Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Информативное значение показателей гуморального гомеостаза при различных формах ишемической болезни сердца

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Информативное значение показателей гуморального гомеостаза при различных формах ишемической болезни сердца"

Е02НН0 - МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. С. II Кирова РГ О ии

~ 1 I ¡Да Ба правах оужшшй

КОПЫТОМ ТАТЬЯНА ВИКТОРОВНА

ИНФОРМАТИВНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГУМОРАЛЬНОГО Г0МЕ0СТАЗА

ПРИ РАЗЛИЧНЫХ' ФОРМАХ ШШЧЕСКОй БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

03.00.04 - Биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата биологических наук

Санкт - Петербург - 1993

¿Ьбога ацполнака в Нижегородской государственной медицин! кои иноти?ут§ и Нижегородском государственном университете ич, ГГ.и.лооачевского

Научные руководители: доктор ыедиципоких наук, профессор Наталия АркадьиькЕ.

Добро тина

хакдтдат цедицинских наук, доцент Николай Нга:олгег,ич

Ьоров кот

Официалыше оппоненты: доктор иедицикских иаух, профессор и.А.Яковлев доктор биологических наук, ст.и.о. А.Е.Антипенко

Иедуцая организация: 1 Оанкт-иатйроургскии »•овударотаеиный медицинский институт еш. академика и.н.иав^оас

Ьадпта состоитоя " | "__199 г. и _час.

иа заседании специализирован.:ого сонета Д106. ОЗ..Об в Военко-медиципоко^ академии ии.С.М.Кироии С С.Петербург, 194175, у д. Лебедева, 6

С диссертацией иогшо ознакоииться и библиотеке Военко-исдицнкской академии им. С.Ы.Кирова

Автореферат разослан "_" ,_199 г.

Ученый секретарь специализированного еовета, доктор иедицизоких наук

В.Н.А-чгксанД]

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Выяснение роли как отдельных био-;¡¡iw:ec;c.:í и иммунологических нокаэ;?íзлей, тяге и особенно, jrs >ет«ттлекса в процессе возникновения,развития и пр-грсгспрОЕЗНия к .•<глч5с:«й öoieamt оердц-з. (¡tr>?; инает vxmo>; дгл ойо-

с.човячия местч и роли патохшических нарушений и naiare»ißae сэлоешшя для его профилактики и ад&казтной теракта:. В литературе осяеврян иамэйения метаболической и иммуаанш »ческой :аиооти при разных вариантах ИБС. Kjvuíw рдгиичпо.': игепеаи длительности приводит к повреждению клеток миокарда в реауль-íuíw его 2 :~с?тг нойышводаа oiíxí^j^zí 1—77&-оспецифичесгапс ферментов (Макаровский В. В. ,1937, Herlitz j., 1985) и увеличение количества миоглобкпа (Ташматова А. И., 1936, Панфилов И А. , 1988, Forra F.',19S5). Известно, что атеросклероз как один иа факторов риска развития ИБС сопровождается изменениями в составе липидов и лкпопротекнов сыворотки крови (Лш.тсш! П. II, 19ЭЭ, .Панкин В. 3. , 1989,Руда М. Я. ,1989). В ряде ра-Сот от):с»чя9тся повышение содержания острофаговых белков таких №.'. СРВ, гапт~глсйкн, церулоллазь'Ш (Эиг»таог A. ÍÍ: ,198в,И0роч-ки« Я. М. ,1980, Krerov» J. , ? 983). Иэмекэлпл иммунологической реактивности характеризовались повышением титра протквекардгаль-нш антител (Гордиенко Г. А. , 1967, Циррахимов U.M. ,3 964,Manmk М., 1980) уровень которых тесно взаимосвязан с развитием атеросклероза (Даидаигури Л.Ii, 1987) или соответствовал глубине повреждения миокарда (¡¿тррахкмов М. М. ,1984,Теодори Я Л. ,1984).

Еьнвлены раанонаправленные изменения в количестве Т-и В -лимфоцитов (Губерман С. Л.,1980,Корочкин И. М. ,1985,Осипов С. Г., 198Б) при снижении функциональной активности Т-клеток (Воронцова Л. А. ,1982),а такие уровня иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов (Ефремуркин Г. Г. ,1980, Осипов С. Г. ,1982,Оси-

- г -

пов С. Г. ,1935). Кроме этого отмечена дисфункция системы комплемента и фагоцитирующих клеток иммунной системы ((Грейндлин И. С. ,1984,БеГГег1 Н. В. ,1988). Таким образом, накоплен богатый и разносторонний фактический материал, описьшаюадий различные метаболические и иммунологические реакции при ИБС. Трактовка полученных результатов не является однозначной. Однако очевидно, что необходим комплексный и системный подход к описании процессов, происходящих в кровотоке, к чему все чаще подходят исследователи (Лебедев К. А. ,1991),а также изучение механизмов метаболических и иммунологических реакций на различных этапах и стадиях заболевания. В значительной степени решения данных вопросов может способствовать применение разнообразного математического аппарата и, в частности, теория планирования эксперимента (Налимов В. В. ,1976) .дисперсионный и регрессионный анализ (Лисенков А. Е ,1979, Константинова Н. А. , 1985), расчет криволинейных корреляционных зависимостей (Каминский Л. С. ,1975, Добротина Н. А. ,1974,88). Остаются недостаточно изученными закономерные изменения со стороны гуморального звена иммунитета (иммуноглобулины, циркулирующие иммунные комплексы) при нестабильной стенокардии (НС) и осложненном течении инфакта ыиокада (ИМ). Не определен качественный состав иммунных комплексов и роль их отдельных компонентов в развитии /ЕС. Особое аначение в последее время уделяется иммуногенетике заболеваний (Алексеев. £ П. 1985, Зарецкая Е. А. ,1986).'Этот вопрос актуален и для ишемической болезни сердца, когда доказано участив иииунньк ' механизмов в формировании патологического процесса (Осипов С.Г. ,1985,Нитаев ЛИ. ,1985). Однако, имеющиеся в литературе данные противоречивы не только для различны^ популяций, но и внутри одной этнической группы, что очевидно связано с аколо-

гическкки условиями проливания и зависяпэй от этого патологией липндкого обмана. При этом повьпкнного внимания требует даму-ногекетикд таких £орм аайолспанкя гак нестабильная стрьогарлич и инфаркт миокарда.

Ц е л ь я работы явилось выяснение инфор-лтивкостк и значения биохимических и имыуиогенетичгсккг показателей для оценки гуморального гомеостаэз у бсльнж пьг оческой бодовяьп сердца.

Осяоааые ё 5 ; з ч я исследования,

1.Выяснить особенности метаболической и иммунологической реактивности по изучению динамики содержат« в крови миоглоби-на, липидов,среднешлекулярных пептидов, идмуноглобулинов.цкрку-лирущих иммунных комплексов при различных клиническиверифици-рованных формах ИБС.

2. Опеделить некоторые механизмы патоиммунных процессов при данном заболевании с применением (.ртрмзтиччсккх метедав,а такяэ путем идентификации иммунных комплексов.

3. Вьяснить возмгооше патогенетические пути развития ?або-ловаикя ка основе аналива ассоциаций генетически детерминированной системы И-А и исследуемых показателей гомеостаза.

Научная новизна проведенных; исследований состоит в том,что предложен и апробирован адекватный комплекс биохимических и иммунологических показателей, отражающих состояние гомеостаза у больных инфарктом миокарда, нестабильной и стабильной стенокардией.

На основании точных математических расчетов показано,что наиболее информативно в оценке состояния Сольных НИ исследоса-ние содержания иммуноглобулинов и мелкодисперсных иммунных комплексов, а больных НС - иммунных комплексов всех размеров.

Впервые иденткфициован различный- харктер злектрофорети-ческого спектра циркулирующих иммунных комплексов при разных формах ИБС.

Впервые опеделены агументно-функциональные откс^ения шх-ду исследуемыми показателями гуморального гомео-зтаза, перераспределение которых и изменение тесноты связи показателей на различных этапах и стадиях заболевания свидетельствует о разной степени разбалансированности гомеостаза.

Установлены иммуногенетич&ские особенности больных ИИ и Ю, а также связь нарушений реактивности организма при ИБС с антигенами гистосовместимости.

Практическая и теоретическая значимость работы. Результаты исследований могут использоваться для оценки тяжести состояния, различных групп больных ишемической болезнью сердца, дифференциальной диагностики ее форм, а также характера течения заболевания. Определение иммуногенетических характеристик (антигены и гаплотипы системы НЛ) при диспансеризации населения позволяет выделять на основании проведенных исследований группы с факторами... риска развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, а также общую предрасположенность к возникновению ишемической болезни сердца.

Расчеты нелинейных корреляционных отношений, между иммунологическими и метаболическими показателями позволили выяснить возможные механизмы развития той или иной формы ИБС.

Реализацияработы. Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы кардиологических отделений городской клинической больницы N 38. Проведенные методические разработки используются в учебном процессе ва кафедре

молекулярной биологии к иммунологии Новгородского университета в :сат-:еетвэ ситуационных задач по pay ''Еиоиэяицйкакго м-гтодч исдодзегякя " для етуж«*тов Лиг<.»хг:гг этого факультета. Еэдго-TGSi^nc три c."i'y*'9í; :;vkhx г.^ло'.^ьпс ргГоти ч ч-:ткт-г 'ч.'рсог.кг г^о/ядоз-гшге.

Ьа гааяху рыяосягот следуй::;«? полож-няв

1. й.ЩС»Г.-Н ;Í:¡T,:P'.'--ÍTÍ;JU:!'': лг^'-.-агС' "íi (битдаич«!-кнх « 'лозкгес.-.иэм-?-. гунг.р'иьногт гочэ-wCi'iaa прп rfncMax ИБС, при атом определенна ¡с.огло-бина и Kl-ii и MejsoíKcncpr^t.?: ял^униы* ким-илсн^» ius-ei

ние о оценке тяжести состояния больных КМ, а количество средие-колекулярных пептидов,содержание и состав циркулирующих тозг/н-ных комплексов определяет течение заболевания у Оолънюс ГС.

2.Расчеты нелинейных корреляционных отношений позволяют определить аргумэнтно-фуккционапьнаэ зависимости меяду кммуно-лпгпческими к ¡/етабодич^сктыл ггсг-г-мт'-.^ями и на основа т/.чзсквге о/Е'-данга выяаить нопдата:-.-ws саяиа!.« ,>друа-ши гскэ-остзрз, г.ри различных вариантах К2С.

3. as-^jht» ИЭС, инфарктов штс.мрдз / ..-«cs^rtíisbfeca cícsgkv дией раз дичатся специфическим кчйсром ангпгоиоз « гаплотшгав генетичесю; детерминированной системы HLA.

Апробация работы. Основные похахета

диссертации дололены на заседании кафедры внутренних болезней N2 КГШ1 (1688г.) к объединенном заседании к&фздры внутренних болезней N2 ¡¡ГНУ. я кафедры иммунологии « колекулярноЯ биолопиг ЛГУ (1991г.), на конференциях молодых ученых Нижегородского мед. института (1987.1983гг), на конференциях молодые ученых Взлго-Вятскзго региона (19S7,1389гг.), на Сисхи шчеекч» обдаст-ве (1888г.), шиагунологическом оСсеетве г.Нижнего Новгорода

(1В90г.),на 1-ом съезде иммунологов Узбекистана (1В91г).

Публикации, to теме диссертации опубликовано 3 статьи в центральной печати, 4 депонированных рукописей, 2; статьи в сборниках начных трудов, 4 тезисов докладов из конференциях Всесоюзного и регионарного уровня.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диссертационная работа изложена на 120 страницах печатного текста,иллюстрирована 20 рисунками и 18 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав, включающих материалы собственных исследований, выводы. Указатель литературы составлен по главам и включает 244 отечественных и 73 зарубежных авторов.

Характеристика контингента об- , следуемых и методов исследования Обследовано 208 больных ииемической болезнью сердца, при этом разные группы включали от 10 до 75 человек. Изучались следующие формы заболевания: - инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия (НС), стабильная стенокардия (СС). Диагноз заболевания верифицировался согласно рекомендациям ВОЗ. Группы и объем исследований представлены в табл. 1.

Биохимическое и иммунологическое обследование проводилось при поступлении,на 3,5,7 день болезни - острый период, а затем раз в неделю до выписки.

В работе использовались унифицированные методы биохими-•ческого и иммунологического анализа (табл.2). Все данные обработаны методами вариационной статистики. Проводились рассчетьп коэффициента вариации, формы распределения пцкаэателей, информативности по схеме двухфакторного дисперсионного анализа и

_ ¡7 _ «НННН V ♦

Таблица 1

ОШЯ ОБЪЕМ НАЕШ5ЕНЙЙ И ИССЛЕДОВАН®

Шкавателя (число исследований)

1 да I СШ 1 (Липи- ( 1 ¡<грак-ЩйК 1 Сра;:- —,—( | I ИГ |Н.Л|

I I ! ды 1шгл ( ¡ции 1 1 1

Группы 1 1 1 1 1 • 1ЛПИЛ 1 |ПИК 1 1 1 1 1 _ 1

МИОКсфДа 440 240 83 - 854 24 1236 67

В том числа:

игаший ин-

фаркт миокар-

да (ИМвв) 324 485

повторный ин-

фаркт миокар-

да (Штовт.) 300 450

осложненный

инфаркт шо-

к»р«.ч (:л.Ьсл.) 240 350

Шст.чоильиап

стенокардия 190 270 1310 5В 570 34 1455 73

3 тем числе:

легкого тече-

ния (ПНСлт) 470 пг, <оО 350 26 525

тяжелого те-

чения (ПНСтт) 440 16 370 8 655

впервые воз-

никшая (ВВС) 400 17 25 0 375

Стабильная

стенокардия 135 150 320 26 312 10 468'

Здоровые 20 50 70 31 80 13 120

ВСЕГО 785 710 1788 1С» 2226 ее 3339 140

Примечание: ЫГ-миоглобин. СШ-среднемолекуляриыэ пептиды двух Фракций, ляпвды-общиЯ холестерин. липопротеины низкой плотности, ЦИК-цирбкухиругоие иммунные комплексы,' включающие ывяхо^ дисперсные и крупно дисперсные, ИГ-иммуноглобулины классов А, Ы, 6. ЛЛП-липопротеины низкой плотности

- о -

ТаЗлэда 2 МЕТОДЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В РЛЕОТЕ

-i-1-1-1

1&тод | Автор, год | Чувсгвитель- I Ч;;ело | I . | кость }сбслэдо-| i | шгода | ваккьос | --1-1-1-1

БЛОХ И Определение ииогло-Снла

Определение живности креагинфоефоки-казы

Определение сбгрго холестерина Определение кода- ' чэства ЛШ Разделение фракций ЛПНП

Определенна средне-шдекуляркьа: пептидов

ДИск-электрофорез белков

И К Ц У Н О Л

Опредалзаиа циркулирующих ишунних

кс1л1л8кс02 .

Определенна иммуноглобулинов методой радиальной иыцуно-дкффузий

МИЧЕСКИЕ Разработчик ГШШЭМ, 198S Токарская 3. R, 1971

ЙШК, 1952

Б7рштейн, Са-кай, 1970 Титов Б. Е, 1Q78

ГаСриа.аян Е И., 1081

Мадер Г., 1871

ОГИЧЕСКИЕ Гриневич II Г., 1981

tenohim а,

1065

МЕТОДЫ 0,5-4,0

нг/ил 123

о, ой июль/л

0,2-0,3 шэ мл/л 0,2 шаль/д

129 220 220 115

37

15-25 фракций 80 МЕТОДЫ

ИГ-A,Q -2,4-3,0 июль/л, ИГ-М - 1,5 ьшоль/л

Определение ант иг е- Terasaki Р., нов KLA 1964

МЕТОДЫ СТАТЙСТЙ Я МАТЕМАТИЧЕСКОЙ О Коэффициент вариации

243

248

Многофаеторный дис-йэрсионный анализ Расчет нелинейных корреляций

Лисенков А. Н., 1979

Кашне кий JL С., 1964

140

Ч Е С К О Я БРАБОТКИ

все показатели

НО зависимостей

путем ¡¡острое;;;;- рогрэссияниг уравнений, криволинейных корреляционных отношений. Указанные рассчетн били ссуг<ествлеян группой инда.'.ероз ПЯЯ кхаягк яр» ЧТУ т Лобачевского. Еяуу-ногенетяческий анализ лровэлплоя па Спге лаборатории типнрсяа-якя тканей ООлшхкс-Я стгигдкп пег/плп;ат?я «грови.

Результаты и с с л о л о в а н и й ¡югут Сыть йог-детар пены в виде следу»«« и аакяячояяй.

1. Ошсанае негазторих биэхкдочвских нм.сунологических реакций при различных вариантах лечения ипемической болезни -~Г."'Г- Получеямн» « 5>«£югй ДЯННЫО ПОиши. угтапсг:-"!, «гге степень и характер деструктивных изменений в сердечной мышце югут Сыть охарактеризована по определении содержания в сыворотки крови миоглобина. Он регистрируется раньиэ.чем ферментативные тесты,медленно нормализуется и повторно повышается при осложненном течении заболевания. Его значения достоверно выпи (в 52-54 р?эч) у больных с граисиуралышм ИМ по сравнении с нетрансмурмьнкм. При НО частота выявления миаглобкна одинакова о •истсти'! повышения кардиоспецифическж ферментов и его экачс-нил не достоверны по сравнению со здоровыми лицами. В тоге вре»-я особый интерес представляла группа больных для которых характерно повышение только уровня миоглобииа,а тяжесть состояния коррелировала с повторными эпизодами его повышения. В связи с этим, для больных НС необходимо определение и того и другого показателя с индивидуальным анализом в динамике обследования.

Результатом поступления в кровоток продуктов структурного повременил является эндогенная интоксикация. Наш показано, что иарл рем этого процесса является определение средне-мО-декуляркьзе пептидов (СЮ!), которые образуется в результате за-

стэйкш и деструктивных процессов. Они обладают выраженным токсическим действием, повреждая мембраны клеток и оказывая прямое влияние* на биоэлектрически активность сердца (Корчкин И. Ы.). Показано достоверное отличие содержания СШ от здоровых лиц для больных острыми формами ИБС. Однако при этом выявлено повышение 21ЛИ (фракция содержащая ароматические аминокислоты ) только при инфаркте миокарда, СЦП2 (фракция нуклео-протеидов) в обоих случаях, отсутствие нормализации СШ при нестабильной стенокардии. То есть наличие СШ в крови больных острыми формами ИБС не только свидетельствует о наличии Бвдогенной интоксикации при этих заболеваниях, но по их качественному составу и динамике выведения можно прогнозировать прогрессировали© и стабилизацию процесса.

Немаловажное значение в развитии и прогрессировал;»! ИБС икает содержание в крови липидов и липопротеинов,которые кроме общеизвестного атерогенного действия, обладает выраженными пов-•ревдавдими свойствами,особенно в окисленном виде, и являются Сильными стимуляторами антителообразования. В крови исследованных нами больных разными формами ИБС выраженные изменения в содержании холестерина и js -липопротеинов выявились при Ш и ШЮтт (на 25 - 60S для холестерина и на 100 -U1QX для ЛПНП) по сравнению со здоровыми лицами. В тоже время при ВВС и СО отличия от уровня вдоровых были менее значительны и составили 10 -201 для' хше-стерива и 90Х для ЛПНП • При этом и спектр липопротеинов оказался наиболее патологичен в группе ПНСтт. Нарушения в соотношении лияопротеиновых фракций регистрировались у 100 Сольных этой группы по сравнению с SS - 581 у больных другими формами стенокардии. Основная причина этого очевидно » дефектах процессов превраириия ХС и транспорта липопротеинов, что

2 СВОЯ счэрядь приводя? К И31ЯЯ9ЯПЯМ «WpopeawrSPnCRRX сзейств и вызывает нарзстакие гкгечсик (Шеал 2. А. , i985,?y£i У. Я. ,1330).

Haver с соавт (V-'2) ует~,ков'.1л.что 0CH;'Sbüva ■' ■■*•>•. зыгалхими атгрогеннке лиикд^, циркулкпуазде я :<roBir, являются ишуногдобулюш U и G. ..im образу»? комплекса, з которгсх холестерин и ЛПКЛ являтася знткх еиам;: (Тертсв " В, ,lStä) ,а ку;г/но-глобудюш - антит злами. Гг.'/ит.! оСр~ее»,кайф,? кгтяСолгчеека« изменениями и иммунной системой имеются определенные отноиеняя, которые не могут не ""»тъ значения в рч^актпи ягйУмезготтнг " должны быть тщательно проанализированы, и правде всего,необходимо охарактеризовать состояние иммунитета при разных формах заболевания.

Анализ иммунного статуса вкяпчает в себя исследования как клеточных,так и гуморальных факторов иммунитета. В своей работе мн ограничились описание!?. , сгпззлтг.~ с Ауяяугояя-рованкем Р-систекы иммунитета, т. как ниогочкславкиai исследованиями других авторе» при ЙЭЗ устэюг-^ дксЗ&аакс мэаду клеточным л гуморальным иммунитетом с преобладанием актиэкоота гуморальной рэакцкйСБйсмушкин Г. Г. , 1980,Осипов 0. , 1985,86, Корочкин И. М. , 1935, Ал¡¿азов В. А. , *:38Э).

В результате прозеденаых исследований было установлено, что интенсивность антителообразования зависит от степени антигенной стимуляции, то еегь от количества структурированных и острофазовых белков, атерогенй!« липидсв,поступающих в кровоток при развитии заболевания. При этом у больных KU выявились закономерные изменения в содержанки иммуноглобулинов. Так у впервы? заСолевпих они эбкагутзаххсь на 7- 14 сутки болезни, а при повторном Ш определялись с первых дней.

- 12 -

Особый интерес представляли больные с осложненным течением острого периода заболевания, когда на 3-5 день наблюдалось резкое снижение,"провал" в содержании КГ-(3,а затем его значительное возрастание в подостром периоде. При а тс:.; ссхааиые иммуноглобулины, подобных изменений не претерпевай;. Диалогичная ситуация - описана ранее для спортсменов поем интенсивной физической и эмоциональной нагрузки (Кузьмин С. Е ,1982,Перажн Е. Б., 1985). По-видимому таким образом ("исчезновением антител") организм реагирует на сильное стрессовое воздействие,каким в значительной степени является осложненное течение инфаркта миокарда. То есть подобную картину можно характеризовать как общую шоковую реактивность организма. При стенокардии достоверные из мененил в количестве иммуноглобулинов выявлены только в группе ПНСтт,что очевидно обусловлено большей частотой некрозов различной степени у этих больных.

Что касается исследований циркулирующее иммунных комплексов, то в проведенных исследованиях выявлена неодинаковая роль ЦИК разных размеров в формировании и развитии патологического процесса. Ш величине агрегатов ЦИК разделяются на .мелкодисперсные (const седементации 11 S) и крулнодиспэрсные (const седементации 19 5),чем определяется их различная пато-генность (Earnett E.V. ,1079), Преобладание того или иного типа ЦИК определяет тяжесть и прогноз заболевший (Стручков ЕЕ , 19б&).

При анализе полученных данных было установлено раннее и ' интенсивное образование ЦИК при впервые возникшем ИМ,наличие процесса их укрупнения в остром периоде заболевания при повторном ИМ, адекватная динамика, коррелирующая с -образованием иммуноглобулинов при осложненном течении Kit При всех формах

ягезокардий уровень ДИК бш ёиачательно зыко,тег при кнфзрягв с цервчх дней наблюдения до выплскг: по .иьных. СчеыцчЮ юдсЗва* яинампкл являггт ¡¡/¿.пстшем '.»мгиг::тэгс всг.^йоттач 1а иммунную сьсгь*му атерс^клеротич-'ккчч п^пво^ов и м-.роь.п:-"•озоа миолу.да при зтом тил« ГЯО.

Волее интегрированную лч^зр.'-ацив н^сет е ггг>гф$:цнэяг-гкосенн-т ПИК ряг.сгшс;' д>~персности. еизлл, чт-о и 19 обследования все »аз^ц^с.чты ?рудг.:.>уйтсд ьсг.руг гг-рмч, с ^¿рлогс ТО ?л-й происходит их порэгрупировкз и

шгксе разделение: ушььиенкз агго при всех Ш, увеличение при ПЖлт и ПШт;-, ¡юэффициенты больных 'ВВС и Ж не изменялись. Уменьшение коэффициентов, как следует из тех тв исследований (Стручков, 1885), характеризует благоприятное течение заболевания при адекватной терапии, в то вреия как щенъжже или сохранение на том ¡га уровне говорят о продолла-щекся патологическом процессе. Эти гсл^пто-биохимачеекке са-юставления воамояко обменяет гот что Сольные веста-

¡аяаиой етенокардкэй пере^дически пои- зово поступает в стадко-ир с ухудшением состояния, а у 27/'ка них развив?;» квфаргсг моглрда.

Особый интерес в плане оценки патогегттичвскгго значения имунких процессоз к_кет установление глчйствэйного состава шцунных кокгиемсов. Ваш выявлено, что в ЦИК здоровых лиц и юльных Ш отсутствует ИГ-Л. В то ж время у борных Ш они одентифвдировались наряду с ЙГ-М н ИГ-а, которые тпкнз обиару-швались и при Ш. Одновременно выявлены и другие изшнения в !еляоЕом спектре: различное содержание альбуминов, траксфери-¡ов и др. белковых фракций, выделяе»&*х путем элаятрофороеа в [олиакршииядном геле. Проведение исследования позволили

предположить, что ЦИК, осаждаемые из сыворотки крови с, применением подиэткззнгликоля, представляют собой адсорбционные комплексы различных белков, каждый из которых несет особую функциональную нагрузку в процессе выведения из организма антигенного материала. Наибольшее значение при этом принадлежит альбуминовой фракции, нарастание которой имеет четкую тенденции при переходе от острого состояния к состогхкв стабильности Другие жа белки очевидно выполняет посредническую роль при формировании патологических ЦКК ( рис.1).

Г)

Прогрессирующая нестабиль- Стабильная стенокардия яая стенокардия

_ альбуминовая

I_1 зоиа

Ивдикация

посгтраксферри новая зона

траксферрико-вал зоиа

иакроглобулино-вая зона

Рис. I Распределение белковых Фракция (в£) в составе Ш1К (слева - БИК, справа - М1К)

- 15 -

2. Информативность я пзаимозависимости показателей гуморального гсмеостаза в оценке состояния больных иве.

Исходя из теории планирования эксперимента (Налимов К & , 1976) установлений клинико-йиохиыичаеклх коррс-ллцип, выяснению информативности показателей и выбору комплекса, наиболее Г"рг!т?ри?угаего остроту и тяжесть процесса способствует применение математической обработки полученных данных и, в частности, дисперсионный и регрессионный анализ. Расчеты были яровгдепы тоаьяо для иммунологичьс^к покага-гсгей так как они оказались самыми вариабильными с плохо выраженными меетрузпо-выми различиями. Условиями исследования явились тяжесть больных (то есть группа) и острота процесса. Шстроенны регрессионные уравания обиэго вида:

У - ГО + ИМ + В2Х2 + В1Х1Х2 + В2221 + В22122М2 гдз У - исследуемый показатель,

XI •- характеристика тяжести процесса, Х2 - характеристика остроты' процесса, В0,В1,В2 - расчетные коэ№щиеити,

г1,г2 - коэффициенты, отражающие степень взаимозависимости изучаемого показателя от остроты и тяжести процесса (условий исследования).

Они оказались сложными зависимостями с квадратичными и кубическими эффектами взаимодействия для всех показателей у больных НС и СО, и только для ИГ-А и ИГ-В у больных Ш Шявление а моделях квадратичесгсга и кубических коэффициентов (2, свидетельствует о выявлении большей аависисмости исследуемых покаааталай от остроты и тяжести заболевания. Поэтому,несмотря

на отсутствий изменений в содержании ИГ у больных НС слояньк уравнения регресош очевидно отражают разнонаправленное влияние Большого числа как средовых, так и эндогенных фаоторов н; и(.о.г/(!нуп систему при этом заболевании.

Установлено,что для оценки состояния больных ИМ наиболз! значимо определение иммуноглобулинов, особенно ИГ-В и мелет дисперсных иммунных комплексов. Одновременно уточнены ером обследования больных, когда изменения показателей имеют такси шльную выраженность. Так при ИМ ш оказались 1 и 7 сутки дл иммуноглобулинов,поступление и конец лечения для кммунны комплексов. При нестабильной стенокардии сроки изучения кммун них показателей такого значения не имеют.

Взаидаотнопония и взаимосвязанность параметров, как прави ло,оцениваются путем расчета корреляционных коэффициентов. Обычные расчеты корреляций (г) в большинстве своем теряют информативность,связанную с нелинейностью изменений покаэате лей в динамике патологического процесса. Поэтому более приемле иш нужно считать определение коэффициентов криволинейных ког реляционных зависимостей (Каминский Л.С.,1969),которые поэве ляп выяснить механизмы протекания реакций с участием исследи емых показателей. В работе рас читаны корреляционные отношеню между иммунологическими показателями (внутри одной сист< мы) , иэвду иммунологическими и метаболическими показателя) (липиды.СМП) для характеристики мемсистемкых взаиыоотноаенк Анализ тесноты связи иммунологических показателей в д наыика осложненного и неослояненного Ш обнаружил разбаланс рованность иммунного гомеостаза,особенно в остром периоде з бодевания. В то время как содержание ЕЖ увеличивается наблвд ется снижение степени еавчсимости медду ДКК и ИГ и наоС

рот. При этс:.: коэффициенты корреляции хотя и остаются высокими, но значительно снижены по сравнении со адоровм,о1 лицами. Подобный Факт очевидно можно рассматривать как временное нарушение процессов образован/л иммунных комплексов в условиях ауто-и'олункой пгсологни. Подостри же период в обоих случаях характеризовался выравниванием корреляционных связей.

Для наглядности корреляписяике отяою?ния можно изобразить графически (рис.2). Известно,что сакзь между показателями считается значимой при коэффициенте корреляции больше 0,3, а аргу-изптша! будет признак, ¿¡ля которого ( } >9,1. Если в нор-

ме иыэют дасто в основном сбалансированные отношения между показателями ( %/у - ¡¡^ ) < 0,1, то при патологии появляются сложные аргу^нтно-функцискальтя зависимости, динамика которых может характеризовать течение гуморальных реакций. При этом может происходить смена ведущих (аргументных) и второстепенных признаков;что :::.гэет место например при инфаркте миокарда (на рис. зерхняя линия - ведугций признак) и свидетельствует об изменении механизмов взаимосвязи параметров.

При стабильной стенокардии и ПНСтт (рис.3) коэффициенты корреляции также были значительно снижены по сравнению с нормой (не превышали 0,4 и 0,6) и свидетельствовали о слабой и средней степени взаимовлияния показателей. Возможно это является следствием подавляющего влияния другкл процессов (таких как атеросклероз) на активность иммунной системы. В тоже время отсутствие различий здоровых лиц от больных ШКлт можно расценивать как адекватный ответ на антигенное воздействие. Изодина-ковая степень корреляционной зависимости между ИГ и ЦИК у больных разными формами ИБС при практичсеском отсутствии достоверных различий их в сыворотке крови очевидно обусловлен^

I между . !,1ИК и ИГ-А 1 меяду МИК и ИГ-А

J-1-1-1_1_1_I_I_I_I_1.

I 3 7 14 28 I 3 7 14 28

Ч ко яду МИК и ИГ-П мхду МИК и ИГ-^

Рио.2 Корреляционные взаимоотношения между иммунологическими показателями при неосложнвнном /слева/ и осложненном течении инфаркта миокарда

- МИК---ИГ-А --- ИГ-.М —*—ИГ- Ц

ПНСлт

ГШАСтт

Г,01. |

0,31 0.6 0,4

■7 чежцу МШ и НГ-4 »1 »гаду ПИК и ИГ-А ц ул^у ч ЦГ-А г Г

„ { __

0.4 И ^

• I

острый перед • острый период гшкпеой период

-X.

вкписмой пгрдад опиской г 0, 1 « }1Г-";! Ч, аэяду МИК и КГ-М (I мевду МИК и ИГ- М

острый перед остри;', период екпкской период

пе ре« оеурй перед шшской вотиерой

«I кеяду МИК к ИГ-$ « иезду Ш и ИГ-3 ц це.тду «Ж и ИГ«$

перед острый

внпиской период

перед острый перед выпиской период. выпиской

период

Рис.3 Корреляционное взаимоотношения мелду иммунологичосгини показателями в динамике у больных стенокардией

--МИК --- ЙГ-А ---ЙГ-М -<— Г-

- го -

качественным составом ЦИК и в частности нарастанием в них альбуминовой фракции. Возможно патология различной степени приводит к агрегации имцунных комплексов с альбумином и друлая белками, которые могут играть посредкическуи, азщггну» или транспортную роль,обуславливая снижение связанности чсжд/ собой антигеиа и антител. В тоже врек у здоровых лиц он/ не нагружены дополнительными белками и коэффициенты корреляции кшвг высокие значения.

Расчеты козфф;щиентов корреляции между иммунными показателями и СШ выявили высокую степень связанности медду ни-ни. Например,СМП -БИК 0,63 -0,59,СМП - НИК 0,75 -0,70,СМП - Ж 0,88 -0,37,СШ - ЛПНП 0,92 - 0,70 для больны инфарктом миокарда, 0,51 -0,78,0,42 - 0,90,0,98 - 0,68,0,90 - 0,65 соответственно для больных нестабильной стенокардией. При этом в остром периоде заболевания иммунные комплексы и липиды выполняют доминантную роль аргумента,а позднее взаимосвязь становится прямолинейной и равнозависишй при высоком (;>0,9) коэффициенте корреляции. Аналогичная ситуация обнаружена также в отношениях; иммунные показатели (ЦИК,ИГ) - липиды. Нз при нестабильной стенокардии ведущим признаком являются иммуноглобулины к иимунные комплексы, а при инфаркте миокарда - липиды. Все сказанное свидетельствует о наличии разных биохимических и иммунологических механизмов формирования патологического гомеостаза при этих формах заболевания. Очевидно при инфаркте миокарда первостепенное значение имеет резкое прерывание кровотока,а при нестабильной стенокардии - различные гуморальные реакции.

3. Иымуногенетическая характеристика больных ИБС.

Исследование распределения антигенов системы И.А у Соль-

ных острыми формами ИБС (инфаркт миокарда,нестабильная стева-кард5!я) позволили установить изменена в антигенном составе локусоз В и С. Так в общей группе болъкьпс достомско таг^э встречаешь анткгзкы В»1,СИ,С'*5,при инфаркте шюкдрдз дополнительно повышалась частота встречаемости СМ,а при нестабильной стенокардии А30,Е1Б,Е35. Одновременно били гилзлеии избиения и з частоте встречаемости сочета:»^ зяткгенов - гаплоти-пов. фи атом повышенная или сниженная встречаемость отдельных-, антигэзшз КОр^еЛНрСЕШЗ С "ОЕХЛЗГПНСл ^сгстотгй 2СГр?Ч19!«™?ТИ содержащих их гаплотиной.

Сопоставление иммуногекетических маркеров больного с характерными для него изменениями метаболической и иммунологической реактивности позволнло зьивить корреляции с наличием антигенов. Шпример, при стойких нарушениях в иммунном гомеостаае (все показатели в динамике обследования выше X + чаще встречались АЗО, ЕЁ1, В35. При патолог липидного обмена Е16,прк сочетании* изменениях - Ш1,а отсутзтвй-.з каких-либо поломок ■ реактивности ассоциировалась с наличкам В£2. Таким образом, с помотаю иммуногенетяческого обследования с достаточной степенью вероятности можно поедпололить воашжяое развитие и даяз вариант течения ИБС у индивида. Довольно большой набор специфических антигенов и гашготипов при этом заболевании несомненно связан с его полкгеняостыз, зависимостью прогрессировала от самых различных факторов как эндогенного, гак к средового происхождения. К последним в значительной степени можно отвести своеобразные экологические условия йшэгородского края.

- 22 -вывода

1. Выделен информативный комплекс показателей для оценки гуморального гомеостаза при различных формах ииемичеекой болезни сердца. Наибольшую диагностическую значимость при инфаркте имокарда имеет определение миоглобина,иммуноглобулинов, мелкодисперсных иммунных комплексов, а при нестабильной стенокардии значительно увеличено содержание в сыворотке крови всех типов иммунных комплексов и среднемолекулярных пептидов.

2. Установлены клинико-биохимические корреляции изменений иммунологических показателей от характера заболевания.Высокая степень информативности в оценке тяжести состояния и остроты течения патологического процесса получена для ИГ-А и ИГ-б при инфаркте миокарда для всех иммуноглобулинов и иммунных комплексов при нестабильной стенокардии.

3. Показано, что изменение белкового состава циркулирующих иммунных комплексов при их качественной идентификации затрагивает преимущественно альбуминовую и макроглобулиновую зоны, выявляемые при диск-электрофорезе в полиакриламидном геле. Нарастание альбуминовой фракции имеет прогностическое значение так как сопровождается улучшением клинического состояния больных.

4. Анализ нелинейных корреляционных отношений, между иммунологическими и метаболическими показателями выявил;

а) разбалаксированность иммунного гом?остаэа при инфаркте миокарала,

б) при всех формах заболевания содержание среднемолекулярных пептидов как маркеров эндогенной интоксикации по мате-м:1ти'.--=с:<01,'у скианип зависит от урсвня иммунных комплексов,

- 23 -

холестерина, липопротеинов низкой плотности,

в) содержание холестерина и липопротеинов низкой плотности является аргументным признаком в отношении иммунных по-газателей.

5. Инфаркт миокарада и нестабильная стенокардия различается ассоциациями антигенов и гаплоткпов системы гистоссв-ыестимости. Повышение частоты обнаружения В1б и с нижние В5, В7, В15 у больных ишемической болеэньв сердца имеет место при наруиениях в липидном обмене. АЗО, В21, В35 достоверно чаще встречаются у больных ИБС со стойкими изменениями иыцушганг показателей. Одновременные нарушения липидного и иммунного обмена у тех же больных обнаружены при носительстве В41.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ ГО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности изменений циркулирующих иммунных комплексов к иммуноглобулинов при инфаркте миокарда //Современные лабора-торно-икструые.чтальные и :датематические методы ■ в диагностике, терапии и реабилитации больных инфарктом миокарда - Горький, 1986.-С. 18-21. (соавт. Н. А. Березина)

2. Динамика иммунологических показателей у больных инфарктом миокарда //Рукоп, депонир. во ЕНИИМИ Ш СССР N 572. -1987 (соавт. Л. А. Цудрова, Е. Ю. Иванченко, 11 А. Березина)

3. Диагностическая информативность гидрометрического ш-тода определения шоглобина при инфаркте миокарда //Рукоп. депонир. во ВНИИМИ Ю СССР N 573.-1987 (соавт. Е. а Иванченко)

4. Некоторые механизмы иммунного гомеостаэа при инфаркте и:окарда//Вэпр, шд. химии. -1988. -N б.-С. 53-57 (соавт. Е А. Добротина, Ы. А. Березина).

-S4 -

5. Характер циркулирудцкй гоэдганах комплексов, ваявгяешх пр;: iавэишгской болззнз сердцз//Рукоп. деяопир. во EHlíííliíí Ш СССР N 177S5.-1089 (соавт. О. Е Цжуюва)

6. Диагносгичвская ценность исследования миоглобвяз в б;:э-логических иидкдстях у больных различии:.® фориаш ИЕэшческой болезни сердца//Опредедэпаэ ниогдобина в биологических жидкостях: Клиническое значение. - СС. науч. тр. - Обнинск, 1330.- С. SE-40 (ccasT. Н. Н. Боровков, К. А. Е^кка)

7. Сравнительная ценность определения шагдабкна у больных рззкгзя* формами ивемичэской болезни сердца//Тер. арх. -1991.-М 9.-С. 139-142 (соавт. ЕЕ Боровков, Я. A. EJrCiraa)

8. Корреляционные, взаимозависимости мэяду лмыуиологичаск-И ь^ТЗйиДКчвСКИМ** ПОКЗЗоТбЛЯш! У vu ЛЫГЫХ С О"*

хвзкью сердца//Теа. до;с2. науч. коифер. молодых ученых Бсл-го-Х-лтского региона.-1987.- С. 217-218 (ссавт. JL 2. Заказана) ..

9. CöccKG3SK5i3 ¡a анализ KGPE'JJ реакции* и ик^ормзтгшкостл показателей юйгукодогичзского гомэостаза чзлове1са//Тез. докл. Всесоюз. конференции "Математическое моделирование систаиа иммунитета я инфекционного процесса". - Новосибирск, 1S39. - С. 50 (соавт. Е Л. ДоСротина, А. А. Черников)

10. Методические подходы оценки динамики имиуиологичэско-го гокзветйзн (ка приизрз иввыкческой болезни сердца)// Тез. дою. 2-го Изадунар. симпозиума "Реабняита^ш юа»уняой системы". - 1990. - С. 46-47 (соавт. Е А. Добротина)

,11. ISscto системы HLA в комплексной оценка гамзостаза при ишэшчьской болезни сбрдца//Тез. докл. • 1-го съезда иммунологов Узбекистана.- 1091.- С. 118 (соавт. Е А. Добротина, К. 1' Казакова)

12. Значение средне молекулярных пептидов сыворотка крови при острьк формах ишмзкеской болэани сзрдца//Лаб, дело. -1BS1.- N 10.- С. 18-21 (соавт. Н А. ДоСротина,' ЕЕ Боровков, О. В Четверкияа)

ПСЯ1 *С SAK.Nf 20/С Т»Р. 100 ОК. 1,3 П. Л. 03. 02. ЭЗг.