Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Изучение эффективности массовой вакцинации населения против клещевого энцефалита вакцинами III поколения (по материалам Свердловской области)

ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Автореферат диссертации по теме "Изучение эффективности массовой вакцинации населения против клещевого энцефалита вакцинами III поколения (по материалам Свердловской области)"

На правах рукописи

Килячина Анастасия Сергеевна

Изучение эффективности массовой вакцинации населения против клещевого энцефалита вакцинами III поколения (по материалам Свердловской области)

03.00.06 - вирусология 14.00.30 - эпидемилогия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003171626

Работа выполнена в Государственном учреждении «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им М.П. Чумакова» РАМН и Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области»

Научные руководители:

- доктор медицинских наук профессор В В Погодина

- кандидат медицинских наук заслуженный врач РФ В.В. Романенко Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук профессор М С. Воробьева

- доктор медицинских наук Т.А. Дружинина Ведущее учреждение:

Государственное учреждение «Научно исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского» РАМН

¿>¿7

часов на заседании

Защита состоится в

диссертационного совета Д.001.026.01 при Государственном учреждении «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова» РАМН по адресу 142782, Московская область, Ленинский район, п/о Институт полиомиелита.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П Чумакова» РАМН по адресу: 142782, Московская область, Ленинский район, п/о Институт полиомиелита

Автореферат разослан ^^ _2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук Л ¡) / /// О А Медведкина

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Первое описание КЭ на Урале дал еще в 1899 году профессор В.П. Первушин, а в 1935 году М.Г. Полыковским и Л.И. Лариной был описан «полиомиелит взрослых». В 1940 году ДГ. Шефер и МГ Полыковский описали клиническую картину заболевания, в этом же году М.П. Чумаков с соавторами доказали, что природным резервуаром нейровирусной инфекции на Урале являются клещи Ixodes persulcatus. В 1948 году большой материал Свердловской клиники нервных болезней по изучению КЭ был обобщен и опубликован в сборнике под названием «Нейроинфекции на Урале» В 1962 году С С. Магазаник представила клиническую характеристику КЭ в Свердловской области в период с 1945 по 1960 гг., основанную на 4062 наблюдениях.

Актуальность проблемы КЭ в Свердловской области связана с высокой активностью природного очага, формированием антропургических очагов (Алексеев А Н 2004, Магазаник С.С. 1962), что сопровождается высокой численностью клещей, их прокормителей и заболеваемостью населения. Среднемноголетний уровень заболеваемости КЭ населения области составляет 13,9±3,1 на 100 тыс. населения и превышает общероссийский показатель (4,2±0,5 на 100 тыс населения) в 3 раза.

Современной особенностью эпидемиологии КЭ является то, что он перестал быть профессиональным заболеванием лиц «лесных» профессий (Шаповал А Н 1980) и перешел в разряд болезней, возникающих в процессе хозяйственно-бытовой деятельности человека. На территории Свердловской области произошло значительное расширение ареала КЭ, сформировались стойкие антропургические очаги, что подтверждается многолетними энтомологическими наблюдениями и регистрацией большого числа людей, покусанных инфицированными вирусом клещами Причинами этого являются значительные миграционные процессы, расширение сети садоводческих и

дачных кооперативов, проникновение клещей через парковые коридоры в черту города. На сегодняшний день потенциальной группой риска заражения вирусом КЭ стало все население Свердловской области,

В условиях высокого уровня заболеваемости приоритетным направлением в профилактике КЭ является массовая иммунизация населения (Злобин В И. 2004).

Цель и задачи работы

Целью работы явилось изучение иммунологических, вирусологических и эпидемиологических особенностей КЭ в условиях массовой вакцинопрофилактики вакцинами III поколения.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи

1 Провести ретроспективный анализ многолетней заболеваемости КЭ в Свердловской области

2 Изучить распространение ВКЭ на территории Свердловской области

3. Изучить генетическую структуру популяции ВКЭ в Свердловской области.

4. Провести сравнительное изучение динамики иммунного ответа при вакцинации четырьмя сертифицированными инактивированными вакцинами.

5. Сравнить заболеваемость КЭ среди привитых и непривитых.

6 Оценить эпидемиологическую эффективность массовой вакцинопрофилактики против КЭ.

Научная новизна

■ Изучена сравнительная иммунологическая эффективность 4-х

сертифицированных вакцин. Выявлены особенности сероконверсии у

исходно серонегативных лиц после одной, двух и трех прививок инактивированными вакцинами III поколения

■ Установлено, что массовая иммунизация оказала влияние на снижение заболеваемости КЭ со среднегодовым темпом 12,4%.

■ Впервые показана эпидемиологическая эффективность массовой иммунизации населения вакцинами III поколения при охвате прививками 50-72% населения области Проведен анализ заболеваемости среди привитых и непривитых контингентов.

■ Впервые изучены клинико-эпидемиологические особенности КЭ в период до начала и во время проведения массовой иммунизации, показано отсутствие циклических подъемов заболеваемости КЭ, снижение ее уровня, изменение структуры клинических форм КЭ

■ Многолетними наблюдениями установлено повышение коллективного иммунитета населения с 28% (1996 г) до 66% (2006 г)

■ Впервые в Свердловской области проведен анализ результатов многолетнего мониторинга зараженности клещей ВКЭ.

■ Определен генотип вируса, доминирующий на территории Свердловской > области (сибирский - 96,4%)

Практическая значимость

Проведенные исследования позволили усовершенствовать систему эпидемиологического надзора за КЭ, разработать ряд нормативно-правовых документов по дальнейшему совершенствованию профилактики этой инфекции Выявленные особенности и тенденции в развитии эпидемиологического процесса КЭ и влияния на них вакцинопрофилактики позволили разработать и внедрить эпидемиологически эффективную стратегию вакцинопрофилактики КЭ

Основные положения, выносимые на защиту

1 Вся территория Свердловской области является активным очагом КЭ, характеризующимся повсеместным распространением инфицированных клещей, высокими показателями контакта жителей с иксодовыми клещами, высоким уровнем заболеваемости населения области.

2 В Свердловской области в популяции ВКЭ доминирует сибирский подтип (генотип) и обнаруживаются единичные штаммы европейского подтипа.

3 Массовая вакцинопрофилактика КЭ обеспечивает снижение уровня заболеваемости КЭ без резких циклических подъемов при охвате прививками свыше 50 % населения

4. Среди привитых отмечено изменение структуры клинических форм КЭ. Массовая вакцинопрофилактика привела к повышению уровня популяционного иммунитета к КЭ до 66%.

5 Все противоклещевые вакцины III поколения обладают высокой иммунологической эффективностью После получения трех прививок обнаружено образование IgG в высоких титрах, по данным ИФА.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику:

Полученные результаты диссертации были использованы при разработке ряда нормативно-правовых документов-

1. Санитарно - эпидемиологические правила СП 3.1 3 2352-07 «Профилактика клещевого вирусного энцефалита» - Москва, 2008.

2. Постановление правительства Свердловской области №435-пп от 26 05 2006г. «О плане организационных мероприятий по вакцинопрофилактике в Свердловской области на период 2006-2007 годов»

3. Постановление главного государственного санитарного врача по Свердловской области №1 от 12 03 2004 г «О проведении

6

профилактических прививок против клещевого энцефалита по эпидемическим показаниям в Свердловской области»

4. Приказы «Об организации и проведении мероприятий по борьбе с клещевыми инфекциями на территории Свердловской области » № 278-п № 01-01/147 от 28.03 2007 г., № 240-п 01-05/73 от 29.03.2006 г., №01/1-23/109-п от 22 02 2005 г, №164-п 01/1-27 от 01 03.2004 г.

5. Приказы «Об организации лабораторного контроля за биологическим фактором на территории Свердловской области» №ЗбЗ-п 01-01/201 от 20 04 2007 г, №257-п 01-05/88 от 11.04.2006 г., №461-п 01-05/109 от 28 06.2005 г., №192-п 01/1-30 от 13.03.2004 г.

Апробация работы

Материалы работы были доложены на Всероссийской научной конференции «Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита (к 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита) (Москва 2007), расширенном заседании ученого совета Государственного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им М П Чумакова» РАМН, проблемной комиссии «Клещевой и другие вирусные энцефалиты» совместно с Федеральным государственным унитарным предприятием «Предприятие по производству бактерийных и вирусных препаратов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им М П Чумакова РАМН» (Москва, 2007), научно-практической конференции по профилактике вирусного клещевого энцефалита (Пермь, 2007), научно-практической конференции «Актуальные вопросы иммунопрофилактики инфекционных болезней (Екатеринбург, 2007), научно-практической конференции «Актуальные аспекты вирусных инфекций в современный период» (Екатеринбург, 2007), региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики клещевого энцефалита» (Екатеринбург, 2008), областном совещании врачей бактериологов (Екатеринбург, 2007), заседании Отделения Всероссийского

общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов по Свердловской области (Екатеринбург, 2007).

Апробация диссертации состоялась 29 01 08 г на заседании межлабораторного Ученого совета ГУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им М.П Чумакова» РАМН

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, состоящего из 130 работ отечественных и 46 работ зарубежных авторов. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц и 28 рисунков

Собственные исследования

Материалы и методы

Для решения поставленных в диссертации задач использованы эпидемиологические, вирусологические, молекулярно-биологические, серологические, энтомологические и статистические методы исследования

Проведен многолетний ретроспективный анализ заболеваемости КЭ в Свердловской области и на отдельных ее административных территориях, как среди всего населения, так и в разных возрастных группах с определением основного фактора риска.

Для сбора и обработки ежедневной и ежемесячной информации о заболеваемости населения КЭ, а также оценки привитости использован ряд

компьютерных программ, разработанных специалистами Свердловского областного центра Госсанэпиднадзора («АРМ-эпидемиолога», «Анализ популяционной заболеваемости», «АРМ-иммунолога» и «Прививки»)

Оценку эпидемиологической эффективности иммунизации осуществляли на основании сравнения показателей заболеваемости среди привитых и непривитых против КЭ.

С целью изучения иммунологической эффективности используемых на территории области вакцин, перед началом вакцинации было проведено определение в к ВКЭ у 472 человек. Исследования проводились на базе ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» и в вирусологической лаборатории филиала ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» в гН-Тагил методом ИФА тест-системами фирмы «Вектор Бест»(Новосибирск) Иммунизация проводилась лицам, у которых отсутствовали АТ к КЭ - 431 человек.

Для вакцинации использовали следующие вакцины культуральная инактивированная очищенная концентрированная сухая, ФГУП «ПИПВЭ им М.П Чумакова» РАМН, Москва; культуральная инактивированная очищенная концентрированная сорбированная жидкая, «ЭнцеВир» (НПО «Вирион», г Томск), культуральная инактивированная очищенная с адьювантом жидкая, ФСМЕ-ИММУН (Бакстер, США - Австрия) и культуральная инактивированная очищенная с ццьювантом жидкая, «Энцепур»(«Кайрон-Беринг», Германия).

Для иммунизации использовали следующие схемьг для вакцин московского и томского производства - 0,6,12 мес., для вакцин производства Германии и Австрии - 0,1,12 мес.

В ходе проведения вакцинации осуществляли серологический контроль уровня антител к ВКЭ. через месяц после первой прививки, через месяц после второй и через год после первой ревакцинации.

Информацию о результатах серологических исследований на наличие учитывали и обрабатывали с помощью программного средства «Серология»

Антиген ВКЭ определяли в клещах, полученных для обследования от населения (8610 клещей), и в клещах, собранных в природе в районах области (715 партий, 5219 клеща). Для исследования применялся метод ИФА Использовались диагностикумы фирмы ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск).

Молекулярно - генетические исследования проводились на базе Уральского государственного университета им А.М Горького совместно со специалистами кафедры физиологии и биохимии растений в 2005-2006 гг В работу были взяты 4267 клещей от людей, обратившихся по поводу укуса, 185 партий клещей, собранных в природе, и 19 проб сывороток крови, полученных от лиц с подозрением на КЭ Выделение РНК вируса из суспензии гомогенезированного клеща, оставшейся от ИФА, а также обратную транскрипцию, осуществляли наборами РИБО-сорб и РЕВЕРТА- L-100 (Интерлабсервис, Москва). ПЦР проводили с использованием праймеров, соответствующих консервативным последовательностям 5'- концевого участка генома ВКЭ. Поиск специфического участка для выбора праймеров в области 5'-utr-cor генома ВКЭ проводили на основе результатов множественного выравнивания нуклеотидных последовательностей изолятов, принадлежащих разным генотипам и опубликованных в базе GenBank Множественное выравнивание осуществляли с помощью программы Vector NTI v 9

Учеты половозрелых клещей проводились путем сбора на движущегося учетчика и флаг (или волокушу) из вафельной ткани Одновременно учитывались клещи, нападающие на учетчика Учет проводился на стационарных маршрутах и при разовых (рекогносцировочных) обследованиях. Пройденное расстояние определялось путем подсчета заранее вымеренных шагов. Обилие клещей выражалось числом особей, напавших на учетчика и флаг на 1км пути.

Полученные результаты обрабатывались общепринятыми методами вариационной статистики. Для оценки достоверности различий между сравниваемыми величинами использовали Т-распределение Стьюдента

Результаты и их обсуждение

Очаги КЭ в Свердловской области н их особенности.

Основным переносчиком вируса КЭ практически во всех ландшафтах области (за исключением крайних юго-восточных районов) является клещ I. регеШсаию

Численность клещей изменяется по годам; внутри одного года; неодинакова она и на различных территориях области

Численность клещей от года к году колеблется под влиянием многих факторов и составляет от 7,3 до 23,7 на флаго/км

Сезонный ход активности имаго выражается одновершинной кривой, начало которой приходится на время таяния снега, максимум — на конец мая и начало июня, окончание — на июль — август.

Наиболее заклещевлена территория подзоны южной горной, равнинной и предгорной тайги, широколиственно-хвойнотаежных и осиново-березовых лесов, где заклещевленность составляет 12,2+0,8—21,5+0,4 экземпляра на флаго-час.

Определяются и существенные различия в численности клещей в различных лесных формациях кавдой ландшафтной подзоны (от 5,0+0,8 до 31,0±3,6 экземпляров на флаго-час, например, в подзоне южной предгорной тайги), что свидетельствует о мозаичности распространения фонового вида переносчика КЭ на территории области

Высокой заклещевленностью характеризуются как территории с хозяйственной деятельностью населения, так и малообжитые районы

Зараженность клещей вирусом КЭ изменяется по годам. Так, за последние 17 лет этот показатель колебался от 33,9±2,5 (1990 г) до 5,3±1,6 (1997 г) и 11,4±2,0 (2006 г.). Наибольшие его значения пришлись на следующие годы 1990, 1993, 1998 и 2004 Эти подъемы совпадают при исследовании индивидуальных клещей от населения и клещей, собранных в природных очагах (рис.1).

Рис.1

Удельный вес положительных находок ВКЭ в клещах (в%)

На территории Свердловской области произошло значительное расширение границ ареала КЭ. Если до 1990 г большая часть инфицированных клещей была локализована в лесостепной зоне (11,1%±1,5), то в последние 17 лет инфицированные клещи одинаково часто встречаются как в лесостепной, так и в лесной зонах (15,8%±1,1 и 17,0%±0,7 соответственно)

При генотипировании образцов вирусной РНК, изолированных из клещей и сывороток людей, находившихся на стационарном лечении с подозрением на КЭ, на территории Свердловской области установлено доминирование сибирского генотипа вируса КЭ (96,4%±2,0) В вирусной популяции присутствуют также штаммы европейского подтипа. Эпидемиологический анализ заболеваемости КЭ

Свердловская область является- активным очагом КЭ с регистрацией высокой заболеваемости КЭ (ОМУ- 12,3±2,05 на 100 тыс. населения) и смертности (СМУ- 0,24±0,07 на 100 тыс населения) Сезон передачи КЭ составляет 18- 22 декады Многолетняя динамика числа лиц, пострадавших от

нападения клещей характеризуется волнообразным течением и ее СМУ составляет 838,1±114,6 на 100 тыс. населения

Для заболеваемости в Свердловской области характерна трехгодичная цикличность и периодичность Наибольший уровень заболеваемости КЭ был зарегистрирован в 1996 г. Показатель составил 42,1 на 100 тыс. населения (1861 заболевший). Наблюдается тенденция к снижению заболеваемости со среднегодовым темпом 2,3% (рис 2)

Рис.2

Динамика заболеваемости КЭ в Свердловской области в 1990-2006 гг. (в показателях на 100 тыс. населения)

СМУ заболеваемости КЭ в лесной и лесостепной зонах находится практически на одном уровне и составляет 13,8±1,43 и 15,9±1,55 на 100 тыс населения соответственно. В лесной зоне наибольшие показатели заболеваемости КЭ регистрируются в подзоне южной тайги, где СМУ составляет 14,4±0,67 на 100 тыс. населения, более низкие показатели отмечаются в подзонах средней тайги и широколиственно-хвойнотаежных лесов и составляют 10,29±1,43 на 100 тыс населения и 9,09±3,02 на 100 тыс населения. Среднемноголетние показатели заболеваемости КЭ в подзонах лесостепной зоны находятся практически на одном уровне - в подзоне осиново-

13

березовых лесов - 16,14±1,63 на 100 тыс. населения, а в подзоне северной лесостепи - 12,97±4,76 на 100 тыс. населения.

Основным путем заражения КЭ является трансмиссивный, на долю которого в среднем приходится 92,9±0,5%. На «лесной фактор» приходится 14,2±0,7%, а на алиментарный путь - 2,8±0,33%.

Среди заболевших за последние 5 лет, преобладают мужчины -60,9±1,0%. Более высокий уровень заболеваемости регистрируется в старших возрастных группах (50 лет и старше). Среди детей заболеваемость КЭ регистрируется во всех возрастных группах. Более высокие ее показатели отмечаются в группе 7-14 летних детей (рис.3).

Рис.3

Возрастная структура заболеваемости КЭ в Свердловской области 2000-2006 гг. (среднемноголетний показатель на 100 тыс. контингента)

10 - Ц 9,2

В социальной структуре преобладают неработающие пенсионеры и учащиеся, показатели заболеваемости КЭ которых составляют 14,6 и 12,2 на 100 тыс. контингента. Это связано с более активным посещением природных и антропургических очагов КЭ. В клинической структуре КЭ преобладают лихорадочные формы, на долю которых в среднем приходится 71,4±2,3%. На долю менингеальных приходится 22,9±2,1%, а очаговых - 5,7±1,2%. Между

показателями заболеваемости и смертности отмечена прямая корреляционная связь В структуре летальных исходов преобладают лица в возрасте 60 лет и старше (0,37±0,22 на 100 тыс населения), все непривитые Эпидемиологическая эффективность вакцинации против КЭ

В условиях высокого уровня заболеваемости приоритетным направлением в профилактике КЭ является массовая иммунизация населения С целью снижения заболеваемости КЭ на территории Свердловской области в 1995 году была разработана и внедрена в практику областная программа «Вакцинопрофилактика КЭ» Для проведения массовой прививочной кампании против КЭ принят ряд нормативных документов

Первые 5 лет реализации областной программы «Вакцинопрофилактика КЭ» иммунизация населения осуществлялась за счет средств областного бюджета, в этот период объемы иммунизации в среднем составляли 1 126 999 прививок в год. Вакцинации составили 389 595, ревакцинации - 767 405 и с каждым годом увеличивались, в этот период применялась вакцина против КЭ, производство НПО «Вирион», Томск В связи со снятием с производства «томской» вакцины против КЭ, ввиду большого количества поствакцинапьных осложнений, одно из которых закончилось летальным исходом, с 2000 по 2002 год на территории Свердловской области резко упали объемы иммунизации, что также было связано с прекращением финансирования данной программы из областного бюджета и небольшими объемами производства вакцины против КЭ ФГУП «ПИПВЭ им МП. Чумакова РАМН», Москва.

В конце 2001 года был принят Приказ Министерства Здравоохранения Свердловской области и ФГУ « ЦГСЭН в Свердловской области» № 524-П от 30 11.2001 г. «О календаре обязательных профилактических прививок Свердловской области и календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям», в связи с которым прививки против КЭ включены в календарь профилактических прививок школьников, а финансирование вакцинопрофилактики детей в возрасте 7 лет осуществляется за счет областного бюджета Благодаря увеличению объемов производства вакцины

против КЭ ФГУП «ПИПВЭ им. М П Чумакова РАМН» (Москва), применению импортных вакцин и улучшению финансирования в последнее время объемы иммунизации вновь возрастают. Так, в 2006 году было осуществлено 1 009 425 прививок против КЭ.

В результате реализации программы массовой иммунопрофилактики КЭ в Свердловской области ежегодно растут показатели коллективного иммунитета к КЭ Если в 1996 году показатель охвата прививками (населения с 7 летнего возраста) против КЭ составлял 35%, привитости - 27%, иммунной прослойки -28%, то к 2006 году охват прививками достиг 72%, привитость и иммунная прослойка -66%.

В Свердловской области вакцинопрофилактика КЭ проводится с использованием всех вакцин, зарегистрированных и разрешенных к применению в Российской Федерации. В структуре применяемых вакцин наибольшую долю - 80% - составила вакцина против КЭ культуральная очищенная концентрированная инактивированная сухая, производства ФГУП «ПИПВЭ им. М П Чумакова РАМН» (Россия, Москва), 12% - ФСМЕ- ИММУН Инжект, фирма Бакстер (Австрия), 6% - «ЭнцеВир», «Вирион» (Россия, Томск), 2% - «Энцепур», Кайрон Беринг (Германия)

В 1995 году в Свердловской области была принята программа массовой иммунизации населения против КЭ. В связи с этим изучаемый промежуток времени (1990-2006 гг) можно разделить на два периода- допрививочный - до начала массовой иммунизации населения Свердловской области против КЭ(1990-1996 гг.),

- период массовой иммунизации против КЭ (1997-2006 гг) Допрививочный период в Свердловской области характеризовался высокими показателями заболеваемости КЭ, СМУ которой составлял 16,9±4,6 на 100 тыс населения, в этот период заболеваемость имела тенденцию к росту, среднегодовой темп прироста составлял 32%, что во многом связано с подъемами заболеваемости, которые отмечались в 1993 г. (17,2±0,62 на 100 тыс. населения), 1996 г (42,1±0,99 на 100 тыс. населения)

В условиях реализации программы массовой иммунизации населения против КЭ произошло существенное снижение заболеваемости КЭ. СМУ за 10 лет (1997-2006 гг) составил 10,9±1,3 на 100 тыс населения, что ниже среднемноголетнего показателя заболеваемости КЭ в «допрививочный» период (16,9±4,6 на 100 тыс населения) на 35,5%.

С 1997 по 2006 год заболеваемость КЭ в Свердловской области имеет тенденцию к снижению со среднегодовым темпом 12,4%

Вакцинопрофилактика КЭ обладает высокой эпидемиологической эффективностью, которая в Свердловской области оценивалась сравнением показателей заболеваемости КЭ среди лиц, привитых и непривитых против КЭ Несмотря на то, что ежегодно регистрируются случаи заболевания КЭ среди лиц, имеющих в анамнезе данные о полном курсе прививок против КЭ, доля их постоянно снижается, а разность между заболевшими КЭ привитыми и непривитыми возрастает. При охвате прививками 72% населения заболеваемость привитых составила 1,5 на 100 тыс контингента, что в 8,7 раз ниже заболеваемости у непривитых. -13,0 на 100 тыс контингента Так, в 2006 году показатель эпидемиологической эффективности составил 88,6%, что превышает показатель 2000 г. в 1,4 раза

Были выявлены различия в структуре клинических форм у привитых и непривитых. У привитых удельный вес лихорадочных форм выше и составляет 88,0±3,8% против 66,2±2,8% - у непривитых Доля менингеальных и очаговых форм у заболевших КЭ непривитых (26,8±2,6% и 7,0±1,5% соответственно) значительно выше, чем у привитых (10,7±3,6% и 1,3±1,3% соответственно) (рис 4)

Рис.4

Структура клинических форм заболевших КЭ привитых и непривитых (СМУ за 7 лет, в%)

100-1

привитые непривитые

Таким образом, привитые против КЭ болеют преимущественно легкими лихорадочными формами, тогда как непривитые заболевшие КЭ вносят основной вклад в заболеваемость менингеальными и очаговыми формами. Иммунологическая эффективность вакцин против КЭ

В работе было проведено сравнительное изучение иммунологической эффективности четырех используемых вакцин III поколения против КЭ. После первой вакцинации препаратами российских производителей сероконверсия была отмечена более чем у половины обследованных (после применения вакцины ФГУП «ПИПВЭ им. М.П. Чумакова» РАМН, Москва -58,8%±4,5; после вакцины «ЭнцеВир» (НПО «Вирион», г. Томск) - 73,3%±5,1 ) в отличие от зарубежных вакцин (после применения «Энцепур»(«Кайрон-Беринг», Германия.) - 13,6%±3,2 и после ФСМЕ-ИММУН (Бакстер, США -Австрия) - 21,8%±3,8). После получения второй дозы препаратов более чем у 80% лиц обнаруживались антитела к КЭ. Исключение составили лица, прививаемые немецкой вакциной. Удельный вес лиц, ответивших образованием ^ в на введение вакцины, составил 60,2%±4,5. После первой ревакцинации антитела к КЭ были обнаружены более чем у 90% привитых в каждой изучаемой группе (рис.5).

Рис. 5

Динамика сероконверсии у лиц, привитых противоклещевыми вакцинами III поколения на различных этапах иммунизации (в %)

120

100 83,2

80 • Йч;

60 ■ 58,8 ■

40- й К

20 ■

0 ■ J _

98,7

94,9

60,2

13,6 ;

91,6"

|

ш

21,8:

ЭнцеВир

Энцепур

Австрия

□ после 1-й вакцинации СЭ после 2-й вакцинации О после 1-й ревакцинации

В1Л600-Ш400 01/400-1/800 □ 1/100-1/200

Образование титров антител к КЭ на введение противоклещевых вакцин характеризуется нарастанием ^ в, по данным ИФА (рис 6).

Рис.6

Высота титров антител к КЭ у привитых (В %)

после 1-й вакцинации

после 2-й вакцинации

после 1-й ревакцинации

У 52,2%±7,7, получивших первую дозу препаратов, были обнаружены в в титрах 1/100-1/200, после второй дозы большинство имели титры 1/40019

1/800, а после получения 3-й дозы препаратов у 73,4%±4,3 были обнаружены титры 1/1600-1/6400

Нарастание титров антител при использовании вакцин различных производителей было неодинаковым (табл.1).

Таблица 1

Высота титров антител у привитых против КЭ (в %)

Название вакцины Титры После 1-й вакцинации После 2-й вакцинации После 1-й ревакцинации

Производства ФГУП «пипвэ им М П Чумакова» РАМН, Москва 1/100-1/200 60±5,9 31,3±4,7 2,5±1,4

1/400-1/800 32,9±5,6 44,4±5,0 6,8±2,3

1/16001/6400 7,1±3,1 24,2±4,3 90,7±2,7

«ЭнцеВир»,г.Томск 1/100-1/200 38,2±6,6 4,7±2,6 1,4±1,3

1/400-1/800 43,6±6,7 70,3±5,7 16,2±4,3

1/16001/6400 18,2±5,2 25±5,4 82,4±4,4

«Энцепур», Германия 1/100-1/200 12,5±8,3 46,5±5,9 3,6±1,8

1/400-1/800 50±12,5 35,2±5,7 22,3±3,9

1/16001/6400 37,5±12,1 18,3±4,6 74,1 ±4,1

FSME-1MMUN inject, Австрия 1/100-1/200 84,6±7,1 18,3±3,7 5,3±2,1

1/400-1/800 11,5±6,3 41,3±4,7 45,6±4,7

1/16001/6400 3,8±3,7 40,4±4,7 49,1 ±4,7

После первой вакцинации московской и австрийской вакцинами, у большинства вакцинированных обнаруживались антитела в титрах 1/100-1/200 (60%±5,9 и 84,6%±7,1 соответственно) При использовании томской и немецкой вакцин, у большинства обнаруживались антитела в более высоких титрах 1/4001/800 (43,6%±6,7 и 50%±12,5 соответственно) После второй вакцинации у большинства регистрировались титры 1/400-1/800: после московской - у 44,4%±5,0, томской - 70,3±5,7, австрийской - 41,3%±4,7. После получения 2-й дозы австрийской вакцины значительно увеличилась доля лиц с титром 1/1600-1/6400 - от 3,8% ±3,7 после 1-й прививки, до 40,4%±4,7 - после второй. После 3-й прививки у большинства регистрировались антитела в титрах 1/1600-1/6400 Наибольший удельный вес был в группе лиц привитых

московской вакциной - 90,7%±2,7, тогда как самая меньшая доля с такими титрами была у лиц, привитых австрийской вакциной - 49,1%±4,7.

Таким образом, все использованные вакцины обладают высокой иммунологической активностью После применения трех доз вакцин средний уровень сероконверсии достигает 97%, а титр в 73,4% случаев достигает уровня 1/1600-1/6400 Титры 1/400-1/800 после 3-й прививочной дозы регистрировались у 23,3% привитых, а наименьшие титры 1/100-1/200 регистрировались лишь в 3,3% случаев

Выводы

1 Эпидситуация по КЭ в Свердловской области характеризуется высоким уровнем заболеваемости, средний многолетний уровень которой составляет 12,3 на 100 тыс населения, трехгодичной цикличностью, высокими показателями контакта жителей с иксодовыми клещами - до 2027,8 на 100 тыс населения, колебаниями зараженности клещей в пределах 5,3-33,9%, повсеместным распространением инфицированных клещей на территории области.

2. В Свердловской области в современной популяции ВКЭ доминирует сибирский подтип (генотип) - 96,4% и обнаруживаются единичные штаммы европейского подтипа (3,6%), что показано путем генотипирования 83 образцов РНК, изолированных из клещей в 2005-2006 гг в разных районах области

3 Установлена эпидемиологическая эффективность массовой иммунизации населения против КЭ При охвате прививками свыше 50% населения началось снижение уровня заболеваемости КЭ без резких циклических подъемов При охвате прививками 72% населения заболеваемость привитых составила 1,5 на 100 тыс. контингента, что в 8,7 раз ниже заболеваемости у непривитых (13,0 на 100 тыс контингента) Индекс эпидемиологической эффективности 88,6%

4 Доказано, что КЭ у привитых протекает легче, чем у непривитых. В структуре КЭ у привитых достоверно чаще регистрируются лихорадочные формы КЭ (88%), а менингеапьные (10,7%) и очаговые (1,3%) встречаются

достоверно реже, чем у непривитых (66,2%, 26,8% и 7,0% соответственно) Среди привитых не было отмечено летальных случаев КЭ.

5. Доказана иммунологическая эффективность четырех зарегистрированных инактивированных вакцин против КЭ. После первой прививки вакцины «Энцепур» и «ФСМЕ-иммунинжект» вызвали менее выраженный иммунный ответ, чем вакцины производства ФГУП «ПИПВЭ им М.П.Чумакова»РАМН и «ЭнцеВир». После 2-кратных прививок вакцины (кроме «Энцепур») индуцировали иммунный ответ у 83-91,5% привитых. После ревакцинации все вакцины показали высокую иммунологическую эффективность (95-99,1%) У 73,4% привитых были обнаружены IgG в титрах 1/1600-1/6400 по данным ИФА

6. Положительные результаты массовой иммунизации против КЭ в Свердловской области с преимущественным использованием вакцины, приготовленной из штамма дальневосточного подтипа (генотипа), показывают, что защита населения может быть достигнута в очагах, где доминирует сибирский подтип возбудителя, при условии массового охвата населения прививками и обеспечения напряженного гуморального иммунитета

Список опубликованных печатных работ

1 Структура популяций вируса клещевого энцефалита в Свердловской области на современном этапе и вопросы вакцинорофилактики / Погодина В В, Романенко В В., Карань J1.C , Есюнина М.С., Килячина A.C., Колясникова Н М., Булгакова Т.А, Гамова Е Г, Левина JIС, Маленко Г.В , Бочкова Н Г., Пименова Т.А. // Медицинская вирусология. Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им М.П Чумакова РАМН -М, 2006 -Том XXIII.-C.110-115

2. Массовая иммунизация населения Свердловской области против клещевого энцефалита, ее эпидемиологическая, клиническая и иммунологическая эффективность / Романенко В.В, Есюнина М С, Килячина A.C., Пименова Т.А// Медицинская вирусология. Труды

Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. МП Чумакова РАМН -М ,2006 - Том XXIII - С 116-125

3. Эволюция клещевого энцефалита и проблема эволюции возбудителя./ Погодина В.В , Карань JIС, Колясникова Н М., Левина Л С, Маленко Г В., Гамова Е.Г, Лесникова М.В, Килячина A.C., Есюнина М.С, Бочкова Н Г, Шопенская Т.А, Фролова Т В , Андаев Е.И., Трухина А Г // Вопросы вирусологии - 2007. - №5. - С.16-21

4. Опыт реализации программы массовой иммунизации населения против клещевого энцефалита в Свердловской области / Романенко В В , Есюнина М С, Килячина А.С.//Вопросы вирусологии - 2007 - №6 -С.22-25

5. Эффективность вакцинопрофилакгики клещевого энцефалита в Свердловской области / Романенко В В , Есюнина М С, Килячина A.C. // Дезинфекционное Дело. - 2007 - №1. - С 51-52

6. Некоторые особенности эпидемического процесса клещевых инфекций в условиях мегаполиса / Голубкова А А, Килячина A.C.// Материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 70-летию Научно-исследовательского института дезинфектологии Министерства здравоохранения Российской Федерации - М, 2003 - С 17-29.

7 К оценке значимости отдельных профилактических мероприятий при клещевом энцефалите в условиях природного очага инфекции / Голубкова А А, Глобин Н.Г., Килячина А .СУ/ Материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 70-летию Научно-исследовательского института дезинфектологии Министерства здравоохранения Российской Федерации - М ,2003 - С 19-21

8. Природно-очаговые заболевания в условиях мегаполиса. /Голубкова А.А, Килячина A.C.// Гигиенический вестник Урала - 2003 - Выпуск 2(19) -С11-17

9. Заболеваемость клещевым энцефалитом в г.Екатеринбурге в условиях массовой иммунизации / Голубкова А А, Рыжая М М, Килячина A.C.,

Андреева Е А , Надеждина М В, Амосов М Л , Павленко Т.П , Лебедкина Е М //Актуальные вопросы эпидемиологии и гигиены лечебных учреждений. - Екатеринбург - 1998 - С 12-16

А.С Килячина

Считаю своим приятным долгом выразить огромную благодарность моим руководителям доктору медицинских наук, профессору Погодиной В В и кандидату медицинских наук Романенко В В за постоянное внимание, всестороннюю помощь и полученные знания.

Особую признательность выражаю академику РАМН В И Злобину и врачу-эпидемиологу О Г Прохоровой за участие в организации изучения иммунологической эффективности вакцин, за оказание методической помощи в проведении работы

За помощь в проведении настоящей работы искренне признательна коллегам - специалистам лаборатории контроля биологических факторов и отдела профилактики инфекционных заболеваний ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» Мотус Т М, Снитковской Т Э, Есюниной М С., Анкудиновой А В, Пименовой Т А, доценту кафедры физиологии и биологии растений Уральского государственного университета им AM. Горького Ковалеву СЮ, а также специалистам филиалов ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области»

Выражаю огромную благодарность главному врачу ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» Романову С В и заведующей лабораторией контроля биологических факторов ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» Дурасовой AJI. за предоставленную возможность заниматься научной работой.

Глубокую признательность выражаю ученому секретарю Государственного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им МП Чумакова» РАМН, кандидату биологических наук Медведкиной O.A.

Заказ №62, тираж 100 экземпляров Формат 60x84 1/16 Отпечатано в типографии ГОУЗ МИАЦ, г Екатеринбург, ул Гагарина, 53

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Килячина, Анастасия Сергеевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1.Обзор литературы

1.1. К истории изучения КЭ

1.2. Свойства ВКЭ

1.3. Экология и эпидемиология КЭ

1.4. Лабораторная диагностика КЭ

1.5. Профилактика КЭ

1.6. Вакцинопрофилактика КЭ 3 8 Собственные исследования

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Эпидемиологические методы исследования

2.2.Иммунологические исследования

2.2.1. Изучение иммунологической эффективности, используемых 48 вакцин

2.2.2. Вирусологические и молекулярно-биологические исследования 5 О

2.3. Энтомологические методы исследования

2.4. Статистическая обработка результатов исследований

Глава 3. Очаги КЭ в Свердловской области и характеристика 5 5 вирусной популяции

3.1. Видовой состав и численность переносчика ВКЭ

3.2. Степень инфицированности клещей в Свердловской области

3.3. Районы выявления клещей, инфицированных ВКЭ

3.4. Определение подтипа (генотипа) выделенных штаммов ВКЭ

Глава 4. Особенности эпидемиологии КЭ в Свердловской области 70 4.1. Динамика обращаемости населения по поводу нападения клещей и 70 контингента пострадавших

4.2. Эпидемиологический анализ заболеваемости КЭ в Свердловской 73 области

Глава 5. Оценка эпидемиологической эффективности вакцинации 85 против КЭ.

5.1 Реализация программы массовой иммунизации населения против КЭ 85 в Свердловской области.

5.2. Иммуноструктура населения в отношении КЭ

5.3. Особенности заболеваемости КЭ в допрививочный и период 88 массовой иммунизации населения в Свердловской области

5.4. Особенности заболеваемости КЭ среди привитых и непривитых

Глава 6. Оценка иммунологической эффективности различных 94 видов вакцин против КЭ

6.1 .Иммунологическая эффективность вакцины против КЭ 94 производства ФГУП «ПИПВЭ им. М.П.Чумакова РАМН», Москва

6.2. Иммунологическая эффективность вакцины против КЭ «ЭнцеВир», 96 г.Томск.

6.3. Иммунологическая эффективность вакцины против клещевого 99 «Энцепур», Германия

6.4. Иммунологическая эффективность вакцины против клещевого 101 «ФСМЕ ИММУН-Инжект», Австрия

Обсуждение результатов

Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Изучение эффективности массовой вакцинации населения против клещевого энцефалита вакцинами III поколения (по материалам Свердловской области)"

Прошло 70 лет с момента начала изучения КЭ. Приоритет в изучении КЭ как нейроинфекции и особенностей его течения на Среднем Урале принадлежит российским ученым. Работы Д.Г.Шефера, С.С.Магазаник и их последователей заложили основы в изучении источника и механизмов инфицирования КЭ, клинических форм заболевания, разработки методов лечения, профилактики и прогноза.

За последние 20 лет проблема КЭ в целом по России приобрела особое значение. Это объясняется тем, что с 90-х годов неспецифическая профилактика фактически утратила свои лидирующие позиции, поскольку по экологическим причинам фактически запрещено использовать для обработки территорий высокодисперс/ные акарициды, обеспечивающие уничтожение f клещей на длительный период. Основным направлением в неспецифической профилактике в настоящее время остается индивидуальная защита людей от нападения клещей. На эпидемиологически опасных территориях приоритет принадлежит специфической профилактике - массовой вакцинопрофилактики7 населения.

Ситуацию по КЭ усугубляет активное вовлечение в эпидемиологический ^ процесс жителей крупных городов, профессионально не связанных с лесом, миграция населения, формирование в природной зоне крупных промышленных центров, территорий со значительной заклещевленностью и вирусофорностью клещей. Поэтому тактика борьбы с КЭ, применявшаяся ранее, не может быть использована в современных условиях.

Свердловская область уже на протяжении многих лет остается одним из наиболее напряженных очагов КЭ. Ежегодно здесь регистрируются летальные случаи и высокий уровень заболеваемости. Среднемноголетний уровень заболеваемости КЭ населения области составляет 13,9 на 100 тыс. населения и превышает общероссийский показатель (4,2 на 100 тыс. населения) в 3 раза.

С целью снижения уровня заболеваемости КЭ на территории Свердловской области с 1995 года проводится массовая вакцинация населения против КЭ. Реализация этой программы позволила снизить уровень заболеваемости в Свердловской области в 2 раза по сравнению с допрививочным периодом и изменить клиническую структуру в сторону увеличения лихорадочных форм.

Сегодня наступил новый этап в изучении КЭ, который происходит в условиях массовой иммунизации населения против этой инфекции. Несмотря на определенные достижения, на этом этапе еще недостаточно сведений об изменениях, происходящих в эпидемическом процессе, который сопровождается изменениями структуры клинических форм заболевания. Недостаточно информации об эффективности применяемых иммунобиологических препаратов для профилактики КЭ. Изучению этих ^ вопросов посвящена данная работа на территории с традиционно высоким уровнем заболеваемости КЭ.

Цель и задачи работы

Целью работы явилось изучение иммунологических, вирусологических и эпидемиологических особенностей КЭ в условиях массовой вакцинопрофилактики.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ многолетней заболеваемости КЭ в Свердловской области.

2. Изучить распространение ВКЭ на территории Свердловской области.

3. Изучить генетическую структуру популяции ВКЭ в Свердловской области.

4. Провести сравнительное изучение динамики иммунного ответа при вакцинации четырьмя сертифицированными инактивированными вакцинами.

5. Сравнить заболеваемость КЭ среди привитых и непривитых.

6. Оценить эпидемиологическую эффективность массовой вакцинопрофилактики против КЭ.

Научная новизна

V" Изучена сравнительная иммунологическая эффективность 4-х сертифицированных вакцин. Выявлены особенности сероконверсии у исходно серонегативных лиц после одной, двух и трех прививок инактивированными вакцинами III поколения, v ■ Установлено, что массовая иммунизация оказала влияние на снижение заболеваемости КЭ со среднегодовым темпом 12,4%.

Впервые показана эпидемиологическая эффективность массовой иммунизации населения вакцинами III поколения при охвате прививками 50-72% населения области. Проведен анализ заболеваемости среди привитых и непривитых контингентов.

Впервые изучены клинико-эпидемиологические особенности КЭ в период до начала и во время проведения массовой иммунизации, показано отсутствие циклических подъемов заболеваемости КЭ, снижение ее уровня, изменение структуры клинических форм КЭ.

Многолетними наблюдениями установлено повышение коллективного иммунитета населения с 28% (1996 г.) до 66% (2006 г.). v ■ Впервые в Свердловской области проведен анализ результатов многолетнего мониторинга зараженности клещей ВКЭ. v ■ Определен генотип вируса, доминирующий на территории Свердловской области (сибирский — 96,4%).

Практическая значимость

Проведенные исследования позволили усовершенствовать систему эпидемиологического надзора за КЭ, разработать ряд нормативно-правовых документов по дальнейшему совершенствованию профилактики этой инфекции. Выявленные особенности и тенденции в развитии эпидемиологического процесса КЭ и влияния на них вакцинопрофилактики позволили разработать и внедрить эпидемиологически эффективную стратегию вакцинопрофилактики КЭ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Вся территория Свердловской области является активным очагом КЭ, характеризующимся повсеместным распространением инфицированных клещей, высокими показателями контакта жителей с иксодовыми клещами, высоким уровнем заболеваемости населения области.

2. В Свердловской области в популяции ВКЭ доминирует сибирский подтип (генотип) и обнаруживаются единичные штаммы европейского подтипа. 3. Массовая вакцинопрофилактика КЭ обеспечивает снижение уровня заболеваемости КЭ без резких циклических подъемов при охвате прививками свыше 50 % населения.

4. Среди привитых отмечено изменение структуры клинических форм у КЭ. Массовая вакцинопрофилактика привела к повышению уровня популяционного иммунитета к КЭ до 66%.

5. Все противоклещевые вакцины III поколения обладают высокой иммунологической эффективностью. После получения трех прививок обнаружено образование IgG в высоких титрах, по данным ИФА.

Внедрения

Полученные результаты диссертации были использованы при разработке ряда нормативно-правовых документов:

1. Санитарно - эпидемиологические правила СП 3.1.3.2352-07 «Профилактика клещевого вирусного энцефалита» - Москва, 2008.

2. Постановление правительства Свердловской области №435-пп от

26.05.2006 г. «О плане организационных мероприятий по вакцинопрофилактике в Свердловской области на период 2006-2007 годов»

3. Постановление главного государственного санитарного врача по Свердловской области от 12.03.2004 г. №1. «О проведении профилактических прививок против клещевого энцефалита по эпидемическим показаниям в Свердловской области»

4. Приказы «Об организации и проведении мероприятий по борьбе с клещевыми инфекциями на территории Свердловской области » № 278-п № 01-01/147 от 28.03.2007 г., № 240-п 01-05/73 от 29.03.2006 г., №01/1-23/109-п от 22.02.2005 г., №164-п 01/1-27 от 01.03.2004 г.

5. Приказы «Об организации лабораторного контроля за биологическим фактором на территории Свердловской области» №363-п 01-01/201 от

20.04.2007 г., №257-п 01-05/88 от 11.04.2006 г., №461-п 01-05/109 от 28.06.2005 г., №192-п 01/1-30 от 13.03.2004 г.

Апробация диссертационной работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции «Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита (к 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита) (Москва 2007), расширенном заседании ученого совета

Государственного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова» РАМН, проблемной комиссии «Клещевой и другие вирусные энцефалиты» совместно с Федеральным государственным унитарным предприятием «Предприятие по производству бактерийных и вирусных препаратов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова» РАМН (Москва, 2007), научно-практической конференции по профилактике вирусного клещевого энцефалита (Пермь, 2007), научно-практической конференции «Актуальные вопросы иммунопрофилактики инфекционных болезней (Екатеринбург, 2007), научно-практической конференции «Актуальные аспекты вирусных инфекций в современный период» (Екатеринбург, 2007), региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики клещевого энцефалита» (Екатеринбург, 2008), областном совещании врачей бактериологов (Екатеринбург, 2007), заседании Отделения Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов по Свердловской области (Екатеринбург, 2007).

Апробация диссертации состоялась 29.01.08 г. на заседании межлабораторного Ученого совета ГУ « Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 9 научных работах, 3 из которых — в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав с описанием результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, списка используемой литературы. Диссертация иллюстрирована 28 рисунками, 27 таблицами. Список литературы изложен на 20 листах и включает 176 изданий: 130 - отечественных и 46 - зарубежных источников.

Заключение Диссертация по теме "Вирусология", Килячина, Анастасия Сергеевна

Выводы

1. Эпидситуация по КЭ в Свердловской области характеризуется высоким уровнем заболеваемости, средний многолетний уровень которой составляет 12,3 на 100 тыс. населения, трехгодичной цикличностью, высокими показателями контакта жителей с иксодовыми клещами - до 2027,8 на 100 тыс. населения, колебаниями зараженности клещей в пределах 5,3-33,9%, повсеместным распространением инфицированных клещей на территории области.

2. В Свердловской области в современной популяции ВКЭ доминирует сибирский подтип (генотип) — 96,4% и обнаруживаются единичные штаммы европейского подтипа (3,6%), что показано путем генотипирования 83 образцов РНК, изолированных из клещей в 2005-2006 гг. в разных районах области.

3. Установлена эпидемиологическая эффективность массовой иммунизации населения против КЭ. При охвате прививками свыше 50% населения началось снижение уровня заболеваемости КЭ без резких циклических подъемов. При охвате прививками 72% населения заболеваемость привитых составила 1,5 на 100 тыс. контингента, что в 8,7 раз ниже заболеваемости у непривитых (13,0 на 100 тыс. контингента). Индекс эпидемиологической эффективности 88,6%.

4. Доказано, что КЭ у привитых протекает легче, чем у непривитых. В структуре КЭ у привитых достоверно чаще регистрируются лихорадочные формы КЭ (88%), а менингеальные (10,7%) и очаговые (1,3%) встречаются достоверно реже, чем у непривитых (66,2%, 26,8% и 7,0% соответственно). Среди привитых не было отмечено летальных случаев КЭ.

5. Доказана иммунологическая эффективность четырех зарегистрированных инактивированных вакцин против КЭ. После первой прививки вакцины «Энцепур» и «ФСМЕ-иммунинжект» вызвали менее выраженный иммунный ответ, чем вакцины производства ФГУП «ПИПВЭ им. М.П.Чумакова» РАМН и «ЭнцеВир». После 2-кратных прививок вакцины (кроме «Энцепур») индуцировали иммунный ответ у 83-91,5% привитых. После ревакцинации все вакцины показали высокую иммунологическую эффективность (95-99,1%). У 73,4% привитых были обнаружены IgG в титрах 1/1600-1/6400 по данным ИФА.

6. Положительные результаты массовой иммунизации против КЭ в Свердловской области с преимущественным использованием вакцины, приготовленной из штамма дальневосточного подтипа (генотипа), показывают, что защита населения может быть достигнута в очагах, где доминирует сибирский подтип возбудителя, при условии массового охвата населения прививками и обеспечения напряженного гуморального иммунитета.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Структура популяций вируса клещевого энцефалита в Свердловской области на современном этапе и вопросы вакцинорофилактики / Погодина В.В., Романенко В.В., Карань Л.С., Есюнина М.С., Килячина А.С., Колясникова Н.М., Булгакова Т.А., Гамова Е.Г., Левина Л.С., Маленко Г.В., Бочкова Н.Г., Пименова Т.А.// Медицинская вирусология Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН -М., 2006-Т. XXIII-С.110-115.

2. Массовая иммунизация населения Свердловской области против клещевого энцефалита, ее эпидемиологическая, клиническая и иммунологическая эффективность / Романенко В.В., Есюнина М.С., Килячина А.С., Пименова Т.А.// Медицинская вирусология. Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН-М., 2006-Т. XXIII-С. 116-125.

3. Эволюция клещевого энцефалита и проблема эволюции возбудителя / Погодина В.В., Карань Л.С., Колясникова Н.М., Левина Л.С., Маленко Г.В., Гамова Е.Г., Лесникова М.В., Килячина А.С., Есюнина М.С., Бочкова Н.Г., Шопенская Т.А., Фролова Т.В., Андаев Е.И., Трухина А.Г.// Вопросы вирусологии — 2007 - №5 — С. 16-21.

4. Опыт реализации программы массовой иммунизации населения против клещевого энцефалита в Свердловской области /Романенко В.В., Есюнина М.С., Килячина А.С. // Вопросы вирусологии - 2007 - №6 — С.22-25.

5. Эффективность вакцинопрофилактики клещевого энцефалита в Свердловской области / Романенко В.В., Есюнина М.С., Килячина А.С. // Дезинфекционное Дело - 2007 - №1 — С.51-52.

6. Некоторые особенности эпидемического процесса клещевых инфекций в условиях мегаполиса / Голубкова А.А., Килячина А.С.// Материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 70-летию Научноисследовательского института дезинфектологии Министерства здравоохранения Российской Федерации - М., 2003 - С.17-29.

7. К оценке значимости отдельных профилактических мероприятий при клещевом энцефалите в условиях природного очага инфекции / Голубкова А.А., Глобин Н.Г., Килячина А.С.// Материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 70-летию Научно-исследовательского института дезинфектологии Министерства здравоохранения Российской Федерации - М., 2003 - С.19-21.

8. Природно-очаговые заболевания в условиях мегаполиса /Голубкова А.А., Килячина А.С.// Гигиенический вестник Урала - 2003 - Вып. 2(19) — С.11-17.

9. Заболеваемость клещевым энцефалитом в г.Екатеринбурге в условиях массовой иммунизации / Голубкова А.А., Рыжая М.М., Килячина А.С., Андреева Е.А., Надеждина М.В., Амосов M.JL, Павленко Т.П., Лебедкина Е.М.//Актуальные вопросы эпидемиологии и гигиены лечебных учреждений - Екатеринбург - 1998 - С. 12-16.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Килячина, Анастасия Сергеевна, Москва

1. Аделыпин Р.В., Злобин В.И., Беликов и др. Молекулярная эпидемиология клещевого энцефалита в европейской части России и некоторых странах Балтии, Восточной и Юго-Восточной Европы // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2006 - №2 - С.27-34.

2. Александров Ю.В., Ягодинский В.Н. Об эпидемиологическом значении самцов Ixodes persulcatus P.Sch. при клещевом весенне-летнем энцефалите //Журнал гигиены, эпидемиологии и иммунологии — 1966 -Т.10 №1 -С.107-110.

3. Алексеев А.Н. Новые аспекты эпидемиологии клещевого энцефалита // Медицинская паразитология и паразитарные болезни — 1990 №5 — С. 3740.

4. Алексеев А.Н. Современное состояние знаний о переносчике клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии — 2007 №5 - С.21-26.

5. Арумова Е.А., Рубина М.А. Первое проявление активности (активация) клещей Ixodes persulcatus P.Sch. и продолжительность их жизни в Западных Саянах //Мед. паразитология и паразитарные болезни 1974 -№2-С. 179-186.

6. Балашов Ю.С. Паразито-хозяинные отношения членистоногих с наземными позвоночными Л., 1982 — 320с.

7. Беклемишев В.Н. О принципах сравнительной паразитологии в применении к кровососущим членистоногим // Мед. паразитология и паразитарные болезни — 1945 №1 — С. 3-11.

8. Беклемишев В.Н. Паразитизм членистоногих на наземных позвоночных. Основные направления его развития // Мед. паразитология и паразитарные болезни — 1954 №1 — С. 3-20.

9. Ю.Бектемиров Т.А. Побочное действие вакцин //Вакцинация 2000 - №2(8).

10. П.Беляков В.Д., Яфаев Р.Х. Эпидемиология — М.: «Медицина», 1989.

11. Билалова Г.П. Вакцина клещевого энцефалита «Энцевир»: Иммунобиологические и клинические испытания // Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Уфа 2003 - 25с.

12. Билалова Г.П., Быстрицкий Л.Д., Воробьева М.С., Красильников И.В. и др. История производства вакцин для профилактики клещевого энцефалита в г.Томске: от мозговой вакцины до вакцины ЭнцеВир // Бюлл. Сиб. отд. РАМН-2007-№4-С. 105-110.

13. И.Благовещенский Д.И. Клещи сем. Ixodidae и кровососущие двукрылые низовья Амура // Паразитологический сборник — 1948 — Т.9 — С.83-113.

14. Бочкова Н.Г., Левина Л.С. Новое в диагностике клещевого энцефалита // Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами. Тез.докл.международ.научн.конф. — Иркутск 1996 — С.55-56.

15. Бочкова Н.Г., Левина Л.С., Погодина В.В. Серонегативные формы клещевого энцефалита: возможные механизмы и методы диагностики //Актуальные проблемы природноочаговых инфекций Ижевск, 1988 — С.227.

16. Верхозина М.М., Злобин В.И. Экология вируса клещевого энцефалита в Восточной Сибири // Бюллетень сибирской медицины Томск - 2006 — Т. 5 - Приложение 1.-С.28-35.

17. Волкова Л.И. Патоморфоз острого клещевого энцефалита в Свердловской области // Автореф. дис. . канд. мед.наук — Пермь 2001 — 34с.

18. Волкова Л.И., Образцова Р.Г. Эпидемиологические особенности клещевого энцефалита в Свердловской области // Материалы расширенного пленума Проблемной комиссии «Клещевой и другиевирусные энцефалиты» РАМН, 9-10 декабря 2003 г. М. - 2003 — С. 3132.

19. Волкова Л.И., Романенко В.В., Сруин Н.Л. и др. Эпидемиология, этиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика клещевого энцефалита. Методические указания — Екатеринбург, 2004 — 57с.

20. Воробьева М.С. Современное состояние вакцинопрофилактики клещевого энцефалита // Клещевой энцефалит Владивосток, 2002 - С. 166- 169.

21. Воробьева М.С., Расщепкина М.Н., Ладыжская И.П. Вакцины, иммуноглобулины и тест-системы для профилактики и диагностики клещевого энцефалита //Вопросы вирусологии — 2007 №6 — С.30-36.

22. Воробьева М.С., Эльберт Л.Б., Грачев В.П. и др. Реактогенность и иммунологическая эффективность концентрированной, очищенной вакцины против клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии 1983 -№5 - С.622 - 626.

23. Ворович М.Ф., Хапчаев Ю. X., Прилукова Н.С., Нагириева Л.И., Грачев В.П. Российская инактивированная сухая вакцина против клещевого энцефалита // Биопрепараты 2004 - №2(14) - С. 17 — 20.

24. Вотяков В.И., Злобин В.И., Мишаева Н.П. Клещевые энцефалиты Евразии Новосибирск: Наука, 2002 — 438 с.

25. Глинских Н.П., Кокорев B.C., Пацук Н.В., Кучкова Е.В., Гоголева О.Ю. Клещевой энцефалит: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика Екатеринбург: Изд-во АМБ, 2006 — 164 с.

26. Гниель Д., Броекер М. Ситуация по клещевому энцефалиту в мире. Вирус возбудитель — заболевание и профилактика // Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия)- Владивосток, 2002 - С. 180 - 186.

27. Данчинова Г.А., Хаснатинов М.А., Злобин В.И. и др. Иксодовые клещи юга Восточной Сибири и Монголии и их спонтанная зараженность возбудителями природно-очаговых трансмиссивных инфекций //

28. Бюллетень сибирской медицины Томск, 2006 — Т. 5 - Приложение 1. — С. 137-143.

29. Добрикова Е.Ю., Плетнев А.Г., Шаманин В.А. Обнаружение вируса клещевого энцефалита в крови людей и индивидуальных клещах методом молекулярной гибридизации нуклеиновых кислот // Вопросы вирусологии 1986 - №6 - С.739 - 742.

30. Дроздов С.Г. Молочная двухволновая лихорадка в Московской области (материалы этиологического и эпидемиологического изменения очага) // Дис. . канд. мед. наук — М. 1956.

31. Дьяченко С.С., Синяк К.М., Дьяченко Н.С. Патогенные вирусы человека -Киев: «Здоров'я», 1980.

32. Ерман Б.А., Дроздова Л.И., Зайцева Л.Н., Тулакина Л.Г. Патологическая анатомия современного клещевого энцефалита на Урале — Екатеринбург, 1999.

33. Жукова Л.И. Методика лабораторного испытания репеллентов против клещей Ixodes persulcatus // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1959-№5-С. 621-622.

34. Жукова Л.И. Костюм для механической одновременной защиты тела человека от иксодовых клещей и гнуса // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1975 - №1 — С. 45-49.

35. Жукова Н.Г., Команденко Н.И., Подоплекина Л.Е. Клещевой энцефалит в Томской области ( этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика, лечение) Томск, 2002 - 255с.

36. Ильенко В.И., Горожанкина Т.С., Смородинцев А.А. Основные закономерности трансовариальной передачи вируса клещевого энцефалита клещами-переносчиками // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1970 - №3 - С. 263-269.

37. Инструкция по применению вакцины против клещевого энцефалита культуральной сорбированной инактивированной жидкой производства НПО «Вирион» г. Томск от 14 марта 1989г.

38. Каган К.В. Экспериментальные материалы к активной иммунизации мышей против весеннее-летнего (клещевого) энцефалита препаратами живого и убитого вируса // Архив биол. наук 1939 - Т.56 - Вып. 2 - С. 97111.

39. Караванов А.С., Ливанова Г.П., Баннова Г.Г., Бычкова М.В. и др. Эффективность твердофазной иммуноферментной системы для диагностики клещевого энцефалита // Вестник вирусологии — 1990 №15 -С. 429(77)-431(79).

40. Козлова И.В., Злобин В.И., Верхозина М.М. и др. Современные подходы к экстренной специфической профилактике клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии — 2007 №6 — С.25 — 30.

41. Кондрашева З.Н. Материалы к экологии вируса клещевого энцефалита (экспериментальное исследование клещей Ixodes persulcatus P.Sch. как среды обитания вируса) // Автореф. дис. . докт. мед.наук — М. — 1975.

42. Коренберг Э.И. Что такое природный очаг М., 1983 - 64 с.

43. Коренберг Э.И., Лихачева Т.В. Клещевой энцефалит: ретроспективная оценка показателей заболеваемости в России // Биопрепараты 2004 - С. 13-16.

44. Кузяев Р.З. Совершенствование иммунных методов исследования и их применение в клинико лабораторной и эпидемиологической диагностике клещевого энцефалита // Автореф. дис. .докт. мед.наук — Челябинск- 1997-33с.

45. Кулакова Н.В., Беликов С.И., Леонова Г.А., Борисевич В.Г. Определение генотипа штаммов вируса клещевого энцефалита, выделенных от больных людей с различной степенью тяжести инфекции // Клещевой энцефалит Владивосток, 2002 — С. 60-71.

46. Кучерук В.В. Антропогенная трансформация окружающей среды и природно-очаговые болезни. // Вестн. АМН СССР. 1980 - С. 24-32.

47. Кучерук В.В., Жмаева З.М., Шилов М.Н. Зависимость заклещевления птиц от характера их питания //Вопросы краевой паразитологии — 1953 — Т.8-С.108-111.

48. Левкович Е.Н., Засухина Г.Д. Тканевые культуральные вакцины против клещевого энцефалита // Вестн. АМН СССР 1960 - №1 - С.53-57.

49. Левкович Е.Н., Засухина Т.Д., Чумаков и др. Тканевая культуральная вакцина против клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии — 1960 -№2-С.233 -236.

50. Левкович Е.Н., Погодина В.В. Об алиментарном заражении при клещевом энцефалите // Вопросы вирусологии 1958 - №3 - С. 145-150.

51. Левкович Е.Н., Погодина В.В., Засухина Т.Д., Карпович Л.Г. Вирусы комплекса клещевого энцефалита Ленинград: Медицина, 1967 — 149 с.

52. Леонова Г.Н., Мизеров К.С., Крылова Н.В. и др. Клинико-иммунологическая эффективность вакцины «Энцепур» при вакцинации против клещевого энцефалита жителей Приморского края // Биопрепараты 2004 - №2(14) - С.24-28.

53. Леонова Т.Н., Крылова Н.В., Павленко Е.В., Майстровская О.С. Влияние реактогенности вакцин против клещевого энцефалита на иммунный ответ у вакцинированных людей // Бюлл. Сиб. мед. 2006 - Т.5 - Приложение 1 - С. 72-78.

54. Леонова Г.Н., Павленко Е.В.,Крылова Н.В. Вакцинопрофилактика клещевого энцефалита Владивосток: ОАО «Приморский полиграфический комбинат», 2006.

55. Литвин В.Ю., Коренберг Э.И. Природная очаговость болезней: развитие концепции к исходу века // Паразитология 1993 - №3 - С.179-191.

56. Локтев А.В., Кувшинов В.Н., Меламед Н.В. и др. Локализация антигенной детерминанты белка Е вируса клещевого энцефалита, узнаваемой антигемагглютинирующими антителами, с помощью пептидной фаговой библиотеки // Вопросы вирусологии — 2002 -№2 -С.31-34.

57. Лузин П.М., Гусманова А.Г., Наволокин О.В. и др. Материалы по совершенствованию серопрофилактики клещевого энцефалита на основании индикации вируса в организме присосавшегося переносчика //

58. Эпидемиология, клиника и профилактика вирусных инфекций: Сборник научных трудов Екатеринбург, 1992 - С. 132-136.

59. Ляпустин В.П., Свиткин Ю.В., Лашкевич В.А. Синтез вирусспецифических белков в клетках почки эмбриона свиньи, зараженных вирусом клещевого энцефалита // Acta Virol — 1980 — Т.24 — С.305-310.

60. Малышева Т.В. Фитофеноиндикаторы периодов активации иксодовых клещей Ixodes persulcatus P.Sch. // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1967 - №4 - С. 469-474.

61. Мариковский П.И. Материалы наблюдений над поведением взрослых иксодовых клещей в естественной обстановке // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1945 - №6 — С. 60-66.

62. Медуницин Н.В. Побочное действие вакцин // Биопрепараты 2001 - №3 -С. 10-12.

63. Методические рекомендации. Клещевой энцефалит у детей Екатеринбург, 1997.

64. Методические указания по клинике диагностике и лечению клещевого энцефалита. Приложение №1 к приказу МЗ СССР №141 от 9 апреля 1990. -С.5-26.

65. Методические указания по лабораторной диагностике клещевого энцефалита. Приложение №2 к приказу МЗ СССР №141 от 9 апреля 1990 С.5-26.

66. Михайленко А.А., Базанов Г.А., Покровский В.И., Коненков В.И. Профилактическая иммунология М., 2004.

67. Мишин А.В. Агрессивность клеща Ixodes persulcatus и методика ее изучения // Зоологический журнал 1956 — Т. 45 — Вып. 7 — С.978-985.

68. Наумов Р. Л., Гутова В. П., Чунихин С. П. Иксодовые клещи и возбудитель клещевого энцефалита. Сообщ. 1. Взаимоотношения вируса с клещами рода Ixodes // Медицинская паразитология и паразитарные болезни 1980 - №2 - С. 17-23.

69. Наумов Р. Л., Гутова В. П., Чунихин С. П. Экспериментальное взаимоотношение позвоночных с вирусом клещевого энцефалита. Сообщ. 1. Крупные и средние млекопитающие // Медицинская паразитология — 1983 -№3-С.78-83.

70. Нельзина Е.Н. Сезонный ход заклещевления домашних животных в эндемическом очаге весенне-летнего энцефалита в Приморском крае // Мед. паразитология и паразитарные болезни — 1945 №6 — С. 55-60.

71. Никитина Н.А., Жмаева З.М. Факторы, определяющие пораженность клещами разных видов прокормителей // Мед. паразитология и паразитарные болезни — 1963 №1 — С. 39-43.

72. Новолокин О.В. Иммуноферментный метод при изучении клещевого энцефалита // Автореф. дис. . .канд.мед.наук — Томск. — 1987 — 16с.

73. Осипов А.Г., Софьянов К.Н., Веряскин В.В. и др. Опыт использования вакцины ФСМЕ-ИММУН Инжект (Австрия) для профилактики клещевого энцефалита в условиях Западно-Сибирского региона // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2004 - №5 (18) - С.41-43.

74. Павловский Е.Н. О природной очаговости инфекционных и паразитарных болезней //Вестник АН СССР 1939 - №10 - С. 98-108.

75. Павловский Е.Н. Природная очаговость трансмиссивных болезней в связи с ландшафтной эпидемиологией зооантропонозов М.: Наука - 1964 -211 с.

76. Панов А.Г. Клещевой энцефалит Л.: Медгиз, Ленингр.отд. - 1956-284 с.

77. Плетнев А.Г. Структура, организация и детекция генома вируса клещевого энцефалита // Автореф. дис. . докт.хим.наук М., 1990 - 48с.

78. Плетнев А.Г., Ямщиков В.Ф., Блинов В.М. Нуклеотидная последовательность генома и полная аминокислотная последовательность полипротеина вируса клещевого энцефалита // Биоорг. химия 1989 -Т. 15 - №11 - С. 1504-1521.

79. Погодина В.В. Эпидемиология и профилактика алиментарных заражений клещевым энцефалитом // Журнал гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунобиологии — 1965 №5 - С. 65-68.

80. Погодина В.В. «Воспоминания о Елизавете Николаевне Левкович» М., 2001-201с.

81. Погодина В.В. Мониторинг популяций вируса клещевого энцефалита и этиологической структуры заболеваемости за 60-летний период //Вопросы вирусологии 2005 - №3 - С.7-13.

82. Погодина В. В. 70-летие открытия клещевого энцефалита. Путь к достоверной истории // Вопросы вирусологии — 2007 №5 - С.5-8.

83. Погодина В.В., Трухина А.Г., Шаманин В.А. Дезоксиолигонуклеотидные зонды, дифференцирующие антигенные и патогенетические варианты вируса клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии 1992 - №1 - С.53-56.

84. Полыковский М.Г. Полиомиелиты взрослых на Урале весеннее-летний энцефалит // Нейроинфекции на Урале — Свердловск., 1940 — С.36-56.

85. Полыковский М.Г., Ларина Л.Н. Атипические формы полиомиелита у взрослых //Советская неврология и психиатрия 1935 - №5.

86. Полыковский М.Г. Клиника и течение кожевниковской эпилепсии // Нейроинфекции на Урале Свердловск., 1948- С.131-178.

87. Померанцев Б.И.,Сердюкова Г.В. Экологические наблюдения над клещами сем. Ixodidae — переносчиками весенне-летнего энцефалита на Дальнем Востоке // Паразитол. сб. 1948 - Т.9 - С.47-67.

88. Приказ МЗ СССР №139 от 02.03.1989г.

89. Протопопова Е.В., Хусаинова А.Д., Коновалова С.Н., Локтев В.Б. Получение и изучение свойств антиидиотипических антител, несущих на своей поверхности гемагглютинирующие паратопы вируса клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии 1996 - №2 - С.50-53.

90. Романенко В.В., Прохорова О.Г., Злобин В.И. Новая стратегия специфической профилактики клещевого энцефалита: опыт организации массовой вакцинации населения Свердловской области //Эпидемиология и вакцинопрофилактика — 2005 №3 - С.24-27.

91. Романенко В.В., Прохорова О.Г., Струин Н.Л. Заболеваемостьклещевым энцефалитом в Свердловской области в условиях проведениямассовой иммунизации населения // Биопрепараты 2004 - №2 - С. 61-62.

92. Савилов Е.Д., Мамонтова JI.M., Астафьев В.А., Жданова С.Н. Применение статистических методов в эпидемиологическом анализе — М., 2004.

93. Сафронов П.Ф., Нетесов С.В., Микрюкова Т.П. и др. Нуклеотидная последовательность генов и полная аминокислотная последовательность белков вируса клещевого энцефалита штамма 205 // Молек. генет. микробиол. вирусол. — 1991 №4 — С. 23-29.

94. Семенова В.Н. Клещевой энцефалит в Свердловской области // Вопросы вирусных нейроинфекций — М — 1960 — С.58-60.

95. Слонов В.М. Вертикальное (поярусное) распределение возрастных фаз некоторых видов иксодовых клещей в травяном покрове лесов Южного Приморья в разные моменты сезона // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1963 - №5 - С. 526-533.

96. Смородинцев А.А. Дробышевская А.И., Ильенко В.И. и др. Этиология и эпидемиология новой нейровирусной инфекции — двухволнового вирусного менингоэнцефалита // Неировирусные инфекции: Медгиз, 1954-С. 6-34.

97. Смородинцев А.А., Дубов А.В. Клещевой энцефалит и его вакцинопрофилактика — JL: Медицина, 1986 232с.

98. Смородинцев А.А., Левкович Е.Н., Данковский Н.Л. Эпидемиологическая эффективность активной иммунизации против клещевого энцефалита//ЖМЭИ 1941- №4 - С. 12.

99. Сухомлинова О.И. К экологии иксодовых клещей мелких млекопитающих Ленинградской области //Паразитология — 1977 — Т. 11 — Вып.5 С.436-441.

100. Таёжный клещ Ixodes persulcatus Schulze (Acarina, Ixodidae): Морфология, систематика,экология,медицинское значение Л.: Наука, 1985 -416с.

101. Ткачев С.Е., Митрофанова Е.Э., Максимова Т.Г., Бахвалова В.Н., Морозова О.В., Власов В.В. Сравнительный анализ защитного эффекта

102. ДНК-вакцин с различными генами клещевого энцефалита // Иммунология -2000 №3 - С.26-29.

103. Хейсин Е.М. Поведение взрослых Ixodes persulcatus в зависимости от температуры и влажности окружающей среды // Зоологический журнал — 1953 Т.32 - Вып. 1 - С.77-87.

104. Холдман X., Воробьева М.С., Ладыженская И.П. и др. Молекулярная эпидемиология вируса клещевого энцефалита: перекрестная защита между европейскими и дальневосточными субтипами // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2003 — 2(9) - С.37-41.

105. Чумаков М.П. Клещевой весенне-летний энцефалит в европейской части СССР и Западной Сибири // Зоолог. Журнал 1940 - Т. 19 - №2 - С. 335.

106. Чумаков М.П., Львов Д.К., Сарманова Е.С. и др. Сравнительное изучение эпидемиологической эффективности прививок культуральной и мозговой вакциной против клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии — 1963 -№3 -С.307-315.

107. Чумаков М.П., Найденова А.Г. Клещ I. ricinus как переносчик клещевого (весенне- летнего) энцефалита // Мед. паразитол. — 1944 — Т. 13 -№4-С. 376-379.

108. Чунихин С.П. Клещевой энцефалит. // Медицинская паразитология и паразитарные болезни — 1991 №3 — С. 52-54.

109. Чунихин С.П., Алексеев А.Н., Решетников И.А. Экспериментальное изучение роли самцов иксодовых клещей в циркуляции вируса клещевого энцефалита // Медицинская паразитология и паразитарные болезни — 1989 -№3 С.86-87

110. Чунихин С.П., Стефуткина Л.Ф., Королев М.Б., Решетников И.А., Хознинская Г.А. Половая передача вируса клещевого энцефалита у ихсодовых клещей (Ixodidae) // Паразитология 1983 - Т.7 - Вып.З - С.214-217.

111. Шаповал А.Н. Клещевой энцефалит — болезнь нашего века //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии — 1993 №1 -С.92-98

112. Шашина Н.И. Неспецифическая профилактика клещевого энцефалита и других клещевых инфекций в современных условиях // Вопросы вирусологии — 2007 №6 — С.36 — 39.

113. Шипова А.А. Пастбищный клещ Ixodes persulcatus и опыт борьбы с ним // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1953 - №6 - С.532-536.

114. Эльберт Л.Б., Красильников И.В., Первиков Ю.В. и др. Материалы по усовершенствованию вакцины против клещевого энцефалита // Вирусы и вирусные инфекции человека — М.,1981. С.54-58.

115. Эпидемиологический анализ (методические рекомендации) // Свердловск, 1987-92с.

116. Эпидемическая обстановка по клещевому энцефалиту в РФ, МЗ РФ, Департамент Санэпиднадзора России, 19.12.96 г.

117. Barret A.D.T., Monath Т.Р., Cropp С.В. et al. Attenuation of wild-type yellow fever virus by passage in HeLa cells // J. Gen. Virol. 1990 - V.71 -P.2757-2764.

118. Barret P.N., Schober-Bendixen S., Ehrlich H.J. History of TBE vaccines // Vaccine 2003 - V. 21 - Suppl. 1 - P. 41-49.

119. Beran J., Dauda P., Gniel D., Zent Olaf Long-term immunity after vaccination against tick-borne encephalitis with EncepurT using rapide vaccination schedule // J. Med. Microbiol. 2004 - V. 293 - №37 - P. 130-133.

120. Brinton M. Replication of flaviviruses // The Togaviridae and Flaviviridae / Ed. By S.Schlesinger, M.J. Schlesinger. — N.Y.: Plenum Press, 1986-P.327-374.

121. Brinton M., Dispoto J.H. Sequence and secondary structure analysis of 5-terminal region of flavivirus genome RNA // Virology 1988 — V.153 -P.290 - 299.

122. Cao J.X., Ni H., Wills M.R. et al. Passage of Japanese encephalitis virus in HeLa cells result in attenuation of virulence in mice // J. Gen. Virol. — 1995- V. 76 № 11 - P.2757-2764.

123. Castle E. & Wengler G. Nucleotide sequence of the 5'-terminal untranslated part of the genome of the flavivirus West Nile virus // Arch. Virol.1987 — V. 92-P. 309-313.

124. Chambers T.J., Hahn C.S., Galler R., Rice C.M. Flavivirus genome organization, expression, and replication. // Annu. Rev. Microbiol. — 1990 V. 44-P. 649-688.

125. Dunster L.M., Gibson C.A., Stephenson J.R. Attenuation of virulence of flaviviruses following passage on Hela cells // J. Gen. Virol. 1990 - V. 71 -P. 601 -607.

126. Eder G, Kollaritsch H. Antigenic dependent adverse reactions and seroconversion of a tick-borne encephalitis vaccine children // Vaccine 2003 -№21 - P. 3575-3583.

127. Gritsun T.S., Frolova T.V.,Zhankov A.I. et al. Characterization of a Siberian Virus Isolated from a Patient with Progressive Chronic tick-borne encephalitis // J. Virol.- 2003 V. 77 - P. 25-36.

128. Gritsun T.S., Lashkevich V.A., Could E.A. Tick-borne encephalitis // J. Antiviral. Res. 2003 - V.57 - 129-146.

129. Hahn C.S., Dalrimple J.M., Strauss J.H., Rice C.M. Comparison of the virulent Asibi strain of yellow fever virus with the 17 D vaccine strain derived from it // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1987 - V. 84 - P. 2019-2023.

130. Hayasaka D., Ivanov L., Leonova G.N. et al. Distribution and characterization of tick-borne encephalitis viruses from Siberia and far-eastern Asia//J.Gen. Virol.-2001 V. 82 - P. 1319-1328.

131. Heinz F., Kunz C. Characterization of tick-born encephalitis virus and immunogenicity of components in mice // Acta Virol. 1976 - V. 21. - P. 308-316.

132. Heinz F., Kunz C. Homogeneity of the structural glycoprotein from European isolates of tick-borne encephalitis virus: Comparison with other flaviviruses // J.Gen. Virol. 1981 - V 57. - C. 263.

133. Heinz F.X., Berger F.L., Tuma. W. and Kunz C. A topological and functional model of epitopes on the structural glycoprotein of tick-borne encephalitis virus defined by monoclonal antibodies // Virology 1983 - P. 126 - 125.

134. Heinz F., Kunz C. Tick-borne encephalitis and the impact of vaccination // Arch. Virol. 2004 - V.l8 - P. 201-205.

135. Holzmann H., Vorobyova M.S., Ladyzhenskaya I. et al. Molecular epidemiology of tick-borne encephalitis virus: cross-protection between European and far eastern subtypes // Vaccine — 1992 V. 10 - P.345-349.

136. Holzmann H., Stiasny К., Ecker M., Kunz C., Heinz F.X. Characterization of monoclonal antibody-escape mutants of tick-borne encephalitis virus with reduced neuroinvasiveness in mice // J. Gen. Virol. — 1997-V. 78 -P.31-37.

137. Iddskeldinen A.E., Tikkakoski Т., Uzcotegui N.Y. et al. Siberian subtypes tick-born encephalitis virus, Finland // Emerg. Infect Dis. 2006 — V.12 - №10 - P. 1568-1571.

138. Jones L.D., Davies C.R., Steel G.M., Nuttall P.A. A novel mode of arbovirus transmission involving a nonviremic host // Science 1987 — V.237 -№4816-P. 775-777.

139. Kitano Т., Suzuki K., Yamaguchi T. Morphological, encephalitis virus virion and its hemagglutinin // J. Virol. 1974 - V. 14 - P. 631-639.

140. Kunz С. TBE vaccination and the Austrian experience // Vaccine 2003 -V.21-Suppl.l-P. 50-55.

141. Lee J.M., Crooks A J., Stephenson J.R. The synthesis and maturation of a non-structural extracellular antigen from tick-born encephalitis virus and its relationship to the intracellular NS1 protein // J.Gen. Virol. 1989 - Vol.70 -P. 335-343.

142. Mandl C.W., Heinz F.X, Kunz Ch. Sequence of the structural proteins of tick- born encephalitis virus (western subtype) and comparative analysis with other flaviviruses // Virology 1988 - V. 166 - P.197-205.

143. Mandl C.W., Heinz F.X, Stocke E., Kunz Ch. Genomic sequence of tick-born encephalitis virus (western subtype) and analysis nonstructural proteins with other flaviviruses//Virology 1989-V. 173 -P.291-301.

144. Marth E., Kleinhappl B. Albumin is necessary stabilizer of TBE-vaccine to avoid fever in children after vaccination // Vaccine — 2002 №20 - P.532-537.

145. McMinn P.S., Marshall I.D., Dalgarno L. Neurovirulence and neuroinvasivenes of Murrey Valley encephalitis virus mutants selected by passage in a monkey kidney cell line // J. Gen. Virol. — 1995 V.76 - P. 865872.

146. Moritsch H., Krausler J. Die epidemishe Fruhsommer Meningo -Encephalitis in Wiener Becken (Schneidersche Krankheit) // Wien Klin Wohenschrift - 1957 - 69. - P. 921-926.

147. Nowak Т., Wengler G. Analysis of disulphides present in the membrane proteins of the West Nile flavivirus // Virology 1987 - V. 156-P. 127-137.

148. Pletnev A.G., Yamshchikov V.F., Blinov V.M. Tick- born encephalitis virus genome. The nucleotide sequence coding for viral structural proteins //FEBS Lett. 1986 -V. 200 - P. 317-321.

149. Pletnev A.G., Yamshchikov V.F., Blinov V.M. Nucleotide sequence of the genome and complete amino acid sequence of the polyprotein of tick- born encephalitis virus // Virology 1990 - Vol. 174 - P.250-263.

150. Rey F.A., Heinz F.X., Mandl C.W. et al. The envelope glycoprotein from tick- born encephalitis virus at 2A resolution //Nature — 1995 — V. 375 — P. 291-298.

151. Rice C.M., benches E.M., Eddy S.R. et al. Nucleotide sequence of yellow fever virus: implications for flavivirus gene expressions // Science -1985 V.229 - P.726-733.

152. Russel P.K., Brandt W.E., Dalrimple J.M. Chemical and antigenic structure of Flaviviruses // The Togaviruses. Ed. by R.W.Schlesinger. N.Y.: Acad. Press, 1980 P.503-529.

153. Shamanin V.A., Pletnev A.G., Rubin S.G., Zlobin V.I. Differentiation of tick- born encephalitis virus by means of RNA-DNA hybridization // J. Gen. Virol.- 1990- V.5-P. 2805-2809. ^

154. Smith T.J., Brandt W.E., Swanson J.L. et al. Physical and biological properties of Dengue-2 virus and associated antigen // J. Virol. — 1970 V. 5 — P.524 - 532.

155. Stephenson J.R., Lee J.M. and Wilton-Smith. P.O. Antigenic variation among members of tick- born encephalitis complex // J. Gen. Virol. — 1984 — V.5-P81.

156. Strauss J.H., Strauss E.G. Togaviruses // The Molecular Biology of Animal Viruses / Ed. By D.P. Nayak. -N.Y.: Decker, 1977 P. 111-166.

157. Zeman P., Benes C.A. a TBE ceiling in Central Europe has moved upwards during the last 30 years: possible impact of global warming? //VII International Potsdam Symposium on Tick- born Diseases (IPS-VII). Berlin (Germany), 13-14 March 2003.

158. Zent O., Beran J., Jilg W., Mach Т., Banzhoff A. Clinical evaluation of a polygeline-free encephalitis vaccine for adolescents and adult // Vaccine -2003 №21 - P.738-746.

159. Zent O., Banzhoff A., Hilbert A.K., Meriste S., Sluzewski W., Ch. Wittermann Safety, immunogenicity and tolerability of a new pediatric TBE vaccine, free of protein-derived stabilizer // Vaccine. 2003 - №21 - P.3584

160. Zent O., Jilg W., Plentz A. et al. Kinetics of the immune response after primary and booster immunization against TBE in adults using the rapid immunization schedule // Vaccine 2003 - V.21 - P. 4655-4660.3592.