Исследование роли разных типов серотонинорецепторов в регуляции моторики двенадцатиперстной кишки в норме и при развитии целиакии

Трубецкая, Мария Алексеевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Исследование роли разных типов серотонинорецепторов в регуляции моторики двенадцатиперстной кишки в норме и при развитии целиакии
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Исследование роли разных типов серотонинорецепторов в регуляции моторики двенадцатиперстной кишки в норме и при развитии целиакии"

УДК 61:57

Трубецкая Мария Алексеевна

ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ РАЗНЫХ ТИПОВ СЕРОТОНИНОРЕЦЕПТОРОВ В РЕГУЛЯЦИИ МОТОРИКИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ В НОРМЕ И ПРИ РАЗВИТИИ ЦЕЛИАКИИ

03.03.01 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 ДЕК 2011

Москва - 2011

005003291

Работа выполнена на кафедре нормальной физиологии ГОУ ВГГО Российского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России, Москва.

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Виктор Михайлович Смирнов Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Алла Эдуардовна Лычкова Официальные оппоненты:

Юматов Евгений Антонович - доктор медицинских наук, профессор кафедры нормальной физиологии ММА им. И.М. Сеченова, НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина.

Симоненков Алексей Павлович - главный научный сотрудник ФГБУ Института хирургии имени A.B. Вишневского Минздравсоцразвития России, доктор медицинских наук, профессор.

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «21» декабря 2011 г. в 10:00 часов на заседании диссертационного совета 001.008.01 при Учреждении Российской Академии медицинских наук НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН (125009, г. Москва, ул. Моховая, д. 11, стр. 4)

С текстом диссертации можно ознакомиться в научной библиотеке при Учреждении Российской Академии медицинских наук НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН

Автореферат разослан « '/¿» ноября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

У'

Захаров Николай Дмитриевич

В то же время обнаружены и противоположные влияния симпатического и парасимпатического нервов. Так, раздражение симпатического нерва может вызвать не только торможение, но в некоторых условиях и усиление сокращений ЖКТ (Смирнов В.М. с соавт., 2008; Delbro D., 1980; Lerman S.H. et al., 1982). Возбуждающее влияние чревных нервов на моторику ЖКТ лучше выявляется в условиях действия симпатолитиков (Уткина Р.В., 1957) и на фоне покоя органа (Бехтерев"В.М., Миславский Н.Л., 1888-1889; Van Harn С., 1963).

В настоящее время существует представление (Андрианов В.В., Бадиков В.И., 2008; Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 2005; Ткаченко Б.И., 2005) о зависимости ответной реакции органа от исходного функционального фона и силы раздражения нерва, но оно нуждается в уточнении.

наличием в составе нерва нервных волокон различной медиаторной природы: в составе парасимпатического нерва - симпатических волокон, в составе симпатического нерва - парасимпатических волокон.

Кроме того, при изучении механизмов регуляции сокращений двенадцатиперстной кишки было обнаружено, что раздражение симпатического нерва в грудной полости у собак вызывает чаще (65% случаев) не торможение, а усиление сокращений двенадцатиперстной кишки. Были получены убедительные доказательства наличия в составе большого чревного (симпатического, адренергического) нерва серотонинергических нервных волокон, усиливающих сокращения двенадцатиперстной кишки. Причем, количество серотонинергических волокон в составе симпатического нерва, согласно гистохимическим исследованиям, в несколько раз больше, чем адренергических (Смирнов В.М., Волынцева С.Ф., 1995; Смирнов В.М., Мясников И.Л., Свешников Д.С., 2008).

Доказав наличие серотонинергических волокон в составе симпатических нервов (Смирнов В.М., Свешников Д.С., Мясников И.Л., Лычкова А.Э., 1994-2008 гг.), авторы не уточнили, с каким типом серотонинорецепторов образуют синаптические контакты преганглионарные волокна, с каким - постганглионарпые нервные волокна.

Для подтверждения наличия серотонинергической нервной системы в организме и более глубокого изучения ее функций необходимо выяснить, вызывает ли экзогенный серотонин такие же двигательные реакции двенадцатиперстной кишки, как и раздражение серотонинергического нерва. Кроме того, необходимо выяснить, выключается ли действие серотонина на двенадцатиперстную кишку теми же блокаторами, которые выключают стимуляторное влияние на двенадцатиперстную кишку серотонинергического нерва.

Цель исследования - определить локализации различных типов 5-НТ-рецептороп в вегетативных ганглиях и на гладких мышцах двенадцатиперстной кишки для решения вопроса о структурно-функциональной организации серотонинергического нерва, усиливающего сокращения двенадцатиперстной кишки; выяснить роль серотонина в развитии экспериментальной модели синдрома целиакии.

Задачи исследования.

1. Определить, какая доза экзогенного серотонина является оптимальной для изучения механизмов регуляции сокращений двенадцатиперстной кишки.

2. Выяснить, вызывает ли экзогенный серотонин такие же моторные реакции двенадцатиперстной кишки, как и раздражение серотонинергического нерва.

3. Установить, участвуют ли адрено- и холинергические механизмы в реализации стимуляториого влияния серотонина на сокращения двенадцатиперстной кишки.

4. Исследовать роль разных типов нейронных и гладкомышечных серотонинорецепторов в усилении сокращений двенадцатиперстной кишки.

5. Изучить возможную роль серотонина в развитии экспериментальной модели синдрома целиакии.

рецепторами гладкомышечных волокон двенадцатиперстной кишки образуют синапсы постганглионарные серотонинергические волокна. Обнаружено, что экзогенный серотонин вызывает такие же стимуляториые реакции двенадцатиперстной кишки, как и раздражение серотонинергического нерва. Показано также, что адренергические и холинергические механизмы не участвуют в реализации стимулирующего действия серотонина на двенадцатиперстную кишку. На основании проведенного исследования и литературных данных установлено, что на мембранах ганглионарных нейронов локализуются 5-НТ1- и 5-НТз- и 5-НТ4-рецепторы, на мышечных клетках - 5-НТ2-рецепторы.

Научио-практичсское значение работы.

Полученные данные о локализации серотонипорецепторов различных типов на нейронах вегетативных ганглиев и на гладких мышцах двенадцатиперстной кишки могут быть основой для проведения подобных исследований на других органах.

Результаты наших исследований могут послужить также основой и для разработки новых фармакологических препаратов для использования их в лечебно-профилактической деятельности врачей. Установлено, что развитие в эксперименте синдрома целиакии сопровождается снижением электромоторной активности кишки и морфологическими изменениями слизистой оболочки кишки, характерными для целиакии. Показано, что серотонин препятствует повреждающему действию пикрилсульфоновой кислоты на протяжении первых 10-ти суток от начала моделирования и ускоряет развитие репаративных процессов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Серотонин при экзогенном введении в дозе 0,1 мг/кг вызывает такую же стимуляторную реакцию двенадцатиперстной кишки, как и при раздражении серотонинегрического нерва.

2. Предварительная блокада адрено- и холияорецепторов ведет к усилению сократительного эффекта от введения серотонина.

3. На нейронах вегетативных ганглиев локализуются преимущественно 5НТ| 3 «¡-рецепторы, на гладкомышечных клетках двенадцатиперстной кишки 5НТ2ь-рецепторы.

4. Экзогенный серотонин тормозит развитие синдрома целиакии в эксперименте.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании кафедры нормальной физиологии ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России.

Структура и объем диссертации: диссертация состоит из общей характеристики работы, обзора литературы, главы «материалы и методы», «результаты собственных исследований» и «обсуждение результатов», практических рекомендаций и библиографического списка. Материалы диссертации изложены на 125 страницах машинописного текста, иллюстрированы 28 рисунками и 6 таблицами. Библиографический список содержит 189 источников, 66 из которых российских и 123 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проведено в 15 сериях опытов на 240 крысах линии Вистар, использовались лабораторные животные, обоего пола, половозрелые, массой тела 250-350 г. Эксперименты проводили в соответствии с требованиями Этического комитета РГМУ в условиях хирургической стадии нембуталового наркоза (40 мг/кг) при исключении болевых ощущений. Изучено 350 реакций на введение препаратов: серотонина (91 реакция), NAS-181, SB 204741, MDL 72222,

Яв 39604, миансерина, проксодолола, доксазозина, пропранолола, пентамина и бускопана. Для решения вопроса о роли серотонина в развитии экспериментальной модели синдрома целиакии были проведены также опыты на 15 крысах в условиях хронического эксперимента: 7 крыс с моделью синдрома целиакии, 8 крыс - с моделью синдрома целиакии в условиях предварительного введения серотонина.

Серия Число опытов

С серотонином 0,05 мг/кг 31

С серотонином 0,1 мг/кг 36

С серотонином 0,15 мг/кг 16

Опыты с одновременной блокадой а- и ß- 28 адренорецепторов и N- и М-холинорецепторов

С проксодололом 32

С доксазозином 8

С пропранололом 10

С пентамином 15

С бускопаном 13

С миансерином 9

С NAS-181 7

С SB 204741 0,1 мг/кг 9

С SB 204741 0,05 мг/кг 8

С MDL 72222 9

С RS 39604 9

Всего 240

Опыты проводили натощак, в условиях хирургической стадии наркоза (нембутал), ИВЛ и двухсторонней ваготомии. С целью подтверждения блокады холинорецепторов в ходе экспериментов выполняли контрольные раздражения периферического отрезка правого блуждающего нерва. В правую сонную артерию осуществляли введение

0,9% NaCl, растворов серотопина и его антагонистов. Другие препараты вводили подкожно. О сократительной деятельности двенадцатиперстной кишки судили по показателям регистрации давления в полости и ЭМГ.

Механическую активность двенадцатиперстной кишки исследовали с помощью манометрических датчиков DC ASDXAVX001PG7A5 0-50 мм вод. ст. (Honeywell, США), соединенных с баллончиком, помещенным в просвет двенадцатиперстной кишки. Электрическую активность продольного слоя гладких мышц двенадцатиперстной кишки регистрировали с помощью электрода и усилителя BioAmp ML132 (Adinstrumcnts, Австралия), соединенного с электродом, сигнал ЭКГ поступал от поверхностных электродов на одноканальный усилитель оригинальной конструкции. Сигиалы от перечисленных устройств поступали на каналы АЦП Maclab 8е (Adinstruments, Австралия), соединенного с компьютером Macintosh Performa 6400/180. Обсчет полученных данных учитывал усредненные показатели внутриполостного давления, а также усредненное значение амплитуды медленных электрических волн продольного мышечного слоя.

Статистическую обработку данных, построение графиков производили с помощью бесплатных компьютерных программ Stat Plus и Plainstat. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗ СЕРОТОНИНА НА МОТОРИКУ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ Влияние серотонина адипината на моторную активность двенадцатиперстной кишки изучили в трех сериях опытов. При подборе оптимальной дозы серотонина путем многократного

внутриартериального его введения для получения хорошо выраженного стимуляторного эффекта использовали три дозы: 0,05; 0,1; 0,15 мг/кг.

В первой серии на 31 животном изучили реакцию на введение серотонина в дозе 0,05 мг/кг. Реакции распределились следующим образом: у 7 крыс получена стимуляторная реакция, у 9 животных наблюдались тормозные ответы, у 15 животных реакция отсутствовала вообще (табл. 1).

Таблица 1. Повышение гидростатического давления в полости двенадцатиперстной кишки при внутриартериальном введении различных доз серотонина адипината.

Дозы серотонина адипината (мг/кг) Фон до введения серотонина (мм рт.ст.) Результат введения серотонина (мм рг.ст.) Прирост гидростатического давления (%)

0,05 9,74 ±1,23 12,25 ±2,11 25,8%, р<0,05

0,1 10,81 ± 1,56 13,25 ± 1,58 22,6%, р<0,05

0,15 10,23+1,45 13,01+1,59 27,2%, р<0,05

Во второй серии опытов, поставленных на 36 животных, изучили 66 реакций на серотонин, который вводили в дозе 0,1 мг/кг. Стимуляторные ответы наблюдались у 23 животных из 36 (см. табл. 1), торможение наблюдалось у трех животных, причем давление незначительно уменьшалось.

В третьей серии экспериментов введение серотонина в дозе 0,15 мг/кг приводило к развитию стимуляторных реакций, аналогичных но выраженности таковым при введении серотонина в дозе 0,1 мг/кг.

Таким образом, результаты опытов, показали (как мы и полагали), что экзогенный серотонин вызывает примерно такие же стимуляторные эффекты двенадцатиперстной кишки, как и раздражение серотонинергического нерва.

С учетом частоты встречаемости и степени выраженности стимуляторных реакций (при дозе 0,05 мг/кг и при дозе 0,1 мг/кг

стимуляторный эффект был хорошо выражен и составлял 25,8 и 22,6%, соответственно), а также с учетом наличия тормозных реакций (при дозе 0,05 мг/кг) в дальнейших экспериментах использовали дозу серотонина, равную 0,1 мг/кг.

Для получения более надежных результатов необходимо было заблокировать холино- и адренергическис механизмы.

ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОЙ РОЛИ АДРЕНО- И ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ В ОСУЩЕСТВЛЕНИИ ДЕЙСТВИЯ СЕРОТОНИНА

Опыты с одновременной блокадой а- и р-адрепорсцепторов и н М-холинорецепторов.

Сначала исследовали эффекты действия самого серотоиина в дозе 0,1 мг/кг у 28 крыс без каких-либо других фармакологических препаратов, кроме наркоза, при этом лишь у двух животных была выявлена слабая тормозная реакция, у остальных 26 животных выявили стимуляторные ответы (табл. 2).

Затем, этим же животным одновременно вводили адрено- и холиноблокаторы (доксазозин, пропранолол, пентамин и бускопан). Показатели моторики после введения комбинации препаратов заметно уменьшились (см. табл. 2).

Таблица 2. Выраженность стимуляторных реакций двенадцатиперстной кишки при введении серотонина интактным животным и на фоне действия блокаторов а- и р-адренорецепторов, К- и М- холинорепепторов._

Назва1ше препарата Фон до введения блокаторов (мм рт.ст.) Введете серотонина (0,1 мг/кг) Результат введения блокаторов (мм рт.ст.) Фон до введения серотонина (мм рт.ст.) Результат введения серотонина (мм рт.ст.) Прирост гидростатического давления (%)

комбинация доксазозина, пропранолола, центам ина и бускопана 11,25 ± 1,41 13,98 ± 1,58 8,12 ± 1,9 р<0,05 8,12 ± 1,31 19,31 ±3,31 р<0,05 100,8 %

Завершали данные эксперименты введением серотонина на фоне продолжающегося действия адрено- и холиноблокаторов. У 26 животных введение серотонина (0,1 мг/кг) вызывало выраженные стимуляторные ответы (см. табл. 2).

Результаты оказались совершенно неожиданными - серотошш усиливал моторику двенадцатиперстной кишки у этих крыс значительно больше (на 100,8%), чем у интактных животных (на 22,6%), т.е. адрено-или холинорецепторы препятствовали стимуляторному влиянию серотонина на сокращения двенадцатиперстной кишки. Для установления причин усиления эффектов серотонина были поставлены несколько серий опытов с раздельным использованием блокаторов адрено-и холинорецепторов.

Исследование возможной роли адренорецспторов в реализации стимуляторных эффектов серотонина выполнили в трех сериях опытов.

Эксперименты с проксодололом - блокатором а- и Р-адренорецепторов. Исследование проводилось на 32-х крысах. Через 10 минут после инъекции проксодолола, введение серотонина вызывало значительное усиление сокращений двенадцатиперстной кишки (см. табл. 3).

Поскольку совместная блокада а- и р-адренорецепторов способствовала увеличению амплитуды и продолжительности стимуляторных реакций, предприняли попытку изучения вклада а-, и Р-адренорецепторов в отдельности, опыты проводили по той же схеме.

Возможную роль а-адренорецепторов в реализации стимуляторных эффектов серотонина исследовали в опытах на 8 животных с доксазозином - блокатором а-адренорецепторов (1 мг/кг). Введение серотонина спустя 10 минут после инъекции адреноблокатора у всех животных сопровождалось усилением моторики (см. табл. 3).

Предполагаемую роль Р-адрснорсцепторов в реализации стимуляторных эффектов серотонина изучали в отдельной серии на 10 животных. Пропранолол - р-адреноблокатор (1 мг/кг) вводили интактным животным. Спустя 10 минут исследовали у этих же животных реакции двенадцатиперстной кишки на введение серотонина в условиях действия пропранолола. У всех животных отмечалось ярко выраженное усиление моторики двенадцатиперстной кишки (табл. 3).

Блокада а- и Р- адренорецепторов порознь или совместно значительно усиливала сократительный эффект двенадцатиперстной кишки на последующее введение серотонина. Причем наиболее значительное усиление сокращений двенадцатиперстной кишки наблюдалось при введении серотонина на фоне действия блокатора Р-адренорецепторов пропранолола (па 121%, без фармакологических препаратов - на 22,6%). Что касается, более слабого стимулирующего действия серотонина на сокращения двенадцатиперстной кишки при интактных адренорецепторах, это объясняется (как мы полагаем) наличием пресинаптических серотонинорецепторов иа симпатических (адренергических) нервных окончаниях.

Таблица 3. Прирост гидростатического давления в полости двенадцатиперстной кишки, вызванный введением серотонина (0.1 мг/кг) на фоне действия различных адреноблокаторов.

Название препарата Фон до введения блока торов (мм рт.ст.) Результат введения бдокаторов (мм рт.ст.) Фон до введения серотонина (мм рт.ст.) Результат введения серотонина (мм рт.ст.) Прирост гидростатического давления (%)

Проксодолол -а-ир- адреноб локатор 11,42 ± 1,56 11,47 ± 1,19 0,4%, р>0,05 11,47±1,19 15,01 ± 1,43 30,8%, р<0,05

Доксазозии - а-адреноблокатор 10,22 ±2,1 10,31 ± 1,51 0,9%, р<0,05 10,31 ± 1,51 14,95 ± 1,58 44,6%, р<0,05

Пропранолол - р- адрепоблокатор 11,03 ± 1,21 8,56 ± 1,51 -22,4%, р<0,05 8,56 ± 1,51 18,92 ± 2,09 121%, р<0,01

Таким образом, мы установили, что блокада адренорецепторов не только не препятствует, а напротив, способствует развитию стимуляторных эффектов, вызванных введением серотонина. Наиболее эффективной в этом плане была блокада р- адренорецепторов пропранололом.

Роль возможного участия холинорецепторов в реализации стимуляторных реакций на серотонин изучили в двух сериях опытов.

Исследование возможного участия ¡Ч-холнпорецепторов в осуществлении влияния серотонина. Опыты выполнили на 15 животных, которым вводили серотонин на фоне действия пентамина -блокатора К-холинорецепторов (1 мг/кг), (табл. 4).

Согласно стандартной схеме, спустя 10 минут после инъекции ганглиоблокатора вводили серотонин. У всех 15 животных наблюдались стимуляторные ответы. Электрическая же активность практически не изменялась (табл. 4).

Таким образом, И-холинорецепторы не препятствуют реализации стимуляторных эффектов серотонина.

С целью изучения роли М-холинорецепторов в реализации стимуляторных влияний, вызываемых серотонином, поставили эксперименты с М-холиноблокатором бускопаиом.

Эксперименты с М-холиноблокатором бускопаиом. Изучили 26 реакций двенадцатиперстной кишки в опытах на 13 животных. Как и в предшествующих случаях с Ы-холиноблокаторами, вначале изучили влияние самого бускопана на фоновую моторику, а затем, спустя 10 минут животным вводили серотонин в дозе 0,1 мг/кг.

Далее в этом же опыте на фоне продолжающегося действия бу скопана вводили серотонин (0,1 мг/кг), что вызывало ярко выраженные стимуляторные реакции (см. табл. 4).

Таблица 4. Изменение гидростатического давления в двенадцатиперстной кишке, вызванное введением серотонина (0.1 мг/кг) на фоне действия пентамина и бускопана._

Название препарата Фон до введения блокагоров (мм рт.ст.) Результат введения блокаторов (мм рт.ст.) Фон до введения серотонина (мм рт.ст.) Результат введения серотонина (мм рт.ст.) Прирост гидростатического давления (%)

Пснтамия - N-холипоблокатор J 1,05 ± 1,2 8,11± 1,63 р<0,05 8,11 ± 1,63 13,05 ± 1,16 р<0,05 58,5% ■

Бускопан - М-халиноблокатор 11,23 ± 1,93 11,03 ±2,16 р>0,1 11,03 ±2,16 14,65 ± 1,19 р<0,05 32,8 %

Результаты этих экспериментов оказались для нас также неожиданными, поскольку на фоне действия этих блокаторов стимуляторный эффект на введение серотонина был значительно больше (на фоне действия пентамина - блокатора М-холинорецепторов +58,5%, бускопана - блокатора М-холинорецепторов +56%), чем при интактных холинорецепторах (+32,8%).

Известно, что возбуждение холинергических нейронов активирует М-холинорецепторы мышц двенадцатиперстной кишки (посредством высвобождения ацетилхолина из постганглионарных нервных терминален), что ведет к усилению сокращений кишки. Поэтому в собственных экспериментах, блокируя холинергичсские нейроны, мы исключили возможную активацию их серотонином и дополнительное усиление сокращений двенадцатиперстной кишки.

Результаты всех серий опытов с блокадой адрено- и холинорецепторов и введением серотонина на фоне их действия показали, что стимуляторный эффект серотонина значительно превосходит таковой при его введении интактным животным. То есть, адрено- и холинергические механизмы препятствуют стимуляторному влиянию серотонина на двенадцатиперстную кишку. Дальнейшие исследования провели в условиях одновременной предварительной блокады адрено- и холинорецепторов, что обеспечивало получение

более надежных результатов - в экспериментах получали чисто серотонинергические эффекты.

ИССЛЕДОВАНИЕ ЛОКАЛИЗАЦИИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ 5НТ-РЕЦЕПТОРОВ В ГАНГЛИЯХ И НА ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ ВОЛОКНАХ

Исследование роли различных типов серотонинорецепторов проводили в условиях одновременной блокады а- и р-адренорецепторов и М- и Ы-холинорецепторов. В начале каждого опыта изучали эффекты воздействия серотонина (0,1 мг/кг) без каких-либо других фармакологических препаратов, кроме наркоза. После получения стимуляторных эффектов, одновременно вводили адрено- и холиноблокаторы (доксазозин, нропранолол, пентамин и бускопан). Спустя 10 минут вновь исследовали реакции двенадцатиперстной кишки на серотонин - убеждались, что серотонии вызывал хорошо выраженную реакцию. После окончания этих реакций, через 5 минут производили внутриартериальную инъекцию блокатора определенного типа серотониновых рецепторов. Спустя еще 5 минут после последней инъекции вновь вводили серотонин в той же дозе.

Опыты с миансерииом - блокатором бПТщ, 2а, гс з, в, 7-рецепторов и а-адрспорсцепторов. Опыты по изучению различных типов 5НТ-рецепторов в регуляции сокращений двенадцатиперстной кишки начинали с блокады 5НТ-рецепторов неселективным блокатором -миансерином.

Миансерин - блокатор 5-НТш, 2л, гс. з .6, 7-рецепторов, вводили 9 животным в дозе 1 мг/кг. Введение серотонина на фоне продолжающегося действия комбинации препаратов и миансерина в 9 реакциях ни у одного животного не вызывало изменений сократительной деятельности двенадцатиперстной кишки. Амплитуда медленных волн ЭМГ в ответ на введение серотонина снижалась (см. рис. 1.Б и табл. 5).

Первая серия экспериментов по изучению роли различных типов

Рис. 1. Реакции двенадцатиперстной кишки на введение ссротонина (0,1 мг/кг) в различных условиях: А - на фоне совместного действия адрено- и холиноблокаторов, Б - на фоне совместного действия адрено- и холиноблокаторов и миансерина - блокатора 5НТ,о, 5НТ2А, 51ГГ2с, 5НТ,, 5НТ6, 5НТ7-рецепторов (стрелка). Вверху - кривая изменений гидростатического давления в полости кишки, внизу - ЭМГ. Жирные линии внизу - отметки введения ссротонина (30 с). Шкалы: 15 мм рт. ст., 1 мВ.

серотонинорецепторов в регуляции сокращений двенадцатиперстной кишки в опытах с блокадой практически всех типов серотонинорецепторов неспецифическим блокатором миансерином являлась контрольной. Как и предполагалось, предварительное введение в организм миансерина полностью устраняло усиление сокращений двенадцатиперстной кишки на последующее введение серотонина. Последующие опыты выполняли с применением селективных блокаторов различных типов серотонинорецепторов.

"V,

[,' I V' • ' 41 ' ■ \г

Эксперименты с NAS-181 - блокатором 5НТ1ь-рсцепторов выполнены на 7 животных согласно стандартной схсме. Далее в этом же эксперименте животным вводили МА8-181 (0,1 мг/кг), что не вызывало

Рис. 2. Реакции двенадцатиперстной кишки на введение серотонина в "V*, различных условиях. А - на фоне

совместного действия адрено- и холиноблокаторов, Б - на фоне совместного действия адрено- и холиноблокаторов и КАЭ-! 81 — уК^Х/блокатора бНТ^-рецегггоров (стрелка). ¡| * -¡1 \| ' '' ' Вверху - гидростатическое давление в

_ ' ~ полости двенадцатиперстной кишки ,

внизу - ЭМГ. Жирные горизонтальные линии - отметки введения серотонина (30с).

-I

существенных изменений гидростатического давления в полости двенадцатиперстной кишки и волн ЭМГ.

Введение серотонина на фоне продолжающегося действия комбинации адрено- и холиноблокаторов и ЫЛ8-181 у всех 7-ми животных в 7 реакциях вызывало обычные стимуляторные реакции (рис 2.Б, табл. 5).

Результаты экспериментов с КА8-181 - блокатором 5НТ1Ь-рецепторов свидетельствуют о том, что данный тип 5НТ-рецепторов локализуется на нейронах вегетативных ганглиев, поскольку стимуляторный эффект серотонина в опыте не устраняется - прямое действие серотонина на мышцу сохраняется.

Таблица 5. Реакции двенадцатиперстной кишки на введение серотонина (0,1 мг/кг) на фоне действия блокаторов серотоницорецепторов различных типов_

Название препарата Фон до введения блокаторов (мм рт.ст.) Результат введения блокаторов (мм рт.ст.) Фон до введения серотонина (мм рт.ст.) Результат введения серотонина (мм рт.ст.) Прирост гщцюстатическо го давления (%)

Миансерин -блокатор 5НТш, 2А, 2С, Э .6. 7" рецепторов 8,16 ± 1,25 8,11 ± 1,68 0,6%, р>0,1 8,11 ±1,68 8,21 ±2,08 1,25%, р>0,1

ЫА5-181 блокатор 5НТ|ь-рсцепторов 8,03± 1,09 8,13 ± 1,24 1,2%, р>0,1 8,12 ± 1,43 17,35± 1.14 113,7%, р<0,05

БВ 204741 -блокатор 5НТ2ь-рецепторов 8,05 ± 1,21 8,49 ± 1,31 5%, р>0,05 8,3±2,91 8.23± 1,55 0,8%, р>0,1

МОЬ 72222 -блокатор 5НТ3-рецепторов 8,32 ± 1,24 8,03 ± 1,32 3,5%, р>0,05 8,03 ± 1,32 12,21±2,14 52,1%, р<0,05

ИБ 39604 -блокатор 5НТ4~ рецепторов 8,14 ± 1,04 11,21 ±0,93 37,7, р<0,05% 8,19 ±0,52 11,09 ±0,43 35,4%, р<0,05

Эксперименты с вВ 204741 - блокатором 5НТ2Ь-рецспторов.

Эксперименты выполняли на 9 животных, препарат вводили в дозе 0,1 мг/кг.

Введение серотонина на фоне продолжающегося действия комбинации адрено- и холиноблокаторов и БВ 204741 во всех 9 реакциях не вызывало реакций двенадцатиперстной кишки, т.е. 8В 204741 предотвращал развитие стимуляторного эффекта двенадцатиперстной кишки на серотонин (см. рис З.Б, табл. 5).

Дополнительно на 8 животных поставлена серия опытов с более низкой концентрацией вВ 204741 (0,05 мг/кг). В данной серии экспериментов у всех животных серотонин не вызывал стимуляторных реакций двенадцатиперстной кишки.

Результаты эксперименты с ЭВ 204741, во-первых, показали, что 5НТ2ь-рецепторы локализуются на гладкомышечпых клетках двенадцатиперстной кишки, поскольку стимуляторный эффект серотонина полностью выключался блокатором 5НТ2ь-рецепторов. Кроме того, результаты свидетельствуют о том, что БВ 204741 является высокоселективным блокатором 5НТ2ь-рецепторов.

Рис. 3. Реакции двенадцатиперстной кишки на введение серотонина в различных условиях. А - на фоне совместного действия адрено- и холиноблокаторов, Б -на фоне совместного действия адрено- и холиноблокаторов и БВ 204741 - блокатора 5ПТ2Ь-рецепторов (стрелка) в дозе 0,1 мг/кг. Вверху - кривая изменений гидростатического давления в полости двенадцатиперстной кишки , внизу - ЭМГ. Жирные горизонтальные линии - отметки введения серотонина - 30с.

Опыты с MDL 72222 - блокатором 5НТ3-рецепторов.

Эксперименты поставлены в аналогичных условиях на 9 животных. MDL 72222 вводили в дозе 1 мг/кг.

Затем этим же животным снова вводили серотонин на фоне совместного действия адрено- и холиноблокаторов и блокатора 5НТ3-

рецепторов MDL 72222, что вызывало хорошо выраженные стимуляторные реакции: гидростатическое давление в полости двенадцатиперстной кишки увеличивалось с 8,03 ± 1,32 мм рт.ст. до 12,21 ± 2,14 мм рт.ст. (52,1%, р<0.05). До блокады 5НТ3-рецепторов такая же доза серотонина вызывала прирост показателей гидростатического давления на 30%.

Результаты данной серии опытов свидетельствуют о том, что 5НТ3-рецепторы локализуются преимущественно на нейронах вегетативных ганглиев, поскольку стимуляторный эффект серотонина не предотвращается этим блокатором.

Опыты с RS 39604 - блокатором 5НТ4-рецепторов. В данной серии, как и предыдущей, эксперимент проводили согласно стандартной схеме. Подопытным животным (9) вначале вводили серотонин, и, получив ответ, продолжали фармакологический анализ. На фоне действия адрено- и лолиноблокаторов вводили RS 39604 (0,1 мг/кг) -блокатор 5НТ4-рецепторов. Введение серотонина на фоне продолжающегося действия комбинации адрено-, холиноблокаторов и RS 39604 вызывало повышение гидростатического давления в полости двенадцатиперстной кишки: перед введением серотонина оно составляло 8,19 ± 0,52 мм рт.ст., после введения серотонина давление составило 11,09 ± 0,43 мм рт.ст. (35,4%, р<0.05). Электрическая активность также повысилась с 0,92 ± 0,11 мВ до 1,3 ± 0,09 мВ (41,3%, р<0.05).Полученные в этой серии экспериментов факты свидетельствуют о том что 5-НТ4-рецепторы локализованы преимущественно на мембранах нейронов ганглиев, так как стимуляторный эффект не выключался блокадой 5-НТ4-рецепторов (табл. 5).

Таким образом, мы впервые установили, что преганглионарные серотонинергические нервные волокна образуют синапсы на

гапглионарных нейронах с помощью 5НТ| 3 4-рецепторов, на миоцитах двенадцатиперстной кишки - посредством 5НТ2-рецснторов (рис. 4.).

^^ С1ГраТ1»И||В1|1гиЕПТп|*| 1 И

сЬ—

Рис. 4. Схема, иллюстрирующая локализацию серотонинорецепторов в серотонинергическом нерве.

Следует заметить, что с появлением новых, более селективных блокаторов 5НТ-рецепторов эта схема может быть уточнена.

В заключение необходимо отметить следующее: поскольку серотонин играет важную роль в регуляции функции внутренних органов, нарушение серотонинового звена регуляции функций ЖКТ может сопровождаться развитием патологических процессов.

Роль серотонина в развитии экспериментальной целиакии

Модель синдрома целиакии создавали путем введения пикрилсульфоновой кислоты в полость тонкой кишки. Исследование показало, что введение пикрилсульфоновой кислоты в полость тонкой кишки сопровождалось последовательным на протяжении 10 дней снижением медленноволновой и спайковой активности ЭМА двенадцатиперстной кишки. Ткань тонкой кишки при целиакии характеризовалась уплощением ворсинок, гиперплазией крипт,

снижением высоты энтероцитов, лимфоцитарной инфильтрацией собственной пластинки и увеличением числа межэпителиальных лимфоцитов.

Введение пикрилсульфоновой кислоты на фоне действия серотонина сопровождается менее выраженным снижением амплитудно-частотных показателей ЭМА тонкой кишки, которые, однако, не достигали нормальных значений. То есть, серотонин тормозит снижение электромоторной активности подвздошной кишки при экспериментальной целиакии.

Ткань тонкой кишки при целиакии, протекающей на фоне серотонина, характеризовалась сохранением высоты ворсинок и глубины крипт, сохранением высоты энтероцитов; снижением выраженности лимфоцитарной инфильтрации собственной пластинки и уменьшением числа межэпителиальных лимфоцитов.

Таким образом, введение серотонина способствует сохранению амплитудно-частотных характеристик ЭМА тонкой кишки, что свидетельствует о интестинопротективном влиянии серотонина даже в условиях моделирования целиакии. Морфологические данные подтверждают протективное действие серотонина на структурно-функциональные характеристики стенки кишки.

Выводы

1. При изучении механизмов регуляции сокращений двенадцатиперстной кишки с помощью серотонина установили, что оптимальной дозой является 0,1 мг/кг (введение серотонина в дозе 0,05 мг/кг вызывало двоякий эффект - реже стимуляторный, чаще -тормозной, введение серотонина в дозе 0,15 мг/кг не усилило стимуляторную реакцию по сравнению с дозой 0,1 мг/кг).

2. Внутриартериальное введение серотонина вызывает такой же быстрый сократительный эффект двенадцатиперстной кишки крысы, как и раздражение серотонинергического нерва.

3. Предварительная блокада вместе или порознь а- и Р-адренореценторов и М- и ЬГ-холинорецепторов ведет к усилению сократительного эффекта двенадцатиперстной кишки в ответ на введение в организм серотонина, таким образом ингактные адрепо- и холинергические механизмы препятствуют стимуляторному действию ссротоиина на двенадцатиперстную кишку. Блокада р-адренорецепторов сама по себе усиливает сокращения двенадцатиперстной кишки, а последующее введение в организм серотонина вызывает наиболее выраженное усиление сокращений двенадцатиперстной кишки.

4. На нейронах вегетативных ганглиев локализуются преимущественно бНТ^з^-рецепторы, на гладкомышечных клетках двенадцатиперстной кишки 5НТ2ь-рецепторы. Возбуждение на нейроны вегетативных ганглиев с преганглионарных волокон передается с помощью 5НТ1_з,4-рецепторов, с постганглионарных на мышечные волокна - посредством 5НТ2ь-рецепторов.

5. Создана модель синдрома целиакии введением в просвет кишки пикрилсульфоновой кислоты. Экзогенный серотонин тормозит развитие синдрома целиакии в эксперименте - значительно уменьшаются морфологические признаки повреждения кишки, и сохраняется электромоторная активность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Материалы проведенных исследований указывают на необходимость организации комплексных исследований с участием фармакологов и клиницистов по разработке препаратов серотонина пролонгированного действия и исследования его в клинических условиях с лечебной целью.

Следует учитывать в клинической практике эффект усиления влияния серотонина, на моторику ЖКТ на фоне действия блокаторов р-адренорецепторов.

Следует учитывать энтеропротективное действие серотонина при лечении целиакии.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. М.А. Трубецкая, В.М. Смирнов, Д.С. Свешников, A.B. Кучук Изучение роли разных типов серотонинореценторов в усилении сокращений двенадцатиперстной кишки с помощью серотонина // Естественные и технические науки. - 2011. - №5. - 1746.

2. A.B. Кучук, М.А Трубецкая, ГО.Б. Трофимова Исследование усилспин сокращений двенадцатиперстной кишки, возникающих при раздражении симпатического нерва // Вестник РГМУ. - 2010. - Спецвыпуск №2. - С. 509.

3. А.Э. Лычкова, М.А. Трубецкая, A.M. Пузиков Экспериментальный синдром целиакии: роль серотонина II Фундамент, исслед. - 2011; 9 - 439-41.

4. Д.С. Свешников, В.М. Смирнов, И.Л. Мясников, A.B. Кучук, Ю.Е. Трофимова, М.А Трубецкая Серотонинергические волокна симпатического ствола, усиливающие сокращения двенадцатиперстной кишки, являются прегаиглионарными // Журнал теоретической и практической медицины. Воронеж, 2010. - Том 8, №2. - С.221 - 225.

5. М.А. Трубецкая, Ю.Е. Трофимова, A.B. Кучук, М.И. Монгуш, И.А. Юрасова Роль серотонинергических нервных волокон в реализации двоякого влияния симпатического нерва на сокращения двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2010. - Приложение № 36. - С. 122.

Подписано в печать:

10.11.2011

Заказ № 6234 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Трубецкая, Мария Алексеевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Структурно-функциональная характеристика вегетативной нервной системы

1.1.1 Парасимпатическая нервная система

1.1.2 Симпатическая нервная система

1.2 Доказательства наличия серотонинергической иннервации двенадцатиперстной кишки

1.3 Влияние серотонина на моторику кишечника

1.4 Серотонин и серотонинорецепторы

1.5 Сопряжение возбуждения и сокращения гладких мышц

1.6 Целиакия

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Объект и объем исследования

2.2 Методика исследования

2.3 Оборудование

2.4 Методы статистического анализа полученных результатов

2.5 Фармакологические препараты

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Выбор способа введения серотонина и схема опыта

3.2 Изучение влияния различных доз серотонина на моторику двенадцатиперстной кишки

3.3 Исследование роли адрено- и холинергических механизмов в осуществлении действия серотонина

3.3.1 Опыты с одновременной блокадой а- и ß-адренорецепторов и N- и М-холинорецепторов

3.3.2 Исследование роли адренорецепторов в реализации стимуляторных эффектов серотонина

3.3.3 Изучение участия N-холинорецепторов в осуществлении влияния серотонина

3.3.4 Изучение роли М-холинорецепторов в осуществлении влияния серотонина

3.4 Исследование локализации различных типов 5НТ-рецепторов в ганглиях и на гладкомышечных клетках

3.4.1 Опыты с миансерином - блокатором 5HT1D, 5НТ2а, 5НТ2с,

5НТ3, 5НТ6, 5НТ7-рецепторов и а-адренорецепторов

3.4.2 Эксперименты с NAS-181 - блокатором 5НТ1Ь-рецепторов 69 3.4.3. Эксперименты с SB 204741 - блокатором 5НТ2ь-рецепторов

3.4.4 Опыты с MDL 72222 - блокатором 5НТ3-рецепторов

3.4.5 Опыты с RS 39604 - блокатором 5НТ4-рецепторов

3.5 Роль серотонина в развитии экспериментальной модели синдрома целиакии

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование роли разных типов серотонинорецепторов в регуляции моторики двенадцатиперстной кишки в норме и при развитии целиакии"

Актуальность. Изучение вегетативной регуляции функций пищеварительного тракта имеет большое теоретическое и практическое значение. Нарушение этой регуляции может приводить к развитию ряда тяжелых патологических процессов. Так, избыточная выработка соляной кислоты способствует развитию кислотозависимых заболеваний, в том числе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; недостаточная выработка соляной кислоты ведет к ухудшению переваривания белков, нарушению моторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые приводят к развитию мальабсорбции, развитию синдрома избыточного бактериального роста и интоксикации организма. Общеизвестно, что парасимпатические (холинергические) нервы стимулируют моторику и секрецию ЖКТ, а симпатические (адренергические) тормозят их (Агаджанян Н.Ф., Смирнов В.М., 2007; Кромин A.A., 2001; Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 2002, 2005). В то же время обнаружены и противоположные влияния симпатического и парасимпатического нервов. Так, раздражение симпатического нерва может вызвать не только торможение, но в некоторых условиях и усиление сокращений ЖКТ (Смирнов В.М. и др., 2008; Delbro D., LisanderB., 1980; Lerman S.H. et al., 1982). Возбуждающее влияние чревных нервов на моторику ЖКТ лучше выявляется в условиях действия симпатолитиков (Уткина Р.В., 1957) и на фоне покоя органа (Бехтерев В.М., Миславский Н.Л., 1888-1889; Van Harn С., 1963).

В настоящее время существует представление (Андрианов В.В., Бадиков В .И., 2008; Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 2005; Ткаченко Б.И., 2005) о зависимости ответной реакции органа от исходного функционального фона и силы раздражения нерва, но оно нуждается в уточнении.

Результаты многолетних исследований В.М. Смирнова (1989, 1990) показали, что двоякое влияние нерва при его раздражении определяется не исходным состоянием органа или силой раздражения нерва, а наличием в составе нерва нервных волокон различной медиаторной природы: в составе парасимпатического нерва - симпатических волокон, в составе симпатического нерва - парасимпатических волокон.

Кроме того, при изучении механизмов регуляции сокращений двенадцатиперстной кишки было обнаружено, что раздражение симпатического нерва в грудной полости у собак вызывает чаще (65% случаев), не торможение, а усиление сокращений двенадцатиперстной кишки. Были получены убедительные доказательства наличия в составе большого чревного (симпатического, адренергического) нерва серотонинергических нервных волокон, усиливающих сокращения двенадцатиперстной кишки. Причем, количество серотонинергических волокон в составе симпатического нерва, согласно гистохимическим исследованиям, в несколько раз больше, чем адренергических (Смирнов В.М., Волынцева С.Ф., 1995; Смирнов В.М., Мясников И.Л., Свешников Д.С., 2008).

Доказав наличие серотонинергических волокон в составе симпатических нервов (Смирнов В.М., Свешников Д.С., Мясников И.Л., ЛычковаА.Э., 19942008 гг.), авторы не уточнили, с каким типом серотонинорецепторов образуют синаптические контакты преганглионарные волокна, с каким постганглионарные нервные волокна. Другие исследователи (Zifa Е., Fillion G., 1992; Watts S., Сох D., 1994) свои эксперименты выполняли на полосках кишечной стенки, причем не учитывали наличие серотонинергических нервов в организме, поскольку о существовании этих нервов указанные авторы не подозревали.

Цель исследования - определить локализации различных типов 5-НТ-рецепторов в вегетативных ганглиях и на гладких мышцах двенадцатиперстной кишки для решения вопроса о структурно-функциональной организации серотонинергического нерва, усиливающего сокращения двенадцатиперстной кишки; выяснить роль серотонина в развитии экспериментальной модели синдрома целиакии.

Задачи исследования.

3. Установить, участвуют ли адрено- и холинергические механизмы в реализации стимуляторного влияния серотонина на сокращения двенадцатиперстной кишки.

5. Изучить возможную роль серотонина в развитии экспериментальной модели синдрома целиакии.

Научная новизна. Впервые изучена структурно-функциональная организация эфферентного отдела вегетативной нервной системы, посредством которой осуществляется стимуляторное влияние серотонина на моторную функцию двенадцатиперстной кишки. Установлено, с помощью какого типа серотонинорецепторов на нейронах вегетативных ганглиев образуют синапсы преганглионарные серотонинергические нервные волокна, и с какими эффекторными рецепторами гладкомышечных волокон двенадцатиперстной кишки образуют синапсы постганглионарных серотонинергических волокон. Обнаружено, что экзогенный серотонин вызывает такие же стимуляторные эффекты двенадцатиперстной кишки, как и раздражение серотонинергического нерва. Показано также, что адренергические и холинергические механизмы не участвуют в реализации стимулирующего действия серотонина на двенадцатиперстную кишку. На основании проведенного исследования и литературных данных установлено, что на мембранах ганглионарных нейронов локализуются 5-НТг и 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы, на мышечных клетках - 5-НТ2-рецепторы.

Научно-практическое значение работы.

Получены данные о локализации серотонинорецепторов различных типов на нейронах вегетативных ганглиев и на гладких мышцах двенадцатиперстной кишки, которые могут быть основой для проведения подобных исследований на других органах.

Результаты наших исследований могут послужить также основой и для разработки новых фармакологических препаратов для использования их в лечебно-профилактической деятельности врачей. Установлено, что развитие модели синдрома целиакии сопровождается снижением электромоторной активности кишки и морфологическими изменениями слизистой оболочки кишки, характерными для целиакии. Показано, что серотонин препятствует повреждающему действию пикрилсульфоновой кислоты на протяжении первых 10-ти суток от начала моделирования и ускоряет развитие репаративных процессов.

Практические рекомендации. Обнаруженный нами феномен более выраженного усиления сокращения кишки с помощью серотонина при введении его в организм в условиях блокады р-адренорецепторов необходимо учитывать при проведении дальнейших исследований. Полученные нами данные могут быть использованы фармакологами и клиницистами при проведении комплексных исследований по разработке препаратов серотонина пролонгированного действия и использования его в клинических условиях.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Трубецкая, Мария Алексеевна

Выводы

1. При изучении механизмов регуляции сокращений двенадцатиперстной кишки с помощью серотонина установили, что оптимальной дозой является 0,1 мг/кг (введение серотонина в дозе 0,05 мг/кг вызывало двоякий эффект - реже стимуляторный, чаще - тормозной, введение серотонина в дозе 0,15 мг/кг не усилило стимуляторную реакцию по сравнению с дозой 0,1 мг/кг).

3. Предварительная блокада вместе или порознь а- и (3-адренорецепторов и М- и ТчГ-холинорецепторов ведет к усилению сократительного эффекта двенадцатиперстной кишки в ответ на введение в организм серотонина, таким образом интактные адрено- и холинергические механизмы препятствуют стимуляторному действию серотонина на двенадцатиперстную кишку. Блокада (3-адренорецепторов сама по себе усиливает сокращения двенадцатиперстной кишки, а последующее введение в организм серотонина вызывает наиболее выраженное усиление сокращений двенадцатиперстной кишки.

4. На нейронах вегетативных ганглиев локализуются преимущественно 5НТ) з 4-рецепторы, на гладкомышечных клетках двенадцатиперстной кишки 5НТ2ь-рецепторы. Возбуждение на нейроны вегетативных ганглиев с преганглионарных волокон передается с помощью 5НТ1 з 4-рецепторов, с постганглионарных на мышечные волокна - посредством 5НТ2ь-рецепторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Материалы проведенных исследований указывают на необходимость организации комплексных исследований с участием фармакологов и клиницистов по разработке препаратов серотонина пролонгированного действия и исследования его в клинических условиях с лечебной целью.

2. Следует учитывать в клинической практике эффект усиления влияния серотонина, на моторику ЖКТ на фоне действия блокаторов адренорецепторов.

3. Следует учитывать энтеропротективное действие серотонина при лечении целиакии.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Трубецкая, Мария Алексеевна, Москва

1. Агаджанян, H.A. Нормальная физиология: учеб. / H.A. Агаджанян, В.М. Смирнов. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство»,2007.-520 е.: ил.

2. Амвросьев, А.П. Адренергическая и холинергическая иннервация органов пищеварительной системы / А.П. Амвросьев.- Минск: Наука и техника, 1977,- 182 е., ил.

3. Андрианов В.В., Бадиков В.И., Вагин Ю.Е. Нормальная физиология. М.,2008.-232 С.

4. Арчакова, Л.И. Электронно-гистохимический анализ холинергических и адренергических окончаний каудального брыжеечного ганглия кошки / Л.И. Арчакова // Нервные и гуморальные механизмы регуляции функций в норме и патологии. 1980, с. 115-21.

5. Бехтерев, В.М. О центральной и периферической иннервации кишок /

6. B.М. Бехтерев, Н.Л. Миславский // Избранные произведения / Н.Л. Миславский. М., 1952. - С. 106-29.

7. Смирнов В. М. Стимуляция сокращений желудка серотонинергическими нервными волокнами / В.М. Смирнов, И.Л. Мясников, Д.С. Свешников // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1997.-№5.-С.51.

8. Богач, П.Г. Алгоритмические и автоматные модели деятельности гладких мышц / П.Г. Богач, Л.В. Решодько.- Киев: Наукова думка, 1979. 348 е.: ил.

9. Буторова, Л.И. Возможности коррекции нарушения кишечного микробиоценоза лактулозой / Л.И. Буторова, A.B. Калинин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,- 2002,- №1,1. C.79-83.

10. Глебов, Р.Н. Функциональная биохимия синапсов / Р.Н. Глебов, Г.Н. Крыжановский.- М.: Медицина, 1978.- 325 е.: ил.

11. Завьялов, A.B. Миоэлектрическая активность и функциональные взаимоотношения различных отделов гастродуоденального комплекса в условиях ваготомии и на фоне действия серотонина / A.B. Завьялов,

12. B.Д. Затолокин, А.П. Симоненков и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 127. - №4. - С.384-6.

13. Кен-Куре, К. Значение блуждающего нерва в парасимпатической иннервации органов брюшной полости / К. Кен-Куре // Сов. невропатология, психиатрия, психогигиена. 1935. - Т.4, Вып.2. - С. 14659.

14. Климов, П.К. Физиология желудка: механизмы регуляции / П.К. Климов, Г.М. Барашкова Л.: Наука,- 1991.- С.256.

15. Камкин, А.Г. Фундаментальная и клиническая физиология / Учебник под редакцией А.Г. Камкина, A.A. Каменского // «Академия». 2004.1. C. 1072.

16. Коротько, Г.Г. Функциональные и морфологические аспекты язвенной болезни / Г.Г. Коротько, Л.А. Фаустов.- Краснодар.- 2002. С. 156.

17. Кромин A.A. Система пищеварения: В кн. Физиология человека. П/р В.М.Смирнова. М., 2001, с.337-94.

18. Кромин, А. А. Нормальная физиология / A.A. Кромин.- М.: Издательский центр «Академия», 2010.-С. 265 303.

19. Крохина, Е.М. О нейронном составе интрамуральных нервных сплетений желудочно-кишечного тракта / Е.М. Крохина, Л.М. Чувильская // Бюл.эксперимент.биологии и медицины. 1975.- Т.79, № 3.- С. 110-3.

20. Хаджиев, О.Ч. Нарушение микроциркуляции в слизистой оболочке желудка при язве и влияние серотонина на их динамику / О.Ч. Хаджиев,

21. B.И. Лупальцев, А.П. Симоненков // Бюл экспер биол. 2000. - 9.1. C.268-71.

22. Лычкова, А.Э. Серотонинергическая нервная система сердца и органов брюшной полости в норме / А.Э. Лычкова // Бюл. экперимент. биологии и медицины.-2004.-Т. 138, №8.-С. 148-51.

23. Лычкова, А.Э. Серотонинергическая система в развитии пилоростеноза и панкреатита / А.Э. Лычкова // Бюл. эксперимент, биологии и медицины. -2008.-Т. 146, №8,- С. 226 232.

24. Лычкова, А.Э. Экспериментальная язва желудка: гастро- и дуоденопротективное действие сибусола / А.Э. Лычкова, В.М. Смирнов,

25. B.И. Савчук // Бюлл экспериментальной биол и медицины. 2004. - №1.1. C.42-4.

26. Лычкова, А.Э. Роль серотонинергической системы в развитии заболеваний кишечного тракта и желчевыводящих путей / А.Э. Лычкова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. - N 5. - С. 589-94.

27. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский.- М.: Новая волна, 2009.

28. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: справ. / В.В. Меньшиков,- М., 1987.-364 с.

29. Николаева, A.A. Прогностическая оценка реакции сосудов на вазоактивные лекарства и клинический индекс серьезности заболевания у пациентов с инфарктом миокарда / A.A. Николаева, Ж.И. Лившец, И.Ш. Шеренталь и др. //Кардиология,- 1991.-31(12).- С.21-4.

30. Ноздрачев, А.Д. Болезни органов кровообращения: рук. по внутр. болезням / А.Д. Ноздрачев; под ред. Е. И. Чазова. М., 1997.-С. 8-89.

31. Нормальная физиология: учеб. / под ред. В.М. Смирнова.- 3-е изд.-М.: Академия, 2010.-480 с.

32. Овсянников, В.И. Механизмы влияния серотонина на сократительную активность илеоцекальной зоны у бодрствующих кроликов /

33. B.И. Овсянников, Т.П. Березина // Рос. физиол. журн.- 2005.- Т.91, № 4.1. C.437-49.

34. Ольбинская, Л.И. Эффективность и безопасность отечественного неселективного (3-адреноблокатора проксодололола в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью / Л.И. Ольбинская, Ж.М. Сизова//Кардиология.- 2006.-Т.46,№12.-С. 17-20.

35. Парфенов, А.И. Целиакия / А.И. Парфенов.- М.: Анахарсис, 2007.- С.376

36. Покровский В.М., Коротько Г.Ф. Физиология человека. Учебник, том 1, 2. М.,"Высшая школа". 2005.

37. Попова, Л.М. Изучение механизмов разнонаправленного действия блуждающего нерва на моторику тонкой кишки / Л.М. Попова, В.М. Смирнов // Физиологический журнал СССР им. И. М. Сеченова -1980. Февр.66(2). - С. 235-40

38. Пошехонова, Ю. В. Клінічне значення показників гістамину й серотоніну в плазмі крові дітей з функціональною диспепсіею / Ю.В. Пошехонова // Педіатрія, акушерство та гінекол.-2003.-№5.-С. 33-7.

39. Протас, Л.Л. Инотропное воздействие ацетилхолина на вентрикулы сердца лягушки Rana temporaria в стадии личинки / Л.Л. Протас // Журн. эвол. биохим. физиол. 1991,- №27 (1).- С. 58-63.

40. Симоненков, А.П. Являются ли серотонинорецепторы жизненно важными? / А.П. Симоненков, В.Д. Федоров, А.В. Федоров и др. // Вестник РАМН. -1995,- №6,- С. 27-30.

41. Симоненков, А.П. Профилактика и лечение серотониновой недостаточности у хирургических больных / А.П. Симоненков, В.Д. Федоров // Хирургия. -2003. -№3,- С.76-80.

42. Симоненков, А.П. Серотонин и его рецепторы в генезе стресса и адаптации / А.П. Симоненков, В.Д. Федоров // Вестн. РАМН. -2002. -№ 8. С.9-13.

43. Синенченко Г.И. Эндолимфатическая инфузия серотонина адипината в лечении послеоперационного пареза кишечника / Г.И. Синенченко, В.Г. Вербицкий, A.B. Колунов // Мед. вестн. МВД,- 2006,- №2(21).-С.21-3.

44. Смирнов В.М. Механизм торможения сокращений тонкой кишки посредством блуждающего нерва у кошки / В.М. Смирнов // Вестник РГМУ.- 2000,-№1 (11).-С. 56-61.

45. Смирнов, В.М. Механизм стимуляции сокращений желудка и двенадцатиперстной кишки большим чревным нервом / В.М. Смирнов,

46. B.А. Клевцов, А.Э. Лычкова // Физиол. журн. СССР,- 1986,- Т.72, №5.1. C.650-5.

47. Смирнов, В.М. Серотонинергическая природа нервных волокон, усиливающих сокращения желудка и кишечника / В.М. Смирнов, С.Ф. Волынцева // Структура и функции вегетативной нервной системы: I Междунар. симп, г.Воронеж. Ворнеж,1995,- С.95-97.

48. Смирнов, В.М. Природа нервных волокон, усиливающих сокращения желудка и кишечника / В.М. Смирнов, Д.С. Свешников, И.Л. Мясников // Успехи физиол. наук.- 1994. Т.25, №3. - С.118-119.

49. Смирнов, В.М. Анализ механизмов ускорения сердцебиений, возникающих при раздражении блуждающего нерва / В.М. Смирнов // Физиол. журн. СССР.- 1989.-Т.75, №12,- С.1782-8.

50. Г.И. Косицкого, Москва, 2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова,- М., 1990,- С. 9394.

51. Смирнов, В.М. Исследование механизма усиления сокращений двенадцатиперстной кишки при раздражении симпатического ствола / В.М. Смирнов, Д.С. Свешников, И.Л. Мясников // Бюл. эксперимент, биологии и медицины.-1997.- №1.-С. 11-14.

52. Смирнов, В.М. Существует ли серотонинергический отдел вегетативной нервной системы / В.М. Смирнов // Структура и функции вегетативной нервной системы: II Междунар. симп., май, 1998, г. Воронеж,- Воронеж, 1998.-С.25-27.

53. Смирнов, В.М. Двоякое влияние блуждающего и симпатического нервов на сокращение двенадцатиперстной кишки / В.М. Смирнов, Л.М.Иванченко // Материалы конф. посвящ 150-летию И.П. Павлова.-Спб., 1999.-С.287.

54. Смирнов, В.М. Механизмы синергичного взаимодействия отделов вегетативной нервной системы в регуляции моторики желудка / В.М. Смирнов, А.Э. Лычкова // Бюлл. эксперимент, биологии и медицины. -2002,- т. 134, №7.- С. 16-19.

55. Смирнов, В.М. Синергизм холинергического и серотонинергического нервов в регуляции функций внутренних органов / В.М. Смирнов, А.Э. Лычкова // М., МИА. 2008. - 208 с.

56. Смирнов, В.М. Механизм синергизма симпатической и парасимпатической нервной системы в регуляции деятельности сердца ижелудка / В.М. Смирнов, А.Э. Лычкова // Вестн. РАМН,- 2002.-№ 4.-С.16-20.

57. Смирнов, В.М. Синергичное влияние серотонинергических и холинергических нервных волокон / В.М. Смирнов, А.Э. Лычкова // Бюл. эксеримент. биологии и медицины.- 2001.-№ 12.-С.624-6.

58. Смирнов, В.М. Экспериментальные данные о существовании серотонинергического отдела вегетативной нервной системы /

59. B.М. Смирнов, И.Л. Мясников, Д.С. Свешников // Тезисы докл. XVII Съезда Всероссийс. физиол. о-ва им. И.П. Павлова, Ростов-на-Дону.-Ростов-на-Дону,1998.-С. 60.

60. Смирнов, В.М. Исследования механизма усиления сокращений желудка возникающих при раздражении симпатического ствола / В.М. Смирнов, И.Л. Мясников, Д.С. Свешников // Бюл. эксперимент, биологии и медицины,- 1994,- №10.-С.355-359.

61. Смирнов, В.М. Проблема двоякого влияния вегетативного нерва на орган и серотонинергический нерв / В.М. Смирнов, Д.С. Свешников, И.Л. Мясников .- Элиста, Джангар, 2008. 192 с.

62. Ткаченко, Б.И. Нормальная физиология человека: учеб. / Б.И. Ткаченко. М.: Медицина, 2005. 928 с.

63. Толкунов, Ю.А. Первичные афферентные и двигательные нейроны тонкой кишки морской свинки / Ю.А.Толкунов, А.Д. Ноздрачев // Вестн.

64. C.-Петербург. Ун-та, 2007,- Сер. 3, № 1. С. 71-7.

65. Тропская, Н.С. Анализ влияния фармакологических препаратов разного механизма действия на пропульсивную активность тонкой кишки /

66. Н.С. Тройская, Т.С. Попова, Г.И. Соловьева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005,- Т. 140, № 9.- С. 247-9.

67. Тройская, Н.С. Роль серотонина в восстановлении электрической активности желудка и тонкой кишки в раннем послеоперационном периоде у крыс / Н.С. Тропская // Бюл. эксперимент, биологии и медицины. 2005. №11. С.511 -514.

68. Трубицына, И.Е. Молекулярный механизм взаимодействия нервной и диффузной эндокринной системы слизистой оболочки желудка / И.Е. Трубицына // Рос. мед. форум 2006 "Фундаментальная наука и практика", 18-20 окт., г. Москва,- М., 2006.-С. 134- 135.

69. Уткина, Р.В. О значении заднекорешковой иннервации в моторной активности желудка / Р.В. Уткина // Физиол. журн. СССР. 1956. -Т.42,№12. - С.1058-63.

70. Федоров, В.Д. Уточнение классификации гипоксических состояний / В.Д. Федоров, А.П. Симоненков, В.М. Клюжев //Вестник РАМН. 2004. -№1. - С. 23-5.

71. Физиология человека. Т. 1-3: учеб. / под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса,- 3-е изд.- М., Мир, 2004. 864 е.: ил.

72. Шуба, М.Ф. О природе пуринергического и адренергического торможения гладких мышц / М.Ф. Шубаб И.А. Владимирова, А.И. Мирошников // Физиология и биохимия медиаторных процессов. -М.: Медицина. 1980. - С.230.

73. Akiyama, Т. Adrenergic inhibition of endogenous acetylcholine release on postganglionic cardiac vagal nerve terminals / T. Akiyama, T. Yamazaki // Cardiovasc Res.- 2000.- Vol. 46.- N3.- P. 531-8.

74. Aune, T.M. Inhibitors of serotonin synthesis and antagonists of serotonin 1A receptors inhibit T lymphocyte function in vitro and cell-mediated immunity in vivo / T.M. Aune, H.W Golden., K.M. McGrath // J Immunol. 1994. - v. 153 -P. 489-98.

75. Ayali, A. Monoamine control of the pacemaker kernel and cycle frequency in the lobster pyloric network / A. Ayali, R.M. Harris-Warrick // J Neurosci. -1999.- Aug .- Vol. 19.- N15.- P. 6712-22.

76. Bathon, E. Cholinergic response of the gastroduodenal junction to splanchnic nerve stimulation / E. Bathon, H. Ormsbee // Gastroenterology. 1980. -Vol.78.-N5.-P.1528-600.

77. Borman. R.A. 5-HT(2B) receptors play a key role in mediating the excitatory effects of 5-HT in human colon in vitro / R.A. Borman, N.S. Tilford, D.W. Harmer et al. // Br J Pharmacol.- 2002.-Vol. 135.-N5.-P. 1144-51.

78. Bramich, N.J. Potentiation by neostigmine of responces to vagal nerve stimulation in the sinus venosus of the toad / N.J. Bramich, J.A. Brock, G.O. Hirst // Auton. Neurosci.- 2000.- Aug 14,- Vol. 82,- N3,- P. 109-114.

79. Ceccarelli, P. Serotonin-containing cells in the horse gastrointestinal tract / P. Ceccarelli, V. Pedini, A.M. Gargiulo // Anat Histol Embryol.- 1995.- Jun.-Vol. 24,- N2.- P. 97-99.

80. Celener, D. Influence of pirenzepine on colonic serotonin changes induced by short chain fatty acid / D. Celender, M.I. Ledesma de Paolo, E. Gonzalea et al. // Acta Physiol Pharmacol Ther. Latinoamer.- 1994.- Vol. 44,- N1-2,- P. 11-6.

81. Cerutti, C. Autonomic nervous system and cardiovascular variability in rats: a spectral analysis approach / C. Cerutti, M.P. Gustin, C.Z. Paultre et al. // Am J Physiol.- 1991,- Oct.- Vol. 261,- N2,- P. H1292-H1299.

82. Chiba T. Autonomic neurons and paraneurons (SIF cells) in the sympathetic ganglia regulating guinea pig proximal colon: immunohistochemical studies / T. Chiba, S. Masuko // Arch Histol Cytol /- 1989,- Vol. 52.- P. 343-50.

83. Choi, D.S The human serotonin 5-HT2B receptor: pharmacological link between 5-HT2 and 5-HT1D receptors / D.S. Choi, G. Birraux, J.M. Launay et al. // FEBS Lett.- 1994.- Oct.- Vol.352.- N3,- P. 393-9.

84. Cohen, M.L. 5-HT4 receptors in rat but not guinea pig, rabbit or dog esophageal smooth muscle / M.L. Cohen, A.D. Susemichel, W. Bloomquist et al. // Gen Pharmacol. 1994 - Oct. - 25(6). - P. 1143-8.

85. Coleman, N.S. Abnormalities of serotonin metabolism and their relation to symptoms in untreated celiac disease / N.S. Coleman, S. Foley, S.P. Dunlop et al. // Clin Gastroenterol Hepatol.- 2006.- Jul.- Vol. 4.- N7,- P. 874-81.

86. Delbro, D. Non-ganglionic cholinergic excitatory pathways in the sympathetic suppy to the feline stomach. An efferent system or afferents with excitatory axon collateral / D. Delbro, B. Lisander // Acta Physiol Scand. 1980/ -Vol.110. - №2.-P.137-44.

87. Derkach, V. 5HT3-receptors are membrane ion channels / V. Derkach, A. Suprenant, R. North // Nature.-1989.- Vol.339.- N.6227.- P.706-9.

88. De Ponti, F. Role of 5-HT1B/D receptors in canine gastric accommodation: effect of sumatriptan and 5-HT1B/D receptor antagonists / F. De Ponti, F. Crema, E. Moro et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.- 2003.-Vol. 285,-P. G96-G104.

89. Dujic, Z. Presynaptic modulation of ganglionic ACh release by muscarinic and nicotinic receptors / Z. Dujic, D.L. Roerig, H.K. Schedewie, J.P. Kampine, Z.J. Bosnjak // Am J Physiol.- 1990,- Aug.- Vol. 259,- N2,- P. R288-R293.

90. Edwards, F.R. An electrical analysis of slow wave propagation in the guinea-pig gastric antrum / F.R. Edwards, G.D. Hirst // J Physiol.- 2006.- Vol. 571.- P. 179-89.

91. El-Salhy, M. The nature and implication of intestinal endocrine cell changes in coeliac disease / M. El-Salhy // Histol Histopathol.- 1998.- Oct.- Vol. 13,- N4,-P. 1069-75.

92. Emre-Aydingoz, S. Relaxation induced by serotonin and sumatriptan in isolated guinea pig gallbladder strips / S. Emre-Aydingoz, S.R. Erdem, M. Tuncer//Res. Exp. Med (Berl).- 2001,- Mar.- Vol. 200,- N3,- P. 175-82.

93. Erdemoglu, A.K. Psychogenic basilar migraine / A.K. Erdemoglu // Neurology.- 1996,- Jul.- Vol. 47.-N1.- P. 302-303.

94. Fandriks, L. Cholinergic excitatory motor responses of the feline colon elicited by high-strength sympathetic nerve / L. Fandriks, D. Delbro // Acta Physiol Scand. 1983. - Vol.117. - N3. - P.473-5.

95. Farrugia, G. Ca handling in human interstitial cells of Cajal / G. Farrugia // Gastroenterology.- 2007,- Vol. 132,- P. 2057-9.

96. Freeman, H.J. Pearls and pitfalls in the diagnosis of adult celiac disease / H.J. Freeman // Can J Gastroenterol.- 2008.- Mar.- Vol. 22,- N3,- P. 273-80.

97. Fozard J. 5HT3-receptors and cytotoxic drug-induced vomiting / J. Fozard // Trends Pharmacol Sci.-1987.-Vol.8.- N2,- P.44-5.

98. Fozard, J. Agonists and antagonists of 5HT3-receptors / J. Fozard // Cardiovascular Pharmacology of 5-Hydroxytryptamine / ed. P. Saxena.-Kluwer the Netherlands, 1990,- P. 101-15.

99. Furness, J.B. Shapes and projections of tertiary plexus neurons of the guinea-pig small intestine / J.B. Furness, N. Clerc, A.E. Lomax, J.C. Bornstein, W.A. Kunze // Cell Tissue Res.- 2000,- Jun.- Vol. 300,- N3,- P.383-7.

100. Furness, J.B. Morphology and distribution of intrinsic adrenergic neurones in the proximal colon of the guinea-pig / J.B. Furness, M. Costa // Z Zellforsch Mikrosk Anat.- 1971,- Vol. 120.- N3.- P. 346-63.

101. Galligan, J.J. Electrophysiological studies of 5-hydroxytrypamine receptors on enteric neurons / J.J. Galligan // Behav Brains Res.- 1996,- Vol. 73.- P. 199201.

102. Gandin-Charal, G. Visualization of serotonin neurons in the nodose ganglia of the cat. An autoradiographic study / G. Gandin-Charal, L. Sedu et al. // Neuroscience.- 1981.-Vol. 6,-N6,- P. 1127-37.

103. Gebauer, A. Modulation by 5-HT3 and 5-HT4 receptors of the release of 5-hydroxytryptanine from the guinea pig small intestine / A. Gebauer, M. Merger, H. Kulbinger // Naunyn-Schmeiedelberg's Asrch Pharmac.- 1993.-Vol. 347.- P.137-40.

104. Goggins, M. Celiac disease and other nutrient related injuries to the gastrointestinal tract / M. Goggins, D. Kelleher // Am J Gastroenterol.- 1994.-Aug.- Vol. 89,- N8.- P. S2-S17.

105. Goldstein, B. Anatomy of the peripheral nervous system / B. Goldstein // Phys Med Rehabil Clin N Am.- 2001.- May.- Vol. 12,- N2.- P. 207-36.

106. Grundy, D. Sensory afferents from the gastrointestinal tract / D. Grundy, T. Scratcherd // The Gastrointestinal Systems /eds Schults S., Wood J.D. and Rauner B.B Waverly, Baltimore, 1997,- vol.2.

107. Hatip-Al-Khatib, I. Modulation of the negative inotropic effect of rajionepHflOJi by drugs with positive inotropic effects in isolated rabbit heart./ I. Hatip-Al-Khatib, F. Bolukbasi-Hatip // Pharmacology.- 2002,- Sept.- Vol. 66.-N1.-P. 19-25.

108. Heppener, T.J. Muscarinic transmission decreases the number of SIF cells demonstrating catecholamine histofluorescence in rat superior cervical ganglia / T.J. Heppener, J. Heistein, J.F. Fiekers // J Auton Nerv Syst.- 1996.- Vol. 61.-N1/-P. 61-9.

109. Hernanz, A. Plasma precursor amino acids of central nervous system monoamines in children with coeliac disease./ A. Hernanz, I. Polanco // Gut.-1991/- Dec.- Vol. 32,- N12,- P. 1478-81.

110. Hillsley, K. Direct and undirect actions of 5-hydroxytryptamine on the discharge of the mesenteric afferent fibres innervating the rat jeujunum./ K. Hillsley, A.J. Kirkup, D. Grundy // J Physiol Lond.- 1998,- Vol. 506.- P. 551-61.

111. Hirafuji, M. Signal transduction of serotonin release from enterochromaffin cells in mouse ileal crypts./ M. Hirafuji, K. Kato, T. Suzuguchi, T. Ogawa, T. Endo, Y. Satoh, M. Minami // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1998,- Oct.- Vol. ■112.-N l.-P. 133-7.

112. Huizinga, J.D. Gut peristalsis is governed by a multitude of cooperating mechanisms./ J.D. Huizinga, W.J.E.P. Lammers // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol .- 2009,- Vol. 296.- P. G1-G8.

113. Hunyady, B. Vesicular monoamine transporters in the rat stomach./ B. Hunyady, M. Palkovits, E. Mezey // J Physiol Paris.- 2000.- Mar-Apr.- Vol. 94.-N2.-P. 123-30.

114. Ito, C. Acetylcholine causes nicotinic depolarization in rat dorsal motor nucleus of the vagus, in vitro. / C. Ito, A. Fukuda, J. Nabekura, Y. Oomura / Brain Res // 1989,- Nov.- Vol. 503,- N1,- P. 44-8.

115. Iwanaga, T. Topographical relation between serotonin-containing paraneurons and peptidergic neurons in the intestine and urethra. / T. Iwanaga, H. Han, O. Hoshi et al. // Biol Signals.- 1994,- Sep-Oct.-Vol. 3/-N5.- P. 259-70.

116. Jin, J.G. Propulsion in guinea pig colon induced by 5-hydrozitriptamine (HT) via 5-HT4 and 5-HT3 receptors./ J.G. Jin, A.E. Fox-Orenstein, J.R. Grider // J Pharmac Exp Ther.- 1999.- Vol. 288,- P.93-7.

117. Joo F. On the problem of the origin of nerve terminals in the sympathetic ganglia./ F. Joo // J Neural Transm.- 1974,- Vol. 11.- N0,- P. 285-98.

118. Joo F. Endothelial cells of the brain and other organ systems: some similarities and differences./ F. Joo // Prog Neurobiol.- 1996,- Vol. 48,- N3,- P. 255-73.

119. Katz A.M. Discovery of phospholamban. A personal history / A.M. Katz // Ann N-Y-Acad-Sci.- 1998,- Sept.- Vol. 853,- P. 9-19.

120. Kitazawa, T. Pharmacological characterization of 5-hydroxytryptamine-induced contraction in the chicken gastrointestinal tract / T. Kitazawa, H. Ukai, S. Komori et al // Auton Autacoid Pharmacol. 2006. - Apr;26(2). - P. 157-68.

121. Ku, S.K. The regional distribution and relative frequency of gastrointestinal endocrine cells in SHK-1 hairless mice: an immunohistochemical study / S.K. Ku, J.H. Lee, H.S Lee et al // Anat Histol Embryol.- 2002,- Vol.31.-N2.-P.78-84

122. Lai, Y.C. Effects of serotonin on acid secretion in isolated rat stomach: the role of 5-HT3 receptors / Y.C. Lai, K.H. Huang, L.H. Tsai // Chin J Physiol. -2009. Nov 30;52(5 Suppl). - P.395-405.

123. Lammers, W.J. Origin and propagation of individual slow waves along the intact feline small intestine / W.J. Lammers, B. Stephen // Exp Physiol.- 2008.-Vol. 93,- P. 334-46.

124. Lee, K.J. Plasma ghrelin levels and their relationship with gastric emptying in patients with dysmotility-like functional dyspepsia / K.J. Lee, D.Y. Cha, S.J. Cheon et al. // Digestion.- 2009/- Vol. 80,- P. 58-63.

125. Lee, K.J. Duodenal Implications in the Pathophysiology of Functional Dyspepsia / K.J. Lee, J. Tack // J Neurogastroenterol Motil.- 2010.- Vol. 16.-N3,-P. 251-7.

126. Lerman, S.H. Gastric motor response to sympathetic nerve stimulation / S.H. Lerman, G.R.Mason, E.M.Barton et al. // J Surg Res. 1982. -Jan;32(l). - P.15-23.

127. Leung, C.M. Changes in preganglionic sympathetic nerve function following chronic morphine treatment in rats / C.M. Leung, S. Dai, C.W. Ogle // Brit.J.Pharmacol.- 1990.- Feb.- Vol. 99,- N2,- P. 247-52.

128. Lin, A.S.H. Modelling slow wave activity in the small intestine / A.S.H. Lin, M.L. Buist, N.P. Smith et al. // J Theoret Biol.- 2006,- Vol.242.- P.356-362.

129. Linden, D.R. Serotonin availability is increased in mucosa of guinea pigs with TNBS-induced colitis / D.R. Linden, J-X. Chen, M.D. Gershon et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003.-Vol.285,- P. G207-G216.

130. Lordal, M. Concentration-dependent stimulation of intestinal phase III of migrating motor complex by circulating serotonin in humans / M. Lordal, H. Wallen, P. Hjemdahl et al // Clin Sci (Lond). 1998. - Jun;94(6). - P.663-70.

131. MacLean, M.R. Serotonin and pulmonary hypertension—from bench to bedside / M.R. MacLean, Y. Dempsie // Curr Opin Pharmacol.- 2009.-Vol.9.- N3,-P.281-6.

132. McKenzie, C. Mechanisms involved in the regulation of bovine pulmonary vascular tone by the 5HT.B receptor / C. McKenzie, V.R. Alapati, A. MacDonald et al // Br J Pharmacol. -2010,-Vol. 159.-N1 .-P. 188-200.

133. Matsumoto, S.G. Neurotransmitter properties of guinea-pig sympathetic neurons grown in dissociated cell culture—I. Adult neurons / S.G. Matsumoto, R.P. Gruener, D.L. Kreulen // Neuroscience.- 1993.- Dec.- Vol.57.- N4.- P. 1135-45.

134. McDevitt, J. Effects of tumour necrosis factor-alpha on BrdU incorporation in cultured human enterocytes / J. McDevitt, C. Feighery, C. O'Farrelly et al. // Mediators Inflamm. 1995. - Vol.4. - N1. - P.31-7.

135. Moran, A. Pharmacological characterization of 5-HT receptors in parasympathetic innervation of rat heart / A. Moran, C. Velasco, M.L. Martin, L. San Roman//Eur J Pharmacol.- 1994.-Feb.- Vol.252.- N2,- P. 161-6.

136. Moyana, T.N. Gastrointestinal endocrine cell hyperplasia in celiac disease: a selective proliferative process of serotonergic cells / T.N. Moyana, S. Shukoor // Mod Pathol.- 1991.- Jul.- Vol.4.- N4/- P. 419-23.

137. Nakagura, Y. The role of 5-hydroxytryptamine 3 and 5-hydroxytryptamine 4 receptors in the regulation of gut motility in thr farret / Y. Nakagura, T. Kiso, H. Ito et al // Life Sci.- 2000.-Vol. 66.- N24,- P. 1331-8.

138. O'Grady, G. Origin and propagation of human gastric slow-wave activity defined by high-resolution mapping / G. O'Grady, P. Du, L.K. Cheng et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.-2010,- Vol.299.- N3,- P. G585 -G592.

139. O'Hara, J.R. Enteroendocrine cells and 5-HT availability are altered in mucosa of guinea pigs with TNBS ileitis / J.R. O'Hara, W. Ho, D.R. Linden, et al.// Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.- 2004,- Vol.287.- P. G998-G1007.

140. Opie, L.H. Myocardial metabolism in health and disease / L.H. Opie // J. Mol. and Cell. Cardiol.- 1978,- Vol.10.- N 8,- P. 73.

141. Pascual, D. New benzimidazole derivatives: selective and orally active 5-HT3 receptor antagonists / D. Pascual, R. Giron, A. Alsasua et al. // Eur J Pharmacol.- 2003.- Feb.- Vol.462.- N1-3,- P. 99-107.

142. Peronnet, F. Effect of increases in myocardial epinephrine content on epinephrine release from the dog heart / F. Peronnet, G. Boudreau, J. de Champlain, R.ANadeau // Can J Physiol Pharmacol.- 1993.- Dec.-Vol.71.-N12.-P. 884-8.

143. Plaza, M.A. Effects of 5-hydroxytryptamine agonists on myoelectric activity of the forestomach and antroduodenal area in sheep / M.A. Plaza, M.P. Arruebo, M.D. Murillo // J Pharm Pharmacol.- 1996,- Dec.- Vol.48.- N12,- P. 1302-8.

144. Plaza, M.A. Evidence for the involvement of 5-HT4 receptors in the 5-hydroxytryptamine-induced pattern of migrating myoelectric complex in sheep / M.A. Plaza, M.P. Arruebo, M.D. Murillo // Br J Pharmacol.- 1997,- Mar.-Vol.120.-N6.-P. 1144-50.

145. Purohit, A. Creation, expression, and characterization of a constitutively active mutant of the human serotonin 5-HT6 receptor / A. Purohit, K. Herrick-Davis, M. Teitler // Synapse.- 2003,- Mar.- Vol. 47.- N3,- 218-24.

146. Racke, K. Regulation of the 5-HT release from enterochromaffin cells / K. Racke, A. Reimann, H. Schworer et al. // Behav. Brain Res. 1996.-Vol.73.-P. 83-7.

147. Reiche, D. Projection and neurochemistry of interneurons in the myenteric plexus of the guinea-pig gastric corpus / D. Reiche, K. Michel, H. Pfannkuche et al //Neurosci Lett.- 2000.- Dec.- Vol. 295,- N3,- P. 109-12.

148. Romanski, K.W. Dose-related effects of cholecystokinin octapeptide administered during various phases of the migrating motor complex on small-intestinal motility in sheep / K.W. Romanski // Acta Vet Hung.- 2009.- Dec.-Vol.57.- N4.- P. 495-508.

149. Romanski, K.W. Cholecystokinin-dependent selective inhibitory effect on 'minute rhythm' in the ovine small intestine / K.W. Romanski // Animal.-2009,-N3,-P. 275-86.

150. Sanders, K.M. G protein-coupled receptors in gastrointestinal physiology. IV. Neural regulation of gastrointestinal smooth muscle / K.M. Sanders // Am J Physiol.- 1998,- Jul.- Vol.275.- N1,- P. G1-G7.

151. Sarna, S.K. Are interstitial cells of Cajal plurifunction cells in the gut? / S.K. Sarna // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.- 2008.- Vol.294/- P. G372-G390

152. Sarna, SK. Neuronal locus and cellular signaling for stimulation of ileal giant migrating and phasic contractions / S.K. Sarna // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.- 2003,- May.- Vol. 284,- N5,- P. G789-G797.

153. Shan, L. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue / L.Shan, O. Molberg, I. Parrot et al. // Science.- 2002.- Vol. 297.- P. 2275-9.

154. Smith, A.B. Calcium channels controlling acetylcholine release from preganglionic nerve terminals in rat autonomic ganglia / A.B. Smith, L. Motin, N.A. Lavidis, D.J.Adams // Neuroscience.- 2000,- Vol. 95,- N4,- P. 11211127.

155. Smith, P.G. Modulation of parasympathetic neuron phenotype and function by sympathetic innervation / P.G. Smith, J.D. Warn, J.J. Steinle, D. Krizsan-Agbas, W. Hasan // Auton Neurosci.- 2002,- Feb.- Vol.96.- N1.- P. 33-42.

156. Spiller, R. Serotonin and GI clinical disorders / R. Spiller // Neuropharmacology.- 2008,- Nov.- Vol. 55,- N6,- P. 1072-80.

157. Stenhammar, L. Intestinal permeability to sugars and different-sized polyethylene glycol in children with coeliac disease / L. Stenhammar, R. Falth-Magnusson, G. Jansson // J. Paediatr. Gastroenterol. Nutr.- 1989.- Vol. 9.- N3,-P. 281-9.

158. Sun, X.L. Association of psychosocial factors and platelet 5-HT with peptic ulcer / X.L. Sun, Y.P. Wang, T.S. Liu et al. // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2004. - Nov. - 34(6). - P. 815-7.

159. Szurszewski, J.H. Prevertebral ganglia and intestinofugal afferent neurons / J.H. Szurszewski, L.G. Ermilov, S.M. Miller // Gut.- 2002,- Vol.51.- N1,- P. 610.

160. Takei, M. Sympathetic nerve stimulation activated both pi- and (32-adrenoreceptors of SA and AV nodes in anesthetized dog hearts / M. Takei, Y. Furukawa, M. Narita et al. // Jpn. J. Pharmacol.- 1992.- Vol.59.- N1,- P. 2330.

161. Tanaka, K. Microvascular organization' of sympathetic ganglia, with special reference to small intensely-fluorescent cells / K. Tanaka, T. Chiba // Microsc Res Tech. 1996,- Vol.35.- N2,- P. 137-45.

162. Taniyama, K. Functions of peripheral 5-hydroxytryptamine receptors, especially 5-hydroxytriptamine receptors in gastrointestinal motility / K. Taniyama, N. Makimoto, A. Furuichi et al. // J. Gastointerol.- 2000.- Vol.35 -N18,-P. 575-82.

163. Taxi, J. Effects of axotomy, deafferentation and reinnervation on sympathetic ganglionic synapses: a comparative study / J. Taxi, D. Eugene // Int Rev Cytol.- 1995,-Vol.159.-P. 195-263.

164. Tuladhar, B.R. Evidence for 5-HT3 receptor involvement in the facilitation of peristalsis on mucosal application of 5-HT in the guinea pig isolated ileum / B.R. Tuladhar, M. Kaisar, M.J. Naylor // Br J Pharmac.- 1999,- Vol.122.-P.l 174-8.

165. Van den Berghe, P. Neurochemical coding of myenteric neurons in the guinea-pig antrum / P. Van den Berghe, B. Coulie, J. Tack et al. // Cell Tissue Res.-1999,- Vol.297.- N1.- P. 81-90.

166. Van Harn, G.L. Responses of muscules of cat small intestine to automic nerve stimulation / G.L. Van Harn // Amer J Physiol. 1963. - Vol.204. - №2. -P.352-8.

167. Wahlund, G. The beta 1- and beta 2-adrenoreceptor affinity and beta 1-blocking potency of S- and R-metoprolol / G. Wahlund, V. Nerme, T. Abrahamsson, P.O. Sjoquist // Brit.J.Pharmacol.- 1990.- Vol.99.- N3,- P. 592-6.

168. Wallis, R.M. Muscarinic antagonists in development for disorders of smooth muscle function / R.M. Wallis, C.M. Napier // Life Sci.- 1999.- Vol.64.- N6-7.-P. 395-401.

169. Wanigasekara, Y., Immunohistochemical characterisation of pelvic autonomic ganglia in male mice / Y. Wanigasekara, M.E. Kepper, J.R. Keast // Cell Tissue Res.- 2003,- Feb.- Vol.311,- N2,- P. 175-85.

170. Westby, J. Alpha-adrenergic vasoconstriction in normal myocardium during sympathetic nerve stimulation / J. Westby, S. Birkeland, S.E. Rynning, O.L. Myking, J. Lekven et al. // Am J Physiol.- 1992,- Vol.231.- N6,- P. H1682-H1688.

171. Wieser, H. The precipitating factor in coeliac disease / H. Wieser // Baillieres Clin. Gastroenterol.- 1995,- Vol. 9,- N2,- P. 191-207.

172. Wood, J.D. Enteric nervous system: reflexes, pattern generators and motility / J.D. Wood // Curr Opin Gastroenterol.- 2008.- Vol. 24,- P. 149-58.

173. Xue, L. Serotonergic modulation of murine fundic tone / L. Xue, M. Camilleri, G.R. Locke 3rd et al // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006. -Dec;291(6).-P.G1180-6.

174. Young, H.M. Ultrastructural examination of the targets of serotonin-immunoreactive descending interneurons in the guinea pig small intestine / H.M. Young, J.B. Furness // J Comp Neurol.- 1995,- Vol.356.- N1.- P. 101-14.

175. Yuan, W. A new structure of small intensely fluorescent cells in superior mesenteric ganglion of human fetus / W. Yuan, Y. Wang // Chin Med J (Engl).- 1995,- Vol. 108,- N1,- P. 52-4.

176. Yuyama, N. Effects of extrinsic autonomic inputs on expression of c-Fos immunoreactivity in myenteric neurons of the guinea pig distal colon / N. Yuyama, J. Mizuno, H. Tsuzuki et al. // Brain Res.- 2002,- Sep.- Vol. 948.-N1-2,-P. 8-16.

177. Zhang, B. Alteration of serotonin 2C receptor expression in the aorta and the pulmonary artery in rats exposed to hypoxia / B. Zhang, Y. Liu, Y. Luo et al. // Chin J Physiol.-2008,-Dec.31 -51(6)-P. 338-47

178. Zhang, L. Serotonin stimulates rapid increase of inositol 1,4,5 triphosphate in ovine uterine artery: correlation with contractile state / L. Zhang, X.Q. Hu // J.Pharmacol.Exp.Ther.- 1995,- Vol. 275,- N2,- P. 576-83.

179. Zifa, E. 5-Hyroxytriptamine Receptors / E. Zifa, G. Fillion // Pharmacol Rew.-1992.- Vol.44.- N.3.- P.401-58.

Информация о работе

Трубецкая, Мария Алексеевна
кандидата медицинских наук
Москва, 2011
ВАК 03.03.01

Диссертация

Исследование роли разных типов серотонинорецепторов в регуляции моторики двенадцатиперстной кишки в норме и при развитии целиакии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Исследование роли разных типов серотонинорецепторов в регуляции моторики двенадцатиперстной кишки в норме и при развитии целиакии - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы