Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Интегральные лабораторные показатели функционирования физиологических систем детоксикации в норме и при токсической гепатонефропатии

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Интегральные лабораторные показатели функционирования физиологических систем детоксикации в норме и при токсической гепатонефропатии"

На правах рукописи

Атавина Ольга Васильевна

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ ДЕТОКСИКАЦИИ В НОРМЕ И ПРИ ТОКСИЧЕСКОЙ ГЕПАТОНЕФРОПАТИИ

03.00.13 -физиология 03.00.04-биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук I

Омск-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Патюков Александр Георгиевич

доктор медицинских наук,

профессор Высокогорский Валерий Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Воробьева Тамара Георгиевна

доктор медицинских наук,

профессор Конвай Владимир Дмитриевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Тюменский

государственный университет»

Защита диссертации состоится ЫуР мая 2005 г. в 7 часов на заседании диссертационного совета КР 220.050.01 при ФГОУ ВПО «Омский государственный аграрный университет». Адрес: 644122, г. Омск, ул. Октябрьская, 92.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУВПО « Омскиш государственны и аграрный университет».

Автореферат разослан апреля 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

А.Д. Ромащенко

1. Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Организм человека постоянно подвергается действию различного рода химических соединений как экзогенной природы, так и образующихся в результате метаболических процессов, способных оказывать негативное воздействие на многие функции организма. Для детоксикации этих веществ в процессе филогенеза во многих органах сформировались соответствующие механизмы, объединенные в единую функциональную систему детоксикации (ФСД) (В.И.Филимонов, 2002).

Для оценки функционирования системы детоксикации в норме и при различных критических состояниях, в том числе острых отравлениях, используются рутинные лабораторные тесты, однако они не всегда обладают высокой диагностической надежностью. В то же время для решения вопроса о показаниях к применению экстракорпоральных методов детоксикации (гемофильтрация, гемодиализ, гемо-сорбция, плазмаферез, ксеногепатоперфузия, ультрафильтрация) и оценки их эффективности в комплексной терапии острых отравлений, сопровождающихся гепатонефропатией, необходима объективная оценка функционирования системы детоксикации.

Значительно повышает информативность оценки степени тяжести токсикоза, а, следовательно, активности функционирования системы детоксикации, введение интегральных лабораторных критериев, разработанных с использованием методов математического моделирования. Кроме того, такие тесты позволяют сохранить прогностиче--скую информативность при сокращении числа рутинных лабораторных показателей. Однако до настоящего времени разработка интегральных критериев для оценки стационарного состояния организма и при токсикозах, вызванных отравлениями уксусной кислотой, алкоголем и его суррогатами, посвящены единичные работы (А.Г. Патюков, В.Е. Высокогорский и др., 1999; Т.Х. Уразаев, 2004). При этом отсутствуют данные об интегральных критериях, полученных с помощью дисперсионного анализа. В связи с чем, разработка интегральных показателей при гепатонефропатии является актуальной проблемой.

Цель исследования: Разработка интегральных критериев оценки функционирования физиологических систем детоксикации в норме и при токсической гепатонефропатии.

Задачи исследования:

1.Охарактеризовать диагностическую информативность общепринятых лабораторных показателей крови и мочи в норме и при токсической гепатонефропатии.

2.Исследовать взаимосвязь между лабораторными показателями крови, мочи и степенью выраженности токсикоза при гепатонефропа-тии.

3.Оценить диагностическую и прогностическую значимость интегральных критериев функционирования системы детоксикации в норме и при токсической гепатонефропатии.

Научная новизна. В работе изучен комплекс гематологических и биохимических показателей в норме и при токсической гепатонеф-ропатии с использованием современных статистических методов обработки и моделирования. Установлено, что отдельно взятые общепринятые лабораторные показатели крови и мочи обладают недостаточной специфичностью и чувствительностью. Создан банк клинико-лабораторных данных здоровых лиц и пациентов с гепатонефропати-ей, вызванной острыми отравлениями уксусной кислотой, алкоголем и его суррогатами. Разработан пакет программ для статистической обработки лабораторных показателей. Предлагаются новые интегральные индексы оценки токсикоза. Имеется патент "Способ оценки эндотоксикоза организма", № 2190851 РФ, МПК7 GOIN33/48. Получено решение о выдаче патента по заявке № 2003122548 "Способ диагностики эндотоксикоза организма" (приоритет от 18.07.2003). Подана заявка №2004100926, приоритет от 09.01.2004 ("Способ диагностики степени интоксикации организма"). Разработана методика построения интегральных индексов методом дисперсионного анализа, не требующая предварительной балльной оценки клинического состояния пациентов.

Практическая значимость. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах физиологии и биохимии ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Росздрава. Разработанные критерии интоксикации могут использоваться в практическом здравоохранении в отделениях токсикологии и гравитационной хирургии. Эти критерии позволяют оптимизировать комплексную терапию при острых отравлениях, оценить ее эффективность, прогнозировать течение заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту-1. Интегральные индексы, полученные с помощью регрессионного и дисперсионного анализа, позволяют объективно оценить функционирование системы детоксикации. Методика построения интегральных индексов с помощью дисперсионного анализа не требует балльной оценки клинического состояния.

2. Наиболее адекватным критерием оценки функционирования системы детоксикации в норме и при гепатонефропати, сопровождающей острые отравления укусной кислотой, является пятифакторная модель, включающая лабораторные показатели: эритроциты в единице объема крови, сегментоядерные нейтрофилы, мочевина, креати-нин, АлАТ сыворотки крови.

3. Наиболее адекватным критерием оценки функционирования системы детоксикации в норме и при гепатонефропатии, сопровождающей острые отравления алкоголем и его суррогатами, является пяти-факторная модель, включающая лабораторные показатели: белок общий, билирубин общий, мочевина, хлориды сыворотки крови, тимоловая реакция.

Апробация работы. Основные результаты представлены на: II Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 2000); межрегиональных научных конференциях с международным участием (Омск, 2000; Петрозаводск, 2004); на заседаниях Омского отделения физиологического общества России (2004, 2005).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 120 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов и приложения. Иллюстрирована 9 таблицами, 37 рисунками. Библиографический список включает 131 источников, в том числе 42 зарубежных авторов.

Публикации. Материал, представленный в диссертации, отражен в 10 публикациях. Всего автором опубликовано 46 печатных работ.

Материалы и методы исследования

Диссертационная работа является самостоятельным разделом научных исследований комплексной темы «Актуальные проблемы алкоголизма, наркомании, пограничных нервно-психических и аффективных расстройств» (№ Гос. регистрации 01.2.00107674), входящей в научно-исследовательскую программу ГОУ ВПО ОмГМА Рос-здрава. Для анализа и разработки интегральных критериев использованы результаты лабораторных исследований 130 пациентов с токсической гепатонефропатией в возрасте от 17 до 82 лет (96 мужчин, 34 женщины) отделения токсикологии БСМП №1 г. Омска. Из них 64 пациента (49 мужчин, 15 женщин) с благоприятным течением болезни, 66 пациентов (47 мужчин, 19 женщин) с летальным исходом. Ге-патонефропатия у данных пациентов была вызвана острыми отравлениями уксусной кислотой (81 пациентов), алкоголем и его суррогата-

ми (49 пациентов). У всех пациентов наблюдались клинические симптомы интоксикации (диспепсический синдром, кожный зуд, периферическая полинейропатия и др.). Контрольную группу составили 20 лиц обоего пола в возрасте от 20 до 44 лет без почечно-печеночной патологии, у которых значения лабораторных показателей находились в пределах физиологической нормы. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования

В работе были изучены биохимические показатели (билирубин и его фракции, мочевина, креатинин, аминотрансферазы, белок общий, хлориды сыворотки крови; глюкоза крови; холестерин, фракция веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ), калий, натрий плазмы крови; коллоидно-осадочные пробы печени), показатели гемостаза и общего анализа крови и мочи по стандартным методикам. (В.Г.Колб, В.С.Камышников, 1982; В. С. Камышников, 2003). Концентрацию ВНСММ определяли спектрофотометрическим методом (Н.И.Габриэлян, Н.И.Липатова, 1984). Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) рассчитывали в модификации Б.А.Рейса (1999). Клинические симптомы интоксикации условно оценивали по 5-балльной

системе. Время наблюдения пациентов варьировалось от 1 до 58 дней. Суммарное число зарегистрированных значений показателей -более 11000.

Статистическая обработка результатов проводилась методами корреляционного, регрессионного и дисперсионного анализа. При этом использовались параметрические и непараметрические методы. Для статистической обработки и графической визуализации лабораторных показателей, организованных в виде базы данных с полями "диагноз", "пол", "возраст", "сутки", "показатель", использовалось стандартное программное обеспечение (Microsoft EXEL - 2002, ORIGIN - 41), а также программное обеспечение, разработанное по составленному нами техническому заданию.

2. Результаты исследования

Результаты исследования показали, что статистическая обработка арсенала лабораторных показателей крови и мочи с помощью современных математических методов позволяет более объективно оценить функционирование системы детоксикации в норме и при токсической гепатонефропатии. Выявлено, что значительно повышает диагностическую и прогностическую информативность совместный анализ нескольких лабораторных показателей, для проведения которого возможны 2 подхода. В первом случае показатели для всех пациентов усредняются. Это способствует уменьшению влияния индивидуальных особенностей и выявлению общих закономерностей изменения и взаимосвязи лабораторных показателей, что полезно при теоретических исследованиях (см. например динамику изменения мочевины рис. 2 а,б).

срсхси заболевания (в сутках)

а) б)

Рис. 2. Динамика уровня мочевины сыворотки крови а) индивидуальные значения б) усредненные показатели пациентов с благоприятным (о, п=199) и летальным исходом (•, п=56). Диагноз — отравление уксусной кислотой.

Доверительные интервалы подобных усредненных данных обычно весьма велики (коэффициент вариации 50% и более) и перекрываются для разных групп пациентов. Это снижает практическую ценность таких усредненных результатов при диагностике индивидуального пациента.

Альтернативный подход заключается в построении моделей с использованием индивидуальных значений лабораторных показателей без их предварительного усреднения. При этом дисперсии параметров получают более реалистические оценки.

Коэффициенты корреляции между индивидуальными рутинными лабораторными показателями и степенью интоксикации, оцененной по пятибалльной шкале, невелики и в большинстве случаев незначимы (табл.).

Табл.

Коэффициенты корреляции (г, %) между показателями и степенью интоксикации с благоприятным (группа А) и неблагоприятным исхо-

дами (группа Б)

Показатель Отравление уксусной кислотой Отравление алкоголем и его суррогатами

Группа А Группа Б Группа А Группа Б

М Ж М Ж М Ж М Ж

Гемоглобин, г/л 21 6 -52** -67* 11 9 7 2

Эритроциты, 10|2/л 22 4 -49** -58** 8 14 И 0

Лейкоциты, 10 /л 33 37* -20 2 37 40 2 10

Палочкоядерные, % 39* 23 0 3 10 9 -7 19

Сегментоядерные, % 49** 8 -10 -26 34 43 -9 -11

Лимфоциты, % -58** -22 12 17 -37 -41 13 12

Гематокрит, л/л 0 -1 -63** -1 21 19 7 10

Белок общий, г/л -3 4 -47* 7 15 9 -4 9

Билирубин общий, мкмоль/л 78** 62** -29 26 38 45 0 25

Мочевина, ммоль/л 29 58** -4 -19 41 28 -5 -7

Креатинин, ммоль/л 57* 29 63** 21 30 24 -13 -23

АсАТ, ммоль/ч/л 63** 37 6 44 41 37 -8 16

АлАТ, ммоль/ч/л 67** 15 -9 30 39 34 -12 20

Калий, ммоль/л -8 -9 58** 3 13 1 6 -2

Натрий, ммоль/л 49** 31 -15 29 -14 -17 26 28

Плотность мочи, г/л 28 74** -10 -46 16 -6 -10 12

* - коэффициент корреляции значим (а=0.05), ** - коэффициент корре-

ляции значим (а=0.01).

В частности, это связано с большим разбросом значений показателей (см. например, уровень мочевины, рис. За и АсАТ, рис. 3б), хотя в целом изменение лабораторных показателей пациентов происходит ожидаемым образом. Например, достоверное уменьшение уровня

гемоглобина, эритроцитов и гематокрита при отравлении уксусной кислотой у пациентов группы Б очевидно связано с гемолизом. Возрастание уровня мочевины, креатинина, АсАТ, АлАТ характерно при токсическом поражении почек и печени.

Из полученных результатов видно, что у пациентов с диагнозом "отравление алкоголем и его суррогатами" корреляционные связи между степенью интоксикации и лабораторными показателями выражены значительно слабее, по сравнению с диагнозом "отравление уксусной кислотой". Это связано, по-видимому, с дополнительной неопределенностью, вносимой широким кругом отравляющих алкогольных суррогатов.

В целом, результаты подтверждают, что значение одного лабораторного показателя характеризует степень интоксикации организма пациента не однозначно и недостаточно.

Степень интоксикации

а) б)

Рис. 3. Корреляция уровня мочевины сыворотки крови (а), АсАТ (б) и степени интоксикации. Диагноз: отравление уксусной кислотой, пациенты с благоприятным исходом (о), с летальным исходом - (•).

Совокупность значений нескольких лабораторных показателей удобно изображать графически в виде циклических диаграмм (рис. 4). На приведенных диаграммах видно, что лабораторные показатели пациентов с благоприятным исходом ко дню выписки нормализуются, хотя в процессе болезни они могут испытывать значительные колебания, в том числе и в сторону удаления от диапазона референтных значений (см. пунктир - четвертые сутки лечения). Значения лабораторных показателей пациентов с неблагоприятным исходом также испытывают значительные колебания, но значения, по крайней мере, некоторых показателей не приближаются к норме. Выбор числа и вида показателей диаграммы может быть различным и в данном случае

определяется тем, что креатинин, мочевина, тимоловая проба, билирубин общий, белок общий и изменения активности аминотрансфераз являются наиболее специфичными для характеристики функционального состояния почек и печени.

Рис. 4. Динамика изменения основных метаболических показателей групп пациентов с благоприятным (о) и неблагоприятным исходами (•) на день поступления (круг), четвертые сутки (пунктир), день выписки/смерти (сплошной многоугольник). На осях интервалъно выделены значения показателей в контрольной группе,

а) Отравление уксусной кислотой, б) Отравление алкоголем и его суррогатами.

При проверке связи лабораторных показателей выявлено, что наибольшая (и достаточно очевидная) положительная корреляция наблюдалась между уровнем гемоглобина и содержанием эритроцитов в единице объема крови, отрицательная - для пары "сегментоядерные нейтрофилы - лимфоциты" (рис. 5).

а) б)

Рис.5. Корреляция значений а)уровня гемоглобина (г/л) и содержания эритроцитов в единице объема крови (1012/л), б) количества лимфоцитов и сегментоядерных нейтрофилов (%) пациентов с благоприятным (о) и летальным исходом (*).

На втором этапе лабораторные показатели были проанализированы методом регрессионного анализа. При этом целевая функция в простейшем случае имеет вид:

У = я„+я,Х, +«2Х2 +.» + я. X,

где Y - заданная балльная оценка состояния, X1 - лабораторные показатели (факторы).

Последовательно проверяя все комбинации заданного числа показателей и, можно найти одно-, двух-, и т.д. факторные модели наилучшим образом аппроксимирующие оценки клинического статуса пациентов по балльной системе. Все модели располагались в порядке ухудшения дисперсии адекватности. Оказалось, что несколько моделей имели близкую дисперсию адекватности, что связано с заметной коррелированностью значений ряда показателей. В качестве наиболее оптимального интегрального критерия интоксикации (ИКИ) при гепатонефропатии, сопровождающей алкогольную интоксикацию, была выбрана модель

ИКИ = 8.90 + 0.00277Х, + 0.0164Х2 + 0.208Х3 + 0.0360Х4 - 0.0822Х3,

где : X] - белок общий сыворотки крови (г/л);

- билирубин общий сыворотки крови (мкмоль/л);

1Х3 - тимоловая проба (ед.)

Х4 - мочевина сыворотки крови (ммоль/л);

Х5 - хлориды сыворотки крови (ммоль/л);

При гепатонефропатии, вызванной отравлением уксусной кислотой, наиболее адекватной является модель (8^=0.73):

ИКИ = -0.130 + 0.138Х, + 0.0626Х2 + 2.89Х3 + 0.505Х< + 0.129Х5,

Х2 - сегментоядерные нейтрофилы (%):

Х3 - креатинин сыворотки крови (ммоль/л);

Х4 - АсАТ сыворотки крови (ммоль/ч/л);

Х5 - калий плазмы крови (ммоль/л).

Коэффициенты моделей значимы (а=0.05). В норме ИКИ составляет от -2 до 0 усл. ед., при усилении функции системы детокси-кации они увеличиваются до +1 и более. При значениях интегрального индекса свыше 4,5 усл. ед., прогнозируют неблагоприятный исход.

На заключительном этапе исследования лабораторные показатели были проанализированы с помощью дисперсионного анализа, цель которого - проверка гипотезы, принадлежат анализируемые данные одной генеральной совокупности или нет (например, отличаются ли значимо лабораторные показатели пациентов с благоприятным или летальным исходами, мужчин или женщин, пациентов различных возрастных групп).

Для каждого показателя вычислялись: среднее значение для пациентов с благоприятным исходом К,, среднее значение для пациентов с летальным исходом и общее среднее значение Проверялись всевозможные комбинации показателей по одному, по два, по три, по

четыре и по пять, и для каждой комбинации них рассчитывались три

2 2

дисперсии - две групповых Од И Об (для mА пациентов первой группы и шБ пациентов второй группы, общее число пациентов П=П1а+ГПб) и общая Со2.

Вычислялось значение критерия Фишера: ^ о1

Если ' Р""" >Рт,ь,(п-1,11-1,а) для заданного уровня значимости а, то анализируемая комбинация показателей значимо различается для первой и второй групп пациентов. По значениям этих лабораторных показателей можно оценивать степень интоксикации пациента, опираясь на степень близости его анализов к группе пациентов с благоприятным исходом, либо к группе пациентов с летальным исходом.

Так, проверка всех лабораторных показателей для пациентов с разным исходом в случае отравления уксусной кислотой выявила, что статистически достоверно эти группы отличаются значениями уровня мочевины и креатинина.

Однако факт, что группы пациентов с благоприятным или летальным исходами по уровню мочевины и креатинина принадлежат к различным генеральным совокупностям, не позволяет по одному измерению оценить степень тяжести интоксикации по степени близости пациента к той или иной группе, поскольку значения этих показателей для пациентов обеих групп сильно перекрываются (рис. 6). Тем не менее, повышение уровня мочевины более 20 ммоль/л и креатини-на более 0,3 ммоль/л указывает на несостоятельность физиологических систем детоксикации и является неблагоприятным прогностическим признаком.

Рис.6. Значения уровня мочевины (ммоль/л) и креатинина (ммоль/л), зарегистрированные в группах пациентов с благоприятным или летальным исходами.

Проверка всех парных комбинаций лабораторных показателей при отравлении уксусной кислотой показала, что эти группы пациентов с благоприятным или летальным исходами отличаются статистически достоверно для ряда пар показателей.

Приведенные иллюстрации (рис.7) для комбинаций двух лабораторных показателей достаточно наглядны и позволяют более объективно оценить степень тяжести состояния пациента.

Рис. 7. Корреляция ряда лабораторных показателей

Повысить статистическую достоверность оценки состояния пациента можно, увеличивая число одновременно рассматриваемых лабораторных показателей. Однако одновременный учет более двух лабораторных показателей не позволяет непосредственно воспользоваться графическими диаграммами. Поэтому мы разработали и предлагаем к использованию обобщенный R-критерий состояния: к! ■ Чс

К

Здесь Яд = (Р1 -Р1 а+ (Р2-Р2л)2 +...+Р1Чл)2 - "расстояние" точки, характеризуемой набором N лабораторных показателей Р1, Р2, PN, от их среднего значения для группы пациентов с благоприятным исходом (рис. 8),

= (Р1-РЬ)2 +(Р2-Р2б)1+...+(Р1Ч-Р№в)3

аналогичное "расстояние" от среднего значения для группы пациентов с летальным исходом,

К,1 =(Р1а -РЬ)2 +(Р2а -Р2б)3 +...+(РЙа -Р1Ч0г

средними значениями для обеих групп.

расстояние между

+ - средние значения анализируемых показателей пациентов групп АиБ

RA - "расстояние" от среднего значения пациентов группы А до показателей диагностируемого пациента

RB - "расстояние" от среднего значения пациентов группы Б до показателей диагностируемого пациента

- "расстояние" между средними значениями показателей групп АиБ.

Рис. 8 R-критерий двухфакторной дисперсионной модели (N=2).

Предлагаемый R-критерий допускает построение удобных графических диаграмм при использовании любого числа анализируемых одновременно лабораторных показателей. Для R - критерия, включающего показатели: эритроциты в единице объема крови, сегмен-тоядерные нейтрофилы, мочевина, креатинин, АлАТ сыворотки крови (диагноз "отравление уксусной кислотой") получаем диаграмму, приведенную на рис.9.

Рис. 9. Значения пятифакторного Я - критерия пациентов групп А (•) и Б (о) с диагнозом "отравление уксусной кислотой ".

При этом значения R-критерия для пациентов с благоприятным исходом группируются около уровня -1, для пациентов с летальным исходом - +1. Отметим, что значения R-критерия пациентов с благо -приятным исходом образуют компактную группу, в то время как для

пациентов с летальным исходом характерен заметно больший разброс значений R.

Предлагаемый критерий можно представить в виде линейной модели:

вычисление коэффициентов которой, в отличие от метода регрессионного анализа, не требует использования балльной оценки клинического состояния пациентов.

При отравлении уксусной кислотой данный Я-критерий можно представить в виде пятифакторной модели Г2=30, а =0.05) = 1.84):

ИКИ = -1.52 - 0.025Х, + 0.0037Х2+ 0.035Х3 + 1.60Х4 + 0.016Х5 где : X) -эритроциты в единице объема крови (1012/л),

1Х2 - сегментоядерные нейтрофилы (%), Х3 - мочевина сыворотки крови (ммоль/л), Х4 - креатинин сыворотки крови (мкмоль/л), Х5 - АлАТ сыворотки крови (ммоль/ч/л).

В норме значения интегральных критериев составляют от -2.0 до 0 усл. ед., при усилении функции системы детоксикации они увеличиваются до +1 и более.

Для пациентов с алкогольной интоксикацией не удалось подобрать комбинацию показателей, значимо отличающихся в группах А и Б по критерию Фишера, что необходимо для построения моделей методом дисперсионного анализа. Поэтому для пациентов с алкогольной интоксикацией следует использовать ИКИ, полученный выше методом регрессионного анализа.

Подчеркнем, что ИКИ, полученные методом регрессионного анализа, и ИКИ, полученные методом дисперсионного анализа (для совпадающих комбинаций показателей, "отравление уксусной кислотой"), коррелируют между собой (г=95%, рис.10).

Рис. 10. Корреляция дисперсии-онных ирегрессионных ИКИ.

2 3 4

Предлагаемая методика использования дисперсионного анализа может быть применена для сравнения любых двух групп пациентов и, в случае достаточного отличия значений их показателей, позволяет построить соответствующий R-критерий.

Например, мы исследовали различие лабораторных показателей мужчин и женщин. Оказалось, что лабораторные показатели мужчин и женщин практически перекрываются, как для пациентов с благоприятным исходом (рис. 11а), так и для пациентов с летальным исходом (рис. 11б). Это означает, что лабораторные показатели мужчин и женщин при гепатонефропатии можно обрабатывать совместно.

а) б)

Рис. 11. Перекрывание лабораторных показателей мужчин (*) и женщин (о) (отравление уксусной кислотой) с благоприятным (а) и летальным (б) исходом.

Найдено различие показателей пациентов с диагнозами "отравление уксусной кислотой" и "отравление алкоголем и суррогатами алкоголя" (рис. 12). Для пятифакторной модели (белок общий, билирубин общий, тимоловая проба, АсАТ, хлориды) положительные зна-

чения R-критерия более характерны для пациентов с диагнозом "отравление уксусной кислотой" (черные и белые квадраты), отрицательные - для пациентов с алкогольной интоксикацией (черные и белые кружки). При этом пациенты с летальным исходом (черные значки), подвергшиеся особенно большому воздействию отравляющего вещества, отчетливо разделяются на две не перекрывающихся группы. В то же время пациенты с благоприятным исходом (белые значки), подвергшиеся небольшому воздействию отравляющего вещества, образуют значительно перекрывающиеся группы.

Рис. 12. Значения R-критерия пациентов с диагнозами

"отравление уксусной кислотой" (черные и белые квадраты) и "отравление алкоголем и его суррогатами " (кружки)

Приведенные выше ИКИ были получены (и могут быть использованы) для пациентов широкой возрастной группы (17-82 лет), поскольку методом дисперсионного анализа статистически значимого влияния возраста пациентов групп А и Б на значения их лабораторных показателей не выявлено.

Это, по-видимому, связано с тем, что эти изменения являются значительно более слабым фактором, чем воздействие отравляющего вещества даже для пациентов группы А. Однако благоприятный исход несколько более вероятен для пациентов 17 - 45 лет, в то время, как в более старших возрастных группах чаще имеет место летальный исход (рис.13). Психологически интересен возрастной интервал около тридцати лет, характеризующийся относительно небольшим количеством суицидальных попыток. Напротив, к сорокалетнему интервалу относится наибольшее количество таких попыток (26%), половина из которых заканчивается летально.

Рис. 13. Гистограммы распределения пациентов с благоприятным (п=64) и летальным (п=66) исходами по возрастным группам. Цифрами сверху приведена доля пациентов в группах А и Б по отношению к общему числу пациентов данной возрастной категории (%).

В целом, полученные результаты свидетельствуют, что отдельно взятые лабораторные показатели крови и мочи обладают недостаточной специфичностью, чувствительностью и прогностической значимостью. Повышению диагностической и прогностической информативности общепринятых биохимических и других показателей крови и мочи при сокращении их числа способствует использование интегральных критериев, разработанных с помощью регрессионного и дисперсионного анализа. Важным также является факт, что предлагаемая методика построения дисперсионных моделей не требует балльной оценки клинического состояния пациента и, поэтому, имеет преимущества по сравнению с методикой построения регрессионных моделей. Установлено, что в условиях токсической агрессии (острое отравление уксусной кислотой, алкоголем и его суррогатами) возрастные особенности функционирования системы детоксикации нивелируются. В то же время благоприятный исход более вероятен для пациентов 17-45 лет по сравнению с пациентами более старшего возраста. Статистически значимого влияния пола пациентов на деятельность системы детоксикации также не выявлено.

Выводы

1. Отдельно взятые общепринятые лабораторные показатели крови и мочи не обладают достаточной диагностической и прогностической информативностью.

2. У пациентов с гепатонефропатией, сопровождающей острую интоксикацию алкоголем и его суррогатами, корреляционные связи между лабораторными показателями и степенью токсикоза выражены значительно слабее по сравнению с пациентами с диагнозом «отравление уксусной кислотой».

3. Наиболее адекватным критерием, позволяющим оценить функционирование системы детоксикации в норме и при токсической гепа-тонефропатии, является линейная пятифакторная модель. При отравлении уксусной кислотой она включает показатели: эритроциты в единице объема крови, сегментоядерные нейтрофилы, мочевина, креатинин, АлАТ сыворотки крови. При отравлении алкоголем и его суррогатами - белок общий, билирубин общий, мочевина, хлориды сыворотки крови, тимоловая реакция. В норме значения полученного критерия составляют от -2 до 0, при усилении функции системы детоксикации они увеличиваются.

4. Методика построения интегральных критериев методом дисперсионного анализа не требует субъективной балльной оценки клинического состояния пациентов.

5. Возрастных и половых особенностей функционирования системы детоксикации в условиях токсической агрессии (острое отравление уксусной кислотой, алкоголем и его суррогатами) не выявлено.

Практические предложения

1. Результаты исследования могут использоваться в учебном процессе на кафедрах нормальной и патологической физиологии, биохимии медицинских вузов.

2. Созданный банк данных лабораторных показателей здоровых лиц и пациентов с диагнозами "отравление уксусной кислотой" и "отравление алкоголем и его суррогатами" может использоваться в дальнейших научных исследованиях.

3. Методика построения моделей методом дисперсионного анализа может использоваться при анализе лабораторных показателей пациентов с различной патологией.

4. Разработанные интегральные критерии интоксикации могут быть использованы в практическом здравоохранении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Разработка интегральных индексов степени тяжести эндотокси-коза / О.В. Атавина [и др.] // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы: тезисы II Российского конгресса по патофизиологии с междунар. участием.- М., 2000.- С. 140.

2. Биохимические индексы эндотоксикоза / О.В. Атавина [и др.] // Функциональные аспекты соматической патологии: материалы межрегиональной науч. конф.- Омск, 2000. - С. 63-66.

3. Степанова, И П. Использование конформационного анализа пептидов в биологических исследованиях / И. П. Степанова, О.В.Атавина// Функциональные аспекты соматической патологии: материалы межрегиональной науч. конф.- Омск, 2000. - С. 67-68.

4. Динамика показателей белкового обмена при эндотоксикозе / О.В. Атавина [и др.] // Актуальные проблемы ветеринарной медицины в современных условиях и пути их решения: сб. науч. трудов ИВМ- Омск, 2000.- С. 143-146.

5. Динамика показателей водно-солевого обмена при эндотоксикозе / О.В. Атавина [и др.] // Актуальные проблемы ветеринарной медицины в современных условиях и пути их решения: сб. науч. трудов ИВМ.- Омск, 2000.- С.146-148.

6. Химические аспекты исследования биологических систем / О.В. Атавина и [др.] // Омский научный вестник.- 2001. - Вып. 16.-С. 34-36.

7. Пат. 2190851 РФ, МПК 7 G 01 № 33/48. Способ диагностики степени эндотоксикоза / И.П. Степанова, В.Е. Высокогорский., А.Г. Патюков., О.В. Атавина, О.В. Корпачева (РФ). № 2001104614/14(004676); Заявл. 19.02.01; Опубл. 10.10.02, Бюл. №28. -6с.

8. Степанова, И.П. Биохимические интегральные индексы эндоток-сикоза / И.П. Степанова, В.Е. Высокогорский, О.В. Атавина // Омский научный вестник. - 2002.- Приложение к 21 вып. - С. 92-95.

9. Атавина, О В. Построение линейных критериев методом дисперсионного анализа / О.В. Атавина // Материалы первой Российской междисциплинарной (медицина, биология, химия, биохимия) конференции с международным участием. - Петрозаводск, 2004. - С. 68.

10. Атавина, О.В Интегральный критерий интоксикации организма при гепатонефропатии / О.В. Атавина, А.Г. Патюков // Актуальные проблемы медицины: сб. науч. работ. - Томск, 2004,- Т.З. - №2. -С. 342.

Направахрукописи

Атавина Ольга Васильевна

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ ДЕТОКСИКАЦИИ В НОРМЕ И ПРИ ТОКСИЧЕСКОЙ ГЕПАТОНЕФРОПАТИИ

03.00.13 - физиология 03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Омск-2005

Лицензия ЛР№ 020845

Подписано в печать 18.04.05 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издагельско-полиграфический центр ОмГМА 644099 г. Омск, ул. Ленина, 12 тел: 23-05-98

19 MAfi 2005

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Атавина, Ольга Васильевна

Список сокращений.

Введение.

Актуальность исследования.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна работы.

Практическая значимость.

Основные положения, выносимые на защиту.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Метаболизм и детоксикация ксенобиотиков.

1.2. Лабораторная диагностика токсических поражений

1.3. Проблемы математического моделирования интоксикаций

1.3.1. Классификация математических моделей.

1.3.2. Оценка параметров математических моделей.

1.3.3. Некоторые сложности моделирования состояний интоксикации.

Глава 2. Собственные исследования. щ 2.1. Материалы и методы.

2.1.1. Объекты и методы исследования.

2.1.2. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты исследований.

3.1. Характеристика динамики лабораторных показателей при токсической гепатонефропатии.

3.2. Взаимосвязь между лабораторными показателями и степенью выраженности токсикоза при токсической гепатонефропатии.

3.3. Взаимосвязь между основными лабораторными показателями крови и мочи.

3.4. Интегральные критерии оценки функционирования систем детоксикации в норме и при токсическойгепатонефропатии ^

3.4.1. Использование регрессионного анализа для построения интегральных критериев.

3.4.2. Использование дисперсионного анализа для построения интегральных критериев.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Интегральные лабораторные показатели функционирования физиологических систем детоксикации в норме и при токсической гепатонефропатии"

Организм человека постоянно подвергается действию различного рода химических соединений как экзогенной природы, так и образующихся в результате метаболических процессов, способных оказывать негативное воздействие на многие функции организма. Для детоксикации этих веществ в процессе филогенеза во многих органах сформировались соответствующие механизмы, объединенные в единую функциональную систему детоксикации (ФСД) [80].

Для оценки функционирования системы детоксикации в норме и при различных критических состояниях, в том числе острых отравлениях, используются рутинные лабораторные тесты, однако они не всегда обладают высокой диагностической надежностью. В то же время для решения вопроса о показаниях к применению экстракорпоральных методов детоксикации (гемофильтрация, гемодиализ, гемосорбция, плазмаферез, ксеногепатоперфузия, ультрафильтрация) и оценки их эффективности в комплексной терапии острых отравлений, сопровождающихся гепатонефропатией, необходима объективная оценка функционирования системы детоксикации.

Значительно повышает информативность оценки степени тяжести токсикоза, а, следовательно, активности функционирования системы детоксикации, введение интегральных лабораторных критериев, разработанных с использованием методов математического моделирования. Кроме того, такие тесты позволяют сохранить прогностическую информативность при сокращении числа рутинных лабораторных показателей. Однако до настоящего времени разработка интегральных критериев для оценки стационарного состояния организма и при токсикозах, вызванных отравлениями укусной кислотой, алкоголем и его суррогатами, посвящены единичные работы [2,60]. При этом отсутствуют данные об интегральных критериях, полученных с помощью дисперсионного анализа. В связи с чем, разработка интегральных показателей при гепатонефропатии является актуальной проблемой.

Цель исследования

Разработка интегральных критериев оценки функционирования физиологических систем детоксикации в норме и при токсической гепатонефропатии.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать диагностическую информативность общепринятых лабораторных показателей крови и мочи в норме и при токсической гепатонефропатии.

2. Исследовать взаимосвязь между лабораторными показателями крови, мочи и степенью выраженности токсикоза при гепатонефропатии.

3. Оценить диагностическую и прогностическую значимость интегральных критериев функционирования системы детоксикации в норме и при токсической гепатонефропатии.

Научная новизна работы

В работе изучен комплекс гематологических и биохимических показателей в норме и при токсической гепатонефропатии с использованием современных статистических методов обработки и моделирования. Установлено, что отдельно взятые общепринятые лабораторные показатели крови и мочи обладают недостаточной специфичностью и чувствительностью. Создан банк клинико-лабораторных данных здоровых лиц и пациентов с гепатонефропатией, вызванной острыми отравлениями уксусной кислотой, алкоголем и его суррогатами. Разработан пакет программ для статистической обработки лабораторных показателей. Предлагаются новые интегральные индексы оценки токсикоза. Имеется патент "Способ оценки эндотоксикоза организма", № 2190851 РФ, МПК7

G01N33/48. Получено решение о выдаче патента по заявке № 2003122548 "Способ диагностики эндотоксикоза организма" (приоритет от 18.07.2003). Подана заявка №2004100926, приоритет от 09.01.2004 ("Способ диагностики степени интоксикации организма"). Разработана методика построения интегральных индексов методом дисперсионного анализа, не требующая предварительной балльной оценки клинического состояния пациентов.

Практическая значимость

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах физиологии и биохимии ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Росздрава. Разработанные критерии интоксикации могут использоваться в практическом здравоохранении в отделениях токсикологии и гравитационной хирургии. Эти критерии позволяют оптимизировать комплексную терапию при острых отравлениях, оценить ее эффективность, прогнозировать течение заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Интегральные индексы, полученные с помощью регрессионного и дисперсионного анализа, позволяют объективно оценить функционирование системы детоксикации. Методика построения интегральных индексов с помощью дисперсионного анализа не требует балльной оценки клинического состояния.

2. Наиболее адекватным критерием оценки функционирования системы детоксикации в норме и при гепатонефропатии, сопровождающей острые отравления укусной кислотой, является пятифакторная модель, включающая лабораторные показатели: эритроциты в единице объема крови, сегментоядерные нейтрофилы, мочевина, креатинин, АлАТ сыворотки крови.

3. Наиболее адекватным критерием оценки функционирования системы детоксикации в норме и при гепатонефропатии, сопровождающей острые отравления алкоголем и его суррогатами, является пятифакторная модель, включающая лабораторные показатели: белок общий, билирубин общий, мочевина, хлориды сыворотки крови, тимоловая реакция.

Дизайн исследования

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Атавина, Ольга Васильевна

1. Результаты исследования могут использоваться в учебном процессе на кафедрах нормальной и патологической физиологии, биохимии медицинских вузов.

2. Созданный банк данных лабораторных показателей здоровых лиц и пациентов с диагнозами «отравление уксусной кислотой» и «отравление алкоголем и его суррогатами» может использоваться в дальнейших научных исследованиях.

3. Методика построения моделей методом дисперсионного анализа может использоваться при анализе лабораторных показателей пациентов с различной патологией.

4. Разработанные интегральные критерии интоксикации могут быть использованы в практическом здравоохранении.

Заключение

Для детоксикации химических экзо- и эндогенных соединений, способных оказывать негативное воздействие на многие функции организма, в процессе филогенеза во многих органах сформировались соответствующие механизмы, объединенные в единую функциональную систему детоксикации. Для оценки функционирования системы детоксикации в норме и при острых отравлениях, используются общепринятые лабораторные тесты, которые не всегда обладают высокой диагностической информативностью. Трудности лабораторной диагностики интоксикации связаны с отсутствием универсальных критериев оценки степени эндотоксикоза при различных патологических состояниях. Это обусловлено как многообразием веществ экзо- и эндогенного происхождения, обладающих токсическими свойствами, так и разнообразием и разнонаправленностью точек приложения их повреждающего действия. Поэтому наблюдается малая выраженность специфических и наличие многих общих клинических проявлений эндотоксикоза при многочисленных заболеваниях. Однако, определив степень токсикоза, можно судить о тяжести течения основного заболевания и выраженности осложнений, прогнозировать его исход, проводить целенаправленную интенсивную терапию.

Значительно повышает объективность оценки степени тяжести токсикоза, а, следовательно, активности функционирования системы детоксикации, введение интегральных критериев интоксикации, построение которых невозможно без использования методов математического моделирования. Такие критерии позволяют не только сохранить, но и повысить прогностическую информативность при сокращении числа рутинных лабораторных показателей. В тоже время до сих пор разработка интегральных критериев для оценки функционирования системы детоксикации при токсикозах, вызванных отравлениями укусной кислотой, алкоголем и его суррогатами, посвящены единичные работы [2,60,72]. Отсутствуют данные об интегральных критериях, полученных с помощью дисперсионного анализа.

На первом этапе работы изучалась динамика общепринятых лабораторных показателей. При изучении биохимических данных установлено, что характер изменения их значений является разнонаправленным в группах пациентов с диагнозом «отравление уксусной кислотой» с различным исходом. Некоторые показатели меняются монотонно, некоторые - волнообразно, но, в целом, в группе пациентов с благоприятным исходом значения показателей к выписке возвращаются к уровню референтных значений. Значения ряда показателей пациентов группы с неблагоприятным исходом не приближаются к уровню физиологической нормы.

Например, повышение активности АсАТ и АлАТ наблюдается уже в первые сутки с момента отравления, но максимальные значения активности ферментов сыворотки пациентов группы Б, значительно превышающие аналогичные показатели группы А, зафиксированы на четвертые-пятые сутки. У пациентов группы Б несколько повышен уровень общего и неконьюгированного билирубина, по сравнению с пациентами группы А. Общий белок остается, в основном, в пределах «нормы», хотя в средней фазе заболевания прослеживается его снижение. Тимоловая проба у пациентов группы Б несколько повышена (в ряде случаев значительно), по сравнению с пациентами группы А. Концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови пациентов группы Б значительно возрастает. Повышение уровня мочевины сыворотки крови свыше 20 ммоль/л и уровня креатинина сыворотки крови свыше 0.3 ммоль/л является неблагоприятным прогностическим признаком (летальность составила 78% и 76% соответственно).

При изучении показателей водно-солевого обмена установлено, что концентрация натрия, калия плазмы крови и хлоридов сыворотки крови у пациентов группы А практически не выходит за пределы референтных значений. У пациентов группы Б концентрация ионов натрия и хлорид-ионов в первые сутки снижена, концентрация калия постепенно повышается за пределы физиологической нормы.

Уровень ВНСММ у всех пациентов, начиная со дня поступления, значительно превышает референтные значения. Далее у пациентов группы А он снижается, а в группе Б остается высоким.

У всех пациентов наблюдается волнообразное изменение концентрации фибриногена, однако на 5-7 сутки концентрация фибриногена у пациентов группы Б начинает резко возрастать, превышая верхний предел референтных значений в 2-3 раза.

Волнообразное изменение содержания гемоглобина и числа эритроцитов в единице объёма крови мало отличается у пациентов групп А и Б. Однако ко дню выздоровления значения этих параметров у большинства пациентов группы А восстанавливается до референтных значений, в то время, как у большинства пациентов группы Б эти показатели остаются пониженными. СОЭ в обеих группах повышена, к выписке СОЭ пациентов группы А начинает снижаться до уровня референтных значений, в группе Б остается тенденция к возрастанию.

Концентрация лейкоцитов у пациентов групп А и Б в день поступления практически не различается. Далее у пациентов группы Б концентрация лейкоцитов постепенно возрастает. Динамика содержания нейтрофилов совпадает динамикой общего содержания лейкоцитов в крови. Максимальные значения содержания нейтрофилов в крови отмечаются в первые сутки с момента отравления и далее волнообразно изменяются, в целом снижаясь у пациентов группы А и возрастая у пациентов группы Б. Развивающийся лейкоцитоз и гиперагрессия нейтрофилов приводят к относительной лимфопении, наблюдающейся у всех пациентов в первые сутки. Далее относительное содержание лимфоцитов постепенно растет и приближается к норме у пациентов группы А на 10-30-е сутки. У пациентов группы Б лимфопения развивается, относительное содержание лимфоцитов достигает минимума на 8-10 сутки (за первую неделю погибает около 80 % пациентов группы Б).

В целом, острое отравление уксусной кислотой вызывает изменение лабораторных показателей по типу реакции «острой фазы», которые претерпевают волнообразные фазовые изменения в течение заболевания и отражают динамику воспалительного процесса в зоне химического ожога.

При отравлении алкоголем и его суррогатами изменение лабораторных показателей в соматогенной фазе близко к рассмотренной выше динамике при отравлении уксусной кислотой, что соответствует концепции «общих механизмов токсичности», согласно которой имеющийся в организме очаг поражения клеток и тканей вызывает образование и выделение «первичных токсинов», которые индуцируют или активируют комплекс взаимосвязанных реакций, который приводит к образованию патогенетически очень сложного метаболического каскада [8]. Происходит активация системы комплемента, стимуляция продукции цитокинов, активация метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному или липооксигеназному путям, активация системы свертывания крови и фибринолиза, активация калликреин-кининовой системы, дисбаланс в регуляции сосудистого тонуса, активация фагоцитов и т.д. [17].

Следует отметить, что появление избытка «первичных токсинов» приводит к адекватному усилению деятельности ФСД, развитие вторичной аутоагрессии - к неадекватному усилению и дисфункции органов ФСД, прогрессирование вторичной аутоагрессии влечет недостаточность ФСД и органов жизнеобеспечения, а развитие жизнеугрожающих нарушений приводит к несостоятельности ФСД и органов жизнеобеспечения.

В целом, закономерности изменения лабораторных показателей при алкогольной интоксикации значительно менее выражены по сравнению с отравлением уксусной кислотой, по-видимому, из-за наличия большего числа скрытых факторов, связанных с тем, что к суррогатам алкоголя относится целый ряд спиртов, в том числе, денатурированных. Можно утверждать лишь, что в токсикогенной фазе при отравлении алкоголем и его суррогатами по сравнению с отравлением уксусной кислотой уровень гемоглобина у значительной части пациентов выше (уксусная кислота -гемолитический фактор), активность АсАТ и АлАТ в первые 1-4 суток значительно выше как у пациентов группы А, так и у пациентов группы Б, тимоловая проба в первые двое суток повышена у половины пациентов группы Б.

Коэффициенты корреляции между индивидуальными рутинными лабораторными показателями и степенью интоксикации, оцененной по пятибалльной шкале, для большинства показателей невелики, что подтверждает выводы других исследователей [70]. Значимая положительная корреляция установлена между степенью интоксикации и уровнем лейкоцитов, нейтрофилов, билирубина общего, мочевины, креатинина, АсАТ, АлАТ, натрия, плотности мочи; значимая отрицательная - для уровня гемоглобина, эритроцитов, лимфоцитов, гематокрита, белка общего. Невысокая корреляция ряда показателей со степенью интоксикации связана с большим разбросом значений показателей, хотя в целом изменение лабораторных показателей пациентов происходит ожидаемым образом. Например, достоверное уменьшение уровня гемоглобина, эритроцитов и гематокрита при отравлении уксусной кислотой у пациентов группы Б очевидно связано с гемолизом. Возрастание уровня мочевины, креатинина, аминотрансфераз характерно при токсическом поражении почек и печени.

Примечательно, что у пациентов с диагнозом «отравление алкоголем и его суррогатами» корреляционные связи между степенью интоксикации и лабораторными показателями выражены значительно слабее, по сравнению с диагнозом «отравление уксусной кислотой».

В целом, результаты подтверждают, что значение одного лабораторного показателя характеризует степень интоксикации организма пациента не однозначно и недостаточно. То есть, для повышения диагностической и прогностической информативности необходим совместный анализ нескольких лабораторных показателей.

Анализ корреляционных связей между парами лабораторных показателей показал, что в большинстве случаев они невелики, в явном виде не связаны со степенью токсикоза и не имеют диагностической значимости. Наибольшая положительная корреляция наблюдалась между значениями показателей «гемоглобин-эритроциты», наибольшая отрицательная - в паре «нейтрофилы - лимфоциты».

На заключительном этапе работе были построены математические модели (интегральные критерии интоксикации), позволяющие количественно оценить степень выраженности токсикоза. С помощью регрессионного анализа в качестве наиболее оптимального интегрального критерия интоксикации (ИКИ) при гепатонефропатии, вызванной отравлением алкоголем и его суррогатами, была выбрана модель:

ИКИ = 8.90 + 0.00277Xi + 0.0164Х2+ 0.208Х3 + 0.0360Х4 - 0.0822Х5, где : Xi - белок общий сыворотки крови (г/л);

Х2 - билирубин общий сыворотки крови (мкмоль/л);

Х3 - тимоловая проба (ед.)

Х4 - мочевина сыворотки крови (ммоль/л);

Х5 - хлориды сыворотки крови (ммоль/л);

При гепатонефропатии, вызванной отравлением уксусной кислотой, наиболее адекватной является модель:

ИКИ = -0.130 + 0.138Х, + 0.0626Х2+ 2.89Х3 + 0.505Х4 + 0.129Х5, t 0 где: Xi - эритроциты (10 /л);

Х2 - сегментоядерные нейтрофилы (%): Хз - креатинин сыворотки крови (ммоль/л); Х4 - Ac AT сыворотки крови (ммоль/ч/л); Х5 - калий плазмы крови (ммоль/л).

В норме значения ИКИ составляют от -2 до 0 усл. ед., при усилении функции системы детоксикации они увеличиваются до +1 и более. При значениях интегрального индекса свыше 4,5 усл. ед. прогнозируют неблагоприятный исход.

Следует отметить, что интегральный критерий интоксикации для пациентов с отравлением алкоголем и его суррогатами, осложненных синдромом острой почечной недостаточности имеет другой вид [70] и включает показатели: число эритроцитов в единице объема крови, содержание креатинина сыворотки крови, концентрация натрия плазмы крови, уровень СМ сыворотки крови, суточный диурез. Отметим также опубликованный в литературе [54] интегральный критерий степени тяжести печеночно-почечной недостаточности при ожоговой болезни, включающий показатели: содержание мочевины, креатинина, натрия, альбумина, общего холестерола и активность аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови.

Важной частью работы явилась разработка методики построения моделей с помощью дисперсионного анализа, не требующая субъективной балльной оценки состояния пациента. Этим методом были построены а проанализированы все трех-, четырех- и пятифакторные модели. В качестве интегрального критерия интоксикации выбрана модель:

ИКИ = -1.52 - 0.025Х, + 0.0037Х2+ 0.035Х3 + 1.60Х4 + 0.016Х5 1 где : Xi - эритроциты в единице объема крови (10 /л), Х2 - сегментоядерные нейтрофилы (%), Х3 - мочевина сыворотки крови (ммоль/л), Х4 - креатинин сыворотки крови (ммоль/л), Х5 - АлАТ сыворотки крови (ммоль/ч/л).

В норме ИКИ составляет от -2 до 0 усл.ед., при усилении функции системы детоксикации увеличивается до +1 и более.

Отсутствие принципиальных отличий в комбинациях показателей, входящих в интегральные критерии интоксикации, полученные разными авторами с использованием различных математических методов в группах пациентов с различным диагнозом (во все ИКИ входят: эритроциты и/или гемоглобин, креатинин и/или мочевина, натрий и/или калий и/или хлориды, активность аминотрансфераз) подтверждает концепцию «общих механизмов токсичности», разработанную на основе фундаментальных положений современной физиологии и биохимии.

Предлагаемая методика использования дисперсионного анализа может быть применена для сравнения любых двух групп пациентов и, в случае достаточного отличия значений их показателей, позволяет построить соответствующий R-критерий.

Методом дисперсионного анализа выявлено статистически значимое отличие лабораторных показателей пациентов с диагнозами «отравление алкоголем и его суррогатами» и «отравление уксусной кислотой» и не выявлено влияния возрастных и половых различий пациентов групп А и Б на значения их лабораторных показателей. Последний факт можно объяснить доминирующим влиянием на результаты фактора токсической агрессии. Однако благоприятный исход несколько более вероятен для пациентов 17-45 лет, в то время, как в более старших возрастных группах чаще имеет место летальный исход. Психологически интересен возрастной интервал около тридцати лет, характеризующийся относительно небольшим количеством суицидальных попыток. Напротив, к сорокалетнему интервалу относится наибольшее количество таких попыток (26%), половина из которых заканчивается летально.

В заключение следует отметить, что использование математических методов анализа в физиологических исследованиях является весьма информативным и перспективным, поскольку позволяет углубить и расширить представления о механизмах регулирования гомеостаза в экстремальных условиях. Разработанные интегральные критерии интоксикации являются адекватными и не требуют дополнительных лабораторных исследований. Они позволят оптимизировать комплексную терапию, оценить ее эффективность, а также прогнозировать течение заболевания.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Атавина, Ольга Васильевна, Омск

1. Адлер Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий/ Ю.П. Адлер, Е.В. Маркова, Ю.В. Грановский. М.: Наука, 1976. -280с.

2. Адлер Ю.П. Об активно-пассивном эксперименте/ Ю.П. Адлер, А.И. Ратпер, Г.Ф. Лещипская. М.: Металлургия, 1969. - 16с.

3. Айвазян С.А. Статистические исследования зависимостей. Применение методов корреляционного и регрессионного анализов при обработке результатов экспериментов/ С.А. Айвазян. М.: Металлургия, 1968.

4. Айвазян С. А. Применение методов корреляционного и регрессионного анализов к обработке результатов экспериментов (Обзор) Ч. 1/ С.А. Айвазян. // Заводская лаборатория. - 1964.-№ 7. - С. 8-15.

5. Айвазян С.А. Прикладная статистика: Основы моделирования и первичная обработка данных/ С.А. Айвазян, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин. М.: Финансы и статистика, 1983. - 471с.

6. Алексеев С. А. Анализы крови и мочи и их интерпретация/ С.А. Алексеев, Ю.М. Гаин. Минск, ООО "Юнипресс", 2002. - 135с.

7. Банин В.В. Роль сосудистого эндотелия в патогенезе синдрома эндогенной интоксикации /В.В. Банин // Эндогненные интоксикации: тез. межд. симпозиума.- СПб., 1994. С. 10-17.

8. Благовещенский Ю.Н. Применение непараметрических методов в почвоведении/ Ю.Н. Благовещенский, Е.А. Дмитриева, В.П. Самсонова. М.: Издательство Московского Университета, 1985. - 100 с.

9. Бородин Е.А. Биохимический анализ ч.1,2/ Е.А. Бородин.-Благовещенск, Амурупрполиграфиздат, 1989. 143с.

10. Габриэлян Н.И. Гипотеза средних молекул в практике клинической нефрологии / Н.И. Габриэлян и др.// Тер. Архив. 1983. - № 6. - С. -76-78.

11. Габриэлян Н.И. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефротических заболеваниях/ Н.И. Габриэлян, А.А. Дмитриев и др.// Клин. Мед.-1981.-т10.-С.38-42.

12. Габриэлян Н.И. Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей / Н.И. Габриэлян, В.И. Липатова // Лаб. дело. 1984. - №3. - С. 138140.

13. Гильмиярова Ф.Н. Ключевые механизмы повреждения и адаптации в организме при многофакторном влиянии экотоксикантов / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская // Вопр. мед. химии. 1996. - Т. 42. -Вып. 4. - С. 344-347.

14. Гоженко А.И. Классификация почечной недостаточности/ А.И. Гоженко, А. С. Федору к // Урология, 2001, №5, С. 35-38.

15. Голева О.П. О применении некоторых современных методов статистического анализа результатов научных медицинских исследований/ О.П. Голева. Омск, ОГМА, 2001. - 83с.

16. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического действия/ С.Н. Голиков, А.А. Тиунов. Л.: Медицина, 1986. - 280с.

17. Грановский В.А. Методы обработки экспериментальных данных при измерениях/ В.А. Грановский, Т.Н. Сирая. Л. Энергоатомиздат 1990, 288с.

18. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях/ Е.В. Гублер, А.А. Генкин. Л.: Медицина, 1973. - 141с.

19. Давтян Т.К. О взаимодействии иммунного и адаптивного ответов / Т.К. Давтян, JI.A. Аванесян // Успехи совр. биол. 2001. - Т. 121, № 3. -С. 275-286.

20. Дерфель К. Статистика в аналитической химии/ К. Дерфель. М.: Мир, 1994.

21. Дерябин В.Е. Многомерная биометрия для антропологов/ В.Е Дерябин. М.: Изд-во МГУ, 1983.-227с.

22. Жилина Н. М. Оптимизация диагностики эндогенной интоксикации: Дис. кан. биол. наук. Тула, 1999.

23. Зенков Н.К. Внутриклеточный окислительный процесс и апоптоз / Н.К. Зенков и др. // Успехи совр. биол. 1999. - Т. 119, № 5. - С. 440-450.

24. Зенков Н.К. Окислительный стресс/ Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Земщиков. М., 2001. - 343 с.

25. Зильбер А.П. Этюды критической медицины / А.П. Зильбер. -Петрозаводск, 1995. Кн. 1. - 359 с.

26. Золин П.П. Статистическая обработка цензурированных выборок при изучении экстремальных и терминальных состояний/ П.П. Золин // Патогенез, клиника и терапия экстремальных и терминальных состояний. Омск, 1998(a). - С. 39-43.

27. Иванова В.М. Математическая статистика/ В.М. Иванова, В.Н. Калинина, Л.А. Нешумова, И.О. Решетникова. М.: Высш.школа, 1981, 371с.

28. Идье В., Статистические методы в экспериментальной физике/ В. Идье, Д. Драйард, Ф. Джеймс, М. Рус, Б., М. Садуле. Атомиздат, 1976, 335с.

29. Казаков И.В. Уремические токсины средней молекулярной массы и выведение их при гемофильтрации/ И.В. Казаков, B.C. Тимохов // Урол. и нефр. 1991. - № 1. - С. 67-73.

30. Камышников B.C. О чем говорят медицинские анализы/ B.C. Камышников. Минск: Беларуская навука, 1998. - 189с.

31. Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика : Справочник, т. 1,2/ B.C. Камышников. Минск : Интерпресс сервис, 2003.

32. Карасев А.И. Математические методы и модели в планировании/

33. A.И. Карасев, Н.Ш. Кремер, Т.И. Савельева. М.: Экономика, 1978. - 240с.

34. Карякина Е.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы)/ Е.В. Карякина, С.Б. Белова // Клин. лаб. диагн. 2004. - № 3. - С. 3-8.

35. Биохимия/ под ред. Е.С. Северина. М. : Гэотар-Мед, 2003. -779с.

36. Клинический диагноз лабораторные основы/ под ред.

37. B.В. Меньшикова. М.: Лабинформ, 1997. - 320с.

38. Ковалев И.Е. Ковалентное связывание ксенобиотиков с белками организма как механизм адаптации/ И.Е. Ковалев, Н.В. Шипулина // Хим.-фарм. журнал. 1996. - Т. 30. - № 11. - С. 312.

39. Колб В.Г. Справочник по клинической химии/ В.Г. Колб, B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 1982.

40. Лифшиц В.М. Медицинские лабораторные анализы/ В.М. Лифшиц, В.И. Сидельникова. М.:Триада-Х, 2002. - 312с.

41. Лужников Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников // М.: Медицина. 1999. - 415с.

42. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: Пособие для врачей/ М.Я. Малахова. СПб.: МАПО. - 1995.

43. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Справочник / Под ред. А.И. Карпищенко. СПб.: Интермедика. -1997.-304 с.

44. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник. В 2-х т. Т. 2: Медицинские лабораторные технологии. / Под ред. Карпищенко А.И. СПб., Интермедика, 1999, с.622.

45. Оболенский С.В. Лабораторная диагностика интоксикаций в практике интенсивной терапии / С.В. Оболенский, М.Я. Малахова. СПб., 1991. — 16 с.

46. Пат. 2222014 РФ, МПК 7 GO 1 N33/48. Способ прогнозирования развития послеоперационных осложнений/ В.П. Арсютов, И.В. Мадянов, А.А. Вазанов (РФ). № 2002115493/15; Заявл. 10.06.2002; Опубл. 20.01.2004, Бюл. № 1.

47. Пат. 2007729, РФ, МПК 5 G01N33/70. Способ дифференциальной диагностики острой почечной недостаточности и функциональной олигурии / Э.Ф.Баринов и Е.В. Чотий (РФ). № 4933848/14; Заявл. 05.05.1991; Опубл. 15.02.1994, Бюл. № 4.

48. Пат. 2051384 РФ, МПК 6 G01N33/48. Способ диагностики внутриутробной алкогольной интоксикации у детей раннего возраста/ Ю.А. Боженов; З.Н. Ерохова (РФ). № 5047637/14; Заявл. 1992.04.13: Опубл. 1995.12.27 Бюл. № 24.

49. Пат. 2175448 РФ, МПК 7 G01N33/86 Способ доклинической диагностики функционального состояния гепатоцита/ С.В. Королева, Л.Н. Юрченко, К.М. Атаянц; А.Д. Мазуров (РФ). № 2000115533/14; Заявл. 2000.06.14; Опубл. 2001.10.27, Бюл. № 20.

50. Пат. 2192007 РФ, МПК 7 G01N33/48, Способ доклинической диагностики аутоиммунного эндотоксикоза при гестации/ Л.А. Пестряева, О.М. Панасенко, Л.Н. Юрченко, Н.А. Царегородцева, А.Д. Мазуров (РФ). № 2001104844/14; Заявл. 2001.02.20; Опубл. 2002.10.27.

51. Пат. 2195652 РФ, МПК 7 G01N33/48, Способ диагностики эндогенной интоксикации при тяжелой механической травме/ Л.П. Пивоварова, О.Б. Арискина, Д.М. Широков (РФ). № 2000120638/14; Заявл. 2000.08.01; Опубл. 2002.12.27.

52. Пат. 2169369 РФ, МПК 7 GO 1 N33/48. Способ оценки тяжести эндотоксикоза у ожоговых больных / А.А. Попов, Е.А. Попова, С.И.Ростовцев (РФ). № 99103185/14; Заявл. 10.12.2000; Опубл. 20.06.2001, Бюл. №6.

53. Пат. 2029953 РФ, МПК 6 G01N33/52. Способ диагностики токсической нефропатии / Т.З. Сейсембеков, Л.Е. Муравлёва, Е.А. Алимбаев, Б.К. Айтпаев, В.Б. Молотов-Лучанский (РФ). № 5006632/14; Заявл. 03.06.91; Опубл. 27.02.95, Бюл. № 6.

54. Пат. 2077732 РФ, МПК 6 G01N33/84 Способ ранней диагностики хронической интоксикации сложными эфирами на основе моно- и триэтиленгликоля, В.Ф. Трушков, (РФ). № 93016262/14 Заявл.1993.03.29 Опубл. 1997.04.20 Бюл. № 8.

55. Пат. 2227295 РФ, МПК 7 G01N33/48. Способ диагностики почечной недостаточности В.А. Черкасов Попов А.В.; Гущенский Л.Б.; Палатова Л.Ф. (РФ). № 2002126974/15; Заявл. 2002.10.09; Опубл. 2004.04.20

56. Пат. 2180119 РФ, МПК 7 G01N33/68. Способ ранней диагностики сепсиса у новорожденных / В.В. Эстрин, Е.А. Ефанова, М.Г. Пухтинская (РФ). № 98122954/14; Заявл. 27.09.2000; Опубл. 27.02.2002, Бюл. № 2.

57. Первушин Ю.В. Лабораторная диагностика синдрома эндогенной интоксикации: Пособие для врачей /Ю.В. Первушин. Ставрополь, 1993.-25с.

58. Пирузян Л.А. Прогностический фактор риска развития патологических процессов, основанный на полиморфизме ферментов метаболизма1. ксенобиотиков/ Л.А. Пирузян, В.А. Суханова, А.Н. Саприн // Физиол.человека. 2000. - Т. 26. - № 2. - С. 115-123.

59. Полетаев А.Б. Регуляторная метасистема (иммунонейро-эндокринная регуляция гомеостаза) / А.Б. Полетаев, С.Г. Морозов, И.Е. Ковалев. -М.: Медицина, 2002. 168 с.

60. Современные аспекты патогенеза эндотоксинового шока / И.И. Салахов и др. // Успехи совр. биол. 1998. - Т. 118. - Вып. 1. - С.33^7.

61. Семенов Н.В. Биохимические компоненты и константы жидких сред и тканей человека/ Н.В. Семенов. М.: Медицина, 1971. - 152с.

62. Симбирцев С.А. Патофизиологические аспекты эндогенных интоксикаций/ С. А. Симбирцев, Н.А. Беляков // Эндогенные интоксикации: Тез. межд. симпозиума. СПб., 1994. - С. 5-9.

63. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях/ М.Б. Славин. М.: Медицина, 1989, 302с.

64. Спиридонов Б. П. Математическая обработка физико-химических данных/ Б. П. Спиридонов, А. А. Лопаткин. М.: изд-во МГУ, 1970.

65. Способ диагностики эндогенной интоксикации/ А.А. Тогойбаев и др. // Лаб. дело.- 1988. № 9. - С. 22- 25.

66. Степанова И.П. Метаболические интегральные индексы эндотоксикоза : дис. . кан. биол. наук/ И.П.Степанова. Омск, 1999. - 168с.

67. Степанова И.П. Практикум по биохимии печени и почек/ И.П. Степанова, Л.М. Дмитриева, В.В. Мугак, И.В. Конева, Н.А. Пономарева. Омск: ИВМ ОмГАУ, 2003. - 108с.

68. Степанова И.П. Теоретические и клинические аспекты неосложненных состояний: материалы межрегиональной научн. конф/ И.П. Степанова, В.Е. Высокогорский, А.Г. Патюков, О.В. Карпачева. -Омск, 1999.-С. 38-41.

69. Тарелкина М.Н. Интоксикация при шокогенной травме и ее осложнениях. Автореф. дисс. на соискание уч.степ. д.м.н. СПб., 1991, 23 с.

70. Туликова З.А. Среднемолекулярные уремические токсины (обзор литературы)/ З.А. Туликова// Вопр. мед. химии. 1983. - № 1. - С. 2-10.

71. Тюрин Ю.Н. Статистический анализ данных на компьютере/ Ю.Н. Тюрин, А.А. Макаров. М.: ИНФРА-М, 1998. - 528 с.

72. Тюрин Ю.Н. Анализ данных на компьютере/ Ю.Н. Тюрин, А.А. Макаров. М.: ИНФРА-М, Финансы и статистика, 1995. - 384 с.

73. Уразаев Т.Х. Клинико-лабораторные тесты в оценке состояния больных с острыми отравлениями уксусной кислотой : дисс . канд. мед. наук/ Т.Х. Уразаев. Екатеринбург, 2004. - 187с.

74. Федоров В.В. Теория оптимального эксперимента/ В.В. Федоров. М. Наука, 1971.-312с.

75. Фёстер Э. Методы корреляционного и регрессионного анализа/ Э. Фёстер, Б. Рёнц. М.: Финансы и статистика, 1983. - 302 с.

76. Филимонов В.И. Руководство по общей и клинической физиологии / В.И. Филимонов. М.: Медицинское информационное агенство. -2002. - 347с.

77. Хавинсон В.Х. Пептидэргическая регуляция гомеостаза / В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной, И.П. Ашмарин // Успехи совр. биол. 2002. - Т. 122, № 2.-С. 190-203.

78. Худсон Д. Статистика для физиков / Д. Худсон. Изд. 2-е. М.:Мир. - 1970.-320с.

79. Цуканов Ю.Т. Основы оптимизации решений в хирургии/ Ю.Т. Цуканов. Омск: Омская обл. типография, 1994. - 153 с.

80. Шиманко И.И. Острая печеночно-почечная недостаточность/ И.И. Шиманко, С.Г. Мусселиус. М.: Медицина. -1993.- 288 с.

81. Сб. Эндогенные интоксикации, ч.2. СПб. - 1994. - С.60-88.

82. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор)/ Г.А. Яровая // Вопр. мед. химии. 2001. - Т. 47, № 1. - С. 20-42.

83. Abramson S. Treatment of the alcohol intoxication; ethylene glycol, methanol and isopropanol/ S. Abramson // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -2000.-Vol. 9, N6.-p.695-701.

84. Albertson Т.Е. Plenty to fear from toxic alcohols / Т.Е. Albertson // Crit. Care Med.-1999.-Vol.27, N12.-p.2707-2715.

85. Fiser J. Comparison of the results of a medical evaluation of blood alcohol level and other findings / J. Fiser // Soud. Lek. 2000.-Vol.45. - N4. p.50

86. Allan R.M. Proteolysis of isolated mitochondria by myocardial lyzosomal enzymes / R.M. Allan, E. Welman // J. Biochem. 1980. - Vol. 90. - № 1. -P. 139-144.

87. Allgren R.L. Anaritide in acute tubular necrosis / R.L. Algren, T.C. Marbury // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. - 336. - P. 828-834.

88. Andrew D.L. Chemokines chemotactic cytocines that mediate inflammation / D.L. Andrew // N. Engl, J. Med. - 1998. - Vol. 338. - № 7. -P. 436-445.

89. Arroyo V. New treatments of hepatorenal syndrome/ V. Arroyo // Liver Transpl.-2000.-Vol.6. N3.-p.287-289.

90. Aviram M. Pataoxonas inhibits high-density lipoprotein oxidation and preserver its function. A poosible peroxidative role for peroxidase / M. Aviram et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 100. - P. 1581-1590.

91. Babcock G. Oxigen activation and the conservation of energy in cell respiration / G. Babcock, M. Wilstrom // Nature. 1992. - Vol. 356. - P. 301-309.

92. Baars A. The glutatione S transferaze. The role in detoxication and toxification of xenobiotics / A. Baars, D. Breimer // Ann. Biol. Clin. -1980. - Vol. 38, N 1. - P. 49-56.

93. Bataller R., Hepatorenal syndrome / R. Bataller // Clin. Liver Dis.-2000.-Vol.4. N2.-p.487-507.

94. Beck L.H. Changes in renal functions with aging / L.H. Beck // Clin. Geriatr. Med. 1998. - Vol. 14. - P. 199-209.

95. O'Beirne J., Alcoholic hepatitis the case for intensive management / J. O'Beirne // Postgrad. Med. J. - 2000., Vol. 76. - N 898.-p.504-507.

96. Cooper K. Nephrotoxity of common drags used clinical practice / K. Cooper W.M. Bennet // Arch. Intern. Med. 1987. - Vol. 147.- P. 12131218.

97. Francis G. High density lipoproteinoxidation: in vitro susceptibility and potential in vivo consequences / G. Francis // Biochim. Biophys. Acta. -2000. Vol. 1483. - P. 217-235.

98. Garzia P. Pathophysiology, clinical features and management of hepatorenal syndrome / P. Garzia // Eur. Rer. Med. Pharmacol. Sci.-1998.-vol.2. N5-6.-p.181-184.

99. Gines P. Diagnosis and treatment of hepatorenal syndrome / P. Gines // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol.-2000.-Vol. 14. N6.-p.945-957.

100. Gines P. Hepatorenal syndrome: new pathophisiological and therapeutic aspects / P. Gines // Med. Clin.-2000.-Vol.115. N14.-p.549-557.

101. Goligorsky M.S. Pathogenetic role of Arg-Gly-Asp-recognizing integrins in acute renal failure / M.S. Goligorsky, G.F. Dibona // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 5700-5704.

102. Graber M. The electrolytes in hyponatremia / M. Graber, D. Gorich // am. J. Kidney Dis. 1991. - Vol .18. - p. 527-545.

103. Grover P.H. The glutatione S transferaze in detoxification / P.H. Grover // Biochem. Soc. Transact. - 1982. - Vol. 10. - N 2. - P. 80-82.

104. Gtilberg V. Treatment of hepatorenal syndrome in liver cirrhosis / V. Gulberg //Dtsch. Med. Wochenschr.-2000.-Vol.125. N22.-p.712-713.

105. Ftiessel H.S. Abdominal pain and renal failure after alcoholic intoxication / H.S. Fuessel // MMW Fortscht. Med.-1999.-Vol. 141. N25.-p.67-68.

106. Hayasaki Y. Generation of oxygen radicals in long-evans cinnamon rats with hereditary hepatitis and hepatocelluar carcinomas / Y. Hayasaki // Jpn. J.Vet Res. 1996. - Vol. 44. - № 1. - P. 62-65.

107. Haynes W.G. The endothelin family of peptides: local hormones with diverse roles in health and disease / W.G. Haynes, D.J. Webb // Clin. Chem. 1991. - Vol. 84. - P. 485-500.

108. Hood V.L. Protection of acid-base balance by pH regulation of acid production / V.L. Hood, R.L. Tunnen // N. Engl. J. Med. 1998. -Vol. 12. - P.819-827.

109. Inanami O. Lipid peroxidation and antioxidant of sera in new born calves / O. Inanami et al. // Mag. Res. Med. 1995. - Vol. 6. - P. 249-251.

110. Jessup W. Oxidized lipoprotein and nitric oxide / W. Jessup // Curr. Opin. Lipidol. 1996. - Vol. 7. - P. 274-280.

111. Kamijo J., Massive noninflammatory periportal liver necrosis following concentrated acetic acid ingestion / J. Kamijo.// Arch. Pathol. Lab. Med. -2000.-Vol. 124. N1.-p.127-129.

112. Kasai E. Mechanism of oxidaitive damage and species difference in erytrocytes oxidized by sodium n-propylthiosulfate, cansative agent of onion induced hemolytic anemia / E. Kasai // J. Vet. Res. 1996. - Vol. 44.-№ l.-P. 37-47.

113. Katori M. Preventive role of renal kallikrein-kinin system in the early phase of hypertension and development of new antihypertensive drugs / M. Katori.// Dev. Pharmacol. 1998. - Vol. 44. - P. 147-222.

114. Knan F., Overlooked sources of ethanol / F. Knan // J.Emerg. Med. -1999.- Vol.17. N6.-p.985-988.

115. Koyama K., Diagnosis of acute poisoning / K. Koyama // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2000.-Vol.101. - N1 l.-p.794-798.

116. Korshunov S.S. The antioxidant functions of cytochrome с / S.S. Korshunov et al.// FEBS Lett. 1999. - Vol. 462. - P. 192-198.

117. Kramer H.J. Atrial natriuretic peptides and the natriuretic hormone (s): regulatory roles and therapeuticimplication / H.J. Kramer // Current Nephrology. 1996. - Vol. 19. - P. 71-98.

118. Koushanpour E. Renal physiology / E. Koushanpour, W. Kriz // N.Y.: Sprinder. 1986. - 390p.

119. Levine B.S. Natriuretic peptides / B.S. Levine, D.G. Gardner, W.K. Samson // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339, N 5. - P. 321-329.

120. Li К. Cytochrome с dificiency сauses embryonic lethality and attenuates stress-induced apoptosis / K. Li.// Cell. 2000. - Vol. 101. - P. 389-399.

121. Morimutsi M. Biochemical and clinical aspects of acute phase proteins / M. Morimutsi et al. // J. Vet. Med. Asoc. 1995. - Vol. 39. - P. 173-177.

122. Nout A.K. How to distinguish between illness, injury or intoxication in the emergency unit?/ A.K. Nout // Tidsskt. Nor. Laegeforen.-2001.-Vol. 121. -N9.-p.1055-1058.

123. Portale A.A. Physiologyc regulation of 1,25-dihydroxy-vitamin D by phosphorus in normal men / A.A. Portale, B.P. Halloran, R.C. Morris //J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83. - P. 1494-1499.

124. Pritchard J.B. Mechanisms mediating renal secretion of organic anions and cations / J.B. Pritchard, D.S. Muller // Phisiol. Rev. 1993. - Vol. 73.-P. 767-796.

125. Richardson R.M.A. Water metabolism / R.M.A. Richardson// Current Nephrology. 1994. - Vol. 17. - P. 81-120.

126. Rose B.D. Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders / B.D. Rose. -n.Y.: mcgraw-Hill, 1984. 702p.

127. Sangiiesa Molina J.R. Acute oliguric kidney failure secondary to acetic acid poisoning / J.R. Sangiiesa Molina //An. Med. Interna.-1999.-Vol. 16. N9.-p.461-462.

128. Sayette M.A. Effects of assessment frequency on subjective intoxication ratings after alcohol consumption / M.A. Sayette // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2001.-Vol. 25. - N6.-p.844-846.

129. Schrier R. W. Pathogenesis of sodium and woter relention, high-output and low output с ardiac failure, nephritic syndrome, cirrhosis and pregnancy / R.W. Schrier // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319. - P. 1065-1069.

130. Shimamoto Y. Mechanism of decrease in levels of hepatic p 450 isozymes induced by intracerebral endotoxin: independence from sympathetic nervous and adrenocortical systems / Y. Shimamoto et al. // Arch. Toxical.- 1999.-Vol. 73.-P. 41-49.

131. Sjodin B. Biochemical mechanisms for oxygen free radical formation during exercise / B. Sjodin, Y.H. Westing, F.S. Apple // Sports Med. -1990.-Vol. 10.-P. 236-254.

132. Sillanaukee P. Effects of alcohol intoxication / P. Sillanaukee // Duodecim.- 1996. -Vol. 112. N 20. - P.909-917.

133. Skrzydlewska E. Effect of methanol intoxication on free-radical induced protein oxidation / E. Skrzydlewska // J.Appl.Toxicol.-2000.-Vol.20. N3.-P.239-243.

134. Sterns R.H. Organic osmolytes in acute hyponatremia / R.H. Sterns, J.Baer, S. Eberson // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 264. - P. 833-836.