Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Индивидуальные особенности кинетики остеотропных веществ

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Индивидуальные особенности кинетики остеотропных веществ"

На правах рукописи

003 161949 Стариченко Вера Ивановна

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КИНЕТИКИ ОСТЕОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ

Специальность

03 00.13 - «Физиология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

2 5 0«Т

Челябинск - 2007

003161949

Работа выполнена в Институте экологии растений и животных Уральского отделения Российской Академии Наук, г Екатеринбург

Научный консультант доктор биологических наук, профессор

Любашевский Наум Моисеевич

Официальные оппоненты- доктор медицинских наук, профессор

Сашенков Сергей Львович,

ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия»

доктор медицинских наук, профессор Осипенко Артур Васильевич,

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия», г. Екатеринбург

доктор биологических наук Толстых Евгения Игоревна,

ФГУН «Уральский научно-практический центр радиационной медицины», г Челябинск

Ведущая организация* Российский научный центр «Восстановительная

травматология и ортопедия» им ГА Илизарова, г. Курган

Защита состоится « 8 » ноября 2007 г в « 10-00 » часов на заседании диссертационного совета Д 212 295.03 при ГОУ ВПО «Челябинский государственный педагогический университет» по адресу: 454080, Челябинск, пр им Ленина, 69, ауд 116.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки Челябинского государственного педагогического университета

Автореферат разослан « » октября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук, доцент

Ефимова Н В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы определяется двумя аспектами -общебиологическим и медицинским Теоретическая важность проблемы индивидуальной вариабельности метаболических процессов проистекает из того фундаментального положения, что дискретность жизни представлена индивидами с присущими им морфофизиологическими особенностями, играющими важную роль в жизнедеятельности. В медицине значимость индивидуальных особенностей организма человека давно признана как принцип отношения к каждому пациенту, требующий всестороннего его исследования. Данная работа посвящена частному, недостаточно разработанному вопросу этой проблемы — индивидуальным особенностям кинетики остеотропных веществ.

Особенности структуры и физиологии костной ткани позвоночных животных и человека обусловливают ее важнейшую роль в депонировании в скелете многих минеральных веществ и соединений, которые в силу высокой тропности к кости принято называть остеотропными Их аккумуляция в костной ткани достигает 90-99 % от количеств, депонированных в организме, поэтому накопление в скелете определяет их функциональную значимость

Остеотропные химические элементы, в том числе радионуклиды, занимают важнейшее место в ряду техногенных поллютантов К ним относятся стабильные элементы - свинец, фтор, цинк, бериллий, редкоземельные металлы, такие радионуклиды, как Sr, 224,226'228Ra, 3S'239Pu, 241 Am и другие. Многие из них токсичны. Например, техногенные фтор и свинец вызывают флюороз и свинцовую интоксикацию, бериллий приводит к «бериллиевому рахиту», стабильный стронций вызывает нарушения минерального обмена (Книжников В А, 1975, Свинец, 1980, Фтор и фториды, 1989, Цейтлин О.Я, 2002; Общая токсикология, 2002, Strontium and bone, 1999), радионуклиды являются источниками внутреннего облучения организма (Глобальные выпадения , 1980, Радиобиология..., 1986; Биологические эффекты..., 1988, Москалев Ю И, 1989; Ильин Б Н. и др, 1991, ICRP Publication. , 1955, 1968, 1993; Comar С L , Wasserman R Н., 1964)

Постепенно «замуровываясь» в кости, остеотропные вещества медленно выводятся из организма (Закутинский Д.И., 1959; Durbin P.W, 1975; Vaughan J.M, 1981). К тому же ряд радионуклидов имеют длительный период полураспада (например, MSr - 30 лет, 226Ra - 1622 года, 239Ри - 24400 лет, U -7,1 х 108 лет). Эффект их действия зависит от чувствительности (например, радиочувствительности) организма и кинетики веществ (уровня депонирования, локализации, времени пребывания в органюме).

Поведение остеотропных радионуклидов в организме позвоночных к настоящему времени изучено достаточно подробно (Балабуха В С, Фрадкин Г Е, 1958, Ньюман У , Ньюман М, 1961; Булдаков JI А., Москалев Ю.И, 1968, Шведов В Л, Аклеев A.B., 2001, Stover В J , 1959, ICRP Publication. , 1972, 1973, 1995, Alkalme earth., 1973, Lloyd RD. et al., 1976, Degteva MO., Kozheurov V.P., 1994, Tolstykh EI et al., 2003) Имеются работы, в которых закономерности накопления и выведения радионуклидов и стабильных

элементов рассмотрены в связи с их физико-химическими (Москалев Ю.И, 1985) и квантовыми характеристиками - в широком эволюционно-космологическом плане (Соков JIА, 2006) Показано существование значительных различий кинетики радионуклидов в организме индивидов одного возраста и пола. Однако работ по выявлению причин возникновения индивидуальных особенностей метаболизма радионуклидов и оценке вклада эндо— и экзогенных факторов в эти особенности недостаточно. Поэтому проблема индивидуального прогнозирования обмена остеотропных излучателей остается нерешенной. Использование же средних величин для отдельного индивида может привести к существенной ошибке в оценке кинетики радионуклида (A study of certain , 1975; Thomas R G. et al., 1984) и, соответственно, дозы внутреннего облучения

Изменчивость (вариабельность) кинетических характеристик скелета может быть обусловлена как наследственной (в частности, семейной), так и ненаследственной (модификационной, средовой) компонентой Индивидуальные характеристики депонирования остеотропных радионуклидов достаточно устойчивы, их трудно изменить даже экстремальными воздействиями, грозящими дальнейшему существованию индивида (Степина В И. и др, 1973, Любашевский Н.М., 1985), и это косвенно свидетельствует о наследственной обусловленности обменных процессов излучателей в организме. Генотипическая детерминация обмена стабильного кальция активно изучается в связи с остротой ряда медицинских проблем, в первую очередь, проблемы остеопороза (Беневоленская Л.И., Финогенова С А., 1999, Геном человека.. , 2000; Зацепин С Т, 2001, Оганов В.С, 2003, Prediction of bone . , 1994, The genetics..., 1996, Eisman J.A, 1999, Ralston SH., Crombrugghe B, 2006). Однако наследственная обусловленность метаболизма других стабильных и радиоактивных остеотропных веществ в ряде работ (Шведов В Л., 1965, Шведов В Л., Аклеев АВ, 2001) не нашла экспериментального подтверждения.

Прогнозирование индивидуальной толерантности к остеотропным токсикантам, основанное на механизмах их обмена, особенно актуально в условиях техногенных аварий, когда в организм больших групп населения и сельскохозяйственных животных из внешней среды поступают остеотропные токсические вещества (Экологические особенности. ., 1989, Косенко ММ., 1991, Алексахин РМ, 1993; Любашевский Н.М и др, 1996, Донник И.М., 1997, Пути миграции . , 1999, Медико-биологические , 2001, Последствия техногенного , 2002; Odum Е Р, 1957, Radioactive contamination. , 1993)

Для объяснения поведения остеотропных веществ в организме позвоночных была предложена концепция лимитирующих морфофизиологических факторов (ЛМФФ) обмена (Любашевский Н.М., 1980), которая с единых позиций трактует механизмы метаболизма стабильных элементов и радионуклидов в скелете позвоночных Было выделено 10 эндогенных факторов, которые представляют собой физиологические процессы, физико-химические реакции и структурные компоненты и в совокупности определяют конечные результаты депонирования в скелете,

тканевого перераспределения и выведения остеотропных веществ из организма Через систему ЛМФФ опосредуется влияние других процессов жизнедеятельности и внешней среды (вида, пола, возраста, физиологического состояния, экзогенных воздействий). Формализация концепции ЛМФФ в виде математической модели, в работе над которой принимал участие и автор (Любашевский Н М. и др , 1981; Стариченко В И и др , 1983, 1993), позволила установить значимость и направленность сдвигов обмена радионуклидов в скелете позвоночных

Однако прогностическая способность концепции ЛМФФ в отношении индивида не разработана Не ясно также, можно ли, опираясь на положения концепции, объяснить особенности метаболизма радионуклидов на локальном уровне и оценить степень влияния локальных метаболических сдвигов на динамику накопления во всем скелете. Неизвестно, пригодна ли система ЛМФФ для прогнозирования кинетики остеотропных веществ в случае их хронического поступления Очевидно, что оценка применимости эндогенных характеристик для прогноза судьбы остеотропного вещества у индивида и выявление новых, не учитываемых ранее, факторов обмена даст возможность с большей точностью прогнозировать поведение ряда токсических и радиоактивных веществ в отдельном организме и приведет к повышению надежности и достоверности дозиметрических исследований

Цель работы:

Изучение закономерностей вариабельности кинетики остеотропных веществ (радионуклидов, стабильных элементов и ксенобиотиков) в связи с индивидуальными особенностями физиологии и морфологии костной ткани и их наследственной обусловленностью.

Задачи исследования:

1 Исследовать связь кинетики остеотропных веществ (на примере 91Y, ^Sr, стабильного фтора и тетрациклина) с индивидуальными морфофизиологическими особенностями скелета (в том числе зубов) экспериментальных животных.

2 Оценить диапазон изменчивости морфологических структур кости в норме и под влиянием экзогенных факторов на основе изучения комплекса индикаторных неметрических пороговых признаков скелета у мышей 3 х инбредных линий.

3. Путем межлинейного сравнения и семейного анализа оценить наследственную обусловленность (внутрилинейную и внутрисемейную корреляцию) кинетики остеотропных веществ на примере 90Sr и стабильного фтора в сопоставлении с наследственной компонентой изменчивости морфометрических характеристик тела, и скелета мышей 3х инбредных линий Выявить семейную компоненту изменчивости кинетики 90Sr у мышей линии СВА, потомство из одной семьи которых развивалось на фоне разных экзогенных воздействий 4 У обыкновенных слепушонок, обитающих на территории, загрязненной 90Sr (головная часть Восточно-Уральского радиоактивного следа), оценить

семейную обусловленность изменчивости морфологических признаков и кинетики %8г

5 Выявить зависимость между концентрацией ^г и функциональным состоянием скелета у обыкновенных слепушонок на ВУРСе и сравнить ее с ролью основных физиологических процессов и морфологических структур в депонировании остеотропных веществ у лабораторных животных

6. Сопоставить данные по депонированию остеотропных веществ с диапазоном вариабельности параметров, определяющих индивидуальные особенности аккумуляции в кальцифицированных тканях Используя полученные результаты, оценить минимальные сдвиги морфофизиологаческих показателей, вызывающие значимые изменения метаболизма остеотропных веществ.

Научная новизна исследования

Впервые установлена взаимосвязь индивидуальных особенностей кинетики остеотропных веществ (радионуклидов, стабильных элементов и ксенобиотиков) и морфофизиологических параметров скелета Выявлен и количественно охарактеризован новый фактор депонирования остеотропных веществ - степень минерализации костной ткани (минеральная плотность) Показано, что длительные экзогенные воздействия способны изменять уровень накопления радионуклидов вплоть до нарушения возрастной закономерности аккумуляции Эндогенные факторы, определяющие кинетику остеотропных веществ в скелете, в частности, степень минерализации костной ткани, могут адекватно объяснять изменения накопления радионуклидов у млекопитающих, обитающих в радиоактивно загрязненной среде, а также при патологии у человека Впервые показано, что в формировании индивидуальных различий морфологических структур и физиологических процессов в скелете позвоночных ведущее значение принадлежит наследственности, в то время как факторы внешней среды играют значительно меньшую роль. Впервые метод семейного анализа применен в лабораторном эксперименте на инбредных линейных мышах для обоснования существования наследственной (семейной) обусловленности метаболизма остеотропных поллютантов и оценки ее устойчивости Эти результаты подтверждены на животных (обыкновенных слепушонках) из природной среды, обитающих семьями в условиях хронического поступления %8г Наследственно обусловленные индивидуальные особенности метаболизма в процессе онтогенеза могут быть модифицированы экзогенными воздействиями Изучены границы модификации морфофизиологических характеристик скелета, приводящие к изменению кинетики остеотропного вещества на уровне целостного организма.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявление механизмов формирования индивидуальных особенностей обмена остеотропных поллютантов в скелете позвоночных является вкладом в решение фундаментальной медико-биологической проблемы, касающейся роли онтогенетической изменчивости организма, в том числе при реакции на неблагоприятные воздействия внешней среды Учет индивидуальных

особенностей обмена остеотропных веществ и понимание механизма их формирования дает возможность увеличения надежности прогностических и ретроспективных оценок содержания этих веществ в организме.

Полученные данные о кинетике радионуклидов в зависимости от функционального состояния костной ткани могут быть использованы для совершенствования методов индивидуальной дозиметрии внутреннего облучения и радионуклидной диагностики заболеваний скелета Разработана база для математической модели обмена остеотропных веществ, учитывающей индивидуальные особенности морфофизиологических характеристик скелета

Наличие наследственной обусловленности метаболизма остеотропных веществ служит основанием рекомендовать проведение профотбора по пригодности к работам, связанным с поступлением токсических веществ или проводимым в условиях повышенных функциональных нагрузок на костно-суставную систему (например, гипокинезии) Существование .семейной компоненты изменчивости обмена остеотропных поллютантов также является основой для прогноза их обмена в организме индивидов, входящих в группу риска при радиационных инцидентах или техногенных авариях (по способности к той или иной скорости депонирования). Этот же подход действителен при отборе сельскохозяйственных животных, пригодных к выпасу на загрязненных территориях (по потенциально низкому уровню аккумуляции) При этом особи с уменьшенным накоплением поллютанта представляют ценный материал для селекции

Положения, выносимые на защиту:

1 Индивидуальные особенности кинетики остеотропных веществ в организме определяются индивидуальными морфофизиологическими характеристиками минерализованных тканей

2. Экзогенные воздействия, такие, как длительная несбалансированная диета, травмы скелета, модификация резорбции кости, изменяют морфофизиологические характеристики костной ткани таким образом, что происходят сдвиги депонирования остеотропных веществ вплоть до нарушения известных закономерностей их аккумуляции- множественные травматические повреждения костей повышают депонирование "У, интенсификация резорбции кости снижает уровень аккумуляции 908г, длительная овсяная монофагия изменяет возрастное соотношение накопления то8г

3. Метаболизм остеотропных веществ в скелете позвоночных наследственно (семейно) обусловлен, наследственная компонента изменчивости (коэффициент внутрисемейной корреляции) обменных и морфологических характеристик экспериментальных животных находится в пределах 0,4-0,6.

4. Экзогенные воздействия (например, несбалансированная диета, ее отмена, модификация резорбции костной ткани) не влияют на величину наследственной компоненты изменчивости обмена остеотропных веществ в скелете грызунов

Апробация материалов работы. Результаты исследования доложены на Всесоюзном симпозиуме «Радиобиологический эксперимент и человек»

(Москва, 1985), Всесоюзном симпозиуме «Молекулярные и функциональные механизмы онтогенеза» (Харьков, 1987), VII Всесоюзном совещании по грызунам (Нальчик, 1988), школе-семинаре «Условия содержания и разведения лабораторных животных» (Москва, 1988), I Всесоюзном радиобиологическом съезде (Москва, 1989), Всесоюзной научно-практической конференции «Ускорение социально-экономического развития Урала» (Свердловск, 1989), 6-й Ростовской областной научно-практической школе-семинаре «Механизмы адаптации животных и растений к экстремальным факторам среды» (Ростов-на-Дону, 1990), Третьей Всесоюзной конференции по сельскохозяйственной радиологии (Обнинск, 1990), Международной конференции «Проблемы сбалансированного развития приполярных регионов» (Сургут, 1991); совместном Советско-Американском совещании «Региональные проблемы полуострова Ямал» (Москва, 1991), межлабораторных семинарах" ИЭРЖ УрО РАН (Свердловск, 1990-1991), Уральском семинаре «Экологические проблемы загрязненных радионуклидами территорий Уральского региона» (Екатеринбург, 1992), Международной радиоэкологической конференции «Экологические последствия развития ядерного комплекса на Урале, проблемы, решения» (Челябинск, 1992), Радиобиологическом съезде (Киев, 1993), 2nd International conférence «Rachobiological conséquences of nuclear accidents» (Moscow, 1994), Международной научно-практической конференции «Радиационная безопасность и защита населения» (Екатеринбург, 1995), научно-практическом совещании «Новые методы исследования природных популяций» (Москва, 1995); Tenth International Congress of Radiation Research (Wurzburg, 1995), 1 Международном симпозиуме «Хроническое радиационное воздействие риск отдаленных эффектов» (Челябинск, 1995), IV съезде по радиационным исследованиям (Москва, 2001), семинарах лаборатории экспериментальной экологии ИЭРЖ УрО РАН (1998-2001), I Международной научно-практической конференции «Адаптация биологических систем к естественным и экстремальным факторам среды» (Челябинск, 2006), семинаре отдела континентальной радиоэкологии ИЭРЖ УрО РАН (Екатеринбург, 2006).

Публикации. По материалам исследований опубликовано 68 работ Основных публикаций по теме диссертации 42, из них 2 монографии (одна из которых — коллективная), 10 статей в рекомендованном ВАК списке рецензируемых научных журналов.

Структура и объем работы. Диссертация включает введение, семь глав, заключение и выводы, изложена на 396 страницах, иллюстрирована 57 рисунками и включает 64 таблицы Список цитированной литературы содержит 597 работ, из которых 246 иностранных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основным объектом исследования служили крысы Вистар стадного разведения и инбредные мыши линий BALB/c, СВА, C57BL/6 и ВС (потомство гибридов второго поколения от скрещивания животных линий BALB/c и СВА, размножавшихся в течение 10 лет путем близкородственного скрещивания и достигших состояния полного инбридинга), а также беспородные крысы и

нелинейные мыши (табл 1) Отдельные фрагменты работы выполнены на костной ткани других видов позвоночных Также использованы животные, обитавшие на территории Восточно-Уральского радиоактивного следа (ВУРС) с плотностью загрязнения ^Sr 18,5-37 МБк/м2 (500-1000 Ки/км2) серые полевки (обыкновенная Microtia arvalis Pall., 1779 и узкочерепная Microtus gregalis Pall, 1779) и обыкновенные слепушонки (Ellobius talpmvs Pall., 1770)1.

Болезненные процедуры и эвтаназию животных осуществляли под эфирным наркозом (Хельсинкская Декларация ., 1964, Проведение исследований , 2005) Во избежание дефицита кальция и витаминов в рацион всех экспериментальных животных включали минеральную подкормку кусковым мелом и свежую зелень (в том числе при содержании животных на измененной диете)

В работе использованы общепринятые и оригинальные методы, направленные на изучение кинетики остеотропных веществ (9IY, "Sr, стабильного фтора, тетрациклина) в стандартных и модифицированных условиях развития животных, а также на экспериментальную оценку морфофизиологических характеристик скелета, ответственных за индивидуальные особенности обмена остеотропных веществ Схема многих лабораторных экспериментов включала получение жизнеспособного потомства и посемейное содержание животных до половозрелого возраста (самка и ее потомство). У слепушонок также фиксировали семейную принадлежность каждого животного

Лабораторные измерения выполнены на приборах, прошедших Государственную аттестацию ФГУ «Уралтест», радиометрию проводили с применением эталонных источников р-излучения. Проведено более 20000 радиометрических измерений и элементоопределений

1. Определение параметров морфофизиологических факторов обмена. Исследовали физиологические (скорость аппозиционного роста и интенсивность резорбции костной ткани) и морфологические характеристики отдельных костей и целого скелета животных (площадь нативных сорбирующих поверхностей, отношение «поверхность — объем» костной ткани, иначе называемое удельной поверхностью, костный объем губчатой кости, трабекулярность кости, отношение «поверхность костной ткани — объем крови»). Выбранные характеристики наиболее значимы для обменных процессов в скелете и доступны для изучения с помощью гистоморфометрических методов (Ступаков Г.П, Воложин А И., 1989, Родионова С.С, 2003, Meunier Р J., 2000). При этом статическая гистоморфометрия позволяет получить представления о количественных параметрах и микроархитектонике костной ткани, динамическая - об интенсивности процессов костеобразования и резорбции _

\

_____ \

1 Характерными особенностями обыкновенной слепушонки являются роющий (подземный) образ жизни, посемейная организация поселений и слабая миграционная активность (Евдокимов H Г, 2001)

Таблица 1

Материалы и методы, использованные в работе

Вид исследования Исследуемый параметр (величина) Вид (линия) животных п" Воздействия2' Методы и методические подходы

Определение параметров морфофизиологаческих факторов обмена Интенсивность роста и резорбции костной ткани в норме и под влиянием ПТГ Крысы Вистар 38 18 4 Статическая и динамическая гистоморфометрия кости

Удельная поверхность кортикальной и трабекулярной кости Трабекулярность Костный объем спонгиозы Мыши ВАЬВ/с 8 -

Лягушки 5

Крысы Вистар 13

Курицы 3

Собаки 5

Площадь поверхности отдельных костей и всего скелета Крысы Вистар 8

Исследование кинетики 91У при внутривенном однократном введении 1. Кинетика 91У у интактных животных, различающихся параметрами ЛМФФ Крысы Вистар 3 - Радиометрия (в том числе прижизненная радиометрия всего тела) Определение параметров ЛМФФ (том числе объема крови методом меченых эритроцитов)

2. Метаболизм 91У в условиях репарации костных переломов Крысы Вистар 24 7 Нанесение закрытых переломов костей Радиометрия (в том числе прижизненная радиометрия всего тела) Определение параметров МФФ Авторадиография костей

Изучение метаболизма 908г при внутривенном / внутрибрюшинном однократном введении 3. Обмен 908 у интактных животных Крысы беспородные 27 - Радиометрия (в том числе прижизненная радиометрия всего тела)

ВАЬВ/с, СВА, ВС, С57ВЬ/6 60 -

4 Кинетика 903г при модификации роста и резорбции костной ткани СВА 878 1,3,4 Радиометрия костной ткани Определение интенсивности перестроечных процессов после двойного тетрациклинового мечения Определение степени минерализации костей

Материалы и методы, использованные в работе

Таблица 1 (продолжение)

Вид исследования Исследуемый параметр (величина) Вид (линия) животных п» Воздействия2' Методы и методические подходы

Исследование накопления фтора при хроническом поступлении с пищей 5. Метаболизм стабильного фтора у интактных животных ВАЬВ/с, СВА, ВС 582 - Потенциометрическое определение фтора в костной ткани

Изучение аккумуляции 908г при хроническом поступлении в природной среде 6. Уровень депонирования в организме мелких млекопитающих, обитающих на территории ВУРСа и на контрольной территории Серые полевки 48 - Радиометрия органов и тканей

Слепушонки обыкновенные 60 34 - Радиометрия органов и тканей Определение степени минерализации костей

Оценка наследственной компоненты изменчивости и ее устойчивости для кинетических и морфологических характеристик скелета Межлинейные различия неметрических признаков скелета -индикаторов морфофизиологических факторов обмена Семейная и линейная обусловленность различий морфологических и метаболических (по результатам кинетических исследований 4,5,6) характеристик ВАЬВ/с, СВА, С57ВЬ/6, нелинейные 1603) - Частота встречаемости альтернативных неметрических признаков скелета, определение величины размерных и массовых характеристик Межлинейные сравнения Модель дисперсионного анализа со смешанными эффектами (с частичной иерархией) коэффициент внутрилинейной и внутрисемейной корреляции кинетических показателей, массовых характеристик, коэффициента озоления костей

ВАЬВ/с 452" (88) 1,5,6

ВАЬВ/с, СВА, ВС 412» (69) 1,3

ВАЬВ/с, СВА 579" (82) 1,2

ВАЬВ/с, СВА, ВС 1394"' (232) 1,3,4

Слепушонки обыкновенные 60м1 (8) -

Всего 3417 (479)

г) Применяемые воздействия 1 - модификация ростовых процессов на фоне овсяной монофатии, 2 - вариации применения овсяной мокофаши на различных этапах пре- и постнатального развитая, 3 - перевод животных с овсяной монофапш на стандартный рацион, 4 - модификация костной резорбции, 5 -температурные, химические, гормональные и гормоноподобные воздействия, б монофатии), 7 ~ закрытые переломы различных костей скелета 3 4> Определение морфологических и метаболических характеристик соответственно

различные несбалансированные диеты (за исключением свсяной

Интенсивность роста и резорбции костной ткани изучали в ультрафиолетовом (УФ) свете на костном (зубном) материале животных, прижизненно получивших двойную или тройную инъекцию тетрациклина (20 тыс ед./100 г массы тела) В УФ тетрациклиновая метка флуоресцирует ярко-желтым свечением, а интактная кость - слабо-голубым. Учитывали наличие одинарных и двойных тетрациклиновых меток, их локализацию Одинарную метку расценивали как маркер локуса резорбции. Скорость отложения костного вещества (мкм х сут"1) определяли как частное от деления расстояния между двумя тетрациклиновыми метками на время, прошедшее между их введением Для перевода делений окулярмикрометра в абсолютные величины использовали объектмикрометр

Изменение скорости перестроечных процессов в кости изучали путем совмещения двойного тетрациклинового мечения и введения модификатора резорбции (МР)' крысам — паратиреоидного гормона (ПТГ), мышам — его медицинского аналога - дигидротахистерола, вызывающих усиление резорбции кости и уменьшение костеобразования

Для определения площади костных поверхностей использовали метод коллодиевых реплик, аппроксимацию отдельных участков костей правильными геометрическими фигурами, стереологические методы

Объем крови организма определяли методом изотопного разведения взвеси меченых 51Сг эритроцитов, вводимых животным внутривенно за сутки до умерщвления (Паркер Р и др., 1981).

Влияние экзогенных воздействий, модифицирующих параметры скелета, изучали в модельных экспериментах Воздействиям подвергали половозрелых или новорожденных животных, а также беременных самок, через организм которых происходит опосредованное действие на плод факторов внешней среды. В качестве воздействий на самок применены два режима охлаждения, стрессовые по отношению к природным ситуациям, несбалансированные (в основном по содержанию Са и белка) диеты; инъекции раствора поллютанта (фтор техногенного происхождения) и гормональных препаратов (ПТГ и АКТГ), а также химическая блокада щитовидной железы включением в диету ингибитора щитовидной железы метилтиоурацила — МТУ. У животных в постнатальном онтогенезе использовали длительную овсяную монофагию (в разные возрастные периоды и разной продолжительности), ее отмену, закрытые переломы различных костей скелета, а также модификацию резорбции

2. Кинетические и радиометрические исследования. Радионуклиды 9)У и ^Sr (в виде растворов солей хлористого иттрия и хлористого стронция) вводили половозрелым крысам-самцам однократно внутривенно в v dorsalis penis, мышам — внутрибрюшинно. Применяли индикаторные количества радионуклидов, которые в 200-300 раз меньше количеств, вызывающих острые токсические эффекты (Кость и радиоактивный , 1962, Журавлев В Ф , 1990, Вредные химические , 1990, Ильин Б Н и др., 1991), при этом дозы облучения не приводят к нарушению процессов жизнедеятельности организма (Ильин Б Н и др , 1991, Шибкова Д 3,2000).

В некоторых экспериментах после введения радионуклида производили многократную прижизненную радиометрию всего тела животных Измерения проводили на установке УМФ-1500, модифицированной для измерения активности всего тела

При подготовке к радиометрии предварительно взвешенные органы и ткани озоляли в муфельной печи (мягкие ткани - при t = 300°С в течение 3 час, кости -1 = 600°С, 5 час) Золу взвешивали Коэффициент озоления, по которому судили о минеральной плотности костей, определяли как отношение массы золы к массе сырой кости Из зольных остатков готовили пробы для радиометрии, которую осуществляли на счетчике «RFT 10 MHz-Zahler VAG-120» Расчет радиоактивности образцов производили методом относительного счета (% от введенного количества или % от накопленного в скелете) Для расчета абсолютной величины удельной активности (концентрации) образцов (Бк/г сырой ткани или Бк/г золы) градуировку прибора выполняли по серии калийных эталонов (Методические рекомендации, 1980)

У животных, отловленных на территории ВУРСа, определяли величину суммарной ß-активности скелета, в которую вносят вклад основные дозообразующие радионуклиды 90Sr и 137Cs (смешанный ß-у-излучатель) Однако радиохимическим методом было показано, что ß-активность скелета обитающих здесь животных на 90-95% обусловлена ^Sr+^Y (Идентификация бета-излучателей , 1996) Поэтому правомерно отождествлять величину ß-активности скелета и содержание в нем этих радионуклидов и для простоты изложения употреблять словосочетание «концентрация ^Sr», подразумевая под ней суммарную ß-активность скелета, обусловленную 90Sr+90Y. Плотность загрязнения почвы ^Sr в районе обитания слепушонок на ВУРСе производили оксалатным методом по дочернему ^Y (Методические рекомендации, 1980).

Контактную авторадиографию продольных шлифов костей проводили на фотопластинках для ядерных исследований Время экспозиции пропорционально экспериментально определенному 24 часа при радиоактивности образца ~ 1000 имп х (мин х см2)"' (Любашевский Н М, Стариченко В И, 1976)

Определение фтора в костной ткани проводили потенциометрическим методом с использованием фторселективного электрода (Определение фтора , 1983) Концентрацию фтора выражали в мкг/г сухой кости

3. Оценку наследственной и средовой компонент изменчивости МФФ проводили (совместно с И А Васильевой, А.Г Васильевым и Н М Любашевским) на инбредных линейных мышах (интактных и развивающихся на фоне экзогенных воздействий в разные периоды онтогенеза) В качестве индикаторов МФФ использовали альтернативные неметрические (пороговые) признаки скелета — мелкие качественные вариации в строении черепа и отдельных костей Производили классификацию особей на наличие того или иного признака, а потом для выборки подсчитывали частоты встречаемости каждого признака По совокупности частот этих признаков рассчитывали фенетические дистанции (безразмерные величины) между сравниваемыми

группами животных (Berry RJ, 1963, Sjiavold T, 1973) Использован статистический метод их определения (Hartman S.E., 1980)

Наследственную компоненту изменчивости количественных (метрических) характеристик оценивали путем межлинейного сравнения и семейного анализа (Фогель Ф, Мотульски А, 1989-1990). Оценкой степени наследственной детерминации служил коэффициент внутрилинейной и внутрисемейной корреляции

В экспериментах с использованием семейного анализа потомство одной самки (семья) полностью входило в определенную экспериментальную группу или было разделено между альтернативными группами (например, монофагия -отмена монофагии) Анализировали изменчивость массовых показателей (массы тела и массы отдельных костей скелета) и обменных характеристик (концентрации вещества в костной ткани) Степень совпадения величины коэффициентов внутрисемейной корреляции, полученных в экспериментах с использованием целостных и разделенных семей, расценивали как меру устойчивости наследственной (семейной) компоненты изменчивости рассматриваемых характеристик.

4. Статистический анализ. Выбор метода статистического анализа данных осуществляли после проверки характера их распределения Для описания данных использовали среднее значение и стандартную ошибку среднего или медиану и квартили Значимость различий между выборками оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, F-критерия, критерия Ньюмена-Кеулса или критерия Манна-Уитни Для анализа меры зависимости (или связи) между изучаемыми показателями проводили регрессионный и корреляционный анализ Рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (г) Статистический вывод осуществляли на 5 % уровне значимости

Для оценки степени наследственной детерминации' изменчивости количественных показателей использована компонентная модель дисперсионного анализа - иерархический план со смешанными эффектами, в которой как фиксированные рассмотрены факторы «воздействие» (группа), «пол», «возраст», «линия», «время после инъекции "Sr» и ковариата «величина помета», а фактор «семья» — как случайный2

В экспериментах со 90Sr уровни фактора «семья» сгруппированы внутри уровней фактора «воздействие» (контроль, монофагия, отмена монофагии, MP), в эксперименте с фтором — внутри фактора «линия». В экспериментах, проведенных на нескольких линиях мышей, для анализа общей наследственной

2 Термин случайные эффекты в контексте дисперсионного анализа используется для обозначения факторов, уровни которых не фиксируются заранее, а получаются из выборки в ходе эксперимента Факторы, уровни которых определяются исследователем, называются фиксированными Предполагается, что уровни случайного фактора случайным образом выбраны из генеральной совокупности всех возможных уровней В нашем случае наследственность особей различных семей не может быть полностью известна, т е мы не можем исследовать все возможные семьи, это же относится и к линиям Статистический анализ основан на смешанной модели, если некоторые эффекты предполагаются случайными, а некоторые являются фиксированными (Шеффе Г, 1963)

компоненты изменчивости, складывающейся из эффектов факторов «семья» и «линия», фактор «линия» также рассмотрен как случайный

Ковариата (сопутствующая независимая переменная) «величина помета» включена в анализ, так как известно, что у многоплодных млекопитающих число детенышей в помете является одним из источников изменчивости массовых показателей потомства

Для получения F-статистик для исследуемых эффектов в смешанной модели дисперсионного анализа использован синтез знаменателя (Шеффе Г, 1963, Sokal RR., Rohlf FJ, 1995) Оценкой степени наследственной детерминации исследуемых признаков служил коэффициент внутриклассовой корреляции (R), соответствующий отношению компоненты дисперсии соответствующего случайного фактора к полной дисперсии (Sokal R R., Rohlf F J., 1995) (компонента дисперсии в процентах равна R х 100 %)

Оценка эффектов взаимодействия факторов «семья» - «воздействие» и «семья» — «пол» проведена в компонентной модели дисперсионного анализа — перекрестный план со смешанными эффектами. При этом взаимодействие фиксированного и случайного факторов также рассмотрены как случайный фактор

Концентрация 90Sr у лабораторных животных, а также масса тела и масса костей животных во всех исследованиях имеют распределение, близкое к нормальному, концентрация фтора и концентрация Sr у обыкновенных слепушонок, обитающих на территории ВУРСа, - логнормальное распределение Поэтому для соблюдения предположения нормальности использовали логарифмическое преобразование концентрации ^Sr (у слепушонок) и фтора, однако для простоты изложения мы употребляем словосочетание «концентрация фтора» или «концентрация 90Sr», подразумевая под ним как собственно концентрацию, так и логарифм концентрации.

Анализ данных выполнен с помощью компьютерного пакета лицензионных программ Microsoft Excel 2002 и Statistica 6,0 (StatSoft Inc )

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Индивидуальная вариабельность морфофизиологических факторов обмена

Общепринятое деление радионуклидов на объемо- и поверхностнотропные (Вредные химические. , 1990, Журавлев В Ф, 1990) свидетельствует о значимости костных поверхностей в метаболических процессах в скелете Это указывает на необходимость исследования вариабельности морфологических характеристик костных поверхностей и интенсивности протекающих на них процессов

Костные поверхности по сравнению с объемом кости выполняют функционально обособленную роль и характеризуются такими параметрами, как площадь, глубина, плотность, химический состав На поверхностях протекают рост и резорбция костной ткани, процессы начальной сорбции и десорбция остеотропного вещества, попавшего в кровоток Факторами

депонирования являются как абсолютнзя величина площади поверхностей, так и ее соотношение с объемом кости (удельная поверхность, см2/см3 = см"1), через которую происходит элиминация накопленных веществ путем клеточно-ферментативной резорбции и последующей диффузии в кровь Чем больше суммарная площадь костных поверхностей и выше их удельная поверхность, тем интенсивнее выведение радионуклида из организма

По нашим данным, у интактных половозрелых крыс-самцов общая площадь поверхности составляет 775 ±15 см2, удельная поверхность спонгиозы (губчатая, трабекулярная кость) бедренной кости варьирует от 240 до 414 см"1, кортикальной кости диафиза - от 19 до 34 см"1 У представителей пяти видов позвоночных (мышь, лягушка, крыса, курица, собака) обнаружены вариации индивидуальных показателей удельной поверхности (например, доя мыши 318370 и 68-100 см"1, для собаки — 207-260 и 8-11 см"1 трабекулярной и кортикальной кости соответственно). При этом не выявлено какой-либо закономерности в изменении удельной поверхности губчатой кости при увеличении размеров и массы тела животных, удельная же поверхность кортикальной кости уменьшается с увеличением массы тела. Полученные результаты совпадают с данными других авторов, также отмечающих существование различий между отдельными индивидами (Морфометрические исследования , 1978, Lloyd Е, Hodges D, 1971, Whitehouse WJ., 1975, Momeni M H, Pool R R, 1975, Pohg E, 1976, Beddoe A H, 1978, Green D et al, 1981, Visser W J et al, 1981)

Бедренная r = -0,76, p = 0,03 Б/берцовая r=-0,7S, p = 0,03 М/берцовая r= -0,61, p = 0,27 Все кости r= -0,90, p <0,01

Рис 1 удельной длинных

Зависимость поверхности трубчатых

костей задней конечности крыс от массы костей

При исследовании величины удельной поверхности длинных трубчатых костей задней конечности крыс выявлена корреляция (г = -0,75 —0,90, р<0,05) между удельной поверхностью костей и их массой (рис 1), что позволяет косвенно - по массе кости — оценивать соотношение «поверхность — объем» Этот подход использован в экспериментах на больших выборках линейных

мышей (исследование кинетики wSr), определение индивидуальных скелетных характеристик у которых крайне трудоемко.

Изучение роста и резорбции костной ткани у крыс в период от рождения до 20 мес выявило большие внутрискелетные различия по темпам перестройки различных костей. Темпы роста со стороны лериостальной поверхности у молодых растущих животных (0-2 мес) колеблются в довольно широких пределах - от 3-4 до 20-30 мкм сут-1, скорость эндостального костеобразования находится в интервале 3-15 мкм сут"1. Выявленные различия характерны не только для ратных по возрасту животных, но и Для различных участков одной и той же кости, что может быть связано с периодичностью роста отдельных костей, процессами формообразования, специфичными для каждого отдела скелета, физической нагрузкой (Мшкуга П.М., 1960; Стдковскнй Б.С., 1961; Клевезаль Г.А., 1970; Никитюк Б.А., 1972; Прнвес М.Г,, 1973; Богоявленский И.Ф, 1976; Liu С.С. et al., 1978; Morey E.R., Baylink D.J., 1978). Например, скороет]> аппозиционного роста со стороны периоста на уровне середины диафиза бедренной и большеберцовой костей через 10 сут после рождения составляла 8,5 ± 0,5 и 7,9 ± 0,8 мкм суг"1; к 34-м суткам наблюдалось снижение до 6,4 ± 0,4 и 6,! ± 0,5 мкм сут"1 и прогрессирующее убывание к 4 мес до 2,3 ± 0,3 и 2,1 ± 0,2 мкм сут"1 соответственно.

По данным литературы, величина пер костального костеобразования у крыс Спрейг-Доули в возрасте 33 сут составляет 10,3 ±0,9 мкм сут' (Baylink D, et al., 1971), у крыс линии Внстар СПФ в возрасте 2,5-3 мсс — 2,1 i 0,2 мкм сут"1, уменьшаясь через 25 сут до i,4 ± 0,2 мкм сут"1 (Холтон Э.М., Бейлинк Д.Дж., 1979). При достаточно хорошем совладении с нашими данными, относящимися к животным той же возрастной группы, имеющаяся разница результатов может быть обусловлена использованием разных линий животных.

Рис. 2. Схема расположения тетраци клиновых меток (белые линии) в длинных трубчатых костях молодых интенсивно растущих (А) и старых прекративших рост (Б) животных,

Картина распределения тетрацикли новых меток в костях 6-20-мес крыс резко отличается от таковой у молодых {возраст 1 -2 мес) животных (рис. 2). Скорость аппозиционного формирования костной ткани у замедливших рост

крыс составляет 0,5-2,8 мкм сут"1, существенно не отличаясь в кортикальной и трабекулярной кости У крыс этого возраста скелет практически перестает расти, и процессы новообразования и резорбции находятся в состоянии динамического равновесия Имеются указания других авторов (Махинько В И, Никитин В Н, 1977, Сикора В 3 , 1981), отмечающих сильное замедление роста скелета крыс линии Вистар в эти же сроки Есть сведения о динамическом равновесии процессов новообразования и резорбции костной ткани во взрослом состоянии у человека (Свадковский Б С , 1961, Уотсон-Джонс Р, 1972, Bronner F , 1964, Dunstan С R, Evans R А , 1980)

Соотношение процессов роста и резорбции костной ткани оценено при совмещении тетрациклинового мечения и одно- и многоразового введения ударных (не физиологических) доз ГГГГ в различных комбинациях Наиболее выраженное снижение количества меток и их протяженности наблюдали после одновременных инъекций ПТГ и тетрациклина Такая картина находится в соответствии с физиологическим действием экзогенного ГГГГ. После введения ПТГ выход ионов кальция в кровь наступает через 3-4 часа и достигает максимума через 12-15 часов (Розен В Б, 1980). В это время ПТГ, активизируя работу остеокластов, увеличивает скорость резорбции костной ткани, вследствие чего уменьшается возможность формирования метки тетрациклина. Так как очищение кровотока от тетрациклина и его отложение на костных поверхностях происходит в течение 6-12 часов после введения и примерно в это же время проявляется действие ПТГ, то резкое изменение топографии тетрациклиновых меток ярче всего выражено при одновременном введении ПТГ и антибиотика К еще большему уменьшению встречаемости меток, вплоть до их полного отсутствия, приводит многократное (предшествующее тетрациклину) введение ПТГ, при котором наблюдается некоторое снижение интенсивности аппозиционного роста

Таким образом, изучение параметров морфофизиологических факторов скелета показало, что все они подвержены индивидуальным вариациям, однако степень их проявления может быть неодинакова у разных индивидов Диапазон индивидуальной вариабельности МФФ у животных одного вида, пола и возраста составляет десятки процентов. В результате для дальнейших исследований была выбрана возрастная группа крыс (6-20 мес), у которых процессы роста и резорбции уравновешены, и об интенсивности резорбции костной ткани в их скелете можно судить на основании прецизионных измерений скорости костеобразования.

2. Экспериментальная оценка индивидуальной изменчивости обмена остеотроиных веществ

Исследование зависимости кинетики остеотропных веществ от параметров морфофизиологических факторов проведено с использованием 91Y, 90Sr и стабильного фтора Эксперименты поставлены как на отдельных особях (крысы), так и на «коллективном индивиде», который аппроксимирован выборкой инбредных линейных мышей. Опыты на интактных животных предшествовали модельным экспериментам, в которых исследовали динамику

обмена остеотропного радионуклида у животных с модифицированными параметрами скелета Моделью увеличения площади поверхности кости на локальном уровне служило различное количество вновь образованной костной ткани в результате репарации закрытых переломов различных костей скелета Применением овсяной монодиеты в течение длительного периода в раннем постнатальном онтогенезе моделировали резкое изменение ростовых процессов в скелете и целостном организме Соотношение процессов роста и резорбции кости изменяли модификатором костной резорбции, воздействию которого подвергали половозрелых животных

Диапазон индивидуальных различий кинетики ^Бг в относительно однородной выборке интактных беспородных крыс по данным прижизненной радиометрии всего тела составляет 50-60 % (рис. 3). Радиометрия скелета и мягких тканей после эвтаназии показала близкую величину

0 3 6 9 12 15

Время, сут

Рис 3 Кинетика 908г в организме беспородных крыс

Известно, что для метаболизма ^г влияние некоторых ЛМФФ по сравнению с лантаноидами и актиноидами малосущественно (Любашевский НМ, 1980) 908г в крови в очень малой степени связан с форменными элементами крови и с белками плазмы, вследствие чего для его кинетики влияние факторов «диффузибельность», «депонирующий агент», «обмен в остеогенных клетках» невелико

Поэтому для изучения обусловленности индивидуальных особенностей кинетики радионуклида параметрами морфофизиологических факторов использован 91У (внутривенное однократное введение), для обмена которого имеет значение весь набор ЛМФФ Исследование проведено на трех взрослых крысах-самцах № 1 — «молодом взрослом», возраст 6 мес и № 2, 3 — «старых взрослых», возраст 20 мес). Использование разновозрастных животных предполагало, что чем больше различия морфофизиологических характеристик

тела и скелета экспериментальных животных, тем сильнее будут различаться их индивидуальные показатели обмена Ограниченное количество животных было связано, во-первых, с высокой трудоемкостью определения индивидуальных параметров скелета, во-вторых, на большем количестве животных трудно оценить сравнительное влияние на кинетику радионуклида меняющихся в различных направлениях МФФ

Исследованы такие характеристики скелета, как площадь поверхности скелета, удельная поверхность и костный объем спонгиозы, количество губчатой кости в бедренной кости, отношение площади поверхности скелета к объему крови животных, скорость аппозиционного роста костной ткани

По данным прямой прижизненной радиометрии в течение 17 сут после инъекции 91У самое медленное его выведение наблюдали у животного № 1, самое быстрое - у животного № 2, животное № 3 занимало промежуточное положение Радиометрия органов и тканей, проведенная после умерщвления животных, подтвердила выявленную закономерность- содержание 9,У в скелете составило 56,0, 42,3 и 44,4 % от введенного, во всем теле - 65,3, 56,6 и 59,9 % соответственно Относительно большая задержка радионуклида в мягких тканях старых животных по сравнению с молодым (14,4, 15,5 и 9,3 % от введенного соответственно) хорошо согласуется с литературными данными (Булдаков Л А, Москалев ЮИ, 1968, Панченко И.Я, Буров НИ, 1970, Вредные химические . , 1990, ВгоппегР., 1964)

Полученные морфофизиологические характеристики скелета позволили получить качественную характеристику процессов накопления — выведения 91У из скелета этих животных и сопоставить ее с данными прямой прижизненной радиометрии Теоретически самое высокое содержание радионуклида на протяжении всего эксперимента должно быть у молодого взрослого животного (№ 1). Выведение 91У из скелета путем десорбции зависит в основном от величины отношения площади поверхности скелета к объему крови чем оно выше, тем скорее протекают процессы, приводящие к выведению кумулированного радионуклида По возрастанию этого показателя крысы располагаются в следующий ряд. № 1 - № 3 - № 2 (66,3, 69,1 и 81,9 см2 /см )

Скорость аппозиционного роста, приводящая к замуровыванию и препятствующая выведению радионуклида из кости, практически одинакова у одновозрастных животных (1,8 ± 0,2 и 1,7 ± 0,2 мкм сут"1) и значимо выше у молодого взрослого животного (2,4 ± 0,1 мкм сут"1) Однако, исходя из представлений о сбалансированности процессов роста и резорбции у взрослых животных, мы считаем, что интенсивность резорбции у животного № 1 тоже самая большая Высокий уровень резорбции противодействует задержке радионуклида в скелете и свидетельствует об относительно высокой функциональной активности остеокластов Это косвенно указывает на увеличенную продукцию скелетом депонирующего агента, роль которого играют метаболиты типа лимонной кислоты, а основным источником являются остеокласты (Ньюман У, Ньюман М, 1961, Слуцкий ЛИ, 1969, Торбенко В П, Касавина Б С, 1977) Под влиянием депонирующего агента 91У, выведенный в кровь в результате резорбции, десорбции и обменных процессов

в мягких тканях, при рециркуляции у молодого животного в большей мере, чем у старых, аккумулируется в кости У двух взрослых старых крыс интенсивность процессов роста и резорбции практически одинакова, а величина отношения площади поверхности скелета к объему крови, определяющая скорость процессов выведения радионуклида из скелета, у животного № 3 меньше

Качественная обусловленность (направленность процессов накопления -выведения) индивидуальных особенностей обмена 9lY совокупностью параметров морфофизиологических факторов скелета, характеризующих отдельную особь, адекватно совпала с данными прямой прижизненной радиометрии При этом экспериментальные кривые соответствуют расчетным, построенным по реальным параметрам МФФ этих животных Хотя опыт был проведен с применением одного радионуклида, но, поскольку механизмы обмена являются общими для всех остеотропных веществ (Любашевский Н М, 1980), можно считать его результаты качественно репрезентативными и для других радионуклидов, депонирующихся в скелете

Оценить вклад каждого МФФ в кинетику 9IY на уровне целостного организма крайне сложно Однако ранее нами для губчатой кости была обнаружена прямо пропорциональная зависимость удельной поверхности и ее массы (в противоположность обратной пропорциональности для целостных костей) Это позволяет по массе оценивать площадь поверхности и коррелирующие с ней параметры лимитирующих факторов Данное обстоятельство положено в основу эксперимента, в котором моделью увеличения площади поверхности служило различное количество новообразованной костной ткани в результате репарации переломов

Метаболизм 91Y в условиях репарирования костной ткани Кинетику 91Y исследовали через 2 месяца после перелома, когда костная мозоль заместилась настоящей костной тканью и под новообразованной кортикальной костью сформировалась трабекулярная ткань Несомненно, в ранние сроки могли проявиться более резкие различия, так как в это время область перелома накапливает радионуклид в количестве чуть ли не на порядок величин большем, чем прилежащие отделы скелета ("Горбенко В П., Касавина Б С., 1977, Фосфорно-кальциевый.. , 1982, Свешников A.A. и др, 1984, Свешников А А, 1986), однако костная мозоль химическим составом и гистологическим строением отличается от настоящей костной ткани (Русаков А В , 1959, Уотсон-Джонс Р, 1972, Никитин Г Д, Грязнухин ЭГ, 1983, Хмельницкий ОК. и др, 1983, Хэм А., Кормак Д, 1983, Ревелл ПА, 1993) Кроме того, за счет дестабилизации всех физиологических процессов (в том числе во внескелетных тканях) в этот период возникают дополнительные условия, осложняющие количественный учет депонирования радионуклида

По данным прижизненной радиометрии четкой, зависимости между числом нанесенных переломов (от 2 до 10) и изменением в кинетике 91Y выявить не удалось. Авторадиографические и радиометрические исследования показали резкое увеличение накопления 91Y местом бывшего перелома При этом обнаружена корреляция между накоплением 91Y в локусе бывшего перелома и приростом массы костной ткани (рис. 4) Коэффициент корреляции

уменьшается в направлении лучевая и локтевая кости — большая и малая берцовые кости — плечевая кость (0,81, 0,39, 0,34 соответственно), для лопатки корреляция отрицательна (-0,78) Такой разброс коэффициентов объясняется различиями в морфологии переломов отдельных костей Общий коэффициент корреляции составляет 0,74 (р<0,001)

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 ^ ^

Прирост массы, г

Рис 4 Зависимость между изменением содержания 91У и приростом костной массы в костях крыс, подвергнутых перелому 1 - большеберцовая и малоберцовая кости, 2 -плечевая кость, 3 - лучевая и локтевая кости, 4 - лопатка

На основании выявленной зависимости расчетным путем оценен минимальный сдвиг величины площади поверхности репарированной костной ткани экспериментальных животных, вызывающий значимые отличия в кинетике 91У Оказалось, что на локальном уровне сдвиг в аккумуляции 9|У может быть выявлен при изменении площади поверхности на 3-10 %, на тканево-системном уровне - на 28-70 %, на уровне всего организма - на 40-110 % площади поверхности всего скелета В проведенном эксперименте значимое изменение содержания 91У на локальном уровне было вызвано меньшей величиной площади поверхности репарированной кости (2-6 % площади поверхности всего скелета), однако истинное изменение площади поверхности может быть несколько большим за счет возможного остеопороза, наступившего в результате снижения двигательной активности животных после переломов (Русаков А В , 1959; Ревелл П А , 1993, Свешников А А., Смотрова Л А, 2001, Оганов В С , 2003)

Таким образом, сопоставление накопления 91У в скелете отдельных крыс с морфофизиологическими параметрами скелета животных подтвердило их взаимосвязь. Показано, что для проявления индивидуальных особенностей

метаболизма 91Y на уровне целостного организма два индивида должны различаться по величине площади поверхности скелета на 40-110 % (при относительной неизменности параметров всех других факторов), чего невозможно достичь в эксперименте на отдельных особях, не вызывая далеко идущих патологических нарушений Поэтому нами применен метод аппроксимации индивидуальных характеристик групповыми показателями однородной по возрасту и генотипу выборки животных - инбредных линейных мышей Индивиды одной линии с генетической точки зрения вполне взаимозаменяемы (Уильяме Р, 1960, Gupta АР, Lewontin RC, 1982), а вся инбредная линия представляет собой «коллективный индивид» На линейных мышах проведены дальнейшие экспериментальные исследования.

Кинетика 90Sr при нормальном и замедленном развитии скелета у животных разных возрастов Одним из эффективных модификаторов ростовых процессов у мышей является длительная овсяная монофагия (см раздел 3) После родов самок мышей линии СВА содержали на стандартной или овсяной диете Рацион потомства оставался прежним и после перевода их на самостоятельное питание В возрасте 8 нед (I возраст) и 12 нед (И возраст) контрольным и опытным мышам производили однократное введение ^Sr, через 3 нед животных подвергали эвтаназии

На фоне возрастного увеличения массовых показателей выявлено уменьшение накопления ^Sr как у интактных, так и у опытных животных (рис 5), что полностью соответствует возрастным закономерностям прироста тела и аккумуляции радионуклидов (Проблема выведения , 1962, Куликова В Г, 1966, Булдаков JI А , Москалев Ю И , 1968, Гольдман М , Делла Роза Р Дж , 1971, Корнеев НА и др, 1977, Радиобиология , 1986, Вредные химические , 1990, Журавлев В Ф, 1990, Биокинетика , 1996)

Группа Группа

О Среднее 1 I Станд ош. С'танд откл

Рис 5 Масса и концентрация ^г в бедренных костях мышей линии СВА (группы К - контроль, О - опыт, I и П-го возрастов соответственно)

Согласно концепции ЛМФФ, одним из факторов выведения остеотропных веществ является соотношение «поверхность — объем» кости чем оно больше, тем интенсивнее идет процесс элиминации В длинных трубчатых костях удельная поверхность отрицательно коррелирует с их массой (рис 1), что позволяет по массе оценивать соотношение «поверхность -объем» Поэтому при сравнении пары костей бедренная - большеберцовая можно предполагать, что у меньшей из них уровень депонирования радионуклида будет ниже Действительно, бедренные кости внутри отдельных групп на 20-25 % тяжелее большеберцовых и концентрация 908г в них в среднем на 9,6 % выше Это совпадает с данными других авторов о различиях аккумуляции радионуклидов в различных костях, а также в пределах одной и той же кости (К вопросу , 1963, Швыдко НС и др , 1987, Проблемы , 1990, АУгошк1 Т1 еИа.1,1980, ЗсИойеШв В , 1982, КаЛгеп ЯЬ е1 а!, 1987)

Корреляция концентрации и массы составляет -0,90 (р-^0,01) (рис 6) для бедренных и -0,88 (р<0,01) - для большеберцовых костей Столь высокий уровень корреляции свидетельствует о связи кинетики радионуклида с фактором «поверхность — объем», опосредованно проявляющимся через массу костей

У = 3015 2 - 202Е2*Х г = -0 90 р<«01 п = 434

0,08 0,10 Масса, г

0,12

0 14

Рис 6 Уравнение и линия рефессии концентрации '"Яг в бедренных костях разновозрастных мышей линии СВА в зависимости от массы костей Пунктиром обозначены границы 95%-ного доверительного

интервала

На протяжении всего эксперимента животные, содержавшиеся на овсяной монодиете, были гораздо мельче контрольных, поэтому, следуя логике предыдущих рассуждений, можно было бы ожидать, что удельная активность радионуклида в их костях будет ниже, чем в контроле Полученные результаты (рис 5), на первый взгляд, противоречат этому утверждению Однако костные поверхности, кроме количественных параметров — «площадь», «скорость роста», «интенсивность резорбции» - характеризуются еще качественно -степенью минерализации Оценкой минерализации кости (соотношение минерального и органического компонентов) можно считать коэффициент озоления - отношение массы золы к массе сырой кости Известно, что количество минерализованной костной ткани после рождения увеличивается, у

человека с определенного возраста начинает уменьшаться (Человек , 1977, Георгиевский В И и др , 1979, Радиобиология , 1986, Профилактика , 2001; Свешников А А , Репина И В , 2007)

Коэффициент озоления бедренных костей животных 1-го возраста равен контроль - 0,30 ± 0,001, опыт - 0,23 ± 0,002, И-го возраста - 0,33 ± 0,002 и 0,25 ± 0,004 соответственно, что свидетельствует о наличии в костях опытных животных меньшего количества минеральных веществ Следовательно, полностью минерализованной кости в скелете животных опытных групп приблизительно на 20-25% меньше, чем у контрольных (р<0,01) По прошествии месяца (временной разрыв между I и II возрастом) минерализация костной ткани у всех животных увеличивается, однако различия между контролем и опытом остаются на прежнем уровне Известно, что не полностью минерализованная кость сильнее удерживает депонированные на ее поверхности радионуклиды (Ньюман У, Ньюман М, 1961, Книжников В А, Марей АН, 1971, Любашевский НМ, 1980) Радиометрические данные подтверждают это положение у опытных животных концентрация "Sr больше, чем у контрольных Корреляция концентрации ^Sr и коэффициента озоления для бедренных костей составляет -0,77 (р<0,01) (рис 7), для болынеберцовых --0,74 (р<0,01) При использовании удельной активности золы величина корреляции не изменяется (-0,88 - для бедренной кости, -0,84 - для болынеберцовой, р<0,01) При этом обнаружена взаимосвязь коэффициента озоления и массы костей (например, для бедренной кости г = 0,80, р<0,01) (рис 8)

Y = 3220 9 - 75990*X

о г = -0 77

,р<0 01 %> п=434 S?„

• о

° Ч&Ц '1 'о о ° о §У1<2 л, 1» о° ° ° ° о О „

о

0 12 0 16 0 20 0 24 0,28 Коэффициент озоления

0,32

Рис 7 Уравнение и линия регрессии концентрации 908г в бедренных костях разновозрастных мышей линии СВА в зависимости от коэффициентов озоления Пунктиром обозначены границы 95%-ного

доверительного интервала

Интерес представляет сравнение И-ой опытной группы с 1-м контролем Опытные животные в возрасте 3,5 мес по всем изученным показателям еще не достигли уровня 2,5-мес контрольных животных Например, масса тела - 13,7 ± 0,3 и 17,6 ± 0,2 г, масса бедренной кости - 0,0858 ± 0,002 и 0,1004 ± 0,001 г, концентрация 905г в бедренной кости 1266 ± 45 и 935 ± 17 Бк/г, коэффициент

озоления — 0,25 ± 0,004 и 0,30 ± 0,001 соответственно Полученные результаты свидетельствуют о несоответствии физиологического и хронологического возрастов костной ткани у животных опытных групп, то есть диета, состоящая в течение длительного времени из овса, замедляет не только темп роста тела, но и дифференциацию морфологических структур скелета Факт различий физиологического и календарного возрастов при содержании животных в разных условиях или на разных диетах известен из литературы (Румянцев А В , 1958, Пархон К И., 1959, Касавина БС, Торбенко ВП, 1979) и свидетельствует о необходимости учета в физиологических исследованиях всех экзогенных факторов

¥ = 0 10447+ 1 8261*Х г = 0 80 р<0 01 п = 434

0,02

0,06 0 08 Масса, г

0,10

0 12

Рис 8 Уравнение и линия регрессии коэффициента озоления бедренных костей разновозрастных мышей линии СВА в зависимости от массы костей Пунктиром обозначены границы 95%-ного доверительного

интервала

Таким образом, в работе на мышах линии СВА показано, что особенности депонирования ^Бг на локальном уровне количественно могут быть интерпретированы через параметры такого морфофизиологического фактора, как соотношение «поверхность - объем» (удельная поверхность) костной ткани Например, на уровне отдельных костей (бедренная — большеберцовая) кинетика Бг коррелирует (г = -0,9; р<0,01) с удельной поверхностью, оцениваемой по массе кости, то есть чем больше удельная поверхность кости, тем меньше концентрация ^г Однако на уровне целостного скелета на конечный результат аккумуляции 905г в большой степени влияет и минеральная плотность костей чем сильнее они недообызвествлены, тем выше величина накопления радионуклида (г = -0,7 - -0,8, р<0,01)

При хроническом поступлении в организм мышей стабильного фтора также показана корреляция его концентрации и массы бедренной кости (г = -0,35, р<0,01) Эта зависимость, как и при депонировании 908г (рис б), свидетельствует о связи кинетики остеотропного фтора с фактором «поверхность - объем»

Необходимо рассмотреть более подробно еще два фактора, от которых зависит уровень депонирования радионуклида - «интенсивность роста» и «скорость резорбции» костной ткани Чем больше аппозиционный рост кости в момент поступления радионуклида, тем выше его аккумуляция в скелете В отдаленные сроки, когда весь радионуклид прочно фиксирован костной тканью, на первое место среди факторов, определяющих выведение радионуклидов, выходит костная резорбция чем выше ее скорость, тем интенсивнее выведение радионуклида

Депонирование 908г в зависимости от интенсивности ростовых и перестроечных процессов в костной ткани Вклад этих факторов оценен у одновозрастных животных Схема эксперимента сходна с описанной выше Сразу после родов самки мышей СВА были разделены на две группы -«контроль» и «монофагия» Через 4 недели (одновременно с отсадкой самок от потомства) из половины детенышей группы «монофагия» была сформирована группа «отмена монофагии» Животные этой группы начали получать виварный рацион и стали быстро расти Из контрольной группы выделена группа животных, у которых искусственно усиливали костную резорбцию (группа «МР») путем многократного введения рег об раствора дигидротахистерола (последнее введение - одновременно со 908г) ^г вводили в возрасте 8 недель Эфирная эвтаназия произведена в два этапа - через 1 и 21 сутки после введения радионуклида Всего сформировано 8 экспериментальных групп «контроль», «МР», «монофагия» и «отмена монофагии», индексы 1 или 2 указывают на время, прошедшее после введения 908г

12345678 12345678

Группа Группа

о Среднее I_I Станд ош Сганд откп

Рис 9 Концентрация ^Бг в бедренной кости и его содержание в скелете мышей СВА (группы 1,5 — контроль, 2, 6 - введение МР, 3, 7 - овсяная монофагия, 4, 8 - перевод на виварный рацион, через 1 и 21 сутки после введения 908г соответственно)

Массовые характеристики животных, переведенных с овсяной монофагии на виварный рацион, и животных с модифицированной костной резорбцией близки к контролю и друг к другу Иная картина наблюдается для концентрации 908г через 1 сут после введения обращают на себя внимание

значимые (р<0,05) различия в депонировании ^г в костях животных групп «МР-1» и «отмена монофагии-1» по сравнению с контролем-1 (рис 9) Концентрация ^г меньше как в бедренной, так и в большеберцовой кости животных группы «МР-1» (1558 ± 75 и 1453 ± 64 Бк/г) по сравнению с группой «контроль-1» (1786 ± 70 и 1657 ± 61 Бк/г) соответственно. В группе «отмена монофагии-1», наоборот, наблюдается превышение контрольных уровней- 2164 ± 83 и 1933 ± 87 Бк/г соответственно При этом концентрация Б г в костях животных группы «отмена монофагии-1» занимает промежуточное положение между группами «контроль-1» и «монофагия-1» 2685 ± 68 Бк/г - в бедренной и 2279 ± 74 Бк/г - в большеберцовой кости (В данном эксперименте группы «монофагия» использованы как исходные для получения животных групп «отмена монофагии» и будут рассмотрены отдельно)

Через 21 сут значительное количество радионуклида выводится из организма Концентрация ^Бг в обеих опытных группах к этому сроку не отличается от контрольной Однако различия в содержании '"Бг в скелете между опытными группами остаются на прежнем уровне (рис 9) Через 1 сут содержание в скелете составляет «МР-1» — 45,0 ± 1,7, «отмена монофагии-1» — 56,1 ± 0,7 % от исходного, через 21 сут - 23,9 ± 1,2 и 31,4 ± 0,7 % от исходного соответственно

Таблица 2

Скорость периостального костеобразования на уровне середины диафиза в длинных трубчатых костях экспериментальных мышей, мкм сут"1 (М ± ш)

Возраст, нед1' Группа Бедренная Большеберцовая

8 Контроль-1 0,62 ±0,03 0,52 ± 0,02

МР-1 0,50 ± 0,03* 0,43 ±0,03*

Монофагия-1 0,38 ± 0,04* 0,30 ± 0,02*

Отмена монофагии-1 0,62 ± 0,02 0,49 ± 0,02

11 Контроль-2 0,53 ± 0,03 0,44 ±0,02

МР-2 0,59 ±0,06 0,53 ± 0,03*

Монофагия-2 0,36 ± 0,02* 0,30 ± 0,02*

Отмена монофагии-2 0,50 ± 0,02 0,42 ± 0,01

Примечание Через 1 сут после введения ^Бг возраст животных составляет 8 недель, через 21 сут - 11 недель

*Различия между опытной и соответствующей контрольной группой значимы на уровне р<0,05 (по критерию Манна-Уитни)

Различия в аккумуляции ^г адекватно совпадают с различиями в распределении тетрациклиновых меток и в интенсивности костной аппозиции (табл 2) Усиление костной резорбции в ранние сроки вызывает замедление роста В поздние - происходит не только восстановление костной аппозиции до контрольного уровня, но и незначительное превышение его Перевод на стандартный рацион приводит к нормализации ростовых процессов Следует

отметить, что для животных групп «монофагия» просматривается явное противоречие этому выводу Они имеют самый высокий уровень аккумуляции радионуклида при самой низкой аппозиции кости Сравнение коэффициента озоления и уровня аккумуляции ^'Яг представлено на рис 10 Корреляция концентрации 908г и коэффициента озоления, как и в предыдущем эксперименте, достаточно высока, коэффициент корреляции составляет для бедренной кости -0,70, для большеберцовой — -0,64 (р<0,01)

.* \к } ' « /1 1 ' 1 ' \ ' V.)

ж V

1- -А /у^г

3 4 5 6 Группа

0 36

0 32

0,28

0 24

* "Яг

Рис 10 Сравнительное изменение концентрации и коэффициента озоления бедренных костей у мышей линии СВА (обозначения групп те же, что на рис 9)

Таким образом, особенности депонирования остеотропных радионуклидов в скелете животных связаны с количественными значениями морфофизиологических факторов, таких как соотношение «поверхность -объем», интенсивность роста и резорбции костной ткани, а также степень ее минерализации Увеличение соотношения «поверхность - объем», повышение костной резорбции и скорости перестроечных процессов приводит к уменьшению аккумуляции радионуклида Возрастание степени минеральной насыщенности кости также ведет к снижению уровня депонирования Усиление ростовых процессов способствует более интенсивному накоплению излучателя Полученные в работе результаты подтверждают исходную посылку судьба остеотропных веществ в организме определяется индивидуальными особенностями морфофизиологических параметров скелета

Отдельно изучена кинетика тетрациклина и '^Бг в специализированных капьцифицированных структурах — зубах (на примере резцов крысы) Это связано с тем, что особенности накопления в зубах остеотропных веществ представляют интерес как для проблемы формирования в них доз от инкорпорированных радионуклидов (зубы являются основными индикаторами в ЭПР-дозиметрии), так и для распределения в тканях зуба лекарственных веществ.

На рис 11, Б показана диаграмма распределения 908г на радиоавтограмме поперечного среза резца Длина горизонтальных линий справа соответствует

относительному количеству включенного радионуклида. Большая часть излучателя проникает в дентин со стороны пульпы, небольшое количество присутствует также в ранее сформированном дентине и заметно увеличивается в эмали. Объяснение этому находится в факте проникновения радионуклида по дентинным канальцам вглубь, а также в выведении его после внутривенного введения в слюну, из которой путем осаждения часть радионуклида попадает в эмаль резца (Ярцев Е.И., 1963; Федоров Ю.А., 1970; Шишкина Е.А., 1998; 5о^1паек К.Г-',, 1961).

Рис. 1!. Схема распределения тетрациклина и ®°8г ; резце нижней челюсти крыеы. А -продольный шлиф (белые линии — тетрациклин), В -схема поперечного шлифа (слева) и диаграмма содержания радионуклида (справа).

В постоянно растущих зубах грызунов, в которых процессы ре моделирования представлены в полном объеме, их влияние аналогично тому, которое наблюдается в активно растущей кости. Так, линейная скорость прироста дентина, приводящая к «замуровыванию» радионуклида или тетрациклина, значительно больше аппозиционного роста кости (12-20 и 2-5 мкм сут'1 соответственно). Скорость же стирания резца (400-430 мкм сут'1} превышает интенсивность резорбции костной ткани, выводящей в кровоток отложившееся в кости остеотропное вещество. Соотношение процессов аппозиции и роста резца в длину приводит к тому, что радионуклид выводится из резца более интенсивно, чем из скелета крысы. Исследование удельной поверхности показало, что для резца крысы и кортикальной кости диафиза длинных трубчатых костей величина удельной поверхности близка: 24 ± 1,0 и 30 а: 1,2 см'1 соответственно. Эмалевая и корневая площади поверхности резца составляют соответственно 20 и 55 % всей площади поверхности, пульпарная -25 %.

Накопление остеотропных веществ в резцах крысы не может расцениваться как показатель физиологического состояния костной ткани, поскольку резцы обладают совершенно уникальными особенностями роста, однако анализ литературы (Ьейсо\У1Е1 е1 а!.. 1953; Шишкина Е.А., 1998) показывает, что их отличие от других зубов носит только количественный характер. Для радиологических целей может представлять значительный интерес тот факт, что количественные изменения содержания радионуклида в

резце могут быть показателем времени, прошедшего с момента его поступления в организм

Таким образом, полученные данные подтверждают применимость концепции ЛМФФ для индивидуального прогноза судьбы остеотропного вещества в организме позвоночных Однако вклад наследственных и средовых влияний в формирование системы МФФ и, следовательно, в индивидуальные особенности кинетики остается неизвестным

3. Физиолого-генетический анализ причин индивидуальной вариабельности скелета

Вариабельность физиологических и морфологических параметров организмов (в том числе костной ткани и скелета) является давно утвердившимся в биологии фактом, однако вопрос о причинах ее продолжает оставаться нерешенным. Не подлежит сомнению, что это форма проявления фундаментальной закономерности — биологического разнообразия Но особенности отдельных структур и функций организма выяснены недостаточно и требуют дальнейшего изучения.

Оценку соотношения наследственных и средовых компонент в изменчивости морфологических структур и метаболических реакций скелета проводили на инбредных линейных мышах Индикаторами МФФ служили качественные альтернативные признаки скелета, которые имеют только две степени проявления - «есть» или «нет» Эти признаки называют еще неметрическими пороговыми в отличие от метрических (количественных) характеристик (например, массы, длины, объема, концентрации и др) В скрытом виде альтернативные признаки имеют количественную природу наследования (Gnineberg Н, 1952). Так, если в процессе эмбрионального развития зачаток будущей структуры (например, зуба) достигает определенной величины, формируется эта структура В случае же, когда в эмбриогенезе зачаток структуры не достигает порогового уровня, данный признак у взрослого организма отсутствует Установлено, что многие варианты в строении скелета грызунов относятся к числу пороговых. Это наличие или отсутствие определенных отверстий для кровеносных сосудов и нервов, выпадение фрагментов кости, дополнительные костные элементы и т д Большинство из них относится к черепу (Васильев А Г, 1984, 2005, Berry R J , 1963, Berry RJ, Searle AG, 1963, Hartman SE, 1980) Известна высокая генотипическая обусловленность встречаемости частот этих признаков у отдельных линий животных (Berry RJ, 1963, Gruneberg Н, 1963, Hilborn R, 1974, Self S.G, Leamy L, 1978)

Альтернативные признаки не связаны непосредственно с метаболическими свойствами кости, однако косвенно их вариабельность отражает изменчивость ряда трофических структур скелета (объема, площади поверхностей, кровоснабжения, иннервации и др), которые определяют метаболизм костной ткани, и в этом смысле являются индикаторами Такой подход дает возможность произвести интегральную оценку генеза МФФ, не рассматривая генез каждого фактора в отдельности. Вклад наследственной

составляющей в вариабельность признаков изучен на нескольких линиях инбредных интактных мышей Влияние средовых факторов — в модельных экспериментах на отдельных линиях. Следует подчеркнуть, что наследственная компонента изменчивости состоит из собственно генетической и эпигенетической изменчивости В настоящее время под эпигенетической изменчивостью понимают изменение экспрессии3 генов без изменения генетического материала (Назаренко С А, 2002, Животовский JIА, 2003, Васильев А Г, 2005, Jabloftka Е, Lamb М J, 1998).

С целью определения наследственной обусловленности особенностей строения скелета сравнивали три линии лабораторных мышей (BALB/c, СВА и C57BL/6). Фенетические дистанции по комплексу из 25 неметрических признаков скелета между линиями составляют 0,674-0,912

Так как пороговые неметрические признаки формируются в период эмбриогенеза, то для выявления влияния на их развитие экзогенных факторов воздействиям (температурным, химическим, гормональным и гормоноподобным, различным несбалансированным диетам) подвергали беременных самок линии BALB/c, как наиболее реактивной к стрессу из использованных линий (Беляев Д К. и др , 1977; Маркель A JI, Бородин П М, 1981). Оказалось, что фенетические дистанции между отдельными экспериментальными группами колеблются от -0,010 (отрицательные значения являются незначимыми) до 0,052 Ни в одном случае не удалось с помощью экспериментальных воздействий в раннем онтогенезе получить различий, сопоставимых с межлинейными

Количественные характеристики подвержены существенно большей вариабельности Например, несбалансированная материнская диета приводит к изменению массовых и размерных параметров скелета экспериментальных животных, сравнимому с межлинейным уровнем

Оценку линейной специфичности реакций скелета на одно и то же воздействие (несбалансированную материнскую диету — овсяную монофагию) проводили на мышах линий BALB/c, СВА и ВС. Результаты исследований свидетельствуют об однонаправленных изменениях массовых и размерных характеристик скелета мышей всех линий, что указывает на отсутствие линейной специфичности реакции скелета По комплексу неметрических признаков различия между экспериментальными группами внутри одной линии статистически значимы, но на порядок меньше межлинейных По массовым и размерным показателям различия сопоставимы с межлинейными

Для оценки степени лабильности и возможности достижения максимального эффекта повреждающего фактора искусственная монофагия применена у мышей линий BALB/c и СВА в пренатальном периоде и на разных сроках постнатального развития Выявлено, что наибольший эффект для

3 Степень фенотипического проявления гена, как мера силы его действия, определяемая по степени развития признака (Ригер Р, Михаэлис А, 1967) При отсутствии изменчивости признака - экспрессия постоянная, при наличии - изменчивая экспрессия Количественные показатели экспрессии измеряют, используя статистические данные

альтернативных, массовых и размерных признаков достигается, когда воздействие фактора затрагивает период раннего постнатального онтогенеза (применение овса с момента родов), пренатальное действие монофагии относительно невелико Это связано, по всей видимости, с недостатком в овсяной монодиете пластических веществ (Петрухин И.В , Петрухин Н И, 1992), необходимых для естественного развития детенышей, и практически полностью компенсируемым материнским организмом во время беременности, в значительно меньшей степени — во время лактации

Таким образом, в генезе изменчивости альтернативных неметрических признаков скелета, использованных в качестве индикаторов МФФ обмена остеотропных веществ, ведущая роль принадлежит генотипу, в то время как действие факторов внешней среды проявляется в значительно меньшей степени Морфометрические характеристики, по сравнению с неметрическими, менее устойчивы Не получено данных о каких-либо различиях или тёнденциях линейных мышей в качественных реакциях на однотипные воздействия

Однако, межлинейные сравнения, хорошо зарекомендовавшие себя в отношении качественных признаков, для количественных характеристик часто дают неудовлетворительные результаты, в частности, не позволяют обнаружить межлинейные различия депонирования радионуклидов (Шведов В Л, 1965). Классическим подходом к оценке наследственной компоненты изменчивости количественных признаков является семейный анализ (Фогель Ф, Мотульски А, 1989-90) Сходство между генетически близкими индивидами обычно выражают и измеряют с помощью коэффициента корреляции (Я)

Так как в предыдущих экспериментах содержание животных было посемейным (самка и ее потомство), можно было оценить наследственную (линейную и семейную) компоненту изменчивости количественных показателей Анализировали массу тела и массу отдельных костей, различающихся типом строения (бедренная и лопатка) Анализ проводили при контроле эффектов экзогенных воздействий, половой и линейной (при наличии нескольких линий) принадлежности животных, а также величины помета в семье

Результаты дисперсионного анализа данных одного из проведенных экспериментов представлены в табл. 3 Влияние фактора «воздействие» (группа) связано с различиями условий развития экспериментальных животных Значимые эффекты фактора «пол» являются отражением полового диморфизма Влияние ковариаты «величина помета» обусловлено тем, что при многоплодной беременности массовые показатели детенышей ниже, чем при беременности малым числом плодов (обзор Мина М В , Клевезаль Г А , 1976). Однако эффект этого фактора выявлен не во всех случаях Это может быть связано с неточным установлением величины помета из-за инфантицида детенышей самками, беременность которых протекала в условиях несбалансированной диеты Эффект семейной принадлежности животных (фактор «семья») значим (р<0,0001) для всех показателей, внутрисемейная корреляция составляет для разных вариантов экспериментов 0,432-0,657. Характерно, что величина коэффициента корреляции мало зависит от того,

проводили исследование на одной или нескольких линиях животных, от количества экспериментальных групп и характера экзогенных воздействий При этом компонента дисперсии, обусловленная семейным фактором, значительно больше эффекта линейной принадлежности животных и составляет 60-80% общей наследственной компоненты изменчивости, складывающейся из эффектов факторов «семья» и «линия». В некоторых случаях компонента изменчивости, зависящая от фактора «линия», незначима или отсутствует вовсе

Таблица 3

Коэффициент внутрисемейной и внутрилинейной корреляции массовых характеристик одновозрастных мышей линий ВАЬВ/с и СВА прд влиянием овсяной монофагии, примененной в разные периоды онтогенеза (п = 579, количество семей = 82)

Источник дисперсии Эффект Остаток И Р< II 2

тип | ёГ | МБ аг | мв

Масса тела

Величина помета Фиксир 1 76,76 40 ДО 15,47 4,96 0,0316 - -

Воздействие* Фиксир 5 2195,01 72,61 14,07 156,00 0,0001 - -

Пол Фиксир 1 84,90 180,85 3,16 26,84 0,0001 - -

Ливия Случайн 1 17,20 71,59 14,06 1,22 0,2725 0,004 -

Семья Случайн 74 12,26 488,00 1,42 8,66 0,0001 0,527 0,531

Масса бедренной кости

Величина помета Фиксир 1 7076,23 4,40 691,00 10,24 0,0288 - -

Воздействие Фиксир 5 32731,3 49,46 407,94 80,24 0,0001 -

Пол Фиксир 1 427,04 178,32 84,91 5,03 0,0262 - -

Линия Случайн 1 3090,87 71,62 375,22 8,24 0,0054 0,123 -

Семья Случайн 74 327,17 488,00 37,32 8,77 0,0001 0,467 0,590

Масса лопатки

Величина помета Фиксир 1 304,59 55,74 45,78 6,65 0,0126 - -

Воздействие Фиксир 5 2089,62 72,38 43,37 48,18 0,0001 - -

Пол Фиксир 1 99,09 187,74 10,03 9,88 0,0019 - -

Линия Случайн 1 32,87 71,44 43,59 0,75 0,3881 0 -

Семья Случайн 74 38,06 488,00 4,66 8,17 0,0001 0,512 0,512

контрольная и экспериментальные группы, различающиеся периодом применения монофагии- в течение всей беременности матерей и до умерщвления детенышей в возрасте 45 сут, в течение беременности, с момента родов, с двухнедельного возраста потомства, в течение 2 нед после родов

Полученные результаты свидетельствуют о наследственной детерминации изменчивости массовых показателей Это согласуется с данными других авторов (Коган Б.И, 1974; Мина МВ, Клевезаль ГА, 1976, Никитюк Б А, 1977,

Мажуга ПМ, Хрисанфова БН, 1980, Фогель Ф, Мотульски А, 1989-1990, Castle W.E , 1941, Falconer D S , 1960, Roberts R С , 1965; The genetics , 1996), исследовавших наследственную изменчивость массы и размеров тела у животных и человека и пришедших к выводу, что, несмотря на большие различия в оценках изменчивости, она достигает, а иногда и превышает 0,5, и мало различается у позвоночных разных систематических групп Для инбредных животных, характеризующихся высокой степенью генетической однородности, факт семейной изменчивости можно объяснить как высокой эпигенетической изменчивостью, так и остаточной гетерогенностью животных внутри линий (спонтанные мутации, ошибки разведения) (Ригер Р, Михаэлис А, 1967, Майр Э , 1974, Дубинин НП., 1976, Аршавский И А , 1980, Линии лабораторных , 1983, Gruneberg, 1952) Морфологическая и метаболическая вариабельность среди мышей чистых линий отмечена и другими авторами (Лебенгарц ЯЗ., 1989, In vivo , 2006) К тому же при подборе животных для медико-биологических исследований обычно производится жесткая выбраковка особей, отличающихся по конституциональным показателям Поскольку для целей данного эксперимента такой необходимости не было, мы использовали всех животных, полученных в ходе эксперимента

4. Оценка наследственной компоненты изменчивости метаболизма остеотропных поллютантов

Исходя из генеза альтернативных признаков скелета, использованных в качестве индикаторов морфофизиологических факторов обмена, исследование кинетики остеотропных токсических веществ проведено на инбредных мышах тех же линий

Обмен ^Sr исследовали у мышей линий BALB/c, СВА, ВС и C57BL/6 Прижизненная радиометрия в течение 25 сут не выявила межлинейных различий в кинетике радионуклида Результаты по содержанию 90Sr во всем организме, в мягких тканях, скелете, а также по внутрискелетному распределению ^Sr показали, что межлинейные различия незначительны или отсутствуют вовсе Например, содержание ^Sr в скелете составляет на момент эвтаназии 20,78 ± 0,77, 22,43 ± 0,56, 20,78 ± 0,70 и 22,53 ± 0,63 % от введенного соответственно Различия между всеми линиями незначимы.

Исследование кинетики стабильного фтора в условиях его фонового поступления у мышей линий BALB/c, СВА и ВС выявило отсутствие межлинейных различий 156 + 5, 154 ± 5 и 164 ± 4 мкг/г соответственно При хроническом (весь пренатальный и 1,5 мес постнатального онтогенеза) поступлении повышенных количеств фтора его концентрация составила 2690 ± 72, 3060 + 94 и 2719 ± 45 мкг/г соответственно Уровень накопления у мышей BALB/c и ВС одинаков, у мышей СВА несколько выше (р<0,05)

Вместе с тем индивидуальные показатели депонирования фтора и "Sr (эксперимент по изучению кинетики 90Sr при нормальном и замедленном развитии скелета у животных разных возрастов) различаются внутри отдельных групп в 2-8 раз (коэффициент вариации концентрации 90Sг составляет 13,5-25,9 %, концентрации фтора — 23,5-36,5 %, массовых показателей - 5,8-18,2 %) При

этом характерно, что особенности накопления затрагивают целые семьи. Размах индивидуальных концентраций 1)0Бг и фтора внутри отдельных семей представлен на рис. 12.

MSr Фтор

□ Медиан я □ 25-75% Miii-Man

Рис. 12. Концентрация ™Sr (однократное введение, п = 434, количество семей = 80) и фтора (хроническое поступление, п - 582, количество семей = 79) в костной ткани мышей в отдельных семьях (группы: К - контроль, О — опыт, 1-го и 11-го возрастов соответствен но).

Результаты дисперсионного анализа показаны в табл. 4, 5. Концентрации wSr и фтора приведены в сравнении с данными по массе тела и массе бедренной кости. Ковариата «величина помета» влияет на массовые показатели в обоих экспериментах, однако статистически значимого влияния этого фактора на концентрацию осгеотропных веществ не выявлено. О явлении полового диморфизма массовых характеристик было сказано выше. На метаболические показатели половая принадлежность влияет в меньшей степени (Куликова В,Г., 3966; Фэррис Г.С. и др., 1971; Особенности накопления..., 2005; Stover B.J. el al., 1959; Momeni M.H. et al., 1976; Parks N.J. et a!., 1978; Distribution..., 1980; Hefti A., Marthaler T.M., 1981). Существование возрастной зависимости аккумуляции остеотропных радионуклидов в скелете позвоночных также неоднократно описано в литературе. Влияние фактора «воздействие» связано с различным уровнем поступления фтора или воздействием на протяжении длительного времени овсяной м о но диеты. Компонента дисперсии, обусловленная фактором «семья», значима (р<0,0001) в обоих экспериментах для всех исследованных показателей. Внутрисемейная корреляция составляет для массы тела 0,391 — в эксперименте со TOSr и 0,455 — в эксперименте с фтором, для массы бедренных костей - 0,443 и 0,478, для концентрации веществ — 0,513 и 0,417 соответственно. При этом внутрисемейная корреляция обменных показателей близка к корреляции массовых характеристик.

Сравнительная оценка вклада факторов «линия» и «семья» в общую наследственную компоненту изменчивости кинетики фтора представлена на рис 13 По сравнению с результатами табл 5, где в анализе использован только фактор «семья», величина наследственной компоненты изменчивости несколько увеличивается и составляет для массы тела — 52,9, для бедренной кости - 57,8, для концентрации фтора - 50,3 % Фактор «семья» обладает превалирующим действием, так как по сравнению с фактором «линия» его эффект в 2-3 раза выше

Таблица 4

Коэффициент внутрисемейной корреляции морфофизиологических характеристик и концентрации 908г (однократное введение) у разновозрастных мышей линии СВА (п = 434, количество семей = 80)

Источник дисперсии Эффект Остаток Р я

Тип | # | 1

Масса тела

Величина помета Фиксир 1 68,25 71,99 10,80 6,32 0,0142 -

Воздействие* Фиксир 1 3955,03 73,58 10,36 381,70 0,0001 -

Пол Фиксир 1 445,09 271,40 3,44 129,33 0,0001 -

Возраст Фиксир 1 1747,47 72,89 10,55 165,68 0,0001 -

Семья Случайн 76 9,78 353,00 2,19 4,46 0,0001 0,391

Масса бедренной косгги

Величина помета Фиксир 1 0,0041 72,60 0,00024 16,96 0,0001 -

Воздействие Фиксир 1 0,0865 73,95 0,00023 375,52 0,0001 -

Пол Фиксир 1 0,0020 243,67 0,00007 28,43 0,0001 -

Возраст Фиксир 1 0,0358 73,37 0,00023 152,60 0,0001 -

Семья Случайн 76 0,0002 353,00 0,00004 5,28 0,0001 0,443

Концентрация '"вг

Величина помета Фиксир 1 623389 73,31 197234 3,16 0,0796 -

Воздействие Фиксир 1 40476254 74,38 188501 214,73 0,0001 -

Пол Фиксир 1 348176 209,47 51320 6,78 0,0099 -

Возраст Фиксир 1 16459766 73,91 192176 85,65 0,0001 -

Семья Случайн 76 176924 353,00 26543 6,67 0,0001 0,513

Коэффициент озоления

Величина помета Фиксир 1 0,00003 71,55 0,0013 .0,02 0,8803 -

Воздействие Фиксир 1 0,440114 73,31 0,0012 364,99 0,0001 -

Пол Фиксир 1 0,00619 289,68 0,0004 14,56 0,0002 -

Возраст Фиксир 1 0,20077 72,55 0,0012 163,65 0,0001 -

Семья Случайн 76 0,00114 353,00 0,0003 4,01 0,0001 0,359

* Экспериментальные воздействия (группы) контроль, овсяная монофагия

О достоверности полученных данных свидетельствует близкое совпадение коэффициентов корреляции метаболических и морфологических параметров, а также идентичность результатов кинетических экспериментов и результатов, полученных при анализе массовых характеристик мышей разных линий под воздействием экзогенных воздействий (табл 3-5).

Таблица 5

Коэффициент внутрисемейной корреляции характеристик массы и концентрации фтора (хроническое поступление) у одновозрастных инбредных мышей линий ВАЬВ/с, СВА, и ВС (п = 582, количество семей = 79)

Источник дисперсии Эффект Остаток Р Я

Тип 1 <±Г | МБ (И1 | МЭ

Масса тела

Величина помета Фиксир 1 996,62 64,56 27,79 35,86 0,0001 -

Воздействие* Фиксир 1 370,75 69,14 20,21 18,34 0,0001 -

Пол Фиксир 1 207,90 273,76 3,87 53,69 0,0001 -

Линия Фиксир 2 111,96 73,25 16,52 6,78 0,0020 -

Семья Случайн 74 16,01 502,00 2,28 7,03 0,0001 0,455

Масса бедренной кости

Величина помета Фиксир 1 631071,7 65,26 52363,93 12,05 0,0009 -

Воздействие Фиксир 1 179172,7 69,51 37982,57 4,72 0,0333 -

Пол Фиксир 1 52083,5 258,11 6971,25 7,47 0,0067 -

Линия Фиксир 2 275632,6 73,31 30980,45 8,90 0,0003 -

Семья Случайн 74 30014,6 502,00 3944,81 7,61 0,0001 0,478

Логарифм концентрации фтора

Величина помета Фиксир 1 1,23 63,29 0,51 2,42 0,1249 -

Воздействие Фиксир 1 930,99 68,48 0,37 2513,03 0,0001 -

Пол Фиксир 1 0,34 301,69 0,08 4,49 0,0350 -

Линия Фиксир 2 2Д4 73,15 0,30 7,36 0,0012 -

Семья Случайн 74 0,29 502,00 0,05 6,17 0,0001 0,417

* Экспериментальные воздействия (группы) контроль, поступление фтора

Изучение устойчивости наследственной обусловленности метаболизма ^Эг проведено на мышах СВА, кинетика радионуклида у которых отображена на рис 9 При этом экспериментальным воздействиям подвергали не целостные семьи, а приблизительно равные части одних и тех же семей Оказалось, что экстремальные воздействия, подавляющее рост животных, изменяющие соотношение процессов роста и резорбции костной ткани, дестабилизирующие гормональный фон организма, мало изменяют коэффициент внутрисемейной корреляции как массовых, так и метаболических характеристик скелета. Внутрисемейная корреляция концентрации ^г сопоставима с корреляцией морфологических признаков и лежит в пределах 0,468-0,546 (р<0,0001).

Полученные результаты расценены нами как свидетельство устойчивости наследственной детерминации изменчивости изученных показателей.

Масса »оля Масса белрегнюй киши

Лини« - ] лши.^мя

Логарифм концентрации фтора

Рис. 13. Компоненты дисперсии (%) массовых показателей и концентрации фтора у линейных мышей, обусловленные линейной и семейной принадлежностью животных.

Специфичность реакции животных из одной и той же семьи на экзогенные воздействия, то есть взаимодействие «генотип - среда», оценена по эффекту взаимодействия факторен «семья» — «воздействие». Компонента дисперсии, обусловленная взаимодействием этих факторов, составляет для массы тела — 14,3 %, массы бедренной кости - 17,6 %, Концентрации 'wSr - 13,8 % (р<0,001). При этом семейная Специфичность реакции массовых и обменных показателей сопоставима и в 2,5-3,5 раза меньше собственно семейной компоненты изменчивости (рис. 14). Эффект взаимодействия факторов «семья» — «пол» на все изученные показатели не только менее выражен (2,4-3,4 %), но и незначим (р=0,2-0,3). Эти данные позволяют обоснованно оспорить заключение тех авторов, которые на основании межлинейных сравнений депонирования wSr отрицают его наследственную обусловленность (Шведов В.Л., 1965; Шведов В.Л., А sei ее в A.B., 2001). Результаты проведенного анализа подтверждают значимость наследственного фактора в метаболизме '"'Sr.

Таким образом, с помощью семейного анализа потомства иноредных лабораторных мышей оценена наследственная (семейная) компонента изменчивости кинетики остеотропных токсических веществ в сравнении с изменчивостью морфологических признаков (массы тела и массы бедренной кости). Показано, что эффект семейной принадлежности значим (р<0,0001) для всех исследованных показателей. Коэффициент внутрисемейной корреляция составляет для метаболических характеристик 0,5)3 ( Sr) и 0,417 (фтор), что

сопоставимо с внутрисемейной корреляцией морфологических признаков (масса тела — 0,391 и 0,455, масса бедренных костей — 0,443 и 0,478 соответственно). При зтом выявлена устойчивость коэффициента вн у Ери сем ей ной корреляции под влиянием экзогенных факторов.

Масса тела Масса бедренной косги

I-J -Э,-!7.

Концентрация ,DSr

Рис. 14. Компоненты дисперсии (%} массовых показателей и конце нерации "^Sr в костной ткани мышей линии СВА, обусловленные семейной

принадлежносг ью животных и взаимодействием факторов «семья» (1), «воздействие» (2) и «пол» (3).

Наличие семейной обусловленности метаболизма то8г подтверждено и я исследовании, проведенном на диких животных - обыкновенных слепушонках, обитающих семьями на территории ВУРСа б условиях хронического поступления радионуклида. Индивидуальные показатели накопления ^г в костной ткани слепушонок колеблются от 225 до 1652 1>к/г. Концентрация в костной ткани животных отдельных семей представлена на рис. 15. На фоне несущественного влияния на скелетное депонирование радионуклида пола и возраста животных выявлено значимое (р<0,001) влияние их семейной принадлежности. При этом семейная обусловленность кинетики '№Яг у слепушонок гораздо выше, чем у лабораторных животных и составляет 0,919. Коэффициент внутрисемейной корреляции массы тела слепушонок близок к значениям, полученным на линейных мышах и равен 0,325 (р<0,001).

Можно было бы полагать, что для аккумуляции 905г в данном случае имеет место исключительно экзогенный эффект — неравномерность загрязнения почвы (29,2-118,8 кЕк/кг) на участке обитания слепушонок, и, как следствие, широкая вариабельность содержаний ад8г в растительности, которой питаются

животные Однако высокая семейная (эндогенная) компонента депонирования, выявленная в лабораторных экспериментах, не оставляет сомнения в значимости ее вклада и в природных условиях

□ Медиана □ 25-75% Мт-Мах

Рис 15 Концентрация йг в костной ткани какдой из 8 семей обыкновенных

слепушонок из эпицентра ВУРСа

Рассмотренные результаты семейного подхода при исследовании наследственной компоненты изменчивости кинетики остеотропных веществ позволили получить данные, свидетельствующие о наличии семейной обусловленности метаболизма этих веществ в организме позвоночных. Это представляет существенный интерес при экстраполяции на человека, для которого вряд ли возможна более четкая экспериментальная оценка

5. Депонирование остеотропных веществ в зависимости от морфофизиологии кости

Несмотря на множество работ по исследованию кинетики остеотропных веществ в организме позвоночных, нет таких, которые помогли бы предсказать их судьбу у конкретного индивида Очевидный путь решения - исследование механизмов их обмена

Исследование морфофизиологических факторов в модельных экспериментах на лабораторных грызунах выявило применимость положений концепции ЛМФФ к интерпретации особенностей обмена остеотропных веществ у отдельных особей или «коллективного» индивида (линейных мышей) Так, показано, что изменение площади поверхности скелета, отношения поверхности к объему крови, удельной поверхнрсти кости, скорости аппозиционного роста (вследствие усиления роста или интенсификации костной резорбции), модифицирующее накопление 91У и ^Эг в целостном организме, должно составлять не менее 20-40 % Наконец, ранее нами выявлено, что фактор «интенсивность обмена во внескелетных органах и тканях» приводит к перераспределению 45Са между скелетом и мышечной тканью - до 65 % от контроля (Степина В И и др , 1973)

В работе показано, что большей величине депонирования ^Sr соответствует меньшая степень минеральной насыщенности кости (рис 7, 10) При этом установлено, что минеральная плотность костной ткани является фактором накопления Повышенное депонирование остеотропных радионуклидов слабо минерализованными костными структурами известно из литературы (Кость и радиоактивный . , 1962, Книжников В А, Марей АН, 1971, Закономерности. , 1981), однако количественное выражение этой связи показано впервые.

Зависимость аккумуляции 90Sr от степени минерализации кости выявлена также у слепушонок возрастной группы 2-4 мес, обитающих в головной части ВУРСа корреляция коэффициента озоления и концентрации '"Sr значима (Ъ = 0,008) и близка к коэффициенту корреляции после однократного введения Sr лабораторным мышам (г = -0,85 и г = -0,77 соответственно) С замедленной минерализацией скелета у некоторых особей может быть связано нарушение возрастной закономерности (инверсия) депонирования 90Sr, когда в скелете отдельных молодых индивидов аккумуляция ^Sr выше, чем у особей старших возрастных групп (Тарасов О В., 2000; Стариченко В И., 2004) В лабораторном эксперименте при хроническом поступлении 9aSr наблюдается прямо противоположная закономерность у взрослых особей удельная активность ^Sr больше, чем у молодых индивидов.

Оценка семейной компоненты изменчивости коэффициента озоления в эксперименте показала, что коэффициент внутрисемейной корреляции этого показателя сопоставим с внутрисемейной корреляцией массовых характеристик и концентрации ^Sr в скелете (0,359 и 0,391-0,513 соответственно, р<0,0001) (табл 4) Подтверждена также устойчивость наследственной компоненты изменчивости коэффициента озоления- величина внутрисемейной корреляции в условиях воздействия разнонаправленных экзогенных воздействий на животных из одной и той же семьи равна 0,397 (р<0,0001) Известно, что минеральная плотность костной ткани существенным образом определяется генетическими факторами, о чем свидетельствует все большее число близнецовых и семейных исследований, предпринятых в связи с изучением остеопороза у человека (Беневоленская JIИ, Финогенова С А, 1999, Зацепин С.Т, 2001, Prediction , 1994, The genetics.., 1996) Результаты данного исследования подтверждают это на большом экспериментальном материале.

Таким образом, анализ закономерностей поведения остеотропных веществ в организме позвоночных (депонирование, транслокация и выведение), опирающийся на концепцию лимитирующих морфофизиологических факторов обмена, показал, что, данная теория требует дополнения В ходе исследований был выявлен неучитывамый концепцией эндогенный фактор накопления -степень минерализации костной ткани (минеральная плотность)

Результаты исследований по оценке влияния морфофизиологических параметров организма на кинетику остеотропных веществ в скелете позвоночных и наследственной обусловленности индивидуальных особенностей их обмена являются первыми в научной литературе свидетельствами корреляционных отношений индивидуальных метаболических

характеристик скелета и эндогенных параметров организма, а также наличия и роли наследственной (семейной) детерминации кинетики остеотропных токсических веществ

Несмотря на то, что исследования проведены на модельных объектах -грызунах, выводы, полученные в работе, применимы ко всем позвоночным вследствие общих механизмов обмена остеотропных веществ в их скелете Имеющиеся же различия, например, между скелетом грызунов и человека, представляют клинический интерес, но могут быть учтены, и к тому же по отношению к принципиальной общности невелики

Выявление связи между метаболизмом остеотропных веществ и физиологическими процессами и структурами скелета открывает перспективы для разработки математической модели обмена остеотропных веществ в скелете Модель должна учитывать параметры морфофизиологических характеристик скелета конкретного индивида, при этом каждый индивидуальный параметр модели должен быть изучен на предмет предполагаемой динамики в течение жизни Это отдельная сложная научная задача, которая в рамках данной работы может быть только намечена

ВЫВОДЫ

1 Уровень депонирования 91У и 908г в скелете экспериментальных животных определяется индивидуальными морфофизиологическими особенностями их скелета В частности, концентрация радионуклидов в отдельных костях связана обратной зависимостью со степенью их минерализации (коэффициент корреляции Пирсона равен -0,74 — -0,77, р<0,01) и опосредованно — через массу кости — с удельной поверхностью (коэффициент корреляции Пирсона составляет -0,75 —0,90, р<0,05) Изменение кинетики ^Бг также имеет место при модификации костной резорбции Анализ аккумуляции в скелете стабильного фтора и тетрациклина подтверждает выявленные закономерности

2 Длительная овсяная монофагия изменяет морфофизиологические характеристики скелета мышей лиши СВА таким образом, что происходит нарушение возрастной закономерности аккумуляции ^Бг после его однократного введения Костная ткань экспериментальных животных старшей возрастной группы депонирует 908г значимо выше (р<0,01), чем контрольных молодых мышей (возраст на момент введения '"вг 12 и 8 нед, концентрация ^вг — 1266 ± 45 Бк/г и 935 ± 17 Бк/г соответственно)

3 Депонирование остеотропных веществ в специализированной кальцифицированной структуре организма позвоночных — зубах (в частности, в резцах грызунов) — зависит от особенностей трофики, интенсивности новообразования дентина, площади зубных поверхностей

4. Изучение изменчивости морфологических структур кости по комплексу индикаторных неметрических пороговых признаков скелета у мышей 3 х

инбредных линий свидетельствует о ведущей роли генотипа в качественном становлении скелета, морфометрические показатели менее устойчивы

— различия по неметрическим признакам у животных одной линии, у части которых ранний онтогенез проходил на фоне действия экзогенных факторов, на порядок величин меньше, чем между отдельными линиями,

— различия по метрическим характеристикам между экспериментальными группами сопоставимы с межлинейными;

— данных о каких-либо различиях линейных мышей в качественных реакциях на однотипные воздействия не получено

5. Наследственная компонента изменчивости (коэффициент внутрилинейной и внутрисемейной корреляции) кинетики остеотропных веществ (®°Sr и стабильного фтора) и морфометрических характеристик тела и скелета у мышей 3х инбредных линий, оцененная путем межлинейного сравнения и семейного анализа, составляет 0,4-0,6 (р<0,01) При этом относительная семейная компонента в 2-3 раза превышает эффект линейной принадлежности животных (коэффициент корреляции 0,4-0,6 и 0,1-0,3, соответственно, р<0,01)

6. Экзогенные воздействия (несбалансированная диета, ее отмена, модификация резорбции костной ткани) на потомство мышей СВА из одних и тех же семей не изменяют величину семейной компоненты изменчивости кинетики %Sr, что в определенной мере свидетельствует об ее устойчивости. Величина внутрисемейной корреляции для концентрации ^Sr, массы тела и массы отдельных костей сопоставима и составляет 0,4-0,5 (р<0,01)

7 Внутрисемейная корреляция массы тела у обыкновенных слепушонок (Ellobius talpmus Pallas, 1770), обитающих на территории, загрязненной ^Sr (головная часть Восточно-Уральского радиоактивного следа - ВУРС), сопоставима с внутрисемейной корреляцией массовых показателей у линейных мышей Семейная обусловленность кинетики ^Sr у слепушонок значительно больше, чем у лабораторных животных (0,9 и 0,4-0,5 соответственно) Столь высокая «семейная» компонента депонирования ^Sr отчасти может быть связана с различной плотностью загрязнения почвы на участке отлова слепушонок (29,2-118,8 кБк/кг), и как следствие, с широкой вариабельностью содержания 90Sr в пищевом рационе

8 Обнаружена связь между концентрацией ^Sr в скелете обыкновенных слепушонок, обитающих в головной части ВУРСа, и степенью минерализации их костной ткани (коэффициент корреляции Пирсона равен -0,85, р<0,01) С замедленной минерализацией костной ткани в организме некоторых особей может быть связано нарушение возрастной закономерности (инверсия) депонирования ^Sr, заключающееся в том, что в скелете отдельных молодых индивидов уровень накопления 90Sr больше, чем у особей старших возрастных групп.

9 Минимальный сдвиг параметров морфофизиологических факторов (площади поверхности скелета, аппозиционного роста и резорбции костной ткани,

минеральной плотности кости), вызывающий значимые изменения (20-90%) в кинетике остеотропных радионуклидов на уровне целостного организма лабораторных животных, составляет 20-40 %

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Монографии:

1 Стариченко В.И. Индивидуальная изменчивость метаболизма остеотропных токсических веществ /В И. Стариченко, НМ. Любашевский, Б В Попов. -Екатеринбург. Наука, 1993. - 168 с.

2 Радиоэкология полуострова Ямал /Н.М Любашевский, Е.В Аржанова, М.И. Балонов, ЛН Басалаева, Г Я Брук, ЕБ Григоркина, НП. Иванова, МГ Нифонтова, О Ф Садыков, В.И. Стариченко [и др.] // Природа Ямала -Екатеринбург. Наука, 1995 -Гл 17 - С 338-348

Статьи в журналах, включенных в «Перечень...» ВАК Минобрнауки РФ:

3 Экспериментальное изучение устойчивости проявления неметрических пороговых признаков скелета у линейных мышей /А.Г Васильев, И А. Васильева, НМ Любашевский, В.И. Стариченко // Генетика — 1986 - Т. 22, №7 -С 1191-1198

4 Сравнение устойчивости морфометрических и неметрических характеристик скелета линейных мышей к средовым воздействиям в пренатальном развитии /И А Васильева, А Г Васильев, НМ Любашевский, В.И. Стариченко // Генетика -1988.-Т 24,№7 -С 1209-1214

5 Радиоактивное загрязнение полуострова Ямал и оценка радиационной опасности для населения /НМ Любашевский, В.И. Стариченко, МИ Балонов, Г Я Брук [и др ]//Экология -1993 - № 4 - С 39-45.

6 Наследуемая хромосомная нестабильность у обыкновенной полевки (МюпЛш агуаЬв) из района Кыштымской ядерной аварии - факт или гипотеза7 /Э А Гилева, Н М Любашевский, В.И. Стариченко, М В Чибиряк, Г Н Романов // Генетика - 1996 - Т 32, № 1 - С 114-119.

7 Стариченко В.И. Индивидуальные особенности аккумуляции м8г в организме двух видов серых полевок, обитающих на территории Восточно-Уральского радиоактивного следа /В И Стариченко, Н М Любашевский // Радиационная биология Радиоэкология -1998 -Т 38, вып 3. - С 375-383

8. Гилева Э А Хромосомная нестабильность у потомков полевок из зоны радиационного неблагополучия /Э.А Гилева, Д Ю Нохрин, В.И. Стариченко //Генетика -2000 -Т 36,№ 5 -С 714-717

9 Стариченко В.И. Индивидуальная изменчивость депонирования 908г и ее вариабельность в зависимости от генотипической однородности выборки /В И Стариченко // Радиационная биология Радиоэкология — 2000 — Т 40, № 4 -С 451-455

10. Стариченко В.И. Накопление ^Бг в костной ткани обыкновенной слепушонки, обитающей в головной части Восточно-Уральского радиоактивного следа /В И. Стариченко // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2004. - Т 44, №3,-С 346-350.

11. Стариченко В.И. Генотипическая детерминанта кинетики фтора у линейных мышей /В.И. Стариченко, И А. Кшнясев // Токсикол вестн - 2004 -№ 6. — С. 21-26

12 Стариченко В.И. Кинетика ^г генотипическая детерминация /В.И Стариченко // Радиационная биология. Радиоэкология - 2005 - Т. 45, № 3 -С. 328-332

Другие публикации:

13 Биологические основы межвидовых экстраполяций параметров скелетного метаболизма /Н.М Любашевский, Б В. Попов, А А. Мокроносов, 3 А. Любашевская, В.И. Стариченко // Пограничные проблемы экологии: сб науч. тр. - Свердловск. УНЦ АН СССР, 1986 - С 84-102

14. Лимитирующие морфофизиологические факторы в межвидовой и межвозрастной экстраполяции и в индивидуальном прогнозировании обмена остеотропных радионуклидов /Н.М Любашевский, Б В. Попов, В.И. Стариченко, А А. Мокроносов // Радиобиологический эксперимент и человек, сб науч. тр - М • МЗ СССР, 1986. - С. 10-19.

15. Стариченко В.И. Экспериментальная оценка параметров морфофизиолошческих факторов обмена техногенных элементов в скелете позвоночных /В И. Стариченко // Техногенные элементы и животный организм (полевые наблюдения и эксперимент) сб науч. тр. - Свердловск. УНЦ АН СССР, 1986 - С. 89-108

16. Морфофизиологические факторы при очаговом новообразовании кости и кинетика обмена остеотропных элементов в организме позвоночных /В.И. Стариченко, Б В Попов, Н М Любашевский, А А. Мокроносов // Техногенные элементы и животный организм (полевые наблюдения и эксперимент), сб. науч тр. - Свердловск- УНЦ АН СССР, 1986 - С 109-121

17 Любашевский Н.М Медико-биологические аспекты индивидуальной изменчивости метаболизма и патологического действия остеотропных токсических веществ /НМ Любашевский, В.И. Стариченко // Ускорение социально-экономического развития Урала Блок 4- Социально-экономическое развитие Урала (Здравоохранение): тез. докл Всесоюз науч -практ конф, Свердловск, 16-19 нояб. 1989 г - Свердловск, 1989. Ч. 1. - С. 6-8.

18 Экспериментальное исследование устойчивости неметрических и морфометрических характеристик скелета линейных мышей влияние несбалансированной материнской диеты и химического загрязнения /И А. Васильева, А.Г Васильев, В.И. Стариченко, Н М. Любашевский, Ю С Черепанова // Фенетика природных популяций- материалы IV Всесоюз совещ. (Борок, нояб. 1990). - М, 1990. - С 41-43

19 Перспективы животноводства в районе ТАДАЗа /Н М. Любашевский, A M Емельянов, M Ф Бахтиярова, M И Джураев, В В Котомцев, А А Мокроносов, Л.В Портная, M В Чибиряк, В.И. Сгариченко // Рекомендации науч -практ конф по рассмотрению состояния итогов выполнения «Целевой научно-технической программы работ по снижению Таджикским алюминиевым заводом выбросов загрязняющих веществ в окружающую среду до предельно допустимых уровней», Турсунзаде, 2-3 апр 1991 г -Турсунзаде, 1991 -С 8490

20 Стариченко В.И. К оценке генеза индивидуальной изменчивости скелета мышей /В И. Стариченко, И А Васильева, А Г Васильев // Очерки по экологической диагностике сб науч тр — Свердловск. УрО АН СССР, 1991 — С 31-39

21 Стариченко В.И. Индивидуальная изменчивость радиочувствительности и скелетного метаболизма радионуклидов /В И Стариченко, Е Б Григоркина // Очерки по экологической диагностике, сб науч тр - Свердловск УрО АН СССР, 1991. - С 21-30.

22 Стариченко В.И. Прогноз индивидуальной дозовой нагрузки и ее эффектов /В.И. Стариченко // Экологические проблемы загрязненных радионуклидами территорий Уральского региона, тез докл Урал семинара, 14-16 апр — Екатеринбург, 1992 -С 29-31

23 Васильев А Г. Экспериментальное изучение проблемы соотношения генотипического и фенотипического разнообразия популяций на примере линейных мышей /А Г Васильев, И А. Васильева, В.И. Стариченко // Фенотипическое разнообразие в популяциях млекопитающих — Киев, 1992 — С 3-16 — (Препринт / АН Украины, Ин-т зоологии, 92 2)

24 Problem of dose estimation for population and animals of Ural nuclear accidents region /N M Lyubashevsky, A A. Romanyukha, A.G Golubev, V.l. Starichenko // Radiobiological consequences of nuclear accidents- 2 Intern Conf., 25-26 Oct, 1994, Russian-Norwegian Satellite Symp. on Nuclear Accidents, Radioecology and Health, 27-28 Oct, 1994 Abstr - Moscow, 1994 -Pt l.-P 144

25 Lyubashevsky N The theory of individual variability of the strontium-90 metabolism /N Lyubashevsky, A Golubev, V. Starichenko // Хроническое радиоактивное воздействие риск отдаленных эффектов, янв 9-13, 1995, Челябинск тез докл 1 Междунар симп —Челябинск, 1995 —С. 139-140

26 Стариченко В.И. Индивидуальная изменчивость накопления остеотропных радионуклидов двумя видами полевок на территории ВУРСа /В .И Стариченко // Радиационная безопасность и защита населения- Междунар науч -практ конф, 5-6 апр 1995 г.-Екатеринбург, 1995 -С 29-31.

27 От адаптаций млекопитающих к патологии человеками техногенной среде /Н М. Любашевский, M В Чибиряк, Е Б Григоркина, В.И> Стариченко, Л H Расина, С В Владимирская // Урал атомный, Урал промышленный IV

Междунар. симп., 30 сент.-З окт 1996 г тез докл. - Екатеринбург, 1996. — С 164-168.

28 The theoiy of xndividual variability of osteotropic radionuclides metabohsm /N Lyubashevsky, V. Starichenko, A. Golubev, E. Shishkina // IRPA-9. 1996 Intern Congr. on Radiation Protection, Apr 14-19, 1996, Vienna, Austna- Proc - Vienna, 1996.-Vol 3 -P.3-128-3-130.

29 Экстраполяционная оценка риска для будущих поколений аварийных радиационных и техногенных загрязнений и их реабилитация /Н.М. Любашевский, Е.Б. Григоркина, В.И. Стариченко, Л Н. Расина, M В. Чибиряк // Совершенствование защиты населения и территорий от чрезвычайных ситуаций природного и техногенного характера в условиях Уральского региона- Особенности, проблемы, пути решения: сб. материалов регион науч -практ. конф., 28-29 апр. 1998 г - Екатеринбург, 1998 - С 79-81.

30. Стариченко ВЛ. Индивидуальные особенности скелетного метаболизма радионуклидов (теоретические и прикладные аспекты) /В.И Стариченко, H M. Любашевский // Проблемы радиационной генетики на рубеже веков Междунар. конф, Москва, 20-24 нояб. 2000 г. тез. докл. — М. Изд-во ун-та дружбы народов, 2000. - С. 196-197.

31 Жизнеспособность популяций мелких млекопитающих в радиационной и экотоксичной среде /НМ. Любашевский, М.В. Чибиряк, О.В Тарасов, И А. Пашнина, ЕБ Григоркина, В.И. Стариченко, Л H Расина // Проблемы отдаленных эколого-генетических последствий радиационных инцидентов. Тоцкий ядерный взрыв: материалы межрегион науч. конф , 30 окт.-2 нояб. 2000 г, Екатеринбург — Екатеринбург, 2000. — С 54-66.

32 Стариченко В.И. Вариабельность депонирования ®°Sr в костной ткани мелких млекопитающих в зависимости от генотипической однородности выборки и особенностей их экологии /В И Стариченко // Биологические эффекты малых доз ионизирующей радиации и радиоактивное загрязнение среды: Междунар. конф БИОРАД-2001, Сыктывкар, 20-24 марта 2001 г -Сыктывкар, 2001. - С. 98-99

33. Стариченко В.И. Оценка вклада эндогенных факторов в депонирование остеотропных веществ в скелете мелких млекопитающих /В И Стариченко // Урал атомный Урал промышленный. IX Междунар экол симп тез докл -Екатеринбург, 2001 -С 154-156.

34 Стариченко ВЛ. Уровень депонирования »Sr в костной ткани обыкновенной слепушонки на ВУРСе /В.И Стариченко // Региональная науч-пракг. конф «ВУРС-45»: тр и материалы, Озерск, Челяб обл., 26-27 сент. 2002 г. - Озерск, 2002. - С. 288-291

35 Стариченко В.И. Уровень накопления ^Sr как подтверждение изолированности популяций мелких млекопитающих, обитающих на ВУРСе /В .И. Стариченко // Адаптация биологических систем к естественным и

экстремальным факторам среды материалы II регион науч. конф., 2-5 дек 2002 г - Челябинск, 2002 - С. 41-48

36 Новые материалы по популяционно-генетической радиоадаптации мелких млекопитающих на ВУРСе /Н.М Любашевский, В.И. Старинен ко, Э А Гилева, H Г Евдокимов, H А Орехова НА и др // Экологические проблемы горных территорий- Междунар год гор на Сред Урале материалы Междунар науч конф , 18-20 июня 2002 г. - Екатеринбург Академкнига, 2002 - С 244249

37 Стариченко В.И. Оценка влияния эндогенных факторов на накопление ^Sr в костной ткани обыкновенной слепушонки на ВУРСе /В.И Стариченко, И А Кшнясев // Радиационная безопасность территорий Радиоэкология города-Междунар. конф , Москва, 24-26 нояб. 2003 г. - M РУДН, 2003 - С 64-67

38 Стариченко В.И. Возрастная инверсия депонирования ^Sr в костной ткани позвоночных на ВУРСе: попытка объяснения /В И Стариченко // Методы популяционной биологии сб. материалов VII Всерос популяц семинара, 16-21 февр 2004 г, Респ Коми, г. Сыктывкар. - Сыктывкар, 2004 - Ч 1 - С 202203

39 Стариченко В.И. Генотипическая составляющая скелетного депонирования фтора /В И. Стариченко // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты, материалы Рос. науч конф , 2021 мая 2004 г. - СПб : Фолиант, 2004 - С. 463-464

40 Стариченко В.И. Стронций-90 в костной ткани мелких млекопитающих на территории Восточно-Уральского радиоактивного следа (ВУРС) /В И Стариченко И Радиоактивность и радиоактивные элементы в среде обитания человека материалы II Междунар. конф, Томск, 18-22 окт. 2004 г — Томск: Тандем-Арт, 2004 - С. 576-579.

41 Стариченко В.И. Оценка генотипической обусловленности метаболизма 90Sr /В И Стариченко II Хроническое радиационное воздействие медико-биологические эффекты материалы III Междунар симп, 24-26 окт 2005 г, Челябинск -Челябинск,2005.-С. 16-18

42 Стариченко В.И. Оценка генотипической компоненты изменчивости метаболизма остеотропных токсических веществ /В И Стариченко // Адаптация биологических систем к естественным и экстремальным факторам среды материалы I Междунар науч -практ конф., 9-11 окт 2006 г - Челябинск Изд-воЧеляб гос пед ун-та, 2006. - С 45-50

БЛАГОДАРНОСТИ

Хочу выразить сердечную признательность H M Любашевскому, под влиянием которого сформировались мои научные интересы и чьи советы и моральная поддержка сыграли существенную роль в написании данной работы

В разное время мне приходилось работать в плодотворном сотрудничестве с И А Васильевой, А Г Васильевым, Б В Поповым, ЭА

Гилевой, А.А Мокроносовым, ЕБ. Григоркиной, З.А. Любашевской, A.B. Баженовым, М.Г. Нифонтовой, И.А Пашниной, Е А. Шишкиной, О.Ф Садыковым, Н С Швыдко, М И Балоновым, Г.Я Бруком, С Н Киппер, Н П. Ивановой.

Неоценимую помощь в статистической обработке материала оказал И А. Кшнясев; в отлове полевых животных на территории ВУРСа - М.В. Чибиряк и О.В. Тарасов; в отлове обыкновенных слепушонок, определении возрастной и половой структуры их семей — Н.Г. Евдокимов и Н В. Синева; в радиометрии почвенных проб - В.П Гусева; в постановке и проведении экспериментальных исследований — сотрудники вивария И.В Полякова и В Б. Дубровин, а также студенты УРГУ.

Конструктивная критика и советы были получены мной от Н-В. Глотова, В.Н. Позолотиной, И В. Молчановой, Г В. Талалаевой, Р.М Алексахина, Д.З Шибковой.

Всем им я глубоко благодарна.

Выражаю искреннюю признательность за всестороннюю поддержку работы руководителю отдела континентальной радиоэкологии A.B. Трапезникову и администрации Института экологии растений и животных УрО РАН, в первую очередь академику В.Н Большакову

Сокращения и условные обозначения:

АКТГ — адренокортикотропный гормон

ВУРС — Восточно-Уральский радиоактивный след

ЛМФФ — лимитирующие морфофизиологические факторы

МР - модификатор резорбции (модификация резорбции)

МТУ — метилтиоурацил

МФФ — морфофизиологические факторы

ПТГ — паратиреоидный гормон (паратгормон, паратиреоидин)

УФ - ультрафиолетовый

ЭПР - электронный парамагнитный резонанс

Б — критерий И

число степеней свободы М — среднее арифметическое т — ошибка среднего МБ — средний квадрат п - объем выборки (численность группы) г—коэффициент корреляции Пирсона Я - коэффициент внутриклассовой корреляции X — суммирование

На правах рукописи

Стариченко Вера Ивановна

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КИНЕТИКИ ОСТЕОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ

Специальность

03 00.13 - «Физиология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Изд лиц. ИД № 04401 от 26.03.01 Подписано в печать 27 09.07 Формат 60x84, Vi б Бумага Гознак Гарнитура TextBook Уел печ л 3,03 Уч -изд 2,85 Тираж 100 экз

Банк культурной информации 620026, Екатеринбург, ул Р.Люксембург, 56 Тел /факс +7(343) 251-65-26

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Стариченко, Вера Ивановна

Введение.

Глава 1. Вариабельность кинетики остеотропных веществ в скелете позвоночных.

1.1. Характеристика наиболее важных химических элементов и радионуклидов, депонирующихся в скелете.

1.2. Физико-химические механизмы обмена остеотропных веществ.

1.3. Индивидуальная изменчивость (вариабельность) как фундаментальная характеристика живого.

1.4. Различия обмена остеотропных радионуклидов у разных видов позвоночных.

1.5. Индивидуальные особенности кинетики остеотропных радионуклидов и химических элементов у позвоночных одного вида.

1.6. Концепция лимитирующих морфофизиологических факторов (ЛМФФ) обмена.

Глава 2. Материал и методы исследования за исключением, использованных в главе 5).

2.1. Объекты лабораторных и натурных исследований.

2.2. Методы и подходы, использованные в работе.

2.2.1. Оценка параметров некоторых морфофизиологических факторов у лабораторных животных.

2.2.2. Способы модификации морфофизиологических характеристик скелета.

2.2.3. Определение кинетических характеристик остеотропных веществ в организме животных.

2.2.4. Описание схем экспериментов кинетических исследований.

2.2.5. Оценка наследственной компоненты изменчивости количественных признаков (семейный анализ).

2.2.6. Оценка устойчивости внутрисемейной корреляции депонирования 90Sr под воздействием экзогенных факторов.

2.2.7. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Характеристика и диапазон индивидуальной вариабельности некоторых морфофизиологических факторов обмена остеотропных веществ в скелете позвоночных.

3.1. Площади нативных сорбирующих поверхностей скелета.

Объем скелета.

3.2. Рост и резорбция костной ткани.

Глава 4. Экспериментальная оценка индивидуальной изменчивости обмена остеотропных веществ

4.1. Индивидуальные различия кинетики 91Y и вариабельность индивидуальных параметров морфофизиологических факторов.

4.2. Метаболизм 91Y в условиях репарирования костной ткани.

4.3. Кинетика 90Sr при нормальном и замедленном развитии скелета у животных разных возрастов.

4.4. Депонирование 90Sr в зависимости от интенсивности ростовых и перестроечных процессов в костной ткани.

Глава 5. Физиолого-генетический анализ индивидуальной вариабельности скелета.

5.1. Объект исследования и методика. Схемы экспериментов.

5.2. Наследственные и ненаследственные факторы в генезе фенотипических особенностей скелета.

5.3. Оценка генеза морфометрических характеристик скелета.

Глава 6. Оценка наследственной компоненты изменчивости метаболизма остеотропных поллютантов.

6.1. Депонирование остеотропных веществ у инбредных мышей.

6.1.1. Различия метаболизма на межлинейном уровне.

6.1.2. Семейный подход в анализе изменчивости кинетики остеотропных веществ.

6.1.3. Степень устойчивости наследственной компоненты изменчивости кинетики 908г под воздействием экзогенных факторов.

6.2. Внутрисемейная корреляция депонирования 908г в природных условиях при хроническом поступлении радионуклида.

Глава 7. Депонирование остеотропных веществ в зависимости от морфофизиологии кости.

7.1. Формирование межиндивидуальных и межвидовых различий депонирования остеотропных веществ и определяющих их морфофизиологических показателей.

7.2. Роль морфофизиологических факторов обмена в индивидуальной аккумуляции остеотропных веществ.

7.3. Депонирование 908г в зависимости от минеральной плотности скелета обыкновенных слепушонок, обитающих в головной части Восточно-Уральского радиоактивного следа (ВУРСа).

Введение Диссертация по биологии, на тему "Индивидуальные особенности кинетики остеотропных веществ"

Актуальность работы определяется двумя аспектами -общебиологическим и медицинским. Теоретическая важность проблемы индивидуальной вариабельности метаболических процессов проистекает из того фундаментального положения, что дискретность жизни представлена индивидами с присущими им морфофизиологическими особенностями, играющими важную роль в жизнедеятельности. В медицине значимость индивидуальных особенностей организма человека давно признана как принцип отношения к каждому пациенту, требующий всестороннего его исследования. Данная работа посвящена частному, недостаточно разработанному вопросу этой проблемы - индивидуальным особенностям кинетики остеотропных веществ.

Особенности структуры и физиологии костной ткани позвоночных животных и человека обусловливают ее важнейшую роль в депонировании в скелете многих минеральных веществ и соединений, которые в силу высокой тропности к кости принято называть остеотропными. Их аккумуляция в костной ткани достигает 90-99 % от количеств, депонированных в организме, поэтому накопление в скелете определяет их функциональную значимость.

Остеотропные химические элементы, в том числе радионуклиды, занимают важнейшее место в ряду техногенных поллютантов. К ним относятся стабильные элементы - свинец, фтор, цинк, бериллий,

90 224- 2,2,6 228 23 В 239 редкоземельные металлы, такие радионуклиды, как 8г, ' ' Яа, ' Ри, 241Аш и другие. Многие из них токсичны. Например, техногенные фтор и свинец вызывают флюороз и свинцовую интоксикацию, бериллий приводит к «бериллиевому рахиту», стабильный стронций вызывает нарушения минерального обмена [102, 195, 263, 313, 323, 564], радионуклиды являются источниками внутреннего облучения организма [21, 52, 85, 173, 234, 384, 449,

450, 454].

Постепенно «замуровываясь» в кости, остеотропные вещества медленно выводятся из организма [77, 402, 583]. К тому же ряд радионуклидов имеют длительный период полураспада (например, 908г - 30 лет, 226Яа - 1622 года, 239Ри - 24400 лет, 235И - 7,1 х 108 лет). Эффект их действия зависит от чувствительности (например, радиочувствительности) организма и кинетики веществ (уровня депонирования, локализации, времени пребывания в организме).

Поведение остеотропных радионуклидов в организме позвоночных к настоящему времени изучено достаточно подробно [8, 31, 193, 331, 359, 393,

451, 452, 455, 478, 561, 579]. Имеются работы, в которых закономерности накопления и выведения радионуклидов и стабильных элементов рассмотрены в связи с их физико-химическими [172] и квантовыми характеристиками - в широком эволюционно-космологическом плане [276]. Показано существование значительных различий кинетики радионуклидов в организме индивидов одного возраста и пола. Однако работ по выявлению причин возникновения индивидуальных особенностей метаболизма радионуклидов и оценке вклада эндо- и экзогенных факторов в эти особенности недостаточно. Поэтому проблема индивидуального прогнозирования обмена остеотропных излучателей остается нерешенной. Использование же средних величин для отдельного индивида может привести к существенной ошибке в оценке кинетики радионуклида [354, 577] и, соответственно, дозы внутреннего облучения.

Изменчивость (вариабельность) кинетических характеристик скелета может быть обусловлена как наследственной (в частности, семейной), так и ненаследственной (модификационной, средовой) компонентой. Индивидуальные характеристики депонирования остеотропных радионуклидов достаточно устойчивы, их трудно изменить даже экстремальными воздействиями, грозящими дальнейшему существованию индивида [140; 291], и это косвенно свидетельствует о наследственной обусловленности обменных процессов излучателей в организме. Генотипическая детерминация обмена стабильного кальция активно изучается в связи с остротой ряда медицинских проблем, в первую очередь, проблемы остеопороза [16, 48, 79, 197, 408, 513, 524, 570]. Однако наследственная обусловленность метаболизма других стабильных и радиоактивных остеотропных веществ в ряде работ [329, 331] не нашла экспериментального подтверждения.

Прогнозирование индивидуальной толерантности к остеотропным токсикантам, основанное на механизмах их обмена, особенно актуально в условиях техногенных аварий, когда в организм больших групп населения и сельскохозяйственных животных из внешней среды поступают остеотропные токсические вещества [3, 64, 115, 142, 159,219, 231, 344, 500, 518].

Для объяснения поведения остеотропных веществ в организме позвоночных была предложена концепция лимитирующих морфофизиологических факторов (ЛМФФ) обмена [138], которая с единых позиций трактует механизмы метаболизма стабильных элементов и радионуклидов в скелете позвоночных. Было выделено 10 эндогенных факторов, которые представляют собой физиологические процессы, физико-химические реакции и структурные компоненты и в совокупности определяют конечные результаты депонирования в скелете, тканевого перераспределения и выведения остеотропных веществ из организма. Через систему ЛМФФ опосредуется влияние других процессов жизнедеятельности и внешней среды (вида, пола, возраста, физиологического состояния, экзогенных воздействий). Формализация концепции ЛМФФ в виде математической модели, в работе над которой принимал участие и автор [139; 282, 284], позволила установить значимость и направленность сдвигов обмена радионуклидов в скелете позвоночных.

Однако прогностическая способность концепции ЛМФФ в отношении индивида не разработана. Не ясно также, можно ли, опираясь на положения концепции, объяснить особенности метаболизма радионуклидов на локальном уровне и оценить степень влияния локальных метаболических сдвигов на динамику накопления во всем скелете. Неизвестно, пригодна ли система ЛМФФ для прогнозирования кинетики остеотропных веществ в случае их хронического поступления. Очевидно, что оценка применимости эндогенных характеристик для прогноза судьбы остеотропного вещества у индивида и выявление новых, не учитываемых ранее, факторов обмена даст возможность с большей точностью прогнозировать поведение ряда токсических и радиоактивных веществ в отдельном организме и приведет к повышению надежности и достоверности дозиметрических исследований.

Цель работы:

Изучение закономерностей вариабельности кинетики остеотропных веществ (радионуклидов, стабильных элементов и ксенобиотиков) в связи с индивидуальными особенностями физиологии и морфологии костной ткани и их наследственной обусловленностью.

Задачи исследования:

1. Исследовать связь кинетики остеотропных веществ (на примере 91 У, 908г, стабильного фтора и тетрациклина) с индивидуальными морфофизиологическими особенностями скелета (в том числе зубов) экспериментальных животных.

2. Оценить диапазон изменчивости морфологических структур кости в норме и под влиянием экзогенных факторов на основе изучения комплекса индикаторных неметрических пороговых признаков скелета у мышей 3 х инбредных линий.

3. Путем межлинейного сравнения и семейного анализа оценить наследственную обусловленность (внутрилинейную и внутрисемейную корреляцию) кинетики остеотропных веществ на примере 908г и стабильного фтора в сопоставлении с наследственной компонентой изменчивости морфометрическш характеристик тела и скелета мышей 3х инбредных линий. Выявить семейную компоненту изменчивости кинетики 908г у мышей линии СВА, потомство из одной семьи которых развивалось на фоне разных экзогенных воздействий.

4. У обыкновенных слепушонок, обитающих на территории, загрязненной 908г (головная часть Восточно-Уральского радиоактивного следа), оценить семейную обусловленность изменчивости морфологических признаков и

90 с кинетики 5Г.

5. Выявить зависимость между концентрацией 908г и функциональным состоянием скелета у обыкновенных слепушонок на ВУРСе и сравнить ее с ролью основных физиологических процессов и морфологических структур в депонировании остеотропных веществ у лабораторных животных.

6. Сопоставить данные по депонированию остеотропных веществ с диапазоном вариабельности параметров, определяющих индивидуальные особенности аккумуляции в кальцифицированных тканях. Используя полученные результаты, оценить минимальные сдвиги морфофизиологических показателей, вызывающие значимые изменения метаболизма остеотропных веществ.

Научная новизна исследования

Впервые установлена взаимосвязь индивидуальных особенностей кинетики остеотропных веществ (радионуклидов, стабильных элементов и ксенобиотиков) и морфофизиологических параметров скелета. Выявлен и количественно охарактеризован новый фактор депонирования остеотропных веществ - степень минерализации костной ткани (минеральная плотность). Показано, что длительные экзогенные воздействия способны изменять vnгmewт, ттякппттения тттиотпстшлов вплоть до наоушения возрастной закономерности аккумуляции. Эндогенные факторы, определяющие кинетику остеотропных веществ в скелете, в частности, степень минерализации костной ткани, могут адекватно объяснять изменения накопления радионуклидов у млекопитающих, обитающих в радиоактивно загрязненной среде, а также при патологии у человека. Впервые показано, что в формировании индивидуальных различий морфологических структур и физиологических процессов в скелете позвоночных ведущее значение принадлежит наследственности, в то время как факторы внешней среды играют значительно меньшую роль. Впервые метод семейного анализа применен в лабораторном эксперименте на инбредных линейных мышах для обоснования существования наследственной (семейной) обусловленности метаболизма остеотропных поллютантов и оценки ее устойчивости. Эти результаты подтверждены на животных (обыкновенных слепушонках) из природной среды, обитающих семьями в условиях хронического поступления 908г. Наследственно обусловленные индивидуальные особенности метаболизма в процессе онтогенеза могут быть модифицированы экзогенными воздействиями. Изучены границы модификации морфофизиологических характеристик скелета, приводящие к изменению кинетики остеотропного вещества на уровне целостного организма.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявление механизмов формирования индивидуальных особенностей обмена остеотропных поллютантов в скелете позвоночных является вкладом в решение фундаментальной медико-биологической проблемы, касающейся роли онтогенетической изменчивости организма, в том числе при реакции на неблагоприятные воздействия внешней среды. Учет индивидуальных особенностей обмена остеотропных веществ и понимание механизма их формирования дает возможность увеличения надежности прогностических и ретроспективных оценок содержания этих веществ в организме.

Полученные дятткте о к-игнетике радионуклидов в зависимости от функционального состояния костной ткани могут быть использованы для совершенствования методов индивидуальной дозиметрии внутреннего облучения и радионуклидной диагностики заболеваний скелета. Разработана база для математической модели обмена остеотропных веществ, учитывающей индивидуальные особенности морфофизиологических характеристик скелета.

Наличие наследственной обусловленности метаболизма остеотропных веществ служит основанием рекомендовать проведение профотбора по пригодности к работам, связанным с поступлением токсических веществ или проводимым в условиях пониженных функциональных нагрузок на костно-суставную систему (например, гипокинезии). Существование семейной компоненты изменчивости обмена остеотропных поллютантов также является основой для прогноза их обмена в организме индивидов, входящих в группу риска при радиационных инцидентах или техногенных авариях (по способности к той или иной скорости депонирования). Этот же подход действителен при отборе сельскохозяйственных животных, пригодных к выпасу на загрязненных территориях (по потенциально низкому уровню аккумуляции). При этом особи с уменьшенным накоплением поллютанта представляют ценный материал для селекции.

Положения, выносимые на защиту:

1. Индивидуальные особенности кинетики остеотропных веществ в организме определяются индивидуальными морфофизиологическими характеристиками минерализованных тканей.

2. Экзогенные воздействия, такие, как длительная несбалансированная диета, травмы скелета, модификация резорбции кости, изменяют морфофизиологические характеристики костной ткани таким образом, что происходят сдвиги депонирования остеотропных веществ вплоть до нарушения известных закономерностей их аккумуляции: множественные травматические повреждения костей повышают депонирование 91У, интенсификация резорбции кости снижает уровень аккумуляции ^Бг, длительная овсяная монофагия изменяет возрастное соотношение

90 накопления йг.

13

3. Метаболизм остеотропных веществ в скелете позвоночных наследственно (семейно) обусловлен; наследственная компонента изменчивости (коэффициент внутрисемейной корреляции) обменных и морфологических характеристик экспериментальных животных находится в пределах 0,4-0,6.

4. Экзогенные воздействия (например, несбалансированная диета, ее отмена, модификация резорбции костной ткани) не влияют на величину наследственной компоненты изменчивости обмена остеотропных веществ в скелете грызунов.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Стариченко, Вера Ивановна

ВЫВОДЫ

1. Уровень депонирования 91У и 908г в скелете экспериментальных животных определяется индивидуальными морфофизиологическими особенностями их скелета. В частности, концентрация радионуклидов в отдельных костях связана обратной зависимостью со степенью их минерализации (коэффициент корреляции Пирсона равен -0,74 - -0,77, р < 0,01) и опосредованно - через массу кости - с удельной поверхностью (коэффициент корреляции Пирсона составляет -0,75 - -0,90, р < 0,05). Изменение кинетики 908г также имеет место при модификации костной резорбции. Анализ аккумуляции в скелете стабильного фтора и тетрациклина подтверждает выявленные закономерности.

2. Длительная овсяная монофагия изменяет морфофизиологические характеристики скелета мышей линии СВА таким образом, что происходит

90с нарушение возрастной закономерности аккумуляции 8г после его однократного введения. Костная ткань экспериментальных животных старшей возрастной группы депонирует 908г значимо выше (р < 0,01), чем контрольных молодых мышей (возраст на момент введения 908г 12 и 8 нед; концентрация 908г- 1266 ± 45 Бк/г и 935 ± 17 Бк/г соответственно).

3. Депонирование остеотропных веществ в специализированной кальцифицированной структуре организма позвоночных - зубах (в частности, в резцах грызунов) - зависит от особенностей трофики, интенсивности новообразования дентина, площади зубных поверхностей.

4. Изучение изменчивости морфологических структур кости по комплексу индикаторных неметрических пороговых признаков скелета у мышей 3х инбредных линий свидетельствует о ведущей роли генотипа в качественном становлении скелета, морфометрические показатели менее устойчивы:

- различия по неметрическим признакам у животных одной линии, у части которых ранний онтогенез проходил на фоне действия экзогенных факторов, на порядок величин меньше, чем между отдельными линиями;

- различия по метрическим характеристикам между экспериментальными группами сопоставимы с межлинейными;

- данных о каких-либо различиях линейных мышей в качественных реакциях на однотипные воздействия не получено.

5. Наследственная компонента изменчивости (коэффициент внутрилинейной и внутрисемейной корреляции) кинетики остеотропных веществ (908г и стабильного фтора) и морфометрических характеристик тела и скелета у мышей 3х инбредных линий, оцененная путем межлинейного сравнения и семейного анализа, составляет 0,4-0,6 (р < 0,01). При этом относительная семейная компонента в 2-3 раза превышает эффект линейной принадлежности животных (коэффициент корреляции 0,4-0,6 и 0,1-0,3, соответственно, р < 0,01).

6. Экзогенные воздействия (несбалансированная диета, ее отмена, модификация резорбции костной ткани) на потомство мышей СВА из одних и тех же семей не изменяют величину семейной компоненты изменчивости кинетики 908г, что в определенной мере свидетельствует об ее устойчивости. Величина внутрисемейной корреляции для концентрации 908г, массы тела и массы отдельных костей сопоставима и составляет 0,40,5 (р< 0,01).

7. Внутрисемейная корреляция массы тела у обыкновенных слепушонок (ЕИоЫш talpinus РаПаБ, 1770), обитающих на территории, загрязненной 908г (головная часть Восточно-Уральского радиоактивного следа - ВУРС), сопоставима с внутрисемейной корреляцией массовых показателей у линейных мышей. Семейная обусловленность кинетики 90Sr у слепушонок значительно больше, чем у лабораторных животных (0,9 и 0,4-0,5 соответственно). Столь высокая «семейная» компонента депонирования 90Sr отчасти может быть связана с различной плотностью загрязнения почвы на участке отлова слепушонок (29,2-118,8 кБк/кг), и как следствие, с широкой вариабельностью содержания 90Sr в пищевом рационе.

8. Обнаружена связь между концентрацией 90Sr в скелете обыкновенных слепушонок, обитающих в головной части ВУРСа, и степенью минерализации их костной ткани (коэффициент корреляции Пирсона равен -0,85, р < 0,01). С замедленной минерализацией костной ткани в организме некоторых особей может быть связано нарушение возрастной закономерности (инверсия) депонирования 90Sr, заключающееся в том, что в скелете отдельных молодых индивидов уровень накопления 90Sr больше, чем у особей старших возрастных групп.

9. Минимальный сдвиг параметров морфофизиологических факторов (площади поверхности скелета, аппозиционного роста и резорбции костной ткани, минеральной плотности кости), вызывающий значимые изменения (20-90%) в кинетике остеотропных радионуклидов на уровне целостного организма лабораторных животных, составляет 20-40 %.

БЛАГОДАРНОСТИ

Хочу выразить сердечную признательность своему наставнику Н.М. Любашевскому, под влиянием которого сформировались и оформились мои научные интересы и чьи советы, доброжелательная критика и моральная поддержка сыграли существенную роль в написании данной работы.

В разное время мне приходилось работать в плодотворном сотрудничестве с И.А. Васильевой, А.Г. Васильевым, Б.В. Поповым, Э.А. Гилевой, A.A. Мокроносовым, Е.Б. Григоркиной, З.А. Любашевской, A.B.

Баженовым, М.Г. Нифонтовой, И.А. Пашниной, Е.А. Шишкиной, О.Ф. Садыковым, Н.С. Швыдко, М.И. Балоновым, Г .Я. Бруком, С.Н. Киппер, Н.П. Ивановой.

Неоценимую помощь в статистической обработке материала оказал И.А. Кшнясев; в отлове полевых животных на территории ВУРСа - М.В. Чибиряк и О.В. Тарасов; в отлове обыкновенной слепушонки и определении возрастной и половой структуры семей слепушонки - Н.Г. Евдокимов и Н.В. Синева; в радиометрии почвенных проб - В.П. Гусева.

В постановке и проведении экспериментальных исследований мне помогали студенты-дипломники УРГУ - A.A. Сидорова, Е.С. Сазонова, Н.С. Манкевич, Е.Ю. Гасилова, А.Ю. Низовцева, Е.И. Митюхляева, а также сотрудники вивария - И.В. Полякова и В.Б. Дубровин.

Конструктивная критика и советы, несомненно, сделавшие работу лучше, были получены мной от A.B. Трапезникова, Н.В. Глотова, В.Н. Позолотиной, И.В. Молчановой, Г.В. Талалаевой, P.M. Алексахина, Д.З. Шибковой.

В работе я всегда ощущала действенную заинтересованность и одобрение руководителя отдела континентальной радиоэкологии A.B. Трапезникова, на последних этапах - содействие заведующей лабораторией экспериментальной экологии В.Н. Позолотиной. Всем им я искренне благодарна.

За всестороннюю поддержку работы выражаю признательность администрации Института экологии растений и животных УрО РАН, в первую очередь академику В.Н. Большакову.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема индивидуальных особенностей кинетики остеотропных токсических веществ (в том числе, радионуклидов) в организме человека и животных заслуживает пристального внимания. Это связано с повышенным накоплением техногенных поллютантов и искусственных радионуклидов в организме людей, по роду деятельности подверженных влиянию на скелет профессиональных токсических нагрузок, и больших групп населения, пострадавших в результате крупных радиационных аварий (Кыштым, Чернобыль, Тримайл Айленд, Уиндскейл) [115, 118, 142, 159, 219, 231, 342, 344, 500,518].

Особенности структуры и физиологии костной ткани обусловливают ее важнейшую роль в депонировании особо значимых радионуклидов (90Sr, 45Са, 224'226'228Ra, радиоизотопов лантаноидов, 238'239Ри, 241Аш и других трансурановых элементов), а также стабильных токсических элементов и соединений (фтора, свинца, тетрациклина и других поллютантов). Анализ индивидуальных особенностей динамики обмена остеотропных токсикантов у лабораторных животных и человека свидетельствует, что вариации индивидуальных параметров метаболизма часто существенно перекрывают различия, существующие между отдельными видами позвоночных.

Опасность остеотропных веществ обусловлена тем, что, во-первых, они избирательно накапливаются в скелете, прочно связываясь с костными поверхностями, проникая внутрь кости по каналикулярно-лакунарной сети или замуровываясь в результате роста и ремоделирования, и остаются в костной ткани на продолжительный срок; во-вторых, ряд остеотропных радионуклидов имеют длительный период полураспада. Вследствие этого инкорпорированные в скелете поллютанты являются постоянным источником внутреннего облучения или интоксикации организма.

Несмотря на множество работ по исследованию кинетики остеотропных веществ в организме позвоночных, нет таких, которые помогли бы предсказать их судьбу у конкретного индивида. В то же время известно, что эффект действия одного и того же вещества приводит к разным последствиям у контактирующих с ними индивидов - от сохранения в течение длительного времени состояния здоровья неизменным у одних до развития тяжелых заболеваний - у других. Например, отмечено, что возникновение и тяжесть флюороза у рабочих алюминиевых производств, подвергающихся практически одинаковой по интенсивности и времени воздействия производственной интоксикации, сильно различается [81, 142, 184]. При попадании в организм остеотропных радионуклидов и возникновении вследствие этого костных опухолей известна широкая вариабельность в частоте и сроках их появления, локализации и количестве [85, 127, 174, 486].

Причина такой вариабельности заключается, с одной стороны, в индивидуальной чувствительности организма к действию одинаковых доз повреждающего фактора, с другой, - в особенностях кинетики токсиканта (его распределения в органах и тканях и времени пребывания в организме). Генетическая детерминация чувствительности, например, к действию ионизирующей радиации, хорошо известна. Установлено, что одним из важных факторов, способствующих заболеванию флюорозом, является генетическая предрасположенность. Однако при изучении наследственных факторов резистентности в расчет принимается только чувствительность организма к действию фактора, а индивидуальные особенности скелетного метаболизма остаются в стороне. В то же время сопоставление, например, данных по радиочувствительности и кинетике радионуклидов показывает [141], что индивидуальная изменчивость кинетики в ряде случаев приводит к различиям в эффекте более чем на порядок величин. При этом в работах [247, 476] указывается на генетически обусловленную повышенную радиочувствительность около 10% любой достаточно представительной выборки, в том числе человеческой популяции. Приблизительно такова же доля отклонений (в 1,5-3 раза от средней) в кинетике остеотропных радионуклидов, которую можно оценить по приводимым в работе литературным данным.

Известно, что даже у достаточно однородной группы индивидов в

90 239 контролируемых условиях, например, накопление Sr и Pu в скелете значительно различается [354, 397, 469]. И даже теоретически корректная модель J.H. Marshall et al. [359], наиболее полно использовавшая достижения физиологии кости прошлого века, не учитывает индивидуальную вариабельность обмена остеотропных радионуклидов. Отсюда очевидно, что разработка подходов к решению задачи индивидуального прогнозирования состояния здоровья в результате поражения остеотропными токсикантами, наряду с оценкой чувствительности организма к повреждающему фактору, требует учета индивидуальной метаболической активности скелета.

Цель данной работы - рассмотрение состояния проблем индивидуальной вариабельности кинетики остеотропных радионуклидов и стабильных токсических веществ в скелете позвоночных животных и человека и анализ причин, обусловливающих их особенности, а также прикладных задач, связанных с ними.

Физиологическая интерпретация закономерностей скелетного метаболизма остеотропных веществ представляет интерес для таких дисциплин, как общая и патологическая физиология костной ткани, радиобиология, радиоэкология, космическая биология и медицина, медицинская радиология, гигиена и токсикология, травматология и ортопедия, ветеринария и зоотехника [13, 31, 32, 45, 83, 86, 102, 113, 118, 174, 197, 201, 246, 455, 467, 491, 515, 535, 544, 564, 582, 583].

Прикладные проблемы - это, прежде всего те, которые связаны с прогнозом здоровья отдельных лиц, пораженных остеотропными радионуклидами, например радиостронцием, плутонием и америцием, и стабильными токсическими элементами, например, бериллием, фтором, свинцом. Дальнейшее развитие радионуклидной диагностики поражений скелета также требует точного определения количества радионуклида, депонированного в скелете у данного индивида. Уровень накопления радиофармацевтических препаратов с жестким у-излучением легко может быть определен прямой дозиметрией. Однако этим методом неопределимы уровни плутония, дающие высокий выход остеосарком. В этом случае о количестве накопленного излучателя судят методами косвенной дозиметрии - по радиоактивности экскретов. Однако корреляция содержания радионуклида в скелете и моче невысока. Например, в работе [569] содержание плутония в организме человека оценено на порядок ниже, чем по модели [469], по данным других авторов [389] - в 5 раз выше. При этом речь идет о средних показателях, размах индивидуальных значений намного больше. Так, например, сравнение индивидуальных результатов аутопсии и данных, полученных с помощью расчетных моделей на основе экскреции плутония, показывает переоценку содержания радионуклида в организме в 69 раз, в скелете и печени - в 11-16 раз [501]. Единственный путь улучшения диагностики - определение нормы реакции кинетических характеристик конкретного индивида (начальный уровень накопления радионуклида, время достижения максимальных значений, характер скелетного распределения, динамика выведения излучателя) и сравнение экспериментальных и клинических результатов с этой нормой.

В работе поставлены задачи, направленные на теоретическое обоснование и практическую оценку причин возникновения индивидуальных особенностей аккумуляции остеотропных веществ. Их решение представлено как результат анализа тех механизмов, которые приводят к накоплению токсикантов и выведению их из организма позвоночных. Имеющиеся данные по физиологии кости не могут быть непосредственно использованы для интерпретации влияния вида, возраста и функционального состояния организма на обмен остеотропных веществ. Исходной базой работы служила концепция депонирования остеотропных веществ в скелете позвоночных животных и человека - концепция лимитирующих морфофизиологических факторов (ЛМФФ) [138, 140, 284], к которым относятся гисто-анатомические структуры, физиологические процессы и физико-химических реакции, ответственные за накопление и выведение остеотропных веществ. Их всего десять. Количественные вариации параметров ЛМФФ определяют все особенности обмена тех или иных веществ в скелете позвоночных в норме и при патологии, то есть интенсивность обмена остеотропных веществ можно выражать через доступные для количественного изучения параметры физиологических процессов и структур.

Анализ закономерностей поведения остеотропных веществ в организме позвоночных, опирающийся на концепцию ЛМФФ, свидетельствует, что данная теория требует дополнения. В ходе исследований был выявлен неучитываемый концепцией эндогенный фактор - степень минерализации костной ткани, условно названный - аналогично десяти базовым лимитирующим МФФ - «минеральная плотность». Влиянием «качества» поверхностей в значительной степени может быть объяснено повышенное накопление диагностических радиофармпрепаратов при нарушениях развития скелета или его заболеваниях, что важно учитывать при радионуклидной диагностике патологий костной ткани. Влияние этого фактора может обусловливать у отдельных индивидов несовпадение их биологического и календарного возрастов и приводить к существенной разнице в накоплении остеотропного вещества в костной ткани.

Применить концепцию ЛМФФ на практике позволяют, во-первых, раскрытие существа связей обмена остеотропных веществ с кальциевым гомеостазом через регуляторный аппарат роста и резорбции скелета, во-вторых, предоставляемые концепцией ЛМФФ новые возможности анализа кинетических характеристик, благодаря чему можно оценить физиологические параметры тканей, и, в-третьих, более глубокое изучение отдельных морфофизиологических факторов как недостаточно исследованных ранее элементов физиологии кости.

Почти нет достоверных сведений о большей или меньшей вариабельности обмена тех или иных остеотропных веществ. Но когда значимые различия индивидуальных особенностей накопления в скелете отдельных радионуклидов имеются, они должны быть объяснены различиями численных значений ЛМФФ. Действительно, в работах [333, 387,

239 241

479] указаны индивидуальные различия в обмене Ри и Ат, которые вполне логичны с точки зрения концепции ЛМФФ. Например, несмотря на индивидуальные особенности аккумуляции радионуклидов у людей и двух видов обезьян, найдена статистически значимая корреляция между

241 239 депонированием Ат и аккумуляцией Ри в скелете каждого индивида (измерения проведены одновременно на одних и тех же особях людей и обезьян).

Оценка диапазона индивидуальной вариабельности морфофизиологических и обменных характерстик скелета показала, что межиндивидуальные различия могут превосходить различия между видами. Рассмотрен механизм этого явления.

Взаимосвязь ЛМФФ и их интегральный эффект исследованы у лабораторных животных в норме и при патологии. Показано, что тонкие особенности обмена остеотропных веществ - как на локальном уровне, так и на уровне отдельного организма - определяются совокупностью параметров ЛМФФ. При этом значимые изменения кинетики остеотропных радионуклидов на уровне целостного организма в 20-90 % являются результатом изменений на 20-40 % каждого из количественно изученных факторов (площади поверхности скелета, аппозиционного роста и резорбции костной ткани, минеральной плотности кости).

На фоне изложенного материала представляется уместным вопрос, насколько изученные морфофизиологические факторы ответственны за индивидуальные особенности обмена остеотропных веществ? И, соответственно, каков их вклад в изменчивость метаболизма скелета, и каков вклад других, не изученных количественно в данной работе, факторов? Для ответа на этот вопрос следовало бы иметь данные по каждому фактору, что пока невозможно из-за методических трудностей. В то же время уже на предварительном этапе исследования рассмотренные в работе факторы были определены как наиболее значимые. Приведенные результаты подтверждают и уточняют эту посылку. Действительно, хотя в каждом из описанных экспериментов влияние исследуемого фактора было, безусловно, преобладающим, влияния других факторов невозможно было избежать. Так, увеличение резорбции сопряжено с повышенной активностью остеогенных клеточных элементов и увеличением продукции хелатоподобных метаболитов, играющих роль депонирующего агента. Увеличение площади поверхности трабекулярной кости в локусе зажившего перелома сопровождается, по-видимому, увеличенным кровоснабжением и продолжающимся (менее интенсивным, чем на ранних сроках) ремоделированием. В случае алиментарно-зависимого подавления ростовых процессов с выраженным недообызвествлением скелета также очевидна связь процесса формирования качественно измененной кости с остеогенным клеточным аппаратом. Поэтому несомненно, что в каждом эксперименте исследовали результирующую влияния на процессы депонирования всех морфофизиологических факторов, при безусловном преобладании одного из них. С другой стороны, минимальный уровень влияния на кинетику проявляется при сдвигах характеристик морфофизиологических факторов приблизительно на 20%. Это близко к границе чувствительности экспериментальных оценок отличий морфометрических показателей от контрольных значений и в то же время поддаётся достаточно прецизионному определению. В некоторых случаях удается количественно проследить отклик депонирования остеотропного радионуклида на изменение исследуемого фактора. При этом маловероятны прямо пропорциональные изменения сопутствующих факторов, так что подавляющий вклад исследуемого фактора очевиден. Например, совокупное уменьшение ростовых процессов и степени минерализации в 1,3-1,4 раза приводит к изменению в концентрации 908г в 1,7-1,9 раза. Направление изменений сопутствующих МФФ при этом феноменологически известно: ни в какой степени не активируется кровоток и снижается метаболическая (выработка цитрата, лактата и других низкомолекулярных биолигандов), остеокластическая (резорбционная) и остеобластическая (костеобразующая) активность клеточных элементов кости. Это указывает на относительно низкий вклад в кинетику остеотропных веществ МФФ, которые не были исследованы в данной работе. Вклад этих МФФ, вероятно, не превышает трети суммарного влияния всех эндогенных факторов.

При очаговых поражениях скелета диагностическую ценность представляют как локальное повышение аккумуляции радионуклида, так и участки пониженного депонирования. Заживление костного перелома можно рассматривать как модель процессов, происходящих в скелете при заболеваниях, сопровождающихся деструктивными изменениями. Заживление перелома характеризуется изменением таких ЛМФФ, как кровоснабжение, интенсивность роста и резорбции, зольность кости, площадь костных поверхностей. При этом даже через продолжительный срок, прошедший после нанесения травмы, место перелома отличается повышенным депонированием радионуклида, в частности 91У. Понижение аккумуляции 908г продемонстрировано в экспериментах с усилением костной резорбции и модификацией скорости перестроечных процессов в скелете, также сохраняющееся длительный срок после разобщения с патологическим фактором. При системных заболеваниях, моделью которых может служить нарушение развития скелета на фоне длительного несбалансированного пищевого рациона, наблюдается угнетение ростовых процессов в скелете и целостном организме, сопровождающееся уменьшением роста и резорбции костной ткани, уменьшением зольности скелета, изменением десорбционной способности и количества костных поверхностей. Кинетика радионуклида при этом резко повышена. Показана возможность использования сравнительных сдвигов в кинетике остеотропного радионуклида и изменения параметров морфофизиологических факторов для диагностики состояния физиологических процессов в костной ткани, ее тканевого состава и структур при очаговом или системном поражении скелета.

Продемонстрировано, что аккумуляция остеотропных веществ в зубах (в том числе в резцах грызунов) и костной ткани вследствие схожести их химического состава, морфологии и трофических систем близка и подчинена закономерностям системы ЛМФФ.

На примере изменчивости альтернативных неметрических признаков скелета, использованных в качестве индикаторов МФФ и исследованных у нескольких линий лабораторных мышей, показаны жесткая детерминированность их генеза наследственными факторами и относительно большая устойчивость к действию факторов среды; морфологические (количественные) параметры, напротив, более лабильны. Несмотря на то, что межлинейные сравнения хорошо зарекомендовали себя в отношении генетического анализа качественных признаков, для количественных характеристик такой подход часто дает неудовлетворительные результаты.

Это связано, во-первых, с малым числом сравниваемых линий, во-вторых, со значительной вариабельностью количественных показателей внутри линий. Поэтому для выявления наследственной компоненты изменчивости количественных признаков адекватен классический семейный анализ. Действительно, его применение в отношении количественных характеристик скелета также позволило выявить их наследственную зависимость, показать ее высокую статистическую достоверность и охарактеризовать количественно. Этот же метод использован для доказательства существования и количественной оценки наследственной (семейной) обусловленности кинетики остеотропных токсических веществ.

Так, впервые методом семейного анализа в эксперименте выявлена наследственная детерминация изменчивости метаболизма остеотропных токсикантов в скелете позвоночных. Она подтверждена на обыкновенной слепушонке (Ellobius talpinus Pallas, 1770), обитающей в условиях хронического поступления 90Sr (эпицентр ВУРСа, плотность загрязнения 90Sr 37 МБк/м2 ~ 1000 Ки/км2) и характеризующейся подземным образом жизни, посемейной организацией поселений и крайне малой способностью к расселению.

Показана значимая наследственная компонента изменчивости некоторых ЛМФФ («соотношение поверхность - объем», коррелирующее с массой кости, и «степень минерализации костной ткани»), обусловливающих кинетику остеотропного вещества в скелете позвоночных.

Продемонстрирована устойчивость наследственной (семейной) обусловленности обменных характеристик и параметров ЛМФФ под воздействием экзогенных факторов, сопоставимая с устойчивостью морфологических характеристик, наиболее жестко детерминированных в организме позвоночных животных и человека.

Таким образом, результаты исследований по оценке влияния морфофизиологических факторов организма на кинетику остеотропных токсических веществ в скелете позвоночных и обусловленности индивидуальных особенностей их обмена семейной принадлежностью особи являются первыми в научной литературе свидетельствами корреляционных отношений индивидуальных метаболических характеристик скелета и эндогенных параметров организма, а также наличия и роли наследственной детерминации кинетики остеотропных токсических веществ.

Несмотря на то, что исследования проведены на модельных объектах — грызунах, выводы, полученные в работе, применимы ко всем позвоночным вследствие общих механизмов обмена остеотропных веществ в их скелете. Имеющиеся же различия, например, между скелетом грызунов и человека, представляют клинический интерес, но могут быть учтены, и к тому же по отношению к принципиальной общности невелики.

Выявление механизмов возникновения индивидуальных особенностей скелетного метаболизма должно способствовать улучшению прогнозирования накопления и выведения остеотропных поллютантов (в том числе радионуклидов), позволив рассчитать токсическую или радиационно-дозовую нагрузку и ее патогенные эффекты для отдельного организма (определение индивидуальной дозовой нагрузки от внутреннего облучения через ретроспекцию кинетики радионуклида и использование ее для расчета доз). Развитие концепции индивидуальной вариабельности скелетного метаболизма и учет индивидуальных особенностей обмена остеотропных веществ должен также привести к повышению качества прогноза радионуклидной диагностики скелетной патологии.

Изучение наследственной обусловленности индивидуальных особенностей обмена остеотропных веществ - это тот случай, когда экспериментальные исследования возможны только на лабораторных животных. На человеке подобное исследование не может быть проведено по этическим соображениям, на других видах позвоночных - в силу методических трудностей. Поступление же остеотропного вещества в реальной жизни чаще всего затрагивает ограниченный контингент людей или сельскохозяйственных животных и не позволяет репрезентативно определить первоначальную дозу токсиканта.

В тоже время исследования такого рода необходимы не только для более глубокого понимания механизмов возникновения индивидуальных особенностей кинетики остеотропного вещества. Например, доказательство наследственной детерминации степени минерализации кости может иметь большое значение для изучения генеза остеопороза. Известно, что индивидуальный прогноз этого заболевания осложняется широкой вариабельностью изменений, формирующих «качество» кости. При этом считается, что минеральная плотность костной ткани существенным образом определяется наследственными факторами, однако статистически на большом экспериментальном материале это не подтверждено.

Учет наследственной (семейной) обусловленности скелетного метаболизма может быть полезен для оценки дозы поражающего остеотропного фактора и прогноза обмена токсиканта в организме отдельных индивидов и популяции в целом. В ветеринарной службе он должен быть направлен на отбор сельскохозяйственных животных, пригодных к выпасу на загрязненных поллютантами территориях; особи крупного рогатого скота с резко пониженным накоплением токсикантов также могут представлять ценный материал для селекции. Принятие во внимание наследственной детерминированности индивидуальных особенностей кинетики остеотропных поллютантов у человека может способствовать уменьшению численности групп риска в случае радиационных инцидентов или техногенных аварий, а также преференции кандидатов при профессиональном отборе для работы в условиях патологических нагрузок на костно-суставную систему (например, при длительной гипокинезии, при хроническом поступлении фтора, свинца, бериллия и других остеотропных токсикантов).

Выявление связи между метаболизмом остеотропных веществ и физиологическими процессами и структурами скелета открывает перспективы для разработки математической модели обмена остеотропных

327 веществ в скелете. Модель должна учитывать параметры морфофизиологических характеристик скелета конкретного индивида, при этом каждый параметр должен быть изучен на предмет предполагаемой динамики в течение жизни. Прижизненное определение некоторых индивидуальных параметров скелета уже осуществимо, например, объёма и площади костных поверхностей, минеральной плотности кости (рентгенография, денситометрия, томография); кровотока в кости, интенсивности роста и резорбции (биохимические маркеры костного ремоделирования). Для оценки других ЛМФФ (например, депонирующего агента, диффузибельности) требуется разработка специальных методик. Это, как и разработка самой модели, - отдельная сложная научная задача, которая в рамках данной работы может быть только намечена.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Стариченко, Вера Ивановна, Екатеринбург

1. Абдурахманов Г.М. Экологические особенности содержания микроэлементов в организме животных и человека /Г.М. Абдурахманов, И.В. Зайцев. М.: Наука, 2004. 280 с.

2. Актуальные проблемы теоретической и клинической остеоартрологии /Ю.И. Денисов-Никольский и др.. М.: Тип. «Новости», 2005. 336 с.

3. Алексахин P.M. Изучение последствий аварии на Чернобыльской АЭС /P.M. Алексахин // Радиобиология. 1993. Т. 33, вып. 1. С. 3-14.

4. Анненков Б.Н. Метаболизм продуктов деления в организме сельскохозяйственных животных /Б.Н. Анненков // Радиобиология и радиоэкология сельскохозяйственных животных. М., 1973. С. 28-44.

5. Аршавский И.А. Физиологические механизмы внутривидовой изменчивости онтогенетических процессов у млекопитающих /И.А. Аршавский // Внутривидовая изменчивость в онтогенезе животных. М., 1980. С. 19-44.

6. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития /И.А. Аршавский. М.: Медицина, 1990. 224 с.

7. Астауров Б.Л. Наследственность и развитие /Б.Л. Астауров. М.: Наука, 1974. 359 с.

8. Балабуха B.C. Накопление радиоактивных элементов в организме и их выведение /B.C. Балабуха, Г.Е. Фрадкин. М.: Медгнз, 1958, 184 с.

9. Баранов B.C. Анализ механизмов развития некоторых эмбриональных зачатков при помощи тератогенов /B.C. Баранов, А.П. Дыбан // Внешняясреда и развивающийся организм: Проблемы биологии развития. М., 1977. С. 325-335.

10. Ю.Баранов B.C. Геном человека как научная основа профилактической медицины /B.C. Баранов // Вестн. РАМН. 2000. Т. 10. С. 27-37.

11. П.Бегетова Т.В. Влияние внутрипопуляционных взаимоотношений на репродуктивную функцию лабораторных мышей /Т.В. Бегетова, A.A. Языков // Успехи соврем, биологии. 1984. Т. 98, вып. 2(5). С. 257-266.

12. Безель B.C. Экологическая токсикология: популяционный и биоценотический аспекты /B.C. Безель /отв. ред. E.JI. Воробейчик. Екатеринбург: Гощицкий, 2006. 280 с.

13. И.Белосельский H.H. О диагностике остеопороза: роль рентгенологических исследований /H.H. Белосельский // Остеопороз и остеопатии. 2006. № 2. С. 46.

14. Беляев Д.К. Проблемы генетики стресса. Сообщ. 3. Дифференциальное влияние стресса на плодовитость мышей разных генотипов /Д.К. Беляев, Л. Шюлер, П.М. Бородин // Генетика. 1977. Т. 13, № 1. С. 52-58.

15. Беляев Д. К. Влияние стресса на наследственную изменчивость и его роль в эволюции /Д.К. Беляев, П.М. Бородин // Эволюционная генетика. JL, 1982. С. 35-59.

16. Беневоленская Л.И. Генетика остеопороза: исследование значимости генетических факторов в детерминации заболевания: Обзор литературы /Л.И. Беневоленская, С.А. Финогенова // Остеопороз и остеопатии. 1999. № 2. С. 23-26.

17. Беневоленская Л.И. Патогенез остеопороза /Л.И. Беневоленская, Е.Л. Насонов // Руководство по остеопорозу /под ред. Л.И. Беневоленской. М., 2003. С. 77-104.

18. Бесядовский P.A. Справочное руководство для радиобиологов /P.A. Бесядовский, К.В. Иванов, А.К. Козюра. М.: Атомиздат, 1978. 128 с.

19. Биокинетика радионуклидов как функция возраста экспериментальных животных /B.C. Калистратова и др. // Радиац. биол. Радиоэкология. 1996. Т. 36, вып. 3. С. 421-426.

20. Биологические основы межвидовых экстраполяций параметров скелетного метаболизма /Н.М. Любашевский и др. // Пограничные проблемы экологии. Свердловск, 1986. С. 84-102.

21. Биологические эффекты при длительном поступлении радионуклидов /В.В. Борисова и др.. М.: Энергоатомиздат, 1988. 168 с.

22. Блунк В. Детская эндокринология /В. Блунк. М.: Медицина, 1981. 303 с.

23. Богоявленский И.Ф. Патологическая функциональная перестройка костей скелета/И.Ф. Богоявленский. Л.: Медицина, 1976. 288 с.

24. Бойко В.И. Определение локализации тетрациклинов в костной ткани флуоресцентным методом /В.И. Бойко // Антибиотики. 1959. Т. 4, № 3. С. 44-49.

25. Болыпаков В.Н. Пути приспособления мелких млекопитающих к горным условиям /В.Н. Большаков. М.: Наука, 1972. 200 с.

26. Борисова В.В. Экспериментальная проверка различных моделей наоснове обмена в костной ткани 908г и 137Сз /В.В. Борисова, Н.А. Запольская, Е.Д. Павлицкая // Распределение и биологическое действие радиоактивных изотопов. М., 1966. С. 103-108.

27. Борисова Н.Д. Влияние различных диет на поведение иттрия-91 и неразделенного раствора осколков урана /Н.Д. Борисова // Обмен радиоизотопов в животном организме. Свердловск, 1966. С. 99-109.

28. Бочков Н.П. Клиническая генетика /Н.П. Бочков. М.: Геотар-Мед, 2004. 480 с.

29. Булдаков Л.А. Проблемы распределения и экспериментальной оценки допустимых уровней Сб137, 8г90, Ли106/Л.А. Булдаков, Ю.И. Москалев. М.: Атомиздат, 1968. 295 с.

30. Булдаков Л.А. Радиоактивные вещества и человек /Л.А. Булдаков. М.: Энергоатомиздат, 1990. 160 с.

31. Васильев А.Г. Опыт эколого-фенетического анализа уровня дифференциации популяций с разной степенью пространственной изоляции /А.Г. Васильев // Фенетика популяций. М., 1982. С. 15-23.

32. Васильев А.Г. Определение фенетических дистанций между популяционными группировками рыжей и красной полевок (<СШкпопотуз) /А.Г. Васильев // Популяционная экология и морфология млекопитающих. Свердловск, 1984. С. 3-19.

33. Васильев А.Г. Эпигенетические основы фенетики: на пути к популяционной мерономии /А.Г. Васильев. Екатеринбург: Академкнига, 2005. 640 с.

34. Вернадский В.И. Биосфера/В.И. Вернадский. М.: Мысль, 1967. 376 с.

35. Власова Н.Г. О роли семьи в формировании дозы внутреннего облучения у сельских жителей /Н.Г. Власова, В.В. Ставров // Мед. радиология ирадиац. безопасность. 2005. Т. 50, № 5. С. 22-30.

36. Влияние ионизирующей радиации на онтогенез /И.Б. Смирнова и др. // Внешняя среда и развивающийся организм: проблемы биологии развития. М.: Наука, 1977. С. 91-139.32

37. Волик В.Г. Кинетический анализ метаболизма Р в скелете овец /В.Г. Волик // Применение изотопов и ядерных излучений в сельском хозяйстве. М., 1971.

38. Воробьева Э.И. К вопросу об эволюции онтогенеза и роли изменчивости /Э.И. Воробьева, И.М. Медведева // Внутривидовая изменчивость в онтогенезе животных. М., 1980. С. 5-18.

39. Вредные химические вещества. Радиоактивные вещества: справ, изд. /В.А. Баженов и др. Л.: Химия, 1990. 464 с.

40. Выведение из организма радиоактивных иттрия-91, церия-144 и стронция-85 поликомплексонами производными полиэтиленполиамина и полиэтиленимина /Д.И. Семенов и др. // Органический синтез и биологическая активность. Свердловск, 1978. С. 87-94.

41. Габович Р.Д. Фтор и его гигиеническое значение /Р.Д. Габович. М.: Медгиз, 1957. 250 с.

42. Газенко О.Г. Водно-солевой гомеостаз и космический полет /О.Г. Газенко, А.И. Григорьев, Ю.В. Наточин. М.: Наука, 1986. 240 с. (Проблемы космической биологии; т. 54).

43. Газенко О.Г. Физиологические эффекты действия невесомости на человека в условиях космического полета /О.Г. Газенко, А.И. Григорьев, А.Д. Егоров // Физиол. человека. 1997. Т. 23, № 2. С. 138-146.

44. Гайсинский М. Радиохимический словарь элементов /М. Гайсинский, Ж. Адлов. М.: Атомиздат, 1968. 256 с.

45. Гаррисон Дж.Е. Относительное выведение стронция с фекалиями и мочой у человека /Дж.Е. Гаррисон, А. Саттон // Метаболизм стронция. М., 1971. С. 156-162.

46. Геном человека и гены «предрасположенности»: введение в предиктивную медицину /B.C. Баранов и др. СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.

47. Геномика медицине /под ред. В.И. Иванова, J1.JI. Киселева. М.: Академкнига, 2005. 392 с.

48. Георгиевский В.И. Минеральное питание животных /В.И. Георгиевский, Б.Н. Анненков, В.Т. Самохин. М.: Колос, 1979. 471 с.

49. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. /С. Гланц. М.: Практика, 1999. 459 с.

50. Глобальные выпадения продуктов ядерных взрывов как фактор облучения человека /А.Н. Марей и др.. М.: Атомиздат, 1980. 188 с.

51. Голутвина М.М. Кинетика поглощения стронция-85 костной тканью в опытах in vitro и in vivo /М.М. Голутвина, И.Н. Кононыкина, И.Е. Борисова // Науч. докл. высш. шк. Биол. науки. 1972. № 10. С. 49-52.

52. Гольдман М. Исследования динамики метаболизма стронция в зависимости от возраста при непрерывном поступлении радиоактивного изотопа с диетой /М. Гольдман, Р.Дж. Делла Роза // Метаболизм стронция. М., 1971. С. 175-191.

53. Граевская Б.М. К вопросу о роли тиолов в видовых различиях радиочувствительности млекопитающих /Б.М. Граевская, Г.Ф. Иваненко, A.B. Громова // Радиобиология. 1977. Т. 17, вып. 4. С. 599-601.

54. Григорьев А.Ю. Индивидуальная радиочувствительность /А.Ю. Григорьев. М.: Энергоатомиздат, 1991. 80 с.

55. Громов Л.И. Преждевременная функция щитовидной и паращитовидной желез плода при удалении этих желез у матери /Л.И. Громов, Г.И. Плакутина // Становление эндокринных функций в онтогенезе: материалы симп. М., 1964. С. 137-138.

56. Дайнеко Л.Н. Эндокринные факторы развития генитального аппарата в пренатальном периоде /Л.Н. Дайнеко // Эмбриология. 1966 /под ред. Е.М. Вермель и др.. М., 1967. С. 95-130. (Итоги науки. Сер. "Биология").

57. Дегтева М.О. Математическая модель для прогноза содержания стронция в кости человека в зависимости от возраста /М.О. Дегтева, В.П. Кожеуров // Радиобиологический эксперимент и человек. М., 1986. С. 20-27.

58. Детюк Е.С. Морфологические и гистохимические особенности эмбрионов при различных нарушениях функции щитовидной железы материнского организма: автореф. дис. . д-ра мед. наук /Е.С. Детюк. Львов, 1966. 27 с.

59. Докторов A.A. Особенности структуры губчатого вещества позвонков человека в пожилом возрасте /A.A. Докторов, Ю.И. Денисов-Никольский //Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1981. Т. 80, № 5. С. 5-12.

60. Домарева О.П. Индуцированная рентгеновским облучением частота доминантных леталей у мышей разных линий /О.П. Домарева, Е.А. Суворова//Генетика. 1974. Т. 10, № 5. С. 44-51.

61. Донник И.М. Биологические особенности и устойчивость к лейкозу крупного рогатого скота в различных экологических условиях Урала: автореф. дис. . д-ра биол. наук /И.М. Донник. Новосибирск, 1997. 48 с.

62. Дубинин Н.П. Общая генетика /Н.П. Дубинин. М.: Наука, 1976. 590 с.

63. Дыбан А.П. Реакция эмбрионов человека на неблагоприятные изменения среды /А.П. Дыбан // Проблемы современной эмбриологии. М., 1964. С 68-75.

64. Дыбан А.П. Действие некоторых антиметаболитов нуклеинового обмена на эмбриогенез млекопитающих /А.П. Дыбан, B.C. Баранов, A.M. Котин // Внешняя среда и развивающийся организм: проблемы биологии развития. М., 1977. С. 293-324.

65. Дэвис Д.Е. Регуляция популяций у млекопитающих /Д.Е. Дэвис, Дж. Дж. Кристиан // Успехи современной териологии. М., 1977. С. 46-54.

66. Евдокимов Н.Г. Популяционная экология обыкновенной слепушонки /Н.Г. Евдокимов. Екатеринбург: Екатеринбург, 2001. 144 с.

67. Ермакова И.П. Биохимические маркеры костного обмена: биохимические, аналитические и клинические аспекты использования /И.П. Ермакова, И.А. Пронченко // Руководство по остеопорозу /под ред. Л.И. Беневоленской. М., 2003. С. 168-181.

68. Животовский Л.А. Ламарк был прав /Л.А. Животовский // Химия и жизнь XXI век. 2003. № 4. С. 22-26.

69. Журавлев В.Ф. Токсикология радиоактивных веществ /В.Ф. Журавлев. М.: Энергоатомиздат, 1990. 336 с.74.3аварзин A.A. Основы частной цитологии и сравнительной гистологиимногоклеточных животных/A.A. Заварзин. Д.: Наука, 1976. 411 с.

70. Зайцев Ю.А. Структура модели метаболизма щелочноземельных элементов /Ю.А. Зайцев // Радиобиология. 1988. Т. 28, вып. 6. С. 852-856.

71. Идентификация бета-излучателей биопроб с территории ВУРСа /Н.Д. Бетенеков и др. // Проблемы экологии и охраны окружающей среды: тез. докл. науч.-практ. семинаров на междунар. выставке «Уралэкология-96», 17-19 апр. 1996 г. Екатеринбург, 1996. С.193-194.

72. Изучение наследственных основ подверженности професиональному флюорозу рабочих алюминиевых заводов Сибири /М.Б. Лавряшина и др. // Генетика. 2003. Т. 39, № 7. С. 982-987.

73. Изучение роли альбумина в распределении иттрия-91 в организме /Д.И. Семенов и др. // Моделирование поведения и токсического действия радионуклидов. Свердловск, 1978. С. 35-43.

74. Ильенко А.И. Экология животных в радиационном биогеоценозе /А.И. Ильенко, Т.П. Крапивко. М.: Наука, 1989. 224 с.

75. Ильенко А.И. Экологические последствия радиоактивного загрязнениядля популяций мелких млекопитающих-стронциефоров /А.И. Ильенко, Т.П. Крапивко // Экологические последствия радиоактивного загрязнения на Южном Урале. М., 1993. С. 171-180.

76. Ильин Б.Н. Отдаленные биологические эффекты комбинированного действия радионуклидов различной тропности /Б.Н. Ильин, В.В. Борисова, В.А. Ветух. М.: Энергоатомиздат, 1991. 160 с.

77. Ильин J1.A. Основы защиты организма от воздействия радиоактивных веществ /Л.А. Ильин. М.: Атомиздат, 1977. 256 с.

78. Инге-Вечтомов С.Г. Наследственая и ненаследственная изменчивость как функции генетического материала /С.Г. Инге-Вечтомов // Эволюционная генетика. Л., 1982. С. 22-34.

79. Иржак Л.И. Отношение физиологии к явлениям биологической изменчивости /Л.И. Иржак // Ведущие факторы онтогенеза. Киев, 1972. С. 281-286.

80. К вопросу о прижизненном определении содержания стронция-90 в организме животных /И.М. Расин и др. // Радиоактивные изотопы и организм. М., 1969. С. 63-67.

81. К вопросу о расчете активности скелета по содержанию стронция-90 в отдельных костях /З.В. Дубровина и др. // Радиобиология. 1963. Т. 3, вып. 5. С. 773-777.

82. Калистратова B.C. Влияние внешнего облучения на поведение радиоактивных изотопов /B.C. Калистратова // Биологическое действие внешних и внутренних источников радиации. М., 1972. С. 64-70.

83. Карр Т.Е.Ф. Попытка количественной оценки обмена стронция во взрослом человеке в течение относительно короткого срока /Т.Е.Ф. Kapp //Метаболизм стронция. М., 1971. С. 133-145.

84. Касавина Б.С. Жизнь костной ткани /Б.С. Касавина, В.П. Торбенко. М.: Наука, 1979. 176 с.

85. Киппер С.Н. Исследование динамики напряжения кислорода в регенерате кости при переломах длинных трубчатых костей /С.Н. Киппер, З.П. Лубегина, А.Д. Ястребов // Ортопедия и травматология. 1976. № 5. С. 44-48.

86. Кирющенков А.П. Влияние лекарственных средств на плод /А.П. Кирющенков, М.Л. Тараховский. М.: Медицина, 1990. 272 с.

87. Клевезаль Г.А. О ретроспективной оценке индивидуальных особенностей роста млекопитающих по слоистым структурам дентина и кости /Г.А. Клевезаль // Онтогенез. 1970. Т. 1, № 4. С. 362-372.

88. Клевезаль Г.А. Формирование суточных слоев в дентине резцов у грызунов /Г.А. Клевезаль // Онтогенез. 1981. Т. 12, № 5. С. 443-452.

89. Клевезаль Г.А. Регистрирующие структуры млекопитающих в зоологических исследованиях /Г.А. Клевезаль. М.: Наука, 1988. 288 с.

90. Клевезаль Г.А. Принципы и методы определения возраста млекопитающих/Г.А. Клевезаль. М.: КМК, 2007. 283 с.

91. Книжников В.А. К метаболизму стронция у человека /В.А. Книжников, А.Н. Марей//Метаболизм стронция. М., 1971. С. 59-73.

92. Книжников В.А. Кальций и фтор: радиационно-гигиенические аспекты /В.А. Книжников. М.: Атомиздат, 1975. 199 с.

93. Ковалевский К.Л. Лабораторное животноводство /К.Л. Ковалевский.1. М.: Медгиз, 1958. 324 с.

94. Коган Б.И. Линейные животные как модель к изучению наследственной предрасположенности реакции растущего организма в условиях гипо- и гипердинамии /Б .И. Коган // Морфология и генетика: тез. симп. Горький, 1973. С. 18-20.

95. Коган Б.И. Рост и формообразование скелета в условиях гипо-, нормо-и гипердинамии у инбредных животных: автореф. дис. . канд. мед. наук /Б.И. Коган. Одесса, 1974. 22 с.

96. Коган Б.И. Генетические аспекты двигательной активности, кальциевого обмена и общей вертикальной вибрации /Б.И. Коган, М.А. Березняк, С.И. Ломинога // Спорт, психофизическое развитие и генетика. М., 1976. С. 176-177.

97. Колесников С.И. Генетико-физиологические взаимоотношения матери и плода /С.И. Колесников, Л.М. Морозова. Новосибирск: Наука, 1985. 182 с.

98. Колпаков М.Г. Роль эндокринной системы в механизмах адаптации организма человека /М.Г. Колпаков // Экологическая физиология человека. Л., 1980. 4.2: Адаптация человека к различным климатогеографическим условиям. С. 443-468.

99. Копспляппиксв А.Г. Клеточные основы различи в общей радиочувствительности мышей разных линий /А.Г Коноплянников, Р.Л. Масленникова//Радиобиология. 1977. Т. 17, вып. 4. С. 515-519.

100. Коноплянникова O.A. Возрастные изменения радиочувствительности животных и критических клеточных систем /O.A. Коноплянникова, А.Г.Коноплянников//Радиобиология. 1977. Т. 17, вып. 6. С. 844-848.

101. Корнеев H.A. Снижение радиоактивности в растениях и продуктах животноводства /H.A. Корнеев, А.Н. Сироткин, Н.В. Корнеева. М.: Колос, 1977. 208 с.

102. Косенко М.М. Медицинские последствия облучения населения вследствие радиационных инцидентов на Южном Урале: автореф. дис. .д-ра мед. наук /М.М. Косенко. М., 1991. 30 с.

103. Кость и радиоактивный стронций: пер. с англ. /Э. Энгстрем и др.. М.: Медгиз, 1962. 128 с.

104. Красицкая О.П. Морфологические и гистохимические исследования нёба плодов при экспериментальных дисфункциях щитовидной железы материнского организма и действии тератогенных агентов: автореф. дис. . канд. биол. наук /О.П. Красицкая. Львов, 1973. 15 с.

105. Крупные радиационные аварии: последствия и защитные меры /P.M. Алексахин и др.; под общ. ред. Л.А. Ильина, В.А. Губанова. М.: ИздАТ,2001. 752 с.

106. Крылов B.B. Радионуклидная терапия при метастатических поражениях костей /В.В. Крылов, А.Ф. Цыб, Б.Я. Дроздовский // Мед. радиология и радиац. безопасность. 2006. Т. 51, № 3. С. 65-74.

107. Куликова В .Г. Влияние пола, возраста, кастрации, половых гормонов и адреналэктомии на поведение цезия-137 и церия-144 в организме крыс /В.Г. Куликова // Обмен радиоизотопов в животном организме. Свердловск, 1966. С. 111-123.

108. Лабезник Л.Б. Остеопороз гериатрическая проблема /Л.Б. Лабезник, С.Б. Маличенко // Рос. мед. журн. 1999. № 4. С. 39-43.

109. Лебенгарц Я.З. Взаимосвязь радиочувствительности и биохимического статуса крови у животных различного генотипа /Я.З. Лебенгарц // I Всесоюз. радиобиол. съезд, Москва, 21-27 авг. 1989 г.: тез. докл. Пущино, 1989. Т. 1.С. 210-211.

110. Левдик Т.И. Распределение 239Ри в элементах костной ткани и влияние ДТПА на этот процесс /Т.И. Левдик, В.Г. Яшунский, О.И. Самойлова // Мед. радиология. 1976. Т. 21, № 8. С. 39-45.

111. Лекарственные препараты в России: справочник ВИДАЛЬ. М.: АстраФармСервис. 2007. 1632 с.

112. Лимитирующие морфофизиологические факторы в межвидовой и межвозрастной экстраполяции и индивидуальном прогнозировании обмена остеотропных радионуклидов /Н.М. Любашевский и др. // Радиобиологический эксперимент и человек. М., 1986. С. 10-19.

113. Линии лабораторных животных для медико-биологических исследований /З.К. Бландова и др.. М.: Наука, 1983. 191 с.

114. Литвинов H.H. Радиационные поражения костной системы /H.H.

115. Литвинов. М.: Медицина, 1964. 236 с.

116. Лихтарев И.А. О возможности экстраполяции экспериментальных данных с животных на человека по системе метаболических коэффициентов /И.А. Лихтарев // Радиобиологический эксперимент и человек. М., 1970. С. 106-111.

117. Лукичева Т.И. Биологическая вариация: единая мера точности для лабораторной аналитики и диагностики /Т.И. Лукичева, В.В. Меньшиков, Л.М. Пименова. М., 2004. 173 с.

118. Любашевский Н.М. Влияние связывания радиоизотопов стронция, иттрия и цезия белками сыворотки крови на накопление их в тканях /Н.М. Любашевский//Радиобиология. 1968. Т. 8, № 5. С. 754-755.

119. Любашевский Н.М. К вопросу о химическом субстрате и локализации тетрациклина в костной и хрящевой ткани /Н.М. Любашевский, В.И. Сапожникова // Антибиотики. 1968. № 5. С. 436-440.

120. Любашевский Н.М. Изучение структурно-биохимических характеристик обменных поверхностей костной ткани в связи с особенностями метаболизма некоторых микро- и макроэлементов /Н.М. Любашевский // Биохимия микроэлементов. Ташкент, 1969. С. 38-39.

121. Любашевский Н.М. Количественная оценка кровотока в костной ткани в эксперименте /Н.М. Любашевский // Материалы VI Уральской конференции физиологов, фармакологов и биохимиков (Тюмень). Свердловск, 1969. С. 269-271.

122. Любашевский Н.М. Нативные поверхности и сорбционная способность зрелой и формирующейся костной ткани /Н.М. Любашевский, Л.М. Шарыгип, В.И. Стенина // Метаболизм радиоизотопов в животном организме. Свердловск, 1974. С. 12-18.

123. Любашевский Н.М. Соотношение составных частей скелета крыс ираспределение в них стронция-85 и иттрия-91 /Н.М. Любашевский, Г.А. Меньшикова, В.Ф. Уткина // Метаболизм радиоизотопов в животном организме. Свердловск, 1974. С. 3-11.

124. Любашевский Н.М. Исследование участия эндокринного аппарата кальциевого обмена в метаболизме инкорпорированного иттрия-91 /Н.М. Любашевский, М.К. Окунева // Комплексообразование и метаболизм радиоактивных изотопов. Свердловск, 1976. С. 125-144.

125. Любашевский Н.М. Метаболизм радиоизотопов в скелете позвоночных /Н.М. Любашевский. М.: Наука, 1980. 255 с.

126. Любашевский Н.М. Механизмы обмена радионуклидов в скелете позвоночных: автореф. дис. . д-ра. биол. наук /Н.М. Любашевский. Л., 1985.48 с.

127. Любашевский Н.М. Техногенное загрязнение окружающей среды фтором: (экологические и медико-социальные аспекты) / Н.М. Любашевский, В.И. Токарь, C.B. Щербаков. Екатеринбург: УрО РАН, 1996. 239 с.

128. Любчанский Э.Р. О биологическом периоде полувыведения остеотропных радионуклидов из скелета экспериментальных животных и человека /Э.Р. Любчанский // От радиобиологического эксперимента к человеку. М., 1976. С. 70-78.

129. Мажуга П.М. О росте трубчатых костей в постнатальном онтогенезе /П.М. Мажуга // Труды IV научной конференции по возрастной морфологии, физиологии и биохимии. М., 1960. С. 256-259.

130. Мажуга П.М. Проблемы биологии человека /П.М. Мажуга, E.H. Хрисанфова. Киев: Наук, думка, 1980. 328 с.

131. Мазуров В.И. Биохимия коллагеновых белков /В.И. Мазуров. М.: Медгиз, 1974. 248 с.

132. Майр Э. Популяции, виды и эволюция /Э. Майр. М.: Мир, 1974. 460 с.

133. Малыгин А.Г. Моделирование обмена кальция-45 в ткани, учитывающее структуру и гемодинамику капиллярной системы /А.Г. Малыгин, Н.М. Любашевский // Биофизика. 1975. Т. 20, вып. 3. С. 473-478.

134. Маневич Э.Д. Тератогенное действие витаминов /Э.Д. Маневич // Эмбриология. 1966 /под ред. Е.М. Вермель и др.. М., 1967. С. 63-94. (Итоги науки. Сер. Биология).

135. Манойлов С.Е. О механизме поражения твердых тканей зуба в результате воздействия проникающей радиации /С.Е. Манойлов, Ю.А. Федоров // Радиобиология. 1966. Т. 6, вып. 3. С. 387-390.

136. Манойлов С.Е. Первичные механизмы биологического действия проникающей радиации /С.Е. Манойлов. Л.: Медицина, 1968. 184 с.

137. Маргорин Е.М. Индивидуальная анатомическая изменчивость человека /Е.М. Маргорин. Л., 1975. 35 с.

138. Маркель А.Л. Генетико-эволюционные аспекты стресса /А.Л. Маркель, П.М. Бородин // Вопросы общей генетики. М., 1981. С. 262-271.

139. Махинько В.И. Константы роста и функциональные периоды развития в постнатальной жизни белых крыс /В.И. Махинько, В.Н. Никитин // Эволюция темпов индивидуального развития животных. М., 1977. С. 249-266.

140. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 ч. /М.Д. Машковский. М.: Медицина, 1993. Ч. 1. 736 с.

141. Медведев H.H. Практическая генетика /H.H. Медведев. М.: Наука, 1968. 294 с.

142. Медик В.А. Статистика в медицине и биологии: руководство: в 2 т. /В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б. Фишман; под ред. Ю.М. Комарова. М.: Медицина, 2000. Т. 1-2.

143. Медико-биологические и экологические последствия радиоактивного загрязнения реки Теча /под. ред. A.B. Аклеева, М.Ф. Киселева. М.: Медбиоэкстрем, 2001.531 с.

144. Меньшиков В.В. Молекулярно-биологические исследования в клинической лабораторной диагностике: возможности и проблемы:лекция) /В.В. Меньшиков // Клинич. лаб. диагностика. 2006. № 3. С. 23-32.

145. Метаболизм стронция: сб. ст.: пер. с англ. /под ред. В.А. Книжникова, A.A. Моисеева. М.: Атомиздат, 1971. 344 с.

146. Методические рекомендации по санитарному контролю за содержанием радиоактивных веществ в объектах внешней среды / под ред. А.Н. Марея, А.С.Зыковой. М.: Мин-во здравоохранения СССР, 1980. 336 с.

147. Механизмы нарушения минерального обмена при хронической фтористой интоксикации в эксперименте /Н.М. Любашевский и др. // Техногенные элементы и животный организм. Свердловск, 1986. С. 68-88.

148. Микроэлементозы человека /А.П. Авцын и др.. М.: Медицина, 1991. 496 с.

149. Мина М.В. Рост животных /М.В. Мина, Г.А. Клевезаль. М.: Наука, 1976. 292 с.

150. Мирошниченко A.B. Влияние нарушенного баланса тиреоидных гормонов у белых крыс-самок на развитие костной ткани потомства: автореф. дис. . канд. биол. наук /A.B. Мирошниченко. М., 1979. 16 с.

151. Мицкевич М.С. Гормональные регуляции в онтогенезе животных /М.С. Мицкевич. М.: Наука, 1978. 224 с.

152. Моисеев A.A. Справочник по дозиметрии и радиационной гигиене /A.A. Моисеев, В.И. Иванов. М.: Энергоатомиздат, 1990. 252 с.

153. Морфометрические исследования плотности губчатых структур костной ткани человека после космического полета /В.В. Паникаровский и др. // Экспериментальная и клиническая стоматология. М., 1978.1. Ч. 1.С. 73-77.

154. Москалев Ю.И. О влиянии возраста и перерезки седалищного нерва на распределение цезия-137 и стронция-89, 90 /Ю.И. Москалев // Распределение, биологическое действие и миграция радиоактивных изотопов. М., 1961. С. 105-117.

155. Москалев Ю.И. Распределение церия-144 в организме животных /Ю.И. Москалев, В.Г. Куликова // Распределение, биологическое действие и миграция радиоактивных изотопов. М., 1966. С. 53-78.

156. Москалев Ю.И. Минеральный обмен /Ю.И. Москалев. М.: Медицина, 1985. 288 с.

157. Москалев Ю.И. Радиобиология инкорпорированных радионуклидов /Ю.И. Москалев. М.: Энергоатомиздат, 1989. 264 с.

158. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия ионизирующих излучений /Ю.И. Москалев. М.: Медицина, 1991. 464 с.

159. Мошкин М.П. Роль стресса в поддержании популяционного гомеостаза млекопитающих (на примере грызунов): автореф. дис. . д-ра. биол. наук /М.П. Мошкин. Свердловск, 1989. 31 с.

160. Навашин С.М. Тетрациклины /С.М. Навашин, И.П. Фомина // Большая медицинская энциклопедия. 3-е изд. М., 1985. Т. 25. С. 53-55.

161. Назаренко С.А. Эпигенетическая регуляция активности генов и ее эволюция /С.А. Назаренко // Эволюционная биология: материалы II Междунар. конф. «Проблема вида и видообразование». Томск, 2002. Т. 2. С.82-93.

162. Накопление и выведение 85Sr у лиц с нормальным кальциевым обменом и с патологией костной ткани. Сообщ. 2 /И.А. Лихтарев и др. // Мед. радиология. 1972. Т. 16, № 1. С. 76-80.

163. Науменко Е.В. О регуляции численности популяций у млекопитающих /Е.В. Науменко //Руководство по физиологии. Экологическая физиология животных. Л., 1979. С. 318-341.

164. Неверова Л.Г. Критические периоды развития и процессы детерминации зачатков конечностей у зародышей мыши по данным опытов с рентгенооблучением /Л.Г. Неверова // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1964. Т. 46, № 4. С. 63-68.

165. Нейфах A.A. О редукции пальцев у зародышей мыши после рентгеновского облучения /A.A. Нейфах // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1960. Т. 39, № 11. С. 74-82.

166. Некоторые аспекты метаболизма стронция у человека в связи с радиационным загрязнением окружающей среды /Е.И. Толстых и др. // Проблемы радиоэкологии и пограничных дисциплин. Заречный, 2001 Вып. 4. С. 270-279.

167. Некоторые проблемы медико-биологической профилактики профессионального флюороза /Е.В. Ползик и др. // Медицина труда и пром. экология. 1995. № 5. С. 44-47.

168. Никитин Г.Д. Множественные переломы и сочетанные повреждения /Г.Д. Никитин, Э.Г. Грязнухин. 2-е изд. JL: Медицина, 1983. 296 с.

169. Никитюк Б.А. Возрастные особенности скорости костеобразования и костеразрушения /Б.А. Никитюк // Ортопедия, травматология и протезирование. 1972. № 11. С. 40-45.

170. Никитюк Б.А. Соотносительная роль наследственных и средовых влияний на темпы возрастных изменений морфологических признаков /Б.А. Никитюк // Эволюция темпов индивидуального развития животных. М, 1977. С. 83-94.

171. Никольский Г.В. О проблеме вида и видообразования /Г.В. Никольский. М.: Знание, 1972. 48 с.

172. Ноздрюхина JI.P. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека /JI.P. Ноздрюхина. М.: Наука, 1977. 184 с.

173. Нуждин Н.И. Наследственно обусловленные межлинейные различия в радиочувствительности мышей /Н.И. Нуждин, И.А. Нечаев // Тр. Ин-та генетики. 1961. № 28. С. 381-401.

174. Ньюман У. Минеральный обмен кости /У. Ньюман, М. Ньюман. М.: Иностр. лит., 1961. 270 с.

175. О некоторых путях экстраполяции экспериментальных данных по обмену радионуклидов с различными физико-химическими свойствами с животных на человека /H.A. Запольская и др. // От радиобиологического эксперимента к человеку. М., 1976. С. 48-60.

176. Общая токсикология /под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. М.: Медицина, 2002. 608 с.

177. Общие проблемы радиочувствительности организма /П.Д. Горизонтови др. // Вопросы общей радиобиологии. М., 1966. С. 63-89.

178. Оганов B.C. Костная система, невесомость и остеопороз /B.C. Оганов. М.: Слово, 2003. 260 с.

179. Оганов B.C. Остеопенический синдром при дефиците механической нагрузки /B.C. Оганов // Руководство по остеопорозу /под ред. Л.И. Беневоленской. М., 2003. С. 442-468.

180. Определение групп потенциального радиационного риска при хроническом профессиональном облучении: индивидуальный канцерогенный риск среди персонала ПО «Маяк» /В.К. Иванов и др. // Радиац. биология. Радиоэкология. 2006. Т. 46, № 6. С. 645-653.

181. Определение фтора в растительном материале /Л.А. Хаземова и др. // Агрохимия. 1983. № 6. С. 66-72.

182. Осанов Д.П. Дозиметрия излучений инкорпорированных радиоактивных веществ /Д.П. Осанов, И.А. Лихтарев. М.: Атомиздат, 1977. 200 с.

183. Особенности накопления и выведения 90Sr у жителей Уральского региона в период 1957-1988 гг. /Е.И. Толстых и др. // Радиац. биология. Радиоэкология. 2005. Т. 45, № 4. С. 464-473.

184. От радиобиологического эксперимента к человеку /под ред. Ю.И. Москалева. М.: Атомиздат, 1976. 280 с.

185. Отложение 90Sr в скелете свиней различного возраста /И.А. Сарапульцев и др. // Радиоактивные изотопы во внешней среде и организме. М., 1970. С. 68-74.

186. Павловская H.A. Основные закономерности метаболизма Th и продуктов его распада в организме /H.A. Павловская // Гигиена и санитария. 1973. № 11. С. 55-58.

187. Паллади Г.А. Глюкокортикоиды в системе мать-плацента-плод /Г.А. Паллади, М.Г. Поклитарь, Э.В. Мукуцэ. Кишинев: Штиинца, 1978. 104 с.90

188. Пантелеев Л.И. Вероятностно-статистическое распределение Sr и стабильного стронция в объектах внешней среды и скелете человека /Л.И. Пантелеев, В.М. Лебедев, И.К. Дибобес // Радиоактивные изотопы во внешней среде и организме. М., 1970. С. 25-32.

189. Пантелеева А.П. Взаимодействие радиоактивных и стабильных элементов щелочной и щелочноземельной групп с белками сыворотки крови: автореф. дис. . канд. биол. наук /А.П. Пантелеева. Челябинск, 1974.20 с.

190. Панченко И.Я. Распределение 90Sr в организме овец и коз при разных ритмах поступления /И.Я. Панченко, Н.И. Буров // Радиоактивные изотопы во внешней среде и организме. М., 1970. С. 78-84.

191. Паркер Р. Основы ядерной медицины: пер. с англ /Р. Паркер, П. Смит, Д. Тейлор. М.: Энергоатомиздат, 1981. 304 с.

192. Пархон К.И. Возрастная биология. Клинические и экспериментальные исследования /К.И. Пархон. Бухарест: Изд-во иностр. лит., 1959. 467 с.

193. Паупер А.И. К характеристике сравнительной радиочувствительности крыс линий Август и Вистар /А.И. Паупер // Радиобиология. 1971. Т. 11, вып. 2. С. 217-220.

194. Петрухин И.В. Кормление домашних и декоративных животных: справ, кн. /И.В. Петрухин, Н.И. Петрухин. М.: Нива России, 1992. 336 с.

195. Пиотровски Е. Использование кинетики метаболизма и выведения токсических веществ в решении проблемы промышленной токсикологии /Е. Пиотровски. М.: Медицина, 1976. 195 с.

196. Плохинский H.A. Математические методы в биологии /H.A.

197. Плохинский. М.: Изд-во МГУ, 1978. 226 с.

198. Покровский A.B. Экспериментальная экология полевок /A.B. Покровский, В.Н. Большаков. М.: Наука, 1979. 148 с.

199. Попов Д.К. Соосаждение стронция с прототипом костного минерала -гидроксилапатитом кальция /Д.К. Попов, А.И. Михайлова, JI.H. Басалаева //Радиохимия. 1970. Т. 12, № 6. С. 885-886.

200. Попова Н.К. Генетическая детерминированность реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы мышей на холодовой и иммобилизационный стресс /Н.К. Попова, JI.A. Корякина, A.A. Колокольцев// Генетика. 1979. Т. 15, №4. С. 715-719.

201. Последствия техногенного радиационного воздействия и проблемы реабилитации Уральского региона /под общ. ред. С.К. Шойгу. М.: Комтехпринт, 2002. 287 с.

202. Поспишил М. Индивидуальная радиочувствительность, ее механизмы и проявления /М. Поспишил, И. Ваха. М.: Энергоагомиздат, 1986. 112 с.

203. Предварительные итоги анализа природной среды ТадАЗа /Н.М. Любашевский и др. // Материалы 2-й научно-практической конференции на ТадАЗе. Турсунзаде, 1990. С. 138-140.

204. Привес М.Г. Развитие идей В.Н. Шевкуненко в индивидуальной анатомии костной системы /М.Г. Привес // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1973. Т. 65, № 9. С. 28-33.

205. Проблема выведения из организма долгоживущих радиоактивных изотопов /B.C. Балабуха и др.. М.: Госатомиздат, 1962. 168 с.

206. Проблема нормы в токсикологии /И.М. Трахтенберг и др.. М.: Медицина, 1991. 208 с.

207. Проблемы радиобиологии америция-241 /Ю.И. Москалев и др.. М.:1. Атомиздат, 1977. 168 с.

208. Проблемы радиобиологии Ри /Ю.И. Москалев и др.. М.: Энергоатомиздат, 1990. 168 с.

209. Профилактика переломов: возрастные изменения минеральной плотности в позвоночнике здорового человека и их пороговые значения /В.И. Шевцов и др. //Гений ортопедии. 2001. № 4. С. 76-80.

210. Прохончуков A.A. Стереологический анализ костной ткани крыс после полета на биоспутнике «Космос-1129» /A.A. Прохончуков, B.C. Песчанский // Косм, биология и авиакосм, медицина. 1982. Т. 16, № 4. С. 47-49.32

211. Пугачевский В.П. Обмен Р в тканях и органах при однократном и многократном ингаляционном поступлении /В.П. Пугачевский // Мед. радиология. 1966. Т. 11, № 12. С. 60-62.

212. Пути миграции искусственных радионуклидов в окружающей среде: Радиоэкология после Чернобыля: пер. с англ. /под ред. Ф. Уорнера, Р. Харрисона. М.: Мир, 1999. 511 с.

213. Пучкова С.М. Физико-химическое состояние натрия, цезия, кальция, стронция и иттрия в сыворотке крови /С.М. Пучкова // Радиоактивные изотопы и организм. М., 1969. С. 223-228.

214. Радиоактивное загрязнение полуострова Ямал и оценка радиационной опасности для населения /Н.М. Любашевский и др. // Экология. 1993. № 4. С. 39-45.

215. Радиобиология костной ткани /Л.А. Френкель и др.. М.: Энергоатомиздат, 1986. 136 с.

216. Радиоэкология полуострова Ямал /Н.М. Любашевский и др. // Природа Ямала. Екатеринбург: Наука, 1995. С. 338-348.

217. Расин И.М. Кинетика накопления и выведения 90Sr у свиней различного возраста /И.М. Расин, И.А. Сарапульцев, Н.И. Буров // Радиоактивные изотопы во внешней среде и организме. М., 1970. С. 74-78.

218. Ревелл П.А. Патология кости: пер. с англ. /П.А. Ревелл. М.: Медицина, 1993. 368 с.

219. Результаты дозиметрических исследований зубов жителей прибрежных территорий реки Теча /Е.А. Шишкина и др. // Вопр. радиац. безопасности. 2006. Спец. вып. № 1. С. 26-44,101-102.

220. Риггз Б.Л. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение: пер. с англ. /Б.Л. Риггз, Л.Дж. Мелтон III. СПб.: Бином: Невский диалект, 2000. 560 с.

221. Ригер Р. Генетический и цитогенетический словарь: пер. с нем. /Р. Ригер, A.M. Михаэлис. М.: Колос, 1967. 607 с.

222. Родионова С.С. Гистоморфология в диагностике остеопороза /С.С. Родионова // Руководство по остеопорозу /под ред. Л.И. Беневоленской. М., 2003. С. 182-193.

223. Розен В.Б. Основы эндокринологии /В.Б. Розен. М.: Высш. шк., 1980. 344 с.

224. Романенко В.Д. Физиология кальциевого обмена /В.Д. Романенко. Киев: Наук, думка, 1975. 171 с.

225. Рукавишникова С.А. Концепция индивидуальной резистентности животных и человека при воздействии радиационных и других экстремальных факторов: (клинико-эксперим. исслед.): автореф. дис. . д-ра биол. наук /С.А. Рукавишникова. СПб., 2002. 35 с.

226. Руководство по остеопорозу /под ред. Л.И. Беневоленской. М.: Бином. Лаб. знаний, 2003. 524 с.

227. Румянцев A.B. Опыт исследования эволюции хрящевой и костной тканей /A.B. Румянцев. М.: Изд-во АН СССР, 1958. 376 с.

228. Русаков A.B. О резорбции костного вещества при физиологических и патологических условиях /A.B. Русаков // Труды третьей сессии АМН СССР. М., 1947. С. 43-50.

229. Русаков A.B. Введение в физиологию и патологию костной ткани /A.B. Русаков. М.: Медгиз, 1959. 536 с.

230. Русинова Г.Г. Банк ДНК облученных людей и их семей. Перспективымолекулярно-генетических исследований /Г.Г. Русинова, В.И. Тельнов // Мед. радиология и радиац. безопасность. 2005. Т. 50, № 6. С. 33-40.

231. Рынков Ю.Г. Генетико-антропологический анализ распределения аномалий черепа у монголоидов Сибири в связи с проблемой их происхождения /Ю.Г. Рычков, A.A. Мовсесян // Человек. Эволюция и внутривидовая дифференциация. М., 1972. С. 114-132.

232. Сарапульцев И.А. Выведение стронция-90 из различных костей скелета собаки /И.А. Сарапульцев, И .Я. Панченко // Радиоактивные изотопы и организм. М., 1969. С. 57-63.

233. Сарапульцев И.А. К вопросу об экстраполяции закономерностей поведения стронция-90 в организме животных и человека /И.А. Сарапульцев, И.М. Расин, И.Я. Панченко // Радиобиология. 1976. № 3. С. 417-420.

234. Свадковский Б.С. Возрастная перестройка костной ткани: о росте и развитии диафизов плечевой и бедренной костей /Б.С. Свадковский. М.: Изд-во Акад. пед. наук РСФСР, 1961. 110 с.

235. Светлов П.Г. Критические периоды развития и их значение в онто- и филогенезе /П.Г. Светлов // Третье Всесоюзное совещание эмбриологов. М., 1960. С. 152-153.

236. Свешников A.A. Радионуклидное исследование кровообращения в конечности при лечении переломов костей голени по Г.А. Илизарову /A.A. Свешников, Ю.А. Жиров, Р.Г. Сакс // Мед. радиология. 1984. № 8. С. 52-56.

237. Свешников A.A. Радионуклидные методы, применяемые для оценки функционального состояния KGiiciiiocTi! при чрескостном пстеосинтезе /A.A. Свешников // Мед. радиология. 1986. № 8. С. 63-71.

238. Свешников A.A. Возрастные изменения содержания минеральныхвеществ в костях нижней конечности здорового человека /A.A. Свешников, А.П. Кузнецов // Физиология человека. 1989. Т. 15, № 1. С. 148-153.

239. Свешников A.A. Посттравматическая остеопения /A.A. Свешников, JI.A. Смотрова // Гений ортопедии. 2001. № 1. С. 99-104.

240. Свешников A.A. Взаимосвязи между минеральной плотностью костей и ростом, массой тела, а также показателями состава тела у детей /A.A. Свешников, И.В. Репина // Остеопороз и остеопатии. 2007. № 1. С. 6-10.

241. Свинец: совмест. изд. Программы ООН по окруж. среде и ВОЗ: пер. с англ. М.: Медицина, 1980. 193 с.

242. Свинец в системе мать-новорожденный как индикатор опасности химической нагрузки в районах экологического неблагополучия /Н.В. Зайцева и др. // Гигиена и санитария. 2002. № 4. С. 45-46.

243. Северцов А.Н. Этюды по теории эволюции. Индивидуальное развитие и эволюция /А.Н. Северцов // Собр. соч.: в 5 т. М.; Л., 1945. Т. 3. С. 19216.

244. Семенов Д.И. Действие комплексонов на отложение в тканях и выделение из организма радиоиттрия, радиоцерия и плутония /Д.И. Семенов, И.П. Трегубенко // Биохимия. 1958. Т. 23, вып. 1. С. 59-65.

245. Семенов Д.И. Комплексоны в биологии и медицине /Д.И. Семенов, И.П. Трегубенко. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1984. 280 с.

246. Сикора В.З. Рост и формообразование длинных трубчатых костей под влиянием антибиотиков тетрациклинового ряда: автореф. дис. . канд. биол. наук /В.З. Сикора. Тернополь, 1981. 23 с.

247. Симпсон Дж.Г. Темпы и формы эволюции /Дж.Г. Симпсон. М.: Иностр. лит., 1948. 358 с.

248. Сироткин А.Н. Поступление продуктов деления в организм сельскохозяйственных животных и переход радионуклидов в продукцию животноводства /А.Н. Сироткин // Радиобиология и радиоэкология сельскохозяйственных животных. М., 1973. С. 140-171.

249. Скоблин А.П. Микроэлементы в костной ткани /А.П. Скоблин, A.M. Белоус. М.: Медицина, 1968. 232 с.

250. Словарь физиологических терминов /отв. ред. О.Г. Газенко. М.: Наука, 1987. 447 с.

251. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани/ЛИ. Слуцкий. Л.: Медицина, 1969. 375 с.

252. Смирнова Н.С. О степени связи некоторых морфологических и функциональных показателей в группе взрослого населения (в связи с изучением конституции человека) /Н.С. Смирнова, В.П. Волков-Дубровин. М.: Наука, 1964. 7 с.

253. Снижение темпов созревания скелета неспецифическая реакция костной системы на различные патологические состояния /С.М. Котова и др. //Гений ортопедии. 2002. № 1. С. 163.

254. Соков Л.А. Почечный гомеостаз химических элементов. Химическая элементология /Л.А. Соков. Челябинск, 2006. 180 с.

255. Солдатова О.Г. Особенности роста и развития некоторых функциональных систем потомства животных, перенесших во время беременности длительное холодовое воздействие: автореф. дис. . канд. биол. наук/О.Г. Солдатова. Красноярск, 1979. 19 с.

256. Спенсер Г. Влияние диеты и гормональных факторов на метаболизм радиоактивного стронция у человека /Г. Спенсер, И. Левин, Дж. Самахсон //Метаболизм стронция. М., 1971. С. 102-124.

257. Старик И.Е. Основы радиохимии /И.Е. Старик. Л.: Наука, 1969. 647 с.

258. Сравнение всасывания, выделения и отложения в скелете 45Са и 858г /Дж. Шимминс и др. // Метаболизм стронция. М., 1971. С. 145-156.

259. Стариченко В.И. Влияние гормональных воздействий и холода на беременных мышей /В.И. Стариченко, Н.М. Любашевский // Адаптации организмов к природным условиям. Сыктывкар, 1982. Т. 3. С. 60.

260. Стариченко В.И. Анализ индивидуальной вариабельности обменных процессов в скелете крысы ЛаПш гаит /В.И. Стариченко, Б.В. Попов, Н.М. Любашевский // Грызуны: материалы VI Всесоюз. совещ. Л., 1983. С. 193-194.

261. Стариченко В.И. Метаболизм радиостронция в скелете затравленных фтором животных /В.И. Стариченко, Н.М. Любашевский // 3-я Всесоюзная конференция по сельскохозяйственной радиологии. Обнинск, 1990. Т. 2. С. 172-173.

262. Стариченко В.И. Индивидуальная изменчивость метаболизма остеотропных токсических веществ /В.И. Стариченко, Н.М. Любашевский, Б.В. Попов. Екатеринбург: Наука, 1993. 168 с.

263. Стариченко В.И. Уровень депонирования 908г в костной ткани обыкновенной слепушонки на ВУРСе /В.И. Стариченко // ВУРС-45: Регион, науч.-практ. кснф.: тр. я материалы. Озерск, 2002 С 288-291.

264. Стариченко В.И. Уровень накопления 908г как подтверждение изолированности популяций мелких млекопитающих, обитающих на

265. ВУРСе /В .И. Стариченко // Адаптация биологических систем к естественным и экстремальным факторам среды. Челябинск, 2002. С. 41-48.

266. Стариченко В.И. Генотипическая детерминанта кинетики фтора у линейных мышей /В.И. Стариченко, И.А. Кшнясев // Токсикол. вестн. 2004. № 6. С. 21-26.

267. Стариченко В.И. Накопление 90Sr в костной ткани обыкновенной слепушонки, обитающей в головной части ВУРСа /В.И. Стариченко // Радиац. биология. Радиоэкология. 2004. Т. 44, № 3. С. 370-374.

268. Ступаков Г.П. Костная система и невесомость /Т.П. Ступаков, А.И. Воложин // Проблемы космической биологии. М., 1989. Т. 63. 185 с.

269. Сухачева Е.И. Влияние весовой дозы носителя на поведение радиоактивных металлов в организме /Е.И. Сухачева, И.П. Трегубенко, Д.И. Семенов // Комплексообразование и метаболизм радиоактивных изотопов. Свердловск, 1976. С. 82-98.

270. Тарасов О.В. Радиоэкология наземных позвоночных головной части Восточно-Уральского радиоактивного следа: автореф. дис. . канд. биол.наук/О.В. Тарасов. Озерск, 2000. 16 с.

271. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы /Дж. Теппермен, X. Теппермен. М.: Мир, 1989. 656 с.

272. Течение репаративных процессов в костной ткани при комбинированном радиационном поражении /Л.А. Френкель и др. // Эксперим. и клинич. радиология. 1980. Вып. 15. С. 106-113.

273. Тигранян P.A. Гормонально-метаболический статус организма при экстремальных воздействиях /P.A. Тигранян. М.: Наука, 1990. 288 с.

274. Тимофеев-Ресовский Н.В. Краткий очерк теории эволюции /Н.В. Тимофеев-Ресовский, H.H. Воронцов, A.B. Яблоков. М.: Наука, 1977. 304 с.

275. Толстых Е.И. Половозрастные особенности минерализации скелета у жителей радиоактивно загрязненных территорий Уральского региона: автореф. дис. . д-ра биол. наук /Е.И. Толстых. Челябинск, 2006. 46 с.

276. Торбенко В.П. Функциональная биохимия костной ткани /В.П. Торбенко, B.C. Касавина. М.: Медицина, 1977. 272 с.

277. Уильяме Р. Биохимическая индивидуальность: (основы генетотрофной концепции) /Р. Уильяме. М.: Иностр. лит., 1960. 296 с.

278. Уотсон-Джонс Р. Переломы костей и повреждения суставов /Р. Уотсон-Джонс. М.: Медицина, 1972. 672 с.

279. Федоров И.В. Обмен веществ при гиподинамии /И.В. Федоров. М.: Наука, 1982. 254 с. (Проблемы космической биологии; т. 44).

280. Федоров Ю.А. Клиника и лечение гиперестезии твердых тканей зуба /Ю.А. Федоров. Л.: Медицина, 1970. 136 с.

281. Филипченко Ю.А. Изменчивость и методы ее изучения /Ю.А. Филипченко. 5-е изд. М.: Наука, 1978. 238 с.

282. Филов В.А. Модификация фармакокинетики и токсикокинетики: (количественные оценки) /В .А. Филов // Фармакология. Химиотерапевтические средства. М., 1984. С. 3-113. (Итоги науки и техники /ВИНИТИ; т. 14).

283. Фишкин В.И. Регионарная гемодинамика при переломах костей /В.И. Фишкин, С.Е. Львов, В.Е. Удальцов. М.: Медицина, 1981. 184 с.

284. Фогель Ф. Генетика человека: Проблемы и подходы: пер. с англ.: в 3 т. /Ф. Фогель, А. Мотульски. М.: Мир, 1989-1990. Т. 1-3.

285. Фосфорно-кальциевый обмен в костях скелета при неосложненном переломе нижней челюсти /М.С. Швырков и др. // Стоматология. 1982. № 1.С. 10-13.

286. Фтор и фториды: совмест. изд. Прогр. ООН по окружающей среде,

287. Междунар. орг. труда и ВОЗ: пер. с англ.. М.: Медицина, 1989. 113 с. (Гигиенические критерии состояния окружающей среды ВОЗ; 36).

288. Фукс Б.Б. Очерки морфологии и гистохимии соединительной ткани: (после повреждения и при регенерации по каркасу) /Б.Б. Фукс, Б.И. Фукс. Л.: Медицина, 1968. 215 с.

289. Фэррис Г.С. Влияние возраста на накопление радиоактивного и стабильного стронция в костях чернохвостого оленя /Г.С. Фэррис, Ф.А. Уиккер, А.Х. Дал // Метаболизм стронция. М., 1971. С. 83-95.

290. Хаскин В.В. Энергетика теплообразования и адаптация к холоду /В.В. Хаскин. Новосибирск: Наука, 1975. 200 с.

291. Хмельницкий O.K. Общая патоморфология костно-суставного аппарата /O.K. Хмельницкий, В.В. Некачалов, A.C. Зиновьев. Новосибирск: Наука, 1983. 193 с.

292. Холтон Э.М. Количественный анализ некоторых параметров кости /Э.М. Холтон, Д.Дж. Бейлинк // Влияние динамических факторов космического полета на организм животных. М., 1979. С. 148-157.1. QQ

293. Хомутовский O.A. Распределение радиоактивного стронция (Sr ) по органам и тканям и выведение его из организма /O.A. Хомутовский // Выведение из организма некоторых радиоактивных веществ. Киев, 1959.1. ГТО 1 1 /". /j-пи.

294. Хрисанфова E.H. Конституция и биохимическая индивидуальность человека /E.H. Хрисанфова. М.: Изд-во МГУ, 1990. 160 с.

295. Хэм А. Гистология: в 5 т. /А. Хэм, Д. Кормак. М.: Мир, 1983. Т. 3. 292 с.

296. Цейтлин О .Я. Эпидемиология остеопороза /О.Я. Цейтлин // Вестн. РАМН. 2002. № 3. С. 54-57.

297. Человек: медико-биол. данные: докл. рабочей группы 2 МКРЗ по условному человеку /пер. с англ. Ю.Д. Парфенова. М.: Медицина, 1977. 496 с. (Междунар. комис. по радиац. защите; публикация № 23).

298. Чернявский Ф.Б. Циклы леммингов и полевок на Севере /Ф.Б. Чернявский, А.Н. Лазуткин. Магадан: ИБПС ДВО РАН, 2004. 150 с.

299. Шайэ Дж. Использование и значение наследственной изменчивости в эндокринной системе млекопитающих /Дж. Шайэ // Вопросы общей генетики. М., 1981. С. 226-230.

300. Шварц С.С. Внутривидовая изменчивость млекопитающих и методы ее изучения /С.С. Шварц // Зоол. журн. 1963. Т. 42, вып. 3. С. 417-433.

301. Шварц С.С. Внутривидовая изменчивость и видообразование. Эволюционный и генетический аспекты проблемы /С.С. Шварц // Успехи современной териологии. М., 1977. С. 279-290.

302. Шведов В.Л. Сравнительная радиочувствительность генетически различных линий мышей к 90Sr /В.Л. Шведов // Мед. радиология. 1965. № 2. С. 48-51.

303. Шведов В.Л. Токсичность стронция-90 в зависимости от путей его поступления в организм животных /В.Л. Шведов // Радиобиология. 1978. Т. 18, вып. 5. С. 763-766.

304. Шведов В.Л. Радиобиология стронция-90 /В.Л. Шведов, A.B. Аклеев. Челябинск: УНПЦ РМ, 2001. 298 с.

305. Швыдко Н.С. Методология изучения физико-химического состояниярадиоактивных нуклидов в биологических средах организма /Н.С. Швыдко//Мед. радиология. 1977. № 6. С. 71-74.

306. Швыдко Н.С. Физико-химическое состояние и обмен плутония и америция в организме /Н.С. Швыдко, Н.П. Иванова, С.И. Рушоник. М.: Энергоатомиздат, 1987. 144 с.

307. Шеффе Г. Дисперсионный анализ: пер. с англ. /Г. Шеффе. М.: Физматгиз, 1963. 628 с.

308. Шибкова Д.З. Состояние системы гемоиммунопоэза экспериментальных животных при хроническом радиационном воздействии в диапазоне малых и промежуточных мощностей доз: автореф. дис. . д-ра. биол. наук /Д.З. Шибкова. М., 2000. 41 с.

309. Шилов И.А. Эко л ого-физиологические основы популяционных отношений у животных/И.А. Шилов. М.: Изд-во МГУ, 1977. 261 с.

310. Шишкина Е.А. Опыт реконструкции индивидуальных поглощенных доз млекопитающих при радиоэкологических исследованиях: автореф. дис. . канд. биол. наук /Е.А. Шишкина. Челябинск, 1998. 25 с.

311. Шмальгаузен И.И. Происхождение наземных позвоночных /И.И. Шмальзаузен. М.: Наука, 1964. 272 с.

312. Шмальгаузен И.И. Регуляция формообразования в индивидуальном развитии /И.И. Шмальгаузен. М.: Наука, 1964. 136 с.

313. Шмидт Е.Ф. Изменчивость и наследование формы нижней челюсти у лабораторных мышей /Е.Ф. Шмидт // Биологическая характеристика лабораторных животных и экстраполяция на человека экспериментальных данных: материалы Всесоюз. конф. М., 1980. С. 105-106.

314. Штуккенберг Ю.М. О переносе на человека данных экспериментов сживотными по обмену и воздействию инкорпорированных радиоактивных веществ и внешнего облучения /Ю.М. Штуккенберг // Радиобиологический эксперимент и человек. М., 1970. С. 122-149.

315. Шубик В.М. Радиационные аварии и здоровье /В.М. Шубик. СПб: СПбНИИРГ, 2003. 336 с.

316. Шюлер JI. Проблемы генетики стресса. Сообщ.2. Генетический анализ веса эндокринных желез у мышей в норме и при воздействии стресса /Л. Шюлер, П.М. Бородин, Д.К. Беляев // Генетика. 1976. Т. 12, № 12. С. 72-80.

317. Экологические особенности и медико-биологические последствия аварии на Чернобыльской АЭС /Л.А. Ильин и др. // Мед. радиология. 1989. № 11. С. 59-81.

318. Экспериментальная оценка возможности использования аминометиленфосфонатов, меченых 99шТс и 133т1п, для сцинтиграфии скелета /В.В. Седов и др. // Мед. радиология. 1986. № 3. С. 13-17.

319. Экстраполяция экспериментальных данных на человека: принципы, подходы, обоснование методов и их использование в физиологии и радиобиологии: руководство /Н.Г. Даренская и др. М.; Воронеж: Истоки, 2004. 232 с.

320. Эфроимсон В.П. Введение в медицинскую генетику /В.П. Эфроимсон. М.: Медицина, 1968. 396 с.

321. Яб локов A.B. Изменчивость млекопитающих /A.B. Яб л оков. М.: Наука, 1966. 364 с.

322. Янин Е.П. Фтор в окружающей среде: (распространенность, поведение, техногенное загрязнение) /Е.П. Янин // Экологическая экспертиза: обзор, информ. 2007. Вып. 4. С. 2-98.

323. Ярцев Е.И. Отложение и распределение 90Sr в зубах у собак /Е.И. Ярцев // Мед. радиология. 1963. Т. 8, № 5. С. 47-50.

324. Ярцев Е.И. Индикация содержания 90Sr в организме человека по накоплению его в зубах /Е.И. Ярцев // Мед. радиология. 1964. Т. 9, № 4. С. 36-41.

325. A mathematical model for calculation of 90Sr absorbed dose in dental tissues: elaboration and comparison to EPR measurements /Е.А. Shishkina et al. // Applied Radiation and Isotopes. 2001. Vol. 55. P. 363-374.

326. A nonlinear compartmental model of Sr metabolism. I. Non-steady-state kinetics and model building /J.F. Staub et al. // Amer. J. Physiol. 2003. Vol. 284, №3. P. 819-834.

327. A study of certain characteristics of strontium metabolism in a homogeneous group of human subjects /Г.А. Likhtarev et al. // Health Phys. 1975. Vol. 28, № l.P. 49-60.

328. Aaron J. Histology and microanatomy of bone /J. Aaron // Calcium, Phosphate and Magnesium metabolism. Edinburgh; London; New York, 1976. P. 298-356.

329. Aaron J.E. The microanatomy of trabecular bone loss in normal aging men and women /J.E. Aaron, N.B. Makin, K. Sagreya // Clin. Orth. R. R. 1987. Vol. 215. P. 260-271.

330. Age and dosage-level dependence of radium retention in beagles /N.J. Parks et al. //Radiat. Res. 1978. Vol. 75, № 3. P. 617-632.

331. Aitchison G.U. A morphometric method for quantifying the trabecular bone in sheep vertebrae /G.U. Aitchison, J.A. Spence // Med. Lab. Sci. 1979. Vol. 36, №3. P. 269-273.

332. Alkaline earth metabolism in adult man. ICRP publication 20 /J.H. Marshallet al. I I Health Phys. 1973. Vol. 24, № 2. P. 129-221.

333. Amstutz H.C. The structure of the vertebral spongiosa /H.C. Amstutz, H.A. Sissons // J. Bone Jt. Surg. 1969. Vol. 5IB, № 3. P. 540-550.

334. Analysis of strontium metabolism in humans on the basis of the Techa river data /E.I. Tolstykh et al. // Rad. Environ Biophys. 1997. Vol. 36. P. 25-29.

335. Ancestry of beagles in lifespan studies of radionuclide toxicity at the university of Utah /R.D. Lloyd et al. // Health Phys. 2006. Vol. 90, № 6. P. 580-582.

336. Babicky A. Whole-body skeletal response in local bone disease /A. Babicky, J. Kolar. Praha: Academia, 1981. 122 p.

337. Bacon J. A. Some effects of parathyroid extract and cortisone on metabolism of strontium and calcium / J.A. Bacon, H.Patrick, S.L. Hansard // Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. 1956. Vol. 93, № 2. P. 349-351. (LJht. no: BajiaSyxa h flp., 1962).

338. Bauer G.C.H. Kinetics of strontium metabolism in man /G.C.H. Bauer, R.D. Ray//J. Bone Jt. Surg. 1958. Vol. 40A. P. 171-186.

339. Bauer G.C.H. Metabolism and homeostatic function of bone /G.C.H. Bauer, A. Carlson, B. Lindquist // Mineral Metabolism. New York; London, 1961. Vol. l,pt.B.P. 609-676.

340. Bavlink D. Formation, mineralization, and resorption of bone in hypophosphatemic rats /D. Baylink, J. Wergedal, M. Stauffer // J. Clin. Invest. 1971. Vol. 50. P. 2519-2530.

341. Beddoe A.H. Measurements of trabecular bone structure in man /A.H. Beddoe, P.J. Darley, F.W. Spiers // Phys. Med. Biol. 1976. Vol. 21, № 4. P. 589-607.

342. Beddoe A.H. A quantitative study of the structure of trabecular bone in man, rhesus monkey, beagle, and miniature pig /A.H. Beddoe // Calcif. Tissue Res. 1978. Vol. 25, № 3. P. 273-281.

343. Beddoe A.H. A comparative study of the dosimetry of bone-seeking radionuclides in man, rhesus monkey, beagle, and miniature pig /A.H. Beddoe, F.W. Spiers //Radiat. Res. 1979. Vol. 80, № 3. P. 423-439.

344. Benske J. Subchondral bone formation in arthrosis. Polychrome labeling studies in mice /J. Benske, M. Schiinke, B. Tillmann // Acta Orthop. Scand. 1988. Vol. 59, № 5. P. 536-541.

345. Berry R.J. Epigenetic polymorphism in wild populations of Mus musculus /R.J. Berry // Genet. Res. 1963. Vol. 4, № 2. P. 193-220.

346. Berry R.J. Epigenetic polymorphism of the rodent skeleton /R.J. Berry, A.G. Searle // Proc. Zool. Soc. London. 1963. Vol. 140, № 4. P. 577-615.

347. Biddle F.G. Genetics of cortisone-induced cleftpalate in the mouse: embryonic and maternal effects /F.G. Biddle, F.C. Fraser // Genetics. 1976. Vol. 84, № 4. P. 743-754.

348. Bleaney B. The radiation dose-rates near bone surfaces in rabbits after intravenous or intramuscular injection of plutonium-239 /B. Bieaney /'/' Br. J. Radiol. 1969. Vol. 42, № 493. p. 51-56.

349. Bone markers reflect bone density in bisphosphonate treated, but not in untreated early postmenopausal women /R.J. Herd et al. // J. Bone Miner. Res. 1996. №11. Suppl. S. 340. (Цит. по: Оганов, 2003).

350. Brandt M. The effects of stress on cortical bone thickness in rodents /М. Brandt, M. Siegel //Amer. J. Phys. Anthropol. 1978. Vol. 49, № 1. P. 31-34.

351. Bronner F. Dynamics and function of calcium /F. Bronner // Mineral Metabolism. New York; London, 1964. Vol. 2, pt. A. P. 341-444

352. Bruenger F.W. The influence of age at time of exposure to 226Ra or 239Pu on distribution, retention, postinjection survival, and tumor induction in beagle dogs /F.W. Bruenger, R.D. Lloyd, S.C. Miller // Radiat. Res. 1991. Vol. 125, №3. P. 248-256.

353. Calabrese E.J. Biochemical individuality: the next generation /E.J. Calabrese // Regul. Toxicol. Pharmacol. 1996. Vol. 24. P. S58-67.

354. Castle W.E. Influence of certain color mutations on body size in mice, rats and rabbits /W.E. Castle // Genetics. 1941. Vol. 26, №> 2. P. 177-191.

355. Comar C.L. Strontium /C.L. Comar, R.H. Wasserman // Mineral metabolism. New York; London: Acad. Press, 1964. Chap. 23. P. 523-572.1. Л10 03Q

356. Comparative disposition of inhaled Pu and Pu nitrates in beagles /G.E. Dagle et al. // Health Phys. 1983. Vol. 44, № 3. P. 275-277.

357. Comparative metabolism of radionuclides in mammals: a review /J.F. Stara et al. //Health Phys. 1971. Vol. 20, № 2. P. 113-137.

358. Comparative skeletal distribution of Am and Pu in man, monkey and baboon /Т.Р. Lynch et al. // Health Phys. 1989. Vol. 57, Suppl. 1. P. 81-88.

359. Concentrations and dose rate estimates of 134'137cesii!m and 90strontium in small mammals at Chernobyl, Ukraine /R.K. Chesser et al. // Environmental Toxicol, and Chemistry. 2000. Vol. 19, № 2. P. 305-312.

360. Considerations in a assesment of plutonium deposition in man /G. Voels et al. // Diagnosis and Treatment including Radionuclides. Vienna, 1976. P. 163-175.

361. Costeas A. Comparative kinetics of calcium and fluoride in rabbit bone /A. Costeas, H.Q. Woodard, J.S. Laughlin // Radiat. Res. 1971. Vol. 46, № 2. P. 317-333.

362. Crawley F.E.H. A comparison of 239-plutonium in soft tissues and skeleton of mice, rats and hamsters /F.E.H. Crawley, E.R. Humphreys, J.W. Stather // Health Phys. 1976. Vol. 30, № 6. P. 491-493.

363. Dannucci G.A. Ovariectomy and trabecular bone remodeling in the dog /G.A. Dannucci, R.B. Martin, P. Patterson-Buckendahl // Calcif. Tissue Int. 1987. Vol. 40, № 4. P. 194-199.

364. Degteva M.O. Age-dependent model for strontium retention in human bone /M.O. Degteva, V.P. Kozheurov // Rad. Prot. Dosimetry. 1994. Vol. 53. P. 229-234.

365. Degteva M.O. Retrospective dosimetry related to chronic environmental exposure /M.O. Degteva, V.P. Kozheurov, E.I. Tolstykh // Rad. Prot. Dosimetry. 1998. Vol. 79. P. 155-160.

366. Delia Rosa R.J. The renal excretion of strontium and calcium in dogs /R.J. Delia Rosa, F.A. Smith, J.N. Stannard // Int. J. Rad. Biol. 1961. Vol. 3, № 6. P. 557-578.

367. Deol M.S. Genetical studies on the skeleton of the mouse. XX. Maternal physiology and variation in the skeleton of C57BL mice /M.S. Deol, G.M. Truslove // J. Genet. 1957. Vol. 55. P. 288-312.

368. Distribution and excretion of plutonium administered intravenously to man (20 Sept. 1950) /W.H. Langham et al. // Health Phys. 1980. Vol. 38, № 6. P. 1031-1060.

369. Dixon A.D. Autoradiographic and alizarin techniques in the study of skull growth /A.D. Dixon, D.A.N. Hoyte // J. Anat. 1959. Vol. 93, № 4. P. 589.

370. Dunkhorst U. Der Einfluss hoher Umwelttemperatur auf die intrauterine Mortalität und Entwicklung der Maus /U. Dunkhorst, D. Steinhauf // Z. Tierzucht und Züchtungsbiol. 1982. Bd. 99, № 1. S. 12-17.

371. Dunnil M.S. Quantitative histological studies on age changes in bone /M.S. Dunnil, J.A. Anderson, R. Whitehead // J. Path. Bact. 1967. Vol. 94. P. 275-291.

372. Dunstan C.R. Quantitative bone histology: a new method /C.R. Dunstan, R.A. Evans // Pathology. 1980. Vol. 12. P. 255-264.

373. Durbin P.W. Plutonium in mammals: influence of plutonium chemistry, route of administration, and physiological status of the animal on initial distribution and long-term metabolism /P.W. Durbin // Health Phys. 1975. Vol. 29, №4. P. 495-510.

374. Dyson E.D. Scanning electron microscope studies of human trabecular bone /E.D. Dyson, C.K. Jackson, W.J. Whitehouse // Nature. 1970. Vol. 225, march 7. P. 957-959.

375. Edgington D.N. A proposed mechanism for the uptake of radioactive tracers by an in vitro hydroxy apatite system /D.N. Edgington // Radiat. Res. 1965. Vol. 25. P. 257-268.

376. Effect of dose level on skeletal retention of 239Pu (IV) in the beagle /B.J. Stover et al. // Radiat. Res. 1977. Vol. 69. P. 442-458.

377. Effects of environmental stress or ACTH treatment during pregnancy on maternal and fetal plasma androstenedione in the rat /D.L. Wilke et al. // Hormones and Behav. 1982. Vol. 16, № 3. P. 293-303.

378. Eisman J.A. Genetics of osteoporosis /J.A. Eisman // Endocrine Rev. 1999. Vol. 20, № 6. P. 788-804.

379. Enlow D.H. Principles of bone remodeling. An account of postnatal growth and remodeling processes in long bones and the mandible /D.H. Enlow. Springfield: Thomas, 1963. 131 p.

380. Evaluation of age and gender dependences of the rate of strontium elimination 25-45 years after intake: analysis of data from residents living along the Techa river /N.B. Shagina et al. // Radiat. Res. 2003. Vol. 159. P. 239-246.

381. Excretion and retention of radioactive strontium in normal men following a single intravenous injection /M. Bishop et al. // Int. J. Rad. Biol. 1960. Vol. 2, №2. P. 125-142.

382. Falconer D.S. Introduction to quantitative genetics /D.S. Falconer. Edinburgh; London, 1960. 365 p.

383. Fedyk A. Gross body composition in postnatal development of the bank vole. II. Differentiation of seasonal generations /A. Fedyk // Acta Theriologica. 1974. Vol. 19, № 26/33. P. 403-427.

384. Fiala P. Age-related changes in the substantia compacta of the long limb bones /P. Fiala // Folia morph. (CSSR). 1978. Vol. 26, № 4. P. 316-320.

385. Fisher D.R. Decorporation of241 Am from mouse bone using Zn-DTPA and parathyroid hormone /D.R. Fisher, C.W. Mays, J.G. Dockum // Health Phys. 1976. Vol. 30, №3. P. 313-315.

386. Formation, mineralization, and resorption of bone in Vitamin D-deflcientrats /D. Bay link et al. // J. Clin. Invest. 1970. Vol. 49, № 6. P. 1122-1134.

387. Forssen A. Inorganic elements in the human body. Yttrium in the body of different individuals /A. Forssen // Ann. Acad. Sei Fenn. Ser. A, 1974. № 163. P. 1-4.

388. Fritsch R.S. Grundlagen der stereologischen Volumen- und Oberflächenanalyse /R.S. Fritsch // Gegenbaurs morph. Jahrb. 1976. Bd. 122, № 3. P. 325-335.

389. Frost H.M. Preparation of thin undeealeified bone sections by rapid manual method /H.M. Frost // Stain. Techn. 1958. Vol. 33. P. 273-276.

390. Frost H.M. Specific surface and specific volume of normal human lamellar bone /H.M. Frost // H. Ford Hospital Med. Bull. 1962. Vol. 10, № 1. P. 35-41.

391. Frost H.M. Dynamics of bone remodelling /H.M. Frost // Bone biodynamics. Boston (Massachusetts): Little, Brown and Co., 1964. P. 315-333.

392. Further comparison of Ca-DTPA and Zn-DTPA for removal of 241 Am from beagles /R.D. Lloyd et al. // Health Rhys. 1977. Vol. 33, № 1. P. 92-94.

393. Gegenhardt K.H. Models in comparative teratogenesis /K.H. Gegenhardt, J. Fränz// Arch. Biol. 1969. Vol. 80. P. 257-298.

394. Genetic variability in adult bone density among inbred strains of mice /W.G. Beamer et al. // Bone. 1996. Vol. 18, № 5. P. 397-403.

395. Glad B.W. Strontium studies in beagles /B.W. Glad, C.W. Mays, W. Fisher //Radiat. Res. 1960. Vol. 12, № 6. P. 672-681.

396. Grahn D. Genetic variation in the acute lethal response of four inbred mouse strains to whole body X-irradiation/D. Grahn, K F Hamilton // Genetics. 1957. Vol. 42, №3. P. 189-198.

397. Green D. Morphometric studies on mouse bone using a computer-basedimage-analysis system /D. Green, G.R. Howells, M.C. Thorne // J. Microsc. (Gr. Brit.). 1981. Vol. 122, № 1. P. 49-58.

398. Groer P.G. Mechanism of calcium exchange at bone surfaces /P.G. Groer, J.H. Marshall // Calcif. Tissue Res. 1973. Vol. 12, № 3. P. 175-192.

399. Griineberg H. The genetics of a tooth defect in the mouse /H. Gruneberg // Proc. R. Soc. B. 1951. Vol. 138. P. 437-451.

400. Gruneberg H. Genetical studies on the skeleton of the mouse IV. Quasi-continuous variations /H. Gruneberg // J. Genet. 1952. Vol. 51. P. 95-114.

401. Gruneberg H. The pathology of development; a study of inherited skeletal disorders in animals /H. Gruneberg. New York: Wiley and Sons., 1963. 309 p.

402. Gupta A.P. A study of reaction norms in natural populations of Drosophila pseudoobscura /A.P. Gupta, R.C. Lewontin // Evolution. 1982. Vol. 36, № 5. P. 934-948.

403. Hallsworth A.S. Quantitative determination of vascular, canalicular and lacunar volumes in human cortical bone /A.S. Hallsworth, PJ. Atkinson, C. Robinson // J. Dent Res. 1980. Vol. 59, pt. 1. P. 1807.

404. Ham A.W. Some histophysiological problems peculiar to calcified tissues /A.W. Ham // J. Bone Jt. Surg. 1952. Vol. 34. A. P. 701-728.

405. Hamilton J.G. The metabolism of the radioactive elements created by nuclear fission /J.G. Hamilton // New England J. Med. 1949. Vol. 240, № 22. P. 863-870.

406. Harley N.H. A comparison of the dose to cells on trabecular bone surfaces from plutonium-239 and radium-226 based on experimental alpha absorption measurements /N.H. Harley, B.S. Pasternack // Health Phys. 1976. Vol. 30, № l.P. 35-46.

407. Harris W.H. A microscopic method of determining rates of bone growth

408. W.H. Harris //Nature. 1960. Vol. 188, № 4755. P. 1038-1039.

409. Harrison G.E. Whole body retention of the alkaline earths in adult man /G.E. Harrison // Health Phys. 1981. Vol. 40, № 1. P. 95-99.

410. Hartman S.E. Geographic variation analysis of Dipodomys ordii using nonmetric cranial traits /S.E. Hartman // J. of Mammal. 1980. Vol. 61, № 3. P. 436-448.

411. Heard M.J. Uptake of Pb by human skeleton and comparative metabolism of Pb and alkaline earth elements /M.J. Heard, A.C. Chamberlain // Health Phys. 1984. Vol. 47, № 6. P. 857-865.

412. Hefti A. Bone fluoride concentrations after 16 years of drinking water fluoridation /A. Hefti, T.M. Marthaler // Caries Res. 1981. Vol. 15, № 1. P. 85-89.

413. Heincke F. Die Naturgeschichte des Herings. I, II /F. Heincke. Berlin, 18971898. 223 s. (Abh. Dtsch. Seefischereivereins; Vol. 2.).

414. Hennig A. Kritische Betrachtungen zur Volumen- und Oberflachenmessung in der Mikroskopie I A. Hennig // Zeiss Werkzeitschrift. 1958. № 30. S. 78-86.

415. Herring G.M. Preliminary report on the site of localization and possible binding agent for yttrium, americium and plutonium in cortical bone /G.M. Herring, J. Vaughan, M. Williamson // Health Phys. 1962. Vol. 8, № 6. P. 717-724.

416. Hilborn R. Inheritance of skeletal polymorphism in Microtus califoraicus /R. Hilborn // Heredity. 1974. Vol. 33. P. 87-89.

417. Histomorphometric analysis of normal bone from the iliac crest /F. Melsen et al. //Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1978. Vol. 86. P. 70-81.

418. Holtzman R.B. A theory of the kinetics of alkaline earth and tracer metabolism /R.B. Holtzman // Radiat. Res. 1965. Vol. 25, № 2. P. 277-294.o 1 n

419. Huybregths G. Mobilisation of radioactive Pb from the skeletons of mice /G. Huybregths, O.L.I. Vanderborght // Trace Subst. Environ. Health XIII: Proc. Univ. Mo. 13th Annu. Conf., Columbia, Mo., 1979. Columbia, Mo, 1979. P. 439-445.

420. ICRP, Recommendations of the International Commission on Radiological Protection Meeting of the International Congress of Radiology held in Copenhagen, Denmark, July 1953. London: Brit. Inst, of Radiol., 1955. 92 p. (Brit. J. Radiol.; Suppl. 6).

421. ICRP, Publication 10. Evaluation of radiation doses to body tissues from internal contamination due to occupational exposure. Oxford: Pergamon Press, 1968. 94 p.

422. ICRP, Publication 19. The metabolism of compounds of plutonium and other actinides. Oxford: Pergamon Press, 1972. 59 p.

423. ICRP, Publication 20. Alkaline earth metabolism in adult man. Oxford: Pergamon Press, 1973. 92 p.

424. ICRP, Publication 30, part 1. Limits for intakes of radionuclides by workers. Oxford: Pergamon Press, 1979. 116 p.

425. ICRP, Publication 67. Age-dependent dose to members of the public from intake of radionuclides. Oxford: Pergamon Press, 1993. Pt. 2: Ingestion dose coefficients. 167 p.

426. ICRP, Publication 70. Basic anatomical and physiological data for use in radiological protection: the skeleton. Oxford: Pergamon Press, 1995. 81 p.

427. In vivo characterization of brain morphometric and metabolic endophenotypes in three inbred strains of mice using magnetic resonance techniques /M.F. Penet et al. // Behav. Genet. 2006. Vol. 36, Jn2 5. F. 732744.

428. Indritz A.N. Problems in the choice of a representative bone for mineral analysis: evidence from five bones of rats at two stages of development /A.N. Indritz, P.V.J. Hegarty // J. Anat. 1980. Vol. 131, № 2. P. 317-320.

429. Jablonka E. Epigenetic inheritance in evolution /E. Jablonka, M.J. Lamb // J. Evol. Biol. 1998. Vol. 11. P. 159-183.

430. James A.C. Dose to osteogenic cell from plutonium-239 deposited in rat bone /A.C. James //Radiat. Res. 1972. Vol. 51, № 3. P. 654-673.

431. Jaworowski Z. Incorporation of plutonium-239 into the hair /Z. Jaworowski, J. Bilkiewicz // Int. J. Radiat. Biol. 1971. Vol. 20, № 1. P. 79-83.

432. Johnson L.C. Morphologic analysis in pathology: the kinetics of disease and general biology of bone /L.C. Johnson // Bone biodynamics. Boston (Massachusetts): Little, Brown and Co., 1964. P. 543-654.

433. Kathren R.L. Actinide distribution in the human skeleton /R.L. Kathren, J.F. Mclnroy, M.J. Swint // Health Phys. 1987. Vol. 52, № 2. P. 179-192.

434. Kidman B. The retention and excretion of radioactive strontium and yttrium (Sr89, Sr90 and Y90) in the healthy rabbit IB. Kidman, M.L. Tutt, J.M. Vaughan // J. Path. Bact. 1950. Vol. 62, № 2. P. 209-227.

435. Kimmel D.B. A quantitative histologic study of bone turnover in young adult beagles /D.B. Kimmel, W.S.S. Jee // Anat. Res. 1982. Vol. 203, № 1. P. 31-45.

436. Knussmann R. Unterschiede zwischen Mutter-Kind- und Vater-KindKorrelationen im Hautleistensystem des Menschen /R. Knussmann // Hum. Genet. 1973. № 19. P. 145-154.

437. Kohn H.I. The influence of strain on acute X-ray lethality in the mouse. I. LD50 and death rate studies /H.I. Kohn, R.F. Kallman // Radiat. Res. 1956. Vol. 5, №4. P. 309-317.

438. Krane S.M. Skeletal remodeling and metabolic bone disease /S.M. Krane // Calcium-regulating hormones. Amsterdam; New. York, 1975. P. 57-65.

439. Kulp J.L. Strontium-90 in man. V /J.L. Kulp, A.R. Schulert // Science. 1962. Vol. 136, № 3516. P. 619-632.

440. Langham W.H. Physiological properties of plutonium and assesment of body burden in man /W.H Langham // Assessment of radioactivity in man. Vienna, 1964. Vol. 11. P. 565-580.

441. Lee W.R. Calcium accretion and bone formations in dogs / W.R. Lee, J.H. Marshall, H.A. Sissons//J. Bone Jt. Surg. B. 1965. Vol. 47, № 1. P. 124-169.

442. Lefkowitz W. Odontogenesis of the rat molar /W. Lefkowitz, C.F. Bodecker, D.F. Mardfin//J. Dental. Res. 1953. Vol. 32, № 6. P. 749-772.

443. Lenian J.M.A. Activation analysis and public health /J.M.A. Lenian // Nuclear activation techniques in the life science: Intern, atomic energy agency. Vienna, 1967. P. 601. (IJht. no: Besent, 2006).

444. Li X.Q. Simultaneous measurement of bone formation and resorption in vivo /X.Q. Li, L. Klein // Calcif. Tissue Int. 1990. Vol. 46, № 4. P. 282-283.

445. Lindsay R. Osteoporosis: A guide to diagnosis, prevention and treatment /R. Lindsay. New York: Raven Press, 1992. 40 p. (L{ht. no: OraHOB, 2003).

446. Liu C.C. Immobilization and its effekt on bone repletion in calcium-deficient rats fed a high calcium diet /C.C. Liu, D.J. Baylink, J.E. Wergedal // Metab. Bone Dis. & Rel. Res. 1978. № 1. P. 269-276.

447. Lloyd D.C. Determining differential radiosensitivity in humans /D.C. Lloyd //Radiol. Prot. Bull. 1989. № 99. P. 19-21.

448. Lloyd E. Quantitative characterization of hone: a computer analysis of microradiographs /E. Lloyd, D. Hodges // Clin. Orthopaed. 1971. № 78. P. 230-250.

449. Lloyd R.D. Distribution of injected 226Ra and 90Sr in the beagle skeleton /R.D. Lloyd, C.W. Mays, D.R. Atherton // Health Rhys. 1976. Vol. 30, № 2. P. 183-189.

450. Lynch T.P. Macrodistribution of plutonium and americium in four human skeletons /T.P. Lynch, R.L. Kathren, J.F. Mclnroy //J. Radiol. Prot. 1988. Vol. 8, № 2. P. 67-76.

451. Malee M.P. Corticosteroidogenesis and the response to stress in the developing fetal rabbit /M.P. Malee, S.F. Marotta // Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. 1982. Vol. 169, № 3. P. 355-362.

452. Marcus A.H. Compartmental models with spatial diffusion: estimation for bone-seeking tracers /A.H. Marcus // Math. Biosci. 1983. № 64. P. 233-248.

453. Marcus A.H. Multicompartment kinetic models for lead: I. Bone diffusion models for long-term retention /A.H. Marcus // Environ. Res. 1985. Vol. 36. P. 441-458.

454. Marcus A.H. Multicompartment kinetic models for lead: II. Linear kinetics and variable absorption in humans without excessive lead exposures /A.H. Marcus // Environ. Res. 1985. Vol. 36. P. 459-472.

455. Marshall J.H. Measurements and models of skeletal metabolism /J.H. Marshall //Mineral Metabolism. New York: Acad. Press, 1969. Vol. 3. P. 1-22. (LJht. no: Likhtarev et al., 1975).

456. Matyas J. Mikroskopische Untersuchungen der biologischen Resorptionen in den Röhrenknochen /J. Matyas. Budapest, 1955. 92 s.

457. Mays C.W. Cancer risks from internally deposited radium and thorotrast /C.W. Mays // Low Dose Radiation: Biological Bases of Risk Assessment. London etc., 1989. P. 114-122.

458. Meisen F. Tetracycline double-labeling of iliac trabecular bone in 41 normaladults /F. Meisen, L. Mosekilde // Calcif. Tissue Res. 1978. Vol. 26. P. 99-102.

459. Merz W.A. Die Streckenmessung an gerichteten Strukturen im Mikroskop und ihre Anwendung zur Bestimmung von Oberlächen-Volumen-Relationen im Knochengewebe /W.A. Merz // Mikroskopie. 1967. Bd. 22. S. 132-142.

460. Meunier P.J. Use of image-analyzing computer for bone morphometry /Р J. Meunier // Clinical aspects of metabolic bone disease /Eds:. B. Frame et al.. Amsterdam: Excerpta medica, 1973. P. 148-151.

461. Meunier P.J. Гистоморфометрия кости /P.J. Meunier // Остеопороз: этиология, диагностика, лечение: пер. с англ. /под ред. Риггз Б.Л. и др.. СПб.: Бином: Невский диалект, 2000. С. 321-344.

462. Minaire P. Immobilization osteoporosis: Review /Р. Minaire // Clin. Rheumatol. 1989. № 8, Suppl. 2. P. 95-103.

463. Momeni M.H. Bone and bone marrow spaces in dosimetry of beagle skeletons /М.Н. Momeni, R.R. Pool // Health Phys. 1975. Vol. 29, № 6. P. 877-881.

464. Momeni M.H. Retention and distribution of 226Ra in beagles /М.Н. Momeni, L.S. Rosenblatt, N. Jow // Health Phys. 1976. Vol. 30, № 5. P. 369-380.

465. Monteiro L.S. Compensatory growth and sexual maturity in mice /L.S. Monteiro, D.S. Falconer // Animal Product. 1966. Vol. 8, № 2. P. 179-192. (Цит. по: Мина, Клевезаль, 1976).

466. Morey E.R. Inhibition of bone formation during space flight /E.R. Morey, D.J. Baylink // Science. 1978. Vol. 201, №4361. P. 1138-1141.

467. Multiparameter extrapolation of biodistribution data between species /К.А. Lathrop et al. //Health Phys. 1989. Vol. 57, Suppl. 1. P. 121-126.

468. Nebert D.W. Ecogenetics: from ecology to health /D.W. Nebert, M.J.

469. Carvan // Toxicology and Industrial Health. 1997. Vol. 13. P. 163-192.

470. Ness A.R. Movement and forces in tooth eruption /A.R. Ness // Adv. Oral. Biol. 1963. Vol. l.P 33-75.

471. Nilsson A. The pathology of americium-241 /A. Nilsson, A. Broome-Karlsson // Acta radiol. ther. phys. biol. 1976. Vol. 15. P. 49-70.

472. Odum E.P. Radiation ecology /E.P. Odum // Fundamentals of ecology. Philadelphia; Penna: W.B. Saunders Co., 1957. P. 452.

473. Ohlenschlaeger L. Systemic burden and body burden of Pu in man: comparison of results from bioassay and autopsy /L. Ohlenschlaeger, H.Schieferdecker, W. Schmidt-Martin // Health Phys. 1984. Vol. 46, № 4. P. 833-838.

474. Olerud S. Triple fluorochrome labeling in bone formation and bone resorption /S. Olerud, G.L. Lorenzi // J. Bone Jt. Surg. 1970. Vol. 52 A, № 2. P. 274-278.

475. Oral Ingestion of Uranium by Man /J.B. Hursh et al. // Health Phys. 1969. Vol. 17. P. 619-621.

476. Osanov D.P. Evaluation of age influence on accumulation and elimination rate of radioactive strontium /D.P. Osanov, V.P. Panova, S.S. Arefieva // Health Phys. 1971. Vol. 21, № 2. P. 205-210.

477. Parks NJ. Variation of radon retention parameters for radium-burdened dog skeletons as a function of exposure age and dosage level /N.J. Parks, R.R. Pool, J.R. Williams //Radial Res. 1978. Vol. 73, № 2. P. 274-287.

478. Pattern of uptake of americium-241 by the rat skeleton and its subsequent redistribution and retention: implications for human dosimetry and toxicology /N.D. Priest et al. //Hum. Toxicol. 1983. Vol. 2, № 1. P. 101-120.

479. Pennycuik P.R. Seasonal changes in reproductive productivity, growth rate,and food intake in mice exposed to different regimes of day length and environmental temperature /P.R. Pennycuik // Austral. J. Biol. Sei. 1972. Vol. 25, №3. P. 627-635.

480. Plutonium in Soft Tissue with Emphasis on the. Respiratory Tract / W.J. Bair et al. // Uranium, plutonium, transplutonic elements. Berlin, 1973. P. 107-110. (Цит. по: Вредные химические вещества, 1990).

481. Plutonium-induced osteosarcomas in the St. Bernard /G.N. Taylor et al. // Radiat. Res. 1981. Vol. 8, № 1. P. 180-186.

482. Plutonium retention, excretion, and distribution in juvenile beagles soon after injection /R.D. Lloyd et al. // Radiat. Res. 1978. Vol. 75, № 3. P. 633-641.

483. Poiley S.M. Growth tables for 66 strains and stocks of laboratory animals /S.M. Poiley // Lab. Animal Sei. 1972. Vol. 22, № 5. P. 757-779.

484. Polig E. The influence of 241-Am and DTPA on morphometric parameters of the rat femur /Е. Polig // Rad. and Environm. Biophys. 1976. Vol. 13. P. 27-41.

485. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles /N.A. Morrison et al. //Nature. 1994. Vol. 367,№ 6460. P. 284-287.

486. Priest N.D. Plutonium in bone: a high resolution autoradiographic study using plutonium-241 /N.D. Priest, S. Jackson // Intern. J. Radiat. Biol. 1977. Vol. 32, № 4. P. 325-350.

487. Priest N.D. Sensitivity testing of an age-related, multicompartment dosimetric model for bone-surface-seeking radionuclides in man /N.D. Priest, A. Birchall //Health. Phys. 1989. Vol. 57, Suppl. 1. P. 229-242.

488. Organ distribution of Tc-99m-pyrophosphate and Tc-99m-diphosphate in hypercalcemic rats /Н. Ochi H. et al. // Japan. J. Nucl. Med. 1976. Vol. 13, №3.P. 421-426.

489. Quantitative histological study of human lumbar vertebrae /R.G. Bromley et al. // J. Geront. 1966. № 21. P. 537-543.

490. Radioactive contamination of the Techa river, The Urals /A. Trapeznikov et al. //Health Phys. 1993. Vol. 65, № 5. p. 481-488.

491. Radiocalcium measurement of bone turnover in disorders of calcium metabolism using a model based on an expanding pool /J.R. Bullamore et al. //Dynamic studies with radioisotopes in medicine. Vienna, 1971. P. 519-536.

492. Radium (Ra226) and radon (Em222) metabolism in dogs /M.A. Van Dilla et al. // Radiat. Res. 1958. Vol. 8, № 5. P. 417-437.

493. Radium retention and dosimetry in juvenile beagles /R.D. Lloyd et al. // Radiat. Res. 1983. Vol. 94, № 2. P. 295-304.

494. Radium retention and dosimetry in the St. Bernard /R.D. Lloyd et al. // Radiat. Res. 1983. Vol. 95, № 1. P. 150-157.

495. Radium retention in mature beagles injected at 5 years of age /R.D. Lloyd et al. //Radiat. Res. 1983. Vol. 94, № 1. P. 210-216.

496. Ralston S.H. Genetic regulation of bone mass and susceptibility to osteoporosis /S.H. Ralston, B. Crombrugghe // Genes & development. 2006. Vol. 20. P. 2492-2506.

497. Rao P.M. Effects of hypothyroidism on pregnancy of rats /P.M. Rao, J.M. Panda // Indian J. Physiol, and Pharmacol. 1980. Vol. 24, № 2. P. 126-130.

498. Reinolds J.J. Bone studies in vitro: use of calcitonin as a specific inhibitor of bone resorption /J.J. Reinolds, C. Minkin // Calcitonin 1969: Proc. of the 2. Intern. Symp. London, 21-24 July 1969- London" Heinemarm Medical Books. 1970. P. 168-174.

499. Retention and dosimetry of injected 241Am in beagles /R.D. Lloyd et al. //

500. Radiat. Res. 1984. Vol. 100, № 3. P. 564-575.

501. Retention and skeletal dosimetry of injected 226Ra, 228Ra and 90Sr in beagles /R.D. Lloyd et al. //Radiat. Res. 1976. Vol. 66, № 2. P. 274-287.

502. Roberts R.C. Some contributions of the laboratory mouse to animal breeding research. Pt. I /R.C. Roberts // Animal. Breed. Abstr. 1965. Vol. 33, № 3. P. 339-353.

503. Roderick T.H. The response of twenty-seven inbred strains of mice to daily doses of whole-body X-irradiation /T.H. Roderick // Radiat. Res. 1963. Vol. 20, №4. P. 631-639.

504. Romer A.S. Bone in early vertebrates /A.S. Romer // The Bone Biodynamics Symposium. Boston, 1964. P. 12-50. (IJht. no: JIioSaineBCKHH, 1980).

505. Rowland R.E. Local distribution and retention of radium in man /R.E. Rowland // Diagnosis and treatment of radioactive poisoning. Vienna, 1963. P. 57-68.

506. Rowland R.E. Exchangeable bone calcium /R.E. Rowland // Clin. Orthop. and Relat. Res. 1966. Vol. 49. P. 233-248.

507. Russell L.B. Effects of low doses X-rays on embryonic develoment in the mouse /L.B. Russell // Proc. Soc. Experim. Biol, and Med. 1957. Vol. 95, № 2. P. 174-176.

508. S values for radionuclides localized within the skeleton /L.G. Bouchet et al. // J. of Nuclear Medicine. 2000. Vol. 41, № 1. P. 189-212.

509. Schenk R. Morphological findings in primary fracture healing /R. Schenk, H. Willenegger // Callus Formation: Symp. on the Biology of Fracture Healing, Debrecen, 5-8 July, 1965 Budapest: Akademiai, 1967. P. 75-86.

510. Schlenker R.A. Microscopic distribution of 226Ra in the bones of radium cases: a comparison between diffuse and average Ra concentrations /R.A. Schlenker, J.E. Farnbam // Health effects plutonium and radium. Utah, 1976. P. 437-449.

511. Schofield G.B. Comparisons between in vivo estimates of systemic Pu deposition and autopsy data /G.B. Schofield // Proc. of the 3rd Int. Symp. of the Society for Rad. Prot., 6-11 June, 1982. Berkeley, 1982, Vol. 2. P. 525-529.

512. Searle A.G. Genetical studies on the skeleton of the mouse. XI. The influence of diet variation within pure lines /A.G. Searle // J. Genet. 1954. Vol. 52. P. 413-424.

513. Seeman E. During aging, men lose less bone than women because they gain more periosteal bone, not because they resorb less endosteal bone /E. Seeman // Calcif. Tissue Int. 2001. Vol. 69, № 4. P. 205-208.1. OA 1

514. Seidel A. The deposition of "Am and Z3ZCfin the skeleton of Chinese hamster, Syrian hamster and the rat /A. Seidel // Health Phys. 1977. Vol. 33, № l.P. 83-86.

515. Self S.G. Heritability of quasi-continuous skeletal traits in a randombred population of house mice /S.G. Self, L. Leamy // Genetics. 1978. Vol. 88. P. 109-120.

516. Shagina N.B. Improvements in the biokinetic model for strontium with allowance for age and gender differences in bone mineral metabolism /N.B. Shagina, E.I. Tolstykh, M.O. Degteva // Rad. Prot. Dosimetry. 2003. Vol. 105, № 1/4. P. 619-622.

517. Sicard G. K. Histomorphometric analysis of the proximal portion of the femur in dogs with moderate osteoarthritis /G. TC Sicard. M. D. Markel. P. A. Manley //Amer. J. of Veterinary Res. 2005. Vol. 66, № 1. P. 150-155.

518. Sissons H.A. Intermittent periosteal activity /H.A. Sissons // Nature. 1949.

519. Vol. 163, № 4156. P. 1001-1002.

520. Sjovold T. The occurrence of minor non-metrical variants in the skeleton and their quantitative treatment for population comparisons /T. Sjovoid // Homo. 1973. Vol. 24. P. 204-233.

521. Skeletal affinity of Tc(V)-DMS is bone cell mediated and pH dependent /K. Horiuchi et al. // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. 2004. Vol. 31, № 3. P. 388-398.

522. Skeletal retention of 45Ca and 85Sr compared: further studies on intravenously injected 85Sr as a tracer for skeletal calcium /J. Reeve et al. // Calcif. Tissue Int. 1983. Vol. 35, № 1. P. 9-15.

523. Smith J.M. The microdistribution and dosimetry of injected Pu in beagles /J.M. Smith, W.S.S. Jee // Radiat. Res. 1980. Vol. 83, № 2. P. 449.

524. Sognnaes R.F. Dental aspects of the structure and metabolism of mineralized tissues /R.F. Sognnaes // Mineral Metabolism. New York; London, 1961. Vol. l,pt. B. P. 677-741.

525. Sokal R.R. Biometry: The principles and practice of statistics in biological research /R.R. Sokal, F.J. Rohlf. 3-th ed. New York: W.H. Freeman & Co., 1995. 888 p.

526. Sontag W. The early distribution of 239Pu, 241 Am and 233U in the soft tissues and skeleton of old rats. A comparative study /W. Sontag // Hum. Toxicol. 1983. Vol.2, № l.P. 91-100.

527. Spencer H. Removal of radiostrontium from man /H. Spencer // Diagnosis and Treatment Rad. Poisoning. Vienna, 1963. P. 145-155.

528. Spiers F.W. Measurements of endosteal surface areas in human long bones: relationship to sites of occurrence of osteosarcoma /F. W. Spiers, S.D. King, A.H. Beddoe //British J. of Radiology. 1977. Vol. 50, № 599. P. 769-776.

529. Spreng P. Effect of parathyroid hormone and vitamin A on the retention of radiostrontium in the rat /P. Spreng // Nature. 1967. Vol. 214, № 5087. P. 513-514.

530. Steamer S.P. Radiation mortality in the mouse: model of the kinetics of injury accumulation. I. Protracted doses in the 30-day lethal range /S.P. Steamer, S.A. Tyler // Radiat. Res. 1963. Vol. 20, № 4. P. 619-630.

531. Stevens W. Retention and distribution of241 Am III in neonatal beagles / W. Stevens, F.W. Bruenger, D.R. Atherton // Radiat. Res. 1976. Vol. 67, № 3. P. 610-611.

532. Stoclet J.C. Calcium exchanges in the aorta of the rat /J.C. Stoclet, Y. Cohen // Calcified Tissues 1965. Berlin; Heidelberg; New York: SpringerVerlag, 1966. P. 186-189.

533. Storer J.B. Acute responses to ionizing radiation /J.B. Storer // Biology of the laboratory mouse / Ed. E.L. Green. New York: McGraw-Hill, 1966. P. 427-446.

534. Stover B.J. Metabolism of Pu239 in adult beagle dogs /B J. Stover, D.R. Atherton, N. Keller // Radiat. Res. 1959. Vol. 10, № 2. P. 130-147.

535. Stover B.J. Metabolism of radioactive isotopes which deposit mainly in the skeleton /B.J. Stover // Health Phys. 1959. Vol. 1, № 4. p. 373-378.

536. Stover B.J. Kinetics of the skeletal retention of 239Pu (IV) /B.J. Stover, D.R. Atherton//Radiat. Res. 1974. Vol. 60, № 3. P. 525-535.

537. Stress con freddo e gravidanza. Indagini sperimentali su effeti embriofetali /B. Loscalzo et al. // Rass. Med. Sper. 1981. Vol. 28, № 12. P. 783-794.

538. Strontium and bone /W.E. Cabrera et al. // J. Bone Miner. Res. 1999. Vol. 14, №5. P. 661-668.

539. The distribution and retention of Sr in mice after a single intravenous injection of high and low doses /S. Takahashi et al. // J. Radiat. Res. 1989. Vol. 30, №2. P. 176-184.

540. The exterion of thorium and thorium daughters after thorotrast administration /J.B. Hursh et al. // Acta Radiol. 1957. Vol. 57, № 6. P. 481498. (Цит. по: Вредные химические вещества, 1990).

541. The excretion rate and retention of plutonium 10000 days after acquisition /J. Rundo et al. // Diagnosis and treatment of incorporated radionuclides. Vienna, 1976. P. 15-22.

542. The genetics of proximal femur geometry, distribution of bone mass and bone mineral density /C.W. Slemenda et al. // Osteoporosis Int. 1996. Vol. 6, №2. P. 178-182.

543. The response of bone apposition rate to some nonphysiologic conditions /C.S. Tam et al. //Metabolism. 1979. Vol. 28, № 7. P. 751-755.

544. The retention and distribution of 243'244Cm in C57BL / Do mice /J.M. Smith et al. // Radiat. Res. 1978. Vol. 76, № 2. P. 436-440.

545. The study of age influence on human bone lead metabolism by using a simplified model and X-ray fluorescence data /Н. Nie et al. // J. Environ. Monit. 2005. Vol. 7, № 11. p. 1069-1073.

546. The theory of individual variability of osteotropic radionuclides metabolism /N. Lyubashevsky et al. // IRPA-9. 1996: Intern. Congr. on Radiation Protection, Apr. 14-19, 1996. Vienna, Austria. Vienna, 1996. Vol. 3.1. P. 3-128-3-130.

547. Thiersch J.B. The effect of 6-mercaptopurine of the rat fetus and on the reproduction of the rat /J.B. Thiersch // Ann. New York. Acad. Sci. 1954. Vol. 60. P. 220-227.

548. Thomas J.M. An extrapolation of radionuclide retention data from mouse to man /J.M. Thomas, L.L. Eberhardt // Health Phys. 1981. Vol. 40, № 4. P. 485-492.

549. Thomas R.G. Plutonium partitioning among internal organs /R.G. Thomas, J.W. Healy, J.F. Mclnroy // Health Phys. 1984. Vol. 46, № 4. P. 839-844.

550. Thorngren K.G. Cell production of different growth plates in the rabbit /K.G. Thorngren, L.I. Hansson // Acta Anat. 1981. Vol. 110, № 2. P. 121-127.

551. Tweedy W.R. The effect of parathyroid extract upon the distribution, retention, and excretion of labeled strontium /W.R. Tweedy // J. Biol. Chem. 1945. Vol. 116, № l.P. 105-113.

552. Uranium in bone: metabolic and autoradiographic studies in the rat /N.D. Priest et al. // Hum. Toxicol. 1982. Vol. 1, № 2. P. 97-114.

553. Vaughan J.M. The physiology of bone /J.M. Vaughan. Oxford: Clarendon Press, 1970. 325 p.

554. Vaughan J.M. The physiology of bone /J.M. Vaughan. Oxford: Clarendon Press, 1981.265 p.

555. Vliv stari a pohlavi na kostni retenci radioaktivniho stroncia 85Sr u krys /J. Kapitola et al. // Sb. Lek. 1989. Vol. 91, № 1. P. 11-15.

556. Whitehouse W.J. The scanning electron microscope in studies of trabecular bone from a human vertebral body /W.J. Whitehouse, E.D. Dyson, C.K. Jackson // J. Anat. 1971. Vol. 108, № 3. P. 481-496.

557. Whitehouse WJ. A stereological method for calculating internal surface areas in structures which have become anisotropic as the result of linear expansions or contractions /W.J. Whitehouse // J. Microsc. 1974. Vol. 101, № 2. P. 169-176.

558. Whitehouse W.J. Scanning electron micrographs of cancellous bone from the human sternum /W.J. Whitehouse // J. Pathol. 1975. Vol. 116, № 4. P. 213-224.

559. Wojciechowski J.M. Osteotropic properties of radioactive chromium (51Cr) /J.M. Wojciechowski // Proc. 1 st Intern. Symp. Nucl. Med. Praha, 1970. P. 189-196.

560. Wolffe A. Epigenetic: regulation through repression /A. Wolffe, M. Matzke // Science. 1999. Vol. 286. P. 481-486.

561. Wong K.M. Metabolic aspects of bone resorption in calcium-deficient lactatig rats /K.M. Wong, L. Singer, R.H. Ophaug // Calcif. Tissue Int. 1980. Vol. 32, №3. P. 213-219.

562. Wooton R. The single-passage extraction of 18F in rabbit bone /R. Wooton, C. Dore // Clin. Phys. and Physiol. Meas. 1986. Vol. 7, № 4. P. 333-343.3961. AOQ

563. Wronski T.J. The microdistribution and retention of injected Pu on trabecular bone surfaces of the beagle: implications for the induction of osteosarcoma /T.J. Wronski, J.M. Smith, W.S.S. Jee // Radiat. Res. 1980. Vol. 83, № l.P. 74-89.

564. Wronski T.J. Variations in mineral apposition rate of trabecular bone within the beagle skeleton /T.J. Wronski, J.M. Smith, W.S.S. Jee // Calcif. Tissue Int. 1981. Vol. 33, №6. P. 583-586.

565. Wronski T.J. Effect of spaceflight on periosteal bone formation in rats /T.J. Wronski, E.R. Morey // Amer. J. Physiol. 1983. Vol. 244, № 3. P. R305-R309.

566. Yen P.K.J. Remodeling of cancellous bone in young monkeys /P.K.J. Yen, K. Moin, J.H. Shaw//J. Dent. Res. 1978. Vol. 57, № 2. P. 388-394.