Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование особенностей конформаций и электронных структур ряда лекарственных гликозидов в связи с их биологической активностью

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Содержание диссертации, кандидата химических наук, Шамовский, Игорь Львович

Введение

Глава I. Анализ состояния проблемы и постановка задач исследования

1.1. Обзор литературы

1.1.1. Гликозиды: строение, распространение и функции в природе, физиологическое действие

1.1.2. Существующие представления о механизме биологического действия гликозидов

1.1.3. Анализ существующих теоретических подходов, применимых для изучения структурно-функциональных отношений физиологически активных гликозидов рецепторного действия

1.2. Задачи работы

1.3. Научная новизна работы

Глава 2. Описание универсального комплекса программ для выявления связи конформационных и электронных характеристик химических соединений с их биологической активностью

2.1. Описание универсального алгоритма расчета равновесных конформаций сложных органических молекул

2.1.1. Общие принципы и схема расчета конформаций

2.1.2. Описание потенциальных функций для расчета потенциальной энергии конформаций молекулы

2.1.3. Минимизация потенциальной энергии молекулы

2.1.4. Оптимальное отображение конформаций молекулы

2.2. Выводы

Глава 3. Определение оптимальных параметров атом-атомных потенциальных функций для расчета конформации гликозидов

3.1. Методика расчета параметров согласованного поля для теоретического конформационного анализа органических молекул

3.2. Расчет параметров согласованного силового поля из экспериментальных конформаций молекул стероидов

3.3. Оценка качества согласованного силового поля для расчета конформаций стероидов, моносахаридов и гликозидов

3.4. Выводы

Глава 4. Исследование конформаций и электронных структур гликозидов элеутерококка

4.1. Строение молекул элеутерозидов

4.2. Расчет конформаций элеутерозидов А, В, В£, С, О и Е и их агликонов

4.3. Расчет электронных структур и электронных переходов элеутерозидов В, В£, 0 и Е и их агликонов

4.4. Выводы

Глава 5. Теоретическое исследование связи между структурой и биологической активностью сердечных гликозидов и их аналогов

5.1. Конформации сердечных агликонов

5.1.1. Конформации стероидной части агликонов

5.1.2. Конформации боковой цепи агликонов

5.1.3. Конформации боковой цепи относительно стероидного ядра агликонов

5.1.4. Конформационные переходы в сердечных агликонах

5.1.5. Оценка влияния растворителя (воды) на геометрию и потенциальную энергию конформаций сердечных агликонов

5.2. Электронная структура сердечных агликонов

5.3. Выявление связи конформации и электронной структуры сердечных агликонов с их биологической активностью

5.4. Конструирование новых потенциально активных стероидов

5.5. Конформации сердечных моногликозидов

5.6. Конформационный анализ связи строения первого моносахаридаого остатка сердечных гликозидов с его вкладом в их биологическую активность

5.7. Конструирование моносахаридных остатков, благоприятных и неблагоприятных для биологической активности карденолидов

5.8. Некоторые общебиологические следствия

5.9. Выводы 227 Общие выводы 231 Литература 234 Приложение

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование особенностей конформаций и электронных структур ряда лекарственных гликозидов в связи с их биологической активностью"

С давних пор люди использовали продукты растительного и животного происхождения для лечения различных заболеваний. Среди физиологически активных веществ, содержащихся в этих продуктах, особое место принадлежит гликозидам. Физиологически активные гликозиды чрезвычайно широко распространены в живой природе, особенно в растительном мире. Структурное разнообразие и многообразие физиологического действия природных гликозидов поистине поразительны. Среди них - соединения, повышающие неспецифическую сопротивляемость организма, увеличивающие экономичность и эффективность работы сердца, угнетающие рост злокачественных опухолей, проявляющие антигельминтную, антибактериальную, антивирусную активности, оказывающие обезболивающее, успокаивающее, слабительное, мочегонное, кровоостанавливающее, местное раздражающее действия, понижающие проницаемость ж хрупкость капилляров и ряд других.

Соединения гликозидной природы выполняют в живой природе весьма важные и разнообразные функции, большинство из которых еще мало изучены. Углеводсодержащие биополимеры обеспечивают хранение и реализацию генетической информации во всех живых организмах, ионный обмен между клетками и межклеточной средой, являются функционально необходимыми компонентами оболочек бактерий, клеточных стенок растений и плазматических мембран клеток животных, участвуют в узнавании "своих" и чужеродных молекул и клеток, в явлениях тканевой специфичности и клеточной адгезии, в процессе постоянного обновления крови, в обеспечении согласованности функционирования различных органов животных и растений, определяют специфичность большинства инфекционных заболеваний, групповых веществ крови, а также действия змеиного и пчелиного ядов. Для многих утлеводсодержащих биополимеров показано, что именно сахарная часть определяет специфичность их функционирования, даже если она является всего лишь минорной частью.

Функциональная роль низкомолекулярных гликозидов в живой природе изучена в меньшей степени, чем роль утлеводсодержащих биополимеров. Однако полагают, что она также очень важна. Известно, что низкомолекулярные соединения гликозидной природы определяют устойчивость растений к различным заболеваниям, выполняют в них регуляторные функции, определяют окраску их цветов и плодов, используются растениями и животными для борьбы с конкурентами и врагами.

Для повышения эффективности применения в медицине природных гликозидов и их синтетических аналогов, а также для целенаправленного конструирования лекарственных гликозидов с заданными свойствами необходимо детально изучить их строение, функциональное назначение в организмах-продуцентах, глубоко понять механизм их физиологического действия, функциональную роль отдельных элементов структуры и связь структура-активность. Такие свойства углеводов вообще как химическая лабильность; гетерогенность и гигантская информационная емкость структуры, вариабельность отдельных ее элементов, а также конформационная подвижность существенно осложняют эти исследования. Вследствие этого в настоящее время ни в одном фармакологическом ряду лекарственных гликозидов, в отличие от многих других рядов биологически активных соединений, не достигнуто такое понимание этих вопросов, которое могло бы служить основой для целенаправленной разработки новых гликозидов, более эффективных, чем природные.

Решающее значение для понимания механизма физиологического действия большинства лекарств вообще и, в частности, лекарственных гликозидов, имеет детальное изучение их взаимодействия с рецепторами. Установлено, что специфичность физиологического действия, а следовательно, и рецептора гликозидов, определяют их агликоны. Тем не менее, сахарная часть не является "лишним" элементом структуры гликозидов, так как она ускоряет, усиливает и смягчает действия агликонов.

Рецепторы ряда гликозидов содержат специфические сахар-свя-зывающие участки. Однако процесс рецепции сахарной части гликозидов совершенно не изучен. До настоящего времени остается открытым вопрос - каким образом происходит узнавание сахарной части гликозидов при ее высокой конформационной подвижности. Вопрос о молекулярных основах узнавания углеводов выходит за рамки фармакологии; ввиду широкого распространения и весьма большой важности функций углеводсодержащих соединений в живой природе он имеет большое общебиологическое значение.

Исследование функционального назначения, механизма физиологического действия и роли углеводных компонентов природных гликозидов актуально ввиду чрезвычайно большого их распространения, важности функций, широты спектра биологического действия и малой изученности этого направления.

Цель диссертационной работы заключалась в следующем.

I) Исследовать конформации и электронное строение гликозидов х) элеутерококка ; и сердечных гликозидов. х) Под гликозидами элеутерококка в дальнейшем мы будем подразумевать гликозиды, выделенные из экстракта корней элеутерококка.

2) Объяснить наблюдаемую связь между строением и биологической активностью сердечных гликозидов на основе особенностей их конформаций и электронных структур.

3) Выяснить механизм взаимодействия сердечных гликозидов с рецептором.

4) Сформулировать правила для целенаправленной разработки новых кардиотонических соединений с повышенным сродством к рецептору на основе анализа конформационно-функциональных отношений сердечных гликозидов и их пространственных взаимоотношений с рецептором. Рекомендовать конкретные соединения для синтеза.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Шамовский, Игорь Львович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Исследованы конформации и электронные структуры шести гликозидов элеутерококка. Выявлено несоответствие между УФ-спектром поглощения элеутерозида D и его общепринятым строением.

2. Установлено, что вода существенно не влияет на геометрию устойчивых конформаций кардиотонических стероидов, но значительно изменяет их заселенности.

3. Определены биологически активные конформации карденоли-дов, буфадиенолидов и их структурных аналогов. Специфичность биологического действия этих соединений обусловлена определенной взаимной пространственной ориентацией их атома 0(3), метиль-ной группы С(18) и атома боковой цепи, несущего большой отрицательный заряц.

4. Разработан и реализован на ЭВМ метод определения биологически активных конформаций существенно гибких молекул. Качественное отличие этого метода от традиционного заключается в том, что принимается во внимание вся энергетически приемлемая область конформаций каждой анализируемой молекулы.

5. Определены биологически активные конформации и соответствующие им ключевые функциональные группы первых моносахарид-ных остатков и oíL-ряцов углеводных компонентов сердечных гликозидов, агликоны которых геометрически подобны дигитоксиге-нину или узаригенину. Эти конфорлации определяются строением первого моносахаридного остатка гликозидов, конфигурацией первой гликозидной связи и топографией агликона. Конформационная лабильность углеводных компонентов сердечных гликозидов играет ключевую роль во взаимодействии фермент-сахар и объясняет разнообразие строения сахарных остатков природных сердечных гликозидов. Конформационная лабильность и обилие кислородсодержащих групп первого моносахаридного остатка сердечных гликозидов обусловливают возможность существования у него нескольких биологически активных конформаций.

6. Определены топография рецептора сердечных гликозидов и механизм гликозид-рецепторного взаимодействия. Дигиталис-рецептор характеризуется строгой взаимной пространственной локализацией трех протонодонорных групп и гидрофобного участка.

7. Разработаны правила для качественного предсказания биологической активности карденолидов, буфадиенолидов и их аналогов, а также влияния углеводных компонентов на биологическую активность кардиостероидов, геометрически подобных дигитокси-генину или узаригенину. Эти правила могут быть использованы для целенаправленного конструирования новых кардио тонических соединений с повышенным сродством к рецептору. Предложен ряд соединений, которые должны обладать высоким сродством к дигиталис-рецептору . ххх

Автор приносит глубокую благодарность своим научным руководителям доктору физико-математических наук, профессору Г.М. Баренбойму и члену-корреспонденту АН СССР, профессору А.А.Овчинникову за актуальную тему, предложенную диссертанту, за постоянный интерес к работе, плодотворные обсуждения результатов и неизменную поддержку.

Автор благодарит всех сотрудников лаборатории молекулярной биофизики нашего института, в особенности, доктора физикоматематических наук В.Х.Брикенштейна, кандидата химических наук С.П.Козлову, младших научных сотрудников И.М.Примакова и В.М.Промыслова, общение с которыми было для диссертанта чрезвычайно полезным.

Автор выражает признательность члену-корреспонденту АН СССР, доктору химических наук, профессору Г.А.Толстикову, доктору химических наук, профессору А.В.Камерницкому, доктору физико-математических наук, профессору В.И.Симонову, доктору биологических наук Н.М.Мирсалиховой и кандидату химических наук И.Г.Ре-шетовой за консультации по ряду специальных вопросов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата химических наук, Шамовский, Игорь Львович, Купавна

1. Бочков А.Ф., Афанасьев В.А., Заиков Г.Е. Углеводы. М. : Наука, 1980, 176 с.

2. Харборн Дж. Б. Фенольные гликозиды и их распространение в природе. В кн.: Биохимия фенольных соединений (под ред.Харбор-на Дж.Б. и Эмануэля Н.М.). М.: Мир, 1968, с. 109-139

3. Кинтя П.К., Лазурьевский Г.В. Стероидные гликозиды ряда спи-ростана. Кишинев: Штиинца, 1979, 146 с.

4. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. М.: Медицина, 1981, 657 с.

5. Степаненко Б.Н. Химия и биохимия углеводов (полисахариды). М.: Высшая школа, 1978, 256 с.

6. Видершайн Г.Я. Углеводсодержащие соединения, их биосинтез и роль в животной клетке. Мол.биол., 1976, т.10, № 5, с.957-980

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.н. М.: Медицина, 1978, 560 с.

8. Ажигихин И.С., Шпаков Ю.Н., Кипиани Р.Е., Гандель В.Г. Морская фармация. Кишинев: Штиинца, 1982, 260 с.

9. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия, т.II. М.: Медицина, 1976, 827 с.

10. Connolly J.D. Triterpenoids. In: Terpenoids and Steroids (The Royal Society of Chemistry. Specialist Periodical Reporte), v. 10. London: Burlington House, J.W.Arrowsmith Ltd, 1981, p. 135 - 163.

11. Анисимов M.M., Чирва В.Я. О биологической роли тритерпеновых гликозидов. Успехи совр.биол., 1980, т.90, té 3(6), с.351-364.

12. Крукшанк И.А.М., Перрин Д.Р. Роль фенольных соединений в патологии растений. В кн.: Биохимия фенольных соединений (под ред.Харборна Дж.Б. и Эмануэля Н.М.). М.: Мир, 1968, с.393-415

13. Видершайн Г.Я. Углеводсодержащие биополимеры в процессах узнавания молекул и клеток. Успехи биол.химии, 1979, т.20,с.46-70.

14. Microbial Toxins. A Comprehensive Treatise (ecU: by АД S.J.), v; 1 Bacterial Protein Toxins, Hew York-Londons Academic press, 517 p*

15. Zlotkin P. Chemistry of Animal Venoms^ Experimentia, 1973, v, 29, N12 , p. 1453 - 1466;

16. Видершайн. Г.Я. Биологические основы гликозидозов. М.: Медицина, 1980, 288 с.

17. Машковский М.Д. Лекарственные средства,т.I. М.: Медицина, 1978, 623 с.

18. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина, 1981, 455 с.

19. Дардымов И.В. Женьшень, элеутерококк. М.: Наука, 1976,184 с.

20. Repke K.R.H., Portius H.J. Analysis of Structure-activity Relationships of Cardioactive Compounds on the Molecular bevel. Ins Scienticae Pharmaceuticae.' Prague: Czech, med. press, 1966, v. 1, p. 39 - 57.

21. Silverman M. Membrane Transport Receptors for Monosaccharides. In: A Guide to Molecular Pharmacology-toxicology (ed. by Featherstone R.M.), v. 1. New York: Marcel Dekker, inc., 1973, P. 53 - 82.

22. Оводов Ю.С., Васьковский B.E. Некоторые аспекты биологической роли и активности полисахаридов. Успехи совр.биол., 1968, т.66, & 1(4), с.51-65.

23. Стодщарт Д&. Стереохимия углеводов. М.: Мир, 1975, 302 с.

24. Claus Е.Р. Pharmacognosy. Phyladelphia: Lea & Febiger, 1961, 565 P.

25. Takiura K., Yuki H., Okamoto Y., Takai H., Honda S. Studies of Oligosaccharides* ZIV. Structure-activity Relationship of Variations in the Sugar Moiety of Digitoxin. Chem. and Pharm. Bull,, 1974, v. 22, H li, p. 2263 - 2269.

26. Yoda A. Association and Dissociation Hate Constants of the Complexes Between Various Cardiac Monoglycosides and Ha+tK+-ATPase. Ann. N.Y. Acadi Sci., 1974» v. 242, p. 598 - 616.

27. Физер Л., Физер M. Стероиды. M.: Мир, 1964, 982 с.

28. Макаревич И.Ф., Кемертелидзе Э.П., Кисличенко С.Г., Затула В.В., Резниченко А.А., Колесников Д.Г., Ковалев И.П. Карде-нолиды и буфадиенолиды. Тбилиси: Мецниереба, 1975, 227 с.

29. Wilson W.E., Sivitz W.I., Hanna L.T. Inhibition of Calf Brain Membranal Sodium-» and Potassium- Dependent Adenosine Triphosphatase by Cardioactive Steroids. A Binding Site Model. Mol. Pharmacol., 1970, v. 6, N 5, p. 449 - 459.

30. Гаузе Г.Г., Лошкарева H.П., Дудник Ю.В. О механизме действия оливомицина. Антибиотики, 1965, т.10, Je 4, с.307-313

31. Киселева О.А., Волкова Н.Г., Стукачева Е.А., Шемякин Н.Ф.,

32. Белин Ю.А., Колосов М.Н. Зависимость между структурой и активностью антибиотиков группы ауреоловой кислоты. Образование комплексов с ДНК и подавление синтеза РНК. Мол.биол., 1973, т.7, В 6, с.900-907

33. Hayasaka Т., Inoue У. Cromomycin А^ Studids in Aqueous Solutions, Spectrophotometry Evidence for Aggregation and Integration with Herring Sperm Deoxyribonucleic Acid, -Biochemistry, 1968, v.8 , Я 6, p. 2342 2347.

34. Ward D.C., Reich E., Goldberg I.H. Base Specificity in the Integration of PolynucleotidGs with Antibiotic Drugs, -Science, 1965, v. 149, p. 1259 1263.

35. Питина Л.P., Баранов Е.П., Гринченко Б.И., Брикенштейн В.Х., Баренбойм Г.М. Люминесцентный анализ в фармакологических исследованиях. П. Взаимодействие оливомицина с ДНК. Хим.-фармацевт.ж., 1982, т.16, № 5, с.524-527

36. Quigley G.J., Wang A.H.J,, Ughetto G., Marel G., Boom J.H., Rich A. Molecular Structure of an Anticancer Drug * DNA Complex: Daunomycin plus d(OpGpTpApCpG). Proc. Hat. Acad. Sci. U. S. A., 1980, v. 77, N 12, p. 7204 - 7208.

37. Tschesche R., Wulff G. Konstitution und Eigenschaften der Saponine. Planta med., 1964, v. 12, H3, s. 272 - 292.

38. Нижний G.B., Эпштейн H.A. Количественные соотношения "химическая структура биологическая активность". - Успехи химии, 1978, т.47, & 4, с.739-772

39. Levitzki A. Conformational Changes Induced in ProteinB by Drug Molecules* In: A Guidä to Molecular Pharmacology« toxicology (ed. by Featherstone R.M.), v. 1. Hew York: Marcel Dekker, inc., 1973» p. 305 - 332.

40. Christoffersen R.E., Angely R.P. Quantum Pharmacology. -In: The New World of Quantum Chemistry (ed. by Pullman В., Parr R.). Dordrecht: Pergamon press, 1976, p. 189 210.

41. Степаненко Б.Н. Химия и биохимия углеводов (моносахариды). М.: Высшая школа, 1977, 223 с.

42. Rees D.A,, Smith P.J.C. Polysaccharide Conformation. VIII. Test of Energy Functions by Monte Carlo Calculations for Monosaccharides. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1975»1. И 5, p. 830 835.

43. Rees D.A., Smith P.J.C. Polysaccharide Conformation. IX. Monte Carlo Calculation of Conformational Energies for Disaccharides and Comparison with Experiment. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1975, N 5, p. 836 - 840.

44. Жданов Ю.А., Минкин В.И., Дорофеенко Г.Н., Остроумов Ю.А., Малышева E.H. Квантовая химия углеводов. В кн.: Химия и биохимия углеводов. М.: Наука, 1969, с.22-27

45. Hees D.A. Structure, Conformation, and Mechanism of the Formation of Polysaccharide Gels and Networks. Adv. Carbohydrate Chem., 1969, v. 24, p. 267 - 332.

46. Липкинд Г.М., Кочетков H.K. Конформационные состояния дисатяхаридов и £-Эффекты гликозилирования в спектрах С ЯМР.- Биоорган.химия, 1983, т.9, & 3, с.407-418

47. Липкинд Г.М., Кочетков Н.К. Конформационный анализ антигенных полисахаридов (с*1 6)-1ьглюкана и (pi —- 6)-Б-галак-тана. Биоорган.химия, 1981, т.7, № 5, с.721-728

48. Фундылер Н.Н., Липкинд Г.М., Кочетков Н.К. Теоретический конформационный анализ специфических 0-антигенных полисахаридов. У. Дисахаридные звенья полисахарида salmonella typhimurium . Биоорган.химия, 1981, т.7, № 9, с.1384-1394

49. Дашевский В.Г. Конформации органических молекул. М.: Химия, 1974, 432 с.

50. Дашевский В.Г. Конформационный анализ органических молекул. М.: Химия, 1982, 272 с.

51. Hopfinger A.J. Conformational Properties of Macromolecules. New York-London: Academic press, 1973, 339 p.

52. Hopfinger A. J., Batter shell R.D. Application of SCAP to Drug Design. 1. Prediction of Octanol-Water Partitional Coefficients Using Solvent-Dependent Conformational Analysis.- J. Med. Chem., 1976, v. 19, N 5, p. 569 573.

53. Scott R.A., Scheraga H.A. Conformational Analysis of Macromolecules. III. Helical Structures of Poly-glycineand Poly-L-alanine• J.Chem.Phys.,1966,v.45,H6,p.2091-2101.

54. Жоров B.C. Топография активного центра переносчика норадре-налина через нейрональную мембрану по данным теоретического конформационного анализа ингибиторов нейронального захвата катехоламинов. Биоорган.химия, 1983, т.9, № 2, с.200-215

55. Никифорович Г.В. О потенциальных функциях межатомных взаимодействий в конформационных расчетах пептидов. В кн.: Кон-формационные расчеты сложных молекул (под ред.Китайгородского А.И. и Перельмана Т.Л.). Минск:'ШМО АН БССР, 1970,с.20-32

56. Плетнев В.З., Громов Э.П., Кадымова Ф.А. Универсальная программа расчета конформаций сложных молекул, Ж.структуры, химии, 1975, т.16, }& I, с.165-168

57. Жоров Б.С. Моделирование на ЭВМ пространственной структуры органических соединений.- Автометрия, 1975, Ш I, с.23-29

58. Cohen N.O. GEMO, a Computer Program for the Calculation of the Preferred Conformation of Organic Molecules. -Tetrahedron, 1971, v. 27, И 4, p. 789 797.

59. Dunfield L.D., Burgess A.W., Scheraga H.A. Energy Parameters in Polypeptides. 8. Empirical Potential Energy Algorithm for the Conformational Analysis of Large Molecules. J. Phys. Chem., 1978, v. 82, N 24, p. 2609 - 2616.

60. Weintraub H.J.R., Hopfinger A.J. The CAMSEQ Software System in Drug Design Calculations. Int. J. Quant. Chem.i Quant. Biol. Symp., 1975, H 2, p. 203 - 208.

61. Коптев Г.С., Дентин Ю.А. Расчет колебаний молекул. М.: . Изд-во Моск.ун-та, 1977, 212 с.

62. Базилевский М.В. Метод молекулярных орбит и реакционная способность органических молекул. М.: Химия, 1969, с.63

63. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. М.: Высшая школа, 1979, 407 с.

64. Хедвиг П. Прикладная квантовая химия. М.: Мир, 1977, 595 с.

65. White D.K.J. The Principles and Practice of Molecular Mechanics Calculations. ~ Comput. and Chem., 1977» v. 1, N 3, p. 225 233.

66. Бард Й. Нелинейное оценивание параметров. М.: Статистика, 1979, 349 с.

67. Tollenaere J.P., Moereels H., Raymaekers L.A. Structural Aspects of the Structure- Activity Relationships of Neuroleptics: Principles and Methods. In: Drug Design (ed. by Ariens E.J.), N 10. New York: Academic press,1980,p.71-118.

68. Kier L.B. Molecular Orbital Theory in Drug Research. New York-Londons Academic press, 1971, 258 p.

69. Warshel A., Huler E., Rabinovich D., Shakked Z. Examination of Intramolecular Potential Surfaces of Flexible Conjugated Molecules by Calculation of Crystal Structures. J. Mol. Struct., 1974, v. 23, N 2, p. 175 - 191.

70. Christoffersen R.E. Molecules of Pharmacological Interest. In: Quantum Mechanics of Molecular Conformations (ed. by Pullman В.). New York-London: John Willey & Sons, 1976,p. 193 293.

71. Hall L.H., Kier L.B. A Model for Drug-Receptor Remote Recognition Applied to Certain Hydrogen Bonding Systems. J.theor. Biol., 1976, v. 58, N 1, p. 177 - 195.

72. Hopfinger A.J. A QSAR Investigation of Dihydrofolate Reductase Inhibition by Baker Triazines Based upon Molecular Shape Analysis. J. Amer. Chem. Soc., 1980, v. 102, N 24, p. 7196 - 7206.

73. Жоров Б.С., Говырин В.А. Теоретический конформационный анализ бета2-адреномиметиков. Предсказание биологически активной конформации агонистов и топографии активного центра рецептора. Биоорган.химия, 1981, т.7, Jfc 8, с.1150-1164

74. Балодис Ю.Ю., Никифорович Г.В. Структурные аспекты функциональной активности пептидного гормона ангиотензина. Ш. "Биологически активные" конформации молекулы ангиотензина.

75. Биоорган.химия, 1980, т.6, J6 6, с.865-875

76. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига: Зинатне, 1978, 232 с.

77. Hirayama К., Shirahata К., Ohashi Y., Saeada Y. Conformations of Port1mi cins and Three-Dimensional Structure-Activity Relationship in the Aminoglycoside Antibiotics. Mo 1.Pharmacol., 1983, v. 23, N 1,p. 127 - 132.

78. Rohrer D.C., Fullerton D.S., Yoshioka K., Prom A.H.L., Ahmed K. Functional Receptor Mapping for Modified Cardenolidest Use of the PROPHET System. ACS Symposium series, H 112, oomputer-assisted drug design, 1979, p. 259 - 279.

79. Kaufman J.J. Theoretical Approach to Pharmacology. Int. J. Quant; Chem.: Quant. Biol. Symp., 1977, N 4, p. 375 - 412.

80. Raynaud J.R., Ojasoo Т., Bouton M.M., Philibert D. Receptor Binding as a Tool in the Development of New Bioactive Steroids. Ins Drug Design (ed. by Ariens E.J.), N 8. New York-London: Academic press, 1979, p. 170 - 214.

81. Martin Y.С. A Practitioners Perspective of the Role Quantitative Structure-Activity Analysis in Medical Chemistry. -J. Med. Chem., 1981, v. 24, N 3, p. 229 237.

82. Никифорович Г.В., Галактионов С.Г. Возможности направленного поиска конформационно-ограниченных аналогов олигопептид-ных биорегуляторов. Хим.-фармацевт.ж., 1980, т.14, J6 6, с.19-29

83. Fullerton D.S., Yoshioka К., Rohrer D.C., From A.H.L., Ahmed К. Digitalis Genin Activity: Side-Group Carbonyl Oxigen Position Is a Major Determinant. Science, 1979, v. 205,p. 917 919.

84. Repke K.R.H., Dittrich P., Berlin P., Portius H.J. On Physical Forces Governing Cardiac Glycoside Activity. Ann. U.Y. Acad. Sci., 1974, v. 242, p. 737 - 739.

85. Стыопер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры с биологической активностью. М.: Мир, 1982, 235 с.

86. Coburn R.A., Solo J. Quantitative Structure-activity Relationships of the Use of Steric Parameters. J. Med. Chem.,1976, v. 19, N 6, p. 748 754.

87. Ландау М.А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений. М.: Наука, 1981, 262 с.

88. Chipman D.M., Sharon N. Mechanism of Lysocime Action. -Science, 1969, v. 165, p. 454 465.

89. Фиакко А., Мак-Кормик Г. Нелинейное программирование. Методы последовательной безусловной минимизации. М.: Мир, 1972, 240 с.

90. Бояринов А.И., Кафаров В.В. Методы оптимизации в химической технологии. М.: Химия, 1975, 576 с.

91. Marquardt D.W. An Algorithm for Least-squares Estimation on Nonlinear Parameters. Soc. Industr. Appl. Mathemat., 1963, v. 11, N 2, p. 431 - 441.

92. Уилкинсон, Райнш. Справочник алгоритмов на языке АЛГОЛ. Линейная алгебра. М.: Машиностроение, 1976, 390 с.

93. De Tar D.F. Introduction to the Symposium in Press on Molecular Mechanics. Comput. and chem.,1977,v.1,N 3»p.139-140.

94. Дашевский В.Г. Некоторые вопросы конформационного анализа ароматических соединений. К.структуры.химии, 1965, т.6, № 6, с.888-897

95. Huler Е., Warshel A. Incorporation of Inter- and Intramolecular Forces in the Calculation of Crystal Packing and Lattice Vibrations. Acta crystallogr., 1974, v. B30,1. N 7, p. 1822 1826.

96. Williams D.E. Nonbonded Potential Parameters Derived from Crystalline Aromatic Hydrocarbons* J. Chem. Fhys., 1966, v. 45, N 10, p. 3770 - 3778,

97. Ю5. Hagler А.Т., Lifson S. A Procedure for Optaining Energy

98. Dual W.L., Norton D.A. Atlas of Steroid Structure, v. 1. New York: Plenum Publ. Corp., 1975, 572 p.

99. Dual W.L., Griffin J.F., Rohrer D.C. Conformation of Progesterone Side Chain: Conflict between X-ray Data add Fofce-Field Calculations. J. Amer. Chem. Soc., 1981, v. 103,1. К 22, p. 6705 6712.

100. ПО. Geise H.J., Altona С., Romers С. Conformation of Uonaromatic Ring Compounds. XXIV. On the Geometry of the Perhydrophenan-trene Skeleton in Some Steroids. Tetrahedron, 1967, v. 23, N 1, p. 439 - 463.

101. Altona C., Geise H.T., Romers C. Conformation of Nonaromatic Ring Compounds. ZXV. Geometry and Conformation of Ring D in Some Steroids from X-ray Structure Determinations. -Tetrahedron, 1968, v. 24, N 1, p. 13 32.

102. Coiro V.M., Giglio E., Lucano A., Puliti R. Determination of the Molecular Packing in the Crystal of 5f-Androstan-3,17-dione Ъу Means of Potential Energy Calculations. Acta crystallogr., 1973, v. B29, N 7, p. 1404 - 1409.

103. Kier L.B. The Conformation of 20-0zopregnane Hormones from Molecular Orbital Calculations and a Consideration of the Cortisol Receptor. J. Med. Chem., 1968, v. 11,H5,p.915-919.

104. Цейкинский B.M., Рыбаков В.Б., Симонов В.И., Камернпцкий

105. А.В., Куликова Л.Е., Левина И.С. Молекулярная и кристаллическая структура 16о<Д7с*-щкдогексанопрогестерона. Биоорган, химия, 1980, т.6, 2, с.259-266

106. Хажеева З.И., Симонов В.И., Камерницкий А.В., Куликова Л.Е., Игнатов В.Н., Левина И.С. Молекулярная и кристаллическая структуры 16о(Д7сх-циклобутенопрогестерона и 16<х,17сх-цикло-пентенопрогестерона. Кристаллография, 1982, т.27, № 4,с.697-703

107. Хартман К., Лецкий Э., Шефер В. Планирование эксперимента в исследовании технологических процессов. -М.: Мир, 1977, 552 с.

108. Gatehouse В.М., Poppelton B.J. Crystal Structure of Methyl-aD-Mannopyranoside. Acta crystallogr., 1970, v. B26, N 11, p. 1761 - 1765.

109. Longchambon P., Ohannessian J., Avenel D., Neuman A. Structure Cristalline du pD-Galactose et de l^D-Fucose. -Acta crystallogr., 1975, v. ВЭ1, И 11, p. 2623 2627.

110. Ohannessian J., Giller-Pandraud H. Structure Cristalline de l»o«D-Galactose. Acta crystallogr., 1976, v. B32, H 10, p. 2810 - 2813.

111. Брехман И.И. Элеутерококк. Л.: Наука, 1968, 186 с.

112. Баренбойм Г.М. Элеутерококк: элементы стратегии применения и механизма действия. В кн.: Элеутерококк (Стратегия применения и новые данные фундаментальных исследований). М.: Внеш-торгиздат, 1984 (в печати).

113. Wacker А. Immunt h er ар eut i е che Möglichkeit en in der Uatur-heilkunde. Preprint: Zentrum der Biologischen Chemie der Universität. Frankfurt/M., 1982, 11 s.

114. Еляков Г.Б., Оводов Ю.С. Гликозиды аралиевых. Химия природа, соедин. , 1972, & 6, с.697-709

115. Брехман И.И., Дардымов И.В. Стимулирующее действие индивидуальных гликозидов элеутерококка. В кн.: Материалы Ш конференции ЩИЛ Томского медицинского ин-та. Томск, 1966, т.З, с.91-92

116. Дардымов И.В. Некоторые аспекты механизма действия препаратов элеутерококка. В кн.: Элеутерококк (Стратегия применения и новые данные фундаментальных исследований). М.: Внеш-торгиздат, 1984 (в печати).

117. Воскресенский О.Н. 0 связях адаптогенного и антиоксидантного действия. В кн.: Адаптация и адаптогены (под ред.Брехмана И.И.). Владивосток: ДВНЦ АН СССР, 1977, с.91-96

118. Оводов Ю.С., Фролова Г.М., Нефедова М.Ю., Еляков Г.Б. Гликозиды ELEUTHEROCOCCUS SENTICOSUS . П. Строение элеутерозидов А, Bj, С и D. Химия природн.соедин., 1967, № I, с.63-64

119. Браун С.А. Биосинтез лигнина и таннина. В кн.: Биохимия фенольных соединений (под ред.Харборна Дж.Б. и Эмануэдя Н.М.). М.: Мир, 1968, с.285-313

120. Freudenberg К., Kraft R., Heimberger W. Uber den Sinapin-alkohol, den Coniferylalkohol und ihre Dehydrierungspolymerisate. Chem. Ber., 1951, b. 84, Ii 5, s. 472 - 476.

121. Freudenberg K., Schlüter H. Weitere Zwischenprodukte der Ligninbildung. Chem. Ber., 1955, b. 88, N 5, s. 617 - 625.

122. IUPAC-IUB Comission on Biochemical Nomenclature. Abbreviations and Symbols for the Description of the Conformations of Polypeptide Chains. Tentative Rules (1969). -Biochemistry, 1970, v. 9, N 18, p. 3471 3476.

123. Wagner H., Heur Т.Н., Obermeier A., Tittel G., Bladt S. Die DC- and HPLC-Analyse der Eleutherococcus Droge (DC- and HPLC-Analyse of Eleutherococcus). Planta med., 1982, b. 44, N 4, s. 193 198.

124. Repke K.R.H., Portius H.J. Molekularbiologische Wertbestim-nrnng von Verbindungen des Digitalistyps. Planta med., 1971, N 4 (Suppl.), s. 66 - 78.

125. Thomas R., Boutagy J., Gelbart A. Cardenolide Analogs. 7. Cardiotonic Activity of Semisynthetic Analogs of Digitoxi-genin. J. Pharmacol. Exp. Therap., 1974» v. 191, N 2,p. 219-231.

126. Repke K.R.H., Effect of Digitalis on Membrane Adenosine Triphosphatase of Cardiac Muscle. Proceedings of the Second International Pharmacological Meeting. Prague: Pergamon press, New York, 1965» v. 4» p. 65 - 87.

127. Akera Т., Brody T.M. The Role of Na+,K+-ATPase in the Inotropic Action of Digitalis. Pharm. Rev., 1978, v. 29» N 3, p. 187 - 220.

128. Schwartz A., Lindenmayer G.E., Allen J.C. The Sodium-Potassium Adenosine Triphosphatase: Pharmacological, Physiological and Biochemical Aspects. Pharm. Rev., 1975, v. 27, N 1, p. 3- 134.

129. Лишко В.К. Натриевый насос биологических мембран. Киев: Наукова думка, 1977, 144 с.

130. Willick Е.Т., Lindenmayer G.E., Lahe L.K., Allen J.G., Pitts B.J.R., Schwartz A. Recent Advances in Cardiac Glycoside Na+,K+-ATPase Interaction. - Fed. Proc., 1977» v. 36, N 9, p. 2214 - 2218.

131. Flasch H., Heinz N. Correlation between Inhibition of (Na+,K+)-membrane-ATPase and Positive Inotropic Activity of Cardenolides in Isolated Papillary Muscles of Guinea Pig. Naunyn-Schmi edeberg1 s Arch. Pharmacol., 1978,v. 304, N 1, p. 37 44.

132. Post R.L., Hegyvary C., Kume S. Activation by Adenosine Triphosphate in the Phosphorylation Einetics of Sodium and Potassium Ion Transport Adenosine Triphosphatase.

133. J. Biol. Chem., 1972, v. 247, N 20, p. 6530 6540.

134. Уоda A., Hokin L.E. On the Reversibility of Binding of Cardiotonic Steroids to a Partitially Purified (Na+,Inactivated ATPase from Beef Brain. Biochem. and Biophys. Res. Communs, 1970, v. 40, N 4, p. 880 - 886.

135. Мирсалихова Н.М., Бальянц Н.Ш., Абубакиров Н.К. Особенности ингибирования транспортной па+,К+-АТФазы карценолидны-ми бисгликозидами. Химия природа.соедин., 1978, № I,с.95-102

136. Pullerton D.S., Yoshioka К., Rohrer D.C., Prom A.H.L., Ahmed К. Cardenolide Analogues. 4. (20R)- and (20S)-Carde-nolides: On the Role of the 20(22)-ene and 14p-hydroxyl in Genin Activity. J.Med.Chem.,1979,v.22,N 5,p.529 - 533.

137. Оницев П.И. Сердечные гликозиды. M.: Медгиз, I960, 184 с.

138. Repke K.R.H. Biochemische Grundlagen der Entwicklung Neuartigen Herzmittel des Digitalistyps. Pharmazie, 1972, Ъ. 27, N 11, s. 693 - 701.

139. Go К., Hartha G., Chen J.P. Structure of Digoxin. Acta crystaliogr., 1980, v. B36, N 8, p. 1811 - 1819.

140. Rphrer D.C., Duax W.L., Pullerton D.S. Structures of Modified Cardenolides. II. (20R)-3^Hydroxy-22-methylene-5p-card~14.enolide. Acta crust alio gr., 1976, v. B32, it 10, p. 28932895.

141. Rohrer D.C., Pullerton D.S. Structures of Modified Cardenolides. III. Digoxigenin Dihydrate. Acta crystallogr., 1980, N7, p. 1565 - 1568.

142. Gilardi R.D., Flippen J.L; The Crustal Structure of Strophanthidin, a cardioactive Steroid, ~ Acta crystallogr., 1973, v. B29, И 9, p. 1842 1848.

143. Кругляк Ю.А., Дядюща Г.Г., Куприевич B.A., Подольская Л.М., Каган Г.И. Методы расчета электронной структуры и спектров молекул. Киев: Наукова думка, 1969, 307 с.

144. Qo к., Kartha G. Structure of Gitoxin. Acta crystallogr., 1980, v. B36, N12, p. 3034 - 3040.

145. Дашевский В.Г. Конформационный анализ и конструирование лекарств (обзор). Хим.-фар^щцевт.ж., 1981, т.15, № 6, с.21-34

146. Зубков В.А., Колегов Б.И., Бирштейн Т.М. Современное состояние квантовохимических расчетов межмолекулярных взаимодействий многоатомных молекул. Успехи химии, 1983, т.52, № 7, с.1057-1085

147. Макаревич И.Ф. Конформации Сахаров, найденных в сердечных гликозидах. Химия природн.соедин., 1969, № 4, с.260-267.

148. Fullerton D.S., Yoshioka К., Rohrer D.C., Prom A.H.L., Ahmed К. A Crystallographic, Conformational Energy and Biological Study of Actodigin (AY-22,241) and its Genin. -Mol. Pharmacol., 1981, v. 17, N 1, P. 43-51.

149. Klotz I.M., Franzen J.S. Hydrogen Bonds between Model Peptide Groups in Solution. J. Amer. Chem. Soc., 1962, v. 84, N 18, p. 3461 - 3466.