Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Клинико-физиологическая эволюция изолированного пубархе у девочек

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Клинико-физиологическая эволюция изолированного пубархе у девочек"

На правах рукописи

МАЛЯВСКАЯ Светлана Ивановна

КЛИНИКО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭВОЛЮЦИЯ ИЗОЛИРОВАННОГО ПУБАРХЕ У ДЕВОЧЕК

03.00.13 - физиология 14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Архангельск 2004

Работа выполнена в Северном государственном медицинском

университете

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Терновская Виктория Афанасьевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Совершаева Светлана Леонидовна;

доктор медицинских наук, профессор Таболин Вячеслав Александрович;

доктор биологических наук, профессор Бебякова Наталья Александровна

Ведущая организация:

Ярославская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится ^^_2004 г. в^^ часов на

заседании диссертациошюго совета Д 208.004.01 Северного государствешюго медицинского университета (163061, г.Архангельск, пр.Троицкий, д. 51).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Северного государственного медицинского университета

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Вопросы физиологии полового созревания как наиболее важного этапа формирования функциональной активности женской половой системы являются областью пристального научного интереса. Физиологическое течение пубертата у девочек сопровождается строго определенной последовательностью появления вторичных половых признаков, что связано со спецификой действия гормонов и онтогенезом рецепторного аппарата. В норме первым клиническим признаком пубертата является эстрогени-зация молочных желез (телархе), за которой примерно через полгода следует половое оволосение. Фшиологический вариант пубертата с эстрогенной манифестацией в виде созревания молочных желез присущ подавляющему большинству девочек (90-95%) (ЯозепйеИ Я. Ь., 1994). У 5-6% девочек имеется изолированное пубархе—появление андрогензависимых вторичных половых признаков (оволосение лобка и/или подмышечных впадин) до эстрогешсации. Ранее патологическим считалось только изолированное пубархе, появившееся преждевременно, до 8-летнего возраста, а проблема изолированного, но своевременного пубархе в виде появления полового оволосения в физиологические (8-12 лет) сроки (так называемый «синдром неправильного пубертата», или «инвертированный пубертат») во всем мире сводилась не более чем к нарушению последовательности появления вторичных половыхпрзнаковов, что значительно мешало определению его сущности. Согласно самым современным представлениям, изолированное пубархе независимо от сроков манифестации (в физоиологических рамках пубертата или преждевременно) свидетельствует о гиперпродукции адреналовых андрогеиов при преждевремеш юм и/или усиленном адрсиархе (Ibanez Ь., 2004; Семичева Т. В., 2003). Этот процесс является следствием генетически детерминированной гиперактивности и более раннего созревания цитохрома Р450с17а, приводящего к усилению биосинтеза андрогенов не только в надпочечниках, но и в яичниках (ЯозепйеИ Я. Ь., 1999; Бипа1ГА., 2001). В последующем гиперактивный ова-риальный стероидогенез явится основой формирования синдромов, связанных с функциональной гиперандрогенией. Именно поэтому изучение роли изолированного пубархе в качестве предиктора их развития очень актуально. В 1995 году была высказана гипотеза о неблагоприятном репродуктивном прогнозе при изолированном пубархе, которому была определена роль диагностического маркера функциональной гиперандрогении (Малявская С. И., Ши-лин Д. Е., Терновская В. А.). Проспективное когортное изучение естественной эволюции физиологического пубертата и изолированного пубархе позволит охарактеризовать закономерности формирования основных проявлений,

роли изоли-

рованного пубархе в формировании синдромов, связанных с функциональной гиперандрогенией.

Совершенно очевидна также необходимость раннего выявления сложных нарушений обмена веществ, формирующих метаболический инсулиире-зистентный синдром, ассоциированный с избытком андрогенов у женщин. Разработка способов профилактики преморбидных метаболических нарушений лимитирована дефицитом фундаментальных знаний в отношении секреции инсулина, метаболизма липидов, системы фибршюлиза и пуринового обмена, особенно остро ощущаемых в отношении ранних этапов формиро-ванния функциональной гиперандрогении. Высокая медико-социальная значимость синдромов, связанных с овариалыюй гиперпродукцией андрогенов, отсутствие данных об особенностях процесса полового созревания и метаболических нарушениях у девочек с изолированным пубархе делают научные исследования в этом направлении очень актуальными.

Цель исследования: изучить эволюцию полового созревания у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе для выявления основных закономерностей, определяющих формирование синдрома гиперанд-рогегаш и инсулинрезистентности, и для разработки программы диагностики, скрининга и долгосрочного мониторинга репродуктивных и метаболических нарушений с ранних этапов онтогенеза.

Задачи исследования

1. Оценить динамику полового созревания у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе и его значение как раннего маркера функциональной птерацдрогешш на доклиническом этапе ее эволюции.

2. Изучить характер секреции инсулина, особенности спектра липидов или-попротеидой, состояние пуринового обмена и аиппромбогенную актив] гость эндотелия у девочек с фшиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

3. Сравнить распространенность избыточной массы тела, ожирения, пше-ринсулинемии, инсулинрезисгентности, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии, гиперурикемии и гемостатических нарушений удевочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

4. Установить взаимосвязи клинических, гормональных, метаболических и инструментальных показателей, выявить предикторы формирования овари-ального поликистоза и метаболических нарушений у девочек с изолированным пубархе.

5. Разработать для девочек с изолированным пубархе алгоритм комплексной диагностики и критерии формирования групп риска функциональной ш-перандрогении и метаболического инсулипрезистентного синдрома.

Положения, выносимые на защиту

1. Физиологическому течению пубертата соответствует эстрогензависи-мый дебют в виде увеличения молочных желез. Изолированное пубархе является не вариантом физиологического полового развития, а признаком до-пубертатной гиперандрогении и предиктором синдрома поликистозных яичников. Половое созревание у девочек с изолированным пубархе сопровождается прогрессированием андрогенизации с последующей манифестацией в 85,4% случаев функциональных вариантов овариалыюй гиперандрогении.

2. Удевочек с изолированным пубархе, по сравнению с детьми с физиологическим пубертатом, наблюдается повышенная частота признаков метаболического инсулинрезистентного синдрома, —гиперинсулинемии, инсулин-резистентности, нарушение толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии,

снижение к пищевому жиру, повыше-

ние уровня мочевой кислоты на фоне снижения ее клиренса, снижение фиб-ринолитической активности эндотелия.

3. Повышенный уровень мочевой кислоты и/или снижение ее экскреции и при физиологическом пубертате, и при изолированном пубархе связаны с ги-перинсулинсмией атерогенным профилем липо-протеидов и сочетаются с повышенной частотой основных компонентов метаболического инсулинрезистентного синдрома.

4. Неблагоприятными прогностическими факторами формирования функциональной гиперандрогении и метаболического синдрома у девочек с изолированным пубархе являются: отклонения от нормальной массы тела при рождении (макросомия и задержка внутриутробного развития), наличие пятен «кофе с молоком», дебют гиперандрогении аксиллярным оволосением, повышение уровня мочевой кислоты и снижение ее клиренса.

5. Использование изолированного пубархе в качестве маркера функциональной гиперандрогении и инсулинрезистентности необходимо для выявления групп высокого риска развития и ранней профилактики синдрома поликистозных яичников и метаболического инсулинрезистентного синдрома в последующие этапы репродуктивной жизни.

Концепция работы. Сравнительное проспективное изучение эволюции полового созревания у девочек с эстрогетависимым физиологическим пубертатом и изолированным пубархе позволило обосновать концепцию неблагоприятного репродуктивного и метаболического прогноза при изолированном пубархе, которому определена роль раннего диагностического маркера функциональной гиперандрогении и многочисленных метаболических нарушений в рамках инсулинрезистентпого синдрома. В основе концепции лежит положение о прогреяиептном течении изолированного пубархе с про-

грессированием патологической андрогеиизации и формированием типичного симптомокомплекса синдрома поликистозных яичников на фоне возрастной активизации гипоталамо -гипофизарно -яичниковой оси. Метаболичес -кие нарушения в рамках инсулинрезистентного синдрома предшествуют клинической манифестации овариалыюй гиперандрогении. Трансформация изолированного пубархе в синдром поликистозных яичников в 85,4% и повышенная частота признаков метаболического ин-

сулшгрезисгаггаогосгащрома свидетельствуют об этиопатогенетической специфичности, морфонозологической обособлешюсти, высокой клинико-диагностической значимости и прогностической роли изолированного пубархе как предикторного признака синдрома поликистозных яичников на доклиническом этапе его эволюции.

Научная новизна исследования

Впервые проведено проспективное динамическое сравнение метаболического и репродуктивного статуса девочек с изолированным пубархе и физиологическим пубертатом в процессе полового созревания.

Впервые показано, что на фоне спонтанного пубертата у 85,4% девочек с изолированным пубархе развивается клинический симптомокомплекс синдрома поликистозных яичников, что подтверждает гипотезу о его раннем дебюте, манифестирующем изолированным пубархе до начала истинного полового Впервые предложены адаптированные к детскому возрасту клинические, гормональные и ультразвуковые критерии диагностики формирующегося поликистозных яичников.

Представлены сведения о характере секреции инсулина у девочек на ранних стадиях полового созревания. Показано, что при физиологическом пубертате чувствнтелыюсть к инсулину развивается параллельно усилению его секреции, а при изолированном пубархе птеринсутшемия и иисулипрезис-тентность предшествуют эстрогенизации и овариалыюй гиперпродукции анд-рогенов.

Впервые показано, что девочки с изолированным пубархе отличаются от девочек с физиологическим пубертатом повышенным содержанием холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, мочевой кислоты, снижением клиренса уратов, фибршюлитической активности эндотелия; пролон-гировашой птерхолесгерииемией и шпергрэтлицерцдемией посгпрацаиалыю; среди них увеличена доля детей с гипертриглицеридемией, пшерхолестерине-мией, пшерурикемией. Впервые представлены сведения о частоте встречаемости и сочетании компонентов метабол ипкеютфеоисгентдага д р о -ма у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

Впервые показано, что у девочек с изолированным пубархе уровень мочевой кислоты в крови, снижение ее реналыюй экскреции, наличие пятен «кофе с молоком», дебют гиперандрогении с оволосения аксиллярных впадин, задержка внутриутробного развития и макросомия при рождении являются факторами прогноза формирования метаболического инсулинрезистен-тного синдрома и функциональной гиперандрогении.

Предложен алгоритм скрининга и длительного мониторинга девочек с изолированным пубархе для ранней индивидуальной профилактики репродуктивных и метаболических осложнений синдрома гиперандрогеннии.

Практическая значимость и внедрение результатов

Важное теоретическое и научно-практическое значение выполненной работы заключается в том, что изучение клинической эволюции изолированного пубархе позволило обосновать концепцию о его предикторном значении для формирования синдрома поликистозных яичников. По сравнению с детьми с физиологическим течением пубертата у девочек с изолированным пубархе повышена частота признаков метаболического инсулинрезистентного синдрома. Инсулинрезистетность, гиперинсулинемия, нарушения метаболизма углеводов, липидов, дисфибринолиз, абдоминальное жироотложение, повышения уровня мочевой кислоты в крови и снижение ее экскреции могут быть установлены задолго до клинической манифестации синдрома поликис-тозных яичников. Поэтому выявление изолированного пубархе при диспансерных осмотрах позволит выделить группу реального риска гиперандроген-ных форм бесплодия и метаболического инсулинрезистентного синдрома уже с допубертатного возраста.

Результаты данной работы могут быть основой для разработки региональной программы по превентивной терапии групп высокого риска формирования метаболического синдрома, а также для фармакодинамически обоснованного выбора лекарственных препаратов, воздействующих на основные компоненты инсулинрезистентного метаболического синдрома. Результаты исследования легли в основу программы скрининга, диагностики и долгосрочного мониторинга за состоянием здоровья девочек с изолированным пубархе. Практическое внедрение данных результатов имеет не только медицинское, но и социально-экономический значение, поскольку использование предложенных алгоритмов будет способствовать снижешпо метаболического и репродуктивного риска с ранних периодов онтогенеза у детей с формирующимся синдромом поликистозных яичников.

Выявленная связь повышенного уровня мочевой кислоты с формированием овариалыюго поликистоза и основными компонентами метаболическо-

го синдрома открывает перспективы и дополнительные возможности для профилактики и лечения. Эти факты обладают научной новизной и являются перспективными для дальнейшего изучения.

Разработанные рекомендации применяются в повседневной практике обследования девочек с синдромом гиперандрогении в стационаре и поликлинике Архангельской областной детской клинической больницы, консультативной поликлинике СГМУ, в учебном процессе СГМУ. Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций «Показатели полового созревания девочек г. Архангельска и критерии диагностики его нарушений» (Архангельск, 1996), «Обмен мочевой кислоты у детей» (Архангельск, 2002), «Дислшшдемии у детей и подростков» (Архангельск, 2002), «Здоровье женщины: современные аспекты практической гинекологии и эндокринологии» (Архангельск, 2003). Настоящее исследование проводилось в рамках Региональной научно-технической программы «Здоровье населения Европейского Севера» по подпрограмме «Охрана здоровья матери и ребенка», имеет номер государственной регистрации 0120004216.

Апробация работы

Основные положения представлены и обсуждены на Международной конференции «Социальная работа в Poc^№> (Архангельск, 1994), VI и VII Международном Соловецком форуме (Архангельск, 1994,1995), 2-м съезде ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1995), Fifth World Congress ofUltrasound in Obstetrics and Gynecology (Kyoto, 1995), III съезде врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и неонатолопш (Москва, 1996), III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996), Всероссийской научно-практической конференции детских и подростковых гинекологов (Баранаул, 1996), III Всеросс. конгрессе «Экология и здоровье детей —основа устойчивого развития общества (С.-Петербург, 1997), IV Международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997), республиканском совещании-семинаре главных детских эндокринологов субъектов РФ (Смоленск, 1999), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (С.-Петербург, 2001), VII Конгрессе педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее» (Москва, 2002); IX и X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002,2003), III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэцдокринологии» (Москва, 2003), II Всероссийском конгрессе «Политика здорового питания в России» (Москва, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 печатных работы.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 328 страницах и

состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 80 таблицами и 75 рисунками. Библиографический указатель включает 418 источников, в том числе 54 отечественных и 364 зарубежных.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование представляет собой проспективное когортное изучепнеэво-люции полового созревания детей с физиологическим течением пубертата и с изолированным, с точки зрения его предикторной роли в формировании синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), пубархе. Принципом разделения девочек на группы послужил факт нарушения последовательности появления вторичных половых признаков. Под изолированным пубархе (ИП) подразумевали появление полового оволосения (пубархе, аксиллархе) до эстрогениза-ции (железистая ткань молочных желез отсутствовала, ареола имела допу-бертатное строение) в нормальные (8,5-13 лет) сроки пубертата (половая формула Р>0, Ах>0, Ма^. Физиологическим пубертатом (ФП) считали эст-рогензависимый его дебют (Ма>0,Р0,Ах0). Кроме того, диагностический поиск был направлен на выявление основных синдромообразующих признаков метаболического инсулинрезистентного синдрома (МИС): инсулинрсзистепт-ности(ИР) и/или гиперш1сулинемни(ГИ), нарушешюй толерантности к глюкозе (НТГ), гиперурикемии, дислипопротеидемии (ДЛП), дисфибршюлиза, ожирения и абдоминального типа жироотложения.

В исследование не были включены девочки с преждевременным изолированным пубархе (появление полового оволосения до 8 лет); с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников, исключенной на основании показателей 17-оксипрогестероиа, превышающих 4 нм/мл (Дзенис И.Г., 1995, New М. I., 1996,1997); свирилизирующими опухолями надпочечников или яичников; с классическим адреногенитальным синдромом. Все исследования были проведены после информированного со-

гласия пациенток и их родителей. Сведения о возрастном и количественном составе детей представлены в таблице 1.

Для получения объективной информации сравните всех исследуемых показателей проводили в группах (при формировании которых учитывался принцип биологической зрелости организма), сопоставимых по стадиям полового созревания. Эти стадии оценивались по наличию и степени развития вторичных поло-выхпризнаков (I-V стадии) по общепринятой методике J.M. Tanner (1976). В ряде случаев стадии объединяли в пременархеальную (с момента эстрогенизации до менархе—II и III по Tanner) и посшепархеальную (IV и V по Tanner) стадии.

Для оценки физического развития использованы традиционные антропометрические данные: рост, масса тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) с расчетом индексов ОТ/ОБ и индекса массы тела (ИМТ).

Таблица 1

Количественный и возрастной (М±т) состав групп

Ожирением считалась масса тела при индивидуальных показателях ИМТ более 95 перцентиля в сравнении со значениями в соответствующем возрасте (Cole E.O., 2000). Избыточной массой тела считали показатель более 85 перцентиля, дефицит массы тела— при показателях менее 10 перцентиля (Rosner В., 1998). Оценка гирсутизма (по D.Ferriman & I.Gallwey) и кожных проявлений синдрома гипершщрогении (СГА) (acne vulgaris, жирная себорея) проводилась в каждой стадии полового созревания. Менструальную функцию оценивали общепринятым методом.

Оценка состояния и размеров внутренних половых органов производилась ультразвуковым методом (аппарат SSD-630; Aloka, Япония) с сегментарными датчиками с частотой 3,5 МГц. Заключение о формирующемся овариальном поликистозе основывалось на данных ультразвукового исследования (УЗИ) по следующим признакам: симметричному увеличению яичников; округлой форме; неоднородности структуры с эхонегативными включениями до 8 мм в диаметре, определяющимися не только по периферии, но и в центральных участках паренхимы; увеличению объема гиперэхога пюй центральной стро-мы, занимающей более 25% поперечного сечения яичника (Adams J., 1985). Дня оценки степени увеличения овариалъного объема вычисляли яичниково-маточный индекс (ЯМИ), равный отношению среднего объема яичников к пе-реднезадпему размеру (толщине) матки (Демидов В.Н., 1990).

Содержание гормонов определялось путем прямого радиоиммунологического анализа in vitro в венозной крови, взятой в утренние часы. Исследование уровня 17-оксипрогестерона проведено с использованием коммерческих наборов 17-OHPPantex (Santa Monica, CA, USA). Содержание фолликулос-тимулирующего гормона (ФСГ), лютеииизирующего гормона (ЛГ) и пролак-

тина определялось с помощью стандартных наборов НПК «Гормон» (г. Москва). Уровень тестостерона определялся с помощью наборов ИБОХ АН РБ (Беларусь). В постменархеалыюм периоде УЗИ и гормональные исследования синхронизировали с серединой фолликулярной фазы, в доменархеаль-ный период и при наличии опсо- и аменореи в любой день, без сопоставления с фазой цикла.

Стандартный 2-часовой глюкозотолераитный тест (СГГГ) проведен 116 девочкам с ФП и 139 - с ИП. Показатели гликемии в капиллярной крови считали нормальными, если уровень глюкозы натощак был менее 6,1 ммоль/ л, а через 2 часа после нагрузки—менее 7,8 ммоль/л. Если уровень глюкозы натощак был менее 6,1 ммоль/л, но через 2 часа находился в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л, то это состояние классифицировалось как НТГ. Нарушенной натощаковой гликемией считали показатели глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л (ВОЗ, 1999).

Анализ секреции инсулина проводился на основании оценки показателей глюкозы и инсулина в ходе СГГГ методами Cedreholm J. и Wibell L. (1990), минимальной модели Bergman R.N. et al. (1981) и НОМА (Homeostasis model assessment) у четырех групп: две группы девочек без признаков эстрогениза-ции (из них 10- сФП и 15 — с ИП) и две группы девочек, находящихся на II стадии Tanner (из них 10—с ФП и 24 - с ИП).

Для оценки полученных результатов рассчитан коэффициент инсулино-резистентности НО М А (ИРНОМА) по формуле:

И0хГ0

НОМЛ =

22,5

где И0—показатель уровня инсулина натощак, мхЕд/мл; Г0—гликемия натощак, ммоль/л. Значение индекса выше 2,77 свидетельствует о ИР.

Первая фаза секреции инсулина оценивалась с помощью индекса IRG (pancreatic insulin response to glucose—ранний панкреатический ответ инсулина на глюкозу), рассчитываемого по формуле J. Gederholm и L. Wibell (1990).

JRQ _ ^черсз зо мин. — Ир

ГчерезЗО мин. — Го

Площадь под кривой инсулина, характеризующая общую секреторную активность Р-клеток, рассчитана по формуле:

Площадь ПОД кривой Ио+Ищтзр мяя. ..„к+Ичерс,! час ^ Ичеро! ^с+ИкфеД час

инсулина 2 2 2 '

где И0, Ичерез30мин, Ичсри1час, Ичсрез2часа- уровень инсулина натощак, через 30,60 и 120 мш! СГГГ, мкЕд/ммоль.

Индекс чувствительности к инсулину (ISI—insulin sensitivity index) рассчитывался по формуле Matsuda М. с соавт. (1999):

\ Го х И0 х

Гсредн. X Исредц. '

где И0 — уровень инсулина натощак, Исредн —средний уровень инсулина с 30 до 180-й минут СГТТ (мкЕд/ммоль), Г0— уровень глюкозы натощак, Г н — средний уровень глюкозы (ммоль/л) с 30 до 180-й минут СГТТ.

Базальную гиперинсулинемию (ГИ), согласно рекомендациям Американской кардиологической ассоциации (2003), диагностировали при показателях инсулина натощак более 15 мкЕД/мл, постпрандиальную —при уровне более чем на 2а выше средних показателей детей с ФП.

У 401 девочки с физиологическим пубертатом и у 280 девочек с ИП с помощью реагентов фирмы «Диа-Сис» (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе «COBAS-MIRA-S» фирмы «Хоффманн ла Рош» (Швейцария) исследованы уровень холестерина (ХС), липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), триглицеридов и мочевой кислоты (МК) в сыворотке венозной крови, которую получали не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи. Содержание ХСЛ ПНП определяли расчетным методом по формуле, предложенной Friedewald W.T. (1972). Результаты исследования ХС и ХСЛПНП оценивали с использованием критериев КСЕРдля детей и подростков (1991): повышенным считалось содержание ХС более 5,2 ммоль/л, ХСЛ ПНП более 2,85 ммоль/л. Уровень триглицеридов и ХСЛПВП оценивался по рекомендациям АТР-Ш (ВОЗ, 2001): повышенным считался уровень ТГ более 1,69 ммоль/л; уровень ХСЛПВП считался сниженным при показателях менее 1,0 ммоль/л. У 43 девочек, сопоставимых по массе тела, эти же показатели были исследованы постпрандиалыю в ходе теста толерантности к жирам (15 девочек с ФП и 28 девочек с ИП; стадия lull по Tanner). Методика стандартной жировой нагрузки (J.R.Patsch, 1983) состояла в приеме в 9 часов утра в течение 5 минут эмульгированного жира в виде 33%-х сливок из расчета 130 г/м2 поверхности тела и 50 г белого хлеба. Показатели ХС, триглицеридов, ХСЛПВП в сыворотке крови исследовали через 2,3,6 и 9 часов.

Нормальным уровнем МКС считали значения 0,12-0,32 ммоль/л, пше-рурикемией — значение выше 0,32 ммоль/л (Титц Н.У., 1986). Показатели уратов в суточной моче были определены у 48 детей с ФП и у 120 - с ИП. Уратурия в пределах 1,56-2,41 ммоль/л/сут расценивалась как норма, выше 3,6 ммоль/л/суг считалась пшеруратурией (Игнатова М.С., 1996). На основании урикемии и урикозурии проведен расчет экскреции и клиренса МК по формуле Van-Sleik (1935), нормальным считали клиренс МК в пределах 3,6-

7,6 мл/мин. Экскреторная функция уратов была исследована в ходе 1%-й водной пробы, заключавшейся в оценке изменения экскреции уратов в течение 3 часов после водной нагрузки (Орехов К. В., 1984).

У 74 девочек с физиологическим пубертатом и 106—с ИП были определены протромбшювый индекс, тромбиновое время, фибринолитическая активность, уровень фибриногена, АПТВ. Способность фибринолитической системы к активации оценивалась на основании веноокклюзиошюго теста (в модификации М.В. Балуда), проведенного у 28 девочек с ИП и 20 —с ФП. Индекс фибринолитической активности, у здоровых людей в среднем составляющий 1,2±0,09, определялся как частное отделения величины показателя после кратковременной (5 MIDI) ОККЛЮЗИИ сосудов плеча наложением манжетки сфигмоманометра с превышением давления на 10 мм рт. ст. выше систолического на величину до нее.

Методы математической обработки материала. Результаты представлены средними величинами и их стандартными ошибками (М ±m). Для характеристики ряда признаков указаны также максимальные (Мах) и минимальные (Min) значения и стандартное среднеквадратичное отклонение (о). Для ряда исследованных показателей применялся метод процентилыюго ранжирования с использованием квартилей. После проверки гипотез о нормальности распределения и равенстве генеральныхдисперсий уровень значимости различий сравниваемых средних р определяли в зависимости от ситуации с использованием t критерия Сгыодента, U критерия Манна-Уитни, критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения нескольких групп использовался метод дисперсионного анализа (ANOVA), для тестирования соотношения в долях между группами применялся лкритерий Макнемара с использованием критериях2 Пирсона. Изучение корреляций между переменными проводилось с использованием коэффициента Спирмена. Относительный риск(ОР) возникновения какого-либо процесса или признака устанавливали по степени его распространенности в исследуемых группах (MiettinenO.S., 1972;Флетчер Р.исоавт., 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для выявления особенностей течения пубертата и установления диагностического значения изолированного пубархе в формировании овариальной ги-перандрогении в проспективном девятилетнем исследовании прослежена динамика полового развития; на каждой стадии полового созревания проведено сравнение антропометрических показателей, гормонального статуса иданных трансабдоминального ультразвукового мониторинга размеров и структуры яичников, проявлений гиперандрогении у девочек с физиологическим губер-татом и изолированным пубархе.

Особенности полового созревания у девочек с физиологическим пубертатом и с изолированным пубархе

У девочек с физиологическим пубертатом пубархе появлялось в среднем в 10,92+0,2 лет, аксиллярное оволосение—в 11,50±0,22 лет. Девочки с ИП отличались более рашшм появлением как пахового (ИПр) (9,50±0,08 лет), так иаксиллярного (ИП^) (10,22±0,08 лет) оволосения, а признаки эстрогениза-щш (телархе) появлялись позднее (11,03±0,07 лет), чем у девочек с ФП (10,26±0,18 лет). Временной интервал от появления ИП до телархе (доэсгро-геновая гидрогенизация) широко варьировал (от 6 месяцев до 4,0-4,5 лет) и в среднем составлял 1,67±0,06 лет. Половое оволосение начиналось с аксил-лярных областей (ИП^) у 22% девочек с ИП, смешанное (одновременное появление волос и в подмышечных, и аксиллярных областях) — у 10%.

Признаками адреналовой птерпродукции андрогенов являются транзи-торное ускорение роста по олюшешпо к календарному возрасту, пубертатная перспирация (специфический запах пота), изолированное пубархе и, относительно, гипертрихоз. Симптомы овариалыюйгиперандрогетш представлены изменениями сально-волосяных желез, объединенными термином «андроид-ная дермопатия», и гиперандрогенной аиовуляторнойдисфункцией, проявляющейся нарушением менструального цикла (НМЦ) с менархе (первичная менструальная дисфункция)потипуопсоменореи.

Частота основных признаков андроидной дермонатии у девочек с ИП была существенно выше, чем у девочек с ФП. Появление у части девочек с ИП минимальных степеней гирсутизма (единичные терминальные волосы в андрогензависимыхзонах), жирной себореи, усиленного выпадения волос,приводящего к разрежению волос в теменных и височных областях, угревой болезни совпадало с началом эстрогенпродуцирующей функции гонад, увеличивалось в процессе пубертата и с максимальной частотой регистрировалось в перименархеалыюм периоде (рис. 1).

Стрии (stria distensae) впервые отмечались и при физиологическом пубертате и ИП в III стадии по Tanner, однако, начиная с IV стадии, их частота быладостоверно выше при ИП (15,22+3,63%), примерно одинаково часто встречались как при ожирении, так и при нормальной массе тела.

Acantosis nigricans (пнгментно-папиллярная дистрофия кожи) в нашем исследовании встречалась очень редко (только у девочек с ИП в IV-V стадиях) и в 100% случаев сочеталась с выраженным ожирением.

Пятна «кофе с молоком» (cafe-au-lait spots) —гиперпигментацизожи в виде плоских, четко отграниченных, равномерно окрашенных участков еще до пубертата обнаружены у 2,7% детей с ФП и 15,9% девочек с ИП. При ФП

их частота в течение пубертата увеличивалась незначительно (до 4,4% в пост-менархеальную стадию), тогда как при ИП она достигала 36,1%.

Менархе при физиологическом пубертате наступало в 12,14±0,2лет, при ИП — в 12,7+0,07 лет. Длительность от пубархе до менархе составила в среднем 3,05+0,09 лет. У девочек с ИП достоверно выше, чем у детей с ФП, частота НМЦ в виде оли-го- и опсоменореи. Они встречались у 68% детей и являлись с менархе доминирующим клиническим симптомом. В структуре НМЦ вторичная аменорея составляла 21%, ювенильные маточные кровотечения (ЮМК) — 15%. Менархе при ИП в 26% случаевтрансформировалось в ЮМК, тогда как при ФП—только у 1,02% (%2=Ю,59;р<0,01). Сочетание опсоменореи и ЮМК не было отмечено ни у одной из девочек с ФП и у 9,8% с ИП {/}= 11,96; р<0,01). Только у незначительной части девочек появлению НМЦ предшествовал период регулярного менструирования, а иногда и сохраненный менструальный ритм с преобладанием в клинической картине гир -сутизма и андроидной дермопатии.

Гоиадотропная функция гипофиза при ИП, по сравнению ФП, на всех стадиях характеризовалась увеличением среднего уровня Л Г, что приводило к достоверному повышешпо показателя Л Г/ФСГ (рис. 2).

Динамика (топографических показателей свидетельствовала, что на всех стадиях, кроме допубертатной, средний объем яичников у девочек с ИП был достоверно больше (табл.2). У 66,7% девочек с ИП в постмеиархеалыюй стадии (IV и V) средний объем яичника превышал 8 см3, а у 53,6% девочек более 10 см3. Удевочекс ФП частота выявлешм увеличенных в объеме яичников (более 8 см3) оказалась существенно более низкой — 4,5% {у} — 96,43; р<0,001). Повышение эхогенности оболочки яичников выявлялось в пери-менархеальную стадию при УЗИ у 18,96+2,7% девочек.

Ь g

К

4,9

41,66

12,9 ....... 16,1 17'9 8,6 // У"/ ^...... 11,9 33,3 15,3

51 41

19,4

I (п=82) И (п-=93) Ш(п=67) IV (пр72) V(n=139)

-•» — Гирсугизм ...А... Жирная себорея

• Acne vulgiris

Рис. 1 Распространенность клинических признаков андроидной дермопатии в группе девочек с ИП в зависимости от стадии развития по Tanner Примечание. Здесь и далее: п - количество детей, находящихся на данной стадии полового созревания.

1,-7

Статистически значимые различия овариалыюго объема между ФП и ИП в динамике пубертата обусловлены увеличением объема гиперэхогенной стромы. Поэтому у девочек-подрос-

I стадия 11 стадия III стадия IV стадия V стадия тков с ИП основными эхог-

личения стромы) и поликистозных изменений (рис. 3), особенно если они сочетаются еще с клиническими признаками избытка андрогенов.

Формирование синдрома гиперандрогении у девочек с изолированным пубархе в процессе полового развития характеризовалось следующими закономерностями. На I стадии полового развития для девочек с ИП характерно увеличение показателей индекса ЛГ/ФСГ, достоверно отличающихся от показателей у детей с ФП и свидетельствующих о нарушении гонад отропной функции еще до пубертата. Кроме того,у 15,85±4,06%детейсИП, по данным УЗИ, выявлялся мелкокистозный характер строения ткани яичников. Начало пубертата характеризовалось появлением признаков андроидной дермо-патии, сочетающимся с нарушением гонад отрогаюй функции на фоне увеличения объема яичников. У 30,90+4,85% девочек с ИП имелась отличная от детей с ФП мелкокистозная структура яичников. В доменархсальной стадии происходило дальнейшее нарастание овариального объема, увеличивалось до 46,27+6,09% число детей с мелкокистозными гаменениями яичников. Увеличение овариального объема сопровождалось нарушением гонадотроп-ной функции гипофиза в виде повышения уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ, корти-зола (558,7+37,78 против 419+44,9, р<0,05) и увеличения частоты андроидной дермопатии. В ранний постменархеальный период (6 месяцев после менархе) для девочек с ИП было характерно нарастание овариального объема и ЯМИ и увеличение доли девочек с морфофункциональними изменениями по типу поликистоза, частота которых составляла до 69,44+5,43%. В постме-пархеальном периоде (стадия V по Tanner) 74,82+3,68% девочек с ИП имели

Примечание. • - различия межцу группами статистически значимы (р<0,05).

~О--ФП —•— ИП с ПКЯ —•—ИПбезПКЯ

1*ис. 2. Средний показатель коэффициента

ЛГ/ФСГ у девочек с ФП и ИП в зависимости от стадии полового созревания по Tanner и наличия ПКЯ у последних

рафическими маркерами, предсказывающими формирование СПКЯ в будущем, следует считать обнаруживаемое на любой стадии полового созревания сочетание увеличенного овари-ального объема (за счет уве-

Показатели объема яичников и яичнико-маточного индекса по данным ультразвукового исследования девочек с ИИ и ФП

Стад ия Показатель Физиологический пубертат Девочки с ИП

п М±т сг Мт-Мах п М±т о Min-Max

I Средний овариальный объем (см3) 37 0,98±0,22 0,62 0,30-2,25 82 1,29 ±0,11 0,86 0,25-3,90

ЯМИ 0,84±0,11 0,33 0,32-1,35 1,19 ±0,09 0,75 0,25-4,22

II Средний овариальный объем (см3) 42 1,96 ±0,2 1,06 0,50-4,53 93 2,27 ±0,19* 1,72 0,30-8,12

ЯМИ 1,65±0,14 0,73 0,52-3,10 1,56 ±0,10 0,88 0,52-4,60

III Средний овариальный объем (см3) 46 2,85±0,36 1,79 0,95-9,8 67 5,52 ±0,43* 2,97 0,80-12,3

ЯМИ 1,58+0,15 0,76 0,73-3,40 2,55 ±0,21* 1,49 0,60-8,82

IV Средний овариальный объем (см3) 20 4,67±0,45 1,69 2,70-8,41 72 9,11 ±0,75* 6,03 2,50-29,9

ЯМИ 1,85Ю,23 0,84 0,98-4,22 3,20 ±0,22* 1,79 0,72-8,92

V Средний овариальный объем (см3) 68 5,15±0,25 1,74 2,05-8,90 139 10,54±0,52* 5,38 3,50-33,42

ЯМИ 1,86+0,07 0,52 0,85-3,07 3,60 ±0,16* 1,60 0.95-10,0

Примечание. п — количество детей в группах; * — различия между группами статистически значимы (р<0,05).

признаки, характерные для поликистоза яичников у взрослых (соответствующая структура и увеличение объема) и сопровождающиеся клиническими проявлениями гиперандрогении и аномальной гонадотропной секрецией.

Таким образом, у девочек с ИП признаки формирования овариального поликистоза начинали появляться на I или II стадии. Увеличите у гаи среднего овариального объема происходило после эстрогенизации, со II стадии по Tanner, а ЯМИ — с III стадии, при этом объем яичника прогрессивно увеличивался к периоду менархе. Появление симптоматики андроидной дермопатии также совпадало с началом эстрогеипродуцирующей функции гонад. Процесс ан-дрогепизации при ИП носил прогрессирующий характер, и у подавляющего большинства (85,4%) девочек в

17

Рис 3. Средние показатели объема яичников у девочек с ИП в зависимости от паличия ПКЯ (по стадиям Tanner)

Примечание. * — различия мгжцу группами достоверны (р<0,05).

постменархеальном периоде формировался клинический симптомокомплекс СПКЯ в сочетании с типичной эхограммой в 74,8%. Первые признаки анд-роидной дермопатии появлялись до циклической активности гипоталамо-системы. В период достигала

максимума частота патопюмичных ультразвуковых признаков, имелись все симптомы СПКЯ—(нарушение менструального цикла, гирсутизм, угревая болезнь, гиперсекреция ЛГ, ожирение и избыточная масса тела).

Анализ клинических, гормональных ишструменгальныхданных, характеризующих эволюцию изолированного пубархе, позволил выделить несколько вариантов его исхода в постменархеальном периоде:

1. «Неблагоприятный исход»—эволюция ИП, сопровождающаяся развитием типичной клинической картины гиперандрогении (НМЦ с периода менархе, андроидная дермопатия), отмечаемой у 85,4% детей. У 74,8% из них определялась типичная для СПКЯ эхограмма (полная клинико-сонографи-ческая совокупность). У11,7% девочек клинические признаки (дермопатия и НМЦ) сочетались с «сомнительной» эхограммой, которая хотя и не соответствовала классической картине СПКЯ, но имела мелкокистозные изменения яичников с пограничным увеличением их объема.

2. «Бессимптомное течение», или «условно благоприятный исход», характеризующееся наличием только ультразвуковых признаков овариального по-ликистоза (увеличение объема и типичная их структура) без клинической симптоматики гиперандрогении, было выявлено у 4,7% девочек с ИП.

3. При «благоприятном исходе» имелась нормальная эхограмма (нет увеличения яичников и/или изменений их эхоструктуры) и отсутствовали призпа-ки гиперандрогении (подобный вариант встречается у 9,9%).

Частота основных признаков пшерандрогении при ИП повышается при органометрических показателях, характерныхдля СПКЯ. Но далее при показателях эхограммы, не достигающих диагностических критериев овариалыюго поликистоза (21,6%), по сравнению с физиологическим пубертатом в постменар-хеалыгую стадию, наблюдалось увеличение овариалыюго объема и ЯМИ (6,61 ± 1,1 и 2,33+0,34 см3 против 4,7±0,43 и 1,99+0,23 см3), повышение индекса ЛГ/ФСГ (4,89+1,16 и 1,85+0,37), увеличение частоты гирсутизма (28,8%, Х2=12,2; р<0,001), первичной менструальной дисфункции (13,4%, у} = 5,12; р<0,05). Эти факты, с учетом очевидной условности в разделении идиопа-тического гирсутизма и СПКЯ, не позволяют исключить формирование сшадро-

дальнейшем. Необходимо отметить, что у 15% девочек с ФП в пери- и постменархеалыюм периодах также обнаружено микрофолликулярное строение яичников, но все девочки имели овариальный объем в пределах возрастных норм.

Таким образом, половое созревание у большинства девочек с ИП сопровождалось формированием признаков функциональной пшерандрогении, свидетельствующих о его высоком прогностическом риске для СПКЯ в дальнейшие этапы репродуктивной жизни (относительный риск—37,74).

Основные проявления метаболического инсулинрезистентлого синдрома у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе

По сравнению с детьми с физиологическим пубертатом формирование овариалыюго поликистоза у девочек с ИП сопровождалось прогрессивным нарастанием массы тела, ИМТ, частоты ожирения и увеличением окружности талии, особенно выраженных в перименархеальный период (рис.4).

Особенностью спектра липопротеидов у девочек с ИП является большая, по сравнению с девочками с Ф П, распространенность аномально высоких индивидуальных значений ХС, триглицеридов и ХСЛПНП (рис. 5). В результате этого их средние значения (табл.3) и распространенность ДЛП у девочек с ИП (58,33%) превышали показатели детей с ФП (48,87%, %2=4,02; р<0,05).

Постпрандиальный метаболизм липопротеидов при ИП характеризовался более интенсивной триглицеридемической и более высокой и длительной гиперхолестеринемической реакцией. Толерантность к жиру в обеих группах была нормальной только у лиц с исходно неизмененным спектром липо-протеидов. Повышенный атерогенный риск удевочек с изолированным пубар-хе обусловлен преобладанием атерогенных фракций на фоне относительного снижения содержания ХС Л ПВ П и нарушения постпрандиального метаболиз -ма липопротеидов.

Особенностями пуринового обмена удевочек с ИП являлись повышенный уровень МКр(табл. 3), более широкая распространенность доклинических нарушешш пуринового обмена (в первую очередь—гиперурикемия и снижение клиренса и экскреции МК) (табл. 4). МКс выше0,32 ммоль/лвстречались у 21,5+2,05% девочек с ФП и у 47,18±2,99%—с ИП 32,28; р<0,001). Часто-

I стадия II стадия Ш стадия IV стадия V стадия —■—ФП масса tua (кг) - О - ИП масс» тела (ю )

—•— ФП окружность тални (см) * -О- • ИП окружность топни (см)

Рис. 4. Средние показатели массы тела и ОТ при ФП и ИП в зависимости от стадии по Tanner

та гиперурикемии повышалась по мере взросления: до пубертата она выявлялась у25%(приФП—21,5%),в 1-Ш стадиях по Tanner у 44,6% (при ФП — 21,1%), в постменархеалыюм периоде у 57,9 (при ФП — 23,8%). Клиренс МК менее 6,1 мл/мин/м2 зарегистрирован у 63,33±4,42% дево-чексИПив39,13±7,12%— с ФП (х2= 15,04; р<0,001).

У девочек с ИП снижена площадь под кривой экскретированных уратов в ходе 1% водной пробы (2,8±0,17 против 3,36±0,28 у детей с ФП, р<0,05).

Выраженное снижение клиренса и экскреции уратов, имеющиеся у большинства девочек с ИП как при нормальном, так и повышенном уровне МКС (табл 4), свидетельствует о нарушении вьщеления, неадекватного имеющемуся уровню МК. Именно это лежит в основе различий уровня МК между группами. Основным патогенетическим механизмом, приводящим к повышению частоты гиперурикемии при ИП на всех стадиях пубертата, является гипоэкскреция МК, которая может объясняться инсулининдуцированным уси-

Рис.5 Распространенность повьшпшого уровня ХС и триглицсридов (ТТ) у девочек с ФПиИП

Таблица 3

Показатели спектра липопротеидов и МКС у девочек с ФП и ИП в зависимости от стадии полового созревания

Признак Стадия по Tanner

I И-Ш IV-V В целом по группам

ИП (п=33) ФП (п=139) ИП (п=85) ФП (п=П5) ИП (п=162) ФП (п=147) ИП (п=280) ФП (п=401)

М±ш Mtm М±т Mtm М±т М±ш М±т М±ш

ХС (ммоль/л) 5,7410,32 А 5,22Ю,13 А 5,6910,22 5,3210,15 5,1910,13 А 4,8210,13 А 5,45±0,11 А 5,0510,08 А

Триглицериды (ммоль/л) 1,2710,10 ▲ 1,07±0,04 А 1,4410,02 А 1,32Ю,05 А 1,30±0,05 1,3510,05 134±0,04 А 1,2510,03 А

ХСЛПВП (ммоль/л) 0,9410,08 0,9б±0,04 1,0910,06 0,9410,06 0,9310,04 ▲ 1,1110,05 ▲ 0,98±0,03 1,0110,03

ХСЛПНП (ммоль/л) 4Д5Ю,27 ▲ 3.79Ю.12 А 3,97Ю,20 3,78Ю,05 3,6810,12 А 3,1910,13 3,83±0,10 А 3,4610,07 А

МКс (ммоль/л) 0Д5Ю,02 033+0,02 0,3510,02 0,3110,01 0,2710,02 0,310,03 0,2910,03 0,2710,03

Примечание А — отличия между группами по стадиям пубертата статистически значимы (р<0,05)

Основные среднесуточные показатели (М4т) обмена МК у девочек с ФП и ИП в целом и в зависимости от наличия гиперурикемии

Показатели Физиологический пубертат Изолированное пубархе

Нормальный уровень МКс(п=37) Гиперури-кемия (п=11) В целом по группе (п= 48) Нормальный уровень МКс (п=64) Гиперури-кемия (п=56) В целом по группе (п~120)

МКс (ммоль/л) 0,21±0,01 А 0,45±0,02 □ 0,27±0,01 В 0,296±0,01 А 0,41±0,01 □ 0,32±0,01 ■

Клиренс МК (мл/мин/м2) 7,91*1,07 ♦ 4,28±1,03 О 7,01±0,61 А 5,53±0,48 ♦ 3,14±0,55 О 5,44±0,43 А

Ураты/площадь (ммоль/л/сут) 3,12±0Д2 3,81±0,22 ♦ 3,25±0,31 3,ОНО,19 2,91±0,35 ♦ 3,0+0,24

Примечание. — различия между группами статистически значимы р<0,05;

♦,0 — р<0,001.

лением реабсорбции уратов или истощением механизма компенсаторной гиперэкскреции. Отмечаемое удевочек с ИП снижение экскреции МК независимо от ее уровня может явиться основой для повышения ее сывороточной концентрации в дальнейшем. Эти изменения имелись при ИП уже до пубертата, но вполне вероятно их присутствие и на более ранних стадиях онтогенеза.

Снижение антитромбогенной активности стенки сосуда установлено у 15,0% детей с ФП и 40,9%—с ИП. Но принципиальное различие между двумя группами было выражено в том, что активация фибринолитической активности после окклюзии сосудов отмечалась только при ФП, тогда как при ИП средние ее значения уменьшались (рис. 6). Это определило и достоверные отличия индекса фибршюлитической активности, равного 0,94+0,08 у девочек с ИП и 1,15+0,08 — при ФП (р<0,05). Сходные данные получены при исследовании фибринолитических свойств эндотелия у взрослых с ИБС и у детей с артериальной гипертеизией, тогда как у здоровых фибринолитическая активность после окклюзии возрастала (Балуда В.М.). Депрессия фибрино-лиза удевочек с ИП при проведении веноокклюзиошюго теста свидетельствует о снижении антитромбогенных свойств эндотелия, нарушении способности фибринолитической системы к активации, нарушении адаптивной сопряженности в работе систем гемокоагуляции и фибринолиза и в целом о наличии эндоте-лиальной дисфункции и повышенном тромбогешюм риске, присутствующем с ранних стадий онтогенеза. Возможным проявлением нарушений в системе гемостаза явилось десятикратное повышение частоты ЮМК у детей с ИП по сравнению с ФП.

Характеристика секреции инсулина натощак и постпрандиалыю в I—II

стадиях пубертата приведена в таблице 5. Погранично высокая (от 15 до

20мкЦд/л) галеринсулинемия

выявлена только у одной девочки с ИП, высокая (более 20 мкЕд/л) диагностирована у двух девочек с ИП и одной с ФП. Хотя абсолютные «гипе-рипсулипемнческие» значения уровня инсулина натощак в обеих группах регистрировались достаточно редко, но относительно показателей девочек с ФП в допубертате у детей с ИП он был более высоким, повышение коэффициента И Р Н 0 М А более 2,77 наблюдалось в этой группе у 13,51% (ФП —5,56%).

Усиленная постпрандиальная секреция инсулина у девочек с ИП во всех точках исследования приводила к достоверному увеличению площади под кривой инсулина. ПЮ был также достоверно выше при ИП по сравнению с ФП, особенно до пубертата, свидетельствуя о дисфункции Р-клеток и нарушении I фазы секреции инсулина. Как до, так и после пубертата индекс чувствительности к инсулину (181) у девочек с И П значительно снижен.

Гиперергическую секрецию инсулина (более 70 мкЕд/мл в одной из то-чектеста) имели 62,1% девочек с ИП и только 10% с ФП (^2=17,44; р<0,001). У 39,28% девочек с ИП отмечался пшерсекреториый тип реакции, когда максимальный уровень инсулина превышал 100 мкЕД/мл (ЗС2=13,99, р<0,001). Среднее максимальное содержание инсулина удевочек с И П—8 8, 1 мкЕД/мл, при ФП—39,7 мкЕД/мл (р< 0,001). О нарушении естественной секреции инсулина при ИП свидетельствовало повышение его среднего уровня почти в два раза, амплитуды в три раза выше по сравнению с показателями детей с фтиологическим пубертатом.

Постпрандиальная шперинсулшемня удевочек с ИП, обусловленная как ранним гиперергическим ответом инсулина на глюкозу, так и длительной II фазой его секреции, сопровождалась многочисленными метаболическими нарушениями. ПовышениеИР1ЮМА и площади под кривой инсулина сочеталось с более высокими значениями гликемии, МК^ триглицеридов, ХСЛПНП и снижением ХСЛПВП (табл.6).

НТГ встречалось у девочек с ИП до пубертата в 12,47% (ФП — в 11,54%), в пубертатном периоде — в 20% (ФП — 4,44%). Кривая «диабетического типа», когда гликемия в одной из точек превышала 11,1 ммоль/л, регистри-

ФЛ до компрессии сосудов ФА после компрессии

_сосудов_

—И— ИП(п=28) -О-ФП (п=20)

Рис.6. Динамика показателя фибринолитической активности (ФЛ) крови у детей с ФП и ИП до и после компрессии сосудов Примечание. Различия между группами статистически значимы (р<0,05)

Показатели секреции инсулина (в мкЕД/мл) у девочек с изолированным пубархс и физиологическим пубертатом в ходе СГТТ

Псншатель Девочки с ИП (и=39) Физиологический пубертат (п=20)

Допубертат (я=15) Пубертат (п=24) В целом по группе (п=39) Допубертат (п=10) Пубертат (п~10) В целом погруппе (п=20)

Масса тела (кг) М±т 2935±1,63 35,77±1,3 32,97±1,13 2633± 1,28 31,71±1,11 29ДЗ±1,12

ИнкТОЩ» М±т 11,53*1,83 • 9,4±0,8 10,23±0,91 7,94±1,24 • 9,16±1,08 8,55±0,80

Minmax 6,54-27,14 5,18-17,68 5,18-27,14 5,85-12,53 3,37-11,99 5,83-1233

о 6,34 3,2 4,8 2,76 2,42 2,53

ИчсрсзЭОмия М±т 57,14±9,21 • 6837± 10,12 ■ 63,67±6,97 ▲ 15,50*1,83 • 35,91±5,54 ■ 25,70±4,37 ▲

Minmax 15,15132,97 1033132,58 10,33132,97 9,01-18,62 17,6850,42 9,03-50,42

CT 31,91 40,49 36,86 4,1 1239 13,83

ИЧер«э бОмып* М±т 57,94±12,98 71,64±9,6 65,77±7,77 18,85± 5,33 54,83±9,47 36,84±7,89

Мт-тах 11,99143,64 9,2-125,87 9,27143,64 8,69-39,26 29,6-76^3 8,69-7633

(I 44,98 38,4 41,12 11,92 21,19 24,94

Ичера |20мш М±т 5238±1132 53,09± 10,01 52,87±7,36 22,11± 8,00 4538± 15,16 33,85±8,98

Мт-тах 14,23-131,6 13,03147,9 14,23147,9 7,62-50,34 19,26103,1 7,62-103,1

ст 39,22 40,04 38,96 17,88 33,89 2838

Нсраинй (Midi) 44,75±7,63 50,61±5,24 А. 48,10±4,38 • 16,10± 2,80 3637±6,28 А. 26,23±4,68 •

ИР„0МА(М±ш) 2,2±035 1,76±0,13 1,95±0,17 1,71 ±0,24 2,31±0,35 2,07±0,24

IRG (М±т) 142,10±55,6 52,9± 19,43 91,8±27,14 2239± 11Д7 59,92±30,1 44,91± 18,79

Площадь под кривой И (М±т) 139,39± 22,85 158,41± 14,89 150,12± 12,93 85,11± 22,38 124,7± 10ДЗ 108,86± 1139

ISI (М±т) 99,8±13,22 9434±6,65 96,67±6,56 ■ . 171,9± 24,61 9337±9,75 ■ 130,43± 15,67

Примечание. Ж — различия между группами статистически значимы (р<0,01), В —

р<0,05, • — р<0,001.

решалась только у девочек с ИП (3,6%), не сопровождаясь повышением гли-кированного гемоглобина. НТГ у девочек с ИП развивалось в результате неспособности компенсировать снижение тканевой чувствительности к инсулину его гиперсекрецией и сопровождалась нарушениями, ассоциированными С1шсулшрезистентностью (табл. 7).

Показатели (М+ш), имеющие статистические различия у девочек с ИП в зависимости от величины площади под кривой инсулина и индекса

ИР

Площадь под кривой инсулина ИРночл

(п=19) (n=20) (n=l9) (n=20)

Показатели ниже медианлого значения выше ниже выше

медианного медианного медианного

значения значения значения

Масса тела (кг) 31,8-11,71 34,21*1,45 31,74*1,81 34,74*1,25

rVpra jo мин (ммоль/л) 6,06*0,38 7,51 J 0,51

Гчереэ i час (чмоль/л) 4,75*0,25 6,68*0,52

МК (ммоль/л) 0,27*0,02 0,34*0,02 0,28*0,01 0,33±0,02

ХС (ммоль/л) 4,99±0,48 6,02±0,35

Триглицериды (ммоль/л) 1,14*0,14 1,26*0,09

ХСЛПНП (ммоль/л) 3,5*0,55 4,31±0,36

ХСЛПВП (ммоль/л) 1,33*0,12 1,14*0,07 1,37*0,11 1,1 ±0,08

IRG 133,15*48,8 48,24±18,16 135,04*48,58 46,25*18,58

ИР»омл 1,65*0,14 2,27*0,3

Площадь под кривой И 119,35*13,92 182,35*19,92

ISI 123,62*8,15 71,13±5,82 116,86±9,13 77,54*7,17

Особенности в зависимости отдебюта оволосения заключались в том, что процесс полового развития при аксиллярцом оволосении (ИПдх) характеризовался более интенсивным процессом формирования СПКЯ на фоне абдоминального жироотложения и повышенной частотой компонентов метаболического ипсулиирезистентного синдрома. В перименархеальный период девочки с ИПдх достоверно чаще, чем с ИПр имели ультразвуковые признаки формирующегося поликистоза (84,8% против 56,8%, р<0,05), гирсутизм — (83,33±4,62% против 59,4614,05; р<0,001), аменорею—(33,3315,85% против 14,19±2,88;р<0,01).

Процесс формирования СПКЯ начинался на более ранних стадиях пубертата, особенно среди детей с исходно более высоким уровнем М К, составивших 71 %. Кроме того, в сравнении с ИПр, ИП^ чаще сочетался с ожирением (45,4516,18% против 14,1912,88%), повышенной частотой гиперурикемии (66,67112,60% против 46,1514,18%, р<0,05), НТГ (27,716,15%), пятен «хофес молоком» (42,4216,13% против 16,9813,09; р<0,001), макросомин (37,6% против 22,38; р<0,001 при ИПР), увеличением ОТ, среднего уровня МКС (0,3810,048 ммоль/л против 0,3310,019; р<0,001).

Связь гипсрурикемии с компонентами метаболического синдрома у девочек с ИП прослеживалась на всех стадиях пубертата. Величина МКспо-

Основные показатели (М±т) в зависимости от типа гликемической кривой в ходе СГТТ у девочек с ИП

Показатели Тип гликемической кривой

(п) НТГ (п) Эутолерантность

Ия,тои1«1.(МкКд/л) 9 9,57±1,33 29 9,94±0,76

Hitpn -тмив (мкЕд/л) 9 62,43±13,36 29 62,3±7,30

Итере, «Оми.(МКЕ.Ул) 9 67,58+15,41 29 59,78±7,37

Итете, 12<>(мКЕД/л) 9 80,83±15,54В 29 47,04±6,16В

I Шошадь под кривой И 9 175,22±32,96 29 150,62±13,98

ИРцом \ 9 2,02±0,30 29 1,99±0,21

1RG 9 54,25±44,12А 29 108,1±34,19А

ISI 9 72,82± 10.62А 29 103,25±7,47 А

МКс (ммоль/л) 29 0,35±0,02И 90 0,30±0,01И

Клирепс МК (мл/мин'м^) 29 3,09±0,67В 90 5,01±0,53В

ХС (ммоль/л) 25 6,42±0,53 66 5,44±0,20

Примечание. р<0,05.

I — отличия между группами статистически значимы (р<0,01); Ж —

ложителыю связана с величиной И Р Н 0 М А и секреторного ответа инсулина, и отрицательно — с чувствительностью к нему (рис.7). Повышение уровня МКС у девочек с ИП сочеталось со статистически значимым повышением инсулина натощак (11,83+0,9 и 7,06+0,26 мкЕд/л), И Р Н 0 М А (2,83±0,5 и 1,99+0,18), ХС (6,4+0,26 и 5,08+0,1; р<0,005), триглицеридов (1,59+0,087 и 1,26±0,043;

Рис. 7. Коэффициенты корреляций между уровнем МКс и компонентами метаболического инсулинрезистентного синдрома у девочек с изолированным пубархе

р<0,005), ХСЛПНП (4,71 ±0,23 и 3,54±0,09), снижением 1Б1 (65,0±8,58 и 108,39±7,26), 11Ю (64,17±33,6 и 108,39136,98), большей распространешю-стыо НТГ (41,7% против 15,1%; р<0,05) и повышенного уровня глюкозы натощак (13,49±3,04% против 5,84±1,89%; р<0,05). Атерогешюсгь липид-ного спектра пригиперурикемии и при ФП и ИП обусловлена увеличением доли детей с аномально высокими показателями ХС (61,05±4,94% против 34,85± 6,19%; р<0,001), ХСЛПНП (68,42± 4,65% против 40,69±6,07%; р<0,001), гипертриглицервдемии (29,47± 4,77% против 13,56±5,52%, р<0,05) и сниженного уровня ХСЛПВП (65,26±4,78% против 44,07±5,71%; р<0,01). Девочки с ИП и овариальным поликистозом отличались повышенным уровнем МКС (рис.8), который к тому же связан с величиной овариального объема (г=0,345; р<0,0001) и уровнем инсулина. Доля детей с гиперурикемией при ИП, ассоциированном с СПКЯ, достоверно увеличена (77,50±4,67% против 53,84±7,98; Х2=6,95; р<0,01).

Макросомия (массатела прирождешпг более4000 г) и задержка внутриутробного развития (менее 2800 г при доношенной беременности) у девочек с ИП встречались чаще (макросомия у 12,35% девочек с ИП и 3,57% с ФП; ОР=3,57), ЗВУР (13,75% и 8,3%; ОР= 1,7) и сочетались с повышенной частотой гиперу-рикемии (ОР=2,88) и пятен «кофе с молоком» (ОР=7,95). Все эти пртанаки (некоторые из них формируются еще на этапе пренатального развития) в той или иной мере связаны с повышенным уровнем инсулина. Вероятно, поэтомуи при физиологическом пубертате и при ИП они сочетаются с определенными гормональными и метаболическими особенностями, определяющими повышенную частоту синдромообразую -щих признаков МИС. Кроме того, у девочек с ИП эти признаки являются значимыми в предсказании развития СПКЯ, поскольку их наличие сопряжено с увеличением овариалыю-го объема (и соответственно более выраженной клинической картиной, связанной с избытком андрогенов). Это позволяет считать макросомию, пятна «кофе с молоком», гиперурике-мгао своеобразными «детскими» стигмами инсулинрезистентно-го фенотипа, а у девочек с ИП

Рис.8. Средний уровень МКс у девочек с ЦП в зависимости от наличия СПКЯ по стадиям Tanner

Примечание. Приведены только статистически значимо отличающиеся данные (р<0,05)

предикторами формирования функциональной гиперандрогении (рис. 9). Таким образом, уде-вочек с ИП при наличии предикторов увеличена вероятность формирования СПКЯ и повышена частота синдромооб-разующих признаков МИС

Гиперурикемия яв -ляется, пожалуй, наиболее значимым маркером МИС в детстве (в период интенсивного роста), поскольку основные компоненты МИС и при ФП, и при ИП значительно чаще встречаются при высоком уровне МКс Связь МКс с уровнем инсулина, массой тела, абдоминальным фенотипом жироотложения, ожирением, ате-рогенным профилем ЛП, активизацией симпатического отдела вегетативной нервной системы обнаруживается еще до начала пубертата. Таким образом, у части детей птерурикемия сочетается с биохимическими проявлениями МИС и предшествует клиническим проявлениям инсулинрезистентности Неизвестно, выполняет ли МК роль индикаторного феномена или повышенный уровень МКС включен в состав системного метаболического эффекта с вовлечением в регуляторную цепь формирования овариального поликисто-за. Весьма вероятно, связь МКСи СПКЯ опосредована повышением уровня инсулина и системой инсулиноподобных ростовых факторов, альтернативных (инозилфосфогликан, цАМФ) сигнальных путей шгграовариалыю. Но также не исключено самостоятельное участие МК в механизме апоптоза и фолликулярной атрезии. Несомненно одно — эти явления очень тесно связаны друг с другом, что заставляет нас считать повышение уровня МКс в детском возрасте маркером гиперинсулинемии, фактором атерогенного риска, а у девочек с ИП еще и предиктором СПКЯ. Гипотеза о значении М КС в сис-

темпом метаболическом и митогенном эффекте, модулирующем клинические и метаболические особенности течения синдрома гипераидрогетш, требует дальнейшего анализа.

Подводя итог анализа полученных результатов, необходимо отметить, что при гоучении динамики пубертата у девочек с эстрогенным началом (в виде созревания молочных желез) получены данные, отражающие нормальные взаимоотношения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Появление андро-гензависимых вторичных половых признаков (пубархе или аксиллархе), предшествующее признакам гонадной активности (у девочек—увеличению молочных желез) в нормальные сроки пубертата (8-12 лет), является симптомом ранней избыточной андрогенизации женского органгама. ИП является псевдопубертатным синдромом, своеобразной клнинической маской истинного полового созревания, которое наступает значительно позднее, протекает по особому и у подавляющего большинства девочек завершается формированием типичного СПКЯ. Пубертат при ИП начинается и протекает в условиях сначала адреналовой, а затем овариалыюй гиперандрогепии, что обусловливает особенности клинической симптоматики для каждой фазы, объясняя его допу-

Таблица 8

Критерии диагностики формирующегося овариального поликистоза

Допубертатный период Доменархеальный период Перименархеальный период

Клинические Изолированное пубархе Формирование классических признаков и прогрессирование клиники овариалыюй гипсрандрогснии: а) гидроидная дсрмопатия (гирсутизм 2 и более балла в андрогснзависимых зонах I порядка; угревая болезнь; жирная себорея; аштопеция) 61 ИП в анамнезе допубертатного развития

первичная менструальная дисфункция по типу опсоменореи

Ультрасоногра-фические Средний объем яичников > 3 см3 ЯМИ> 1,8 двустороннее увеличение яичников наличие многочисленных (не менее 10 в одной плоскости) фолликулов, не превышающих в диаметре 8 мм не только по периферии, но и в центральной части яичника повышение эхогенности капсулы яичника

Средний овариальный объем > 5,5 см3 ЯМИ > 2,5 Средний овариальный объем > 9 см ЯМИ > 2,0

Гормональные ЛГ > 4 мЕД/л ЛГ/ФСГ> 2 ЛГ > 7 мЕД/л; ЛГ/ФСГ>2,5; тестостерон > 1,5 пмоль/л ЛГ > 7 мЕД/л; ЛГ/ФСГ > 2,5 тестостерон» 2,5 нмоль/л

бертатпый дебют (в виде изолированного пубархе), раннюю клиническую манифестацию и широкий гормональный и биохимический полиморфизм. Кроме того, для формирования развернутой клинической картины гиперацдрогешм необходим временной интервал в несколько лет, поэтому адекватная ее оценка может быть осуществлена только с учетом возрастной эволюции и онтогенетических особенностей гонадостата (табл. 8). Признаки, характерные для СПКЯ (гормональные или инструментальные), могут быть выявлены как в момент дебюта ИП, так и на последующих стадиях пубертата.

Инсулинрезистентность и гиперинсулинемия удевочек с ИП предшествуют оариальной гиперпродукции андрогенов, играя трштерную (через усиление генетическихдефектов адреналового и овариального стероидогенеза) роль в формировании СПКЯ и его метаболических последствий. Наличие уже в детском возрасте изменений ритма и секреции инсулина удевочек с И П, аналогичных таковым у взрослых больных с СПКЯ, свидетельствует о том, что эти изменения связаны с характером генетического дефекта и не зависят от возраста. Изолировашюе пубархе как ранний маркер СПКЯ сочетается (по сравнению с общей популяцией девочек) с повышен ой частотой компонентов М ИС (рис. 10), при этом с утяжелением СГА выраженность метабошгческих нарушений нарастает. Таким образом, девочкам с допубертатной гиперанд-рогенией, в виде И П, присущ риск ранней манифестации метаболического синдрома, что проявляется повышенной частотой его синдромообразующих признаков.

Концепция до-

пубертатного начала синдрома поли-кистозных яичников,

щего в детстве ИП, открывает возможность ранней диагностики и профилактики, а использование ИП в каче-

гипсртриглицсридемия

НТГ

1,78

гиперинсулинемия

2,16

инсулинорезистентноси

' 2.7

снижение клиренса М11

3.04

гиперурикемия

снижение фибринолит ахтивности

т

с т в е скрининг-маркера необходимо для формирования групп высокого рис -

ожирение

2Д

Рис. 10. Относительный риск метаболических нарушен) у девочек с ИП по сравнению с детьми с физиологическим пубератом

Рис 11. Алгоритм диагностики и дальнейшего диспансерного наблюдения детей с изолированным пубархе

ка репродуктивной и метаболической патологии.

Идентификация метаболических отклонений при ИП должна осуществляться на рашшх этапах полового созревания (рис. 11). Для планирования индивидуальной коррекции и выбора длительной базисной терапии СПКЯ необходимым условием является оценка наличия и степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений и факторов, способствующих их прогрессированию. Любое терапевтическое вмешательство должно быть основано на постоянном мониторинге происходящих изменений. Повышение чувствительности к как терапевтический принцип позволит снизить инсулинрезистентность и уменьшить гиперандрогению. В итоге это будет способствовать предупреждению атеро- и диабетогенного риска (и, возможно, улучшению других аспектов «синдрома инсулинрезистентности») и предотвращению развернутых проявлений СПКЯ у девочек с ИП.

ВЫВОДЫ

1. Андрогензависимые вторичные половые признаки (пубархе или аксил-лархе), предшествующие симптомам гонадной активности у девочек (увеличению молочных желез) в нормальные сроки пубертата (8-12 лет), являются признаком ранней избыточной андрогенизации. Половое созревание при изо-лировапном пубархе наступает позднее, протекает по особому и завершается формированием синдрома гиперандрогении.

2. У девочек с изолированным пубархе еще в допубертатном периоде выявляются нарушения гонадотропной функции гипофиза, с началом истинного пубертата происходит прогрессирующее нарастание частоты проявлений анд-роидной дермопатии, увеличение среднего овариального объема. Исходом изолированного пубархе является формирование у 85,4% девочек синдрома по-ликистозных яичников в постменархеалыюм периоде.

3. Секреция инсулина при физиологическом пубертате возрастает после эстрогенизации. У девочек с изолированным пубархе в допубертатном периоде выявлено нарушение секреции инсулина в виде раннего гиперергического ответа и длительной II фазы секреции инсулина. Гиперинсулинемия, предшествующая овариалыюй гиперпродукции андрогенов, является важным патофизиологическим фактором триггирования функциональной гиперандроге-шш при изолированном пубархе с ранних стадий онтогенеза.

4. Основными особенностями липидного спектра сыворотки у девочек с изолированным пубархе (по сравнению с девочками с физиологическим пубертатом) являются повышенная частота аномально высоких уровней холестерина, плотности, что приводиткуве-

личеииюатерогенности спектра липопротеидов и повышению частоты дис-лигащемий на всех стадиях полового развития. Нарушение толерантности к экзогенному жиру проявляется у них постпрандиалыюй птерхолестерине-мией и гипертриглицервдемией, особешю выраженной при исходном наличии дислипопротеинемии. Дополнительными факторами риска, ассоциированными с атерогешюстьюлипидного спектра, являются задержка внутриутробного развития, макросомия, дебют андрогении с изолированного ак-силлярного оволосения, наличие пятен «кофе с молоком», гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе.

5. Девочки с изолированным пубархе отличаются от девочек с физиологическим пубертатом повышением среднего уровня мочевой кислоты сыворотки, снижением ее клиренса и увеличением распространенности гиперури-кемии. Гипоэкскрецияуратов в сочетании с исходной гиперпродукцией мочевой кислоты на всех стадиях полового развития является основой дальнейшего повышения ее сывороточной концентрации.

6. 0 повышенном тромбогетюм риске у девочек с изолированным пубархе свидетельствует более низкая, чем у девочек с физиологическим пубертатом, фибринолитичсская активность эндотелия, проявляющаяся отсутствием ее должного прироста в ходе веноокклюзионного теста.

7. Девочки с изолированным пубархе характеризуются повышенной частотой синдромообразующих признаков инсулинрезистентного синдрома, включая гиперинсулинемию (91,7%), гиперурикемию (47,2%), ашжение клиренса мочевой кислоты (63,3%), повышешгую частоту (28,5%) ожирения со склонностью к абдоминальному жироотложению, дислипидемию (58,3%), гипер-холсстеринемию (50%), гипертриглицервдемию (10,4%), снижение фибрино-литической активности (40,9%), постпрандиальную липемшо,снижениеа5ГГН-тромбогенныых свойств эндотелия. У девочек с изолировашшм пубархе повы-шеи риск ранней манифестации метаболического инсулинрезистентного синдрома, компоненты которого в различной степени выраженности выявляются на всех стадиях полового развития.

8. Сочетание повышенного уровня мочевой кислоты и снижение ее клиренса с основными компонентами метаболического инсулинрезистентного синдрома позволяет (и у девочек с изолированным пубархе и при физиологическом пубертате) расценивать гиперурикемию как фактор, ассоциироваи-ныйс гормонально-метаболическими изменениями атеро- и диабетогешюй направленности.

9. Повышенная распространенность пятен «кофе с молоком» и частое сочетание их как с клиническими признаками синдр ома поликистозных яичников, так и с обмешю-метаболическими нарушениями предполагаету девочек с изоли-

рованным пубархе высокую диапюстическую и прошосгаческую значимость симптома в качестве раннегомаркера инсулинрезистенгного фенотипа.

10. Дополнительными факторами формирования репродуктивных и метаболических нарушений при изолированном пубархе являются макросолмя при рождении, гиперурикемия и дебют полового оволосения с аксиллярных областей. При наличии этих признаков в нашем исследовашш отмечались достоверно более высокая распространенность всех исследовашшх метаболических нарушений, повышенная частота ультразвуковых признаков овариаль-ного поликистоза и основных признаков, формирующих метаболический ин-сулинрезистентный синдром.

11. Динамика полового созревания удевочек с изолированным пубархе, эволюционный характер и эташюсть формирования гормонально-метаболических нарушений в процессе возрастной трансформации допубертатной гипе-рандрогении свидетельствуют о недоброкачественном характере изолированного пубархе, являющегося предиктором овариальной гиперпродукции анд-рогенов и диагностическим маркером синдрома поликистозных яичников на доклиническом этапе его эволюции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При профилактических осмотрах девочек в возрасте 8-12 лет формулу полового развития Мад Р>1 Ах>1 Ме0 следует считать клшшческим симптомом допубертатной гиперандрогении, требующим проведения комплекса исследований и диспансерного наблюдения.

2. При атипичной форме изолированного пубархе (сопровождающейся ускоренным линейным ростом, опережением костного возраста по отношению к паспортному и ростовому, постнаталыюй гипертрофии клитора в любой степени) требуется исключение андрогенпродуцирующей опухоли надпочечников и яичников.

3. При типичной форме изолированного пубархе (незначительное опережение роста и костного возраста без вирилизации клитора) необходимо проведение дифференциальной неклассического варианта врожденной дисфункции коры надпочечников (что подтверждается при уровне 17а-гидроксипрогестерона в сыворотке крови 4 нг/мл и выше) и формирующегося синдрома поликистоза яичников.

4. При изолированном пубархе необходимо целенаправленное выявление предикторов формирования синдрома поликистозных яичников: аксил-лярного оволосения; макросомии при рождении или задержки внутриутробного развития; наличия пятен «кофе с молоком»; повышенного уровня моче-

вой кислоты сыворотки в сочетании со снижением ее клиренса; ожирения в сочетании с любым из перечисленных симптомов.

5. Критериями диагностики формирующегося синдрома поликистозных яичников в периоде полового созревания у девочек с изолированным пубар-хе являются адаптированные к детскому возрасту гормональные, ультразвуковые и клинические данные на основе общепринятых критериев для взрослых женщин.

6. Ведущее место в установлении диагноза синдрома поликистозных яичников должен занимать этап лабораторной и инструмеиталыюйверификации. Любые минимальные клинические признаки избытка андрогенов (гирсутизм, угревая болезнь, жирная себорея, андрогепзависимая аллопеция, первичная менструальная дисфункция в пубархе в анамнезе) в старшем школьном возрасте или дополнительные стигмы (ускорение темпов физического развития, высокорослость в препубертате, опережение костного возраста по отношению к паспортному, гиперпневматизация основной пазухи) являются показанием для проведения ультразвуковой визуализации органов малого таза с целью верификации формирующегося овариалыю-гополикистоза.

7. Оценка результатов ультразвукового исследования должна проводиться с учетом овариальпого объема, яичниково-маточпого индекса и характера го-мена шй яичников. Самостоятельным диагностическим значением обладает повышение эхогенности оболочки яичника (относительно окружающей ткани), обусловленное утолщением его капсулы. Основными эхографическими маркерами при изолированном пубархе, позволяющими предсказать формирование синдрома поликистозных яичников, являются сочетание увеличения овариалыюго объема (преимуществешю за счет увеличения стромы) и поли-кистозные изменения в яичниках на любой стадии пубертата, особенно в сочетании с клиническими прщнаками авдроиднойдермопатии.

8. Для девочек С изолированным пубархе необходим скрининг для выявления атерогенного фенотипа спектра липопротеидов, гиперурикемии, нарушения толерантности к глюкозе (в ряде случаев — с определением инсулина), особенно при наличии симптомов, обладающих высокой специфичностью в предсказании формирования метаболических и репродуктивных нарушений (пятна «кофе с молоком», отклонения от нормальной массы тела при рождении, нарушения пуршювого обмена, дебют гиперандрогении с аксил-лярного оволосения) и при наличии в семейном анамнезе сахарного диабета 2-го типа, ожирения, атеросклероза.

9. Скрининг спектра липидов и лилопротеидов должен включать определение базальных уровней холестерина, штопротеидов высокой плотности,

триглицеридов. Оценку спектра липидови липопротеидов необходимо проводить на основании рекомендаций NCEP и ATPIII. Обязательным показанием для исследования уровня триглицеридов является выявленное повышение уровня мочевой кислоты на фоне снижения ее клиренса.

10. Лабораторный минимум для изучения обмена мочевой кислоты должен включать определение ее концентрации в крови, суточной экскреции ура-тов с мочой, математический расчет уратного клиренса. Основой для проведения адекватных лечебно-профилактических мероприятий является определение ведущего к гиперурикемии механизма — метаболического, почечного или смешанного. Признаками декомпенсировашюго нарушения пуршювого обмена являются снижение клиренса уратов ниже 3,6 мл/мин/м2, повышение мочевой кислоты сыворотки более 0,32 ммоль/л или их сочетание.

11. Наличиеинсулинрезистентносгиу большинствадевочек с изолированным пубархе ограничивает у них примените тиазидовых диуретиков, неселективных {5-блокаторов, оральных контрацептивов, урикозурических препаратов, нестероидных противовоспалительных, амипогликозидов, тромбо-генных и гиперлипидемических препаратов.

12. Для осуществления мер индивидуалы юй превентивной терапии у девочек с высоким риском метаболического инсулинрезистентного синдрома долгосрочная терапия должна быть направлена на уменьшение иисулинрезистсн-тности, гиперипсулинемии, атерогенности липидного спектра, гиперурикемии и включать мероприятия, обеспечивающие нормализацию массы тела и лечение ожирения, адекватные физические нагрузки.

Список основных научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Shilin D. E. Polycystic ovaries in adult as a consequence ofisolated pubarche in childhood /D. E. Shilin, S. I. Maljavskaja // J. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology: The Fifth World Congress of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. —Kyoto, 1995. — P. 174.

2. Shilin D.E. Morphometric predictors ofpolycystic ovary syndrome in isolated pubarche /D. E. Shilin, S. I. Maljavskaja // J. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology: The Fifth World Congress of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. — Kyoto, 1995. — P. 174.

3. Малявская С. И. Морфофункционалыгые особенности яичников у девочек с синдромом неправильного пубертата/С. И. Малявская//2-й съезд ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине: Тезисы докладов. — М., 1995. — С.32.

4. Малявская С. И. Эхография внутренних гениталий у девочек с изолированным пубархе/С. И. Малявская, Д. Е. Шилии//Ультразвуковая диагностика. — 1996. -№ 3.- С.57-59.

5. Малявская С. И. Поликистоз яичников у девушек как исход изолированного пубархе у детей /С. И. Малявская, Д. Е. Шилин // Материалы III Всерос. съезда эндокринологов. — М., 1996.- С. 230.

6. Шилин Д. Е. Эхографическая картина поликистозных яичников при изолированном пубархе/Д. Е. Шилин, С. И. Малявская//Материалы III Всерос. съезда эндокринологов.—М., 1996.—С.237.

7. Вопросы совершенствования гинекологической помощи девочкам и девушкам в Архангельской области /А Н. Баранов, И. А. Рогозин, Ж. А. Попова, С. И. Малявская // Всерос. науч.-практ. конф. детских и подростковых гинекологов.—Барнаул, 1996. —С.56.

8. Малявская С. И. Показатели полового созревания девочек г. Архангельска и критерии диагностики его нарушений /С И. Малявская//Актуаль-ные проблемы педиатрии. —1996. — Вып. 26 — С. 33-42.

9. МалявскаяС. И. Особенности полового развития здоровых девочек г. Архангельска в современных условиях /СИ. Малявская, В. А. Терновская // Экология человека. — 1997.- № 2. — С. 59-62.

10. Малявская С. И. Задержка полового развития у девочек: практические аспекты диагностики и лечения/С. И. Малявская //Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии: Материалы респ. совещания-семинара главных детских эндокринологов субъектов Р Ф. — М., 1999. — С. 90-98.

11. Зобная эндемия как популяционный фактор атерогенного риска / СИ .Малявская, ТА.Торопыгина, В.Е.Триль, ВА.Терновская //Материалы IV Всерос. конгресса эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии».- СПб., 2001.—С. 315.

12. Метаболические аспекты ранней стадии синдрома / СИ. Малявская, Т. А. Торопыпша, В. Е. Триль, В. А. Терновская// Материалы IV Всерос. конгресса эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». —СПб., 2001. — С. 545.

13. Распространешюсть метаболических факторов риска в популяции школьниц г.Архангельска /С. И. Малявская, Т.А.Торопыгина, В.Е.Триль, В. А. Терновская// Экология человека. — 2001. — № 4. — С 51-54.

14. К вопросу о состоянии липидного обмена у девочек г. Архангельска / ВА Терновская, С. И. Малявская, В. Е. Триль, Т. А. Торопыгина//Эко-логия человека. — 2001. — № 4. — С. 54-57.

15. Поражение желудочно-кишечного тракта как проявление синдрома ги-перурикемии в детском возрасте /Т. А. Торопыгина, С. И. Маляв-ская, В.Е. Триль, В. А. Терновская// Материалы VII Конгресса педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее». — М., 2002.-С. 299-300.

16. Гиперурикемия у девочек. Новый взгляд на старую проблему/ С. И. Малявская, Т. А. Торопыгина, В. Е. Триль, В. А. Терновская//Эко-логия человека. — 2002. — № 1. — С. 44-49.

17. 3начение1%воднойпробыв,цифференцированном поддходек терапии различных вариантов нарушения пуринового обмена /Т. А. Торопыгина, СИ. Малявская, В. А. Терновская// Материалы IX Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». — М., 2002. — С. 157-158.

18. Зобная эндемия как фактор атерогенного риска /С. И. Малявская, Т. А. Торопыгина, В. Е. Триль, В. А. Терновская//Материалы IX Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». — М., 2002. — С. 457.

19. Шилин Д. Е. Изолированное пубархе как предиктор поликистоза яичников /Д.Е. Шилин, СИ. Малявская //Андрология и генитальная хирургия.-

2002. — № з. Прил. — С 158.

20. Малявская С И. Роль гиперурикемии в формировании СПКЯ при изолированном пубархе удевочек / С И. Малявская // Андрология и генитальная хирургия - 2002. — № 3. Прил. — С. 161-162.

21. Торопыгина Т. А. Диагностическая роль изучения параметров пуринового метаболизма в педиатрической практике /Т. А. Торопыгина, С. И. Малявская, В. А. Терновская //Экология человека. — 2003. — № 1 . — С. 45-49.

22. овариального объема в процессе полового развития у девочек с изолированным пубархе/С. И. Малявская, Т. В. Шевченко, О.В.Барболина//Ультразвуковая и функциональная диапюстика.-

2003.-№ 2.-С.35-45.

23. Малявская С И. К вопросу о ранней профилактике атеро- и диабетоген-ного риска при синдроме поликистозных яичников /СИ.Малявская, Л . СХодасевич, В. А. Терновская // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2003. — № 3. — С 85-93.

24. Значение синдрома гиперурикемии в детском возрасте/ С И. Малявская, Т. А. Торопыгина, Л. С Ходасевич, В. А. Терновская // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. —2004. —№ 1. —С 72-79.

25. Диетотерапия при сочетатюм нарушении пурннового и лииндного обмена у детей /С И. Малявская, Т. А. В. А. Терновская и др. // Вопросы питания-2003. -№ 5. — С. 13-17.

26. Обмен мочевой кислоты у детей: Метод, рекомендации для педиатров, нефрологов, интернов и клинических ординаторов /Сост.: Т А.Торопыги-на, С И. Малявская, В.А.Терновская. — Архангельск: Издат. центр СГМУ,2002.-23с.

27. Дислипидемии у детей и подростков: Метод, рекомендации для педиатров, нефрологов, интернов и клинических ординаторов /Сост.:

B. Е. Триль, С. И. Малявская, В. А. Териовская. —Архангельск: Издат. центр СГМУ, 2002. — 29 с.

28. К вопросу об оптимизации диетотерапии удетей с вдентифицировштыми метаболическими факторами атерогенного риска /С. И. Малявская, Т. А. Торопыгина, В. Е. Трилъ, В. А. Терновская//Сборник трудов VII Вссрос. конгресса «Политика здорового питания в России». — М., 2003. —

C.29-31.

29. Малявская С. И. Изолированное пубархе как предиктор синдрома поли-кистозных яичников / С И . Малявская // Здоровье женщины: современные аспекты практической гинекологии и эндокринологии: Метод, рекомендации. —Архангельск, 2003. —С.24-28.

30. Малявская С. И. Клинико-лабораторные проявления метаболического синдрома у девочек с формирующимся поликистозом яичников / С. И. Малявская //Материалы III Всерос. науч.-практич. конф. «Актуальные проблемы нейроэндокринологии».—М., 2003. —С.289-290.

31. Распространенность дислипидемий у девочек Европейского Севера / С.И.Малявская, ТА.Торопыгина, В.Е.Триль, В.А.Терновская//Вестник Поморского университета. Сер. «Физиологические и психолого-педагогические науки». — 2004. — № 2. — С 36-43.

32. Особенности спектра липопротеидов удевочек с бессимптомной гиперури-кемией/С. И. Малявская, Т. А. Торопыгина, В. Е. Триль, В. А. Терновская // Российский кардиологический журнал. — 2004. — № 1. — С 33-37.

33. Малявская С. И. Метаболический инсулинрезистентный синдром: диагностика, клиническое значение, педиатрические аспекты /С И. Малявс-кая, И. В. Дворяшина, В. А. Терновская. —Архангельск, 2004. —222 с.

Список используемых сокращений

ГИ — гиперинсулинемия

ДЛП —дислипидемия

ИМТ — индекс массы тела

ип —изолированное пубархе

ип,* —изолированное аксиллархе (подмышечное оволосение)

ИПр — изолированное пубархе (лобковое оволосение)

ИР —инсулинрезистентность

Ф П — физиологический пубертат

ЛГ —лютеинизирующий гормон

ЛП —липопротеиды

МК — мочевая кислота

М Кс — мочевая кислота сыворотки крови

МИС —метаболический инсулинрезистентный синдром

НМЦ' —нарушение менструального цикла

НИ —нарушение толерантности к глюкозе

ОБ — окружность бедер

ОР — относительный риск

ш — индекс чувствительности к инсулину

то — ранний панкреатический ответ инсулина

ПКЯ — поликистоз яичников

ОТ — окружность талии

СТА — синдром гиперандрогении

СГТТ —стандартный глюкозотолерантный тест

СД-2 — сахарный диабет 2-го типа

ОПКЯ — синдром поликистозных яичников

УЗИ —ультразвуковое исследование

ФСГ —фолликул остимулирующий гормон

ХСЛПВП —холестерин липопротеидов высокой плотности

ХСЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС —холестерин

ЮМК —ювенильное маточное кровотечение

ЯМИ — яичниково-маточный идеекс

»119 42

Отпечатано с готового оригинала-макета.

Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman Cyr. Печать - ризография. Усл. печ. л. 2,3. Уч.-изд. л. 2,0. Заказ 2073. Тираж 100.

ГУП «Соломбальская типография» 163012, г. Архангельск, ул. Добролюбова, 1. Лицензия ИД № 05781 от 07.09.01.

Издательский центр СГМУ г. Архангельск, пр. Троицкий, 51, каб. 330 Телефон (8182) 206-190

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Малявская, Светлана Ивановна

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Физиологическая характеристика процесса полового созревания.

1.2. Определение и эволюция представлений об изолированном пубархе.

1.3. Физиологическое значение инсулинрезистентности в механизмах функциональной гиперандрогении.

1.4. Значение гиперинсулинемии в формировании метаболических особенностей при функциональной гиперандрогении.

1.5. Роль физиологического пубертатного снижения чувствительности к инсулину в усилении функциональной гиперандрогении.

1.6. Значение задержки внутриутробного развития и макросомии для инсулинрезистентности и функциональной гиперандрогении.

1.7. Состояние пуринового обмена у женщин.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Эволюция полового созревания у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

3.1. Физиологическая характеристика процесса полового созревания.

3.2. Динамика половых гормонов в процессе полового созревания.

3.3. Сонографическая динамика овариального объема и особенности структуры яичников в процессе полового развития.

3.4. Особенности полового созревания при изолированном аксиллярном оволосении в допубертатном анамнезе.

3.5. Характеристика процесса формирования синдрома гиперандрогении в динамике полового развития у девочек с изолированным пубархе.

Глава 4. Характер секреции инсулина и состояние углеводного обмена у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

Глава 5. Характеристика спектра липопротеидов у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

5.1. Результаты исследования уровней холестерина, триглицеридов, липо-протеидов высокой плотности натощак у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

5.2. Особенности постпрандиальной липемии в ходе теста толерантности к жирам.

5.3. Особенности спектра липопротеидов.

Глава 6. Состояние системы гемостаза у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

Глава 7. Особенности пуринового обмена у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

7.1. Характеристика ренального метаболизма мочевой кислоты по данным среднесуточных показателей ее обмена.

7.2. Зависимость секреции инсулина от состояния пуринового обмена.

7.3. Особенности спектра липопротеидов в зависимости от состояния пуринового обмена.

Глава 8. Особенности перинатального анамнеза девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе и основные предикторы формирования синдрома поликистозных яичников и метаболических нарушений.

8.1. Характеристика гинекологического анамнеза матерей девочек.

8.2. Особенности клинических проявлений и лабораторных показателей при изолированном пубархе в виде аксиллярного оволосения.

8.3. Значение симптома локальной гиперпигментации кожи.

8.4. Значение отклонений от нормальной массы тела при рождении.

8.5. Особенности пуринового обмена в процессе формировании функциональной гиперандрогении.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Клинико-физиологическая эволюция изолированного пубархе у девочек"

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Вопросы физиологии полового созревания как наиболее важного этапа формирования функциональной активности женской половой системы являются областью пристального научного интереса. Физиологическое течение пубертата у девочек сопровождается строго определенной последовательностью появления вторичных половых признаков, что связано со спецификой действия гормонов и онтогенезом рецепторного аппарата. В норме первым клиническим признаком пубертата является эстроге-низация молочных желез (телархе), за которым примерно через полгода следует половое оволосение. Физиологический вариант пубертата с эстрогенной манифестацией в виде созревания молочных желез присущ подавляющему большинству девочек (90-95 %) (Rosenfield R. L., 1994). У 5 - 6 % девочек имеется изолированное пубархе — появление андрогензависимых вторичных половых признаков (оволосение лобка и/или подмышечных впадин) до эстрогенизации. Ранее патологическим считалось только изолированное пубархе, появившееся преждевременно, до 8-летнего возраста, а проблема изолированного, но своевременного пубархе в виде появления полового оволосения в физиологические (8 — 12 лет) сроки (так называемый «синдром неправильного пубертата», или «инвертированный пубертат») во всем мире сводилась не более чем к нарушению последовательности появления вторичных половых признаков, что значительно мешало определению его сущности. Согласно самым современным представлениям, изолированное пубархе независимо от сроков манифестации (в физиологических рамках пубертата или преждевременно) является признаком гиперпродукции адреналовых андрогенов при преждевременном и/или усиленном адренархе (Ibanez L., 2004; Семичева Т. В., 2003). Этот процесс является следствием генетически детерминированной гиперактивности и более раннего созревания цитохрома Р450с17а, приводящего к усилению биосинтеза андрогенов не только в надпочечниках, но и в яичниках (Rosenfield R. L., 1999;

Dunaif A., 2001). В последующем гиперактивный овариальный стероидогенез является основой формирования синдромов, связанных с функциональной ги-перандрогенией. Именно поэтому изучение роли изолированного пубархе в качестве предиктора их развития очень актуально. В 1995 году была высказана гипотеза о неблагоприятном репродуктивном прогнозе при изолированном пубархе, которому была определена роль диагностического маркера функциональной гиперандрогении (Малявская С. И., Шилин Д. Е., Терновская В. А.). Проспективное когортное изучение естественной эволюции физиологического пубертата и изолированного пубархе позволит охарактеризовать закономерности формирования основных проявлений, факторы риска, исходы и подтвердить гипотезу о предикторной роли изолированного пубархе в формировании синдромов, связанных с функциональной гиперандрогенией. Совершенно очевидна также необходимость раннего выявления сложных нарушений обмена веществ, формирующих метаболический инсулинрезистентный синдром, ассоциированный с избытком андрогенов у женщин. Разработка способов профилактики преморбидных метаболических нарушений лимитирована дефицитом фундаментальных знаний в отношении секреции инсулина, метаболизма липи-дов, системы фибринолиза и пуринового обмена, особенно остро ощущаемых на ранних этапах формирования функциональной гиперандрогении. Высокая медико-социальная значимость синдромов, связанных с овариальной гиперпродукцией андрогенов, отсутствие данных об особенностях процесса полового созревания и метаболических нарушениях у девочек с изолированным пубархе делают научные исследования в этом направлении очень актуальными.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить эволюцию полового созревания у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе для выявления основных закономерностей, определяющих формирование синдрома гиперандрогении и инсулинрезистентности, и для разработки программы диагностики, скрининга и долгосрочного мониторинга репродуктивных и метаболических нарушений с ранних этапов онтогенеза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить динамику полового созревания у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе и его значение как раннего маркера функциональной гиперандрогении на доклиническом этапе ее эволюции.

2. Изучить характер секреции инсулина, особенности спектра липидов и липопротеидов, состояние пуринового обмена и антитромбогенную активность эндотелия у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

3. Сравнить распространенность избыточной массы тела, ожирения, гипе-ринсулинемии, инсулинрезистентности, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии, гиперурикемии и гемостатических нарушений у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

4. Установить взаимосвязи клинических, гормональных, метаболических и инструментальных показателей, выявить предикторы формирования овари-ального поликистоза и метаболических нарушений у девочек с изолированным пубархе.

5. Разработать для девочек с изолированным пубархе алгоритм комплексной диагностики и критерии формирования групп риска функциональной гиперандрогении и метаболического инсулинрезистентного синдрома.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Физиологическому течению пубертата соответствует эстрогензависи-мый дебют в виде увеличения молочных желез. Изолированное пубархе является не вариантом физиологического полового развития, а признаком допубер-татной гиперандрогении и предиктором синдрома поликистозных яичников. Половое созревание у девочек с изолированным пубархе сопровождается про-грессированием андрогенизации с последующей манифестацией в 85,4 % случаев функциональных вариантов овариальной гиперандрогении.

2. У девочек с изолированным пубархе, по сравнению с детьми с физиологическим пубертатом, наблюдается повышенная частота признаков метаболического инсулинрезистентного синдрома — гиперинсулинемии, инсулинрезистентности, нарушение толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, гипер-триглицеридемии, снижение толерантности к пищевому жиру, повышение уровня мочевой кислоты на фоне снижения ее клиренса, снижение фибриноли-тической активности эндотелия.

3. Повышенный уровень мочевой кислоты и/или снижение ее экскреции и при физиологическом пубертате, и при изолированном пубархе связаны с гипе-ринсулинемией и инсулинрезистентностью, атерогенным профилем липопро-теидов и сочетаются с повышенной частотой основных компонентов метаболического инсулинрезистентного синдрома.

4. Неблагоприятными прогностическими факторами формирования функциональной гиперандрогении и метаболического синдрома у девочек с изолированным пубархе являются: отклонения от нормальной массы тела при рождении (макросомия и задержка внутриутробного развития), наличие пятен «кофе с молоком», дебют гиперандрогении аксиллярным оволосением, повышение уровня мочевой кислоты и снижение ее клиренса.

5. Использование изолированного пубархе в качестве маркера функциональной гиперандрогении и инсулинрезистентности необходимо для выявления групп высокого риска развития и ранней профилактики синдрома поликистоз-ных яичников и метаболического инсулинрезистентного синдрома в последующие этапы репродуктивной жизни.

КОНЦЕПЦИЯ РАБОТЫ. Сравнительное проспективное изучение эволюции полового созревания у девочек с эстрогензависимым физиологическим пубертатом и изолированным пубархе позволило обосновать концепцию неблагоприятного репродуктивного и метаболического прогноза при изолированном пубархе, которому определена роль раннего диагностического маркера функциональной гиперандрогении и многочисленных метаболических нарушений в рамках инсулинрезистентного синдрома. В основе концепции лежит положение о прогредиентном течении изолированного пубархе с прогрессированием патологической андрогенизации и формированием типичного симптомокомплекса синдрома поликистозных яичников на фоне возрастной активизации гипотала-мо-гипофизарно-яичниковой оси. Метаболические нарушения в рамках инсу-линрезистентного синдрома предшествуют клинической манифестации овари-альной гиперандрогении. Трансформация изолированного пубархе в синдром поликистозных яичников в 85,4 % случаев и повышенная частота синдромооб-разующих признаков метаболического инсулинрезистентного синдрома свидетельствуют об этиопатогенетической специфичности, морфонозологической обособленности, высокой клинико-диагностической значимости и прогностической роли изолированного пубархе как предикторного признака синдрома поликистозных яичников на доклиническом этапе его эволюции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые проведено проспективное динамическое сравнение метаболического и репродуктивного статуса девочек с изолированным пубархе и физиологическим пубертатом в процессе полового созревания.

Впервые показано, что на фоне спонтанного пубертата у 85,4 % девочек с изолированным пубархе развивается клинический симптомокомплекс синдрома поликистозных яичников, что подтверждает гипотезу о его раннем дебюте, манифестирующем изолированным пубархе до начала истинного полового созревания. Впервые предложены адаптированные к детскому возрасту клинические, гормональные и ультразвуковые критерии диагностики формирующегося синдрома поликистозных яичников.

Представлены сведения о характере секреции инсулина у девочек на ранних стадиях полового созревания. Показано, что при физиологическом пубертате чувствительность к инсулину развивается параллельно усилению его секреции, а при изолированном пубархе гиперинсулинемия и инсулинрезистентность предшествуют эстрогенизации и овариальной .гиперпродукции андрогенов.

Впервые показано, что девочки с изолированным пубархе отличаются от девочек с физиологическим пубертатом повышенным содержанием холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, мочевой кислоты, снижением клиренса уратов, фибринолитической активности эндотелия; пролонгированной гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией постпрандиально; среди них увеличена доля детей с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, гиперурикемией. Впервые представлены сведения о частоте встречаемости и сочетании компонентов метаболического инсулинрезистентного синдрома у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.

Впервые показано, что у девочек с изолированным пубархе уровень мочевой кислоты в крови, снижение ее ренальной экскреции, наличие пятен «кофе с молоком», дебют гиперандрогении с оволосения аксиллярных впадин, задержка внутриутробного развития и макросомия при рождении являются факторами прогноза формирования метаболического инсулинрезистентного синдрома и функциональной гиперандрогении.

Предложен алгоритм скрининга и длительного мониторинга девочек с изолированным пубархе для ранней индивидуальной профилактики репродуктивных и метаболических осложнений синдрома гиперандрогении.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Важное теоретическое и научно-практическое значение выполненной работы заключается в том, что изучение клинической эволюции изолированного пубархе позволило обосновать концепцию о его предикторном значении для формирования синдрома поликистозных яичников. По сравнению с детьми с физиологическим течением пубертата у девочек с изолированным пубархе повышена частота признаков метаболического инсулинрезистентного синдрома. Ин-сулинрезистентность, гиперинсулинемия, нарушения метаболизма углеводов, липидов, дисфибринолиз, абдоминальное жироотложение, повышения уровня мочевой кислоты в крови и снижение ее экскреции могут быть установлены задолго до клинической манифестации синдрома поликистозных яичников. Поэтому выявление изолированного пубархе при диспансерных осмотрах позволит выделить группу реального риска гиперандрогенных форм бесплодия и метаболического инсулинрезистентного синдрома уже с допубертатного возраста.

Результаты данной работы могут быть основой для разработки региональной программы по превентивной терапии групп высокого риска формирования метаболического синдрома, а также для фармакодинамически обоснованного выбора лекарственных препаратов, воздействующих на основные компоненты инсулинрезистентного метаболического синдрома. Результаты исследования легли в основу программы скрининга, диагностики и долгосрочного мониторинга за состоянием здоровья девочек с изолированным пубархе. Практическое внедрение данных результатов имеет не только медицинское, но и социально-экономический значение, поскольку использование предложенных алгоритмов будет способствовать снижению метаболического и репродуктивного риска с ранних периодов онтогенеза у детей с формирующимся синдромом по-ликистозных яичников.

Выявленная связь повышенного уровня мочевой кислоты с формированием овариального поликистоза и основными компонентами метаболического синдрома открывает перспективы и дополнительные возможности для профилактики и лечения. Эти факты обладают научной новизной и являются перспективными для дальнейшего изучения.

Разработанные рекомендации применяются в повседневной практике обследования девочек с синдромом гиперандрогении в стационаре и поликлинике Архангельской областной детской клинической больницы, консультативной поликлинике СГМУ. Результаты исследования внедрены в курс преподавания детской эндокринологии СГМУ. Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций «Показатели полового созревания девочек г. Архангельска и критерии диагностики его нарушений» (Архангельск, 1996), «Обмен мочевой кислоты у детей» (Архангельск, 2002), «Дислипидемии у детей и подростков» (Архангельск, 2002), «Здоровье женщины: современные аспекты практической гинекологии и эндокринологии» (Архангельск, 2003). Настоящее исследование проводилось в рамках Региональной научно-технической программы «Здоровье населения Европейского Севера» по подпрограмме «Охрана здоровья матери и ребенка», имеет номер государственной регистрации 0120004216.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 328 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 418 источников, в том числе 54 отечественных и 364 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 79 таблицами и 75 рисунками.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Малявская, Светлана Ивановна

275 ВЫВОДЫ

1. Андрогензависимые вторичные половые признаки (пубархе или аксиллар-хе), предшествующие симптомам гонадной активности (у девочек - увеличению молочных желез) в нормальные сроки пубертата (8—12 лет), являются признаком ранней избыточной андрогенизации женского организма. Половое созревание при изолированном пубархе наступает позднее, протекает по особому и завершается формированием синдрома гиперандрогении.

2. У девочек с изолированным пубархе еще в допубертатном периоде выявляются нарушения гонадотропной функции гипофиза, с началом истинного пубертата происходит прогрессирующее нарастание частоты проявлений андроидной дермопатии, увеличение среднего овариального объема. Исходом изолированного пубархе является формирование у 84,5 % девочек синдрома поликистозных яичников в постменархеальном периоде.

2. Секреция инсулина при физиологическом пубертате возрастает после эстрогенизации. У девочек с изолированным пубархе в допубертатном периоде выявлено нарушение секреции инсулина в виде раннего гиперергического ответа и длительной II фазы секреции инсулина. Гиперинсулинемия, предшествующая овариальной гиперпродукции андрогенов, является важным патофизиологическим фактором триггирования функциональной гиперандрогении при изолированном пубархе с ранних стадий онтогенеза.

3. Основными особенностями липидного спектра сыворотки у девочек с изолированным пубархе (по сравнению с девочками с физиологическим пубертатом) являются повышенная частота аномальных уровней холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, что приводит к увеличению атерогенно-сти спектра липопротеидов и повышению частоты дислипидемий на всех стадиях полового развития. Нарушение толерантности к экзогенному жиру проявляется у них постпрандиальной гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией, особенно выраженной при исходном наличии дислипопротеинемии. Дополнительными факторами риска, ассоциированными с атерогенностью липидного спектра, являются задержка внутриутробного развития, макросомия, дебют андрогении с изолированного аксиллярного оволосения, наличие пятен «кофе с молоком», гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе.

4. Девочки с изолированным пубархе отличаются от девочек с физиологическим пубертатом повышением среднего уровня мочевой кислоты сыворотки, снижением ее клиренса и увеличением распространенности гиперурикемии. Гипоэкскреция уратов в сочетании с исходной гиперпродукцией мочевой кислоты на всех стадиях полового развития является основой дальнейшего повышения ее сывороточной концентрации.

5. О повышенном тромбогенном риске у девочек с изолированным пубархе свидетельствует более низкая, чем у девочек с физиологическим пубертатом, фибринолитическая активность эндотелия, проявляющаяся отсутствием ее должного прироста в ходе веноокклюзионного теста.

6. Девочки с изолированным пубархе характеризуются повышенной частотой синдромообразующих признаков инсулинрезистентного синдрома, включая ги-перинсулинемию (91,7%), гиперурикемию (47,2%), снижение клиренса мочевой кислоты (63,3 %), повышенную частоту (28,5 %) ожирения со склонностью к абдоминальному жироотложению, дислипидемию (58,3 %), гиперхолестери-немию (50%), гипертриглицеридемию (10,4%), снижение фибринолитической активности крови (40,9 %), постпрандиальную липемию, снижение антитром-богенных свойств эндотелия. У девочек с изолированным пубархе повышен риск ранней манифестации метаболического инсулинрезистентного синдрома, компоненты которого в различной степени выраженности выявляются на всех стадиях полового развития.

7. Сочетание повышенного уровня мочевой кислоты и снижение ее клиренса с основными компонентами метаболического инсулинрезистентного синдрома позволяет (и у девочек с изолированным пубархе и при физиологическом пубертате) расценивать гиперурикемию как фактор, ассоциированный с гормонально-метаболическими изменениями атеро- и диабетогенной направленности.

8. Повышенная распространенность пятен «кофе с молоком» и частое сочетание их как с клиническими признаками синдрома поликистозных яичников, так и с обменно-метаболическими нарушениями предполагает у девочек с изолированным пубархе высокую диагностическую и прогностическую значимость симптома в качестве раннего маркера инсулинрезистентного фенотипа.

9. Дополнительными факторами формирования репродуктивных и метаболических нарушений при изолированном пубархе являются макросомия при рождении, гиперурикемия и дебют полового оволосения с аксиллярных областей. При наличии этих признаков в нашем исследовании отмечались достоверно более высокая распространенность всех исследованных метаболических нарушений, повышенная частота ультразвуковых признаков овариального поликистоза и основных признаков, формирующих метаболический инсулинрезистентный синдром.

10. Динамика полового созревания у девочек с изолированным пубархе, эволюционный характер и этапность формирования гормонально-метаболических нарушений в процессе возрастной трансформации допубертатной гиперандрогении свидетельствуют о недоброкачественном характере изолированного пубархе, являющегося предиктором овариальиой гиперпродукции андрогенов и диагностическим маркером синдрома поликистозных яичников на доклиническом этапе его эволюции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При профилактических осмотрах девочек в возрасте 8—12 лет формулу полового развития Мао Ах>1 Мео следует считать клиническим симптомом допубертатной гиперандрогении, требующим проведения комплекса исследований и диспансерного наблюдения.

2. При атипичной форме изолированного пубархе (сопровождающейся ускоренным линейным ростом, опережением костного возраста по отношению к паспортному и ростовому, постнатальной гипертрофии клитора в любой степени) требуется исключение андрогенпродуцирующей опухоли надпочечников и яичников методами магнитно-резонансной томографии.

3. При типичной форме изолированного пубархе (незначительное опережение роста и костного возраста без вирилизации клитора) необходимо проведение дифференциальной диагностики неклассического варианта врожденной дисфункции коры надпочечников (что подтверждается при уровне 17а-гидроксипрогестерона в сыворотке крови 4 нг/мл и выше) и формирующегося синдрома поликистоза яичников.

4. При изолированном пубархе необходимо целенаправленное выявление предикторов формирования синдрома поликистозных яичников: аксиллярного оволосения; макросомии при рождении или задержки внутриутробного развития; наличия пятен «кофе с молоком»; повышенного уровня мочевой кислоты сыворотки в сочетании со снижением ее клиренса; ожирения в сочетании с любым из перечисленных симптомов.

5. Критериями диагностики формирующегося синдрома поликистозных яичников в периоде полового созревания у девочек с изолированным пубархе являются адаптированные к детскому возрасту гормональные, ультразвуковые и клинические данные на основе общепринятых критериев для взрослых женщин.

6. Ведущее место в установлении диагноза синдрома поликистозных яичников должен занимать этап лабораторной и инструментальной верификации. Любые минимальные клинические признаки избытка андрогенов (гирсутизм, угревая болезнь, жирная себорея, андрогензависимая аллопеция, первичная менструальная дисфункция в сочетании с изолированным пубархе в анамнезе) в старшем школьном возрасте или дополнительные стигмы (ускорение темпов физического развития, высокорослость в препубертате, опережение костного возраста по отношению к паспортному, гиперпневматизация основной пазухи) являются показанием для проведения ультразвуковой визуализации органов малого таза с целью верификации формирующегося овариального поликистоза.

7. Оценка результатов ультразвукового исследования должна проводиться с учетом овариального объема, яичниково-маточного индекса и характера изменений яичников. Самостоятельным диагностическим значением обладает повышение эхогенности оболочки яичника (относительно окружающей ткани), обусловленное утолщением его капсулы. Основными эхографическими маркерами при изолированном пубархе, позволяющими предсказать формирование синдрома поликистозных яичников, являются сочетание увеличения овариального объема (преимущественно за счет увеличения стромы) и поликистозные изменения в яичниках на любой стадии пубертата, особенно в сочетании с клиническими признаками андроидной дермопатии и менструальной дисфункции.

8. Для девочек с изолированным пубархе необходим скрининг для выявления атерогенного фенотипа спектра липопротеидов, гиперурикемии, нарушения толерантности к глюкозе (в ряде случаев — с определением инсулина), особенно при наличии симптомов, обладающих высокой специфичностью в предсказании формирования метаболических и репродуктивных нарушений (пятна «кофе с молоком», отклонения от нормальной массы тела при рождении, нарушения пуринового обмена, дебют гиперандрогении с аксиллярного оволосения) и при наличии в семейном анамнезе сахарного диабета 2-го типа, ожирения, атеросклероза.

9. Скрининг спектра липидов и липопротеидов должен включать определение базальных уровней холестерина, липопротеидов высокой плотности, триглицеридов. Оценку спектра липидов и липопротеидов необходимо проводить на основании рекомендаций NCEP и ATP III. Обязательным показанием для исследования уровня триглицеридов является выявленное повышение уровня мочевой кислоты на фоне снижения ее клиренса.

10. Лабораторный минимум для изучения обмена мочевой кислоты должен включать определение ее концентрации в крови, суточной экскреции уратов с мочой, математический расчет уратного клиренса. Основой для проведения адекватных лечебно-профилактических мероприятий является определение ведущего к гиперурикемии механизма - метаболического, почечного или смешанного. Признаками декомпенсированного нарушения пуринового обмена являются снижение клиренса уратов ниже 6,3 мл/мин/м , повышение мочевой кислоты сыворотки более 0,32 ммоль/л или их сочетание.

11. Наличие инсулинрезистентности у большинства девочек с изолированным пубархе ограничивает у них применение тиазидовых диуретиков, неселективных p-блокаторов, оральных контрацептивов, урикозурических препаратов, нестероидных противовоспалительных, аминогликозидов, тромбогенных и гипер-липидемических препаратов.

12. Для осуществления мер индивидуальной превентивной терапии у девочек с высоким риском метаболического инсулинрезистентного синдрома долгосрочная терапия должна быть направлена на уменьшение инсулинрезистентности, гиперинсулинемии, атерогенности липидного спектра, гиперурикемии и включать мероприятия, обеспечивающие нормализацию массы тела и лечение ожирения, адекватные физические нагрузки.

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Малявская, Светлана Ивановна, Архангельск

1. Аветисова Л.Р. Менструальная и генеративная функция женщин, страдавших гиперандрогенией в период полового созревания / Л.Р. Аветисова, Т.Н. Са-мохвалова// Вопр. охраны материнства и детства. 1985. - № 10.- С. 55- 61.

2. Балуда М.В. Медикаментозная коррекция антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом: Автореф. дис. д-ра мед. наук / М.В. Балуда.- М., 1993. 38 с.

3. Барац С.С. Перекисное окисление липидов и гиперурикемия у больных ишемической болезнью сердца /С.С.Барац, О.Г.Смоленская //Кардиология.-1990.-№ 4.-С. 51-54.

4. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков /Е.А. Богданова. М.: МИА, 2000. - 330 с.

5. Вельтищев Ю.Е. Концепция риска болезни и безопасности здоровья ребенка / Ю.Е. Вельтищев // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии.-1994.- № 2. Прил. С. 14.

6. Взаимосвязь между уровнями тканевого активатора плазминогена и фактора Виллебранда в норме и у больных с ишемической болезнью сердца /И.А. Бес-палько, Н.А. Васильева, А.К. Варламова и др. // Кардиология. 1996. - № 5. — С. 27- 29.

7. Вихляева Е.М. Клинико-генеалогическое изучение семейной предрасположенности к заболеванию миомой матки / Е.М. Вихляева, З.С. Ходжаева, Н.Д.

8. Фанченко // Акушерство и гинекология.- 1998. № 2. - С. 27- 30.

9. Геворгян J1.H. Эндокрино-метаболические и молекулярно-биологические факторы восстановления репродуктивного здоровья женщин с синдромом поликистозных яичников: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / JI.H. Геворгян. М., 2001.-23 с.

10. Ю.Гуркин Ю.А. Гинекология детей и подростков / Ю.А. Гуркин. М.: Мед. информ. агентство, 2000. - 332 с.

11. П.Дворяшина И.В. Ожирение и метаболический инсулинорезистентный синдром при ишемической болезни сердца: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.В. Дворяшина. Архангельск, 2001. - 46 с.

12. Демидов В.Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологии / В.Н. Демидов, Б.И. Зыкин. М.: Медицина, 1990. - 223 с.

13. Дзенис И.Г. Современные пути диагностики и профилактики наследственной недостаточности 21-гидроксилазы: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.Г. Дзенис. М., 1995. - 42 с.

14. Н.Диденко В.А. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни / В.А. Диденко, Д.В. Симонов // Терапевт, архив. 1999. - № 1. -С. 26-31.

15. Инсулинорезистентность у девочек с гиперандрогенией / Е.А. Богданова, В.А. Бурлев, Н.В. Сперанская и др. // Современные профилактические, диагностические и терапевтические технологии в клинике детской гинекологии: Сб. науч. тр.- М., 2000. С.79.

16. Йен Р.Й. Репродуктивная эндокринология / Р.Й. Йен.- М.: Медицина, 1998.Т. 1.-702 с.

17. Камерон Дж.С. Подагра, мочевая кислота и метаболизм пуринов в детской нефрологии / Дж.С. Камерон, А.Е. Богорад // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии.- 1994.- № 5.-С. 36.

18. Клемальсон И.А. Низковесный новорожденный и отсроченный риск кар-диоваскулярной патологии / И.А. Клемальсон. СПб.: СпецЛит., 1999.-155с.

19. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: Руководство для врачей / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб.: Питер, 1999.-505 с.

20. Клиническая оценка лабораторных тестов: Справочник / Под ред. Н.У. Ти-ца.-М.: Медицина, 1986.-478 с.

21. Кудимова Л.А. Морфогенез репродуктивной системы потомства при гиперандрогении у матери (экспериментальное исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.А. Кудимова.-М., 1996.- 25 с.

22. Кузник Б.И. Форменные элементы крови. Сосудистая стенка. Гемостаз и тромбоз / Б.И. Кузник, В.П. Скипетров. М.: Медицина, 1974. - 308 с.

23. Литвинова Е.Ф. патофизиологический анализ механизмов развития, диагностика, клиника и профилактики НАД и уратной нефропатии у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук/Е.Ф. Литвинова.-Омск, 1996.-21 с.

24. Мадянов И.В. Гиперурикемия как составляющая метаболического синдрома / И.В. Мадянов, М.И. Балаболкин, А.А. Григорьев // Пробл. эндокринологии. 1997.-№6.-С. 30-32.

25. Макарова В.И. Развитие и формирование здоровья детей дошкольного возраста в условиях Европейского Севера: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.И. Макарова. Архангельск, 1995. - 31 с.

26. Малявская С.И Физиологические механизмы развития гиперандрогенных состояний в процессе полового созревания, раняя диагностика и прогнозирование возникновения: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С.И.Малявская. Архангельск, 1995. - 24 с.

27. B.А. Метельская, Е.Д. Айнгорн, Р.Я. Масленникова // Кардиология.-1989.-№ 9.1. C. 28-34.

28. Мухин Н.А. Уратная нефропатия от бессимптомной урикозурии до хронического гемодиализа / Н.А. Мухин, И.М. Балкаров, М.В. Лебедева // Нефрология. - 1997. - № 3. - С. 7 - 10.

29. Орешников Е.В. Нарушения мочекислого обмена при стабильной стенокардии и подходы к их коррекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Орешников.-Самара, 1996.- 24 с.

30. Петри А. Наглядная статистика в медицине / А. Петри, К. Сэбин //Пер. с англ. В.П. Леонова М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 144с.

31. Рыжавский Б.Я. Состояние важнейших систем в эмбриогенезе: отдаленные последствия / Б.Я. Рыжавский.-Хабаровск: Хабар, краев, центр псих, здоровья, 1999.-203 с.

32. Семичева Т.В. Преждевременное половое развитие (клинические, гормональные, молекулярно-генетические аспекты) / Т.В. Семичева.-М., 1999.- 44 с.

33. Синяченко О.В. Гонадотропная функция гипофиза при подагре / О.В. Си-няченко, Э.Ф. Баринов, И.В. Мухин и др. // Врачеб. дело. 1994.- № 1.- С. 58-60.

34. Синяченко О.В. Особенности подагрической нефропатии у женщин / О.В. Синяченко, А.И. Дядык, Я.В. Оберемченко, Ю.И. Николенко // Врачеб. дело.-1985.-№ 11.- С. 77-79.

35. Совершаева С.Л. Эколого-физиологическое обоснование механизмов формирования донозологических состояний у жителей Европейского Севера России: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.Л. Совершаева.-Архангельск, 1996.-37 с.

36. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией / Р.Г. Оганов, Н.В. Перова, М.Н. Ма-медов, В.А. Метельская // Терапевт, архив. 1998. -№ 12. - С. 19-23.

37. Титов В.Н. Мочевая кислота: диагностическое значение и методы исследования (обзор литературы) / В.Н. Титов, М.Г. Творогова // Клин. лаб. диагности-ка.-1993.-№ 5.- С. 67-72.

38. Физическое и половое развитие и состояние менструальной функции девочек, родившихся у матерей с гиперандрогенией / А.Т. Раисова, В.Г. Орлова, В.А.Богданова, Ж.К. Синтаева // Вопр. охраны материнства и детства.-1988.-№ 7.-С. 34-36.

39. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер-М.: Медиа Сфера, 1998.-345 с.

40. Хамракулов X. М.Особенности липидного и пуринового обмена у детей / Х.М. Хамракулов, М.С. Холматова, О.С. Ташбаев // Вопр. охраны материнства и детства. 1988.-№ З.-С. 38-40.

41. Хачкурузов С.Г Ультразвуковая диагностика в гинекологической практике (симптоматика, диагностические трудности и ошибки) / С.Г. Хачкурузов. СПб., 1996.-657 с.

42. Херхеулидзе П.Н. Липидный спектр крови у детей с отягощенной наследственностью к атеросклерозу и ишемической болезни сердца /П.Н. Херхеулид-зе//Педиатрия.-1994.-№3 .-С.47-49.

43. Чернуха Г.Е. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия / Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник //Пробл. репродукции.-2000.-№ 1.-С. 36-40.

44. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Рус. мед. журн.-2001 .-№ 2.-С. 88-90.

45. Шилин Д.Е. Ретроспективная оценка течения пубертата при синдроме гиперандрогении / Д.Е. Шилин // Пробл. эндокринологии.-1996.-№ 1.-С. 20-25.

46. Эндокринология и метаболизм / Под ред. Ф. Фелига и др. М.: Медицина, 1985.- Т. 2.-520 с.

47. Яровая И.С. Синдром гиперандрогенной дисфункции яичников у девочек-подростков (патогенез, клиника, лечение, прогноз): Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.С. Яровая. -М., 1998. 27 с.

48. A mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein С / P.M. Benina, B.P.C. Koclcman, T. Koster et al. // Nature.-1994.-V61. 369.-P. 64- 67.

49. A twin study of polycystic ovary syndrome / S. Jahanfar, J.A. Eden, P. Warren et al. // Fertil. Steril.-1995.-Vol. 63.-P. 478-486.

50. Acanthosis nigricans as a risk factor for non-insulin dependent diabetes mellitus / C.A. Stuart, C.R. Gilkison, M.M. Smith et al. // Clin. Pediatr.-1998.-Vol. 37.-P. 7379.

51. Acanthosis nigricans in obese women with hyperandrogenism: Characterization of an insulin-resistant state distinct from the type A and В syndromes / J.S. Flier, R.C. Eastman, K.L. Minaker et al. /7 Diabetes.-1985.-Vol. 34.-P. 101-107.

52. Adrenal androgen excess in women: Lack of a role for 17-hydroxylase and 17, 20-lyase dysregulation / R. Azziz, E.J. Bradley, H. Potter et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995.-Vol. 80.-P. 400-405.

53. Adrenal androgen hyperresponsiveness to adrenocorticotropm in women with acne and/or hirsutism adrenal enzyme defects and exaggerated adrenarche / A.N. Lucky, R.L. Rosenfaeld, J. McGuire et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1986.-Vol. 62.-P. 840-848.

54. Adrenal steroidogenic defects in children and adolescents with disordered puberty (abstract) / R. Rappaport, S. Goldstein, K. Skuza et al. // Proc. 70th Ann. Meet. Endocrine Soc.-S.l., 1988.-P. 211.

55. Adrenal steroidogenic defects in children with precocious pubarche / P. Balzo, P. Borelli, P. Cambiaso et al. // Horm. Res. 1992. - Vol. 37, № 4-5. - P. 180 - 184.

56. Adrenocortical function in puberty: sereum ACTH, Cortisol and DHEA in girls and boys / D. Apter, Y.A. Pakarinen, A. Hammond, R. Vinko // Acta paediat. scand. -1979,-Vol. 68.-P. 599-604.

57. Age changes and sex differences in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentrations throughout adulthood / N. Orentreich, J.L. Brind, R.L. Rizer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1984.-Vol. 59.-P. 551-555.

58. Age-adjusted analysis of insulin response during normal and abnormal glucose tolerance test in children and adolescents / A.L. Rosenbloom, W. Lawrence, R. Bran-chi et al. //Diabetes.-1975.-Vol. 24.-P. 820-828.

59. Agudelo C.A. Gout: diagnosis, pathogenesis, and clinical manifestations / C.A. Agudelo, C.M. Wise // Curr. Opin. Rheumatol. 2001.-Vol. 13, № 3.-P. 234-239.

60. Al-Arfaj AS. Hyperuricemia in Saudi Arabia / AS. Al-Arfaj // Rheumatol. Int.-2001.-Vol. 20, № 2.-P. 61-64.

61. Allelic variants of the follistatin gene in polycystic ovary syndrome / M. Ur-banek, X. Wu, K.R. Vickery et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2000.-Vol. 85, № 12.-P. 4455-4461.

62. Azziz R. Diagnosis, screening, and treatment of nonclassic 21-hydroxylase deficiency / R. Azziz, D. Dewailly // Androgen Excess Disorders in Women.-Phil-adelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997.-P. 181-192.

63. Bao W. Persistent elevation of plasma insulin levels is associated with increased cardiovascular risk in children and young adults: the Bogalusa Heart Study / W. Bao, S. Srinivasin, G.S. Berenson // Circulation.- 1996.-Vol. 93.-P. 54-59.

64. Barbien R.L. Effects of insulin on ovarian steroidogenesis / R.L. Barbien // Polycystic Ovaiy Syndrome.-Cambridge, MA: Blackwell Scientific, 1992.-P. 249-263.

65. Barker D.J.P. Early growth and cardiovascular disease / D.J.P. Barker // Arch. Dis. Child.-1999.-Vol. 80.-P. 305-307.

66. Basal and stimulated insulin levels rise with advancing puberty / C.P. Smith, H.R. Archibald, J.M .Thomas et al. // Clin. Endocrinol-1988.-Vol. 28.-P. 7-14.

67. Birsdall M.A. Association between polycystic ovaries and extent of coronary artery disease in women having cardiac catheterization / M.A. Birsdall, C.M. Farquhar, H.D. White //Ann. Intern. Med.-1997.-Vol. 126.-P. 32-35.

68. Birth weight and non-insulin dependent diabetes. "Thrifty genotype", "thrifty phenotype," or "surviving small baby genotype"? / D.R. McCance, D.J. Pettit, R.L. Hanson etal. //BMJ.-1994.-Vol. 308.-P. 942-945.

69. Bloch C.A. Puberty decreases insulin sensitivity / C.A. Bloch, P. demons, MA. Sperling //J. Pediatr.-1987.-Vol. 110.-P. 481-487.

70. Bray G.A. Hypothalamic and genetic obesity: an appraisal of the autonomic hypothesis and the endocrine hypothesis / G.A. Bray // Int. J. Obes.-1984.-Vol. 8, Suppl. l.-P. 119-137.

71. Budec M. The insulin response to oral glucose, concentrations of total cholesterol, triglycerides and uric acid in women with idiopathic hirsutism / M. Budec, M. Pjevic // Exp. Clin. Endocrinol.-1989.-Vol. 94, № 3.-P. 300-304.

72. Carmina E. Pituitary-adrenal responses tu ovine corticotropin-releasing factor in polycystic ovary syndrome and in other hyperandrogenic patents / E. Carmina, R.A. Lobo // Gynecol. Endocrinol. 1990,-Vol. 4.-P. 225-232.

73. Carotid atherosclerosis in women with polycystic ovary syndrome: Initial results from a case-control study / D.S. Guzick, E.O. Talbott, K. Sutton-Tyrrell et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol.- 1996.-Vol. 174.-P. 1224-1232.

74. Cederholm J. Insulin release and peripheral sensitivity at the oral glucose tolerance test / J. Cederholm, L. Wibell // Diabetes Res. Clin. Pract.-1990.-Vol. 10.-P. 167175.

75. Changes in luteinizing hormone and insulin secretion in polycystic ovarian syndrome /A.M. Fulghesu, F. Cucinelli, V. Pavone et al. // Hum. Reprod.-1999.-Vol. 14, № 3.-P. 611-617.

76. Characteristic features of gouty patients / E. Bonora, G. Targher, M.B. Zenere et al. // Nippon Rinsho.-1996.- Vol. 54, № 12.-P. 3248-3255.

77. Charies MA. Update on the epidemiology of obesity and type 2 diabetes in France / MA. Charles // Diabetes Metab.-2000.-Suppl 3.-P. 17-20.

78. Cho N.H. Correlations between the intrauterine metabolic environment and blood pressure in adolescent offspring of diabetic mothers / N.H. Cho, B.L. Silverman, T.A. Rizzo // J. Pediatr.- 2000.-Vol. 136.-P. 587-592.

79. Chou C.T. Lipid abnormalities in Taiwan aborigines with gout / C.T. Chou // Me-tabolism.-1999.-Vol. 48, № l.-P. 131-133.

80. Comparative biochemical studies in asymptomatic hyperuricemia and manifest gout with special reference to renal change / O. Beenken, G. Kopperschlager, W. Otto et al. // Gesamte Inn. Med.-1981.-Vol. 36, № 9.-P. 294-298.

81. Comparison of fasting plasma leptin concentrations in healthy subjects with high and low plasma insulin / I. Zavaroni, P. Gasparini, A.I. Barilli et al. // Metabolism.-2000.-Vol. 49, № 4.-P. 499-502.

82. Consensus Conference on Guidelines for Glycemic Control Endocrine Practice.-Washington, 2001.

83. Contribution of a missense mutation (Trp64Arg) in beta3-adrenergic receptor gene to multiple risk factors in Japanese men with hyperuricemia / H. Hayashi, S.

84. Nagasaka, S. Ishikawa et al. // Endocr. J.-1998.-Vol. 45, № 6.-P. 779-784.

85. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome / E. Talbott, D. Guzick, A. Clenci et al // Artenoscler. Thromb. Vase Biol.- 1995.-Vol. 15.-P. 821-826.

86. Correlative urinary excretion of sodium-uric acid in hyperuricemia / PR. Ortola, N.G. Picardo, A. Sanchez Palacios // Med. Clin. (Barc).-1980.-Vol. 74, № 3.-P. 95-97.

87. Cortisol production rate in childhood and adolescence / B.L. Under, N.V. Esteban, A.L. Yergev et al. // J. Pediatr.-1990.-Vol. 117.-P. 892-896.

88. Culleton B.F. Uric acid and cardiovascular disease: a renal-cardiac relationship? / B.F. Culleton // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.-2001.-Vol. 10, № 3.-P. 371375.

89. Decsi T. Insulin resistance syndrome in children: pathophysiology and potential management strategies / T. Decsi, D. Molnar // Pediatric Drugs. 2003.-Vol. 5, № 5.-P. 291-299.

90. Defects in P-cell function in functional ovarian hyperandrogenism / N.M. O'Meara, J.D. Blackman, D.A. Ehrmann et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1993.-Vol. 76.-P. 1241-1247. . .

91. Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome (PCOS) / A. Dunaif, X. Wu, A. Lee, E. Diamanti-Kandarakis // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab.-2001.-Vol. 281, № 2.-P. 392-399.

92. Dennis M. Childhood and adolescent obesity / M. Dennis, M.D. Styne // Pediatr. Clin. North Amer. 2001 .-Vol. 48, № 4.

93. Determinants of haemostatic risk factors for coronary heart disease in obese children and adolescents / S. Gallistl, K.M. Sudi, M.H. Borkenstein et al. // J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000.-Vol. 24.-P. 1459-1464.

94. Dietz W.H. Introduction: The use of body mass index to assess obesity in children / W.H. Dietz, M.C. Bellizzi //Amer. J. Clin. Nutr. 1999.-Vol. 70, Suppl.-P. 123125.

95. Dunaif A. Current concepts in the polycystic ovary syndrome / A. Dunaif, A. Thomas //Ann. Rev. Med.-2001.-Vol. 52.-P. 401-419.

96. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: Mechanisms and implications for pathogenesis / A. Dunaif // Endocrinol. Rev. 1997.-Vol. 18.-P. 774-800.

97. Dyshpidemia is associated with insulin resistancie in women with polycystic ovaries / S. Robinson, A.D. Henderson, S.V. Gelding et al. // Clin. Endocnnol (Oxf).-1996.-Vol. 44.-P. 277-284.

98. Dysregulation of cytochrome P450cl7ct as the cause of polycystic ovary syndrome / R.L. Rosenfield, R.B. Bames, J.F. Cara et al. // Fertil. Steril.- I990.-Vol. 53.1. Р. 785-791.

99. Early adiposity rebound and the risk of adult obesity / R.C. Whitaker, M.S. Pepe, J.A. Wright et al. // Pediatrics. 1998.-Vol. 101.-P. 5.

100. Early polycystic ovary-like syndrome in girls with central precocious puberty and exaggerated adrenal response / L. Lazar, R. Kauli, C. Bruchis et al. // Eur. J. Endocrinol.- 1995.-Vol. 133.-P. 403-406.

101. Effect of acute physiological elevations of insulin on circulating androgen levels in nonobese women / M.P. Diamond, D.A. Gramger, AJ. Laudano et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1991.-Vol. 72.-P. 883-887.

102. Effect of glucose on the plasma concentration and urinary excretion of uridine and purine bases / T. Yamamoto, Y. Moriwaki, S. Takahashi et al. // Metabolism.-1999.-V61. 48, № 3.-P. 338-341.

103. Effect of insulin on uric acid excretion in humans / Z.C. Quinones, A. Galvan, A. Natali et al. //Amer. J. Physiol.- 1995.-Vol. 268, № 1, Pt. l.-P. 1-5.

104. Effects of maturational stage on insulin sensitivity during puberty / J.S. Cook, R.P. Hoftman, M.A. Stene, J.R. Hansen // J. Clin. Endocnnol. Metab.-1993.-Vol. 77.-P. 725-730.

105. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovaiy syndrome / D.A. Ehrmann, M.K.Cavaghan, J. Imperial et al. // J. Clin. Endocnnol. Metab.- 1997.-Vol. 82.-P. 524530.

106. Elevated serum uric acid-a facet of hyperinsulinaemia / M. Modan, H. Halkin, A. Karasik, A. Lusky // Diabetologia.-1987.-Vol. 30, № 9.-P. 713-718.

107. Emans S J. Endocrine abnormalities and hirsutism / S.L. Emans // Pediatnc and Adolescent Gynecology.-Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998.-P. 263301.

108. Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth / A.L. Rosenbloom, J.R. Joe, R.S. Young et al. // Diabetes Care.- 1999.-Vol. 22.-P. 345-354.

109. Endocrinologic features of oligomennorrheic adolescent girls / R. Siegberg, C.G. Nilsson, U.H. Stehman, O. Widholm // Fertil. Steril. 1986. - Vol. 46, № 5. - P. 852 - 857.

110. Endocrinological, ultrasonographic and clinical findings in adolescent and adult polycystic ovary patients: a comparative study / B. Gulekli, N.O. Turhan, S. Senoz et al. // Gynecol. Endocrinol. 1993. - Vol. 7, № 4. - P. 273 - 277.

111. Enhanced early insulin response to glucose m relation to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and normal glucose tolerance / J. Holte, T. Bergh, C. Berne et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1994.-Vol. 78.-P. 1052-1058.

112. Enzymatic activities of P450cl7 stably expressed in fibroblasts from patients with the polycystic ovary syndrome / J.W. Martens, D.H. Geller, W. Arlt et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000.-Vol. 85, № 11.-P. 4338-4346.

113. Esperanza L.E. Hyperandrogenism, insulin resistance, and acanthosis nigricans (HAIR-AN) syndrome: spontaneous remission in a 15-year-old girl / L.E. Esperanza, N.A .Fenske // J. Amer. Acad. Dermatol. 1996.-Vol. 34, № 5, Pt. 2.-P. 892-897.

114. Evidence for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome / R.S. Legro, D. Driscoll, J.F. Strauss et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1998.-Vol.95, № 25.-P. 14956-14960.

115. Evidence for association of polycystic ovary syndrome in caucasian women with a marker at the insulin receptor gene locus. / S. Tucci, F. Walter, E.S. Concep-cion, D.A. Reenberg // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001.-Vol. 86, № l.-R 446-449.

116. Facchini F.S. Enhanced sympathetic nervous system activity. The linchpin between insulin resistance, hyperinsulinemia, and heart rate / F.S. Facchini, R.A. Stoohs, G.M. Reaven // Biochemistry. 1996.-Vol. 35, № 20.-P. 6243-6250. .

117. Fagor-Campagna A.F. Emergence of type 2 diabetes mellitus in children: Epidemiological evidence / A.F. Fagor-Campagna // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2000.-Vol. 13.-P. 1395-1402.

118. Farhat M. The vascular protective effects of estrogen / M. Farhat, M. Lavigne, P. Ramwell // FASEB J. 1996. - Vol. 10. - P. 615 - 624.

119. Feedback Inhibition of Amidophosphoribosyltransferase Regulates the Rate of

120. Cell Growth via Purine Nucleotide, DNA, and Protein Syntheses / T. Yamaoka, M. Yano, M. Kondoet al. // J. Biol. Chem.-2001.- Vol. 276, № 24.-P. 21285-21291.

121. Ferriman D. Clinical assessment of body hair growth in women / D. Ferriman, J.D. Gallwey // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1961.-Vol. 21.-P. 1440-1447.

122. Fibrinolytic activiny, clonning factors, and long-term incidence of ischaemic heart desease in the Northwing Park heart Study / T.W. Meade, V. Ruddock, Y. Stirling et al. // Lanset.-1993.-Vol. 342.-P. 1076-1079.

123. Filicori M. The role of luteinizing hormone in folliculogenesis and ovulation induction / M. Filicori // Fertil. Steril.-1999.-Vol. 71, № 3.-P. 405-414.

124. Fleischer A.S. The Role of Sonography in Pediatrie Gynecology / A.S. Fleischer, T.N. Shawker// Clin. Obstetr. Ginecol. 1987. - Vol. 30, № 3 - P. 735 -746.

125. Foreman J.W. Familial hyperuricemia and renal insufficiency / J.W. Foreman, M. Yudkoff// Child Nephrol. Urol.-1990.-Vol. 10, № 2.-P. 115-118.

126. Fowden A.L. The role of insulin in prenatal growth / A.L. Fowden // J. Dev. Physiol. 1989.-Vol. 12.-P. 173-182.

127. Fox I.H. Metabolic basis for disorders of purine nucleotide degradation / I.H. Fox // Metabolism.-1981.-Vol. 30, № 6.-P. 616-634.

128. Franklin F.A. Evaluation and management of dyslipoproteinemia in children / F.A. Franklin, N. Dashti, C.C. Franklin // Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer.-1998.-Vol. 27.-P. 641-654.

129. Franks S. Polycystic ovary syndrome / S. Franks // N. Engl. J. Med. 1995.-Vol. 333.-P. 853-861.

130. Futterweit W. Polycystic oavary syndrome: clinical perspectives and management / W. Futterweit // Obstetr. Gynecol. Survey.-1999.-Vol. 54.-P. 403-413.

131. Garbagnati E. Uric acid homeostasis in lean and obese girls during pubertal development / E. Garbagnati, M. Boschetti// Metabolism.-1994.-Vol. 43, № 7.-P. 819821.

132. Gender differences in the relationships of serum uric acid with fasting serum insulin and plasma glucose in patients without diabetes / P. Chou, K.C. Lin, H.Y. Lin, S.T. Tsai // J. Rheumatol.- 2001.-Vol. 28, № 3.-P. 571-576.

133. Gesamte Z. Comparative biochemical studies in asymptomatic hyperuricemia and manifest gout with special reference to renal change / Z. Gesamte // Inn. Med.-1981.-Vol. 36, № 9.-P. 294-298.

134. Girls at five are intrinsically more insulin resistant than boys: The Programming Hypotheses Revisited The Early Bird Study (EarlyBird 6) / M.J. Murphy, B.S. Metcalf, L.D. Voss et al. // Pediatrics.-2004.-Vol. 113, № 1, Pt .l.-P. 82-86.

135. Giudice L.C. Growth factor action on ovarian function in polycystic ovary syndrome / L.C. Giudice // Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer.-1999.-Vol. 28, № 2.-P. 325-339.

136. Goldman M.S. Gout and uric acid metabolism / M.S. Goldman // Hershfield: Cecil Textbook of Medicine.-S.l., 2000. P. 299 - 270.

137. Goldman M.S. Gout and uric acid metabolism / M.S. Goldman // Hershfield: Cecil Textbook of Medicine.-S.l., 2000. P. 299 - 270.

138. Goldstein H.S. Relation between serum uric acid and blood pressure in adolescents / H.S. Goldstein, P. Manowitz //Ann. Hum. Biol.-1993.-Vol. 20.-P. 423-431.

139. Gonzalez F. Adrenal involvement in polycystic ovary syndrome / F. Gonzalez // Semin. Reprod. Endocrinol. 1997.-Vol. 15, № 2.-P. 137-157.

140. Gordon C.M. Menstrual disorders in adolescents. Excess androgens and polycystic ovary syndrome / C.M. Gordon // Pediatr. Clin. North. Amer.- 1999.-Vol. 46, №3.-P. 519-543.

141. Gregoline P.E. Gout and hypothyroidism / P.E. Gregoline, M.L. Peshoff, M.J. Trepal // J. Amer. Pediatr. Med. Assoc.-1997.-Vol. 87, № 8.-P. 394-396.

142. Gresser U. Uric acid levels in southern Germany in 1989. A comparison with studies from 1962, 1971, and 1984 / U. Gresser, B. Gathof, N. Zollner // Klin. Wochenschr. I990.-Vol. 68, № 24.-P. 1222-1228.

143. Greuhch WW. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist / W.W Greuhch, S.I. Pyle.-Stanford: Standford University Press, 1959.

144. Grio R. Obesity: internal medicine, obstetric and gynecological problems related to overweight / R. Grio // Panminerva Med.-1994.-Vol. 36, № 3.-P. 138-141.

145. Growth hormone bioactivity, insulin-like growth factors IGFs, and IGF binding proteins in obese children / G. Radetti, M. Bozzola, B. Pasquino et al. // Metab. Clin. Exp. 1998.-V61. 47.-P. 1490-1493.

146. Growth hormone, insulin-like growth factor-I axis and insulin secretion in hy-perandrogenic adolescents / L. Ibanez, N. Potau, N. Georgopoulos et al. // Ferlil.

147. SteriL-1995.-Vol. 64.-P. 1113-1119.

148. Haffner S.M. Sex hormones, obesity, fat distribution, type 2 diabetes and insulin resistance: epidemiological and clinical correlation / S.M. Haffner //Int.J.Obesity.-2000.-Vol.24, Suppl.2.-P. 56-58.

149. Hales C.N. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance in adulthood: the «thrifty phenotype» hypothesis revisited / C.N. Hales // Acta Paediatr. Suppl.-1997.-Vol. 422.-P. 73-77.

150. Hall J.E. Polycystic ovarian disease as a neuroendocrine disorder of the female reproductive axis / J.E. Hall // Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer.-1993.-Vol. 22.-P. 75-92.

151. Halliwel B. Free radicals in Biology and Medicine / B. Halliwel, J.M.C. Gut-terige. New York: Oxford University Press, 1985.-139 p.

152. Hattersley A.T. The fetal insulin hypothesis: an alternative explanation of the association of low birth weight with diabetes and vascular disease / A.T. Hattersley, J.E. Tooke // Lancet. 1999.-Vol. 353.-P. 289.

153. Hawkins L.A. The role of adrenocorticotropin testing in evoluating girls with premature adrenarche and hirsutism / oligomenorrhea / L.A. Hawkins, F.I. Chasalow, S.L. Blethen // J. Clin. Endocr. Metab.-1992.-Vol. 74.- P. 248 253.

154. Hemostatic and metabolic variables in women with polycystic ovary syndrome / E. Dahlgren, P.O. Janson, S. Johansson et al. // Fertil. Sleril. 1994.-Vol. 61.-P. 455460.

155. Hereditary nephropathy associated with hyperuricemia and gout / J.G. Puig, M.E. Miranda, F.A. Mateos et al. // Arch. Intern. Med.-1993.-Vol. 153, № 3.-P. 357365.

156. Herter L.D. Association of ovarian volume and serum LH levels in adolescentpatients with menstrual disorders and/or hirsutism / L.D. Herter, J.A. Magalhaes, P.M. Spritzer// Brasil. J. Med. Biol. Res. 1993.- Vol. 26, № 10. - P. 1041-1046.

157. High serum cholesterol levels in persons with "high-normal1 TSH levels: Should one extend the definition of subclinical hypothyroidism? / G. Michalopoulou, M. Alevizaki, G. Piperingos et al. // Eur. J. Endocrinol. 1998.-Vol. 138.-P. 141-145.

158. Human granulosa cells use high density lipoprotein cholesterol for steroidogenesis / S. Azhar, L. Tsai, S. Medicherla et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-I998.-Vol. 83, № 3.-P. 983-991.

159. Hyperandrogenism in the young woman / V. Toscano, R. Balducci, A. Man-giantini et al. // Steroids.-1998.-Vol. 63, № 5-6.-P. 308-313.

160. Hyperfibrinogenemia and metabolic syndrome in type 2 diabetes: a population-based study / G. Bruno, P. Cavallo-Perin, G. Bargero et al. // Diabetes Metab. Res. Rev.- 2001.-Vol. 17,№2.-P. 124-130.

161. Hyperinsulinemia a link between glucose intolerance, obesity, hypertension, dyslipoproteinemia, elevated serum uric acid and internal cation imbalance / M. Mo-dan, H. Halkin, Z. Fuchs et al. // Diabete Metab.-1987.-Vol. 13, № 3, Pt. 2.-P. 375380.

162. Hyperinsulinemia in postpuberlal girls with a history of premature pubarche and functional ovarian hyperandrogenism / L. Ibanez, N. Potau, M. Zampolli et al. //

163. J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1996.-Vol. 81.-P. 1237-1243.

164. Hyperuricemia and resistency of insulin / T. Wasada, K. Katsumori, A. Saeki, M. Iwatani //Nippon Rinsho.-1996. -Vol. 54, № 12.-P. 3293-3296.

165. Hyperuricemia as a risk factor for cerebrovascular accident: a case-control study / R. Martin-Gonzalez, H. Romero-Escobar, J. Vioque // J. Rev. Neurol.-2000.-Vol. 31, № l.-P. 8-13.

166. Induction of insulin resistance by androgens and estrogens / K.H. Polderman, L.J.G. Gooren, H. Asscheman et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1994.-Vol. 79.-P. 265-271.

167. Insulin infusion aniplilics 7a-hydroxy-corticosteroid intermediates response to adrenocorticotropin in hyperandrogenic women: apparent relative impairment of 17,20 lyase activity / P. Moghetti, R. Caslello, C. Negri el al. // J. Clin. Endocrinol.

168. Insulin-like growth factors, their binding proteins, and fetal macrosomia in offspring of nondiabetic pregnant women / A. Wiznitzer, E.A. Reece, C. Homko et al. // Amer. J. Perinatol.-1998.-Vol. 15, № l.-P. 23-28.

169. Jones K.L. Type 2 diabetes mellitus in adolescence: lipid and cardiovascular risk factors / K.L. Jones, A.K. Dewan // Curr. Diab. Rep.-2003.-Vol. 3, № 3.-P. 255262.

170. Kazer R. An abnormality of the growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis in women with polycystic ovary syndrome / R. Kazer, T.G. Unterman, R.P. Glick // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1990.-Vol. 71.-P. 958-962.

171. Kidson W. Polycystic ovary syndrome: A new direction in treatment / W. Kid-son I I Med. J. Austr. 1998.-Vol. 169.-P. 537-540.

172. Kissebah A.H. Upper body obesity Abnormalities in the metabolic profile and the androgenic/estrogenic balance / A.H. Kissebah // Polycystic Ovary Syndrome.-Cambndge, MABlackwell Scientific, 1992.-P. 359-374.

173. Konler H.P. Plasminogen -activator ingibitor type 1 and coronary artery disease / H.P. Konler, PJ. Grant //N. Engl. J. Med. 2000.-Vol. 15.-P. 1792-1801.

174. Law C.M. Fetal and infant influences on non-insulin-dependent diabetes melli-tus (NIDDM) / C.M. Law // Diabet. Med. 1996. - Vol. 13, № 9, Suppl. 6.-P. 49-52.

175. Lee H.K. Evidence that the mitochondrial genome is the thrifty genome / H.K. Lee // Diabetes Res. Clin. Pract.-1999.-Vol. 45, № 2-3.-P. 127-135.

176. Lee W.K. Pubertat development: normal, precocious and delayed / W.K. Lee // J. Singapore Paediat. Soc. 1986. - Vol. 28, № 2. - P. 63 - 73.

177. Legro R.S. A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome / R.S. Legro, D. Finegood, A.A. Dunarf// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1998.-Vol. 83.-P. 2694-2698.

178. Lipid and apolipoprotem abnormalities in hirsute women. I. The association with insulin resistance / R.A. Wild, P. Alaupovic, I J. Parker et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol.- 1992.-Vol. 166.-P. 1191-1197.

179. Lipid patterns and their relation to insulin levels in girls with a history of premature pubarche Labst / L. Ibanez, P. Chacon, N. Potau et al. // Horm. Res.-1996.1. Vol. 46, Suppl. 2.-P. 88.

180. Lone hyperuricemia during pregnancy: maternal and fetal outcomes / P. Mer-viel, R. Ba, M. Beaufils et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-1998.-Vol. 77, № 2.-P. 145-150

181. Lucky A. Hormonal correlates of acne and hirsutism / A. Lucky // Amer. J. Med. 1995.-Vol. 98, Suppl. 1A.-P. 89-94.

182. Lusher T. The Endothelium: Modulator Of Cardiovascular Function / T. Lusher, P. Vanhoutte.- Boca Raton, Fla: CRC Press, 1990.-P. 1-228.

183. Macrosomia revisited: ponderal index and leptin delineate subtypes of fetal overgrowth / J. Lepercq, N. Lahlou, J. Timsit et al. // J. Obstetr. Gynecology.- 1999.-Vol. 181, №3.-P. 621-625.

184. Marshall W.A. Variations in the pattern of pubertal changes in girls / W.A. Marshall, J.M. Tanner // Arch. Dis. Child.-1969.-Vol. 44.-P. 291-303.

185. Marui S. Mutations in the type II 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD3B2) gene can cause premature pubarche in girls / S. Marui, M. Castro, A.C. Latronico // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2000,-Vol. 52, № l.-P. 67-75. '

186. Mather KJHyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome correlates with increased cardiovascular risk independent of obesity/ К J.Mather, F.Kwan, B.Corenblum// Fertil. Steril.- 2000.- Vol. 73.- P. 150-156.

187. Mazzali M. Hyperuricemia causes hypertension and renal disease via a novel crystal-independent mechanism / M. Mazzali // J. Amer. Soc. Nephrol.-2000.-V61. 11.-P. 337a.

188. McDermott R. Ethics, epidemiology and the thrifty gene: biological determinism as a health hazard / R. McDermott // Soc. Sci. Med.-1998.-Vol. 47, № 9.-P. 11891195.

189. McDonald С. Minimal-model estimates of insulin sensitivity are insensitive to errors in glucose effectiveness / C. McDonald, A. Dunaif, DT. Finegood // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2000.-Vol. 85, № 7.-P. 2504-2508.

190. McKenna T.J. Adrenal androgen production in polycystic ovary syndrome / T.J. McKenna, S.K.Cunningham//Eur J. Endocrinol.-1995.-Vol. 133.-P. 383-389.

191. Mendelsohn M. The protective effects of estrogen on cardiovascular system / M. Mendelsohn, R. Karas //N. Engl. J. Med. 1999.-Vol. 340.-P. 1801-1811.

192. Miller D. A follow-up study of adolescent girls with a history of premature pubarche / D. Miller, S.J. Emans, I. Kohane // J. Adolesc. Health.- 1996.-Vol.18.-P. 301-305.

193. Miller W.L. The regulation of 17,20 lyase activity / W.L. Miller, R.J. Auchus, D.H. Geller // Steroids.-1997.-Vol. 62.-P. 133-142.

194. Minimal response of circulating lipids in women with polycystic ovary syndrome to improvement in insulin sensitivity with troglitazone/ R.S.Legro, R.Azziz, D.Ehrmann et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2003.- Vol. 88, № ц.р. 5137-44.

195. Modulation by insulin of follicle stimulating and lutemizmg hormone achon in human granulosa cells of normal and polycystic ovaries / D. Willis, H. Mason, C. Gillmg-Smith et al. / J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996.-Vol. 81.-P. 302-309.

196. Molnar M. Prevalence, course and risk factors of diabetic nephropathy in type-2 diabetes mellitus / M. Molnar, I. Wittmann, J. Nagy // Med. Sci. Monit.-2000.-Vol. 6, № 5.-P. 929-936.

197. Much ado about nothing, or much to do about something? The continuing controversy over the role of uric acid in cardiovascular disease / R.J. Johnson, K.R. Tut-tle, B. Culleton, D. Levy // Hypertension.-2000.-Vol. 35.-P. 10-12 .

198. Multifollicular ovanes clinical and endocrine features and response to pulsatile gonadotrupin releasing hormone / J. Adams, D.W. Poison, N. Abdulwahid et al. // Lancet.- 1985.-Vol. 2.-P. 1375-1179.

199. Murray C.J. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study / C.J. Murray, A.D. Lopez // Lancet.-1997.-Vol. 349.-P. 1269-1276.

200. Nakamura T. Dynamics of uric acid metabolism in hyperuricemia / T. Naka-mura, K. Takagi, T. Ueda // Nippon Rinsho. 1996.-Vol. 54, № 12.-P. 3230-3236.

201. Nanba M. The role of hyperinsulinemia on the renal mechanism of hyperuricemia in overweight patients with essential hypertension / M. Nanba, S. Marusaki, O. Iimura // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi.-1991.-Vol. 67, № 8.-P. 861-870.

202. National Cholesterol Education Program Coordinating Committee. Report ofthe Expert Panel on Blood Cholesterol in Children and Adolescents.-Bethesda, Md.: National Heart, Lung, and Blood Institute, 1991.

203. Negrel R. Paracrine/autocrine signals and adipogenesis / R. Negrel // Progress in Obesity Research.-S.l., 1999.-P. 55-63.

204. Nestler J.E. Insulin and ovarian androgen excess / J.E. Nestler // Androgen Excess Disorders in Women.-Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997.-P. 473483.

205. Nestler J.E. Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450cl7 alpha activity and serum androgens / J.E. Nestler, D.J. Jakubowicz // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997.-Vol. 82.-P. 40754079.

206. Nestler J.E. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome, and its clinical implications / J.E. Nestler // Semin. Reprod. Endocrinol.- 1997.-Vol. 15, № 2.-P. 111-122.

207. Nobels F. Puberty and polycystic ovary syndrome: the insulin/ insulin-like growth factor I hypothesis / F. Nobels, D. Dewailly // Fertil. Sterii.-1992.-Vol. 58.-P.655.666.

208. Noninflammatory phagocytosis of monosodium urate monohydrate crystals by mouse macrophages. Implications for the control of joint inflammation in gout / D.R. Yagnik, P. Hillyer, D. Marshall et al. //Arthritis Rheum.-2000.-Vol. 43, № 8.-P. 17791789.

209. Normal basal and insulin-stimulated fuel metabolism in lean women with the polycystic ovary syndrome / P. Ovesen, J. Moller, H. Jakob et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab.-1994.-Vol. 77.-P. 1636-1640.

210. Pascual E. Hyperuricemia and gout / E. Pascual // Curr. Opin. Rheumatol.1994.-V61. 6, № 4.-Р. 454-458.

211. Percentiles for body mass index in US children 5 to 17 years of age / B. Rosner, R. Prineas, J. Loggie et al. // J. Pediatr.-1998.-Vol. 132.-P. 211-222.

212. Phenotype and genotype in polycystic ovary syndrome / R.S. Legro, R. Spiel-man, M. Urbanek et al. // Recent. Prog. Horm. Res.-1998.-Vol. 53.-P. 217-256.

213. Phillips D.I.W. Birth weight, climate at birth and the risk of obesity in adult life / D.I.W. Phillips, J.B.Young // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.- 2000.-Vol. 24.-P. 281-287.

214. Plasma concentrations of fibrinogen and factor VII in adult life and their relation to intra-uterine growth / C.N. Martyn, T.W. Meade, Y. Stirling, D.J.P. Barker // Brit. J. Haematol.-1995.-Vol. 89.-P. 142-146.

215. Plasma fibrinogen in Israeli Moslem and Jewish school-children: distribution and relation to other cardiovascular risk factors. The Petah Tikva project / J. Zahavi, S.Yaari, H. Salman et al. // Isr. J. Med. Sci-1996.-Vol. 32, № 12.-P. 1207-1212.

216. Plasma insulin concentration is more tightly linked to plasma leptin concentration than is the body mass index / F. Abbasi, M. Carantoni, T. McLaughlin, G.M. Reaven // Metabolism.-2000.-Vol. 49, № 4.-P. 544-547.

217. Plasma uric acid level and its association with diabetes mellitus and some biologic parameters in a biracial population of Fiji / J. Tuomilehto, P. Zimmet, E. Wolf et al. //Amer. J. Epidemiol.-1988.-Vol. 127, № 2.-P. 321-336.

218. Premature pubarche: etiological heterogeneity / S.F. Siegel, D.N. Finegold, M.D.Urban et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 74, № 2. - P. 239 - 247.

219. Presence of immunoreactive corticotropin-releasing hormone in normal and polycystic human ovaries / G. Mastorakos, C.D. Scopa, A. Vryonidu et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994.-Vol. 79. - P. 1191-1194.

220. Pubertal changes in insulin secretion and peripheral insulin sensitivity / N. Po-tau, L. Jbanez, S. Rique, A. Caii-Ascosa//Horm. Res.-1997.-Vol. 48.-P. 219-226.

221. Puberty decreases insulin sensitivity / C.A. Bloch, S.A. Paed, P. Clemons, M.A. Sperling//J. Pediatr.-1987.-Vol. 110.-P. 481-487.

222. Rader D.J. Hypertriglyceridemia, Low HDL Cholesterol, Lipoprotein(a), in Thyroid and Renal Diseases, and Post-Transplantation / D.J. Rader, S. Rosas // Cardiology Clinics.-2001.-Vol. 19, № 2.

223. Raikkonen K. Hostility predicts metabolic syndrome risk factors in children and adolescents / K. Raikkonen, K.A. Matthews, K. Salomon // Health Psychol.-2003.-Vol. 22, № 3.-P. 279-286.

224. Rao J.K. Primary polycystic ovary syndrome in a premenarcheal girl. A case report / J.K. Rao, H.J. Chihal, C.M.Johnson // J. Reprod. Med. 1985.-Vol. 30.-P. 361.

225. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease / R.J. Johnson, S.D. Kivlighn, Y.G. Kim et al. //Amer. J. Kidney Dis.-1999.- Vol. 33, № 2.-P. 225-234.

226. Reaven E. Cholesterol uptake by the 'selective' pathway of ovarian granulosa cells: early intracellular events / E. Reaven, L. Tsai, S. Azhar // J. Lipid Res.-1995.-Vol. 36, №7.-P. 1602-1617.

227. Reaven G.M. Hypothesis: muscle insulin resistance is the («not-so») thrifty genotype / G.M. Reaven // Diabetologia.-1998.-Vol. 41, № 4.-P. 482-484.

228. Reaven G.M. Insulin resistance: a chicken that has come to roost / G.M. Reaven // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1999. - Vol. 892.-P. 45-57.

229. Reaven G.M. Syndrome X: 10 years after / G.M. Reaven // Drugs.-1999.-Vol. 58, Suppl. l.-P. 19-20.

230. Reaven G.M. The kidney: an unwilling accomplice in syndrome X / G.M. Reaven // Amer. J. Kidney Dis.-1997.-Vol. 30, № 6.-P. 928-931.

231. Reiter L. Familial hyperuricemic nephropathy / L. Reiter, M.A. Brown, J. Edmonds //Amer. J. Kidney Dis.-1995.-Vol. 25, № 2.-P. 235-241.

232. Relation between insulin resistance and plasma concentrations of lipid hydroperoxides, carotenoids, and tocopherols / F.S. Facchini, M.H. Humphreys, C.A. DoNascimento et al. //Amer. J. Clin. Nutr.-2000.-Vol. 72, № 3.-P. 776-779.

233. Relations of hyperuricemia with the various components of the insulin resistance syndrome in young black and white adults: the CARDIA study. Coronary Artery Risk Development in Young Adults / W. Rathmann, E. Funkhouser, A.R. Dyer,

234. J.M. Roseman //Ann. Epidemiol.- 1998.-Vol. 8, № 4.-P. 250-261.

235. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance, and plasma uric acid concentration / F. Facchini, Y.D. Chen, C.B. Hollenbeck, G.M. Reaven // JAMA.-1991.-Vol. 266, № 21.-P. 3008-3011.

236. Relationship of oxygen uptake capacity, serum uric acid and glucose tolerance in males and females, age 10-69 / H.J. Montoye, W.M. Mikkelsen, W.D. Block, R. Gayle //Amer. J. Epidemiol.-1978.-Vol. 108, № 4.-P. 274-282.

237. Relationships between serum uric acid and lipids in healthy subjects / C. Russo, O. Olivieri, D. Girelli et al. // Prev. Med.-1996.-Vol. 25, № 5.-P. 611-616.

238. Relative weight gain and obesity as a child predict metabolic syndrome as an adult / M.J. Vanhala, P.T. Vanhala, S.M. Keinanen-Kiukaanniemi et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999.-Vol. 23.-P. 656-659.

239. Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome / J. Holte, T. Bergh, C. Berne et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab.-1995.-Vol. 80.-P. 2586-2593.

240. Rittmaster R.S. 5-Alpha-reductase inhibitors / R.S. Rittmaster // J. Androl.-1997.-V61. 18.-P. 582-587.

241. Rittmaster R.S. The role of adrenal hyperandrogenism, insulin resistance, and obesity in the pathogenesis of polycystic ovarian syndrome / R.S. Rittmaater, N. Deshwal, L. Lehman // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1993.-Vol. 76.-P. 1295-1300.

242. Roles of LH and insulin resistance in lean and obese polycystic ovari sindrome / H. Grulet, A.C. Hecart, B. Delemer et al. // Clin. Endocrinol. Oxf. 1993 .-Vol. 38, № 6. - P. 621 - 626.

243. Rosenbaum D. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Decreased expression of GLUT-4 glucose transporters in adipocytes / D. Rosenbaum, R.S. Haber, A. Dunaif// Amer. J. Physiol.-.1993.-Vol. 264.-P. 197-204.

244. Rosenfield R.L. Acne, hirsutism, and alopecia in adolescent girls / R.L. Rosen-field, A.W. Lucky // Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer.-1993.-Vol. 22.-P. 507532.

245. Rosenfield R.L. Is polycystic ovary syndrome a neuroendocrine or an ovarian disorder? / R.L. Rosenfield // Clin Endocrinol.-1997.-Vol. 47.-P. 423-424.

246. Rosenfield R.L. Normal and almost normal variations in pubertal development. Premature pubarche and premature the larche revisited / R.L. Rosenfield // Horm. Res. 1994.-Vol. 41, Suppl. 2.-P. 7.

247. Rosenfield R.L. Role of androgens in the developmental biology of the pilose-baceous unit / R.L. Rosenfield, D. Deplewski //Amer. J. Med.-1995.-Vol. 98, Suppl. 1A.-P. 80-88.

248. Rosenfield R.L. Hyperandrogenism in peripubertal girls / R.L. Rosenfield // Pediatr. Clin. North. Amer. 1990. - Vol. 37, № 6. - P.1333-1358.

249. Rosenfield R.L. Puberty and its disorders in girls / R.L. Rosenfield // Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer. 1991. - Vol. 20, № 1. - P.l5 - 42.

250. Schneider D. Synergistic augmentation of expression of PAI-1 induced by insulin. VLDL, and fatty acids / D. Schneider, В. Sobei // Coron. Artery Dis.-1996.-Vol. 7.-P. 813-817.

251. Schwartz R. What is the significance of macrosomia? / R. Schwartz, KA. Teramo // Diabetes Care.-1999.-Vol. 22, № 7.-P. 1201-1205.

252. Searching for the polycystic ovary syndrome genes / M. Urbanek, R.S. Legro, D. Driscoll et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab.-2000.-Vol. 13, Suppl. 5.-P. 13111313.

253. Segregation analysis of serum uric acid in the NHLBI Family Heart Study / J.B. Wilk, L. Djousse, I. Borecki et al. // Hum. Genet.-2000.-Vol. 106, № 3.-P. 355-359.

254. Serine phosphorylation of human P450cl7 increaws 17,20 lyase activity: Implications for adrenarche and for the polycystic ovary syndrome / L. Zhang, H. Rodriguez, S. Ohno, et al. // Proc. Nati. Acad. Sci. USA.-1995.-Vol. 92.-P. 10619-10623.

255. Serum insulin and other cardiovascular risk indicators in children adolescents and young adults / T. Ronnemaa, M. Knip, P. Lautala et al. // Ann. Med.-1991.-Vol. 23.-P. 63-72.

256. Serum leptin is associated with serum uric acid concentrations in humans / B. Fruehwald-Schultes, A. Peters, W. Kern et al. // Metabolism.-1999.-Vol. 48, № 6.-P.677.680.

257. Serum sex hormone-binding globulin during puberty in girls and in different types of adolescent menstrual cycles / D. Apter, N.J. Bolton, G.L. Hammond, R. Vi-hko //ActaEndocrinol. (Copenh).-1984.-Vol. 107.-P. 413-419.

258. Serum triglycerides and blood coagulation factors VII and X, and plasminogen activator inhibitor-1 / M. Ohni, K. Mishima, K. Nakajima et al. // J. Atheroscler. Thromb.-1995.-Vol. 2, Suppl. l.-P. 41-46.

259. Serum uric acid and related factors in 500 hospitalized subjects / F. Saggiani, S.Pilati, G. Targher et al. //Metabolism.-1996.-Vol. 45, № 12.-P. 1557-1561.

260. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study / B.F. Culleton, M.G. Larson, W.B. Kannel, D. Levy // Ann. Intern. Med.-1999.-Vol. 131, № l.-P. 7-13.

261. Serum uric acid and serum lipids. Statistical correlations. Report of 1000 cases / G. Bouvenot, R. Bartolin, M. Sciara et al. // Sem. Hop.-1980.-Vol. 56, № 5-6.-P. 263-264.

262. Serum uric acid as an index of impaired oxidative metabolism in chronic heart failure / F. Leyva, S. Anker, J.W. Swan et al. // Eur. Heart. J.-1997.-Vol. 18, № 5.-P. 858-865.

263. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with Hyperuricemia is a common finding in NIDDM, but its significance as an independent risk factor for cardiovascular disease has remained uncertain / S. Lehto, L. Niskanen, T. Ronnemaa,

264. M. Laakso // Stroke.-1998.-Vol. 29, № 3.-P. 635-639.

265. Serum uric acid levels in obese children and adolescents: linkage to testosterone levels and pre-metabolic syndrome / C. Denzer, R. Muche, H. Mayer et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab.-2003.-Vol. 16, № 9.-P. 1225-1232.

266. Serum uric acid, secretion of insulin and resistency in nonhyperuricemic и hy-peruricemic corpulent female subjects / D. Sinagra, D. Greco, Scarpitta, V. Bonaven-tura // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.-1996.-Vol. 20, № 11.-P. 1041-1043.

267. Shamir R. Dietary therapy for children with hypercholesterolemia / R. Shamir, E.A. Fisher // Amer. Fam. Physician. 2000.-Vol. 61, № 3.-P. 675-682, 685686.

268. Slayden S.M. The role of androgen excess in acne / S.M. Slayden, R. Azziz // Androgen Excess Disorders in Women.-Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997.-P. 131-140.

269. Slot O. Hyperuricemia / O. Slot // Ugeskr. Laeger.-1994.-Vol. 156, № 16.-P. 2396-2401.

270. Smith A.T. Androgen overproduction in the prepubertal female / A.T. Smith, W.H. Hoffman // Clin. Obstet. Gynec. 1987. - Vol. 30, № 3. - P. 747 - 753.

271. Source localization of androgen excess in adolescent girls / L. Ibanez, N. Potau, M. Zampolli et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994.-Vol. 79.-P. 1778-1784. 343.Spencer S.J. Apoptosis in the human female reproductive tract / SJ. Spencer,

272. N.A. Cataldo, R.B. Jaffe // Obstet. Gynecol. Surv.-1996.-Vol. 51, № 5.-R 314-323.

273. Spyckerelle Y. Comparison of measurements of cholesterol, glucose and uric acid taken at 5-year intervals in children and adolescents / Y. Spyckerelle, J. Steinmetz, J.P. Deschamps // Arch, Fr. Pediatr.- 1992 .-Vol. 49, № 10.-P. 875-881.

274. Standards for ovarian volume in childhood and puberty / N.A. Bridges, A. Cooke, M.J.R. Healy et al. // Fertil. Steril.- 1993.-Vol. 60.-P. 456-460.

275. Stanhore R. Precocious pseudopuberty and ovarian follicular cysts / R. Stanhore, C.G.D. Brook //Amer. J. Dis. Child. 1985. - Vol. 139, № 3. - P. 222 - 228.

276. Staub M. Uric acid as a scavenger in oxidative stress / M. Staub // Orv. Hetil.-1999.-Vol. 140, № 6.-P. 275-279.

277. Steele Т.Н. Hyperuricemic nephropathies / Т.Н. Steele //Nephron.-1999.-Vol. 81, Suppl. 1.-P. 45-49.

278. Steinberger J. Diagnosis of the metabolic syndrome in children / J. Steinberger // Curr. Opin. Lipidol. 2003.-Vol. 14, № 6.-P. 555-559.

279. Stone N.J. Secondary causes of hyperlipidemia / N.J. Stone // Med. Clin. North. Amer. 1994.-Vol. 78.-P. 117-141.

280. Swinburn B.A. The thrifty genotype hypothesis: how does it look after 30 years? / B.A. Swinburn // Diabet Med.-1996.-Vol. 13, № 8.-P. 695-699.

281. Synthesis of ascorbate and urate in the ovary of water buffalo / M.S. Spag-nuolo, L. Cigliano, M. Balestrieri et al. // Free Radic. Res.-2001.-Vol. 35, № 3.-P. 233-243.

282. Syrjanen J. Hypertriglyceridaemia and hyperuricaemia are risk factors for progression of IgA nephropathy / J. Syrjanen, J. Mustonen, A. Pasternack // Nephrol. Dial. Transplant.- 2000.-Vol. 15.-P. 34-42.

283. Tanis B.C. Effect of thyroid substitution on hypercholesterolaemia in patients with subclinical hypothyroidism: A reanalysis of intervention studies / B.C. Tanis, G.J. Westendorp, H.M. Smelt// Clin. Endocrinol.-1996.-Vol. 44.-P. 643-649.

284. The Adrenarche: Prolactin, Gonadotropins, Adrenal Androgens and Corttisol / L.N. Parker, J. Sack, D.A. Fisher, W.D. Odell // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1976. -Vol.46, №6. -P. 396-401.

285. The C677T mutation in the methylene tetrahydrofolate reductase gene increases serum uric acid in elderly men / M. Zuo, H. Nishio, M.J. Lee et al. // J. Hum. Genet.-.2000.-Vol. 45, № 4.-P. 257-262.

286. The effect of ovarian wedge resection on circulating gonadotropin and ovarian steroid levels in patient with polycystic ovary syndrome / H.L. Judd, D.S. Rigg, D.C. Anderson, S.S. Yen // J. Clin. Endocr. Metab.-1976.-Vol. 43, № 2.-P. 347-355.

287. The epidemiology of gout and hyperuricemia in a rural population of Java / J, Darmawan, H.A. Valkenburg, K.D. Muirden, R.D.Wigley // J. Rheumatol.-1992,-Vol. 19, № 10.-P. 1595-1599.

288. The epidemiology study of hyperuricemia and gout in a community population of Huangpu District in Shanghai / S. Chen, H. Du, Y. Wang, L. Xu // Chin. Med. J. (Engl.). 1998.-Vol. Ill, № 3.-P. 228-230.

289. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase / P.A. Kern, M. Saghi-zadeh, J.M. Ong et al. // J. Clin. Invest.-1995. Vol. 95, № 5.-P. 2111-2119.

290. The glycolytic pathway to coronary heart disease: a hypothesis / F. Leyva, C.S. Wingrove, I.F. Godsland, J.C. Stevenson // Metabolism.-1998.-Vol. 47, № 6.-P. 657

291. The insulin sensitizing agent troglitazone A novel therapy for the polycystic ovary syndrome / A. Dunaif, D. Scott, D. Finegood et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996.-Vol. 81.-P. 3299-3306.

292. The modified minimal model Application to measurement of insulin sensitivity in Children / W.S. Cutfield, R.N. Bergman, R.K. Menon, M.A. Sperling // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1990.-Vol. 70.-P. 1644-1650.

293. The natural history of autonomous gonadal function, adrenarche, and central puberty in gonadotropinindependent precocious puberty / P.A. Boepple, L.S. Frisch, M.E. Wierman et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 75, № 6. - P. 1550 -1555.

294. The phosphorylation status of insulin-like growth factor-binding protein-1 in prepubertal obese children / T. Kamoda, H. Saitoh, S. Nakahara et al. // Eur. J. Endocrinol. 1999.-Vol. 141.-P. 585-589.

295. The prevalence of polycystic ovaries or ultrasound scanning in a population of randomly selected women / C.M. Farquhar, M. Birdsall, P. Manning et al. // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol.- 1994.-Vol. 34.-P. 67-72.

296. The Regulation of human P450cl7 activity relationship to premature adren-arche, insulin resistence and the policistic ovary syndrome / R.J. Auchus, D.H. Geller, T.C. Lee, W.L. Miller // Trends in Endocrinol. Metab. 1998.-Vol. 9, № 2. - P. 47-50.

297. The role of hyperinsulinemia on the renal mechanism of hyperuricemia in overweight patients with essential hypertension / T. Takada, K. Kikuchi, T. Hasegawa et al. // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi.-1991.-Vol. 67, № 8.-P. 861-870.

298. The role of ultrasound in the study of polycystic ovarian disease / L. Parisi, M. Tramonti, S. Casciano et al. // J. Clin. Ultrasound. 1982. - Vol. 10, № 4.-P, 167-172.

299. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome / E. Diamanti-Kandarakis, C. Kouli, T. Tsianateli et al. //Eur. J. Endocrinol.-1998.-Vol. 138.-P. 269-274.

300. Thirty-seven candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin / M. Urbanek, R.S. Legro, D.A. Driscoll et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1999.-Vol. 96, № 15.-P. 8573-8578.

301. Thomas S.E. Leave no «stone» unturned: understanding the genetic bases of calcium-containing urinary stones in children / S.E.Thomas, F.B. Stapleton // Adv. Pediatr.-2000.-Vol. 47.-P. 199-221.

302. Tracking of serum lipids and lipoproteins in children over an 8-year period: the Bogalusa Heart Study / D.S. Freedman, C.L. Shear, S.R. Srinivasan et al. // Prev. Med.-1985.-Vol. 14.-P. 203-216.

303. Two independent mutational events in the loss of urate oxidase during homi-noid evolution / X.W. Wu, D.M. Muzny, C.C. Lee, C.T. Caskey // J. Mol. Evol.-1992.-V61. 34.-P. 78-84.

304. Tykarski A. Evaluation of renal handling of uric acid in essential hypertension: hyperuricemia related to decreased urate secretion / A. Tykarski// Nephron.-1991.-Vol. 59, № 3.-P. 364-368.

305. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipi-daemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth / D.J.P. Barker, C.N. Hales,

306. C.H.D. Fall et al. //Diabetologia.-1993.-Vol. 36.-P. 62-67.

307. Tyrosine-based membrane protein sorting signals are differentially interpreted by polarized Madin-Darby canine kidney and LLC-PK1 epithelial cells / D.L. Roush, C.J. Gottardi, H.Y. Nairn et al. // J. Biol. Chem. -1998.-Vol. 273.-P. 26862-26869.

308. Ultrasonic evaluation of multicystic ovaries in childhood / V. Klingmuller, C. Koch, R. Egidi et al. // Z. Kinderchir. 1989. - Vol. 44, № 4. - P. 203 - 207.

309. Updated Provisional WHO/ICCIDD Reference Values for Sonographic Thyroid Volume in Iodine-Replete School-age Children/M.B. Zimmermann, L. Molinari, M. Spehl et al.//IDD Newsletter.-2001.- Vol.17, № 1.- P. 12.

310. Uric acid and serum antioxidant capacity: a reaction to atherosclerosis? / F.J. Nieto, C. Iribarren, M.D. Gross et al. //Atherosclerosis.-2000.-Vol. 148, № l.-P. 131139.

311. Uric acid in childhood essential hypertension / J.W. Prebis, A.B. Gruskin, M.S. Polinsky, H.J. Baluarte // J. Pediatr.-1981.-Vol. 98, № 5.-P. 702-707.

312. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis / B.N. Ames, R. Cathcart, E. Schwiers, P. Hochstein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1981.-Vol. 78, № ll.-P. 6858-6962.

313. Usefulness of an ACTH test in the diagnosis of nonclassical 21 hydroxylase deficiency among children presenting with premature pubarche / L. Ibanez, M.R. Bonnin, M. Zampolli et al. // Horm. Res.-1995.-Vol. 44.-P. 51-56.

314. Van Assche FA. Symmetric and asymmetric fetal macrosomia in relation tolong-term consequences / FA. Van Assche // Amer. J. Obstet. Gynecol.-1997.-Vol. 177.-P. 1563-1564.

315. Venkatesan A.M. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: progress and paradoxes / A.M. Venkatesan, A. Dunaif, A. Corbould // Recent. Prog. Horm. Res.-2001.-Vol. 56.-P. 295-308.

316. Venkov C. Identification of authentic estrogen receptors in cultured endothelial: a potential mechanism for steroid hormone regulation of endothelial function / C. Venkov, A. Rankin, D. Vaughan // Circulation.- 1996.- Vol. 94.-P. 127-133.

317. Vuorinen-Markkola H. Hyperuricemia and insulin resistance / H. Vuorinen-Markkola, H. Yki-Jarvinen// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1994.-Vol. 78, № l.-P. 2529.

318. Whitaker R.C. Role of the prenatal environment in the development of obesity / R.C. Whitaker, W.H. Dietz // J. Pediatr.-1998.-Vol. 132.-P. 768-776.

319. Wild R.A. Obesity, lipids, cardiovascular risk, and androgen excess / R.A. Wild // Amer. J. Med. 1995. - Vol. 98, Suppl. 1 A. -P. 27-32.

320. Witchel S.F. Glucocorticoid resistance in premature pubarche and young hyper-androgenism / S.F. Witchel, R.R. Smith // Mol. Genet. Metab.-1999.-Vol. 66, № 2.-P. 137-141.

321. Witchel S.F. Ovarian responses to hCG stimulation: insulin resis-tance/hyperinsulinaemia vs. insulin deficiency / S.F. Witchel, S. Arslanian // Clin. Endocrinol. (Oxf).-1999.-Vol. 51, № l.-P. 127-130.

322. World leaders in endocrinology call for new diabetes guidelines.- Washington, 2001.

323. Yajnik C. Interactions of perturbations in intrauterine growth and growth during childhood on the risk of adult-onset disease / C. Yajnik // Proc. Nutr. Soc.-2000.-Vol.59, № 2.-P. 257-265.

324. Yen S.S.C. The polycystic ovary syndrome / S.S.C. Yen // J. Clin Endocrinol (Oxf).- 1980.-V61. 12.-P. 177-207.

325. Yokogoshi Y. Abnormal serum uric acid level in endocrine disorders / Y. Yokogoshi, S. Saito Nippon Rinsho.-1996.-Vol. 54, № 12.-P. 3360-3363.

326. Yonetani Y. Catecholamine-induced hyperuricemia in eviscerated rats with functional hepatectomy / Yonetani Y, Iwaki K. // Jpn. J. Pharmacol.-1981.-Vol. 31, № 3.-P. 323-332.

327. Zamorski M.A. Management of suspected fetal macrosomia / M.A. Zamorski, W.S. Biggs //Amer. Family Physician.- 2001.-Vol. 63, № 2.-P. 302-306.

328. Zawadsky J.K. Diagnostic criteria for Polycystic Ovary Syndrome: Towards a rational approach / J.K. Zawadsky, A. Dunaif // Polycystic Ovary Syndrome.-Cambridge, MABlackwell Scientific, 1992.-P. 377-384.

329. Zawadzki J. Disorders of tubular transport of uric acid leading to hyperuricemia / J. Zawadzki, P. Januszewicz //Pol. Arch. Med. Wewn.-1992.-Vol. 88, № l.-P. 43-48.

330. Zilversmit D.B. Atherogenesis: a postprandial phenomenon / D.B. Zilversmit // Circulation.-1979.-Vol. 60.-P. 473-485.

331. Zimmet P.Z. Hyperinsulinemia how innocent a bystander? / P.Z. Zimmet //Diabetes Care.-1993.-Vol. 16, Suppl. 3.-P. 56-70.- 328