Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Изучение механизма генерации супероксид-аниона в интрактных митохондриях в присутствии люцигенина

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Круглов, Алексей Георгиевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Механизмы генерации супероксид-аниона (СА) в митохондриях. Роль С А в повреждении митохондрий и клеток

1.1. Митохондрии как один из основных источников активных форм кислорода (АФК) в клетках. Скорость образования АФК в различных препаратах митохондрий, измеренная с использованием ферментных и химических методов

1.2. Идентификация СА в качестве предшественника гидроперекиси в митохондриях

1.3. Механизмы генерации С А в митохондриях

1.4. Механизмы генерации С А в митохондриях, индуцированной редокс-активными соединениями

Глава 2. Механизмы регуляции уровня С А митохондриями и их физиологическое значение в защите клеток от окислительного стресса

2.1. Регуляция скорости генерации С А в дыхательной цепи сопряженных митохондрий

2.1.1. Особенности генерации АФК (СА) в митохондриях в присутствии различных субстратов окисления

2.1.2. Потенциал-зависимость генерации СА в митохондриях

2.1.3. Гипотеза о роли потенциал-зависимых изменений скорости генерации СА в митохондриях в защите клеток от окислительного стресса

2.2. Основные реакции утилизации С А в митохондриях

2.3. Мишени и механизмы повреждающего действия АФК в митохондриях и клетках

Глава 3. Методологические проблемы регистрации С А в митохондриальных препаратах с помощью химических ловушек и ферментных методов

3.1. Компартментализация и кинетические характеристики основных реакций образования и превращений С А в митохондриях

3.2. Особенности применения современных методов количественной и/или качественной оценки скорости генерации СА в митохондриях

3.2.1. Ферментативные и химические методы косвенной регистрации образования СА по накоплению гидропероксида

3.2.2. Методы прямой регистрации СА с помощью химических ловушек

3.2.2.1. Требования, предъявляемые к системе детектирования

СА в митохондриях

3.2.2.2. Кинетические характеристики реакций взаимодействия химических ловушек с СА в гомогенных водных химических и ферментативных системах

3.2.2.3. Анализ возможностей и ограничений применения химических ловушек для регистрации СА в митохондриальных системах

3.3. Обоснование выбора люцигенина для регистрации образования С А в интактных митохондриях

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Химические препараты и биологические объекты, использовавшиеся в экспериментах

2. Выделение митохондрий из печени крыс

3. Методика проведения экспериментов 70 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 1. Люцигенин-зависимая хемилюминесценция (ЛЗХ). в интактных митохондриях

1.1. Исследование лимитирующих стадий и локализации реакций генерации ЛЗХ в интактных митохондриях печени с помощью ингибиторного анализа

1.1.1. Кинетика ЛЗХ в митохондриях и ферментной системе, содержащей ксантиноксидазу, в присутствии различных концентраций люцигенина

1.1.2. Зависимость накопления и распределения люцигенина в митохондриях от его концентрации в среде инкубации

1.1.3. Влияние ингибиторов дыхательной цепи митохондрий на генерацию ЛЗХ

1.2. Корреляция изменений ЛЗХ и степени восстановленности компонентов дыхательной цепи при прямом и обратном переносе электронов в условиях постоянных или меняющихся значений Дф

1.2.1. J13X в митохондриях, окисляющих различные субстраты дыхания

1.2.2. Влияние степени восстановленности никотинамидных нуклеотидов на уровень JI3X в условиях индукции обратного переноса электронов

1.2.3. Быстрые обратимые и необратимые изменения J13X в митохондриях при различных функциональных нагрузках в присутствии высоких концентраций люцигенина

1.3. Схема предполагаемого механизма генерации JI3X в комплексе III

Глава 2. Механизм люцигенин-зависимой генерации С А в интактных митохондриях в условиях максимального восстановления компонентов дыхательной цепи цианидом

2.1. Выбор условий регистрации цианид-резистентного дыхания и JI3X

2.2.Цианид-резистентное дыхание митохондрий, индуцированное люцигенином

2.2.1. Влияние начального состояния митохондрий и изменений величины трансмембранного потенциала на кинетику цианид-резистентного дыхания

2.2.2. Действие ингибиторов дыхательной цепи на цианид-резистентное дыхание

2.3. Люцигенин-зависимая хемилюминесценция и регистрация изменений величины трансмембранного потенциала

2.3.1. Зависимость процесса генерации JI3X от изменений трансмембранного потенциала

2.3.2. Механизмы увеличения проницаемости внутренней мембраны митохондрий в условиях высокой скорости образования С А

2.3.3. Действие ингибиторов дыхательной цепи на JI3X

2.4. Качественные различия в механизмах индукции цианид-резистентного дыхания и JI3X и их возможные причины

Глава 3. Исследование механизмов и регуляции повреждающего действия люцигенина и других редокс-активных соединениий - генераторов С А на изолированных митохондриях и в клеточных системах

3.1. Индукция люцигенином открывания Са2+-зависимой неселективной поры во внутренней мембране митохондрий

3.2. Корреляция изменений JI3X и величины кальциевой емкости митохондрий, окисляющих различные субстраты в присутствии низких концентраций менадиона

3.3. СА-зависимое повреждение мембраны митохондрий дигидролипоевой кислотой

3.4. Цитостатическое и цитотоксическое действие люцигенина

3.5. Использование приема регистрации кинетических характеристик JI3X для оценки изменений скорости генерации СА и ионной проницаемости мембраны митохондрий, индуцированных прооксидантами

Введение Диссертация по биологии, на тему "Изучение механизма генерации супероксид-аниона в интрактных митохондриях в присутствии люцигенина"

Считается общепринятым, что дыхательная цепь митохондрий является одним из основных генераторов супероксид-аниона (СА) и гидроперекиси в клетках (Chance В., et al., 1979). Активные формы кислорода (АФК), образующиеся в митохондриях, способны модифицировать многие биомолекулы и рассматриваются в качестве мощного повреждающего фактора по отношению к клеткам и самим митохондриям. Известно также, что стимуляция образования АФК в митохондриях может индуцировать программируемую гибель нормальных или трансформированных клеток (Kroemer G. and Reed J.C., 2000).

С другой стороны, в последнее время в работах Скулачева В.П. (Skulachev V.P., 1999) и Евтодиенко Ю.В. (Evtodienko Y.V., 2000) развиваются представления о том, что АФК- и Са -зависимое (периодическое) открывание неспецифической поры, является механизмом, который защищает митохондрии от окислительного стресса вследствие снижения концентрации кислорода митохондриями в разобщенном состоянии. Поэтому применение адекватных методов для выявления изменений уровня АФК в интактных митохондриях и клетках при различных функциональных воздействиях чрезвычайно важно.

Получению количественной оценки уровня АФК в интактных митохондриях препятствует, прежде всего, высокая активность эндогенных супероксиддисмутаз (СОД) и каталазы. В связи с этим, наиболее корректным приемом представляется использование проникающих в митохондрии химических ловушек, которые позволяют регистрировать СА непосредственно в гидрофобных центрах его генерации, недоступных прямому действию СОД.

Для регистрации СА в митохондриях и клетках широко применяется высокочувствительный и специфичный хемилюминесцентный зонд - дикатион люцигенин. Однако, определение уровня СА в митохондриях с помощью люцигенина сопряжено с рядом проблем: 1) считается, что люцигенин-зависимая хемилюминесценция (JI3X) является следствием взаимодействия СА с катион-радикалом люцигенина, который образуется в дыхательной цепи митохондрий в результате одноэлектронного восстановления люцигенина (Li Y., et al., 1998). Следовательно, при изучении процесса генерации СА в дыхательной цепи необходимо учитывать влияние функционального состояния митохондрий (величины трансмембранного потенциала (Дф), степени восстановленное™ переносчиков дыхательной цепи) не только на образование СА, но и на распределение люцигенина в митохондриях и реакцию его восстановления. Имеющиеся в литературе данные по выявлению мест образования СА и генерации JI3X в присутствии люцигенина, получены без учета этого влияния и не могут быть однозначно интерпретированы; 2) недавно обнаружено, что люцигенин способен усиливать генерацию СА в ферментных системах и вызывает цианид-резистентное дыхание в митохондриях, что связано с индукцией реакции автоокисления катион-радикала люцигенина кислородом (Liochev S. and Fridovich I., 1998, Li Y., et al., 1998). Однако, условия и механизм возникновения люцигенин-зависимой генерации СА в митохондриях в присутствии цианида, равно как и возможность индуцированной люцигенином продукции СА в отсутствие цианида не были исследованы.

Изучение механизма генерации JI3X в митохондриях, характеризующихся различным состоянием компонентов дыхательной цепи (в условиях функционирования или блокирования цитохромоксидазы цианидом), является важным для определения условий, в которых люцигенин может использоваться, с одной стороны, в качестве индикатора эндогенно образующегося в митохондриях

СА и, с другой стороны, для индукции генерации СА, в митохондриях, что может найти применение при разработке новых приемов химиотерапии опухолей.

Целью данной работы являлось изучение механизма генерации СА в интактных митохондриях в присутствии люцигенина и исследование возможного влияния люцигенин-зависимой генерации СА на функции митохондрий и клеток. В соответствии с целью были поставлены основные задачи:

1) исследовать лимитирующие стадии и локализацию реакций генерации JI3X в дыхательной цепи интактных митохондрий с помощью ингибиторного анализа;

2) оценить изменения уровня СА (и/или JI3X) в интактных изолированных митохондриях при различных функциональных нагрузках: окислении субстратов дыхательной цепью, инициации синтеза АТР и транспорте Са , индукции неспецифической митохондриальной поры, т.е. условиях, близких к физиологическим;

3) определить условия и изучить механизм возникновения люцигенин-зависимой генерации СА в митохондриях при блокировании цитохромоксидазы цианидом;

4) оценить влияние гиперпродукции СА, индуцированной люцигенином, на ионную проницаемость внутренней мембраны изолированных митохондрий и состояние Са2+-зависимой, циклоспорин А-чувствительной митохондриальной неспецифической поры;

5) изучить возможность использования генераторов СА в митохондриях для подавления роста трансформированных клеток в культуре.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Круглов, Алексей Георгиевич

ВЫВОДЫ

1. Зарегистрированы быстрые и обратимые изменения уровня люцигенин-зависимой хемилюминесценции (ЛЗХ) и супероксид-аниона (СА) в интактных дышащих митохондриях при инициации процессов синтеза АТР и транспорта Са . Максимальный уровень ЛЗХ наблюдается в состоянии 4 дыхания и уменьшается при переходе митохондрий в состояние 3.

2. Показано, что генерация сигнала ЛЗХ и СА в митохондриях является потенциал-зависимым процессом и хорошо коррелирует с изменениями степени восстановленности компонентов дыхательной цепи в условиях индукции обратного переноса электронов или применения специфических ингибиторов.

3. С использованием приема поддержания величины трансмембранного потенциала на внутренней мембране и методов ингибиторного анализа установлено, что в интактных митохондриях, окисляющих различные субстраты, реакции генерации ЛЗХ и СА подавляются антимицином А и миксотиазолом и протекают, главным образом, в комплексе III дыхательной цепи.

4. Показано, что при кратковременной инкубации митохондрий с низкими концентрациями люцигенина (5-25 мкМ) его потенциал-зависимое накопление и связывание может лимитировать процесс генерации ЛЗХ. При высоких концентрациях зонда содержание связанного люцигенина достигает 5-10 нмолей на 1 мг белка митохондрий и, следовательно, в данных экспериментальных условиях потенциал-зависимое перераспределение люцигенина в мембране не является фактором, который лимитирует регистрацию образующегося в дыхательной цепи СА.

5. Сделано заключение, что вследствие значительного накопления люцигенина во внутренней мембране, создается одно из условий активации реакций образования аутооксидабельного катион-радикала люцигенина, что в изученных нами условиях не позволяет однозначно идентифицировать источники регистрируемого люцигенином СА: дыхательную цепь митохондрий или собственно катион-радикал люцигенина.

6. Исследован механизм индуцированной люцигенином генерации СА в митохондриях в условиях цианид-резистентного окисления различных субстратов. Показан многостадийный механизм образования аутооксидабельного катион-радикала люцигенина. На основании данных ингибиторного анализа цианид-резистентного дыхания и ЛЗХ сделано заключение о двухэлектронном механизме восстановления люцигенина комплексами I или II и участии Q-связывающих центров комплекса III в процессах окисления восстановленного люцигенина (Люц(2е)) и образования СА. Предложена новая схема организации путей переноса электронов, которая включает образование люцигенином электронных шунтов в дыхательной цепи митохондрий.

7. Обнаружены качественные различия в механизмах индукции ЛЗХ и цианид-резистентного дыхания. Выдвинуто предположение, что существование строгой зависимости процесса генерации ЛЗХ от величины трансмембранного

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе представлены результаты изучения механизмов генерации люцигенин-зависимой хемилюминесценции (ЛЗХ) и супероксид-аниона (СА) в интактных изолированных митохондриях в различных условиях: при блокировании переноса электронов специфическими ингибиторами, модулировании восстановленности компонентов дыхательной цепи другими методами, а также в условиях близких к физиологическим - при различных функциональных нагрузках.

В первой части работы рассмотрены результаты изучения условий возникновения, лимитирующих стадий и локализации реакций генерации ЛЗХ. Регистрации кинетики ЛЗХ, определение содержания люцигенина в различных компартментах митохондрий и применение ингибиторного анализа позволило установить, что генерация сигнала ЛЗХ в митохондриях является Аф-зависимым процессом и хорошо коррелирует с изменениями степени восстановленности компонентов дыхательной цепи при индукции обратного переноса электронов и применении специфических ингибиторов.

С использованием приема поддержания величины Аф на внутренней мембране впервые показано, что в интактных митохондриях, окисляющих различные субстраты, реакции генерации ЛЗХ и СА подавляются антимицином А и миксотиазолом и протекают, главным образом, в комплексе III дыхательной цепи - основном месте образования СА, регистрируемого другими методами.

Изучение концентрационной зависимости аккумуляции люцигенина энергизованными митохондриями и его распределения между различными пулами - Аф-зависимым и связанным (Аф-независимым), показало, что при кратковременной инкубации митохондрий с низкими концентрациями люцигенина (<25 мкМ) его Дф-зависимое накопление и связывание может лимитировать процесс генерации ЛЗХ. При высоких концентрациях зонда содержание связанного люцигенина достигает 5-10 нмолей на 1 мг белка митохондрий и, следовательно, в данных условиях Дф-зависимое перераспределение люцигенина в мембране не является фактором, который лимитирует регистрацию образующегося в дыхательной цепи СА.

В связи с этим в исследованиях быстрых изменений скорости генерации СА в митохондриях мы применяли люцигенин в относительно высоких (50-400 мкМ) концентрациях, что обеспечивает его быстрое накопление митохондриями. Указанный методический подход позволил наблюдать быстрые обратимые и необратимые изменения уровня ЛЗХ (СА) в митохондриях при различных функциональных нагрузках - индукции синтеза АТР из ADP и Р;, транспорте Са2+ и открывании циклоспорин А-чувствительной поры. Максимальный уровень ЛЗХ наблюдается в состоянии 4 дыхания и снижается при переходе митохондрий в состояние 3. Эти результаты хорошо согласуются с литературными данными, полученными с помощью других методов, об изменениях скорости генерации СА в митохондриях в аналогичных условиях.

Локализация реакций генерации ЛЗХ и СА в комплексе III, существование корреляции изменений уровня ЛЗХ и степени восстановленности компонентов дыхательной цепи, позволяют предположить, что люцигенин может быть использован, но, по-видимому, только для качественной регистрации образования СА в митохондриях. Вследствие значительного накопления люцигенина во внутренней мембране, создается одно из условий активации реакций образования аутооксидабельного катион-радикала люцигенина, что в изученных нами условиях не позволяет однозначно идентифицировать источник регистрируемого СА - дыхательную цепь митохондрий или катион-радикал люцигенина. Учитывая косвенные данные, о повреждающем действии люцигенина в высоких концентрациях при сравнительно длительной инкубации с митохондриями (в присутствии пороговых, но не разобщающих концентраций

Са ), можно предполагать, что если люцигенин-зависимое образование СА имеет место в дыхательной цепи в отсутствие ингибиторов, то скорость этого процесса должна быть во много раз меньше, чем при использовании другого генератора СА -менадиона.

В настоящее время в литературе отсутствуют какие-либо данные о критических условиях и механизме образования аутооксидабельного катион-радикала люцигенина в дыхательной цепи митохондрий. Поэтому в работе представлены результаты исследования этого принципиально важного процесса, полученные в модельной системе - митохондриях, с максимально восстановленной цианидом дыхательной цепью, когда в присутствии высоких концентраций люцигенина (более 50 мкМ), наблюдается цианид-резистентное дыхание.

Установлено, что в интактных митохондриях в условиях цианид-резистентного окисления сукцината или пирувата с малатом восстановление люцигенина происходит по двухэлектронному механизму в комплексе II или I дыхательной цепи. Продукт восстановления, (Люц(2е)), способен шунтировать TTFA и ротеноновый блоки и переносить электроны с комплексов II или I на комплекс III. С использованием специфических ингибиторов переноса электронов показано участие Q-связывающих центров комплекса III в реакциях одноэлектронного окисления Люц(2е), которое сопровождается образованием катион-радикала люцигенина и мощной генерацией СА.

В работе выявлено существование двух качественно различных процессов превращений образующегося в митохондриях СА: 1) взаимодействие СА с катион-радикалом люцигенина (генерация ЛЗХ); 2) диспропорционирование генерируемого СА (цианид-резистентное дыхание). Скорость первого процесса в 105-106 раз меньше, чем второго. В отличие от цианид-резистентного дыхания, он является строго Дф-зависимым и подавляется только при совместном действии миксотиазола и антимицина А. Для объяснения феномена строгой Дф-зависимости генерации ЛЗХ в митохондриях в работе рассматривается альтернативный механизм взаимодействия люцигенина с дыхательной цепью, согласно которому, ЛЗХ является результатом реакции СА и катион-радикала люцигенина, образующегося при одноэлектронном восстановлении люцигенина на цитохромах группы b в комплексе III.

Таким образом, сравнительное изучение механизмов генерации ЛЗХ при различном уровне восстановленности компонентов дыхательной цепи, включая условия индукции цианид-резистентного дыхания, позволило нам выявить существование новых реакций люцигенина и существенно модифицировать известную схему превращений люцигенина в митохондриях.

В работе впервые продемонстрировано, что активация реакции автокисления катион-радикала люцигенина (в присутствии цианида) сопровождается увеличением ионной проницаемости внутренней мембраны митохондрий. Установлено, что в зависимости от условий люцигенин может вызывать, как циклоспорин А-чувствительное, так и циклоспорин А-нечувствительное увеличение ионной проницаемости. Циклоспорин А-нечувствительное увеличение ионной проницаемости выявляется только при наличии на мембране значительного потенциала.

В третьей части работы представлены результаты изучения повреждающего действия люцигенина и других редокс-активных соединений -генераторов СА на митохондрии и клетки в условиях, максимально приближенных к физиологическим. Сравнительное изучение эффектов люцигенин-, менадион- и дигидролипоат-зависимой генерации СА в интактных митохондриях (в отсутствие цианида) на функциональные характеристики изолированных митохондрий позволило установить, что люцигенин в высоких концентрациях, также как и другие генераторы СА, способен индуцировать открывание циклоспорин А-чувствительной поры, что указывает на возможность образования аутооксидабельного катион-радикала люцигенина в условиях нормального переноса электронов в дыхательной цепи (состояние 4 дыхания).

В настоящей работе впервые продемонстрировано цитотоксическое и цитостатическое действие люцигенина по отношению к некоторым видам трансформированных клеток. Обнаружено, что цитотоксическое и цитостатическое действие люцигенина потенцируется при блокировании открывания митохондриальной поры циклоспорином А. Механизмы этого явления обсуждаются.

Важным результатом настоящей работы явилось выяснение причин спонтанного подавления сигнала ЛЗХ, наблюдаемого в митохондриях при использовании люцигенина в высоких концентрациях, а также других генераторов СА. Одновременная регистрация нескольких характеристик функционального состояния митохондрий (Аф и набухания) позволила установить, что в присутствии прооксидантов продолжительность фазы роста и инициация фазы падения ЛЗХ связаны с изменением ионной проницаемости внутренней мембраны. Показано, что эффект спонтанного ингибирования ЛЗХ обусловлен, в первую очередь, индукцией неспецифической митохондриальной поры.

Для оценки изменений уровня эндогенной или индуцированной прооксидантами генерации СА в митохондриях с помощью люцигенина широко используется прием определения интегральной ЛЗХ за большие (до 1 часа) промежутки времени. Полученные нами новые данные о причинах многофазных изменений сигнала ЛЗХ в присутствии прооксидантов дают основания полагать, что единственным корректным приемом качественной оценки скорости индуцированной генерации СА является регистрация увеличения ЛЗХ (в ответ на добавление прооксидантов) в начальный период времени. В пользу этого предположения говорят данные о том, что величина начального прироста уровня ЛЗХ после добавления к митохондриям менадиона или ДГЛК хорошо

-у, коррелирует с эффективностью этих агентов вызывать СА- и Са -зависимое открывание неспецифической поры в митохондриях в условиях окисления различные субстратов дыхания.

Анализ данных об особенностях накопления люцигенина в митохондриях и кинетике его повреждающего, по отношению к митохондриям, действия, а также литературных данных о кинетике ЛЗХ в присутствии низких концентраций люцигенина (Li Y., et al., 1998; 1999), ставят под сомнение правомерность применения низких концентраций люцигенина для количественной оценки скорости эндогенной генерации СА в интактных митохондриях. Так, при кратковременной инкубации с низкими концентрациями люцигенина регистрация СА в начальный период времени лимитируется низкой скоростью накопления зонда в митохондриях. При длительной инкубации, также как и при использовании высоких концентраций зонда, наблюдается отдаленный во времени эффект резкого спонтанного подавления ЛЗХ, очевидно связанного с накоплением люцигенина в митохондриях.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Круглов, Алексей Георгиевич, Пущино

1. Акименко В.К. Альтернативные оксидазы микрорганизмов. М.: Наука, 1989, 263с.

2. Григолава И.В., Ксензенко М.Ю., Константинов А.А., Тихонов А.Н., Керимов Т.М., Рууге Э.К. Тайрон как спиновая ловушка для супероксидных радикалов, образуемых дыхательной цепью субмитохондриальных частиц // Биохимия (1980), 45(1), 75-82.

3. Григоровский A.M. и Симеонов А.А. Превращения люцигенина // Жур. Общ. Хим. (1951), 21, 589-600.

4. Зинченко В.П., Холмухамедов Э.Л., Евтодиенко Ю.В. Определение мембранного потенциала митохондрий в различных метаболических состояниях с помощью люминесцентной метки // Studia biophys. (1975), 2, 91-98.

5. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Темнов А.В. и др. Влияние отрицательных гидроаэроионов на структуру и функциональные свойства митохондрий // Биофизика (1987), 32, 313-321.

6. Кондрашова М.Н., Сирота Т.В., Темнов А.В., Белоусова Ж.В., Петруняка В.В. Обратимая организация митохондрий в ассоциаты как фактор регуляции дыхания // Биохимия (1997), 62(2), 154-163.

7. Коркина О.В. и Рууге Э.К. Генерация супероксидных радикалов митохондриями сердца: исследование методом спиновых ловушек в условиях непрерывной оксигенации // Биофизика (2000), 45(4), 695-699.

8. Леденев А.Н. и Рууге Э.К. Генерация супероксидных радикалов митохондриями сердца в условиях ишшемии // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. (1985), 9, 303-305.

9. Леденев А.Н., Попова Е.И., Константинов А.А., Рууге Э.К. Детектирование супероксидных радикалов в интактных митохондриях сердца методом спиновых ловушек // Биофизика (1985), 30(4), 708-709.

10. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. / Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск, (1994), 203 с.

11. Саифутдинов Р.Г. Влияние эпинефрина на уровень свободных радикалов в человеческой плазме и эритроцитах // Бюл. Эксп. Биол. Мед. (1982), 94(10), 78-79.

12. Скулачев В.П. Снижение внутриклеточной концентрации О2 как особая функция дыхательных систем клетки // Биохимия (1994) 59(12)6 1910-1912.

13. Ставровская И.Г., Сирота Т.В., Саакян И.Р., Кондрашова М.Н. Оптимизация энергозависимых процессов в митохондриях печени и мозга крыс после вдыхания отрицательных аэроионов // Биофизика (1998), 43(5), 766-771.

14. Темнов А.В., Сирота Т.В., Ставровская И.Г., Фойгель А.Г., Кондрашова М.Н. Влияние супероксида воздуха на структурную организацию и фосфорилирующее дыхание митохондрий // Биохимия (1997), 62(10), 10721079.

15. Aebi, Н.Е. Catalase / Methods of enzymatic analysis (ed. H.U. Bergmeyer, Wiley, New York), (1984), 3, 273-286.

16. Afanas'ev I.B., Korkina L.G., Suslova T.B., Soodaeva S.K. Are quinones producers or scavengers of superoxide ion in cells? // Arch. Biochem. Biophys. (1990), 281(2), 245-250.

17. Afanas'ev I.B., Ostrachovitcv E.A., Korkina L.G. Lucigenin is a mediator of cytochrome с reduction but not of superoxide production // Arch. Biochem. Biophys. (1999), 366(2), 267-274.

18. Allen R.C. Phagocytic leukocyte oxygenation activities and chemiluminescence: A kinetic approach to analysis // Methods in Enzymology (1986), 133,449-493.

19. Andreae W.A. A sensitive method for the estimation of hydrogen peroxide in biological materials // Nature (1955), 175(4463), 859-860.

20. Anusevicius Z.J., Cenas N.K. Dihydrolipoamide-mediated redox cycling of quinones // Arch. Biochem. Biophys. (1993), 302(2), 420-424.

21. Asada K., Kanematsu S., Takahashi M., Kona Y. Superoxide dismutases in photosynthetic organisms // Adv. Exp. Med. Biol. (1976), 74, 551-564.

22. Asimakis G.K., Lick S., Patterson C. Postischemic recovery of contractile function is impaired in SOD2(+/-) but not SODl(+/-) mouse hearts // Circulation (2002), 105(8), 981-986

23. Auclair C., Torres M., Hakim J. Superoxide anion involvement in NBT reduction catalyzed by NADPH-cytochrome P-450 reductase: a pitfall // FEBS Letters (1978), 89(1), 26-28.

24. Azzi A., Montecucco C., Richter C. The use of acetylated ferricytochrome с for the detection of superoxide radicals produced in biological membranes // Biochem. Biophys. Res. Commun. (1975), 65(2), 597-603.

25. Ballou D., Palmer G., Massey V. Direct demonstration of superoxide anion production during the oxidation of reduced flavin and of its catalytic decomposition by erythrocuprein // Biochem. Biophys. Res. Commun. (1969), 36(6), 898-904.

26. Bast A., Haenen G.R. Interplay between lipoic acid and glutathione in the protection against microsomal lipid peroxidation // Biochim. Biophys. Acta (1988), 963(3),558.561.

27. Beauchamp С., Fridovich I. Superoxide dismutase: improved assay and assay applicable to acrylamide gels // Analyt. Biochem. (1971), 44,276-287.

28. Benov L., Sztejnberg L., Fridovich I. Critical evaluation of the use of hydroethidine as a measure of superoxide anion radical // Free Radic. Biol. Med. (1998), 25(7), 826831.

29. Benson A.M. Conversion of 4-nitroquinoline 1-oxide (4NQO) to 4-hydroxyaminoquinoline 1-oxide by a dicumarol-resistant hepatic 4NQO nitroreductase in rats and mice // Biochem. Pharmacol. (1993), 46(7), 1217-1221.

30. Bielski B.H. Fast kinetic studies of dioxygen-derived species and their metal complexes // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. (1985), 311(1152), 473-482.

31. Bindokas V.P., Jordan J., Lee C.C., Miller R.J. Superoxide production in rat hippocampal neurons: selective imaging with hydroethidine // J. Neurosci. (1989), 16, 1324-1326.

32. Bindoli A., Callegaro M.T., Barzon E., Benetti M., Rigobello M.P. Influence of redox state of pyridine nucleotides on mitochondrial sulfhydryl groups and permeability transition // Arch. Biochem. Biophys. (1997), 342(1), 22-28.

33. Bironaite D.A., Cenas N.K., Kulys J.J. The rotenone-insensitive reduction of quinones and nitrocompounds by mitochondrial NADH:ubiquinone reductase // Biochim. Biophys. Acta (1991), 1060(2), 203-209.

34. Bjerkman U., Ekholm R. Generation of H2O2 in isolated porcine thyroid follicles // Endocrinology (1984), 115, 392-398.

35. Black M.J. and Brandt R.B. Spectrofluorometric analysis of hydrogen peroxide // Analyt. Biochem. (1974), 58, 246-254.

36. Borg D.C. Transient free radical forms of hormones: EPR spectra from catecholamines and adrenochrome // Proc. Nat. Acad. Sci. USA (1965), 53, 633-639.

37. Bors W., Saran M., Lengfelder E., Michel C., Fuchs C., Frenzel C. Detection of oxygen radicals in biological reactions // Photochem. Photobiol. (1978), 28, 629-638.

38. Boveris A. and Cadenas E. Mitochondrial production of superoxide anions and its relationship to the antimycin insensitive respiration // FEBS Letters (1975), 54(3), 311-314.

39. Boveris A. and Chance B. The mitochondrial generation of hydrogen peroxide. General properties and effect of hyperbaric oxygen // Biochem. J. (1973), 134, 707-716.

40. Boveris A., Cadenas E., Stoppani A.O.M. Role of ubiquinone in the mitochondrial generation of hydrogen peroxide // Biochem. J. (1976), 136, 435-444.

41. Boveris A., Martino E., Stoppani A.O.M. Evaluation of the Horseradish peroxidase-scopoletin method for the measurement of hydrogen peroxide formation in biological systems //Analyt. Biochem. (1977), 80,145-158.

42. Boveris A., Oshino N., Chance B. The cellular production of hydrogen peroxide // Biochem. J. (1972), 128,617-630.

43. Brandt R. and Keston A.S. Synthesis of diacetyldichlorofluorescin: a stable reagent for fluorometric analysis // Analyt. Biochem. (1965), 11, 6-9.

44. Brandt U. Proton-translocation by membrane-bound NADH:ubiquinone-oxidoreductase (complex I) through redox-gated ligand conduction // Biochim. Biophys. Acta (1997), 1318(1-2), 79-91.

45. Brandt U. The chemistry and mechanics of ubihydroquinone oxidation at center P (Qo) of the cytochrome bcl complex // Biochim. Biophys. Acta (1998), 1365(1-2), 261268.

46. Budd S., Castilho R.F., Nicholls D.G. Mitochondrial membrane potential and hydroethidine-monitored superoxide generation in cultured cerebellar granule cells // FEBS Letters (1997), 415, 21-24.

47. Butler J., Koppenol W.H., Margoliash E. Kinetics and mechanism of the reduction of ferricytochrome с by the superoxide anion // J. Biol. Chem. (1982), 257(18), 1074710750.

48. Cadenas E. and Boveris A. Enhancement of hydrogen peroxide formation by protophores and ionophores in antimycin-supplemented mitochondria // Biochem. J. (1980), 188(1), 31-37.

49. Cadenas E., Boveris A., Ragan C.I., Stoppani A.O. Production of superoxide radicals and hydrogen peroxide by NADH-ubiquinone reductase and ubiquinol-cytochrome с reductase from beef-heart mitochondria // Arch. Biochem. Biophys. (1977), 180(2), 248-257.

50. Cai J. and Jones D.P. Superoxide in apoptosis. Mitochondrial generation triggered by cytochrome с loss // J. Biol. Chem. (1998), 273(19), 11401-11404.

51. Carbonera D., Angrilli A., Azzone G.F. Mechanism of nitrofurantoin toxicity and oxidative stress in mitochondria // Biochim. Biophys. Acta (1988), 936(1), 139-147.

52. Cathcart R., Schwiers E., Ames B.N. Detection of picomole levels of hydroperoxides using a fluorescent dichlorofluorescein assay // Analyt.Biochem. (1983), 134, 111116.

53. Cenas N.K., Kanapieniene J.J., Kulys J.J. NADH oxidation by quinone electron acceptors // Biochim. Biophys. Acta (1984), 767(1), 108-112.

54. Chance В., Oshino N., Sugano Т., Mayevsky A. Basic principles of tissue oxygen determination from mitochondrial signals // Adv. Exp. Med. Biol. (1973), 37A, 277-292.

55. Chance В., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs // Physiol. Rev. (1979), 59, 527-605.

56. Cilento G. and Zinner K. Oxygen activation. II. The effect of catecholamines // Biochim. Biophys. Acta (1967), 143, 88-92.

57. Clark L., Wolf D., Granger L., Taylor D. Continuous recording of blood oxygen tension by polarography // J. Appl. Physiol. (1953), 6,189.

58. Cleeter M.W, Cooper J.M, Schapira A.H. Irreversible inhibition of mitochondrial complex I by l-methyl-4-phenylpyridinium: evidence for free radical involvement // J. Neurochem. (1992), 58(2), 786-789.

59. Cocco Т., Paola M.D., Papa S., Lorusso M. Arachidonic acid interaction with the mitochondrial electron transport chain promotes reactive oxygen species generation // Free Radic. Biol. Med. (1999), 27(1-2), 51-59.

60. Corbett J.T. The scopoletin assay for hydrogen peroxide. A review and a better method // J. Biochem. Biophys. Methods (1989), 18(4), 297-307.

61. Cortopassi G. and Wang E. Modelling the effects of age-related mtDNA mutation accumulation, complex I deficiency, superoxide and cell death // Biochim. Biophys. Acta (1995), 1271(1), 171-176.

62. Degli Esposti M. Inhibitors of NADH-ubiquinone reductase: an overview // Biochim.

63. Forman H J. and Azzi A. On the virtual existence of superoxide anions in mitochondria: thoughts regarding its role in pathophysiology // FASEB J. (1997), 11, 374-375.

64. Forsmark-Andree P., Dallner G., Ernster L. Endogenous ubiquinol prevents protein modification accompanying lipid peroxidation in beef heart submitochondrial particles // Free Radic. Biol. Med. (1995), 19(6), 749-757.

65. Forsmark-Andree P., Lee C.P., Dallner G., Ernster L. Lipid peroxidation and changes in the ubiquinone content and the respiratory chain enzymes of submitochondrial particles // Free Radic. Biol. Med. (1997), 22(3), 391-400.

66. Genfa Z. and Dasgupta P.K. Hematin as a peroxidase substitute in hydrogen peroxide determinations // Analyt. Chem. (1992), 64(5), 517-522.

67. Green D.R. Apoptotic pathways: the roads to ruin // Cell (1998), 94, 695-698.

68. Green S., Mazur A., Shorr E. Mechanism of the catalityc oxidation of adrenaline by ferritin // J. Biol. Chem. (1956), 220,237-255.

69. Greenstock C.L. and Miller R.W. The oxidation of tiron by superoxide anion. Kinetics of the reaction in aqueous solution in chloroplasts // Biochim. Biophys. Acta (1975), 396(1), 11-16.

70. Griffiths E.J. and Halestrap A.P. Mitochondrial non-specific pores remain closed during cardiac ischaemia, but open upon reperfusion // Biochem. J. (1995), 307(1), 93-98.

71. Hansford R.G., Hogue B.A., Mildaziene V. Dependence of H202 formation by ret heart mitochondria on substrate availability and donor age // J. Bioenerg. Biomembr. (1997), 29(1), 89-95.

72. Harrison W.H. Detection of intermediate oxidation states of adrenaline and noradrenaline by fluorescence spectrometric analysis // Arch. Biochem. Biophys. (1963), 101, 116-130.

73. Komai H., Massey V., Palmer G. The preparation and properties of deflavo xanthine oxidase // J. Biol. Chem. (1969), 244(7), 1692-1700.

74. Konstantinov A.A., Peskin A.V., Popova E.Yu., Khomutov G.B., Ruuge E.K. Superoxide generation by the respiratory chain of tumor mitochondria // Biochim. Biophys. Acta (1987), 894(1), 1-10.

75. Korshunov S.S., Korkina O.V., Ruuge E.K., Skulachev V.P., Starkov A.A. Fatty acides as natural uncouplers preventing generation of O2*" and H2O2 by mitochondria in the resting state // FEBS Letters (1998), 435, 215-218.

76. Korshunov S.S., Krasnikov B.F., Pereverzev M.O., Skulachev V.P. The antioxidant functions of cytochrome с // FEBS Letters (1999), 462(1-2), 192-198.

77. Korshunov S.S., Skulachev V.P., Starkov A.A. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria // FEBS Letters (1997), 416, 15-18.

78. Kowaltowski A.J., Castilho R.F., Vercesi A.E. Ca(2+)-induced mitochondrial membrane permeabilization: role of coenzyme Q redox state // Am. J. Physiol. (1995), 269(1), C141-C147.

79. Kownatzki E., Uhrich S., Bethke P. Assessment of ferrocytochrome с oxidation by hydrogen peroxide // Agents and Actions (1991), 34(3/4), 393-396.

80. Kozlov A.V., Gille L., Staniek K., Nohl H. Dihydrolipoic acid maintains ubiquinone in the antioxidant active form by two-electron reduction of ubiquinone and one-electron reduction of ubisemiquinone // Arch. Biochem. Biophys. (1999), 363(1),148.154.

81. Kroemer G. and Reed J.C. Mitochondrial control of cell death // Nature Medicine (2000), 6(5), 513-519.

82. Ksenzenko M., Konstantinov A.A., Khomutov G.B., Tikhonov A.N., Ruuge E.K. Effect of electron transfer inhibitors on superoxide generation in the cytochrome bcl site of the mitochondrial respiratory chain // FEBS Letters (1983), 155(1), 19-24.

83. Kuthan H., Ullrich V., Estabrook R. A quantitative test for superoxide radicals produced in biological systems II Biochem. J. (1982), 203, 551-558.

84. Y. and Trush M.A. Diphenyleniodonium, an NAD(P)H oxidase inhibitor, also potently inhibits mitochondrial reactive oxygen species production // Biochem. Biophys. Res. Commun (1998), 253,295-299.

85. Marcillat O., Zhang Y., Davies K.J. Oxidative and non-oxidative mechanisms in the inactivation of cardiac mitochondrial electron transport chain components by doxorubicin // Biochem. J. (1989), 259(1), 181-189.

86. Mazur A., Green S., Shorr E. The oxidation of adrenaline by ferritin iron and hydrogen peroxide // J. Biol. Chem. (1956), 220,227-235.

87. McCarpa F. and Hann R.A. The chemiluminescent reaction of singlet oxygen with 10,10'-dimethyl-9,9'-biacridylidene // Chem. Commun. (1969), 442-443.

88. McCord J.M. and Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymatic function for erythrocuprein (hemocuprein) // J. Biol. Chem. (1969), 244, 6049-6055.

89. McLennan H.R. and Degli Esposti M. The contribution of mitochondrial respiratory complexes to the production of reactive oxygen species // J. Bioenerg. Biomembr. (2000), 32(2), 153-162.

90. Merenyi G., Lind J., Eriksen Т.Е. The reactivity of superoxide (02-*) and its ability to induce chemiluminescence with luminol // Photochem. Photobiol. (1985), 41(2), 203-208.

91. Mesaros S. Determination of nitric oxide saturated solution by amperometry on modified microelectrode //Methods Enzymol. (1999), 301,160-168.

92. Mesaros S., Vankova Z., Mesarosova A., Tomcik P., Grunfeld S. Electrochemical determination of superoxide and nitric oxide generated from biological samples // Bioelectrochem. Bioenerg. (1998), 46, 33-37.

93. Miesel R., Murphy M.P., Kroger H. Enhanced mitochondrial radicals production in patients with rheumatoid arthritis correlates with elevated levels of tumor necrosis factor alpha in plasma // Free Radic. Res. (1996), 25(2), 161-169.

94. Miller R.W. Reaction of Superoxide anion, catechols and cytochrome с // Canadian J. Biochem. (1970), 48, 935-939.

95. Misra H.P. and Fridovich I. The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase // J. Biol. Chem. (1972), 247,3170-3175.

96. Mitchell P. Possible molecular mechanisms of the protonmotive function of cytochrome systems // J. Theor. Biol. (1976), 62(2), 327-367.

97. Mohanty J.G., Jaffe J.S., Schulman E.S., Raible D.G. A highly sensitive fluorescent micro-assay of H202 release from activated human leukocytes using a dihydroxyphenoxazine derivative // J. Immunol. Methods (1997), 202(2), 133-141.

98. Morkunaite S., Teplova V., Mildaziene V., Saris N-E. Mechanism of dihydrolipoate stimulation of the mitochondrial permeability transition: effect of differentrespiratory substrates // IUBMB Life (2000), 49,211-216.

99. Mueller S. Sensitive and nonenzymatic measurement of hydrogen peroxide in biological systems // Free Rad. Biol. Med. (2000), 29(5), 410-415.

100. Nakano M. Detection of active oxygen species in biological systems // Cell. Mol. Neurobiol. (1998), 18(6), 565-579.

101. Nakano M. Determination of superoxide radical and singlet oxygen based on chemiluminescence of luciferin analogs // Methods in Enzymology (1990), 186, 585-591.

102. Nath K.A., Ngo E.O., Hebbel R.P., Croatt A.J., Zhou В., Nutter L.M. alpha-Ketoacids scavenge H2O2 in vitro and in vivo and reduce menadione-induced DNA injury and cytotoxicity // Am. J. Physiol. (1995), 268(1), C227-C236.

103. Negre-Salvayre A., Hirtz C., Carrera G., Cazenave R., Troly M., Salvayre R., Penicaud L., Casteilla L. A role for uncoupling protein-2 as a regulator of mitochondrial hydrogen peroxide generation // FASEB J. (1997), 11, 809-815.

104. Nieminen A.L., Byrne A.M., Herman В., Lemasters J.J. Mitochondrial permeability transition in hepatocytes induced by t-BuOOH: NAD(P)H and reactive oxygen species // Am. J. Physiol. (1997), 272(4), C1286-1294.

105. Nishida A., Kimura H., Nakano M., Goto T. A sensitive and specific chemiluminescence method for estimating the ability of human granulocytes and monocytes to generate 02" // Clin. Chim. Acta (1989), 179(2), 177-181.

106. Nishikimi M. The generation of superoxide anion in the reaction of tetrahydropteridines with molecular oxygen // Arch. Biochem. Biophys. (1975), 166(1), 273-279.

107. Nishinaka Y., Aramaki Y., Yoshida H., Masuya H., Sugawara Т., Ichimori Y. A new sensitive chemiluminescence probe, L-012, for measuring the production of superoxide anion by cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993), 193(2), 554559.

108. Nohl H. and Hegner D. Do mitochondria produce oxygen radicals in vivo? // Eur. J. Biochem (1978), 82, 563-567.

109. Nohl H. and Jordan W. The mitochondrial site of superoxide formation // Biochem. Biophys. Res. Commun. (1986), 138(2), 535-539.

110. Nohl H. and Stolze K. Hypothesis. Ubisemiquinones of the mitochondrial respiratory chain do not interact with molecular oxygen 11 Free Radic. Res. Comms. (1992), 16(6), 409-416.

111. Nohl H., Gille L., Schonheit K., Liu Y. Conditions allowing redox-cycling ubisemiquinone in mitochondria to establish a direct redox couple with molecular oxygen // Free Radic. Biol. Med. (1996), 20(2), 207-213.

112. Nutter L.M., Ngo E.O., Fisher G.R., Gutierrez P.L. DNA strand scission and free radical production in menadione-treated cells. Correlation with cytotoxicity and role of NADPH quinone acceptor oxidoreductase // J. Biol. Chem. (1992), 267(4), 24742479.

113. Ohnishi Т., Sled V.D., Yano Т., Yagi Т., Burbaev D.S., Vinogradov A.D. Structure-function studies of iron-sulfur clusters and semiquinones in the NADH-Q oxidoreductase segment of the respiratory chain // Biochim. Biophys. Acta (1998), 1365,301-308.

114. Oosthuizen M.M., Engelbrecht M.E., Lambrechts H., Greyling D., Levy R.D. The effect of pH on chemiluminescence of different probes exposed to superoxide and singlet oxygen generators//J. Biolumin. Chemilumin. (1997), 12(6), 277-284.

115. Osman A.M., Laane C., Hilhorst R. Enhanced sensitivity of Cypridina luciferinanalogue (CLA) chemiluminescence for the detection of with non-ionic detergents // Luminescence (2001), 16, 45-1650.

116. Paradies G., Ruggiero F.M., Petrosillo G., Quagliariello E. Age-dependent decline in the cytochrome с oxidase activity in rat heart mitochondria: role of cardiolipin // FEBS Letters (1997), 406(1-2), 136-138.

117. Perschke H. and Broda E. Determination of very small amounts of hydrogen peroxide // Nature (1961), 190, 257-258.

118. Pick E. and Keisari Y. A simple colorimetric method for the measurement of hydrogen peroxide produced by cells in culture // J. Immunol. Methods. (1980), 38(1-2), 161170.

119. Powis G. and Appel P.L. Relationship of the single-electron reduction potential of quinones to their reduction by flavoproteins // Biochem. Pharmacol. (1980), 29(19), 2567-2572.

120. Preusch P.C., Siegel D., Gibson N.W., Ross D. A note on the inhibition of DT-diaphorase by dicumarol // Free Radic. Biol. Med. (1991), 11(1), 77-80.

121. Pronai L., Ichimori K., Saigusa Y., Nakazawa H. 5,3-Dimethyl-1-pyrroline-N-oxide alone enhances the spontaneous superoxide generation by primaquine // Arch. Biochem. Biophys. (1991), 288,276-281.

122. Radi R., Thomson L., Rubbo H., Prodanov E. Cytochrome c-catalyzed oxidation of organic molecules by hydrogen peroxide // Arch. Biochem. Biophys. (1991), 288(1), 112-117.

123. Scarlett J.L. and Murphy M.P. Release of apoptogenic proteins from the mitochondrial intermembrane space during the mitochondrial permeability transition // FEBS Letters (1997), 418(3), 282-286.

124. Schulz J.B. and Beal M.F. Mitochondrial dysfunction in movement disorders // Curr. Opin. Neurol. (1994), 7(4), 333-339.

125. Schulze-Osthoff К., Bakker A.C., Vanhaesebroeck В., Beyaert R., Jacob W.A., Fiers W. Cytotoxic activity of tumor necrosis factor is mediated by early damage of mitochondrial functions // J. Biol. Chem. (1992), 267(8), 5317-5323.

126. Schweizer M. and Richter C. Stimulation of Ca2+ release from rat liver mitochondria by the dithiol reagent alpha-lipoic acid // Biochem. Pharmacol. (1996), 52(12), 18151820.

127. Scott B.C., Aruoma O.I., Evans P.J., O'Neill C., Van der Vliet A., Cross C.E., Tritschler H., Halliwell B. Lipoic and dihydrolipoic acids as antioxidants. A critical evaluation // Free Radic. Res. (1994), 20(2), 119-133.

128. Shimada H., Hirai K., Simamura E., Pan J. Mitochondrial NADH-quinone oxidoreductase of the outer membrane is responsible for paraquat cytotoxicity in rat livers // Arch. Biochem. Biophys. (1998), 351(1), 75-81.

129. Shoji Y., Uedono Y., Ishikura H., Takeyama N., Tanaka T. DNA damage induced by tumour necrosis factor-alpha in L929 cells is mediated by mitochondrial oxygen radical formation // Immunology (1995), 84(4), 543-548.

130. Simic M., Taub I.A., Tocci J., Hurwitz P.A. Free radical reduction of ferricytochrome с // Biochem. Biophys. Res. Commun. (1975), 62(2), 161-167.

131. Singer T.P. and Ramsay R.R. Mechanism of the neurotoxicity of MPTP. An update // FEBS Letters (1990), 274(1-2), 1-8.

132. Skulachev V.P. Mitochondria in the programmed death phenomena; a principle of biology: "it is better to die than to be wrong" // IUBMB Life (2000), 49(5), 365373.

133. Skulachev V.P. Phenoptosis: programmed death of an organism // Biochemistry (Mosc). (1999), 64(12), 1418-1426.

134. Skulachev V.P. Role of uncoupled and non-coupled oxidations in maintenance of safely low levels of oxygen and its one-electron reductants // Q. Rev. Biophys. (1996), 29(2), 169-202.

135. Sokolove P.M. Inhibition by cyclosporin A and butylated hydroxytoluene of the inner mitochondrial membrane permeability transition induced by adriamycin aglycones //Biochem. Pharmacol. (1990), 40(12), 2733-2736.

136. Sorgato M.C., Sartorelli L., Loschen G., Azzi A. Oxygen radicals and hydrogen peroxide in rat brain mitochondria // FEBS Letters (1974), 45(1), 92-95.

137. Spasojevic I., Liochev SI., Fridovich I. Lucigenin: redox potential in aqueous media and redox cycling with 02" production // Arch. Biochem. Biophys. (2000), 373(2), 447450.

138. Staniek К. and Nohl H. Are mitochondria a permanent source of reactive oxygen species? // Biochim. Biophys. Acta (2000), 1460(2-3), 268-275.

139. Staniek K. and Nohl H. H2O2 detection from intact mitochondria as a measure for one-electron reduction of dioxygen requires a non-invasive assay system // Biochim. Biophys. Acta (1999), 1413(2), 70-80.

140. Starkov A.A. and Fiskum G. Myxothiazol induces H2O2 production from mitochondrial respiratory chain // Biochem. Biophys. Res. Commun. (2001), 281(3), 645-650.

141. Storz G., Tartaglia L.A., Ames B.N. Transcriptional regulator of oxidative stress-inducible genes: direct activation by oxidation // Science (1990), 248(4952), 189194.

142. Susin S.A, Zamzami N., Kroemer G. Mitochondria as regulators of apoptosis: doubt no more//Biochim. Biophys. Acta. (1998), 1366(1-2), 151-165.

143. Suzuki Y.J., Tsuchiya M., Packer L. Thioctic acid and dihydrolipoic acid are novel antioxidants which interact with reactive oxygen species // Free Radic. Res.

144. Commun. (1991), 15(5), 255-263.

145. Swaroop A. and Ramasarma T. Inhibition of H2O2 generation in rat liver mitochondria by radical quenchers and phenolic compounds // Biochem. J. (1981), 194, 657-665.

146. Tabatabaie Т., Potts J.D., Floyd R.A. Reactive oxygen species-mediated inactivation of pyruvate dehydrogenase // Arch. Biochem. Biophys. (1996), 336(2), 290-296.

147. Takeshige K. and Minikami S. NADH- and NADPH-dependent formation of superoxide anions by bovine heart submitochondrial particles and NADH-ubiquinone reductase preparation//Biochem. J. (1979), 180, 129-135.

148. Taylor D.E., Ghio A.J., Piantadosi C.A. Reactive oxygen species produced by liver mitochondria of rats in sepsis // Arch. Biochem. Biophys. (1995), 316(1), 70-76.

149. Teplova V., Evtodienko Yu., Odinokova I., Kruglov A., Kudrjavtsev A. Suppression of mitochondrial permeability transition pore and induction of lymphoma P388 cell death by cyclosporin A // IUBMB Life (2000), 50(1), 75-80.

150. Teplova V., Kydrjavtsev A., Odinokova I., Evtodienko Yu. Saris N-E, Effect of prooxidants on mitochondrial permeability transition and cell death in Ehrlich ascites tumour cells // Biochemistry and Molecular Biology International, (1998), 45, 501-510.

151. Teplova V., Odinokova I., Kydrjavtsev A., Evtodienko Yu. The suppression of the mitochondrial permeability transition pore and ROS-induced apoptosis in tumour cells., 1999, Amsterdam-meeting, Abstract book, 16.

152. Teranishi K. and Shimomura O. Coelenterazine analogs as chemiluminescent probe for superoxide anion//Anal. Biochem. (1997), 249(1), 37-43.

153. Thor H., Smith M.T., Hartzell P., Bellomo G., Jewell S.A., Orrenius S. The metabolism of menadione (2-methyl-l,4-naphthoquinone) by isolated hepatocytes // J. Biol. Chem. (1982), 257(20), 12419-12425.

154. Totter J.R. The quantum yield of the chemiluminescence of dimethylbiacridylium nitrateand the mechanism of its enzymically induced chemiluminescence // Photochem. Photobiol. (1964), 3,231-241.

155. Totter J.R., Medina V.J., Scoseria J.L. Luminescence during the oxidation of hypoxanthine by xanthine oxidase in the presence of dimethylbiacridylium nitrate // J. Biol. Chem. (1960), 235(1), 238-241.

156. Trumpower B.L. and Simmons Z. Diminished inhibition of mitochondrial electron transfer from succinate to cytochrome с by thenoyltrifluoroacetone induced by antimycin // J. Biol. Chem. (1979), 254(11), 4608-4616.

157. Turrens J.F. and Boveris A. Generation of superoxide anion by the NADH dehydrogenase of bovine heart mitochondria // Biochem. J. (1980), 191(2), 421427.

158. Turrens J.F., Alexandre A., Lehninger A.L. Ubisemiquinone is the electron donor for superoxide formation by Complex III of heart mitochondria // Arch. Biochem. Biophys. (1985), 237(2), 408-414.

159. Vasques-Vivar J., Hogg N., Kirkwood APJ., Martasek P., Kalyanaraman B. Superoxide anion formation from lucigenin: an electron spin resonance spin-trapping study // FEBS Letters (1997), 403,127-130.

160. Van Noorden C.J. and Butcher R.G. The involvement of superoxide anions in the nitro blue tetrazolium chloride reduction mediated by NADH and phenazine methosulfate // Anal. Biochem. (1989), 176(1), 170-174.

161. Vinogradov A.D. and Grivennikova V.G. The mitochondrial Complex I: progress in understanding of catalytic properties // IUBMB Life (2001), 52(3-5), 129-134.

162. Vinogradov A.D. Respiratory complex I: structure, redox components, and possible mechanisms of energy transduction I I Biochemistry (Mosc) (2001), 66(10), 10861097.

163. Vladimirov I.A., Cheremisina Z.P., Suslova T.B. Chemoluminescence linked to the formation of lipid peroxides in biological membranes. IX. Luminescence in the presence of luminol // Biofizika (1972), 17(4), 702-705.

164. Walaas E. and Walaas O. Oxidation of reduced phosphopyridine nucleotides by p-phenylenediamines, catecholamines and serotonin in the presence of ceruloplasmin //Arch. Biochem. Biophys. (1961), 95,151-162.

165. Weisiger R.A. and Fridovich I. Superoxide dismutase. Organelle specificity // J. Biol. Chem. (1973), 248(10), 3582-3592.

166. Wiegmann K., Schutze S., Machleidt Т., Witte D., Kronke M. Functional dichotomy of neutral and acidic sphingomyelinases in tumor necrosis factor signaling // Cell (1994), 78(6), 1005-1015.

167. Wikstrom M.K. and Berden J.A. Oxidoreduction of cytochrome b in the presence of antimycin // Biochim. Biophys. Acta. (1972), 283(3), 403-420.

168. Wilcocson F. Probability tabels for individual comparisons by ranking methods // Biometrie (1947), 3,119-122.

169. Wilkinson R.W., Powars D.R., Hochstein P. New evidence for the role of NADH oxidase in phagocytosis by human granulocytes // Biochem. Med. (1975), 13(1), 83-88.

170. Wilson D.F., Erecinska M., Dutton P.L. Thermodynamic relationships in mitochondrialoxidative phosphorylation // Annu. Rev. Biophys. Bioeng. (1974), 3,203-230.

171. Winterbourn C.C. Cytochrome с reduction by semiquinone radicals can be indirectly inhibited by Superoxide dismutase // Arch. Biochem. Biophys. (1981), 209(1), 159167.

172. Yoneda M., Katsumata K., Hayakawa M,. Tanaka M., Ozawa T. Oxygen stress induces an apoptotic cell death associated with fragmentation of mitochondrial genome // Biochem. Biophys. Res. Commun. (1995), 209(2), 723-729.

173. Yonetani T. and Ray G.S. Studies on cytochrome с peroxidase. I. Purification and some properties // J. Biol. Chem. (1965), 240(11), 4503-4508.

174. Yu B.P. Cellular defense against damage from reactive oxygen species // Physiol. Revs. (1994), 74,139-162.

175. Yu C.A., Tian H., Zhang L., Deng K.P., Shenoy S.K., Yu L., Xia D., Kim H„ Deisenhofer J. Structural basis of multifunctional bovine mitochondrial cytochrome bcl complex // J. Bioenerg. Biomembr. (1999), 31(3), 191-199.

176. Zhang L., Yu L., Yu C.-A. Generation of superoxide anion by succinate cytochrome с reductase from bovine heart mitochondria // J. Biol. Chem. (1998), 273(51), 3397233976.