inui A., Asakawa A. et al. Neuropeptide Y produces anxiety via Y2-type receptors // Peptides. 1998. - V. 19. - №. 2. - P. 359-363.

144. Nakajima M., Inui A., Teranishi A. et al. Effects of pancreatic polypeptide family peptides on feeding and learning behavior in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - V. 268. - №. 2. -P.1010-1014.

145. Nemeroff C.B. The role of corticotropin-releasing factor in the pathogenesis of major depression // Pharmacopsychiatry. 1988. - V. 21. - №. 2. - P. 76-82.

146. Newhouse M.J., Hill C.E. A role for neuropeptde Y in rat iridial arterioles // Am. J. Physiol. -1997. V. 273. - №. 5. - P. 2119-2127.

147. Ninan P.T. The functional anatomy, neurochemistry, and pharmacology of anxiety // J. Clin. Psychiatry. 1999. - V. 60. - Suppl. 7. - S. 12-17.

148. Nishino S., Mignot E., Benson K.L., Zarcone V.P., Jr. Cerebrospinal fluid prostaglandins and corticotropin-releasing factor in schizophrenics and controls: relationship to sleep architecture // Psychiatry Res. 1998. -V. 78. -№. 3. - P. 141-150.

149. Nussdorfer GG; Malendowicz LK. Role of tachykinins in the regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis // Peptides. 1998. - V. 19. - №. 5. - P. 949-968.

150. Oehme P., Hecht K., Faulhaber H.D. et al. Relationship of substance P to catecholamines, stress, and hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987. - Y. 10. - Suppl. 12. - S. 109-111.

151. Oehme P., Hilse H., Gorne R.C., Hecht K. Influence of substance P on nociception and stress // Pharmazie. 1985. - V. 40. - №. 8. - P. 568-570.

152. Oishi M., Inagaki C., Fujiwara M et al. Possible mechanisms of the triphasic effects of neurotensin on the rat blood pressure // Jpn. J. Pharmacol. 1981. - V. 31. - №. 6. - P. 10431049.

153. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. Endogenous opiates: 1985 // Peptides. 1986. - V. 7. -P. 907-933.

154. Opp M., Obal F., Jr, Krueger J.M. Corticotropin-releasing factor attenuates interleukin 1-induced sleep and fever in rabbits // Am. J. Physiol. 1989. - V. 257. - №. 3 Pt 2. - P. R528-R535.

155. Otori Y., Cagampang F.A., Yamazaki S. et al. Circadian rhythm of neuropeptide Y-like immunoreactivity in the iris-ciliary body of the rat // Curr. Eye Res. 1993. - V. 12. - №. 9. - P. 803-807.

156. Parker S.L., Crowley W.R. Central stimulation of oxytocin release in the lactating rat: interaction of neuropeptide Y with alpha-1-adrenergic mechanisms // Endocrinology. 1993. - V. 132.-№. 2.-P. 658-666.

157. Petersson M., Alster P., Lundeberg T., Evneas-Moberg K. Oxytocin causes a long-term decrease of blood pressure in female and male rats // Physiol. Behav. 1996. - V. 60. - №. 5. - P. 1311-1315.

158. Petersson M., Lundeberg T., Uvneas-Moberg K. Short-term increase and long-term decrease of blood pressure in response to oxytocin-potentiating effect of female steroid hormones // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. - V. 33. - №. 1. - P. 102-108.

159. Pham I., Sediame S., Maistre G. et al. Renal and vascular effects of C-type and atrial natriuretic peptides in humans // Am. J. Physiol. 1997. - V. 273. - №. 4 Pt 2. - P. R1457-R1464.

160. Pignatiello M.F., Olson G.A., Kastin A.J. et al. MIF-1 is active in a chronic stress animal model of depression // Pharmacol. Biochem. Behav. 1989. - V. 32. - №. 3. - P. 737-742.

161. Poggioli R., Vergoni A.V., Marrama D. et al. NPY-induced inhibition of male copulatory activity is a direct behavioural effect // Neuropeptides. 1990. - V. 16. - №. 3. - P. 169-172.

162. Prieto D., Simonsen U., Nyborg N.C. Regional involvment of an endothelium-derived contractile factor in the vasoactive actions of neuropeptide Y in bovine isolated retinal arteries // Br. J. Pharmacol. 1995. - V. 116. - №. 6. - P. 2729-2737.

163. Pucilowski O., Plaznik A., Kostowski W. MIF-I facilitates passive avoidance retention // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1982. -V. 34.-№. 1-3.-P. 107-113.

164. Reny-Palasse V., Monier C., Rips R. Opioid involvment in TRH-induced antinociception in the rat following intracerebral administration // Pain. 1989. - Y. 38. - №. 2. - P. 193-201.

165. Rist B., Ingenhoven N., Scapozza L. The bioactive conformation of neuropeptide Y analogues at the human Y2-receptor // Eur. J. Biochem. 1997. - V. - 247. - №. 3. - P. 1019-1028.

166. Robinson J.K., Crawley J.N. The role of galanin in cholinergically-mediated memory processes //Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1993. -V. 17. -№. 1. - P. 71-85.

167. Rohner-Jeanrenaud F., Jeanrenaud B. Central nervous system and body weight regulation // Ann. Endocrinology. 1997. - V. 58. - №. 2. - P. 137-142.

168. Sahu A., Phelps C.P., White J.D. et al. Steroidal regulation of hypothalamic neuropeptide Y release and gene expression // Endocrinology. 1992. - V. 130. - №. 6. - P. 3331-3336.

169. Saiz Ruiz J., Carrasco Perera J.L., Hernanz A. Plasma neuropeptides in affective and anxiety disorders // Arch. Neurobiol. 1992. - V. 55. - №. 1. - P. 1-5.

170. Salom S., Font C., Martinez-Garcia F. Seasonal sexually dimorphic distribution of neuropeptide Y-like immunoreactive neurons in the forebrain of the lizard Podarcis hispanica// J. Chem. Neuroanat. 1994. - V. 7. - №. 4. - P. 217-225.

171. Sawa T., Mameya S., Yoshimura M. et al. Differential mechanism of peptide YY and neuropeptide Y in inhibiting motility of guinea-pig colon // Eur. J. Pharmacol. 1995. - V. 276. -№. 3.-P. 223-230.

172. Schwartz M.W., Baskin D.G., Bukowski T.R. et al. Specificity of leptin action on elevated blood glucose levels and hypothalamic neuropeptide Y gene expression in ob/ob mice // Diabetes. 1996.-V. 45. - №. 4.-P. 531-535.

173. Schwarzer C., Kofler N., Sperk G. Up-regulation of neuropeptide Y-Y2 receptors in an animal model of temporal lobe epilepsy//Mol. Pharmacol.- 1998.-V. 53.-№. l.-P. 6-13.

174. Schwarzer C., Williamson J.M., Lothman E.W. et al. Somatostatin, neuropeptide Y, neurokinin B and cholecystokinin immunoreactivity in two chronic models of temporal lobe epilepsy // Neuroscience. 1995. - V. 69. - №. 3. - P.831-845.

175. Shamgochian M.D., Leeman S.E. Substance P stimulates luteinizing hormone secretion fromanterior pituitary cells in culture // Endocrinology. 1992. - V. 131. - №. 2. - P. 871-875.

176. Shandra O.A., Hodlevskyi L.S., Vastianov R.S., Panenko A.Y. Effect of intracerebral injections of somatostatin and neurotensin on motor function in seizure // Fiziol. Zh. (Ukr). -1993. V. 39. - №. 5-6. - P. 76-82.

177. Sheikh S.P., Neuropeptide Y and peptide YY: major modulators of gastrointestinal blood flow and function // Am. J. Physiol. 1991. - V. 261. -№. 5 Pt 1. - P. G701-G715.

178. Shinohara K., Inouye S.T. Circadian variations of neuropeptide Y-like immunoreactivity in the rat pineal gland // Neuroreport. 1994. - V. 5. - №. 10. - P. 1262-1264.

179. Shlik J., Koszycki D., Bradwejn J. Decrease in short-term memory function induced by CCK-4 in healthy volunteers // Peptides. 1998. - V. 19. - №. 6. - P. 969-975.

180. Smilowska M., Bajkowska M. Activation of metabotropic glutamate receptors increases neuropeptide Y expression in the rat hippocampus. Immunohistochemical studies // Pol. J. Pharmacol. 1997. - V. 49. - №. 5. - P. 357-362.

181. Smith-White M., Moriarty M.J., Potter E.K. A comparison of actions of neuropeptide Y (NPY) agonists and antagonists at NPY Y1 and Y2 receptors in anaesthetized rats // Neuropeptides. 1998. V. 32. - №. 2. - P. 109-118.

182. Steckelings U., Lebrun C., Qadri F. et al. Role of brain angiotensin in cardiovascular regulation // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. - V. 19. - Suppl. 6. - S. 72-79.

183. Steiger A., Antonijevic I.A., Bohlhalter S. et al. Effects of hormones on sleep // Horm. Res. -1998. V. 49. - №. 3-4. - P. 125-130.

184. Steiger A., Guldner J., Hemmeter U. et al. Effects of growth hormone-releasing hormone and somatostatin on sleep EEG and nocturnal hormone secretion in male controls // Neuroendocrinology. 1992. - V. 56. - №. 4. - P. 566-573

185. Steiger A., Holsboer F. Neuropeptides and human sleep // Sleep. 1997. - V. 20. - №. 11.-P. 1038-1052.

186. Stwertka S.A., Vincent G.P., Gamzu E.R. et al. TRH protection against memory retieval deficits is independent of endocrine effects // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. - V. 41. - №. l.-P. 145-152.

187. Sullivan G.M., Coplan J.D., Kent J.M., Gorman J.M. The noradrenergic system in pathological anxiety: a focus on panic with relevance to generalized anxiety and phobias // Biol. Psychiatry. 1999. - V. 46. - №. 9. - P. 1205-1218.

188. Sung C.P., Arleth A.J., Feuerstein G.Z. Neuropeptide Y upregulates the adhesiveness of human endothelial cells for leukocytes // Circ. Res. 1991. - V. 68. - №. 1. - P. 314-318.

189. Takahashi T., Ichinose M., Yamauchi H. et al. Neuropeptide Y inhibits neurogenic inflammation in guinea pig airways // J. Appl. Physiol. 1993. - V. 75. - №. l.-P. 103-107.

190. Takashima A., Maeda Y., Itoh S. Influence of chronic intracerebroventricular infusion of vasoactive intestinal peptide (VIP) on memory processes in Morris water pool test in the rat // Peptides. 1993. - V. 14. - №. 5. P. - 1073-1078.

191. Takeshige C., Tsuchiya M., Zhao W., Guo S. Analgesia produced by pituitary ACTH and dopaminergic transmission in the arcuate // Brain Res. Bull. 1991. - V. 26. - №. 5. - P. 779-788.

192. Taijan E., Denton D.A., Weisinger R.S. Atrial natriuretic peptide inhibits water and sodiumintake in rabbits // Regul. Pept. 1988. - V. 23. - №. 1. - P. 63-75.

193. Tejedor-Real P., Mico J.A., Maldonado R. et al. Implication of endogenous opioid system in the learned helplessness model of depression // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. - V. 52. -№. l.-P. 145-152.

194. Terasawa E. Steroid modulation of pulsatile LHRH release in the rhesus monkey // Horm. Behav. 1994. - V. 28. - №. 4. - P. 406-416.

195. Tomaz C., Nogueria P J. Facilitation of memory by peripheral administration of substance P // Behav. Brain. Res. 1997. - V. 83. - №. 1-2. - P. 143-145.

196. Tracey D.J., Romm M.A., Yao N.N. Peripheral hyperalgesia in experimental neuropathy: exacerbation by neuropeptide Y // Brain Res. 1995. - Y. 669. - №. 2. - P. 245-254.

197. Tsuda M., Suzuki T., Misawa M., Nagase H. Involvement of the opioid system in the anxiolytic effect of diazepam in mice // Eur. J. Pharmacol. 1996. - V. 307. - №. l.-P. 7-14.

198. Ukai M., Itoh J., Kobayashi T. et al. Effects of the kappa-opioid dynorphin A (1-13) on learning and memory in mice // Behav. Brain. Res. 1997. - V. 83. - №. 1-2. - P. 169-172.

199. Valentino R.J., Curtis A.L. Antidepressant interactions with corticotropin-releasing factor in the noradrenergic nucleus locus coeruleus // Psychopharmacol. Bull. 1991. - V. 27. - №. 3. - P. 263-269.

200. Van Kampen J., Stoessl A.J. The effects of CCK-4 on dopamine D1 agonist-induced grooming are blocked by a CCK(A) receptor antagonist: evidence for a novel CCK receptor subtype? // Neuropharmacology. 1997. - V. 36. - №. 11-12. - P. 1679-1688.

201. Van den Pol A.N., Obrietan K., Chen G., Belousov A.B. Neuropeptide Y-mediated long-term depression of excitatory activity in suprachiasmatic nucleus neurons // J. Neurosci. 1996. - V.16. -№. 18. P. 5883-5895.

202. Van der Velde C.D. Rapid clinical effectiveness of MIF-1 in the treatment of major depressive illness. // Peptides. 1983. - V. 4. - №. 3. - P. 297-300.

203. Verspohl E.J., Bernemann I.K. Atrial natriuretic peptide (ANP)-induced inhibition of glucagon secretion: mechanism of action in isolated rat pancreatic islets // Peptides. 1996. - V.17. -№. 6.-P. 1023-1029.

204. Villar M.J. New concepts relating to chistochemistry of the serotonergic neural systems of the raphe nucleus // Acta Psiquiatr. Psicol. Am. Lat. 1994. - V. 40. - №. 4. - P. 293-300.

205. Wachtel E., Koplik E., Kolometsewa I. A. et al. Comparison of the effects of DSIP and SP 111 on stress-induced chronic sleep disorders in rats // Pharmazie. 1987. - V. 42. - №. 3. - P. 188-190.

206. Walker P., Grouzmann E., Burnier M., Waeber B. The role of neuropeptide Y in cardiovascular regulation // Trends Pharmacol. Sei. 1991. - V. 12. - №. 3. - P. 111-115.

207. Wang J., Akabayashi A., Yu HJ. et al. Hypothalamic galanin: control by signals of fat metabolism // Brain Res. 1998. - V. 804. - №. 1. - P. 7-20

208. Wang P.S., Tsai S.C., Hwang G.S. et al. Calcitonin inhibits testosterone and luteinizing hormone secretion through a mechanism involving an increase in cAMP production in rats // J. Bone Miner. Res. 1994. -V. 9. -№. 10. - P. 1583-1590.

209. Weiss J.M., Bonsall R.W., Demetrikopoulos M.K. et al. Galanin: a significant role in depression // Ann. N. Y. Acad. Sei. 1998. - V. 863. - P. 364-382.

210. Weiss J.M., Stout J.C., Aaron M.F. Depression and anxiety: role of the locus coeruleus and corticotropin-releasing factor // Brain Res. Bull. 1994. - V. 35. - №. 5-6. - P. 561-572.

211. Wenk G.L., Markowska A.L., Olton D.S. Basal forebrain lesions and memory: alterations in neurotensin, not acetylcholine, may cause amnesia // Behav. Neurosci. 1989. - V. 103. - №. 4. -P. 765-769.

212. White D.M. Intrathecal neuropeptide Y exacerbates nerve injury-induced mechanical hyperalgesia // Brain Res. 1997. - V. 750. - №. 1-2. - P. 141-146.

213. Widdowson P.S., Ordway G.A., Halaris A.E. Reduced neuropeptide Y concentrations in suicide brain // J. Neurochem. 1992. - V. 59. - №. 1. - P. 73-80.

214. Widerlov E., Lindstrom L.H., Wahlestedt C., Ekman R. Neuropeptide Y and peptide YY as possible cerebrospinal fluid markers for major depression and schizophrenia, respectively // J. Psychiatr. Res. 1988. - V. 22. - №. 1. - P.69-79.

215. Wilding I.P., Kruszynska Y.T., Lambert P.D., Bloom S.R. Acute effects of central neuropeptide Y injection on glucose metabolism in fasted rats // Clin. Sci. (Colch). 1995. - V. 89. - №. 5.-P. 543-548.

216. Windle R.J., Shanks N., Lightman S.L., Ingram C.D. Central oxytocin administration reduces stress-induced corticosterone release and anxiety behavior in rats // Endocrinology. 1997. - V. 138.-№. 7.-P. 2829-2834.

217. Woldbye D.P., Larsen P.J., Mikkelsen J.D. et al. Powerful inhibition of kainic acid seizures by neuropeptide Y via Y5-like receptors // Nat. Med. 1997. - V. 3. - №. 7. - P. 761-764.

218. Woo N.D., Ganguly P.K. Neuropeptide Y prevents agonist-stimulated increases in contractility // Hypertension. 1995. - Y. 26. - №. 3. - P. 480-484.

219. Wright J.W., Harding J.W. Important roles for angiotensin III and IV in the brain renin-angiotensin system // Brain Research Reviews. 1997. - V. 25. - P. 96-124.

220. Xiao Q., Chen Q.S., Yan Z.H. et al. Effects of beta-endorphin on blood pressure and heart rate in rats // Sheng Li Hsueh Pao. 1994. - V. 46. - №. 1. - P. 72-77.

221. Yamada K., Shibasaki T., Tsumori C. et al. Neuropeptide Y reverses corticotropin-releasing hormone- and psychological stress-caused shortening of sodium pentobarbital-induced sleep in rats // Brain Res. 1996. - V. 725. - №. 2. - P. 272-275.

222. Yang J. Intrathecal administration of oxytocin induces analgesia in low back pain involving the endogenous opiate peptide system // Spine. 1994. - V. 19. - №. 8. - P. 867-871.

223. Yee L.F., Wong H.C., Calaustro E.Q. et al. Roles of gastrin and somatostatin in the regulation of gastric acid secretion in the fetal rabbit // J. Surg. Res. 1996. -V. 63. - №. 1. - P. 364-368.

224. Yehuda S. Effects of alpha-MSH, TRH and AVP on learning and memory, pain threshold, and motor activity: preliminary results // Int. J. Neurosci. 1987. - V. 32. - №. 3-4. - P. 703-709.

225. Yehuda S., Caspy T., Carasso R.L. The circadian cycle effects of DSIP on colonic temperature, blood pressure, and heart rate in control and area postrema-lesioned rats // Int. J. Neurosci. 1988. - V. 42. - №. 3-4. - P. 259-265.

226. Yonkov D., Georgiev V., Kambourova T., Opitz M. Participation of angiotensin II in learning and memoiy. III. Interactions of angiotensin II with GABAergic drugs // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1987. - V. 9. - №. 4. - P. 205-208.

227. Zager E.L., Black P.M. Neuropeptides in human memory and learning processes // Neurosurgery. 1985. - V. 17. - №. 2. - P. 355-369.

228. Zadina J.E., Banks W.A., Kastin A.J. Central nervous system effects of peptides, 1980-1985: a cross listing of peptides and their central actions from the first six years of the journal Peptides // Peptides. 1986. - V. 7. - P. 497-537.

229. Zamyatnin A.A. Structural classification of endogenous regulatory oligopeptides. // Protein Seq. Data Anal. 1991. - V. 4. - №. 1. - P. 53-56.

230. Zarjevski N., Cusin I., Vettor R. et al. Chronic intracerebroventricular neuropeptide Y administration to normal rats mimics hormonal and metabolic changes of obesity //

231. Endocrinology. 1993. - V. 133. - №. 4. - P. 1753-1758.

Информация о работе

Королева, Светлана Вячеславовна
кандидата биологических наук
Москва, 2000
ВАК 03.00.13

Диссертация

Констелляции регуляторных пептидов. Прогнозирование оптимальных сочетаний, снижающих тревожность - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы